BG61419B2 - Производни на карбазолил-(4)-окси-пропаноламина,метод за получаването им и лекарствено средство,съдържащо тези съединения - Google Patents

Производни на карбазолил-(4)-окси-пропаноламина,метод за получаването им и лекарствено средство,съдържащо тези съединения Download PDF

Info

Publication number
BG61419B2
BG61419B2 BG98612A BG9861294A BG61419B2 BG 61419 B2 BG61419 B2 BG 61419B2 BG 98612 A BG98612 A BG 98612A BG 9861294 A BG9861294 A BG 9861294A BG 61419 B2 BG61419 B2 BG 61419B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
formula
carbazolyl
oxy
compound
Prior art date
Application number
BG98612A
Other languages
English (en)
Inventor
Fritz Wiedemann
Wolfgang Kampe
Max Thiel
Gisbert Sponer
Egon Roesch
Karl Dietmann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6036838&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61419(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of BG61419B2 publication Critical patent/BG61419B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Производни на карбазолил-(4)-окси-пропаноламинс формулав която R1 означава водород, нисша алканоилна или бензоилова или нафтоилова група; R2 е водород, нисша алкилна или бензилова, фенилетилова или фенилпропиловагрупа, R3 е водород или нисша алкилна група, R4 е водород или нисша алкилна група, X означава валентна черта, -CH2-група, кислороден или серен атом, Ar е фенилов, нафтилов, инданилов,тетрахидронафтилов или пиридилов остатък и R5 и R6, които могат да бъдат еднакви или различни, означават водород, халоген, нисша алкилна група, аминокарбонилова група, хидроксилна група, нисша алкоксигрупа, бензилоксигрупа, нисша алкилмеркаптова група, нисша алкилсулфинилова група, нисша алкилсулфонилова група или също заедно метилендиоксидна група, при което, в случай, че Х представлява кислороден атом, R4 и R5 могат да означават заедно и групата -CH2-0-, както и техните физиологично поносими соли.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до производни на карбазолил-(4)-окси-пропаноламина, метод за тяхното получаване и съдържащи тези съединения лекарствени средства.
Съединенията и техните фармакологично неколебливи соли показват при фармакологичен тест вазодилаторно (разширяващо кръвоносните съдове) и блокиращо β-рецептора действие и са подходящи за лечение и профилактика на заболяванията на сърдечно-съдовата система като напр.хипертензия и ангина пекторис.
Предшестващо състояние на техниката
От DE- 22 40 599 са вече известни производни на карбазола, които блокират активността на β-рецепторите на симпатикуса.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до производни к0карбазолил-(4)-окси-пропиламина с формула I, техните соли с физиологично поносими киселини, метод за тяхното получаване и използването им за получаването на лекарстве-
Във формула I Rj означава или нисша алканоилова група или бензоилова или нафтоилова група, R2 е водород, нисша алкилна група или бензилова, пентилетилова или пентилпропилова група, R3 - водород, или нисша алкилна група, R4 - водород, нисша алкилна група, X е валентна черта, -СН2- група, кислород, или серен атом, Аг е фенилов, нафтилов, инданилов, тетрахидронафтилов или пиридилов остатък и R3 и R6, които могат да бъдат еднакви или различни, означават водород, ха логен, нисша алкилова група, аминокарбонилова група, хидроксилна група, нисша алкоксигрупа, бензилоксигрупа, нисша алкилмеркаптова група, нисша алкилсулфинилова група, нисша алкилсулфонилова група или също заедно метилендиоксидна група, при което, в случай, че X представлява кислороден атом, то R4 и R3 могат да означават заедно също и групата - СН2 -0-.
Нисшите алкилови остатъци на заместителите от R2 до R6 съдържат 1-6, за предпочитане 1-4 въглеродни атома и могат да бъдат с права или разклонена верига. Предпочитат се метиловият, етиловият, изопропиловият, Ебутиловият и n-бутиловият остатък.
Нисшите алканоилови групи са групи с 1-6 въглеродни атома, по-специално формиловата, ацетиловата, пропиониловата и пивалоиловата група.
Под халоген се разбира флуор, хлор или бром.
Една нисша алкоксна, алкилмеркаптова, алкилсулфинилова или алкилсулфонилова група може да съдържа 1-6, за предпочитане 1-4 въглеродни атома. Предпочитани са метоксни или етоксни групи, метилмеркаптова, метилсулфинилова и метилсулфонилова група. Като пример за остатък, при който R4 и R3 заедно образуват -СН2-0-група, когато X означава кислород, може да се посочи 1,4-бензодиоксанил-(2)-метиловият остатък.
Съединенията съгласно изобретението както и техните неколебливи соли в сравнение с познатите досега субстанции с подобна структура и действие се отличават освен със силно изразено блокиращо β-рецепторите действие също така и с добри вазодилаторни свойства. Като доказателството в настоящото описание във фармакологичен тест едно от съединенията съгласно изобретението, а именно това от пример 1, - 1-[карбазолил-(4)-окси]-3[2-(2-метоксифенокси)-етиламино]-пропанол(2) се сравнява със съединението 4-(3-изопропиламино-2-хидрокси-пропокси) карбазолхидрохлорид, известно от DE 22 40 599.
Като мярка за вазодилаторността DEM mm Hj -стойността се определя върху опитни зайчета под наркоза, т.е. дозата на фармакологично активното съединение, която отслабва CSE - рефлекса (временно повишаване на кръвното налягане чрез оклудиране на вратната артерия за 2 min.) с около 20 mmHg. Като мярка за блокадата на β-рецепторите служи установената при будни зайчета DE250, т.е. дозата на блокера, при която сърдечната честота се повишава след инжектиране на изопреналин до 250 удара/min.
От оценката на тези опити се налага изводът, че за избраното съединение съгласно изобретението съотношение от DE 30 mmHj и ОЕИ0 стойността е около 1, т.е. блокадата на β-рецепторите и вазодилаторността се намират в еднакъв порядък от величини. За известната от DE 22 40 599 сравнителна субстанция това съотношение е от над 100, т.е. съединението практически се отличава само с βблокиращи свойства; вазодилаторното действие на тази субстанция е съвсем ограничено.
При подходящ избор на субстанции може да се покаже, че и други съединения съгласно изобретението притежават β-блокиращи и вазодилаторни свойства в сравнителен порядък на величините.
Съединенията съгласно изобретението се получават, като
а) съединение с формула II
I н в която Υ представлява реактивна група и Rj' има посоченото за Rj значение или Y и R/ заедно означават валетна черта, взаимодейства със съединение с формула 111
в която R2,R3,R4, X, Ar,R5 и R6 имат посочените по-горе значения или
б) съединение с формула IV
в която RI и R2 имат посочените значения, взаимодейства със съединение с формула V
в която Y,R3,R4,X,Ar,RJ и R6 имат посочените значения или
в) смес от съединение с формула IV и съединение с формула VI
в която R3,R4,X,Ar,R5 и R6 имат посоче10 ните значения, редуцира или
г) съединение с формула IV взаимодейства със съединение с формула VII
в която Y,R4,X, Ar,Rj и R6 имат посочените значения и така полученият амид редуцира, след което получените в дадения случай 20 по посочените методи съединения с формула I се превръщат в други съединения с формула I както и при желание получените съединения с формула I преминават в техните фармакологично поносими соли.
Реактивните групи Y на съединенията с формули II, V и VII са по-специално кисели остатъци, напр. от халогеноводородни киселини или сулфонови киселини.
Методите а) и б) съгласно изобретени30 ето при целесъобразност се провеждат в инертен при условията на реакцията органичен разтворител, напр. толуол, диоксан, етиленгликолдиметилов етер, изопропанол или диметилформамид, в дадения случай в присъствието 35 на киселинообразуващо средство. Взаимодействието на епоксидите с формула II (Yh R’, са валентна черта) с амините с формула VIII може да бъде предизвикано също и след смесване на компонентите на реакцията чрез оставя40 не при стайна температура или загряване. Съгласно метод в) амин с формула IV хидрира с карбонилно съединение с формула VI в подходящ разтворител (напр.метанол) в присъствието на катализатор (напр. раней-никел).
Редукцията на получените съгласно метод г) амиди се осъществява чрез комплексни метални хидриди, напр. литиево-алуминиев хидрид. Естерифицирането на съединенията с формула I с Rj = Н може да бъде извършено 50 чрез взаимодействие с кисел халогенид или кисел анхидрид, в дадения случай в присъстви ето на киселиносвързващо средство (нар. пиридин, триетиламин), а отстраняването на образувалите са евентуално бензилови защитни групи - чрез каталитично хидриране с катализатори от благородни метали. Използваните като изходен материал съединения при методите съгласно изобретението са известни. Нови съединения по принцип се получават аналогично на описаните методи за получаване на тези известни съединения. Така напр. амините с формула III за предпочитане, се получават чрез взаимодействието на халогеналкилнитрили със съответните феноли, нафтоли или арилни съединения (напр.хлорацетонитрил и фенол) и последващо хидриране в присъствието на амоняк.
Амините с формула IV могат да бъдат получени от известния 4-(2,3-епоксипропокси)карбазол (сравни DE- 22 40 599) чрез взаимодействие с течен амоняк.
Реактивните съединения с формула V, напр.естерът на р-толуолсулфоновата киселина по правило могат да бъдат получени от съответните феноли, нафтоли или арилни съединения чрез взаимодействието с халоген-алкохоли и последващо естерифициране с р-толуолсулфонова киселина.
Карбонилните съединения с формула VI и киселите хлориди с формула VII се получават от съответните феноли, нафтоли и арилни съединения през взаимодействието с подходящи халогеналкилни съединения.
Допълнителното превръщане на съединение с формула I в друго съединение с формула I може да се извърши например чрез оксидация , напр. преминаването на алкилмеркаптова група в алкилсулфинилова или алкилсулфонилова група. Освен това хидроксилните групи могат да бъдат доведени до образуването на естери или етери по известни методи, респ. обратното естерни и етерни групи да преминат в хидроксигрупи.
За преминаването на съединения с формула I в техните фармакологично неколебливи соли, съединенията се поставят в органичен разтворител и взаимодействат с еквивалентно количество неорганични или органични киселини, напр.солна, бромоводородна, фосфорна, сярна, оцетна, лимонена, малеинова и бензоена киселина. Съединенията с формула I съгласно изобретението могат да бъдат намерени от техните рацемични смеси съгласно известни ме тоди през диастереомерни соли в оптично активни форми. За рацематното разпадане могат да се използват напр. винена, ябълчена, камфорова, камфорсулфонова киселина.
За получаването на лекарствените средства съединенията с формула I се смесват по обичайния начин с подходящи фармацевтични носители, ароматизатори, оцветители и напр. се оформят като таблетки и/или дражета или суспендират или се разтварят при добавянето на съответните помощни вещества във вода или масло като зехтин.
Съединенията с формула I съгласно изобретението и техните соли могат да бъдат прилагани в течна или твърда форма ентерално или парентерално. Като инжекционна среда за предпочитане се използва вода с обичайните за инжекционните разтвори добавки като стабилизатори, разтвори или буферни разтвори. Такива добавки са напр.татратен и цитратен буферен разтвор, етанол, компелксообразуватели (като етилендиаминтетраоцетна киселина и нейните нетоксични соли), високомолекулярни полимери (като течен полиетиленов окис) за регулиране на вискозитета. Твърди носители са напр. лактоза, манит, метилцелулоза, талк, високодисперсна силициева киселина, вискомолекулярни мастни киселини (като стеариновата киселина), желатин, агар-агар, калциев фосфат, магнезиев стеарат, животински и растителни мазнини и твърди високомолекулярни полимери (като полиетиленгликоли), подходящите за орално прилагане формулировки могат да съдържат, по желание, вкусови подобрители и подсладители.
Примерно изпълнение на изобретението
Изобретението се пояснява по-подробно със следните примери.
Пример 1.1-[карбазолил-(4)-окси]-3-[2(2-метоксифенил) -етиламино] -пропанол- (2)
6,0 g 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 7,6 g 2-(2-метоксифенил)-етиламин се бъркат 20 h при температура 70°С. Разбърква се с етер, изсмуква се и прекристализира от оцетен естер при употребата на активен въглен и белилна пръст. Добив: 6.0 g (61 % от теор.добив), безцветни кристали, флуидална точка 135-136°С.
По аналогичен начин се получават:
а) 1-[карбазолил-(4)-окси] -3- [2-(3,4диметоксифенил) -етиламино] -пропанол - (2)
42% от теоретичния добив, флуидална точка 129-130°С, оцетно-кисела сол -флуидална точка 180-183°С, от 4-(2,3-епоксипропокси) карбазол и 2-(3,4-диметоксифенил)-етиламин.
б) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (2-пиридил)-етиламино]-пропанол- (2)
32% от теоретичния добив, флуидална точка 105-107°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(2-пиридил) -етиламин.
в) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (4-пиридил) -етиламино] -пропанол- (2)
24% от теоретичния добив, флуидална точка 86-88°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(4-пиридил) -етиламин.
г) 1- [карбазолил-(4)-окси] -3-(3-фенилпропиламино)-пропанол-(2) 30% от теоретичния добив, янтарно-кисела сол -флуидална точка 98-99°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 3фенил- пропиламин.
д) 1- [карбазолил-(4)-окси] -3- [4-фенилбутил- (2) -амино] -пропанол- (2).
13% от теоретичния добив, флуидална точка 124-125°С, от 4-(2,3-епоксипропокси) карбазол и 4-фенил-бутил- (2) -амин.
Пример 2.1- [карбазолил- (4) -окси] -3- [2(2-метоксифенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
22,6 g 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и
17,4 g 2-(2-метокси фенокси)-етиламин 75 ml етиленгликолдиметилов етер се бъркат в продължение на 25 h при температура 50°С. Сместа се изсушава в ротавапор, разбърква се с етер и прекристализира от оцетен естер при употребата на активен въглен.
Добив: 15,1 g (39% от теорет.добив), безцветни кристали, флуидална точка 114-115°С.
По аналогичен начин се получават:
а) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- (2-фенокси-етиламино)-пропанол-(2) 32% от теорет. добив, флуидална точка (ф.т) 105-107°C, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2-фенокси-етиламин.
б) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [ 1 -фенокси-пропил- (2) -амино] -пропанол- (2) % от теорет.добив, хидрохлорид- ф.т. 116-119°С, от 4-(2,3-етоксипропокси)-карбазол и 1-фенокси-пропил-(2)-амин.
в) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [ 1,4-бен зодиоксанил- (2) -метиламино] -пропанол- (2) 28% от теорет.добив, ф.т. 129-131°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(аминометил) -1,4-бензодиаксан.
г) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (4-карбамоил-фенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
13% от теорет.добив, ф.т. 120-122°С, от 4-(2,3-етоксипропокси)-карбазол и 2(4-карбамоилфенокси) -етиламин.
Пример 3.1- [карбазолил- (4) -окси] -3- [2(2-етоксифенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
6,0 g 4-(2,3-етоксипропокси)-карбазол и 9,1 g 2-(2-етоксифенокси)-етиламин се бъркат в продължение на 20 h при температура 70°С. След изстудяване се разбърква с етер, изсмуква се и остатъкът прекристализира от оцетен естер при употребата на активен въглен и белилна пръст. Добиви: 4,4 g (42% от теорет.добив), безцветни кристали, ф.т. 127,5128,5°С.
По аналогичен начин се получават:
а) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (4-флуорфенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
56% от теорет.добив, ф.т. 145-146°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(4-флуорфенокси) -етиламин.
б) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3 [2- (4-трет.бутилфенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
51% от теорет.добив, ф.т. 127-128°С от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(4-трет.бутилфенокси) -етиламин.
в) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2-(2,3диметилфенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
51% от теорет.добив, ф.т. 128-129°С от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(2,3-диметилфенокси) -етиламин.
г) 1-[карбазолил-(4)-окси]-3-2-[инданил- (5) -окси] -етиламино] -пропанол- (2)
54% от теорет.добив, ф.т. 143-145°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2[инданил- (5) -окси] -етил-амин
д) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- [нафтил-(1)-окси] -етиламино] -пропанол-(2)
64% от теорет.добив, ф.т. 116-119°С, от 4- (2,3-епоксипропокси) -карбазол и 2[нафтил- (1) -окси] -етиламин.
е) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (3,4метилендиоксифенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
32% от теорет.добив, ф.т. 142-143°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(3,4-метилендиоксифенокси) -етиламин.
ж) 1 - [карбазолил-(4) -окси] -3- [2-(2,6диметоксифенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
65% от теорет.добив, ф.т. 136-138°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(2,6-диметоксифенокси)-етиламин.
з) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (2-метоксифенокси)-пропиламино] -пропанол-(2)
83% от теорет.добив, ф.т. 137-157°С(сурова смес от диастереомери), от това чрез двукратно прекристализиране от оцетен естер: 22% от теорет.добив, ф.т.173-175°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(2-метоксифенокси) -пропиламин.
и) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (2-метилмеркаптофенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
40% от теорет.добив, ф.т. 83-85°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(2-метилмеркаптофенокси)-етиламин.
й) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (2-бензилоксифенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
56% от теорет.добив, ф.т. 138-139°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(2-бензилоксифенокси) -етиламин.
Използваните при примерите Зв, Зг, Зе и Зи изходни амини могат да се получат чрез аналогични на описани в литературата взаимодействия през съответните нитрили.
2,3 - диметоксифенокси-ацетонитрил
100 g 2,3-диметилфенол, 57 ml хлорацетонитрил, 110 g калиев карбонат и 2,0 g калиев йодид се бъркат в продължение на 5 h в 300 ml метилетилов кетон при обратен поток. Изсмуква се, сгъстява се, остатъкът се дестилира и се получават 88,0 g безцветно масло Кр12 137142°С.
Аналогично чрез взаимодействия на 3инданол, 3,4-метилендиоксифенол, респ. 2-(метилмеркапто) -фенол с хлорацетонитрил се получават:
инданил-(5)-окси-ацетонитрил, Кри 162165°С
3,4-метилендиоксифенокси-ацетонитрил, Кр12 170-175°С
2-метилмеркаптофенокси-ацетонитрил, ф.т. 56-58°С, Кр12 173-176’С 2-[инданил-(5)окси] -етиламин
109 g инданил-(5)-окси-ацетонитрил хидрират в присъствието на раней-никел в 700 ml итанол и 180 ml течен амоняк при 110 атм. и 90°С. След дестилацията се получават 86 g безцветно масло Кр12 154-156°С.
Аналогично от 2,3-диметилфенокси-аце тонитрил, респ. 3,4-метилендиоксифеноксиацетонитрил чрез хидриране се получават:
2-(2,3-диметилфенокси)-етиламин, Кр12 129-132°С
2- (3,4-метилендиоксифенокси) -етиламин, Кр13 162- 164°С
2- (2-метилмеркаптофенокси) -етиламин
26,7 g (2-метилмеркаптофенокси)-ацетонитрил се редуцират с 8,5 g литиево-алуминиев хидрид в 1,3 I етер (4 h при обратен поток). След обичайната преработка и дестилация се получават 21,0 g безцветно масло, Кр10 117-120°С.
Аналогично чрез редукция от 2,6-диметоксифенокси-ацетонитрил:
2- (2,6-диметоксифенокси) -етиламин, Кр]2 160-162°С
Пример 4.
- [карбазолил- (4) -окси] -3- [2-(2-метоксифенокси) -етиламино] -пропанол - (2)
6,0 g 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 7,6 g 2-(2-метилфенокси)-етиалмин се бъркат в продължение на 20 h при температура 70°С. Разтварят се в метиленов хлорид и сместа се разделя чрез хроматография на силикагелова колона с (500 ml) елуент метиленов хлорид, метиленов хлорид-оцетен естер (9:1 и 7:3), оцетен естер и оцетен естер-метанол (9:1). Последователност при елуирането: терцерен амин, вторичен амин, първичен изходен амин. След натриване с етер и прекристализиране от оцетен естер при употребата на активен въглен и белилна пръст, се получават 5,2 g (53 % от теоретичния добив) безцветни кристали, флуидална точка 125-126°С.
По аналогичен начин се получават:
а) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (3-метилфенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
43% от теорет.добив, флуид.точка 129130°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(3-метоксифенокси) -етиламин.
б) 1-[карбазолил-(4)-окси]-3-[2- (2хлорфенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
26% от теорет.добив, флуид.точка 1 Illi 2°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(2-хлорфенокси) -етиламин.
в) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (3-метоксифенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
22% от теорет.добив, флуид.т. 1 Illi 3°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(3-метоксифенокси) -етиал мин.
г) 1- [карбазолил-(4)окси] -2-[2-(4-метоксифенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
48% от теорет.добив, флуид.т. 106108°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(4-метоксифенокси) -етиалмин.
д) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (2-метоксифенилмеркапто)-етиламино] -пропанол- (2)
15% от теорет.добив, флуид, т. 108109°С, от 4- (2,3-епоксипропокси) -карбазол и 2(2-метоксифенилмеркапто) -етиламин.
е) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [ 1 - (2-метоксифенокси) -пропил- (2) -амино] -пропанол- (2)
85% от теорет.добив, флуид, точка 112125°С (сурова смес на диастереомери), от нея чрез прекристализиране от етанол, оцетен естер и толуол-изопропанол, безцветни кристали, флуидална точка 140-141°С и от матерна луга - друг продукт флуид.т. 121,5-122,5°С от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 1(2-метоксифенокси) -пропил- (2) -амин.
ж) 1-[карбазолил-(4)-окси] -3-[2-(2-метилсулфинил) -етиламино] -пропанол- (2).
25% от теорет.добив; оксалат - разлагане над 126°С от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 2(2-метилсулфинил фенокси)-етиламин.
Съединението се получава също и чрез оксидация на 1-[карбазолил-(4)-окиси]-3-[2(2-метилмеркаптофенокси) -етиламино] -пропанол-(2), както в пример Зи, с еквивалентно количество водороден прекис в оцетна киселина при стайна температура.
Изходните амини за примерите 4д, 4е и 4ж се получават чрез аналогични на описаните в литературата взаимодействия:
2- (2-метоксифеноксимеркапто) -етиламин чрез взаимодействие на 0-(2-хлоретилмеркапто)-анизол в течен амоняк (в продължение на 8 h, при температура 120°С); масло, Kp00J 118-122°С, хидрохлорид, флуид.точка 163-167°С.
- (2-метоксифенокси) -пропил- (2) -аминчрез хидрира не на 2-метоксифенокси ацетон в амоняк-етанол (120 атмосфери, 90°С); масло, Кр13 144-146°С, оксалат, флуид.т. 199200°С.
2- (2-метилсулфинилфенокси) -етиламинчрез оксидация на 2-(2-метилмеркапто) етиалмин с 1 еквивалент перхидрол (30%) в оцетна киселина при стайна температура; масло, оксалат флуид.т. 174-175°С.
Пример 5. 1-[карбазолил-(4)-окси]-3[Ц-бензил-2-(2-метоксифенокси-етиламино] пропанол-(2)
15,1 g 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и 16,2 g N-[2-(2-метоксифенокси)-етил]-бензиламин се загряват в 50 ml диметилов етер на етиленгликол в продължение на 24 h при обратен поток.
Изсушава се, пречиства се през силикагелова колона с елуенти метиленов хлорид, метиленов хлорид-оцетен естер (9:1 и 7:3), оцетен естер и остатъкът на основната фракция се натрива с етер.
Добив: 25,0 g (80% от теорет.добив), безцветни кристали, флуид.
точка 97-99’С.
По аналогичен начин се получават:
а) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [N-метил-2(2-метоксифенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
22% от теорет.добив, безцветно масло, хидрохлорид флуид.точка 1090С (лек газ), от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и Nметил-2- (2-метоксифенокси) -етиламин.
б) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [N -бутил-2(2-метоксифенокси) -етиламино] -пропанол- (2)
84% от теорет.добив, безцветно масло, хидрохлорид флуид, точка 169-170°С, от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и N[2-(2-метоксифенокси) -етил] -бутиламин.
в) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [N-бензил-2-(5-карбамоил-2-пиридилокси)-етиламино]-пропанол-(2)
80% от теорет.добив, флуид.точка 165167°С от 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол и N[2- (5-карбамоил-2-пиридилокси) -етил] бензиламин.
Пример 6. 1-[карбазолил-(4)-окси]-2формилокси-3- [1У-бензил-2- (метоксифенокси) етиламино] -пропан-хидрохлорид
Върху 7,9 g 1-[карбазолил-(4)-окси]-3[1Ч-бензил-2- (2-метоксифенокси) -етиламино] пропанол-(2) се оставя да въздейства анхидридна смес от 3 ml мравчена киселина и 6 ml анхидрид на оцетната киселина в продължение на 2,5 дена при стайна температура, излива се в ледена вода, неутрализира се с разтвор от натриев хидрогенкарбонат, екстрахира с метиленов хлорид и екстракционния ос8 татък се утаява от етерен разтвор хидрохлорид. Добив: 8,1 g (91% от теор.добив), безцветни кристали, синтери при температура над 85°С, при температура над 120°С, образуване на мехури.
Пример 7. 1 - [карбазолил-(4)-окси]-2-пивалоилокси-3-[М-бензил-2-(2-метоксифенокси) -етиламино] -пропанол-хидрохлорид
Към разтвор от 7,0 g 1- [карбазолил-(4)окси] -3- [М-бензил-2-(2-метоксифенокси)-етиламино] -пропанол- (2) в 35 ml пиридин се прибавят 1,9 ml хлорид на пивалиновата киселина. След като престои през нощта, се излива във вода, поглъща се от метиленов хлорид, пречиства се хроматографично през силикагелова колона и хидрохлоридът се утаява от етерен разтвор на основата.
Добив: 6,6 g (7% от теорет.добив), безцветни кристали, над 102°-синтери, флуидна точка 120°С (лек газ).
По аналогичен начин се получава чрез бензоилиране:
1- [карбазолил- (4) -окси] -2-бензоилокси3- [1Ч-бензил-2- (2-метоксифенокси) -етиламино] -пропан-хидрохлорид
70% от теорет.добив, флуид.точка 113°С (лек газ).
Пример 8 1-[карбазолил-(4)-окси]-2формилокси-3- [2- (2-метоксифенокси) -етиламино] -пропан-хидрохлорид
2,2 g 1- [карбазолил-(4)-окси] -2-формилокси-3- [N-бензил-2- (2-метоксифенокси) -етиламино] -пропан-хидрохлорид хидрират в 40 ml тетрахидрофуран в присъствието на 0,3 g 10%ен паладий-въглен при нормално налягане. След изсмукване и сгъстяване полученият остатък се превръща в кристали при преработка с етер.
Добив: 1,3 g (70% от теорет.добив) безцветни кристали, флуидална точка 62°С (при образуване на мехури).
По аналогичен начин се получават:
а) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -2-пивалоилокси-3- [2-(2-метоксифенокси)-етиламино] пропан-хидрохлорид
85% от теорет.добив, флуид.точка 199201 °C (леки газове) чрез хидрогенолиза на 1-[карбазолил-(4)окси] -2-пивалоилокси-З- [М-бензил-2- (2-метоксифенокси) -етиламино] -пропан-хидрохлорид.
б) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -2-бензоилокси-3- [2- (метоксифенокси) -етиламино] -пропанхидрохлорид
84% от теорет.добив, флуид.точка 102°С (при газове), чрез хидрогенолиза на 1-[карбазолил-(4)окси] -2-бензоилокси-З- [1Ч-бензил-2(2-метоксифенокси) -етиламино] -пропан-хидрохлорид
в) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (5-карбамоил-2-пиридилокси) -етиламино] -пропанол-(2) флуид.точка 176- 178°С чрез хидрогенолиза на 1-[карбазолил(4)-окси] -3- [М-бензил-2-(5-карбамоил-2-пиридилокси) -етиламино] -пропанол- (2).
г) 1 - [карбазолил- (4) -окси] -3- [2- (2-хидроксифенокси) -етиламино] -пропанол-(2)
77% от теорет.добив, хидрохлорид, флуид.точка 214-215°С, чрез хидрогеннолиза на 1- [карбазолил(4)-окси] -3- [-2-(2-бензликсифенокси)-етиламино] -пропанол- (2).
Пример 9. 1-[карбазолил-(4)-окси]-3[2- (5-флуор-2-метоксифенокси) -етиламино] пропанол-(2)
7,0 g 1-амино-З-[карбазолил-(4)-окси]пропанол-(2), 9,2 g [2-(5-флуор-2-метоксифенкси)-етилов естер] -на р-толуолсулфоновата киселина и 3,8 ml триетиламин се бъркат в 20 ml диметилформамид в продължение на 20 h при температура 70°С. Излива се в разредена натриева основа, екстрахира се с метиленов хлорид, изсушава се и се пречиства хроматографично, както е посочено в пример 4. След прекристализиране от оцетен естер при употребата на активен въглен и белилна пръст, се получават 2,7 g (23% от теорет.добив) безцветни кристали, флуид.точка 146-147°С.
Изходните съединения могат да бъдат получени, както следва:
-амино-3- [карбазолил- (4) -окси] -пропанол-(2) g 4-(2,3-епоксипропокси)-карбазол се бъркат с 500 ml течен амоняк в 2 1 метанол в продължение на 24 h в автоклав при температура 50°С. След сгъстяване и прекристализиране от етанол се получава 31 g безцветни кристали, флуид.точка 141-143°С.
2- (5-флуор-2-метокси фенокси) -етилов естер на р-толуолсулфоновата киселина
40,4 g 5-флуор-2-метоксифенол, 24,6 ml 2-хлоретанол и 20,7 g калиев хидроксид се разбъркват в 100 ml DMF в продължение на 2 h при температура 70°С. Изливат се във вода, екстрахират се с метиленов хлорид, остатъI <·**«,
-r- η«-«» 4Α**’·
-♦ ··.:?%.· >V m W£П*·* «·' ·*?*<**» ,.₽·%4ίΛ*Λ кът от екстрахирането се дестилира в лек вакуум и се получават 11,3 g 2-(5-флуор-2-метоксифенокси)-етанол, безцветно масло, което се втвърдява при престояване, флуид.точка 4345°С. Чрез по-нататъшното взаимодействие с хлорид на р-толуолсулфоновата киселина се получава тосилат флуид.точка 66-68°С (от етанол).
Пример 10. 1-[карбазолил-(4)-окси]-3[ 1 - (2-метоксифенокси) -пропил- (2) -амино] пропанол-(2)
Хидрира се смес от 8,1 g 1-амино-3-[карбазолил-(4)-окси]-пропанол-(2) и 6,0 g (2-метоксифенокси) -ацетон в 250 ml метанол в присъствието на 1,0 g 10%-ен паладиев въглен (5-атмосф.,38°С) и полученият суров продукт се пречиства хроматографично, както е посочено в пример 4. След натриване на остатъка на основната фракция се получават 5,5 g (41 % от теорет.добив) безцветни кристали, флуид.точка 113-117°С, сурова смес на диастереомери. Чрез прекристализиране от оцетен естер и етанол, се получава продукт с константна флуид.точка 140-141°С.
Пример 11. 1 - [карбазолил-(4) -окси] -3[3- (2-метоксифенил) -пропиламино] -пропанол(2)
Към разтвор от 6,0 g 1-амино-З-[карбазолил-(4)-окси] -пропанол-(2) и 3,3 ml триетиламин в 50 ml метиленов хлорид се прибавя на капки при стайна температура и бъркане разтвор от 4,4 g хлорид на 3-(2-метоксифенил) пропионовата киселина в 50 ml метиленов хлорид. След престояване през нощта се разтърсва с вода, органичната фаза се изсушава, концентрира се ,остатъкът се разбърква с етер и се получават 8,2 g (84% от теорет.добив) 1[карбазолил- (4) -окси] 3- [3- (2-метоксифенил) пропиониламино}-пропанол- (2), флуид.точка 142-144°С. 7,7 g от този междинен продукт се редуцират с 1,5 g литиево-алуминиев хидрид в 100 ml тетрахидрофуран (20 h при обратен поток). Полученото след обичайната преработка масло се пречиства хроматографично през силикагелова колона (както в пример 4). Чрез прекристализиране от толуол при употребата на активен въглен и белилна пръст, се получават 2,1 g (28% от теоретичния добив) безцветни кристали, флуидална точка 102-104°С.

Claims (4)

1. Производни на карбазолил-(4)-оксипропаноламин с формула I ч
(I)
R.
Ν'
I Н в която R( означава водород, нисша алканоилна група или бензоилова или нафтоилова група,
R2 е водород, нисша алкилна група или бензилова, фенилетилова или фенилпропилова група,
R3 - водород или нисша алкилна група
R4 - водород или нисша алкилна група,
X е валентна черта, -СН2-група, кислороден или серен атом,
Аг е фенилов, нафтилов, инданилов, тетрахидронафтилов или пиридилов остатък и R3 и R6, които могат да бъдат еднакви или различни, означават водород, халоген, нисша алкилна група, аминокарбонилова група, хидроксилна група, нисша алкоксигрупа, бензилоксигрупа, нисша алкилмеркаптова група, нисша алкилсулфинилова група, нисша алкилсулфонилова група или също заедно метилендиоксидна група, при което в случай, че X представлява кислороден атом, то R4 и R5 могат да означават заедно също и групата -СН2-0както и техните физиологично поносими соли.
2. Метод за получаване на производни на карбазолил- (4) -окси-пропаноламин съгласно претенция 1 с посочените в нея значения за R1,R2,RJ,R4,X,Ar,RJ и R6 както и техните физиологично поносими соли, характеризиращ с това, че по обичайния начин или
а) съединение с формула II
O-CHj-QH-CHj-Y в която Y представлява реактивна група и R]' има посоченото за R] значение или Y и R,' заедно означават валентна черта, взаимодейства със съединение с формула III
R.
R5
III в която R2,R3,R4,X,Ar,R5 и R6 имат посочените значения, или
б) съединение с формула IV
IV в която R[ и Rj имат посочените значения, взаимодейства със съединение с формула V в която Y,R3,R4,X,Ar,R5 и R6 имат посочените значения, или
в) смес от съединение с формула IV и 20 съединение с формула VI в която R3,R4,X,Ar,R3 и R6 имат посочените значения, редуцира или
г) съединение с формула IV взаимодейства със съединение с формула VII
VII в която Y,R4,X,Ar,R5 и R6 имат посочените значения и така полученият амид редуцира, след което получените в дадения случай по горепосочените методи съединения с формула I се превръщат в други съединения с формула I както и при желание получените съединения с формула I преминават в техните фармакологично поносими соли.
3. Употреба на съединенията с формула I и техните фармакологично поносими соли за приготвянето на лекарствени средства с вазодилаторно и/или блокиращо β-рецепторите действие.
4. Лекарствено средство, съдържащо активно вещество с формула I, както и известните фармакологично поносими носители.
BG98612A 1978-04-13 1994-02-28 Производни на карбазолил-(4)-окси-пропаноламина,метод за получаването им и лекарствено средство,съдържащо тези съединения BG61419B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782815926 DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1978-04-13 Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61419B2 true BG61419B2 (bg) 1997-07-31

Family

ID=6036838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98612A BG61419B2 (bg) 1978-04-13 1994-02-28 Производни на карбазолил-(4)-окси-пропаноламина,метод за получаването им и лекарствено средство,съдържащо тези съединения

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4503067A (bg)
EP (1) EP0004920B1 (bg)
JP (2) JPS54157558A (bg)
AT (1) AT375639B (bg)
AU (1) AU522975B2 (bg)
BG (1) BG61419B2 (bg)
CA (1) CA1129416A (bg)
CS (2) CS227007B2 (bg)
DD (1) DD143607A5 (bg)
DE (2) DE2815926A1 (bg)
DK (1) DK154555C (bg)
ES (1) ES479396A1 (bg)
FI (1) FI70406C (bg)
HK (1) HK2385A (bg)
HU (1) HU179433B (bg)
IL (1) IL57020A (bg)
LT (1) LT2628B (bg)
LU (1) LU88320I2 (bg)
MX (1) MX9203380A (bg)
NL (1) NL930110I2 (bg)
SG (1) SG52284G (bg)
SU (1) SU810079A3 (bg)
ZA (1) ZA791732B (bg)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3300933A1 (de) * 1983-01-13 1984-07-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von d,l- und d-carazolol als antiglaukommittel sowie arzneimittel, die diese stoffe enthalten
DE3319027A1 (de) * 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5405863A (en) * 1992-12-01 1995-04-11 Smithkline Beecham Corporation Antioxidant cardioprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds
ZA938897B (en) * 1992-12-01 1994-08-01 Smithkline Beecham Corp Antioxidant neuroprotective use of and method of treatment using hydroxycarbazole compounds
WO1994020096A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beckman Corporation Limited Method of employing carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5393772A (en) * 1993-11-24 1995-02-28 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
US5760069A (en) 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US6177430B1 (en) 1997-03-27 2001-01-23 Pfizer Inc Use of α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
DE19628335A1 (de) * 1996-07-13 1998-01-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivaten zur topischen Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen
PL331766A1 (en) * 1996-08-23 1999-08-02 Boehringer Mannheim Pharm Corp Method of inhibiting fas expression
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
WO1998015272A1 (en) * 1996-10-09 1998-04-16 BOEHRINGER MANNHEIM PHARMACEUTICALS CORP. - SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, LIMITED PARTNERSHIP No.1 Method for inhibiting stress-activated protein kinases
US6730326B2 (en) 1997-07-22 2004-05-04 Roche Diagnostics Gmbh Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0893440A1 (en) * 1997-07-22 1999-01-27 Roche Diagnostics GmbH Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ZA989365B (en) * 1997-10-15 1999-04-15 Boehringer Mannheim Pharm Corp Preparation for treating alzheimer's disease
PL340456A1 (en) * 1997-11-12 2001-02-12 Boehringer Mannheim Pharm Corp Novel oral dosage form of carvedilol
HU227441B1 (en) * 1997-11-24 2011-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
AU3522399A (en) * 1998-04-09 1999-11-01 Roche Diagnostics Gmbh Carvedilol-galenics
EP0968714A1 (de) * 1998-07-02 2000-01-05 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharmazeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen
US6664284B2 (en) 1998-07-23 2003-12-16 Roche Diagnostics Gmbh Stabilized carvedilol injection solution
DE19833119A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Roche Diagnostics Gmbh Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol
AU5251999A (en) 1998-08-04 2000-02-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing retinal ganglion cell degeneration
PE20001302A1 (es) 1998-11-27 2000-11-30 Hoffmann La Roche Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
US6515010B1 (en) 1999-11-15 2003-02-04 Smithkline Beecham Corporation Carvedilol methanesulfonate
JP2003528914A (ja) * 2000-04-03 2003-09-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー カルベジロールの濃縮溶液
US20010036959A1 (en) * 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
DK174645B1 (da) * 2000-05-18 2003-08-04 Gea Farmaceutisk Fabrik As Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf
MXPA02012795A (es) 2000-06-28 2004-07-30 Teva Pharma Carvedilol.
EP1655285A1 (en) * 2000-06-28 2006-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II)
GB0106953D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
WO2002078692A1 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
IN191028B (bg) * 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
AU2002326391A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-29 Smithkline Beecham Corporation Carvedilol polymorph
WO2003017046A2 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Variant Holdings, Llc. System for marketing goods and services utilizing computerized central and remote facilities
EP1429739A1 (en) * 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
CN1308307C (zh) * 2001-09-28 2007-04-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 假多晶型的卡维地洛
WO2003028718A1 (en) * 2001-10-01 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US6710184B2 (en) * 2002-01-15 2004-03-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
WO2003092622A2 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol monocitrate monohydrate
US20060094771A1 (en) * 2002-05-03 2006-05-04 Wei Chen Carvedilol pharmasolve solvate
WO2003092625A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Smithkline Beecham Pharmco Puerto Rico, Inc. Carvedilol formulations
JP2005533822A (ja) 2002-06-27 2005-11-10 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド 臭化水素酸カルベジロール
BR0312102A (pt) 2002-06-27 2007-05-29 Sb Pharmco Inc sais de fosfato de carvedilol e/ou seus solvatos, composições correspondentes, e/ou métodos de tratamento
US20040152756A1 (en) * 2002-07-15 2004-08-05 Wei Chen Carvedilol polymorph
AU2003256089A1 (en) * 2002-07-22 2004-02-09 Nanohybrid Co., Ltd. Hybrid of itraconazole, cyclosporine or carvedilol with a layered silicate and a process for preparing the same
EP1545519B1 (en) 2002-08-19 2011-03-23 Pfizer Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
US6632832B1 (en) 2002-09-10 2003-10-14 Dabur Research Foundation Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers
SK285547B6 (sk) * 2002-11-08 2007-03-01 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy Carvedilolu
US20040151772A1 (en) * 2002-11-08 2004-08-05 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
EP1615888A1 (en) * 2003-04-21 2006-01-18 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of carvedilol form-ii
SG141430A1 (en) * 2003-05-30 2008-04-28 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
WO2004113296A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for preparation of 1-[9h-carbazol-4-yloxy]- 3-[{2-(2-(-(methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
JP2007512372A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法
EP1686967A4 (en) * 2003-11-25 2012-08-08 Smithkline Beecham Cork Ltd CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES
US20050175695A1 (en) * 2003-11-25 2005-08-11 Catherine Castan Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
WO2005115981A2 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Usv Limited A process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-2-(-methoxyphenoxy)-ethyl amino-propan-2-ol
GB0411273D0 (en) * 2004-05-20 2004-06-23 Cipla Ltd Process and product
US20080255134A1 (en) * 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
ES2333537T3 (es) * 2004-12-09 2010-02-23 Zach System S.P.A. Procedimiento de preparacion de carvedilol y sus enantiomeros.
US20070027202A1 (en) * 2005-06-07 2007-02-01 Ashok Kumar Process for the preparation of carvedilol and its salts
WO2006135757A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
AU2006300877A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Orchid Research Laboratories Limited Heterocyclic compounds as pSTAT3/IL-6 inhibitors
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
US8703804B2 (en) 2006-03-26 2014-04-22 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
WO2008002683A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphous forms of carvedilol phosphate
AU2007274724B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
WO2008038301A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Morepen Laboratories Limited A process for the preparation of carvedilol
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US20080292695A1 (en) * 2006-12-01 2008-11-27 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US20090028935A1 (en) * 2006-12-01 2009-01-29 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
WO2008084494A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Matrix Laboratories Limited Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same
CA2674536C (en) * 2007-01-16 2016-07-26 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
CZ302357B6 (cs) * 2007-01-26 2011-03-30 Zentiva, A. S. Zpusob cištení Carvedilolu
US20080207726A1 (en) * 2007-02-26 2008-08-28 Santiago Ini Process for the purification of carvedilol or its salts thereof
US20080249317A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Apotex Inc. Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof
WO2008142703A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Wanbury Limited A novel cost effective process for production of carvedilol phosphate
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US8278461B2 (en) * 2007-08-21 2012-10-02 Lupin Limited Stable amorphous form of carvedilol dihydrogen phosphate with stabilizer
WO2009035535A2 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Scinopharm Taiwan Ltd. Method of crystallizing carvedilol phosphate and the product thereof
US20090076116A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched carvediolo
US20090111998A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Srinivas Reddy Gade Process for the preparation of carvedilol dihydrogen phosphate hemihydrate and pharmaceutical compositions thereof
EP2259801B1 (en) 2008-03-04 2012-01-04 Lupin Limited Stable pharmaceutical compositions of carvedilol
WO2009115906A2 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Cadila Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative
WO2009115902A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Cadila Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine
US20110015247A1 (en) * 2008-04-04 2011-01-20 Shodhana Laboratories Limited Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes
US7763645B2 (en) * 2008-05-23 2010-07-27 Wanbury Limited Carvedilol dihydrogen phosphate monohydrate
WO2010092589A2 (en) * 2008-05-26 2010-08-19 Alkem Laboratories Ltd. Process for preparation of amorphous carvedilol phosphate
AU2010211220B2 (en) 2009-02-06 2013-08-01 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
TWI415604B (zh) 2009-09-29 2013-11-21 Tsh Biopharm Corp Ltd 調控釋放卡菲蒂羅劑型
US20110229564A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-22 Amneal Pharmaceuticals, L.L.C. Pharmaceutical Compositions Of Carvedilol Salts And Process For Preparation Thereof
US9932438B2 (en) 2011-12-16 2018-04-03 3M Innovative Properties Company Oxirane-containing bisanhydrohexitol derivatives and uses thereof
KR20150059167A (ko) 2012-07-06 2015-05-29 에갈렛 리미티드 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물
US8492426B1 (en) 2012-07-12 2013-07-23 Anis Ahmad Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US10357476B1 (en) 2018-10-30 2019-07-23 Anis Ahmad Method for treating coronary artery disease
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها
CN111170997A (zh) * 2019-12-31 2020-05-19 广州医科大学 咔唑类化合物及其制备方法和应用
CN113372260A (zh) * 2021-07-05 2021-09-10 大连蒙迪科技有限公司 一种卡维地洛杂质的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1834015A (en) * 1929-06-29 1931-12-01 Gen Aniline Works Inc Manufacture of hydroxy carbazoles
DE1152107B (de) * 1956-06-27 1963-08-01 Chem Fab Promonta G M B H Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbazolderivaten und deren Salzen
US3932424A (en) * 1970-06-15 1976-01-13 Richardson-Merrell Inc. Bis-basic ethers of carbazole
BE789072A (fr) * 1971-09-23 1973-03-21 Astra Laekemedel Ab Composes abaissant le taux de lipides du serum et leur obtention
AT336176B (de) * 1971-12-10 1977-04-25 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praparates
US3975398A (en) * 1973-08-01 1976-08-17 Boehringer Mannheim G.M.B.H. 9-Substituted 3-aminocarbazole compounds
DE2339396C2 (de) * 1973-08-03 1984-06-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-substituierte 1-Amino-3-phenoxypropan-2-ole, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2424523A1 (de) * 1974-05-21 1975-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US4076829A (en) * 1974-11-16 1978-02-28 Boehringer Mannheim Gmbh Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
DE2454406A1 (de) * 1974-11-16 1976-05-20 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4152446A (en) * 1974-11-16 1979-05-01 Boehringer Mannheim Gmbh Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
GB1508208A (en) * 1975-12-05 1978-04-19 Ici Ltd Amide derivatives
US4115409A (en) * 1975-12-05 1978-09-19 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS54157558A (en) 1979-12-12
JPS63258416A (ja) 1988-10-25
AT375639B (de) 1984-08-27
IL57020A (en) 1982-07-30
ES479396A1 (es) 1980-04-16
ZA791732B (en) 1980-05-28
DK154555B (da) 1988-11-28
SG52284G (en) 1985-03-29
HK2385A (en) 1985-01-18
IL57020A0 (en) 1979-07-25
LT2628B (lt) 1994-04-25
CS420091A3 (en) 1992-04-15
FI70406C (fi) 1986-09-19
JPH0123462B2 (bg) 1989-05-02
EP0004920A1 (de) 1979-10-31
MX9203380A (es) 1992-09-01
SU810079A3 (ru) 1981-02-28
FI791142A (fi) 1979-10-14
LU88320I2 (de) 1994-05-04
NL930110I2 (nl) 1994-12-01
DD143607A5 (de) 1980-09-03
FI70406B (fi) 1986-03-27
AU4582079A (en) 1979-10-18
DE2960553D1 (en) 1981-11-05
EP0004920B1 (de) 1981-08-05
NL930110I1 (nl) 1993-10-18
DE2815926A1 (de) 1979-10-18
DK154555C (da) 1989-06-19
US4503067A (en) 1985-03-05
ATA276279A (de) 1984-01-15
CS227007B2 (en) 1984-04-16
HU179433B (en) 1982-10-28
AU522975B2 (en) 1982-07-08
DK141979A (da) 1979-10-14
CA1129416A (en) 1982-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61419B2 (bg) Производни на карбазолил-(4)-окси-пропаноламина,метод за получаването им и лекарствено средство,съдържащо тези съединения
EP0126449B1 (en) Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropyl piperazinyl acetanilides wich affect calcium entry
JP2601008B2 (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
KR0149508B1 (ko) 3-아릴옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
US7419974B2 (en) Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JPS6215062B2 (bg)
EP0054304B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives, acid addition salts thereof and a method for their preparation
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
JPH10152460A (ja) ２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノール誘導体
JP3467043B2 (ja) ブチルチオ−イソキノリン及びそれの中間体を製造するための方法
JP3492433B2 (ja) ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤
JPH01151561A (ja) フタラジン化合物、その製造方法、ならびにこの化合物を含有する心血管疾患および腫瘍の治療剤
US4434174A (en) Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
JPS628115B2 (bg)
JPH0345047B2 (bg)
WO1992020666A1 (en) Benzothiadiazine derivative
US4321398A (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols
CS227047B2 (cs) Způsob výroby derivátů karbazol-4-yloxypropanolaminu
JPS60146852A (ja) プロパノ−ルアミン誘導体
JPS6148821B2 (bg)
JPH0827154A (ja) アザクロマン誘導体及びその用途
FR2555169A2 (fr) Nouveaux (carbethoxy-2 benzalkylamido-4 phenoxyl)-1 amino-3 propanols-2, leurs preparations et leurs utilisations en therapeutique
JPS645036B2 (bg)