JP2005533822A - 臭化水素酸カルベジロール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カルベジロールの塩、かかるカルベジロール塩またはその対応する溶媒和物を含む組成物、および/または哺乳動物、特にヒトでの特定の病態の治療における前記化合物の使用方法に関する。
化合物1−(カルバゾール−4−イルオキシ−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノールは、カルベジロールとして知られている。カルベジロールは、以下の化学構造:
概して、本発明は、カルベジロールの塩、かかるカルベジロールまたは対応する溶媒和物を含む組成物、および/または哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療における前記化合物を用いた方法に関する。
図1は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関するX線粉末回折図である。
図2は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図3は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図4は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図5は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図6は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関するFT-IRスペクトルである。
図7は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図8は、臭化水素酸カルベジロール一水和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図9は、臭化水素酸カルベジロール一水和物の1分子の図である。ヒドロキシル基と水分子は不規則である。
図10は、N-H…Br…H-N相互作用を示す臭化水素酸カルベジロール一水和物の分子の図である。上図はBr1を中心に、下図はBr2を中心にしている。カルベジロールカチオンと臭素アニオン間の相互作用は例外的である。各カルベジロール分子は、臭素アニオンと2つの異なる接触をする。各臭素アニオンは、結晶学的に特別な位置(つまり、結晶学的に二回回転軸)にあり、このことは、各カルベジロールカチオンと相互作用する2分の2の臭素アニオンがあることを意味する。
図11は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図12は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図13は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図14は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図15は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図16は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図17は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図18は、臭化水素酸カルベジロール1−ペンタノール溶媒和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図19は、臭化水素酸カルベジロール1−ペンタノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図20は、臭化水素酸カルベジロール1−ペンタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図21は、臭化水素酸カルベジロール1−ペンタノール溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図22は、臭化水素酸カルベジロール1−ペンタノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図23は、臭化水素酸カルベジロール1−ペンタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図24は、臭化水素酸カルベジロール1−ペンタノール溶媒和物.に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図25は、臭化水素酸カルベジロール2−メチル−1−プロパノール溶媒和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図26は、臭化水素酸カルベジロール2−メチル−1−プロパノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図27は、臭化水素酸カルベジロール2−メチル−1−プロパノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図28は、臭化水素酸カルベジロール2−メチル−1−プロパノール溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図29は、臭化水素酸カルベジロール2−メチル−1−プロパノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図30は、臭化水素酸カルベジロール2−メチル−1−プロパノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図31は、臭化水素酸カルベジロール2−メチル−1−プロパノール溶媒和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図32は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図33は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図34は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図35は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図36は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図37は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図38は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図39は、臭化水素酸カルベジロール2−プロパノール溶媒和物に関する示差走査熱量測定記録図である。
図40は、臭化水素酸カルベジロール2−プロパノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図41は、臭化水素酸カルベジロール2−プロパノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図42は、臭化水素酸カルベジロール2−プロパノール溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図43は、臭化水素酸カルベジロール2−プロパノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図44は、臭化水素酸カルベジロール2−プロパノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図45は、臭化水素酸カルベジロール2−プロパノール溶媒和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図46は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#1に関するX線粉末回折図である。
図47は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#1に関する熱分析結果を示す。
図48は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#1に関するFT-ラマンスペクトルである。
図49は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#1に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図50は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#1に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図51は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#1に関するFT-IRスペクトルである。
図52は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#1に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図53は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#1に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図54は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#2に関するX線粉末回折図である。
図55、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#2に関する熱分析結果を示す。
図56は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#2に関するFT-ラマンスペクトルである。
図57は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#2に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図58は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#2に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図59は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#2に関するFT-IRスペクトルである。
図60は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#2に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図61は、臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#2に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図62は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関するX線粉末回折図である。
図63は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関する熱分析結果を示す。
図64は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図65は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図66は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図67は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関するFT-IRスペクトルである。
図68は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図69は、臭化水素酸カルベジロール無水物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図70は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関するX線粉末回折図である。
図71は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関する熱分析結果を示す。
図72は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである。
図73は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図74は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関する2000〜400 cm-1領域でのFT-ラマンスペクトルである。
図75は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである。
図76は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関する4000〜2000 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図77は、臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物に関する2000〜500 cm-1領域でのFT-IRスペクトルである。
図78は、臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物に関するX線粉末回折図である。
図79は、臭化水素酸カルベジロール1−ペンタノール溶媒和物に関するX線粉末回折図である。
図80は、臭化水素酸カルベジロール2−メチル−1−プロパノール溶媒和物に関するX線粉末回折図である。
図81は、臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物に関するX線粉末回折図である。
図82は、臭化水素酸カルベジロール2−プロパノール溶媒和物に関するX線粉末回折図である。
本発明は、カルベジロールの塩および/または新規結晶性形状、すなわち、例えば、臭化水素酸カルベジロール一水和物、臭化水素酸カルベジロール無水物、および/またはその他の溶媒和物を提供する。
フォーム1 カルベジロールHBr一水和物
適当な反応容器にアセトンを加える。アセトン溶液にカルベジロール、水および48%HBr水溶液を連続して加える。水を加えると、アセトンスラリーは溶液となる。反応混合物を室温で撹拌する。撹拌の過程で固体を沈殿させる。沈殿をろ過し、回収したケークをアセトンで洗浄する。ケークを真空下で乾燥させ、恒量とする。ケークを計量し、ポリエチレンコンテナ中で保管する。
異方性原子変位因子指数は、式:
-2π2 [ h2a*2U11 + ... + 2hka* b* U12 ]
をとる。
フォーム2 カルベジロールHBr(ジオキサン溶媒和物)
フォームIをジオキサン中で0℃〜40℃にて2日間スラリー化する。生成物をろ過し、穏やかに乾燥させる。
フォーム3 カルベジロールHBr(1−ペンタノール溶媒和物)
フォームIを1−ペンタノール中で0℃〜40℃にて2日間スラリー化する。生成物をろ過し、穏やかに乾燥させる。
フォーム4 カルベジロールHBr(2−メチル−1−プロパノール溶媒和物)
フォームIを2−メチル−1−プロパノール中で0℃〜40℃にて2日間スラリー化する。生成物をろ過し、穏やかに乾燥させる。
フォーム5 カルベジロールHBr(トリフルオロエタノール溶媒和物)
フォームIをトリフルオロエタノール中で0℃〜40℃にて2日間スラリー化する。生成物をろ過し、穏やかに乾燥させる。
フォーム6 カルベジロールHBr(2−プロパノール溶媒和物)
フォームIを2−プロパノール中で0℃〜40℃にて2日間スラリー化する。生成物をろ過し、穏やかに乾燥させる。
フォーム7 カルベジロールHBr(n−プロパノール溶媒和物#1)
カルベジロール遊離塩基をn−プロパノール/水(95:5)に溶解し、ストイキオメトリックな臭化水素酸を加える。溶解を冷却し、結晶化を行う。生成物をろ過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
フォーム8 カルベジロールHBr(n−プロパノール溶媒和物#2)
カルベジロールHBr一水和物(フォームI)を周囲温度にてn−プロパノールに溶解する。n−プロパノールをゆっくり蒸発させて除去し、白色固体を得る。
フォーム9 カルベジロールHBr(無水かつ無溶媒)
カルベジロール遊離塩基を溶媒に溶解し(ジクロロメタン、酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルが使用された)、無水HBrを加えた(酢酸中のHBrか気体HBr)。溶液を冷却し、結晶化を行う。生成物をろ過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
フォーム10 カルベジロールHBr(エタノール溶媒和物)
カルベジロール遊離塩基をエタノールに溶解し、無水HBrを加えた(酢酸中のHBr)。溶液を冷却し、結晶化を行う。生成物をろ過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
Claims (40)
- 結晶性臭化水素酸カルベジロール一水和物である化合物。
- 図1に実質的に示されるX線回折パターンを有する、請求項1に記載の化合物。
- 2シータ(2θ) 0°から2シータ(2θ)35°までで、約6.5±0.2 (2θ)、10.3±0.2 (2θ)、15.7±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、19.8±0.2 (2θ)、20.1±0.2 (2θ)、21.9±0.2 (2θ)、25.2±0.2 (2θ)、および30.6±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項2に記載の化合物。
- 図6に実質的に示される波数で表される特徴的な吸収バンドを含む赤外線スペクトルを有する、請求項1に記載の化合物。
- 図3に示される特徴的なピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項1に記載の化合物。
- 臭化水素酸カルベジロールジオキサン溶媒和物である化合物。
- 図78に実質的に示されるX線回折パターンを有する、請求項6に記載の化合物。
- 2シータ(2θ) 0°から2シータ(2θ)35°までで、約7.7±0.2 (2θ)、8.4±0.2 (2θ)、15.6±0.2 (2θ)、17.0±0.2 (2θ)、18.7±0.2 (2θ)、19.5±0.2 (2θ)、21.4±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および27.9±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項7に記載の化合物。
- 臭化水素酸カルベジロール1−ペンタノール溶媒和物である化合物。
- 図79に実質的に示されるX線回折パターンを有する、請求項9に記載の化合物。
- 2シータ(2θ) 0°から2シータ(2θ)35°までで、約7.5±0.2 (2θ)、7.8±0.2 (2θ)、15.2±0.2 (2θ)、18.9±0.2 (2θ)、22.1±0.2 (2θ)、および31.4±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項10に記載の化合物。
- 臭化水素酸カルベジロール2−メチル−1−プロパノール溶媒和物である化合物。
- 図80に実質的に示されるX線回折パターンを有する、請求項12に記載の化合物。
- 2シータ(2θ) 0°から2シータ(2θ)35°までで、約7.8±0.2 (2θ)、8.1±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.8±0.2 (2θ)、および28.5±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項13に記載の化合物。
- 臭化水素酸カルベジロールトリフルオロエタノール溶媒和物である化合物。
- 図81に実質的に示されるX線回折パターンを有する、請求項15に記載の化合物。
- 2シータ(2θ) 0°から2シータ(2θ)35°までで、約7.7±0.2 (2θ)、8.4±0.2 (2θ)、15.6±0.2 (2θ)、16.9±0.2 (2θ)、18.9±0.2 (2θ)、21.8±0.2 (2θ)、23.3±0.2 (2θ)、23.8±0.2 (2θ)、および32.7±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項16に記載の化合物。
- 臭化水素酸カルベジロール2−プロパノール溶媒和物である化合物。
- 図82に実質的に示されるX線回折パターンを有する、請求項18に記載の化合物。
- 2シータ(2θ) 0°から2シータ(2θ)35°までで、約7.9±0.2 (2θ)、8.3±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.7±0.2 (2θ)、23.2±0.2 (2θ)、23.6±0.2 (2θ)、および32.1±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項19に記載の化合物。
- 臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#1である化合物。
- 図46に実質的に示されるX線回折パターンを有する、請求項21に記載の化合物。
- 2シータ(2θ) 0°から2シータ(2θ)35°までで、約7.9±0.2 (2θ)、8.5±0.2 (2θ)、17.0±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.6±0.2 (2θ)、23.1±0.2 (2θ)、23.6±0.2 (2θ)、および21.2±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項22に記載の化合物。
- 臭化水素酸カルベジロールn−プロパノール溶媒和物#2である化合物。
- 図54に実質的に示されるX線回折パターンを有する、請求項24に記載の化合物。
- 2シータ(2θ) 0°から2シータ(2θ)35°までで、約8.0±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、21.6±0.2 (2θ)、23.1±0.2 (2θ)、25.9±0.2 (2θ)、27.2±0.2 (2θ)、30.6±0.2 (2θ)、および32.2±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項25に記載の化合物。
- 臭化水素酸カルベジロールエタノール溶媒和物である化合物。
- 図70に実質的に示されるX線回折パターンを有する、請求項27に記載の化合物。
- 2シータ(2θ) 0°から2シータ(2θ)35°までで、約8.1±0.2 (2θ)、8.6±0.2 (2θ)、13.2±0.2 (2θ)、17.4±0.2 (2θ)、18.6±0.2 (2θ)、21.8±0.2 (2θ)、23.2±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および27.4±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項28に記載の化合物。
- 臭化水素酸カルベジロール無水物である化合物。
- 図62に実質的に示されるX線回折パターンを有する、請求項30に記載の化合物。
- 2シータ(2θ) 0°から2シータ(2θ)35°までで、約6.6±0.2 (2θ)、16.1±0.2 (2θ)、17.3±0.2 (2θ)、21.2±0.2 (2θ)、22.1±0.2 (2θ)、24.1±0.2 (2θ)、および27.9±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項31に記載の化合物。
- 図67に実質的に示される波数で表される特徴的な吸収バンドを含む赤外線スペクトルを有する、請求項30に記載の化合物。
- 図64に実質的に示される特徴的なピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項30に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項30に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全、または狭心症の治療方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項30に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全、または狭心症の治療方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項35に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全、または狭心症の治療方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項36に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全、または狭心症の治療方法。
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