HRP20050619A2 - Compositions and methods for combination antiviral therapy - Google Patents

Compositions and methods for combination antiviral therapy Download PDF

Info

Publication number
HRP20050619A2
HRP20050619A2 HR20050619A HRP20050619A HRP20050619A2 HR P20050619 A2 HRP20050619 A2 HR P20050619A2 HR 20050619 A HR20050619 A HR 20050619A HR P20050619 A HRP20050619 A HR P20050619A HR P20050619 A2 HRP20050619 A2 HR P20050619A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
emtricitabine
physiologically functional
tenofovir disoproxil
functional derivative
disoproxil fumarate
Prior art date
Application number
HR20050619A
Other languages
English (en)
Inventor
Terrence
Mark
Oliyai Reza
Original Assignee
Gilead Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32776014&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20050619(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences filed Critical Gilead Sciences
Publication of HRP20050619A2 publication Critical patent/HRP20050619A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Ova neprivremena prijava koristi privremenu prijavu br. 60/440,246 i 60/440,308 obje prijavljene 14. siječnja 2003, a koje su ovdje ugrađene citatom.
Područje izuma
Izum se odnosi općenito na kombinacije spojeva koji imaju antivirusnu aktivnost a to su anti-HIV svojsva. Odnosi se na kemijske stabilne kombinacije strukturno različitih anti-virusnih sredtava.
Dosadašenje spoznaje
Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) i srodne bolesti su glavni javni zdravstveni problem širom svijeta. Virus humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kodira najmanje tri enzima koji su potrebni za replikaciju virusa: revenznu transkriptazu (RT), proteazu (Prt) i integrazu (Int). Mada su lijekovi koji su usmjereni na reverznu transkriptazu i proteazu široko korišteni i pokazano je da su učinkoviti, posebnice kada se koriste u kombinaciji, toksičnost i razvitak rezistetnih vrsta ograničuje njihovu korisnost (Palella, et al N. Engl. J. Med. (1998) 338:853860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001). Proteaza (Prt) virus tipa 1 humane imunodeficijencije (HIV-1) je suštinska za virusnu replikaciju pa je učinkovit cilj odobrenih antivirusnih lijekova. Prt HIV cijepa virusni gag ili gag-pol poliproteine da bi se dobili virusni struturni proteini (p17, p24, p2 i p6) i tri virusna enzima. Kombinacijska terapija s RT inhibitorima je dokazano vrlo učinkovita u smanjivanju virusne replikacije do razine koja se ne može kvantificirati za odgođeni period vremena. Također u kombinacijskoj terapiji s inhibitorima RT i Prt (PI) su pokazani sinetgistički učinki za sprječavanje replikacije HIV. Nažalost, kod velikog postotka pacijenata, tipično 30 do 50%, kombinacijska terapija ne uspijeva zbog razvoja rezistencije na lijek te zabog neprilagođenost kompliciranom režimu doziranja, farmakokinetičkim interakcijama, toksičnosti i maloj snazi. Stoga postoji potreba za novim inhibitorima HIV koji su aktivni prema mutiranim HIV vrstama, a koji imaju jasne profile rezistencije, manje nuspojava, jednostavniji raspored doziranja, te koji su oralno aktivni. Postoji potreba za rjeđim doziranjem kao što je jedanput na dan, a po mogućnosti što manje tableta.
Upotreba kombinacije spojeva može voditi ekvivalentnom antivirusnom učinku uz smanjenu toksičnost ili povećani učinkovitost lijeka. Ukupno niže doze mogu smanjiti učestalost pojave vrsta HIV rezistentnih na lijek. Za ispitivanje učinaka kombinacija spojeva koji djeluju zajedno u različitim sustavin testova (Furman WO 02/068058) korištene su mnoge različite metode. Predviđa se bolje prihvaćanje doziranja od pacijena kad je režim pojednostavljen te kad dolazi do sinergije između spojeva (Loveday, C. "Nucleoside reverse transkriptase inhibitor resistance" (2001) JAIDS Journal of Aquired Immanue Deficiency Syndromes 26:S10-S24). AZT (zidovudine™, 3'-azido, 3'-deoksi-timidin) pokazuje sinergistiČku antivirusnu aktivnost u kombinaciji sa sredstvima koji djeluju u koraku replikacije HIV-1 koji nije reverzna transkriptaza, uključujući rekombinantni topljiv CD4 kastano-sperin i rekombinantni interferon-α. Međutim, mora se naznačiti da kombinacije spojeva mogu dati povećanu citotokičnost. Primjerice, AZT i rekombinantni interferon-α imaju povećan citotoksični efekt na normalnu koštanu srž progenitornih stanica.
Kemijska stabilnost kombinacija antivirusnih sredstava je važan aspekt o kojem ovisi uspjeh koformulacije i ovaj izum prikazuje takve kombinacije.
Postoji potreba za nove kombinacije oralno aktivnih lijekova za tretman pacijenata inficiranih nekim virusima, npr. HIV, a koji povećavaju terapijsku sigurnost i učinkovitost, pokazuju manju rezistenciju i očekuje se bolje prihvaćanje od pacijenata.
Sažetak izuma
Ovaj prikazuje kombinacije antivirusnih spojeva, a to pripravke i metode inhibicije HIV. S aspekta primjera, izum obuhvaća pripravak koji sadrži tenofovit disoproksil fumarat i emtricitabin koji imaju anti-HIV aktivnost. Pripravak tenofovira DF i emtricitabina je kemijski stabilan i ima sinergični efekt i/ili smanjuje nuspojave jedne ili obje komponente, tenofovira DF i emtricitabina. Povećana suradnja pacijenta je vjerojatna jer je smanjena nepogodnost uzimanja tablete zbog pojednostav-ljenog režima doziranja.
Ovaj izum se odnosi na terapijsku kombinaciju diizopropioksikarboniloksimetil-estera [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarata (tenofovir DF, TDF, Viread®) te (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabin, EmtrivaTM, (-)-cis FTC) i njihovu upotrebu u tretmanu infekcija HIV uključujući infekcije s mutantima HIV koji su rezistentni na nukleozidne i/ili nenuklozidne inhibitore. Ovaj izum se također tiče farmaceutskih pripravaka i formulacija rečenih kombinacija tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina. Sljedeći aspekt izuma je farmaceutska formulacija koja sadrži fiziološki funkcionalni derivat tenofovir diizopropoksi fumarata ili fiziološki funkcionalan derivat emtricitabina.
Terapijske kombinacije i farmaceutski prirpavci i formulacije iz izuma uključuju kombinaciju PMES ili PMPA (tenofovir) spojeva s emtricitabinom ili (2R,5S,cis)-4-amino-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-onom (3TC, lamivudin, EpivirTM) i njihovu upotrebu u tretmanu infekcija HIV.
Jedan aspekt izuma je metoda tretmana ili prevencije simptoma ili efekata infekcije HIV u inficiranoj životinji što obuhvaća davanje t.j. usmjeravanje u rečenoj životinji s terapijski učinkovitom količinom kombinacije koja sadrži diizopropioksikarboniloksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarat (tenofovir DF, TDF) ili odgovarajući fiziološki funkcio-nalni derivat i (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on (emtricitabin) ili odgovarajući fiziološki funkcionalni derivat.
Sljedeći aspekt izuma je oblik jedinice doze terapijske kombinacije koja sadrži tenofovir disopropoksil fumarat i emtricitabin ili njihov fiziološki funkcionalni derivat. Oblik jedinice doze može biti formuliran za davanje oralno ili drugim načinima i neočekivano je kemijski stabilan, a prema svojstvima struktrne različitosti komponenata.
Sljedeći aspekt izuma je upućen na kemijski stabilnu kombinaciju antiviirusnih pripravaka koji sadrže tenofovir disopropoksil fumarat i emtricitabin. U daljnjem aspektu izuma kemijski stabilne kombinacije tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina dalje sadrže treće antivirusno sredstvo. U ovoj trikomponentnoj smjesi je jedinstvena kemijska stabilnost tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina iskorištena da se omogući dobivanje kombinacije s trećim antivirusnim sredstvom. Posebno korisna treća sredstva su, a sam kao primjeri bez ograničenje ona prikazana na Tablici A. Prefeirano treća komponenta je sredstvo odobreno za antivirusnu upotrebu kod ljudi, preferiranije je NNRTI ili inhibitor proteaze (PI), a preferiranije NNRTI. U posebnoj preferiranoj cjelini je izum upućen na kombinaciju kemijski stabilne smjese tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina skupa s efavirenzom.
Sljedeći aspekt izuma je paket za pacijenta koji sadrži barem jedan, tipično dva a može tri aktivna sastojka i druga antivirusna sredstva odabrana od tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina te umetnute upute koja sadrži uputu za upotrebu tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina u kombinaciji.
Sljedeći aspekt izuma je postupak priprave prethodno opisanih kombinacija, koji sadrži dovođenje u doticaj kombinaciju tenofovir-DF i emtricitabin u lijeku koji ima antivirusni učinak. U daljnjem aspektu ovog izuma je prikazana uptreba kombinacije ovog izuma u proizvodnji lijeka za tretman bilo koje od prethodno spomenutih infekcija ili stanja.
Detaljni opis primjera cjelina
Mada će izum će biti opisan u vezi s navedenim cjelinama, bit će razumljivo da nije namjera da ograniče izum u tim zahtjevima. Naprotiv, namjera izuma je da pokrije sve alternative, modifikacije i ekvivalente koji mogu biti uključeni u obujam ovog izuma kako je definirano u zahtjevima.
Definicije
Ako nije drugačije navedeno, sljedeći termini i fraze imaju sljedeća značenja:
Kada se ovdje koriste trgovački nazivi, namjera prijavitelja je da neovisno uključi trgovačko ime i aktivni farmaceutski sastojak (sastojke) u produkt s tržišnim imenom.
Termin "kemijska stabilnost" označuje da su dva primarno antivirusna sredstva u kombinaciji dovoljno stabilni i ne dolazi do kemijske degradacije. Preferirano su dovoljno stabilni u fizikalnoj kombinaciji koja dozvoljava komercijalo korisno vrijeme skladištenja kombinacijskog produkta. Tipično "kemijski stabilno" označuje da prva komponenta smjese ne djeluje tako da degradira drugu komponentu kada te dvije čine fizikalnu kombinaciju u obliku farmaceutske doze. Tipičnije, "kemijski stabilan" označuje da kiselost prve komponente ne katalizira ili na drugi način ubrzava kiselo raspadanje druge komponente. Putem primjera, a bez ograničenja, u jednom aspektu izuma "kemijski stabilan znači da tenofovir disoproksil fumarat ne uzrokuje degradaciju emtricitabina zbog kiselosti. "Dovoljno" u ovom kontekstu označuje da dolazi do kisele degradacije najmanje manje od oko 10%, preferirano manje od 1%, preferiranije manje od 0.1%, još preferi-ranije manje od 0.01% tenofovir disoproksil fumarata u periodu od 24 sata, a kada je u obliku farmaceutske doze.
Termin "sinergija" i "sinergistički" označuje da je učinak postignut sa spojevima koji se koriste zajedno veći od učinka koji bi se predvidio na osnovi dvaju aktivnih sastojaka danih odvojeno. Sinergistički efekt može biti postignut kada su spojevi: (1) zajedno formulirani i dani ili ispručeni istovremeno u kombiniranoj formulaciji, (2) isporučeni u alternaciji ili u paralelnim odvojenim formulacijama ili (3) na neki drugi način. Kada su lijekovi dani u alternativnoj terapiji, sinergistički efekt se može dostići kada se spojevi daju ili ispručuju jedan za drugim, npr. u odvojenim tabletama, pilulama ili kapsulama ili različitim injekcijama s odvojenim iglama. Općenito, tijekom alternacijske terapije je učinkovita doza svakog aktivnog sastojka dana jedna za drugim, t.j. serijski, dok je u kombinacijskoj terapiji učinkovita doza jedne ili više aktivnih tvari dana zajedno. Sinergistički antivirusni učinak pokazuje antivirusnu aktivnost koja je veća od predviđene samim aditivnim efektima pojedinih spojeva kombinacije.
Termin "fiziokoški finkcionalni derivat" označuje farmaceutski aktivni spoj s ekvivalentnom ili skoro ekvivalentnom fiziološkom funkcijom kao tenofovir DF ili emtricitabin, a kada su dani u kombinaciji s drugim farmaceutski aktivnim spojem u kombinaciji iz izuma. Kako je ovdje korišten, termin "fiziološki funkcionalni derivat" uključuje bilo koji fiziološki prihvatljivu sol, eter, ester, prolijek, solvat, steroizomer uključujući enantioner, dijastereomer ili steroizomerno obogaćenu ili racemičnu smjesu, te bilo koji drugi spoj koji nakon davanja primetelju može davati (izravno ili neizravno) takav spoj ili antivirusno aktivni metabolit ili njego dio.
"Bioraspoložljivost" je stupanj do kojeg farmaceutski aktivno sredstvo postaje raspoložljivo u ciljanom tkivu nakon uvođenja sredstva u tijelo. Povećanje bioraspoložljivosti farmaceutski aktivnog sredstva može dovesti do učinkovitijeg tretmana pacijenata jer će za danu dozu više farmaceutski aktivnog sredstva biti na raspolaganju na mjestu ciljanog tkiva.
Spojevi iz kombinacije iz izuma se mogu navoditi kao "aktivni sastojci" ili "farmaceutski aktivna sredstva".
Termin "prolijek" kako je ovdje korišten odnosi se na spoj koji nakon davanja u biološki sustav generira lijek, t.j. aktivnu tvar kao rezultat spontane kemijske reakcije(a), enzimom katalizirane reakcije(a), fotolize, i/ili metaboličke kemijske reakcije(a).
"Dio prolijeka" označuje labilnu funkcionalnu skupinu koja se izdvaja iz aktivnog inhibitora tijekom metabolizma, sistemski unutar stanice, hidrolizom, enzimskim cijepanjem ili nekim drugim postupkom (Bundgaard, Hans, "Design i Application of Prodrugs" i Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen i Bundgaard, izd. Harwood Academic Publishers, str 113-191). Dio prolijeka može služiti da ubrza topljivost, apsorpciju i liofilnost čime se optimira isporuka lijeka, bioraspoložljivost i učinovitost. "Prolijek" je stoga kovalentno modificirani analog terapijski aktivnog spoja.
"Alkil" označuje zasićeni ili nezasićeni razgranati ili ravni lanac, razgranati ili ciklički ugljikovodični radikal izveden uklanjanjem jednog atoma vodika s jednog atoma ugljika odgovarajućeg alkana, alkena ili alkina. Tipične alkilne skupine se sastoje od 1-18 zasićenih i/ili nezasićenih ugljika, kao što je normalni, sekundarni, tercijarni ugljik ili cikličke atome ugljika. Primjeri bez ograničenja jesu: metil, Me (-CH3), etil, Et (-CH2CH3), acetilenski (-C≡CH), alil (-CH2CH=CH2), propargil (-CH2C≡CH), ciklopropil (-C3H5), 1-butil, n-Bu, n-butil, (-CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil, i-Bu, i-butil, (-CH2CH(CH3)2), 2-butil, s-Bu, s-butil, (-CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil, t-Bu, t-butil, (-C(CH3)3), 1-pentil, n-pentil (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), ciklopentil )-C5H9), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 5-heksenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 2-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3),cikloheksil (-C6H11), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentiI (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimethil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), te 3,3-dimethil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3.
"Aril" označuje monovalentni aromatski ugljikovodični radikal od 6-20 atoma ugljika izvedena uklanjanjem jednog vodikovog atoma s jednog ugljikovog atoma odgovarajućeg aromatskog prstena. Tipične arilne skupine uključuju ali nisu na njih ograničeni radikale izvedene od benzena, supstituiranog benzena, naftalena, antracena, bifenila i slično.
"Arilalkil" se odnosi na aciklički alkilni radikal u kojem je jedan atom vodika vezan na ugljikov atoma, tipično sp3 hibridizirani ugljikov atom zamijenjen arilnim radikalom. Tipični arialkilne skupine uključuju bez ograničenja sljedeće: benzil, 2-feniletan-1-il, 2-fenileten-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, 2-naftileten-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1-il i slično. Arilalkilna skupina sadrži 6 do 20 atoma ugljika, npr. alkilni dio uključujući alkanilnu, alkenilnu ili alkinilnu skupinu te arilalkilnu skupinu koja ima 1 do 6 atoma ugljika i arilni dio od 5 do 14 atoma ugljika.
"Supstituirani alkil", "supstituirani aril" i "supstituirani arilalkil" označuje alkilni, arilni i arilalkilni skupinu u kojoj je jedan ili više atoma vodika neovisno zamijenjeno supstituentom. Tipični supstituenti jesu bez ograničenja Sljedeći: -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2R, -P(=O)O2RR, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)KS, -C(S)P, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NR, -C(S)NR, -C(NR)NR, pri čemu svaki X neovisno jeste halogen: F, Cl, Br, ili I; svaki R je neovinso -H, alkil, aril, heterociklil, ili dio prolijeka.
"Heteroaril" i "heterociklil" se odnosi na sustav prstena u kojem je jedan ili više atoma prestena jeteriatomi, npr. dušik, kisik i sumpor. Heterocikli su opisani u Katritzky, Alan R. Rees C. W. i Scriven, E. Comprehensive Hetericyclic Chemistry (1996) Pergamin Press; Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterociclic Chemistry W.A. Benjaniin, New York, (1968), posebno poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, te 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Mono-raphs" (John Wilei & Sons, New York, 1950 do danas), posebno volumeni 13, 14, 16, 19.
Primjeri heterocikla uključuju samo kao primjere a ne za ograničenje supstituente t.j. radikale izvene od Sljedećih: pirol, indol, furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-kinolil, 3-kinolil, 4-kinolil, 2-imidazol, 4-imidazol, 3-pirazol, 4-pirazol, piridazin, pirimidin, pirazin, purin, kinolin, ftalazin, kinazolin, kinoksalin, 3-(1,2,4-N)-triazolil, 5-(1,2,4-N)-triazolil, 5-tetrazolil, 4-(1-O-,3-N)-oksazol, 5-(1-O-,3-N)-oksazol, 4-(1-S-,3-N)-tiazol, 5-(1-S-,3-N)-tiazol, 2-benzoksazol, 2-benzotriazol, 4-(1,2,3-N)-benzotriazol i benzimidazol.
Stereokemijske definicije i ovdje korištene konverzije općenito sijede S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionga of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; te Eliel, E. i Wilen, S., Stereocheniistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sins, New York. Mnogi organski spojevi postoje u optički aktivnim oblicima, t.j. imaju sposobnost rotirati ravninu polariziranog svjetla. U opisu optički aktivnog spoja prefiksi D i L, te R i S su korišteni da označe apsolutnu konfiguraciju molekule prema njegovom kiralnom centru(ima). Prefiksi d i l, D i L ili (+) i (-) se koriste za označe rotaciju ravnine polariziranog svejtla uzrokovanu spojem, s tim da (-) ili l označuje da spoj zakreće razvninu lijevo. Spoj koji nosi prefiks (+) ili d zakreće desno. Za dane kemijske strukture su ti spojevi, zvani steroizomeri, identični osim što su zrcalne slike jedna od druge. Specifični stereoizomer se može također navesti kao enantiomer, smjesa takvih izomera se često zove enantiomerna smjesa. Smjesa od 50:50 enantiomera se navodi kao racemična smjesa ili racemat. Termin "racemična smjesa" i "racemat" se odnosi na ekvimolarnu smjesu dvaju vrsta te nema optičku aktivnost.
Termin "kiralni" odnosi se na molekule koje imaju svojstvo da se ne mogu poklopiti sa zrcalnom slikom, dok se termin "akiralan" odnosi na molekule koje se mogu proklopiti sa svojom zrcalnom slikom.
Termin "stereoizomer" se odnosi na spojeve koji imaju istu kemijsku strukturu ali se razlikuju u rasporedu atoma ili skupina u prostoru.
"Dijastereomer" se odnosi na stereoizomere s dva ili više kiralnih centara a koje molekule nisu zrcalna slika jedna prema drugoj. Dijastereomeri imaju različita fiziklalna svojstva, npr. talište, vrelište, spektralna svojstva i reaktivnost. Smjese dijastereomera se mogu odijeliti analitičkim postupcima pod uvjetima visokog razlučivanja kao što je elektroforeza ili kromatografija.
"Enantiomeri" se odnose na dva steromerna spoja koji se odnose kao zrcalna slika a ne mogu se preklopiti.
Aktivni sastojci u kombinaciji
Ovaj izum prikazuje nove kombinacije dvaju ili više aktivnih sastojaka koji se koriste zajedno. U nekim cjelinama je postignut sinergistični učinak. U drugim cjelinama je dobivena kemijski stabilna kombinacija. Kombinacije sadrže najmanje jedan aktivni sastojak odabran od (1) tenofovir disopropoksil fumarata ili fiziološki funkcionalnog derivata i emtricitabina ili fiziološki funkcionalnog derivata. Termin "sinergistični antivirusni učinak" je ovdje korišten za označavanje antivirusnog učinka koji je veći od predviđenog samo aditivnim efektom pojedinih komponenata (a) i (b) kombinacije.
Tenofovir disopropoksil fumarat (također poznat kao Viread®, Tenofovir DF, Tenofovir diizoproksil, TDF, Bis-POC-PMPA (US Patenti br. 5935946, 5922695, 5977089, 6043230, 6069249) je prolijek tenofivira i ima sljedeću strukturu:
[image]
i sadrži fumaratnu sol (HO2CCH2CH2CO2-).
Kemijska imena tehnofovir disoproksila jesu: diizopropoksikarboniloksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline, 9-[(R)-2-[[bis[[(izopropoksikarbonil)oksi]-metoksi]fosfinil]metoksi]propil]adenin te bis(1-metiletil)-ester 2,4,6,8-tetraoksa-5-fosfoanona-dikiseline 5-oksid. CAS registarski brojevi su sljedeći: 201341-05-1, 202138-50-9, 206184-49-8. Treba naznačiti da etoksimetilna jedinica tenofovira ima kiralni centar. Prikazana je R (rectus, desna konfiguracija) enantiomera. Međutim, izum također uključuje S izomer. Izum uključuje sve enantiomere, dijastereomere, racemate i obogaćene steroizomere tenofovira (PMPA) i njegove fiziološki funkcionalne derivate.
PMPA tenofovira (US Patenti br. 4808716, 5733788, 6057305) imaju sljedeću strukturu:
[image]
Kemijska imena PMPA, tenofovira jesu: (R)-9-(2-fosfonilmetoksipropil)adenin i [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoksi]metil]-fosfonska kselina. CAS registarski broj je 147127-20-6.
Tenofovir disoproksil fumarat (DF) je nukleotidni inhibitror reverzne transkriptaze odobren u Sjedinjenim Američkim Državama 2001 za tretman infekcija HIV u kombinaciji s drugim antivirusnim sredstvima. Tenofovir disoproksil fumarat ili Viread® (Gilead Science Inc.) je fumaratna sol tenofovir diizopropoksila. Viread® se može nazivati 9-[(R)-2-[[bis[[(izopropoksikarbonil)-oksi]metoksi]fosfinil]metoksi]propil]adenin-fumarat (1:1) ili i [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metil-etoksi]metil]-bis(1-metiletil)-ester fosfonske kiseline 5-oksida CAS registarski broj je: 202138-50-9.
Fiziološki funkcionalni derivati tenofovir disoproksil fumarata su PMEA (adenovir, 9-((R)-2-(fosfonometoksi)etil)adenin) i PMPA spojevi. Primjeri kombinacija jesu PMPA ili PMPA spojevi u kombinaciji s emtricitabinom ili 3TC. PMEA u PMPA spojevi imaju sljedeće strukture:
[image]
u kojoj PMEA (R3 jeste H) te PMPA (R3 jeste C1-C6 supstituirani alkil ili CH2OR8 gdje R8 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 hidroksialkil ili C1-C6 haloalkil. R6 i R7 neovisno jesu H ili C1-C6 alkil. R4 i R5 jesu H, NH2, NHR ili NR2 gdje R jeste C1-C6 alkil. R1 i R2 neovisno jesu H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 arilalkil, C6-C20 supstituirani arilalkil, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 (npr. POM) ili aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9 (npr. POC) gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril i C6-C20 supstituirani aril. Primjeri R1 i R2 mogu biti pivaloiloksimetoksi, POM, -CH2OC(=O)C(CH3)3, ili POC, -CH2OC(=O)CH(CH3)2. Tako primjerice tenofovir ima strukturu u kojoj R3 jeste CH3, a R1, R2, R4, R5, R6 i R7 jesu H. Dialil-fosofnati se mogu pripraviti prema metodama Quast et al (1974) Synthesis 490; Stowell et al (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US Patent br. 5663159.
Spoj PMPA može biti enantiomerno obogaćen ili proliščen (jedan steroizomer) kada ugljikov arom nosi R3 može biti R ili S stereoizomer.
Adenovir (9-(2-fosfonometoksietil)adenin u kojem R1-R7=H) je primjer spoja PMEA (US PAtenti br. 4808716, 4724233). Kako je bis-pivalat prolijek, adenovir-dipivoksil, također zponat koa bis-POM PMEA, (R3-R7=H, R1 i R2=-CH2OC(=O)C(CH3)3, pivoksil, POM, pivaloiloksimetoksi) je učinkovit protiv infekcija s HIV i hepatitisom B (US Patenti br. 5663159, 6451340).Adenovir-dipivoksil je pokazao malu do srednju sinergijsku inhibiciju replikacije HIV u kombinaciji s drugim spojevima koji imaju anti-HIV aktivnost uključujući PMPA, d4T, ddC, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (Mulato et al. (1997) Antiviral Research 36:91-97).
Izum uključuje sve enantiomere, dijasteromere, racemate i obogaćene stereoizomerne smjese PMPE i PMPA, te njihove fiziološki funkcionoalne derivate.
Emtricitabin ((-)-cis-FTC, Emtriva™), jedan enantiomer FTC je jak inhibitor reverzne transkriptaze odobrem za tretman HIV (US Patenti br. 5047407, 5179104, 5204466, 5210085, 5486520, 5538975, 5587480, 5618820, 5763606, 5814639, 5914331, 6114343, 6180639, 6215004, WO 02/070518. Jedan enantiomer emtricitabina ima sljedeću struturu:
[image]
Kemijska imena emtricitabina jesu: (-)-cis-FTC; β-L-hidroksimetil-5-(5-fluorcitozin-1-il)-1,3-oksatiolan; (2R,5S)-5-fluor-1-[2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il]citozin; te 4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-[1,3]-(2R,5S)-oksatiolan-5-il)-1H-pirimidin-2-on. CAS registarsi brojevi jesu: 143491-57-0; 143491-54-7. Valja naznačiti da FTC sadrži dva kiralna centra na položajima 2 i 5 oksatiazolanskog prstena i stoga može postojati u obliku dva para optičkih izomera (npr. enantiomera) i njihovim smjesama uključujući racemične smjese. Stoga FTC može biti cis ili trans izomer ili njihova smjesa. Smjese cis i trans izomera su dijastereomeri s različitim fizikalnim svojstvima. Cis i trans izomer može postojati kao jedan od dvaju enantiomera ili kao njihova smjesa uključujući racemične smjese. Izum tkaođer uključuje enantiomere, dijastereomere, racemate i obogaćene stereoizomerne smjese emtricitabina i njegove fiziološki funkcionalne derivate. Primjerice, izum uključuje fiziološke funkcionalne derivate kao što je 1:1 racemična smjesa enantiomera (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimi-din-2-on (emtricitabin) i njegovu zrcalnu sliku (2S,5R,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on ili smjese dvaju enantiomera u bilo kojem relativnoj količini. Izum također uključuje smjese cis i trans oblika FTC.
Fiziološki funkcionalni derivati emtricitabina uključuju 1,3-oksatialonske nukleozide koji imaju sljedeću strukturu:
[image]
U gornjoj 1,3-oksatiolanskoj strukturi B je nukleobaza koja može biti bilo koji heterociklički dio koji sadrži dušik a koji može tvoriti Watson-Crickovu vodikovu vezu tvorbom para s komplemetarnim nukleobazonim analogom, npr. purinom, 7-7-deazapurinom ili pirimidinom. Primjeru B jesu sljedeće prirodne nukleobaze: adenin, gvanin, citozin, uracil, timin i analozi prirodnih nukleobaza npr. 7-deazaadenin, 7-deazagvanin, 7-deaza-8-azagvanin, 7-deaza-8-aza-adenin, inozin, nebularin, nitropirol, nitroindol, 2-aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hipoksantin, pseudouridin, 5-fluorcitozin, 5-klorcitozin, 5-bromcitozin, 5-jodcitozin, pseudocitozin, pseudoizocitozin, 5-propinilcitozin, izocitozin, izogvanin, 7-deazagvanin, 2-tiopirimidin, 6-tiogvanin, 4-tiotimidin, 4-tiouracil, O6-metilgvanin, N6-metiladenin, O4-metiltimin, 5,6-dihidrotimin, 5,6-dihidro-uracil, 4-metilindol, pirazolo[3,4-D]pirimidin (US Patenti br. 6,143,877 i 6,127,151; WO 01/38584) tetenoadenin (Fasman (1989) u Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, str 385-394, CRC Press Boca Raton, FL).
Nukleobaze B mogu biti spojene u konfiguracijama prirodnih nukleinskih kiselina na 1,3-oksatiolanski dio preko kovalentne veze između N-9 purina, npr. adenin-9-il i gvanin-9-il ili N-1 pirimidina npr. timin-1-il i citozin-1-il (Blackburn G i Gait M izd. "DNA and RNA structure" u Nucleic Acids in Chemistry and Biology, 2. izd. (1996) Oxford University Press str. 15-81).
Takođe u gornjoj 1,3-oksatiolanskoj strukturi R jeste H, C1-C18 alkil, C1-C18 supstituirani alkil, C2-C18 alkenil, C2-C18 supstituirani alkenil, C2-C18 alkinil, C2-C18 supstituirani alkinil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 heterociklil,
C6-C20 supstituirani heterociklil, fosfonat, fosfonofosfo-nat, difosfonofosfonat, fosfat, difosfat, trifosfat, polietilenoksi ili dio prolijeka.
Fiziološki funkcionalni derivati emitricitabina također uključuju 3TC (lamivudin, Epivir®), inhibitor reverzne transkriptaze odobren u Sjedinjenim Državama za tretman HIV-1 infekcija u kombinaciji s AZT kao Combivir® (GlacoSmithKline). US Patenti br. 5859021, 59050802, 6177435, 5627186, 6417191. Lamivudin (US Patenti br. 5587480, 5696254, 5618820, 5756706, 5744596, 568164, 5466806, 5151426) ima sljedeću strukturu:
[image]
Primjerice za neke terapijske primjene 3TC može biti fiziološki funkcionalni derivat emtricitabina u kombinaciji s tenofovirom DF ili fiziološki funkcionalnim derivatom tenofovira DF.
Bit će jasno da tenofovir DF i emtricitabin i njihovi fiziološki funkcionalni derivati mogu postojati u keto i enolnom tautometrijskom obliku i da se bilo koji tautomer može koristiti unutar obujma izuma. Tenofovir DF i emtricitabin će se normalno koristiti u kombinacijama iz izuma koji su gotovo bez drugog enantiomera, što znači da nije prisutno više od oko 5% w/w drugog enantiomera.
PROLIJEKOVI
Izum uključuje sve prolijekove tenofovir disoproksil fumarata (TDF, Viread®). Opisan je veliki broj strukturno različitih prolijekova (Freeman i Ross u Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997). Uobičajeno korištena klasa prolijekova je aciloksialil-ester koji je prvo korišten u strategiji prolijeka za karboksilnu kiselinu te je zatim primijenjen na fosfate i fosfonate od Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci. 72:324, također US Patenti br. 4816570, 4968788, 5663159 i 5792756. Zatim je aciloksialkil-ester korišten za isporuku fosofnatnih kiselina preko stanične membrane da se poveća bioraspoložljivost. Bliska varijanta strategije s aciloksialkilnim esterom, alkoksikarbonil-oksalkil-esterom također može povećati bioraspoložljivost kao dio prolijeka u spojevima kombinacije iz izuma. Prikazano je da arilni esteri fosfornih skupina, posebice fenil-esteri povećavaju oralnu bioraspoložljivost (DeLambert et al (1994) J. Med. Chem. 37:498). Također su opisani fenil-esteri koji sadrže karboksilni ortho-ester na fosfonat (Khamnei i Torrence (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Pokazano je da benzilni esteri generiraju odgovarajuću fosfonsku kiselinu. U nekim slučajevima supstituenti na ortho- ili para-položaju ubrzavaju hidrolizu. Benzilni analozi s aciliranim fenolom ili alkiliranim fenolom mogu tvoriti fenolni spoj djelovanjem enzimima, npr. esteraze, oksidaze itd. koji zatim podliježe cijepanju benzilne C-O veze i nastaje fosforna kiselina i kinon-metidni međuprodukt. Primjeri te klase spojeva prolijekova su opisanu od Mitchell et al (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook et al WO 91/19721. Opisani su daljnji benzilni prolijekovi koji sadrže skupinu s karboksilnim esterom spojenu na benzilni metilen (Glazier et al WO 91/19721). Prikazano je da su prolijekovi koji sadrže tio-skupinu korisni za intracelullarnu isporuku fosofnstnih lijekova. Ti proesteri sadrže etiltio-skupinu u kojoj je tiolna skupina esterificirana s acilnom skupinom ili spojena s drugom tiolnom skupinom i tvori disulfid. Deesterifikacijom ili redukcijom disulfida nastaje slobodni tio-međuprodukt koji zatim cijepa fosfornu kiselinu i episulfid (Puech et (1003) Antiviral Res 22:155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39:4958). Opisani su ciklički fosofnatni esteri kao prolijekovi spojeva koji sadrže fosfor.
Esterski prolijekovi u skladu s izumom su neovisno odabrani iz sljedeće skupine: (1) mono-, di- i trifosfati tenofovira ili emtricitabina ili nekog drugog spoja koji nakon davanja čovjeku može davati (izravno ili neziravno) rečeni mono-, di- ili trifosfat; (2) esteri karboksilne kiseline (3) sulfonatni esteri kao što je alkil ili aralkilsulfonil (primjerice metansufonil) (4) esteri aminokiselina (primjerice alanina, L-valina ili L-izoleucina); (5) fosofnati te (6) fosfonatimidati.
Esteri iz skupina (1)-(6) mogu birti supstituirani sljedećim: ravni ili razgranati C1-C18 alkil (primjerice metil, n-propil, t-butil ili n-butil), C3-C12 cikloalkil, alkoksialkil (primjerice metoksimetil), aralkil (primjerice benzol), ariloksialkil (primjerice fenoksimetil), C5-C20 aril (primjerice fenil koji može biti supstituirani primjerice halogenom, C1-C4 alkilom,C1-C4 alkoksi ili aminom), aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 (npr. POM) ili aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9 (npr. POC) gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril i C6-C20 supstituirani aril. Primjerice esterske skupine mogu biti: -CH2OC(=O)OC(CH3)3, -CH2OC(=O)C(CH3)3 ili -CH2OC(=O)CH(CH3)2.
Primjeri arilnog dijela prisutnog u takvim esterima jesu fenilna ili supstituirana fenilna skupina. Mnogi polijekovi s fosofantnim dijelom su opisani u US Patentu br. 6312662, Jones et al (1995) Antiviral Research 27:1-17; Kucer et al (1990) AIDS Res. Hum. Retro Viruses 6:491-501; Piantadosi et al (1991) J. Med. Chem. 34:1408-14; Hosteller et al (1992) Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-29; Hostetler et al (1990) J. Biol. Chem. 265:611127; te Siddiqui et al (1999) J. Med. Chem. 42:4122-28.
Farmaceutski prihvatljivi prolijekovi se odnose na spoj koji je metaboliziran u domaćinu, primjerice hidroliziran ili oksidiran enzimskim djelovanjem ili solvolizom u bazi ili kiselini, pri čemu nastaje aktivni sastojak. Tpični primjeri prolijekova iz izuma imaju biološki labilne zaštitne skupine na funkcionalnom dijelu spoja. Prolijekovi uključuju spojeve koji trebaju biti oksidirani, reducirani, aminirani, deaminirani, esterificirani, deesterificirani, alkilirani, delakilirani acilirani, delacilirani, fosforilirani, defosforilirani ili ostale promjene funkcionlanle skupine što obuhvaća tvorbu ili cijepanje kemijskih veza prolijeka.
Kemijska stabilnost farmaceutske formulacije
Kemijska stabilnost aktvinih sastojaka u farmaceutskoj formulaciji je važna da bi se svelo nastajanje onečišćenja na najmanju mjeru, te da se osigura odgovarajuće vrijeme preživljavanja pri skladištenju. Aktivni sastojci, tenofovir disoproksil fumarat i emtricitabin u farmaceutskim formulacijama iz izuma imaju relativno nisku pKa vrijednost, ukazujući na mogućnost kisele hidrolize aktivnih sastojaka. Emtricitabin, koji ima pKa od 2.65 (Emtriva™ Product Insert, Gileas Sciences, Inc. 2003, na raspolaganju na gilead.com) je podvrgnut hidrolitičkom deaminiranju 5-fluor-citozinske nukleobaze i dobivena je 5-fluor-uridinska nukleobaza. Tenofovir disoproksil fumarat koji ima pKa od 3.75 (Yuan L. Et al :Degradation Kinetics of Oxycarbonyloxymethyl Prodrugs of Phosphonates in Solution", Pharmaceuttical Reseach (2001) Vol. 18, br. 234-237) je podvrgnut također hidrolizi jedne ili obaju POC esterskih skupina (US Patent br. 5922695). Poželjno je da se formulira terapijska formulacija tenofovir disoproksil fumarata i emtrictabina i njihovih funkcionalnih derivata s minimalnom količinom onečišćenja i adekvatnom stabilnosti.
Kombinacije iz ovog izuma prikazuju kombinaciju farmaceutskih oblika doze koje su kemijski stabilne prema kiseloj degradaciji koju čine: (1) prva komponenta (kao što je tenofovir disoproksil fumarat i fiziološki funkcionlani derivat, (2) druga komponenta (kao što je emtricitabin i fiziološki funkcionalni derivat), te (3) može treća komponenta koje imaju antivirusnu aktivnost. Treća komponenta uključuje sljedeća anti-HIV sredstva: inihibitori proteaze (PI), nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitori intergraze. Primjeri trećih aktivnih sastojaka može biti dani u kombinaciji s prvim i drugim komponentama kao što je prikazano na Tablici A. Prva i druga komponenta su gore definirane u gornjem dijlu naslova: AKTIVNI SASTOJCI KOMBINACIJE.
Soli
Bilo koji navod bilo kojeg spoja iz izuma također uključuje fiziološki prihvatljive soli. Primjeri fiziološki prihvatljivih soli tenofovira DF, emtricitabina i njihovih fiziološki funkcionalnih derivata jesu soli izvedene iz odgovarajuće baze kao što su alkalijski metali (primjerice natij) zemnoalkalijskih metala (primjerice magenzij), amonijaka i NX4+ (gdje X jeste C1-C4 alil) ili organskih kiselina kao što je fumarna kiselina, octena kiselina, jantarna kiselina. Fiziolloški prihvatljive soli vodikova atoma ili amino-skupine uključuju soli orgnaskih karbonskilnih kiselina kao što je octena, benzojeva mliječna, fumarna, vinska, jabučna, malonska, laktobionska i jantarna kiselina, orgnaske sulfonske kiseline kao što je metansulfonska, etansulfonska, benzensiulfonska i p-toluensulfoska kiselina te soli anorgnaskih kiselina kao što je klorovodična, sumporna, fosforna i sulfamska kiselina. Fiziloški prihvatljive soli spoja s hidroksilnom skupinom uključuju antion rečenog spoja u kombinaciji s pogodnim kationom kao što je Na+ i NX4+ (gdje je Z neovisno odabran od H ili C1-C4 alkil-skupine).
Za terapijsku upotrebu, soli aktivnih sastojaka kombinacije iz izuma će biti fiziološki prihvatljive, t.j. bit će soli izvedene iz fiziološki prihvatljivih kiselina ili baza. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu fiziološki prihvatljive mogu također naĆi upotreebu primjerice u pripravi i pročišćavanju fiziološki prihvatljivog spoja. Sve te soli, bez obzira jesu li izvedene od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze su unutar obujma ovog izuma.
Davanje formulacija
Mada je moguće da se aktivni sastojci kombinacije se daju odvojeno kao monoterapije, preferirano je davati ih u farmaceutskoj koformulaciji. Kombinacija od dva ili tri dijela može biti dana istovremeno ili jedna za drugom. Kada se daje jedna za drugom, kombinacija se može davati jedanput, dvaput ili u tri puta.
Preferirano je da se dvodjelna ili trodjelna kombinacija daje u jednom farmaceutskom obliku doze. Preferiranije je da se dvodjelna kombinacija daje u jednom oralnom obliku doze. Primjeri obuhvaćaju jednu tabletu tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabina ili dvije tablete tenofovir disoproksil fumarata, emtricitabina i efavirenza.
Bit će jasno da se spojevi iz kombinacije mogu davati (1) istovremeno kombinacijom spojeva u koformulaciji, (2) u alternaciji serijski u paralelnim istovremenim odvojenim farmaceutskim formulacijama. U alternativnoj terapiji odgoda davanja drugog i moguće trećeg aktinvog sastojka ne treba biti tako duga da bi se izgubio sirengistički terapijski učinak kombinacija aktivnih sastojaka. Prema bilo kojoj metodi davanja (1) ili (2), idealna kombinacija treba biti dana da se dobije vršak svakog aktivnog sastojka u plazmi. Režim davanja jedne tablete kombinacije dnevno se može primijeniti za neke HIV pozitivne pacijente. Učinkoviti vršak koncentrcije aktivnih sastojaka u plazmi će biti u rasponu od približno 0.001 do 100 μM. Optimalna vršna koncentracija u plazmi se može postići formulacijom i prepisanim režimom doziranja. Također će biti razumljivo da tenofovir DF i emtricitabin ili njihovi fiziološki funkcionalni derivati, bez obzira jesu li dani istovremeno ili jedan za drugim, mogu biti dani individualno ili kao kombinacija. Općenito se tijekom alternacijske terapije (2) učinkovita doza svakog spoja dana serijski, dok je u terapiji s koformulacijom (1) učinkovite doze jednog ili više spojeva dane zajedno.
Formulacija kombinacija
Kada se pojedne komponente kombinacije daju odvojeno one općenito predstavljaju farmaceutsku formulaciju. Navod formulacije od sada, ako nije drugačije navedeno, odnosi se na formulacije koje sadrže kombinaciju ili komponenentu komninacije. Bit će razumljivo da davanje kombinacije iz izuma znači jedan paket za pacijenta ili paket svake formulacije unutar paketa, a poželjno je dodati uputa pacijentu kako ispravno koristiti izum, koja je dio izuma. Izum također obuhvaća dvostruki paket koji sarži povezane komponente za odvojeno davanje, formulacije tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabila ili fiziološki funkcionalni derivat jedne ili obje komponente.
Kombinacije terapije iz izuma obuhvaćaju: (1) kombinciju tenofovir DF i emtricitabina ili (2) kombinaciju koja sadrži fiziološki funkcionalni derivat jednog ili oba sastojka.
Kombinacije mogu biti formulirane uformulaciji jednice doze koja sadrži određenu količinu svakog farmaceutskog sastoka za periodičnu npr. dnevnu dozu ili poddozu aktivnih sastojaka.
Farmaceutske formulacije prema ovom izumu sadrže kombinaciju prema izumu skupa s jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijensom a može i s drugim terapijskim sredstvoma. Farmaceutske formulacije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u bilo kojem pogodnom obliku za odabranu metodu davanja. Kada se koristi oralno, mogu se prirpaviti tablete, vrećice, trohisci, pastile, vodene ili ulje suspenzije, dispergidni prašci ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri (Remington's Pharmaceutical Sciences, (Mark Publishing Co., Easton, PA). Pripravci namijenjeni za oralnu upotrebu se mogu pripraviti prema bilo kojoj metodi poznatoj u struci, a za pripravu farmaceutskih pripravaka kao što su pripravci koji mogu sadržavati jedan ili više sredstava uključujući antioksidanse, zaslađivače, sredstva za poboljšanje okusa, bojila i konzervanse, a da se dobije pogodna formulacija. Prihvatljive su tablete koje sadrže aktvni sastojak u smjesi s netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijesom koji su pogodni za pripravu tableta. Ti ekscipijensi mogu primjerice biti inertni razrijeđivači kao što je kalcijev ili natrijev karbonat, laktoza, kalcijev ili natrijev fosfat, sredstva za tvorbu granulata i sredstva za usitnjavanje kao što je kukuruzni škrob ili algininska kiselina, veziva kao što je škrob, želatina ili akacija; klizna sredstva kao što je magnezijev stearat, stearinskka kiselina ili talk. Tablete mogu biti nepresvučene ili mogu biti presvučene poznatim tehnikama uključujući mikrokapsuliranje da se odgodi oslobađanje i apsorpcija u gastointestinalnom traktu i time omogući odgođeno djelovanje u duljem periodu. Primjerice, mogu se koristiti materijali za odgođeno djelovanje kao što je gliceril-monostearat ili gliceril-distearat sami ili u vosku.
Formulacije za oralnu upotrebu također mogu biti tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak miješan s inertnim čvrstim razrjeđivačem, primjerice preželatiniziranim škrobom, kalcijevim fosfatom ili kaolinom, ili meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak miješan s vodom ili uljnim medijem, kao što je ulje kikirikija, tekući parafin ili maslinovo ulje.
Vodene suspenzije iz izuma sadrže aktivne materijale u smjesi s ekscipijensima pogodnim za pripravu vodenih supsenzija. Takvi ekscipijensi obuhvaćaju sredstva za suspenziju kao što je karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijev alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant i guma akacija, te disperzna ili klizna sredstva kao što je prirodni fosfatid (npr. lecitin), produkti kondenazije alkilen-oksida s mason kiselinom (npr. polioksietilen-stearat), kondenzacijski produkt etilen-oksida s dugolančnim alifatskim alkoholom (npr. heptadekaetilen-oksicetanol), kondenzacijski produkt etilen-oksida s parcijalnim esterom izvedenim iz masne kiseline i anhidrida heksitiola (npr. polioksietilensorbitan-monostearat). Vodene supsenzije mogu također sadržavati jedan ili više konzervansa kao što je etil ili n-propil-p-hidroksibenzoat, jedan ili više bojila, jedan ili više sredstva za pobljšanje okusa i jedan ili više zaslađivača kao što je saharoza ili saharin.
Uljne suspenzije se mogu formulrati suspendiranjem aktivnog sastojka u biljnom ulju kao što je ulje kikirikija, maslinovo ulje, sezamovo ulje ili ulje kokosa ili mineralno ulje kao što je tekući parafin. Oralne supsenzije mogu sadržavati ugušćivače kao što je pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetilni alkohol. Zaslađivači kao što su oni gore navedeni i sredstva za poboljšanje okusa se mogu dodati da se dobije ugodni oralni pripravak. Pripravci mogu biti konzervirani dodatkom antioksidansa kao što je askorbinska kiselina, BTH itd.
Prašci koji se mogu dispergirati i granule iz izuma pogodne za pripravak vodene supsenzije dodatkom vode da se dobije aktivni sastojak u smjesi s disperzivnim sredstvom ili ovlaživačem, sredstvom za suspendiranje i jednim ili više konzervansa. Pogodna disperzna sredstva ili ovlaživači te sredstva za supsendiranje su prikazana gore. Mogu biti prisutni dodatni ekscipijensi, primjerice zaslađivači, sredstva za poboljšanje okusa, bojila.
Farmaceutski pripravci iz izuma mogu također biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljna faza može biti biljno ulje kao što je maslinovo ulje ili ulje kikirkija, mineralno ulje kao što je tekući parafin ili njihove smjese. Pogodni emulgatori su prirodne gume kao što je guma akacija i guma tragakant, prirodni fosfatidi kao što je lecitin iz soje, esteri ili parcijalni esteri izvedeni iz masnih kiselina i anhidrida hekstriola kao što je sorbitan-monooleat i kondenzacijski produkti tih parcijalnih estera s etilen-oksidom kao što je polioksietilensorbitan-monostearat. Emulzija može također sadržavati zaslađivač i sredstvo za poboljšanje okusa. Sirupi i eliskiri se mogu formulairati sa zaslađivačem, konzervansom, sredstvom za poboljšanje okusa i bojilom.
Farmaceutski pripravci iz izuma mogu biti u obliku sterilnih pripravaka koji se mogu injektirati kao što je sterilna vodena ili uljna supsenzija koja se može injektirati. Ta suspenzija prema struci može biti formulirana upotrebom pogodnih sredstava za dispeziju i ovlaživača, te sredstava za supsendiranje, a koji su svi gore spomenuti. Sterilni pripravci koji se mogu injektirati mogu također biti sterilne otopine koje se mogu injektirati ili suspenzije u netoksičnom parenteralnom prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu kao što je otopina 1,3-butandiola ili pripravljena kao liofilizirani prašak. Među prihvatljivim vezikulina i otapalima koji se mogu koristiti su voda, Ringerova otopina i izotonična otopina natriejva klorida. Uz to se konvencionalno mogu koristiti sterilna fiksirana ulja kao otapala ili mediji za suspenziju. Za tu svrhu se može koristiti bilo koje fiksirano ulje uključujući sintetske mono- i digliceride. Uz to, za priravka koji se injektiraju mogu se koristiti masne kiseline kao što je oleinska kiselina.
Farmaceutski pripravci iz izuma se mogu injektirati parenteralno, primjerice intrazvenozno, intraperitonealno, intratrahealno, intraventrikularno, intrastemalno, intrakaritalno, intramusularno ili subkutalno ili se mogu injketirati infuzijskim tehnikama. Najbolje ih je koristiti u obliku sterilnih vodenih otopina koje mogu sadržavati druge tvari, primjerice dovoljno soli li glukoze da otopina postane izotonična s krvi. Vodene otopine, ako je nophodno, trebaju biti pogodno puferirane (preferirano na pH od 3 do 9). Priprava pogodnih paremteralnih formulacija pod sterilnim uvjetima se može lako dobiti standardnim farmaceutskim tehnikama poznatim u struci.
Farmaceutski pripravci iz izuma mogu također biti dani intranazalno ili inhalacijom i pogodni su za isporuku u inhalatoru za suhi prašak ili aerosolni sprej dobiven iz spremnika pod tlakom ili razpršivača za upotrebu s pogodnim propelantom, npr. diklordifluometanom, triklorfluormetanom, diklrotetrafluoetanom, hidrokfluoralkanom kao što je 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC 134a), ugljični dioksid ili drugi pogodni plin. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinica doze može biti određena s ventilom za isporuku odmjerene doze. Spremnik pod tlakom ili raspršivač može sadržavati otopinu ili suspenziju pripravka, npr. upotrebom smjese etanola i propelanta kao otapala koje može dodatno sadržavati klizno sredstvo, npr. sorbita-trioleat. Kapsule i spremnici (načinjeni primjerice od želatine) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti i tako da sadrže praškastu smjesu spoja formule (I) i pogodnu praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob. Aerosolne ili suhi prašaklaste formulacije su preferirano pripravljene tako da svaka da svaki mlaz odmjerene doze sadrži od 20 μg do 20 mg pripravka za isporuku pacijentu. Ukupna dnevna doza s aerosolom će biti u rasponu od 20 μg do 20 mg, a koja može biti dana u jednoj dozi, uobičajenije u podijeljenim dozama preko dana.
Količina aktivnog sastojska koji se kombinira s materijalom nosača da se dobije oblik jedne doze će varirari oviso o tretiranom domaćinu i određenom načinu davanja. Primjerice, formulacija koja se oslobađa u periodu vremena namijenjena za oralno davanje ljudima može sadržavati približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala spojenog s odgovarajuĆom uobičajenom količinom materijala za nosač a koji može varirati od 5 do oko 95% ukupnog prirpavka (masa po masi). Farmaceutski pripravak se može pripraviti tako da se dobije lako mjerljiva količina za davanje. Primjerice, vodena otopina koja je namijenjena intravenoznoj infuziji može sadržavati od oko 3 do oko 500 μg aktivnog satojka po mL otopine da bi ta infuzija bila pogodnog volumena i brzine protoka od oko 30 mL/h. Kako je naznačeno gore, formulacije ovog izuma pogodne za oralno davanje mogu biti u diskretnim jedinicama kao što su kapsule, vrećice ili tablete, a vaka sadrži prethodno određenu količinu aktvinog sastojka, a kao prašak ili granule, kao otopina ili supsenzija u vodenoj ili nevodenoj tekućini, ili kao ulje-u-vodi emulzija ili voda-u-ulju tekuća emulzija. Aktivni sastojak može također biti dan kao veterinarski pripravak, elektuatija ili pasta.
Kombinacije iz izuma mogu pogodno biti farmaceutske formulacije u obliku jedinice doze. Svaka formulacija pogodne jedinice doze sadrži aktivni sastojak u količini od 1 mg do 1 g, primjerice, ali bez ograničenje 10 mg do 300 mg. Sinergički efekti tenofovir DF u kombinaciji s emtricitabinom se mogu postići u širokom rasponu, primjerice 1:50 do 50:1 (tenofovir DF:emtricitabon). U jednoj cjelini, omjer može biti u rapsomu od oko 1:10 do 10:1. U sljedećoj cjelini je omjer masa/masi tenofovira prema emtricitabinu u koformuliranoj jedinici doze kombinacije kao što je pilula, tableta, mini-kapsula ili kapsula će biti oko 1, t.j. približno jednaka količina tenofovir DF i emtricitabina. U drugoj primjeru formulacije može biti više ili manje tenofovira od FTC. Primjerice, 300 mg tenofoviraDF i 200 mg emtricitabina mogu biti koformulirane u omjeru od 1.5:1 (tenofovir DF:emtricitabin). U jednoj cjelini svaki spoj će biti korišten u kombinaciji u kollični u kojoj pokazuje antivirusnu aktivnost kada se koristi sam. Primjeri formulacija A, B, C, D, E i F (Primjeri) imaju omjere 12:1 do 1:1 (tenofovir DF:emtricitabinu). U primjerima formulacija A, B, C, D, E i F količine tenofovira DF i emtricitabina jesu u rasponu od 25 mg do 300 mg. Drugi omjeri i količine spojeva rečenih kombinacija su razmatrani unutar obujma izuma.
Oblik jedinice doze može dalje sadržavati tenofovir DF i emtricitabin ili njihove fiziološki funkcionalne derivate i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Bit će jasno stručnjaku da će se količina aktivnih sastojaka u kombinaciji izuma potrebna za tretman mijenjati prema raznim faktorima, uključujući prirodu stanja koja se tretiraju i starost i stanje pacijenta, i na kraju će ovisiti o procjeni liječnika. Faktori koje valja razmatrati obuhvaćaju upute davanja i prirodu formulacije, težinu tijela životinje, starost i opće stanje i prirodu i ozbiljnost bolesti koju treba tretirati. Primjerice u fazi I/II monoterapijskog ispitivanja emtricitabina, pacijenti su primali doze u rasponu od 25 mg do 200 mg dva puta na dan kroz dva tjedna. Svaki režim doze je veći ili jednak 200 mg, za opaženo 98 % (1.75 log10) ili veće smanjivanje virusne aktinosti. Kod doziranja jedanput na dan, doza od 200 mg emtricitabina je smanjila virus za 99 % (1.92 log10). Viread® (tenofovir DF) je odobren od FDA za tretman profilakse infekcije HIV kao oralna tableta od 300 mg. Emtriva™ (emtricitabin) je odobren od FDA za tretman HIV kao oralna tableta od 200 mg.
Također je moguće kombinirati dva aktivna sastojka u jednom obliku doze za istovremeno davanje ili davanje redom s trećim aktivnim sastojkom. Trodjelna kombinacija može biti dana istovremeno ili jedna za drugom. Kada je dana jedna za drugom, kombinacija može biti dana u dva ili tri davanja. Treći aktivni sastojci imaju anti-HIV aktivnost i obuhvaćaju sljedeće: inhibitori proteaze (PI), nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitori intergraze. Primjeri trećih aktivnih sastojaka može biti dani u kombinaciji tenofovirom DF, emtricitabinom i nihovim fiziološki funkcionalnih derivatak a kako je prikazano u Tablici A.
Tablica A
5,6 dihidro-5-azacitidin
5-aza 2'-deoksicitidin
5-azacitidin
5-il-karbociklički-2'-deoksigvanozin (BMS200,475)
9-(arabinofuranozil)gvanin; 9- (2'deoksiribofuranozil) gvanin
9-(2'-deoksi-2'-fluororibofuranolzil)-2,6-diaminopurin
9-(2'- deoksi 2'-fluororibofuranozil)gvanin
9-(2'-deoksiribofuranozil)-2,6-diaminopurine
9-(arabinofuranozil)-2,6-diaminopurine
Abacavir, Ziagen®
Aciklovir, ACV; 9-(2-hidroksietoksilmetil)gvanin
Adefovir dipivoksil, Hepsera®
andoksivis, DAPD
Amprenavir, Agenerase®
araA; 9-β-D-arabinofuranoziladenin (Vidarabine)
atazanivir-sulfat (Reyataz®)
AZT; 3'-azido-2',3'-dideoksitimidin, Zidovudine, (Retrovir®)
BHCG; (.+-.)-(1a,2b,3a)-9-[2,3-bis(hidroksimetil)ciklobutil]gvanin
BMS200,475; 5-il-karbociklični 2'-deoksigvanozin
Buciklovir; (R)-9-(3,4-dihidroksibutil)gvanin
BvaraU; 1-β-D-arabinofuranozil-E-5-(2-bromvinil)uracil (Sorivudine)
Calanolide A
Capravirine
CDG; karbociklični 2'- deoksigvanozin
Cidofovir, HPMPC; (S)-9-(3-hidroksi-2-fosfonilmetoksipropil)ciozin
Clevudin, L-FMAU; 2'-fluoro-5-metil-β-L-arabino-furanoziluracil
Clevudine, L-FMAU; 2'-fluor-5-metil-b-L-arabino-furanoziluracil
Combivir® (Lamivudine/zivovudine)
Cytallene; [1-(4'-hidroksi-1',2'-butadienil)citozin
d4C; 3'-deoksi-2',3'-didehidrocitidin
DAPD; (-)-β-D-2,6-diarnirmopurin dioksolan
ddA; 2',3'-dideoksiadenozin
ddAPR; 2,6-diaminopurine-2',3'-dideoksiribozid
ddC; 2',3'-dideoksicitidin (Zalcitabine)
ddI; 2',3'-dideoksiinozin, didanozin (Videx®, Videx® EC)
Delavirdin, Rescriptor®
Didanozin, ddl, Videx®; 2',3'-dideoksiinozin
DXG; dioksilan gvanozin
E-5-(2-bromvinil)-2'-deoksiuridin
Efavirenz, Sustiva®
Enfuvirtid, Fuzeon®
F-ara-A; fluorarabinoziladenozin (Fludarabine)
FDOC; (-)-β-D-5-fluor-1-[2-(hidroksimetil)-1,3-dioksolan]citozin
FEAU; 2'-deoksi-2'-fluor-1-β-D-arabinofuranozil-5-etiluracil
FIAC; 1-(2-deoksi-2-fluor-β-D-arabinofuranozil)-5-jodcitozin
FIAU; 1-(2-deoksi-2-fluor-β-D-arabinofuranozil)-5-joduridine
FLG; 2',3'-dideoksi-3'-fluorgvanozin
FLT; 3'-deoksi-3'-fluortimidin
Fludarabine; F-ara-A; fluoroarabinoziladenozin
FMAU; 2'-fluor-5-metil-β-L-arabino-furanoziluracil
FMdC
Foscrnet; fosfonomravlja kiselina, PFA
FPMPA; 9-(3-fluoro-2-fosfonilmetoksipropil)adenin
Ganciklovir, GCV; 9-(1,3-dihidroksi-2-propoksimetil)gvanin
GS-7340; 9-[R-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]-fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin
HPMPA; (S)-9-(3-hidroksi-2-fosfonilmetiksipropil)adenin
HPMPC; (S)-9-(3-hidroksi-2-fosfonilmetiksipropil)citozin (Cidofovir)
Hidroksiurea, Droxia®
Indinavir, Crixivan®
Kaletra® (lopinavir/ritonavir)
Lamivudin, 3TC, Epivir™; (2R,5S,cis)-4-amino-1-(2-hidroksimetill-1,3-okstiolan5-il)-(1H)-pirinmidin-2-on
L-d4C; L-3'-deoksi-2,3'-didehidrocitidin
L-ddC; L-2',3'- dideoksicitidin
L-Fd4C; L-3'-deoksi-2',3'-didehidro-5-fluorocitidin
L-FddC; L-2,3'-dideoksi-5 fluorocitidin
Lopinavir
Nelfinavir, Viracept®
Nevirapin, Viramune®
Oksetanocin A; 9-(2-deoksi-2-hidroksimetil-β-D-ertiro-oksetanozil)adenin
Oksetanocin G; 9-(2-deoksi-2-hidroksimetil-β-D-ertiro-oksetanozil)gvanin
Penciklovir
PMEDAP; 9-(2-fosfonilmetoksietil)-2,6-diaminopurine
PMPA, tenofovir; (R)-9-(2-fosfonilmetoksipropil)adenin
PPA; fosfonooctena kiselina
Ribavirin, 1-β-D-ribofuranozil-1,2,4-triazol-3-karboksamid
Ritonavir, Norvir®
Sakvinavir, Invirase®, Fortovase®
Sorivudin, BvaraU; 1-β-D-arabinofuranozil-E-5-(2-bromvinil)uracil
Stavudin, d4T, Zerit®; 2',3'-didehidro-3'-deoksitimidin
Trifluorotimidin, TFT; trifluorotimidin
Trizivir® (abakavir-sulfat/lamivudin/zivudin)
Vidarabin, araA; 9-β-D-arabinofuranoziladenin
Zalcitabin, Hivid®, ddC; 2',3-deoksicitidin
Zidovudin, AZT, Retrovir®; 3'-azido-2',3'-dideoksitimidin
Zonavir; 5- propynil-1-arabinoziluracil
Sljedeći aspekt ovog izuma je trodjelna kombinacija koja sadrži tenofovir DF, FTC i 9-[(R)-2-[[S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin također označen kao GS-7340 koji ima sljedeću sturkturu:
[image]
GS-7340 je prolijek tenofovira i predmet prijave US serijskog broja 09/909,560 prijavljene 20. srpnja 1001 te Becker et al WO 01/08241.
Primjerice ternarne jedinice doze mogu sadržavati 1 mg do 1000 mg tenofovir disoproksil fumarata, 1 mg do 1000 mg emtricitabina i 1 mg do 1000 mg trećeg atkivnog sastojka. U daljnjoj karakteristici ovog izuma, oblik jedinice doze može dalje sadržavati tenofovir DF, emtricitabin i treći sastojak ili funkcionalne derivate triju aktivnih sastojaka i farmaceutsko prihvatljiv nosač.
Kombinacije iz ovog izuma omogućuju pacijentima veću slobodu u odnosu na višestruki režim doziranja lijeka i koji je zahtjevan jer treba voditi računa u rasporedu doziranja. Kombinacijom tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabina u jedan oblik doze, željeni dnevni režim može biti jedan doza ili dvije poddoze dnevno. Kombinacija koformuliranog tenofovir DF i emtricitabina može biti dana u jednoj tableti jedanput dnevno.
Daljnji aspekt izuma je paket za pacijenta koji sadrži najmanje jedan aktivni sastojak: tenofovir disoproksil fumarat, emtircitabin ili fiziološki funkcionalni derivat bilo koje komponente kombinacije te umetnutu informaciju koja sadrži upute za upotrebu kombinacije iz izuma.
Razdvajanje aktivnog sastojaka u farmaceutskim prašcima i granulama je veliki problem koji može uzrokovati nejednoliku disperziju aktivnih sastojaka u konačnim oblicima doze. Neki od glavnih faktora koji utječu na razdvajanje je veličina čestice oblik i gustoća. Razdvajanje je posebni problem kada se pokušava formulirati jedna homogena tableta koja sadrži više aktivnih sastojaka koji imaju različite gustoće i različitu veličinu čestica. Klizna sredstva su sredstva koja se tradicionalno koriste za poboljšanje karakteristika tečenja granula i prašaka, a smanjivanjem međučestičnog trenja. Vidi Lieberman, Lachman & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forems: Tablets, Vol. 1, str 177-178 (1989), a ugrađen ovdje citatom. Klizna sredstva se tipično dodaju u farmaceutske pripravke neposredno prije kompresije tablete da se olakša tečenje granularnog materijala u šupljine preše. Klizna sredstva su sljedeća: silicijev dioksid, talk bez azbesta, natrijev aluminosalicilat, kalcijev silikat, praškasta celuloza, mikrokristalna celuloza, kukuruzni škrob, natrijev benzoat, kalcijev karbonat, magnezijev karbonat, metalni stearati, kalcijev stearat, magnezijev stearat, cinkov stearat, Stearowet C, škrob, škrob 1500, magnezijev lauril-sulfat i magnezijev oksid. Primjeri Formulacije tablete A imaju koloidni dilicijev dioksid (Primjeri). Klizna sredstva se mogu koristiti za povećanje homogenost pripravka u formulaciji anti-HIV lijekova (US Patent br. 6113920). Novi pripravci iz ovog izuma mogu sadržavati klizna sredstva koja utječu na homogenost i održavaju homogenost aktivnih sastojaka tijekom rukovanja prije kompresije tablete.
Ovaj izum prikazuje farmaceutske formulacije u kojoj su kao aktivni sastojci kombinirani tenofovir DF i emtricitabin ili njihovi fiziološki funkcionalni derivati u dovoljno homogeniziranom obliku, te metoda za upotrebu te farmaceutske formulacije. Predmet ovog izuma je korištenje kliznih sredstava za smanjivanje razdvajanja aktivnih sastojaka u farmaceutskom pripravku tijekom rukovanja materijalom prije kompresije. Slljedeći predmet ovog izuma je prikaz farmaceutskih formulacija u kojima su kombinirani aktivni sastojci trenofovir DF i emtricitabin ili njihovi fiziološki funkcionalni derivati s farmaceutski prihvatljivim kliznim sredstvima, čime nastaje smjesa karakterizirana farmaceutski prihvatljivom mjerom homogenosti.
Formulacije obuhvaćaju pogodne za oralno, rektalno, nazalno, topičko (uključujući transdermalno, bukalno i sublingvalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući subkutalbo, intramuskularno, intravenozno i intradermalno) davanje. Pogodno je da kombinacija bude prisutna u jedinici doze i može biti pripravljena prema bilo kojoj metodi poznatoj u struci. Takve metode predstavljaju daljnju karakteristiku ovog izuma i uključuju korak dovođenja u doticaj aktivne sastojke s nosačem kojeg čine jedan ili više sastojaka, te održavanje kemijske stabilnosti. Općenito, formulacije se pripravljaju jednolikim intimnim miješanjem aktivnih tvari s tekućim nosačima ili fino razdijeljenim čvrstim nosačima ili s oba, a zatim ako je potrebno oblikovanjem produkta.
Formulacije u ovom izumu koje su pogodne za oralno davanje mogu biti prisutne i pojedinačnim jedinicama kao što su kapsule, vrećice ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnih sastojaka, kao prašak ili granule, kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tekućini ili kao ulje-u-vodi tekuća emulzija ili voda-u-ulju emulzija. Aktivna tvar može također biti dana kao bola, elektuarija ili pasta.
Tableta se prirpavlja kompresijom ili kalupljenjem, može s jednim ili više pogodnih sastojaka. Komprimirane tablete se mogu pripraviti kompresijom aktivnog sastojka u obliku kao što je prašak ili granula u pogodnom stroju, a mogu biti miješane se vezivom (npr. povidon, želatina, hidroksipropil metilceluloza), kliznim sredstvom, inertnim razrjeđivačem, sredstvom za pospješivanje razgradnje (npr. natrijev škrobni glikolat, umreženi providon, umrežena natrijeva karboksimetil celuloza), površinski aktinvom tvari ili sredstvom za disperziju. Kalupljene tablete se mogu pripraviti kalupljenjem smjese praškastog aktivnog sastojka s inertnim tekućim razrjeđivačem u pogonom stroju. Tablete mogu biti presvučene, a mogu biti formulirane tako da omoguće polagano oslobađanje aktivne tvari upotrebom, primjerice, derivate celuloznog etera (npr. hidroksipropil-metilceluloza) ili derivate metakrilata u različitim omjerima da se dobije željeni profil oslobađanja. Tablete mogu ima želučano otpornu ovojnicu čime se omogućuje oslobađanje u crijevima a ne u stomaku.
Formulacije pogodne za topičko davanje u usta uključuju pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi poboljšivača okusa, koji uobičajeno jeste saharoza, akacija ili tragakant; pastile sadrža aktivni sastojak u inetrnoj osnovi kao što je želatina ili glicerin ili saharoza ili akacija; vodice za ispiranje usta sadrže aktivni sastojak u pogodnoj tekućem nosaču. Formulacije za rektalno davanje mogu biti u obliku supozitorija s pogodnom bazom primjerice kakao maslacem ili salicilatom. Topičko davanje može također biti pomoću transdermalne iontoforičke naprave.
Formulacije pogodne za vaginalno davanje mogu biti u obliku globule, tampona, krema, gelova, pasta, pjena ili formulacije spreja koje sadrže u aktivni sastojak takve nosače koji su u struci poznati kao pogodni.
Formulacije pogodne za penilno davanje za profilaktičku i terapijsku upotrebu mogu biti u formulaciji kondoma, krema, gelova, pasta, pjena ili spreja koja uz aktivni sastojak sadrže odgovarajuće nosače poznate u struci.
Farmaceutske formulacije poznate za rektalno davanje u kojima je nosač krutina najpreferiranije jesu jedinici doze supozitorija. Pogodni nosači sadrže kakao maslac i druge materijale uobičajeno korišteniih u struci. Pogodno je da supozitoriji budu pripravljeni miješanjem aktivne kombinacije s omekšanim ili rastaljenim nosačem (nosačima) a zatim hlađenjem i oblikovanjem u kalupe.
Formulacije pogodne za paranteralno davanje uključuju otopine vodenih i nevodenih sterilnih injekcija koje mogu sadržavati antioksidanse, pufere, bakteriostate i solute koji čine formulaciju izotoničnom s krvi primatelja; vodene i nevodene sterilne suspeznije mogu sadržavati sredstva za suspendiranje i ugušćivače; te liposome ili druge mikročestične sustave koji su dizajnirani da usmjere spoj u krv ili u jedan ili više organa. Formulacije mogu biti u jedinici doze ili u spremniku s više doza, primjerice u zataljenim amulama ili bočicama i mogu biti čuvani liofilizirani, pa je potrebmo samo dodati tekući sterilni nosač, primjerice vodu za injekciju neposredno prije upotrebe. Ekstemporalne otopine injekcija i suspenzija su pripravljene iz sterilnih prašaka, granula i tableta kako je prethodno opisano.
Primjeri formulacija jedinica doze su oni koji sadrže dnevnu dozu ili dnevnu poddozu aktivnih sastojaka, kako je ovdje prije navedeno ili mogu obuhvaćati druga sredstva koja se koriste u struci, a ovise o tipu formulacije, primjerice onima koje su za oralno davanje i može dalje obuhvaćati takva sredstva kao što su zaslađivači, ugušćivači i sredstva za poboljšanje okusa.
Spojevi iz kombinacije iz ovog izuma mogu biti dobiveni na uobičajeni način poznat stručnjacima. Tenofovir disoproksil fumarat se može prirpaviti primjerice kao što je opisano u U.S. Patentu br. 5977089. Metode priprave FTC su opisane u WO 92/14743, a ugrađene ovdje citatom.
Upotreba pripravka
Pripravci iz ovog izuma se daju ljudima ili drugim sisavcima u siguranoj i učinkovitoj ovdje opisanoj dozi. Ove sigurne i učinkovite količine će se mijenjati prema tipu i veličini sisavca koji se tretira i željenim rezultatima tretmana. Za pakiranje se koristi koja od metoda poznatih stručnjacima za pakiranje tableta, mini-kapsula i drugih čvrstih oblika doze pogodnih za oralno davanje, a koja neće uzrokovati raspadanje spojeva u ovom izumu. Kombinacije mogu biti pakirane u staklenim ili plastičnim bočicama. Tablete, mini-kapsule ili drugi čvrsti oblici doze pogodni za oralno davanje mogu biti pakirani i čuvani u različitim materijalima za pakiranje koji mogu obuhvaćati sredstvo za sušenje, npr. silikagel. Pakiranje može biti u obliku jednice doze i blisteru. Primjerice, paket može sadržavati jedan blister pilula, tableta, mini-kapsula ili kapsula tenofovira DF i drugi blister emtricitabina. Alternativno, paket može sadržavati blister s koformuliranom kombinacijom tenifivora DF i emtricitabina u jednoj piluli, tableti, mini-kapsuli ili kapsuli. Kao u drugim kombinacijama i njihovom pakiranju, kombinacije iz izuma sadrže fiziološki funkcionalne derivate tenofovira DF i FTC.
Materija za pakiranje može također imati etiketu i informaciju koja se odnosi na farmacetusku kombinaciju. Uz to uputa može sadržavati brošuru, izvješće, oglas, pamflet koji sadrži informaciju o produktu. Taj oblik farmaceutske informacije se u farmaceutskoj industriji naziva "umetnutu paket". Umetnuti paket može biti spojen na uputu ili biti dio upute proizvođača. Umetnuti paket i bilo koji članak i oznaka na etiketi proizvođača daje informaciju koja se odnosi na farmaceutski pripravak. Informacija i etiketiranje daju različite oblike informacija koje se koiste u zdravstvenoj skrbi profesionalaca opisujući pripravak, njegovo doziranje i druge parametre koje zahtjeva agencija za reguliranje kao što je u Sjedinjenim Državama Food and Drug Agency.
Testiranja kombinacija
Kombinacijama iz izuma može biti testirana in vitro aktivnost prema HIV i osjetljivost, te njihova citotoksičnost na stanične linije podešene u laboratoriju, npr. MT2 te na mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC) prema standardnim testovima razvijenim za testiranje anti-HIV spojeva, kao što je pokazano u WO 02/068058 i U.S. Patentu br. 6475491. Testovi s kombinacijama mogu biti provedeni pri različitim koncentracijama spojeva iz kombinacije, a da bi se serijskim razrjeđivanjem odredio EC50.
Primjeri formulacija
Sljedeći primjeri dalje opisuju određene cjeline koje su unutar obujma ovog izuma. Tehnike i formulacije su općenito nađene u Remington's Pharmaceutical Sciences, (Mark Publishing Co., Easton, PA). Primjeri su dani samo za ilustraciju i nisu konstruirani da bi ograničili izum te se mnoge varijacije moguće bez odstupanja od duha i obujma izuma. Namjera je da Sljedeći primjeri samo ilustriraju i nije namjera da ograniče obujam izuma na bilo koji način. "Aktivni sastojak" označuje tenofovir disoproksil fumarat, emtricitabin ili njihov fiziološki funkcionalni derivat.
Formulacija tablete
Sljedeći primjeri formulacija A, B, C, D, E i F su prirpavljeni vlažnim granuliranjem sastojaka s vodenom otopinom, dodatkom ekstragranularnih komponenata, a zatim slijedi dodatak magnezi-jeva stearata i kompresija.
Formulacija A:
[image]
Formulacija B:
[image]
Formulacija C:
[image]
Formulacija D:
[image] Formulacija E:
[image]
Formulacija F:
[image]
Formulacija G (formulacija s kontroliranim oslobađanjem):
Ova formulacija je pripravljena vlažnim granuliranjem sastojaka s vodenom otopinom, a zatim je dodan magnezijev stearata te je komprimirano.
[image] Oslobađanje lijeka se odvija u periodu od 6-8 sati a završeno je nakon 12 sati.
Formulacije kapsule
Formulacija H:
Formulacija kapsule je pripravljena miješanjem sastojaka i punjenjem u dvodjelnu tvrdu želatinsku ili hidroksipropil-metilceluloznu kapsulu.
[image]
Formulacija I (kapsula s kontroliranim oslobađanjem):
Sljedeća kapsula s konroliranim oslobađanjem je pripravljena zbijanjem sadrojaka a, b i c upotrebom ekstrudera, a zatim sferizacijom dobivenog oblika i sušenjem. Suha zrna su zatim presvučene s membranom koja kontrolira oslobađanje (d) i punjene su u dvodjelnu tvrdu želatinsku ili hidroksipropil-metilceluloznu kapsulu.
[image] Formulacija J (oralna suspenzija):
Aktivni sastojci su miješani sa sastojcima i punjeni su kao suhu prašak. Prije upotrebe se dodaje pročišćena voda i miješa.
[image]
Formulacija K (supozitorij):
Jedna petina Witepsol H15 je rastaljena u parnoj kupelji pri maksimalno 45 °C. Aktivni sasotjci su prosijani preko sita od 200 mikrona i dodani u tastaljenu bazu uz miješanje, upotrebom Silverson s glavom za rezanje, do dobivanja glatke disperzije. Smjesa je održavana pri 45 °C i u suspenziju je dodan perostali Witepsol H15 i miješano je da se osigura homogenost smjese. Cijela suspenzija je provedena preko filtera od nerđajućeg čelika od 250 mikrona te je miješanje nastavljeno ostavljajući da se ohladi na 40 °C. Pri temperaturi od 38 °C do 40 °C je 2.02 g smjese punjeno u pogodne plastične kalupe. Supozitoriji su ostavljeni da se ohlade do sobne temeprature.
[image]
Tableta s fiksiranom dozom kombinacije
Tableta s fiksiranom dozom kombinacije 300 mg tenofovir disoproksil fumarata (TDF)/200 mg emtricabina je formulirana upotrebom vlažne granulacije/sušenjem u vrtložnom sloju upotrebom konvencionalnih metoda. Vidi: US 5935946; L. Young (izdavač). Tableting Specification Msanual 5. izd., American Pharmaceuttical association, Washington DC, (2001); L. Lachman, H. Lieberman (izdavači). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Vol 2), Marcel Dekker Inc., New York, 185-202 (1981); J. T. Fell i J. M. Newton, J. Pharm. Pharmacol. 20, 657-659 (1968); US Pharmacopeia 24-Natinal Formulary 19, "Tablet Friability", Chapter <1216>, str 2148 (2000).
Ispitivani su učinci razine vode od granuliranja (raspon od 40% do 50% w/w) i vrijeme ovlaživanja mase na fiziokemijska sovjstva konačne smjese praška i na jednolikost smjese i mogućnost kompresije (kompaktibilnost tablete). Uz to su za tableta s fiksiranom dozom kombinacije TDF/emtricitabin procijenjeni jednolikost sadržaja, stabilnost i razgradnja.
Oprema za formulaciju
Oprema obihvaća miješalicu s velikim brojm okretaja snabjevene spremnikom pod tlakom i dovodom za dodatak vode za granuliranje, sušenje u vrtložnom sloju, mlinom, rotacijskom miješalicom, rotirajućim prešom za tablete i otprašivačem za tablete.
Postpuak formulacije
Sušeni samljeveni prašak je miješan s ekstragranularnom mikrokristalnom celulozom i natrijevom kroskaramelozom a zatim je miješano s magnezjevim stearatom. Uzorcima prašaka je procjenjena gustoća, veličina zrna i mogućnost kompresije. Praškasta smjesa je miejšana s magnezijevim stearatom i komprimirana u tablete u preši.
Materijali
Sljedeća Tablica 1 navodi kvantitativno sastav formulacije tablete TDF/emtricitabina.
[image] a Aktualna masa je podešena prema Drug Content Factor (DCF) tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabina
bVoda uklonjena tijekom sušenja
Karakterizacija opreme
Sadržaj vlage je mjeren prema gubitku sušenjem upotrebom lampe za zagrijevanje i vage. Praškasta smjesa je uzorkovana s napravom za uzorkovanje opremljen prostorima za određivanje jednolikosti praška. Uzorci su u duplikatu uklonjeni iz svake od lokacija i mikseru. Analiza uniformnosti je provedena za jedan uzorak na svakoj lokaciji.
Analiza veličine čestica konačne smjese praška je određena prosijavanjem više grama uzorka preko soničnog sita. Količina konačne smjese praška zaostale u situ i u posudi za sakupljanje je određena računanjem razlike mase između sita i posude za sakupljanje prije i nakon testa. Geometrijski srednji promjer veličine čestica je izračunat logaritanskim vaganjem distribucije sita.
Prividna gustoća je određena puonjenjem graduirane menzure s konačnom smjesom praška i mjerenjem razlike mase između prazne i napunjene menzulre po jedinici voluemna.
Tabletama je određena rastrošljivost upotrebom friabilatora, testera čvrstoće, mikrometra za određivanje debljine snabjeven printerom i vagom.
Kompresijske karakteristike su određeno upotrebom rotirajuće preše za tablete snabjevene klipom kosog ruba ravne površine koji pritišće masom od 400 kg. Smjesa praška je komporimirana upotrebom gornjeg tlaka preše u rasponu od 100 do 250 MPa. Određena je opažena sila loma te je normalizirana prema debljini i promjeru.
Tvrdoća tablete je odrene upotrebom testera tvrdoće. Debljina tablete je određena upotrebom mikrometra a masa tablete je određena upotrebom vage.
Vlažno granuliranje
Prašci su pomiješani u granulatoru te su granulirani upotrebom vode. Brzine propelera i sjeckalice su u miješalici održavane konstantnim na niskoj razini tijekom granuliranja i provođenja ovlaživanja mase. Nakon dodatka vode propeler i sjeckalica su zaustavljeni i posuda za granuliranje je otvorena da se provjeri konsistentnost i tekstura granulata. Poklopac je zatvoren i provedena je faza ovlaživanja mase. Prihvatljive granule su imale 40% w/w odnosno 60% w/w vode.
Vlažno mljevenje
Da se omogući jednaki proces sušenja, svaki produkt vlažnog granuiliranja je usitnjen s mlinom spojenim na sito i propeler. Samljevene vlažne granule su unešene u sušionik s vrtložnim slojem odmah nakon vlažnog mljevenja.
Sušionik s vrtložnim slojem
Samljevene vlažne granule su sušene na temperaturi podešenoj na 70 °C i protok zraka približno 100 cfm. Ciljani LOD je oko 1.0% s rasponom ne više od (NMT) 1.5%. Ukupno vrijeme sušenja u vrtložnom sloju je u rasponu od 53 do 75 minuta. Konačni LOD je u raspomu od 0.4% do 0.7% za sve sušene šarže. Konačne temperature za sve šarže su u raspono od 47°C do 50 °C.
Suho mljevenje
Sve sušene granule su mljevene preko perforiranog filtera. Miješalica je snabjedena kvadratnim propelerom i pokrenuta. Šarže su mljevene i ručno prenešene u V-miješalici.
Miješanje
Svaka šarža je miješana upotrebom v-miješalice. U jednom posuptku od tri formulacije je polazeći od 12 kg materijala dobiveno 10.5 kg konačne smjese praška u rasponu od 10.5 kg (87.5%) do 11.1 kg (92.5%). Gustoća konČne smjese praška je u rasponu od 0.48 do 0.58 g/cc a prosječni geometrijski promjer čestica je u rasponu od 112 do 221 μm. Postotak vode i vrijeme ovlaživanja mase djeluje na veličinu čestica smjese praška i prividnu gustoću.
Miješanje praška tenofovira DF i emtricitabina daje srednju (n=10) vrijednost jačine miješanja tenofovira DF je u rasponu od 100.6% do 102.8% od ciljane jačine za šarže i relativna standardna devijacija (RDS) je od 0.5% do 1.7%. Srednju (n=10) vrijednost jačine miješanja emtricitabina je u rasponu od 101.3% do 104.1% od ciljane jačine za šarže i relativna standardna devijacija (RDS) je od 0.6% do 1.7%. Sadržaj vlage konačne smjese praška je u rasponu od 0.8% do 1.1% LOD.
Kompresija tablete
Konačne smjese su komprimirane upotrebom rotirajuće preše za tablete te su presvučene ovojnicom.
Tri formulacije od 300 mg (Tablica 2) su granulirane u granulatoru snabjevenim s posudom od 1L. Količine intragranularnih komponenata su zasnovane na 300 g ukupne šarže. Uzorci 1 i 2 su se razlikovali u količini mikrokristalne celuloze, 30% prema 20%. Uzorci 2 i 3 su identični osim što se razlikuje tip veziva. Uzorak 2 je sadržavao 5% w/w preželatiniziranog škroba, a formulacija 3 je sadržavala 5% w/w providna kao vezivo.
Tablica 2
[image] a Voda je uklonjena tijekom sušenja
Nakon dodatka vode su propeler i sjeckalica zaustavljeni i posuda za granuliranje je otvorena da se provjeri konsistencija i tekstrua. Da bi se postigla slična konzistencija granulacije, uzorci 1, 2 i 3 su granulirani s 45%, 40% i 30% w/w vode. Poklpac je zatvoren i provedena je fazaovlaživanja mase. Svim uzorcima je ovlaživanje mase provođeno 30 sekundi što je kao rezultat imalo prihvatljivo granuliranje. Vlažni granulati iz svih šarži su ručno prosijani preko sita da bi došlo do deaglomercije. Rezultat granuliranja je sušen na taci u sušioniku podešenom na 60 °C približno 20 sati do LOD<1.0%. Sušene granule iz svih šarži su ručno prosijane preko sita. Da bi granule stale u malu V-miješalicu (300 mL), konaČna veličina šarže je podešena na 100 g. Obrok od 81 g dobivene smjese od uzorka 1 je miješan s 15 g mikrokirstalne celuloze, 3 g natrijeve kroskara-meloze i 1 g magenzijeva stearata. 86 g dobivenih granula iz uzorka 2 i uzorka 3 su miješani s 10 g mikrokristalne celuloze, 3 g natrijeve kroskarameloze i 1 g magenzijeva stearata.
Analiza čistoće je provedena HPLC reverzne faze (visokotlačna tekućinska kromatografija). Onečišćenja koja se odnose na tenofovir disoproksil fumarat i emtricitabin su karakterizirani i mjeren je prividni API (aktivni farmaceutski sastojak) prije formulacije u tri uzorka iz Tablice 2, te ponovo nakon formulacije u dobivenoj tableti. Onečišćenja jesu nusprodukti hidrolize egzocikličkih amino-skupina tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabina i hidrolize dispoproksil-estera (POC) tenofovir dispoproksil fumarata. U svakom uzorku je suma ukupnog onečišćenja koja se odnosi na tenofovir disoproksil fumarat i emptrcitabin manja od 1% nakon formulacije i priprave tablete.
Procijenjena su sljedeća fiziološka svojstva tableta tenofovir disoproksil fumarata i emptrcitabina: izgled, sadržaj vode, količina lijeka u tableti, onečišćenja i sadržaj produkata raspadanja i razgradnja tablete. Ispitivanja stabilnosti su provedena na pakiranom lijeku u zatvorenom sustavnu koji je identičan kliničkom i komercijalnom sustavu. Nije bilo znaka obezbojenja ili pucanja tablete tijekom ispitivanja stabilnosti. Filmom presvučene tablete tenofovir disoproksil fumarata i emptrcitabina pokazuju zadovoljavajuću stabilnost pri 40°C/75% RH (relativna vlažnost) kroz šest mjeseci kada su pakirani i čuvani sa silikagelom za sušenje. Nije opopažen značajan gubitak (definirano oka ≥5% raspadanja) u % tenofovira DF i emtricitabina nakon šest mjeseci pri 40°C/75% RH, a kada su čuvani sa sredsvom za sušenje. Povećanje ukupnih produkata raspadanja je 1.5% za tenofovir TF i 0.6-0.7% emtricitabin nakon šest mjeseci pri 40°C/75% RH, a kada su čuvani s 3 g sredstva za sušenje.
Sve ovdje navedene publikacije i patentne prijave su ugrađene citatom do iste mjere kao što je svaka pojedina publikacija ili patentna prijava specifično i pojedinčano pokazana da je ugrađena citatom.
Mada su neke cijeline detaljno opisane gore, stručnjaci je jasno razumjeti da su moguće mnoge modifikacije u zahtjevima bez odstupanja s prikaza. Namjera svih takvih modifikacija je da budu obuhvaćeni unutar zahjteva iz izuma.
Cjeline izuma
A1. Famraceutski pripravak koji sadrži učinkovitu količinu spoj sljedeće formule:
[image]
(1)
u kojoj R1 i R2 jesu neovisno odabrani od sljedećih: H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 arilalkil, C6-C20 supstituirani arilalkil, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 i aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9, gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstitu-irani alkil, C6-C20 aril i C6-C20 supstituirani aril,
R3 jeste H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil ili CH2OR8 gdje R8 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 hidroksialkil ili C1-C6 haloalkil,
R4 i R5 su neovinso odabrani od Sljedećih: H, NH2, NHR ili NR2 gdje R jeste C1-C6 alkil, te
R6 i R7 neovisno jesu H ili C1-C6 alkil
[image]
(2)
gdje je B odabran od sljedećih: adenin, gvanin, citozin, uracil, timin, 7-deazaadenin, 7-deaz-agvanin, 7-deaza-8-azagvanin, 7-deaza-8-azaadenin, inozin, nebularin, nitropirol, nitroindol, 2-ami-nopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hipoksantin, pseudouridin, 5-fluorcitozin, 5-klor-citozin, 5-bromcitozin, 5-jodcitozin, pseudocitozin, pseudoizocitozin, 5-propinilcitozin, izocitozin, izogvanin, 7-deazagvanin, 2-tiopirimidin, 6-tiogvanin, 4-tiotimidin, 4-tiouracil, O6-metilgvanin, N6-me-tiladenin, O4-metiltimin, 5,6-dihidrotimin, 5,6-dihidrouracil, 4-metilindol, pirazolo[3,4-D]pirimidin, te je
R odabran od Sljedećih: H, C1-C18 alkil, C1-C18 supstituirani alkil, C2-C18 alkenil, C2-C18 supstituirani alkenil, C2-C18 alkinil, C2-C18 supstituirani alkinil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 heterociklil, C6-C20 supstituirani heterociklil, fosfonat, fosfonofosfonat, difosfonofosfonat, fosfat, difosfat, trifosfat, polietilenoksi ili njihov fiziološki funkcionalni derivat i
farmaceutski prihvatljiv nosač.
B2. Pripravak iz cjeline A1 gdje u formuli 1 R1 i R2 neovisno jesu odabrani od Sljedećih: H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 arilalkil, C6-C20 supstituirani arilalkil, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 i aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9 gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, a R3, R4, R5, R6 i R7 neovisno jesu H C1-C6 alkil.
C3. Pripravak iz cjeline A1 gdje u formuli 2, B jeste citozin ili 5-halocitozin.
D4. Pripravak iz cjeline A1 gdje u formuli 1 R1 i R2 neovisno jesu odabrani od Sljedećih: H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 arilalkil, C6-C20 supstituirani arilalkil, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 i aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9 gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, a R3, R4, R5, R6 i R7 neovisno jesu H C1-C6 alkil, a u formuli 2 B jeste citozin ili 5-halocitozin.
E5. Pripravak iz cjeline D gdje u formuli 4 R1 i R2 neovisno jesu odabrani od Sljedećih: H, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 i aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9 gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, a R3, R4, R5, R6 i R7 neovisno jesu H C1-C6 alkil, a u formuli 2 B jeste citozin ili 5-halocitozin.
F6. Pripravak iz cjeline E5 gdje u formuli 1 R1 i R2 neovisno jesu odabrani od Sljedećih: H i -CH2OC(=O)OCH(CH3)2, R3 jeste -CH3, a R4, R5, R6 i R7 jesu H, a u formuli 2 B jeste 5-fluorcitozin a R jeste H.
G7. Farmaceutski pripravak koji sadrži farmaceutski učinkovitu količinu diizopropoksikarbonil-oksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarat (tenofovir disoproksil fumarat) ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i farmaceutski učinkovitu količinu (2R,5S)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on (emtricitabin) ili njegov fiziološki funkcionalan derivat i farmaceutski prihvatljiv nosač.
H8. Farmaceutska formulacija iz cjelina A1 do G7 koja dalje sadrži treći aktivni sastojak odabran iz skupine koju Čine: inihibitor proteaze, nukleozidni ili nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze i inhibitori intergraze.
I9. Farmaceutska formulacija iz cjelina A1 do H8 koja je u jedinici doze.
J10. Metoda tretmana i prevencije simptoma ili učinaka infekcije s HIV u inficiranim životinjama, a koja obuhvaća davanje rečenoj životinji farmaceutski pripravak iz cjelina A1 do I9.

Claims (58)

1. Metoda tretmana i prevencije simptoma ili učinaka infekcije s HIV u inficiranoj životinji, naznačeno time da obuhvaća davanje rečenoj životinji farmaceutski pripravka koji sadrži diizopropoksikarboniloksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarat (tenofovir disoproksil fumarat) ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i farmaceutski učinkovitu količinu (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on (emtricitabin) ili njegov fiziološki funkcionalan derivat.
2. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da pripravak sadrži tenofovir disoproksil fumarat i emtricitabin.
3. Metoda prema patentnom zahtjevu 2, naznačeno time da pripravak sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata i 200 mg emtricitabina.
4. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je tenofovir disoproksil fumarat ili njegov fiziološki funkcionalni derivat prisutan u omjeru od oko 1:50 do oko 50:1 po masi.
5. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je tenofovir disoproksil fumarat ili njegov fiziološki funkcionalni derivat prisutan u omjeru od oko 1:10 do oko 10:1 po masi.
6. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da su tenofovir disoproksil fumarat ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i emtricitabin ili njegov fiziološki funkcionalni derivat prisutni u količini od oko 1 mg do oko 1000 mg po jedinici doze.
7. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da su tenofovir disoproksil fumarat ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i emtricitabin ili njegov fiziološki funkcionalni derivat prisutni u količini od oko 100 mg do oko 300 mg po jedinici doze.
8. Metoda tretmana i prevencije simptoma ili učinaka infekcije s HIV u inficiranoj životinji, naznačeno time da obuhvaća davanje rečenoj životinji terapijski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži diizopropoksikarboniloksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarat (tenofovir disoproksil fumarat) ili njegov fiziološki funkcionalni derivat, te spoj sljedeće formule: [image] (2) u kojoj je B odabran od Sljedećih: adenin, gvanin, citozin, uracil, timin, 7-deazaadenin, 7-de-azagvanin, 7-deaza-8-azagvanin, 7-deaza-8-azaadenin, inozin, nebularin, nitropirol, nitroindol, 2-aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hipoksantin, pseudouridin, 5-fluorcitozin, 5-klorcitozin, 5-bromcitozin, 5-jodcitozin, pseudocitozin, pseudoizocitozin, 5-pro-inilcitozin, izocitozin, izogvanin, 7-deazagvanin, 2-tiopirimidin, 6-tiogvanin, 4-tiotimidin, 4-tio-uracil, O6-metil-gvanin, N6-metiladenin, O4-metiltimin, 5,6-dihidrotimin, 5,6-dihidrouracil, 4-metil-indol, pirazolo[3,4-D]pirimidin, te R je odabran od Sljedećih: H, C1-C18 alkil, C1-C18 supstituirani alkil, C2-C18 alkenil, C2-C18 supstituirani alkenil, C2-C18 alkinil, C2-C18 supstituirani alkinil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 heterociklil, C6-C20 supstituirani heterociklil, fosfonat, fosfonofosfonat, difosfonofosfonat, fosfat, difosfat, trifosfat, polietilenoksi ili dio prolijeka
9. Metoda prema patetntnom zahjtevu 1, naznačeno time da jedna komponenta pripravka jeste (2R,5S,cis)-4-amino-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on (3TC).
10. Metoda prema patetntnom zahjtevu 1, naznačeno time da pripravak sadrži fiziološki funkcionalni derivat emtricitabina koji je racemična smjesa enantiomera (2R,5S,cis)-4-amino-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona i (2S,5R,cis)-4-amino-1-(2-hidrok-simetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona.
11. Metoda prema patetntnom zahjtevu 1, naznačeno time da pripravak sadrži fiziološki funkcionalni derivat tenofovir dispoproksil fumarata koji ima sljedeću strukturu: [image] u kojoj su R1 i R2 neovisno odabrani od sljedećih: H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 arilalkil, C6-C20 supstituirani arilalkil, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 i aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9, gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstitui-rani alkil, C6-C20 aril i C6-C20 supstituirani aril, R3 jeste H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil ili CH2OR8 gdje R8 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 hidroksialkil ili C1-C6 haloalkil, R4 i R5 su neovinso odabrani od Sljedećih: H, NH2, NHR ili NR2 gdje R jeste C1-C6 alkil, te R6 i R7 neovisno jesu H ili C1-C6 alkil, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Metoda prema patetntnom zahjtevu 11, naznačeno time da barem jedan od R1 ili R2 jeste -CH2OC(=O)C(CH3)3.
13. Metoda prema patetntnom zahjtevu 11, naznačeno time da barem jedan od R1 ili R2 jeste -CH2OC(=O)OC(CH3)3.
14. Metoda prema patetntnom zahjtevu 11, naznačeno time da barem jedan od R1 ili R2 jeste -CH2OC(=O)OCH(CH3)2.
15. Metoda tretmana i prevencije simptoma ili učinaka infekcije s HIV u inficiranoj životinji, naznačeno time da obuhvaća davanje u kombinaciji ili u alternaciji terapijski učinkovite količine diizopropoksikarboniloksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarat (tenofovir disoproksil fumarat) ili njegovog fiziološki funkcionalnog derivata i (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitain) ili njegovog fiziološki funkcionalanog derivata.
16. Metoda prema patetntnom zahjtevu 15, naznačeno time da su tenofovir disoproksil fumarat ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i emtricitabin ili njegov fiziološki funkcionalani derivat dani u alternaciji.
17. Metoda prema patetntnom zahjtevu 15, naznačeno time da su tenofovir disoproksil fumarat ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i emtricitabin ili njegov fiziološki funkcionalani derivat dani u kombinaciji kao jedna kombinirana formulacija.
18. Metoda prema patetntnom zahjtevu 17, naznačeno time da je jedna kombinirana formulacija inficiranom čovjeku dana jedanput na dan.
19. Metoda prema patetntnom zahjtevu 1, naznačeno time da rečena životinja jeste čovjek.
20. Metoda prema patetntnom zahjtevu 1, naznačeno time da pripravak dalje sadrži treći aktivni sastojak koji je odabran od Sljedećih: inihibitor proteaze (PI), nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitor intergraze.
21. Metoda prema patetntnom zahjtevu 20, naznačeno time da treći aktivni sastojak jeste 9-[R-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]-fenoksifosfinil]metoksi]propil]-adenin (GS-7340).
22. Metoda prema patetntnom zahjtevu 1, naznačeno time da pripravak dalje sadrži farmaceutski prihvatljo klizno srestvo.
23. Metoda prema patetntnom zahjtevu 22, naznačeno time da je klizno sredstvo odabrano od Sljedećih: silicijev dioksid, talk bez azbesta, natrijev aluminosalicilat, kalcijev silikat, praškasta celuloza, mikrokristalna celuloza, metalni stearati, natrijev aluminosilikat, natrijev benzoat, kalcijev karbonat, kalcijev silikat, kukuruzni škrob, talk bez azbesta, Stearowet C, škrob, škrob 1500, magnezijev lauril-sulfat i magnezijev oksid i njhove kombinacije.
24. Metoda prema patetntnom zahjtevu 23, naznačeno time da su metalni stearati odabrani od sljedećih: kalcijev stearat, magnezijev stearat, cinkov stearat i njhove kombinacije.
25. Farmaceutska formulacija, naznačeno time da sadrži diizopropoksikarboniloksi-metil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarat (tenofovir disoproksil fumarat) ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i farmaceutski učinkovitu količinu (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabin) ili njegov fiziološki funkcionalan derivat.
26. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 25, naznačeno time da dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekcipijensa.
27. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 26, naznačeno time da je farmaceutski prihvatljivih nosač ili ekcipijens odabran od sljedećih: preželatinizirani škrob, natrijeva kroskarameloza, providon, laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, magnezijev stearat i njihove kombinacije.
28. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 25, naznačeno time da je tenofovir disoproksil fumarat ili njegov fiziološki funkcionalan derivat prisutan u omjeru od 1:50 do 50:1 po masi.
29. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 25, naznačeno time da je tenofovir disoproksil fumarat ili njegov fiziološki funkcionalan derivat prisutan u omjeru od 1:10 do 10:1 po masi.
30. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 25, naznačeno time da je u jedinici doze.
31. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 30, naznačeno time da su tenofovir disoproksil fumarat ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i emtricitabin ili njegov fiziološki funkcionalni derivat prisutni u količini od oko 100 mg do 1000 mg po jedinici doze.
32. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 31, naznačeno time da sadrži tenofovir disoproksil fumarat i emtricitabin.
33. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 32, naznačeno time da sadrži oko 300 mg tenofovir disoproksil fumarata i oko 200 mg emtricitabina.
34. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 25, naznačeno time da je pogodna za oralno davanje.
35. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 25, naznačeno time da je u obliku tablete ili kapsule.
36. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 25, naznačeno time da je pogodna za davanje inficiranom čovjeku jedanput dnevno.
37. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 25, naznačeno time da sadrži fiziološki funkcionalni derivat emtricitabina koji je (2R,5S,cis)-4-amino-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on (3TC).
38. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 25, naznačeno time da sadrži fiziološki funkcionalni derivat tenofovir dispoproksil fumarata koji ima sljedeću strukturu: [image] u kojoj R1 i R2 su neovisno odabrani od Sljedećih: H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 arilalkil, C6-C20 supstituirani arilalkil, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 i aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9, gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril i C6-C20 supstituirani aril, R3 jeste H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil ili CH2OR8 gdje R8 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 hidroksialkil ili C1-C6 haloalkil, R4 i R5 su neovinso odabrani od Sljedećih: H, NH2, NHR ili NR2 gdje R jeste C1-C6 alkil, te R6 i R7 neovisno jesu H ili C1-C6 alkil, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
39. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 38, naznačeno time da barem jedan od R1 ili R2 jeste -CH2OC(=O)C(CH3)3.
40. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 38, naznačeno time da barem jedan od R1 ili R2 jeste -CH2OC(=O)OC(CH3)3.
41. Farmaceutska formulacija prema patetntnom zahjtevu 38, naznačeno time da barem jedan od R1 ili R2 jeste -CH2OC(=O)OCH(CH3)2.
42. Paket za pacijenta, naznačeno time da sadrži najmanje jedan aktivni sastojak koji je odabran od sljedećih: diizopropoksikarboniloksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarata (tenofovir disoproksil fumarat) i (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on (emtricitabin) i umetnutu informaciju koja sadrži upute za upotrebu tenofovira i emtricitabina zajedno u kombinaciji.
43. Paket za pacijenta prema patetntnom zahjtevu 42, naznačeno time da sadrži koformuliranu pilulu, tabletu, mini-kapsulu ili kapsulu od 100 do 1000 mg tenofovir disoproksil fumarata i od 100 do 1000 mg emtricitabina.
44. Paket za pacijenta prema patetntnom zahjtevu 43, naznačeno time da sadrži koformuliranu pilulu, tabletu, mini-kapsulu ili kapsulu od 300 mg tenofovir disoproksil fumarata i 200 mg emtricitabina.
45. Paket za pacijenta prema patetntnom zahjtevu 42, naznačeno time da sadrži odvojene pilule, tablete, mini-kapsule ili kapsule od 100 do 1000 mg tenofovir disoproksil fumarata i od 100 do 1000 mg emtricitabina.
46. Paket za pacijenta prema patetntnom zahjtevu 45, naznačeno time da sadrži odvojene pilule, tablete mini-kapsule ili kapsule od 300 mg tenofovir disoproksil fumarata i 200 mg emtricitabina.
47. Kemijski stabilna kombinacija, naznačeno time da je sastavljena od tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabina.
48. Kemijski stabilna kombinacija iz patetntnog zahjteva 47, naznačeno time da je kombinacija u farmaceutskoj jedinici doze.
49. Kemijski stabilna kombinacija iz patetntnog zahjteva 48, naznačeno time da je oblik doze za oralno davanje.
50. Kemijski stabilna kombinacija iz bilo kojeg od patetntnih zahjteva 47, 48 ili 49, naznačeno time da dalje sadrži treće antivirusno sredstvo.
51. Kemijski stabilna kombinacija iz patetntnog zahjteva 50, naznačeno time da treće antivirusno sredstvo jeste NNRTI ili PI.
52. Kemijski stabilna kombinacija iz patetntnog zahjteva 51, naznačeno time da treće antivirusno sredstvo jeste PI.
53. Kemijski stabilna kombinacija iz patetntnog zahjteva 51, naznačeno time da treće antivirusno sredstvo jeste NNRTI.
54. Kemijski stabilna kombinacija iz patetntnog zahjteva 50, naznačeno time da je treće antivirusno sredstvo odabrano od sljedećih: Reyataz, Kaletra ili Sustiva.
55. Kemijski stabilni oralni farmaceutski oblik doze, naznačeno time da sadrži tenofovir disoproksil fumarat i emtricitabin.
56. Kemijski stabilni oralni farmaceutski oblik doze, naznačeno time da sadrži tenofovir disoproksil fumarat, emtricitabin i Reyataz.
57. Kemijski stabilni oralni farmaceutski oblik doze, naznačeno time da sadrži tenofovir disoproksil fumarat, emtricitabin i Kaletra.
58. Kemijski stabilni oralni farmaceutski oblik doze, naznačeno time da sadrži tenofovir disoproksil fumarat, emtricitabin i Sustiva.
HR20050619A 2003-01-14 2005-07-06 Compositions and methods for combination antiviral therapy HRP20050619A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44024603P 2003-01-14 2003-01-14
US44030803P 2003-01-14 2003-01-14
PCT/US2004/000832 WO2004064845A1 (en) 2003-01-14 2004-01-13 Compositions and methods for combination antiviral therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050619A2 true HRP20050619A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=32776014

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050619A HRP20050619A2 (en) 2003-01-14 2005-07-06 Compositions and methods for combination antiviral therapy
HRP20140379AA HRP20140379A2 (hr) 2003-01-14 2014-04-25 Pripravci i metode za kombiniranu antivirusnu terapiju

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20140379AA HRP20140379A2 (hr) 2003-01-14 2014-04-25 Pripravci i metode za kombiniranu antivirusnu terapiju

Country Status (26)

Country Link
US (11) US20060246130A1 (hr)
EP (4) EP1583542B9 (hr)
JP (8) JP4996241B2 (hr)
KR (3) KR20080032014A (hr)
CN (2) CN105596356A (hr)
AP (1) AP2089A (hr)
AT (1) ATE398455T1 (hr)
AU (3) AU2004206827A1 (hr)
BR (1) BRPI0406760A (hr)
CA (2) CA2512319A1 (hr)
CY (1) CY1108355T1 (hr)
DE (1) DE602004014470D1 (hr)
DK (1) DK1583542T3 (hr)
EA (2) EA201100293A1 (hr)
ES (1) ES2308136T3 (hr)
HK (1) HK1079122A1 (hr)
HR (2) HRP20050619A2 (hr)
IL (1) IL169243A (hr)
IS (1) IS7977A (hr)
MX (1) MXPA05007016A (hr)
NO (3) NO337917B1 (hr)
NZ (1) NZ540728A (hr)
PL (2) PL408254A1 (hr)
PT (1) PT1583542E (hr)
SI (1) SI1583542T1 (hr)
WO (2) WO2004064845A1 (hr)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105596356A (zh) 2003-01-14 2016-05-25 吉里德科学公司 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法
CN101068533B (zh) 2004-12-03 2011-04-27 默沙东公司 含有抗成核剂的药物组合物
JP2008535862A (ja) * 2005-04-08 2008-09-04 キメリクス，インコーポレイテッド ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法
EP1865967A4 (en) * 2005-04-08 2011-02-09 Chimerix Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND OTHER DISEASES
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20080210748A1 (en) 2005-11-30 2008-09-04 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware, Systems and methods for receiving pathogen related information and responding
US7827042B2 (en) 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
KR20080091767A (ko) * 2005-12-14 2008-10-14 씨아이피엘에이 엘티디. (테노포비어 및 라미뷰딘과 같은) 뉴클레오티드 역전사효소억제제 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 투여 단위의상이한 부분에 포함하는 약제학적 조합물
US9044509B2 (en) 2006-02-03 2015-06-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibition of HIV infection through chemoprophylaxis
AU2007275860C1 (en) 2006-07-07 2014-06-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
CN101595046B (zh) * 2007-01-20 2012-01-25 默克专利有限公司 装有软胶囊的包装
WO2008096369A2 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Matrix Laboratories Limited Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
US20100196273A1 (en) * 2007-02-12 2010-08-05 Board Of Regents, University Of Texas System Novel agent for in vivo pet imaging of tumor proliferation
EP3150586B1 (en) 2007-02-23 2020-01-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
MY164765A (en) * 2007-10-10 2018-01-30 Avantor Performance Mat Llc Directly compressible high functionality granular microcrystalline cellulose based excipient, manufacturing process and use thereof
US20100055180A1 (en) * 2007-10-10 2010-03-04 Mallinckrodt Baker, Inc. Directly Compressible Granular Microcrystalline Cellulose Based Excipient, Manufacturing Process and Use Thereof
EP2240604B1 (en) 2008-01-18 2012-07-25 North Carolina State University Peptides and methods of use as therapeutics and screening agents
US8993542B2 (en) 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
HUE026380T2 (en) 2008-05-02 2016-06-28 Gilead Sciences Inc Use of solid carrier particle
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010075549A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
SG194404A1 (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PL2393485T3 (pl) 2009-02-06 2015-12-31 Gilead Sciences Inc Dwuwarstwowe tabletki zawierające elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i tenofowir
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
UA105556C2 (uk) * 2010-01-27 2014-05-26 Віів Гелскер Компані Комбінація сполук, що містить інгібітори віл інтегрази з іншими терапевтичними агентами
US9006218B2 (en) 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
EP2563367A4 (en) 2010-04-26 2013-12-04 Chimerix Inc METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES
EP2389929A1 (en) * 2010-05-30 2011-11-30 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of tenofovir
EP2579892A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment
AU2011288091B2 (en) * 2010-08-01 2016-06-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystals of Tenofovir disoproxil fumarate
BR112013012245B1 (pt) * 2010-11-19 2022-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Comprimido compreendendo hcl de rilpivirina e fumarato de tenofovir disoproxila seu uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por hiv
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
US9550803B2 (en) 2011-05-06 2017-01-24 University Of Southern California Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
ES2874774T3 (es) 2011-12-22 2021-11-05 Geron Corp Análogos de guanina como sustratos de telomerasa y afectores de la longitud de los telómeros
WO2013115916A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections
US20150105350A1 (en) 2012-02-03 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections
CN107312039B (zh) * 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
US9227990B2 (en) * 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
NZ718708A (en) 2012-12-21 2018-11-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CN103127028A (zh) * 2013-03-14 2013-06-05 南京恒道医药科技有限公司 一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的胶囊剂
HUE037347T2 (hu) 2013-07-12 2018-08-28 Gilead Sciences Inc Policiklusos karmaboilpiridon vegyületek és alkalmazásuk HIV fertõzések kezelésére
NO2865735T3 (hr) 2013-07-12 2018-07-21
WO2015028875A2 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir
CZ2013985A3 (cs) * 2013-12-09 2015-06-17 Zentiva, K.S. Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát
TWI660965B (zh) 2014-01-15 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 泰諾福韋之固體形式
AU2015245217A1 (en) 2014-04-08 2016-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Unit dosage form comprising Emtricitabine, Tenofovir, Darunavir and Ritonavir
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (hr) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
CN105399771B (zh) * 2014-07-21 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
BR112017013858A2 (pt) 2014-12-26 2018-02-27 Univ Emory n4-hidroxicitidina e derivados e usos antivirais relacionados aos mesmos
JP2018509400A (ja) * 2015-03-27 2018-04-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ セムブラギリンを含む医薬製剤
SI3277691T1 (sl) 2015-04-02 2019-04-30 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
EP3607939B1 (en) * 2015-06-30 2022-06-01 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine
TWI620754B (zh) * 2015-08-26 2018-04-11 Method for preparing amino phosphate derivative and preparation method thereof
KR102606625B1 (ko) * 2015-11-09 2023-11-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인간 면역결핍 바이러스의 치료를 위한 치료 조성물
EP3390413B1 (en) 2015-12-15 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
US10449208B2 (en) 2016-08-25 2019-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
EP3532069A4 (en) 2016-10-26 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. ARYL-AMIDE PHOSPHODIAMIDE COMPOUNDS ANTIVIRALS
TR201617448A2 (tr) * 2016-11-29 2018-06-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tenofovi̇r ve emtri̇si̇tabi̇n i̇çeren kati oral farmasöti̇k bi̇leşi̇mler
KR20190100249A (ko) 2016-12-22 2019-08-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항바이러스 벤질-아민 포스포디아미드 화합물
CN106749254B (zh) * 2017-01-10 2018-05-25 青岛科技大学 一种6-氨基嘌呤乙基萘乙酸酯类化合物及其作为植物生长调节剂的用途
WO2018153977A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Hexal Ag Stable composition of tenofovir alafenamide
GB201705087D0 (en) * 2017-03-30 2017-05-17 Univ Liverpool Method for producing a liquid composition
CA3060222A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Cipla Limited Combination therapy for use in treating retroviral infections
RU2662160C9 (ru) * 2017-07-03 2018-10-22 Александрович Иващенко Андрей Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций
KR102077060B1 (ko) * 2017-07-14 2020-02-13 주식회사 종근당 테노포비어 디소프록실 아스파르트산 염을 포함하는 약제학적 조성물
RU2666727C1 (ru) * 2017-07-18 2018-09-12 Андрей Александрович Иващенко Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ)
TR201713954A2 (tr) 2017-09-20 2019-04-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tenofovir, emtrisitabin ve efavirenzin farmasötik kombinasyonlari
WO2019113462A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2020018399A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
RU2726210C2 (ru) * 2018-12-27 2020-07-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Пролонгированные Лекарства" Комбинация противовирусных средств, набор и способ лечения на ее основе
CN110261631A (zh) * 2019-07-26 2019-09-20 重庆德方信息技术有限公司 用于健康检测装置的滴液机构
CN110251476B (zh) * 2019-08-01 2022-08-09 海思科制药(眉山)有限公司 一种恩曲他滨替诺福韦药物组合物
CN113880898B (zh) * 2020-10-30 2023-07-25 杭州拉林智能科技有限公司 黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US568164A (en) 1896-09-22 Motor attachment for bicycles
CH389608A (de) 1960-01-19 1965-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Äthern
US3524846A (en) 1967-06-02 1970-08-18 Syntex Corp Process for the didealkylation of phosphonate esters
US3622677A (en) 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
CH531000A (de) 1970-03-11 1972-11-30 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US4003878A (en) 1972-12-07 1977-01-18 Avtex Fibers Inc. Method of preparing an alkali-metal salt of an alkoxysulfonated benzoic acid glycol ester
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
DE2645710C2 (de) 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
US4384005A (en) 1980-09-26 1983-05-17 General Foods Corporation Non-friable, readily-soluble, compressed tablets and process for preparing same
EP0054512A3 (de) 1980-12-12 1983-08-03 Ciba-Geigy Ag Cephalosporinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US4355032B2 (en) 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
JPS5879983A (ja) 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
US4816570A (en) * 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4476248A (en) 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
DE3485225D1 (de) 1983-08-18 1991-12-05 Beecham Group Plc Antivirale guanin-derivate.
US5155268A (en) 1984-05-04 1992-10-13 The Upjohn Company Antiarrhythmic N-aminoalkylene alkyl and aryl sulfonamides
EP0182024B1 (en) 1984-09-20 1991-04-03 Beecham Group Plc Purine derivatives and their pharmaceutical use
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS263952B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4968788A (en) * 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
IL84477A (en) 1986-11-18 1995-12-08 Bristol Myers Squibb Co History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them
DE3790883T1 (hr) 1987-01-20 1988-12-08
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
ZA885709B (en) 1987-08-19 1989-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid(syn isomer)
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5453503A (en) 1988-10-11 1995-09-26 Eli Lilly And Company Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process
CA2001715C (en) 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
US5356886A (en) 1990-07-19 1994-10-18 Beecham Group P.L.C. Antiviral phosphono-alken derivatives of purines
CA2088363C (en) 1990-08-10 2002-05-28 Purushotham Vemishetti Process for the preparation of nucleotides
ATE167679T1 (de) * 1990-09-14 1998-07-15 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von phosphonaten
CA2054126A1 (en) 1990-10-26 1992-04-27 Michiyuki Sendai Cephem compounds, their production and use
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5208221A (en) 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
GB9026164D0 (en) 1990-12-01 1991-01-16 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
NZ241625A (en) 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
SK279262B6 (sk) 1991-05-16 1998-08-05 Glaxo Group Limited Protivírusová zmes, farmaceutický prostriedok s je
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
EP0647649B1 (en) 1992-06-23 1998-11-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative
US5532225A (en) 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US5432172A (en) 1992-08-03 1995-07-11 The Research Foundation Of State University Of New York Biological applications of alkaloids derived from the tunicate Eudistoma sp.
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5519021A (en) 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
CA2107644A1 (en) 1992-10-28 1994-04-29 David R. Magnin .alpha.-phosphonosulfonae squalene synthetase inhibitors and methd
WO1994018215A1 (en) 1993-02-03 1994-08-18 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
US5514798A (en) 1993-06-02 1996-05-07 Gilead Sciences, Inc. Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
AU690587B2 (en) 1993-09-17 1998-04-30 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
EP0719273B1 (en) 1993-09-17 2010-11-03 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
WO1995032957A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 Astra Aktiebolag Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles
US5514557A (en) 1994-06-06 1996-05-07 Genetic Testing Institute Inc. Method and kit for detecting antibodies specific for HLA and/or platelet glycoproteins
PE32296A1 (es) 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
US5512596A (en) 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds
US5486806A (en) * 1994-11-09 1996-01-23 Firari; Harold A. Anti-hijacking and theft prevention device for motor vehicles
US5684018A (en) 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5618964A (en) 1995-06-07 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Prodrug esters of phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH11507632A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 トリメリス，インコーポレーテッド 併用療法を用いたｈｉｖおよび他のウイルス感染の治療
CA2261619C (en) 1996-07-26 2006-05-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5733788A (en) * 1996-07-26 1998-03-31 Gilead Sciences, Inc. PMPA preparation
US5922695A (en) * 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
AU4428397A (en) 1996-09-20 1998-04-14 Warner-Lambert Company Oral compositions containing a zinc compound
US6113920A (en) 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
GB9622681D0 (en) 1996-10-31 1997-01-08 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US5965729A (en) 1997-02-05 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
US6143877A (en) 1997-04-30 2000-11-07 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides including pyrazolo[3,4-D]pyrimidine bases, bound in double stranded nucleic acids
CN1763057B (zh) * 1997-07-25 2012-10-17 吉尔利德科学股份有限公司 核苷酸类似物组合物
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
ZA986614B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Gilead Sciences Nucleotide analog composition
US6270957B1 (en) * 1997-08-26 2001-08-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-Imuunosuppressive cyclosporins and their use in the prevention and treatment of HIV infection
CO4970782A1 (es) 1997-11-13 2000-11-07 Merck & Co Inc Terapia combinada para el tratamiento del sida
US6087383A (en) * 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
UA72207C2 (uk) 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення
US20020072493A1 (en) 1998-05-19 2002-06-13 Yeda Research And Development Co. Ltd. Activated T cells, nervous system-specific antigens and their uses
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
EP1332757B1 (en) 1998-05-27 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Efavirenz compressed tablet formulation
PE20000559A1 (es) 1998-05-27 2000-07-05 Merck & Co Inc Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz
CA2335617C (en) 1998-06-24 2009-12-15 Emory University Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv
DE69921829T2 (de) * 1998-08-12 2005-10-27 Gilead Sciences, Inc., Foster City Verfahren zur herstellung von 1,3-oxathiolannukleoside
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
PT1380303E (pt) * 1998-11-02 2008-11-03 Gilead Sciences Inc Terapia de combinação para tratar o vírus de hepatite b
GB9909154D0 (en) 1999-04-22 1999-06-16 Nippon Glaxo Limited Pharmaceutical formulation
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
ATE308982T1 (de) 2000-02-02 2005-11-15 Dorian Bevec Aromatisches guanylhydrazon zur behandlung resistenter viraler infektionen
DE60115870T3 (de) * 2000-02-29 2010-07-29 Bristol-Myers Squibb Co. Niedrig dosierte entecavir-formulierung und deren verwendung
ES2536972T5 (es) * 2000-07-21 2022-04-06 Gilead Sciences Inc Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos
CN1501828A (zh) 2000-12-15 2004-06-02 ������˹ҩƷ��˾ 用肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂进行的dapd联合治疗
US6900315B2 (en) 2001-02-06 2005-05-31 Yale University 2-amino-9H-purin-9-yl compounds and methods for inhibiting/treating HIV infections and AIDS related symptoms
CN102942563A (zh) 2001-03-01 2013-02-27 基利得科学公司 顺-ftc的多晶型物及其它晶型
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US20030124186A1 (en) 2001-11-27 2003-07-03 Hussain Munir A. Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics
RS52012B (en) 2002-01-16 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh&Co.Kg. TWO-TABLET PHARMACEUTICAL TABLE CONTAINING TELMISARTAN AND DIURETIC AND ITS PREPARATION
WO2003061602A2 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Sangstat Medical Corporation Combination therapy for treatment of hiv infection
DE60315023T2 (de) 2002-04-26 2008-04-03 Gilead Sciences, Inc., Foster City Anreicherung in der zelle an phosphonat analoga von hiv protease inhibitor verbindungen und die verbindungen selbst
CN100406017C (zh) 2002-12-09 2008-07-30 佐治亚大学研究基金会 用于对抗hiv抗性株的二氧戊环基胸腺嘧啶及其组合物
DK1575566T3 (da) 2002-12-26 2012-03-26 Pozen Inc Flerlagsdoseringsformer indeholdende naproxen og triptaner
CN105596356A (zh) 2003-01-14 2016-05-25 吉里德科学公司 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法
KR101125268B1 (ko) 2003-06-06 2012-04-23 에띠팜 구강 분산성 다중층 정제
CA2598607A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Adra N. Chaker Methods and compositions for cell-cycle regulation
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
EP1899332A1 (en) 2005-06-24 2008-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c.
JP2009514790A (ja) * 2005-07-22 2009-04-09 プロジェニクス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド Ｈｉｖ−１−感染患者におけるウイルス負荷を減少させる方法
US7448494B2 (en) * 2005-08-10 2008-11-11 Certain Teed Corporation Loose fill insulation packaged with additive
KR20080091767A (ko) 2005-12-14 2008-10-14 씨아이피엘에이 엘티디. (테노포비어 및 라미뷰딘과 같은) 뉴클레오티드 역전사효소억제제 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 투여 단위의상이한 부분에 포함하는 약제학적 조합물
GB0525898D0 (en) 2005-12-20 2006-02-01 Pharmo Bioscience As Screening compounds for activity in modulating chloride ion transport
JP2010515771A (ja) 2007-01-16 2010-05-13 プロテオロジクス リミテッド トポイソメラーゼインヒビターの治療効果を増強する方法
EP2361247A4 (en) 2008-08-06 2012-08-08 Bionevia Pharmaceuticals Inc FLUPIRTINHYDROCHLORID-maleic acid co-crystal
WO2012003413A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 The Broad Institute, Inc. Novel solid forms of tacedinaline
BR112013012245B1 (pt) 2010-11-19 2022-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Comprimido compreendendo hcl de rilpivirina e fumarato de tenofovir disoproxila seu uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por hiv

Also Published As

Publication number Publication date
EP3025718A1 (en) 2016-06-01
EP1583542A1 (en) 2005-10-12
AU2004206827A1 (en) 2004-08-05
US20090143314A1 (en) 2009-06-04
NO20150656A1 (no) 2005-10-13
US9744181B2 (en) 2017-08-29
NO20053817D0 (no) 2005-08-12
US20060246130A1 (en) 2006-11-02
US20090036408A1 (en) 2009-02-05
CA2512475A1 (en) 2004-08-05
US8592397B2 (en) 2013-11-26
WO2004064845A8 (en) 2004-09-23
JP2017057232A (ja) 2017-03-23
AU2009200414A1 (en) 2009-02-26
KR20050092755A (ko) 2005-09-22
CA2512475C (en) 2009-06-02
JP2021004264A (ja) 2021-01-14
AU2009200414B2 (en) 2011-12-08
US9457036B2 (en) 2016-10-04
CA2512319A1 (en) 2004-08-05
EP1923063A3 (en) 2009-04-08
US20040224916A1 (en) 2004-11-11
US20040224917A1 (en) 2004-11-11
CN102670629A (zh) 2012-09-19
NZ540728A (en) 2008-08-29
WO2004064845A1 (en) 2004-08-05
US20170273994A1 (en) 2017-09-28
DE602004014470D1 (de) 2008-07-31
US20060234982A1 (en) 2006-10-19
DK1583542T3 (da) 2008-09-22
PL408254A1 (pl) 2014-07-21
AU2004206821A1 (en) 2004-08-05
SI1583542T1 (sl) 2008-12-31
US20140213556A1 (en) 2014-07-31
HRP20140379A2 (hr) 2014-07-18
JP2006516570A (ja) 2006-07-06
NO337917B1 (no) 2016-07-11
AU2004206821C1 (en) 2009-10-01
EP1585527A1 (en) 2005-10-19
CN105596356A (zh) 2016-05-25
MXPA05007016A (es) 2005-09-12
CN102670629B (zh) 2016-02-24
EA200501134A1 (ru) 2005-12-29
ATE398455T1 (de) 2008-07-15
JP2010120957A (ja) 2010-06-03
EP1583542B1 (en) 2008-06-18
EA015145B1 (ru) 2011-06-30
JP4996241B2 (ja) 2012-08-08
JP2006515624A (ja) 2006-06-01
KR20090053867A (ko) 2009-05-27
US20150111855A1 (en) 2015-04-23
BRPI0406760A (pt) 2005-12-20
US8716264B2 (en) 2014-05-06
PL378368A1 (pl) 2006-04-03
AP2089A (en) 2010-01-11
JP2019052174A (ja) 2019-04-04
JP2015098488A (ja) 2015-05-28
NO20171193A1 (no) 2005-10-13
EP1583542B9 (en) 2008-10-22
NO340951B1 (no) 2017-07-24
NO20053817L (no) 2005-10-13
HK1079122A1 (en) 2006-03-31
AP2005003348A0 (en) 2005-06-30
AU2004206821B2 (en) 2009-02-26
ES2308136T3 (es) 2008-12-01
IS7977A (is) 2005-08-12
JP2014037430A (ja) 2014-02-27
CY1108355T1 (el) 2014-02-12
KR20080032014A (ko) 2008-04-11
IL169243A (en) 2008-12-29
KR100860136B1 (ko) 2008-09-25
EP1923063A2 (en) 2008-05-21
US20170232019A1 (en) 2017-08-17
EA201100293A1 (ru) 2011-08-30
WO2004064846A1 (en) 2004-08-05
US20150111856A1 (en) 2015-04-23
PT1583542E (pt) 2008-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004206821C1 (en) Compositions and methods for combination antiviral therapy
AU2011253996B2 (en) Compositions and methods for combination antiviral therapy
DAHL et al. Patent 2512475 Summary

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20180102

Year of fee payment: 15

ODBI Application refused