KR102077060B1 - 테노포비어 디소프록실 아스파르트산 염을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

테노포비어 디소프록실 아스파르트산 염을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테노포비어 디소프록실 아스파르트산 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 기존의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 함유하는 정제보다 용출률 및 마손도가 우수하다.

Description

테노포비어 디소프록실 아스파르트산 염을 포함하는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition comprising Tenofovir Disoproxil Aspartate salt}
본 발명은 정제로 제조할 때 용출률이 우수하고 마손도가 개선된 테노포비어 디소프록실 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 테노포비어(화합물명:([(2R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일]옥시메틸)포스폰산)는 뉴클레오타이드 유사체로서, HIV, HBV 등 바이러스의 증식 과정을 억제하여 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용하게 사용된다.
Figure 112017067548934-pat00001
테노포비어는 라미부딘(제픽스) 내성 환자에서 강력한 B형 간염 바이러스 DNA 억제 능력을 가질 뿐 아니라, 테노포비어는 미국 식약청(FDA)의 약제 태아 위험도 분류 기준 B(동물연구에서 태아 위험도가 없는 약)에 속하는 항바이러스제이다.
하지만 테노포비어는 생체이용률이 낮은 단점을 갖고 있다(문헌: Antimacrobial agents and chemotherapy July 1998, p.1568-1573). 이를 해결하기 위해 테노포비어 디소프록실의 염 형태를 개발하여 제제화하는 시도로써 한국특허 제661153호에는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염, 국제공개특허 WO 2010-142761에는 테노포비어 디소프록실 숙신산염 등이 개시되어 있으며, 이들 중 특히 테노포비어 디소프록실 푸마르산염이 사용되고 있다.
테노포비어 디소프록실 푸마르산염(이하, TDF)은 화학명이 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌푸마르산(1:1)인 화합물로서, 흡수시 가수분해되는 프로드럭이다.
우수한 효과를 갖는 테노포비어 디소프록실의 다른 염 개발이 진행되고 있으며, 특히 제제로 개발시 우수한 용출률 등을 갖는 대량생산에 유용한 제제의 개발이 필요하다. 또한, 테노포비어 디소프록실의 염 종류에 따라 제제학적으로 우수한 제형을 개발하기 위해서, 염의 특성에 따른 첨가제의 사용 및 제조방법 등을 찾아야 한다.
따라서 본 발명자들은 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 제제학적으로 우수한 특성을 갖도록 하는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물을 개발하게 되었다.
테노포비어 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 제제학적으로 우수한 특성을 갖도록 하는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다. 구체적으로 테노포비어 디소프록실 아스파르트산 염을 활성성분으로 포함하고 결합제로 특정의 전호화전분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 활성성분으로 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, Starch 1500 및 Prejel PA5 PH를 추가로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Starch 1500 및 Prejel PA5 PH는 전호화전분(pre-gelatinized starch)의 상품명으로, 전호화전분은 제제의 제조과정에서 붕해제, 부형제 등으로 주로 사용되고 건식타정에서 유동성과 압축성을 개선시키는 결합제로 사용될 수 있으며 습식과립에도 사용 가능하다.
Starch 1500은 직접타정, 습식 및 건식 과립화 같은 고체 경구투여 형태에서 붕해제, 결합제 등의 역할을 하는 전호화 옥수수 전분으로 일반적인 전분에 비해 용해도가 우수하고 입자크기가 큰 특징을 가지며 차가운 물에 의해 수화되어 슬러리를 만든다. 또한, 제제에서 물 활성을 억제하여, 수분에 민감한 약물에 사용할 경우, 안정성 향상에 도움이 되며, 함량 균일성 확보에 용이한 특징을 가진다.
Prejel PA5 PH(PA5)는 감자전분으로서, 정제와 같은 경구용 고형제제에 주로 사용된다. PA5는 용해도가 높고 천연 전분에 비해 유동성이 높아 결합제로 적합하며, 정제에 사용되어 경도를 증가시키고 마손도를 낮출 수 있다.
본 발명자들은, 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제를 제조할 때, Starch 1500 및 PA5를 추가로 포함할 때, 마손도가 감소하고 용출률이 개선되는 점을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명자들은 결합제로 Starch 1500 및 PA5를 각각 단독으로 사용하는 것보다 함께 사용할 때 제제학적 특성이 우수한 것을 발견하였다.
또한, 본 발명은 결합제로서 Starch 1500 및 PA5를 1:0.5 내지 1:2의 비율로 포함하는 약제학적 조성물일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 Starch 1500 및 PA5의 비율이 1:0.7 내지 1:1.5이며, 더욱 바람직하게는 starch1500 및 PA5의 비율이 1:1이다.
본 발명에서 Starch 1500 및 PA5는 총 중량에 대하여 5 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에서 Starch 1500 및 PA5는 활성성분 중량에 대하여 5 내지 30 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 테노포비어 디소프록실의 약제학적으로 허용가능한 염은 산부가염을 포함하며, 상기 산부가염은 무기산염 또는 유기산염을 포함한다.
상기 무기산염은 염산염, 인산염, 황산염 또는 이황산염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기산염은 지방유기산염인 아세테이트, 디클로로아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코베이트, 캠포레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴에이트, 시클라메이트, 갈락타레이트, 글루셉테이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 옥소글루타레이트, 락토비오네이트, 티오시안네이트, 말론네이트, 우루소네이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 말로네이트, 숙신네이트, 수베레이트, 세바케이트, 말리에이트, 오로테이트, 미리스테이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 시트레이트, 락테이트, 베타히드록시부티레 이트, 글리코레이트, 말레이트, 타트레이트; 지방족설폰유기산염인 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 캠포 설포네이트, 캠실레이트, 에디실에이트, 에시레이트, 이세티오네이트; 방향족 유기산염인 벤조에이트, 클로로 벤조에이트, 디니트로벤조 에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 페닐아 세테이트, 페닐프로피오 네이트, 페닐부티레이트, 만델레이트, 살리실네이트, 파라-아미노살리실네이트, 탄네이트, 시나메이트; 방향족 설폰유기산염인 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 크실렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포 네이트, 또는 나프탈렌설포네이트 등의 염을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는 상기 테노포비어 디소프록실의 약제학적으로 허용가능한 염은 인산염, 오로트산염, 푸마르산염, 숙신산염 또는 아스파르트산염일 수 있다. 더욱 바람직하게는 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염일 수 있다.
본 발명의 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염의 화학명은 9-[2[(R)-[[비스[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌아스파르트산이며, 하기 화학식 2로 표시된다.
Figure 112017067548934-pat00002
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 첨가제로는, 미결정셀룰로오스, 무수유당 또는 임의의 유당 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제; 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 및 전분 글리콘산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 붕해제; 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 스테아릴푸마레이트 나트륨 및 스테아린산아연으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활택제; 에틸셀룰로오스, 쉘락, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시펜틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스, 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스 및 오파드라이 블루로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제피제를 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하고, 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 비드, 비들렛, 과립, 환제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화될 수 있다.
이 밖에도, 본 발명의 약제학적 제제는 필요에 따라 pH 조절제, 현탁화제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 테노포비어 디소프록실 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 제제가 정제일 경우, 상기 정제는 디소프록실 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 과립을 형성하는 단계 및 상기 과립을 정제로 타정하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.
이때 상기 과립은 당업계에 공지된 통상적인 습식과립법 또는 건식과립법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 정제는 직접 타정법에 의하여 제조될 수 있으며, 타정을 위해서는 통상적으로 사용되는 타정기를 이용하여 타정할 수 있다.
예를 들어, 상기 정제는 테노포비어 디소프록실 염, Starch 1500 및 PA5 등을 혼합하여 1차 과립을 제조하는 단계; 상기 1차 과립에 부형제 및 활택제 등을 혼합하여 최종혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 최종 혼합물을 정제로 타정하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.
이때 제조된 정제의 마손도는 0.5 이하인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.3 이하이다.
본 발명에 따른 조성물은 테노포비어 디소프록실 또는 이의 염 및 결합제 등을 포함하며, 제제로 제조시 용출률이 개선되어 우수한 생체이용률을 가지며, 마손도가 개선된다.
도 1은 실시예 1 내지 4에서 제조한 제제와 대조약의 용출률을 나타낸 그래프이다.
하기 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1 내지 5]
(1) 과립의 제조
High speed mixer(LFS-GS-2J, Fukae Powtec, 일본)에 테노포비어 디소프록실 아스파르트산 염, 유당 수화물, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 전호화전분(Starch 1500 및 Prejel PA5), 정제수를 넣고 연합하여 제립한 이후 유동층 건조기(FBCG-1, 청진산업기술, 한국)에 넣어 건조하였다. 건조 이후 Co-mil(U3, Quadro, 캐나다)로 정립하였다.
(2) 최종혼합 및 타정
건조된 (1)의 과립을 혼합기에 넣고, 여기에 크로스카르멜로오스 나트륨을 넣어 1차 혼합을 진행하였다. 1차 혼합이 완료되면 푸마르산스테아릴 나트륨을 30mesh로 체과하여 투입한 후 2차 혼합을 진행하여 최종혼합물을 제조한 이후, 자동 타정기(XP1, Korsch, 독일)를 이용하여 타정하여 정제를 수득하였다.
여기서, 주성분 및 결합체 첨가 분량(mg)은 하기 표 1과 같다.
Figure 112017067548934-pat00003
*결합제의 중량% = 결합제의 함량/정제 함량 (620.00mg)
*주성분에 대한 결합제 중량% = 결합제의 함량/주성분 함량
[시험예 1]
마손도 측정
[마손도 측정법]
- 마손도 측정기: SVM-102(Pharmatest Apparatebau, GmbH, 독일)
- 측정방식: 20정, 100회 회전 후 마손도 측정
상기 실시예 1 내지 5에서 제조된 정제의 마손도 측정 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112017067548934-pat00004
* 기준: 0.5% 이하
표 2를 살펴보면, Starch 1500 및 PA5를 1:0.5 내지 1:2의 비율로 혼합하여 첨가하였을 때, Starch 1500만 사용하는 경우보다 마손도가 현저히 개선되는 것을 알 수 있다.
[시험예 2]
용출률 측정
대조약으로 길리어드의 비리어드정ⓡ 및 실시예 1 내지 4에 따라 제조된 제제를 Flow through cell 법으로 다음의 조건 하에서 용출시험을 진행하였다.
[용출 시험법]
- 용출시험장치: Sotax CE 7smart_off-line(Sotax, Switzerland)
- 용출액: pH 1.2 매질
- 용출액의 온도: 37 ±0.5℃
- 유 속: 4mL/min
- 시료량: 각 vessel 당 1정
[분석법 HPLC 액체 크로마토그래프법 조건]
- 검출기: 자외가시부흡광광도계(측정파장: 260mm)
- 컬 럼: Inertsil ODS 4 (4.6 ×150 mm, 5 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼
- 이동상: 아세토니트릴 및 pH 6.0 완충액* 의 혼합액 (45 : 55)
- 주입량: 10 ㎕
- 유 속: 1.5 mL/분
- 컬럼온도: 30 ℃ 부근의 일정온도
* pH 6.0 완충액 : 1 L 용량플라스크에 트리에틸아민 1 mL를 넣고 정제수로 표선한 뒤 인산으로 pH 6.0 이 되도록 조정한 액
pH 1.2에서 시간에 따른 용출률(㎍/ml)을 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112017067548934-pat00005
표 3 및 도 1의 실험결과에서 보는 바와 같이, 실시예 1 및 2에서 제조된 제제는 대조약과 유사하거나 보다 우수한 용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 즉, Starch 1500 및 PA5를 1:0.5 내지 1:1의 비율로 혼합하여 첨가할 때 우수한 용출률을 갖는 것을 알 수 있다.
[시험예 3]
용출률 측정
대조약으로 길리어드의 비리어드정ⓡ 및 실시예 2에 따라 제조된 제제를 패들 법으로 pH 1.2, 4.0, 6.8 및 물에서 용출시험을 진행하였다. 각각의 pH에서 시간에 따른 용출률(㎍/ml)을 표 4에 나타내었다.
Figure 112017067548934-pat00006
표 4의 실험결과에서 보는 바와 같이, 실시예 2에서 제조된 제제는 pH 1.2, 4.0, 6.8 및 물에서 대조약과 보다 우수한 용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 즉, Starch 1500 및 PA5를 1:1의 비율로 혼합하여 첨가할 때 우수한 용출률을 갖는 것을 확인할 수 있다.
결국, Starch 1500 또는 PA5를 혼합하여 사용할 경우 마손도 및 용출률이 향상되고, 특히 Starch 1500 및 PA5를 1:1의 비율로 혼합할 때 마손도 및 용출률 모두 매우 우수한 것을 확인할 수 있다.

Claims (14)

  1. 활성성분으로 테노포비어 디소프록실 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, Starch 1500 및 PA5를 1:0.5 내지 1:2의 중량비로 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성성분은 테노포비어 디소프록실 아스파르트산 염인 약제학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, Starch 1500 및 PA5를 1:0.7 내지 1:1.5의 중량비로 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, Starch 1500 및 PA5를 1:1의 중량비로 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Starch 1500 및 PA5를 총 중량에 대하여 5 내지 10 중량%로 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Starch 1500 및 PA5를 활성성분 중량에 대하여 5 내지 30 중량%로 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제 및 붕해제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 부형제가 미결정셀룰로오스, 무수유당 및 유당 수화물로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈 및 전분 글리콘산 나트륨으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 따른 약제학적 조성물이 정제로 제제화되는 약제학적 제제.
  12. 제11항에 있어서, 정제의 마손도가 0.5 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  13. 제12항에 있어서, 정제의 마손도가 0.3 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  14. 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, Starch 1500 및 PA5를 첨가하여 과립을 제조하는 단계;
    상기 과립에 첨가제를 추가로 혼합하여 최종혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 최종혼합물을 타정하는 단계;
    를 포함하는 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제의 제조 방법으로서,
    상기 정제는 Starch 1500 및 PA5를 1:0.5 내지 1:2의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조방법.
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