UA72207C2 - Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення - Google Patents
Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення Download PDFInfo
- Publication number
- UA72207C2 UA72207C2 UA2000105657A UA2000105657A UA72207C2 UA 72207 C2 UA72207 C2 UA 72207C2 UA 2000105657 A UA2000105657 A UA 2000105657A UA 2000105657 A UA2000105657 A UA 2000105657A UA 72207 C2 UA72207 C2 UA 72207C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- efavirenz
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- amount
- wet granulation
- Prior art date
Links
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 41
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 33
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 33
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 33
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 22
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 6
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000009499 grossing Methods 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 38
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- -1 clays Polymers 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940085001 efavirenz 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Abstract
Винахід стосується фармацевтичних дозованих форм у вигляді пресованих таблеток або капсул, що містять ефавіренц та один або більше дезінтегруючих агентів для збільшення швидкості розчинення ефавіренцу у шлунково-кишковому тракті. Винахід стосується також способу виготовлення таблеток та капсул. Препарат є ефективним для лікування ВІЛ-інфікованих хворих і хворих на СНІД.
Description
Цей винахід спрямований на удосконалення композицій ефавіренцу в оральній дозованій формі, що може застосовуватись для інгібіції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), запобігання або лікування від інфекції ВІЛ та для лікування хворих на результуючий синдром набутого імунодефіциту (СНІД). Зокрема, цей винахід стосується пресованих таблеток або капсул ефавіренцу, що містять один або більше дезінтегруючих агентів, що швидко розчинюються та прискорюють розчинність ефавіренцу у шлунково-кишковому тракті, збільшуючи при цьому швидкість та об'єм всмоктування ефавіренцу в організм. Крім того, цей винахід стосується способів виготовлення таких таблеток або капсул.
Метою створення винаходу при титруванні дози для пацієнта є досягнення та підтримування такого рівня лікарського препарату в крові, щоб він перевищував мінімально ефективний рівень, необхідний для реакції, але не перевищував мінімальний рівень токсичності препарату. На всмоктування лікарського препарату із оральної дозованої форми, наприклад, таблетки або капсули, можуть негативно впливати властивості композиції та спосіб її виготовлення. Зокрема, це стосується випадку, коли лікарський препарат погано розчинюється у воді, має гідрофобне походження та / або вводиться у високих терапевтичних дозах. У таких випадках розчинність лікарського препарату із дозованої форми в шлунково-кишковому тракті може бути обмежувальним фактором, що визначає швидкість та об'єм всмоктування препарату в організм. На швидкість розчинення можна впливати, змінюючи склад композиції та/або спосіб її виготовлення.
Активним полем дослідницької діяльності є пошук нових методів виготовлення таких лікарських препаратів. Виділення лікарського препарату із твердої дозованої форми можна покращити додаванням речовин, що відносяться до дезінтегруючих агентів. Дезінтегруючі агенти - це речовини або їх суміш, що додаються до лікарських композицій, що прискорюють розпад та дезінтеграцію вмісту таблеток або капсул на дрібніші частки, що розчинюються швидкіше, ніж при відсутності цих дезінтегруючих агентів (Довідник фармацевтичних наповнювачів, Ейнлей Вейд та Пауль Дж.Веллер едс, друге видання 1994; Теорія та практика індустріальної фармакології, Леон Лачман, Герберт А. Ліберман та Джозеф Л. Кеніг едс, третє видання, 1986; Дезінтегруючі агенти в твердих желатинних капсулах; Джон Е. Ботзолакіс та Ларрі Л.
Аугсобюргер. Розробка нових лікарських препаратів та індустріальна фармакологія 14(1), 29-41 1988) (Напабсок ої Рпагптасешісаї! Ехсірієпів, Аіпієу М/аде апа Раці 9.М/еїІег еаз., 24 єд. 1994; Тне Тнеогу апа Ргасіїсе ої Іпдивіла! Рпагтасу, І еоп І асптап, Негбегїї А. Гіерегтап, апа дозерні І. Капід еав., 3'Я ва 1986; Оівзіпієдгайпд
Адепів іп Нага Сеїайп Сарзцевз, Чоп Е. Воїгоїаків апа І ау І. Айнд5ригдег, Ота ОемеІортепі апа Іпаивійаї
РПпаптасу 14(1), 29-41 1988). Речовини, що служать як дезінтегруючі агенти, включають крохмалі, глини, целюлозу, алгіни, смоли та полімери із поперечними зв'язками. В твердих дозованих формах з звичайно використовують групу дезінтегруючих агентів, що відносяться до так-званих "суперінтегруючих агентів", у невеликій кількості , як правило, від 1 до 10 вагових відсотків від загальної ваги дозованої одиниці.
Прикладами суперінтегруючих агентів є кроскармелоза та кросповідон та гліколят натрієвого крохмалю, які є прикладами целюлози із поперечними зв'яками, полімерами із поперечними зв'язками та крохмалем із поперечними зв'язками відповідно. В європейському патенті ЕР 0,301,006 описується використання супердезінтегруючих агентів для покращання властивостей розчинення композицій таблеток та капсул, що містять метилпреднізалон та глюкокортикоїдний стероїд.
Зараз настала потреба в розробленні композицій, в яких таблетка або капсула швидко дезінтегрується, а фармацевтичний агент швидко розчинюється. Це має особливе значення, якщо фармацевтичний агент практично не розчинний та/або його потрібно вводити у сильнодіючих дозованих формах.
Цей винахід стосується нових композицій у вигляді твердих оральних дозованих форм, що містять ефавіренц для лікування від ВІЛу, і в яких ефавіренц має вищу швидкість розчинення у шлунково-кишковому тракті для збільшення швидкості та об'єму його всмоктування в організм, покращуючи при цьому його терапевтичний ефект.
Цей винахід дає можливість удосконалити тверді дозовані форми, що містять лікувальний ефавіренц - ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛу (ННІЗВ)-, що дезінтегрується та швидко розчинюється, покращуючи при цьому терапевтичні характеристики композиції. Крім того, цей винахід спрямований на створення способів виготовлення композицій ефавіренцу у вигляді окремих капсул або таблеток, кожна з яких має посилену дію ефавіренцу.
Виконанням цього винаходу є створення композицій та способів для виготовлення таблеток або капсул, що містять ефавіренц, при чому спосіб включає етап вологої грануляції з високим рівнем зсуву та з використанням високорівневого супердезінтегруючого агенту, наприклад, гліколят натрієвого крохмалю.
Іншим виконанням винаходу є використання супердезінтегруючого гліколяту натрієвого крохмалю як на етапі вологої грануляції, так і на етапі сухого змішування у способі виготовлення таблеток та капсул, що містять ефавіренц. У переважному варіанті виконання способу виготовлення кількість гліколяту натрієвого крохмалю, що використовується на етапі вологої грануляції, знаходиться в межах приблизно від 2095 до 7595 за вагою відносно загальної сухої ваги речовин, що гранулюються на етапі вологої грануляції. Більш переважно кількість супердезінтегруючого компоненту, що використовується на етапі вологої грануляції, знаходиться в межах приблизно від 2095 до 5595 за вагою відносно загальної сухої ваги речовин, що гранулюються на етапі вологої грануляції.
В іншому виконанні цього винаходу ефавіренц може використовуватись на етапі вологої грануляції в межах приблизно від 2595 до 8095 за вагою відносно загальної сухої ваги речовин, що гранулюються на етапі вологої грануляції. Більш переважно кількість лікувального компоненту повинна бути в межах приблизно від 45095 до 7595 за вагою відносно загальної ваги інгредієнтів, що гранулюються на етапі вологої грануляції.
На етапі вологої грануляції при виробництві капсул або таблеток згідно з цим винаходом як сурфактант краще використовують лауриловий сульфат натрію, який переважно розчинюється у волого гранулюючій рідині. Кількість лаурилового сульфату натрію коливається в межах приблизно від 0,195 до 595 за вагою відносно загальної сухої ваги речовин, що гранулюються на етапі вологої грануляції.
Цей винахід спрямовано на удосконалення оральної дозованої форми у вигляді композицій ефавіренцу, що використовують для інгібіції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), запобігання або лікування від ВІЛу та лікування результуючого синдрому набутого імунодефіциту (СНІД). Зокрема, цей винахід стосується пресованих таблеток або капсул ефавіренцу, що містять один або більше дезінтегруючих агентів, що швидко розчинюються та прискорюють розчинність ефавіренцу у шлунково-кишковому тракті, збільшуючи при цьому швидкість та об'єм всмоктування ефавіренцу в організм. Крім того, цей винахід стосується способів отримання таких таблеток або капсул.
Активним інгредієнтом композиції цього винаходу є ефавіренц ННІЗВ у терапевтично ефективній кількості.
Способи виготовлення ефавіренцу описуються в патенті США 5,519,021. В даному винаході на патент США 5,519,021 в цілому зроблено посилання. Ефавіренц - це (5)б-хлоро-4-(циклопропілетиніл)-1,4-дигідро-4- (трихлорметил)-2Н-3,1-бензоксазин-2-он. Крім активного інгредієнту тверді дозовані форми містять ряд додаткових інгредієнтів, так-званих наповнювачів, що серед інших включають розріджувачі, зв'язувальні речовини, мастила, згладжувальні та дезінтегруючі агенти. Розріджувачі використовують для придания композиції об'ємності, щоб зробити таблетку оптимального розміру для пресування. Прикладами розріджувачів є лактоза, та целюлоза. Зв'язувальні речовини - це агенти, що використовують для надання зв'язувальних властивостей порошкоподібному матеріалу для гарантії того, що таблетка залишиться непошкодженою після пресування і, крім того, матиме покращенні властивості текучості порошку. Прикладами типових зв'язувальних речовин є лактоза, крохмаль та різні цукри. Мастила мають декілька функцій, включаючи запобігання прилипання таблеток до пресувального обладнання та покращання процесу грануляції до пресування та інкапсулювання. Мастила - це, як правило, гідрофобні речовини. Надмірне використання мастил може призвести до отримання композицій із пониженими властивостями дезінтеграції та/або розчинення лікувальної речовини. Згладжувальні агенти - це речовини, що покращують текучість гранульованого матеріалу. Приклади згладувальні агенти включають тальк та колоїдний діоксид кремнію.
Дезінтегруючі агенти - це речовини або суміш речовин, що додають до композиції для покращання розпаду або дезінтеграції твердої дозованої форми після введення. Речовини, що служать дезінтегруючими агентами включають крохмалі, глини, целюлозу, алгіни, смоли та полімери із поперечними зв'язками. Групу дезінтегруючих агентів, так-званих "супердезінтегруючих агентів" взагалі використовують при їх зниженому вмісті в твердій дозований формі, звичайно від 195 до 1095 за вагою відносно загальної ваги дозованої одиниці. Кроскармелоза, кросповідон та гліколят натрієвого крохмалю - це приклади целюлози із поперечними зв'язками, полімеру із поперечними зв'язками та крохмалю із поперечними зв'язками, відповідно. Гліколят натрієвого крохмалю згортається від семи до десятикратного розміру менш як за 30 секунд, при цьому ефективно дезінтегруючи гранулометричну композицію, що його містить. Грануляція - це методика змішування, в процесі якої повний розмір часток композиції збільшується за рахунок постійної агрегації меньших часток. Волога грануляція означає грануляцію, в кінці якої менші частки зволожуються так, що вони злипають між собою. Заново утворені частки більшого розміру залишаються цілими після осушки. В процесі сухої грануляції більші частки утворюються в результаті стискання сухих інгредієнтів та наступного подрібнення стиснутого матеріалу в частки відповідного розміру.
Виконанням даного винаходу є створення композиції та способу виготовлення таблеток або капсул із застосуванням етапу вологої грануляції з високим рівнем зсуву з використанням супердезінтегруючого агенту дуже високого рівня, наприклад, гліколяту натрієвого крохмалю, та наступно етапу сухого змішування, на якому додатково примішують супердезінтегруючі агенти. В цьому винаході кількість супердезінтегруючого агенту, що використовують на етапі вологої грануляції виробничого процесу, переважно знаходиться в межах приблизно від 2095 до 7595 за вагою відносно загальної сухої ваги всіх інгредієнтів. Більш переважно кількість супердезінтегруючого агенту, що використовують на етапі вологої грануляції, переважно знаходиться в межах приблизно від 2095 до 5595 за вагою відносно загальної сухої ваги всіх інгредієнтів етапу вологої грануляції виробничого процесу. Взагалі інгібітор зворотної транскриптази ВІЛу використовують на етапі вологої грануляції у кількості, що знаходиться в межах приблизно від 2595 до 8095 за вагою відносно загальної сухої ваги всіх інгредієнтів етапу вологої грануляції виробничого процесу. Більш переважно кількість лікувальної компоненти повинна бути в межах приблизно від 4595 до 8095 за вагою відносно загальної кількості інгредієнтів етапу вологої грануляції виробничого процесу. Крім того, на етапі вологої грануляції як сурфактант використовують лауриловий сульфат натрію або іншу речовину, що покращує зволожуваність лікувального препарату. Переважно вміст сурфактанту знаходиться в межах приблизно від 0,195 до 595 за вагою відносно загальної ваги інгредієнтів у композиції. Після етапу вологої грануляції матеріал висушують, подрібнюють та в сухому стані змішують із іншими інгредієнтами, такими як розріджувачі, згладжувальні агенти, дезінтегруючі агенти та мастила. Потім результуючу суміш заповнюють у желатинні капсульні оболонки або пресують у таблетки. Желатинні капсули можуть містити активний інгредієнт та порошкові носії, наприклад, похідні лактози, крохмалю або целюлози, стеарат магнію, стеаринову кислоту та ін. Для виготовлення пресованих таблеток можна використовувати подібні розріджувачі. Як капсули, так і таблетки можна виготовити із обмеженим виділенням для створення безперервного лікувального ефекту протягом періоду, що вимірюється годинами. Пресовані таблетки можуть бути вкриті цукром або плівкою для приховування будь-якого неприємного смаку та для захисту таблеток від дії несприятливих атмосферних умов, або спеціальним покриттям для вибіркової дезінтергації у шлунково-кишковому тракті. Технологія отримання твердих дозованих форм, таких як капсули або пресовані таблетки, з використанням відомого фармацевтичного виробничого обладнання детально описана у Ветіпдіоп" 5 Рпаптасешійса! Зсієпсев (АМопзо В. Сеппаго еєд.,
СИ. 89, 1817 вд. 1990).
Одним аспектом цього винаходу, як було виявлено, є те, що гліколят натрієвого крохмалю діє як носій, що значно збільшується в об'ємі, на який налипає ефавіренц протягом етапу вологої грануляції способу виготовлення таблеток або капсул, що містять ефавіренц. Грануляція означає методику обробки, в процесі якої загальний розмір часток композиції збільшується за рахунок постійної агрегації меньших часток. Волога грануляція означає грануляцію, що завершується зволожуванням меньших часток, щоб вони злипли між собою. Заново утворені частки більшого розміру залишаються цілими після осушки. На етапі сухої грануляції способу виготовлення таблеток або капсул, що містять ефавіренц, до гранульованої маси додають екстрагранулюючі речовини для покращання інших характеристик, наприклад, текучості та змащуваності.
Гранульована маса рівномірно змішується в усій суміші.
Адгезія часток лікувального ефавіренцу з гідратованим дезінтегруючим гліколятом натрієвого крохмалю завершується щільним змішуванням на етапі вологої грануляції. У загальному виконанні цього винаходу кількість гліколяту натрієвого крохмалю, використаного на етапі вологої грануляції, значно вища від звичайно застосованої. В цьому винаході кількість гліколяту натрієвого крохмалю для використанні у етапі вологої грануляції переважно складає приблизно від 2095 до 7595 за вагою відносно загальної сухої ваги інгредієнтів етапу вологої грануляції, порівняно із 1-1095, що звичайно застосовується у етапі вологої грануляції (Довідник фармацевтичних наповнювачів, Ейнлі Вейд, та Пауль Дж. Веллер едс. третє видання, 1994; Теорія та
Практика індустріальної фармакології, Леон Лачман, Герберт А. Ліберман, та Джозеф Л. Каніг едс, третє видання, 1986; Дезінтегруючі агенти у твердих желатинних капсулах, Джон Е. Ботзолакіс та Ларрі Л.
Аусбюргер, Розробка лікарських засобів та промислова фармакологія 14(1), 29-41 1988) (Напароок ої
РНнаптасеціїса! Ехсірієпів, Аіпієу У/аде апа Раші у). УУеїІег єдв., 279 вд. 1994; Тне Тнеогу апа Ргасіїсе ої Іпаивійаї
Рпаптасу, ГІ еоп І асптап, Неїбеїї А. Перептап, апа дозеї І. Капід едв., 39 ей. 1986; Оівіпіедгайпд Адепів іп
Нага Сеїайп Сарзшевз, допп Е. Воїгоїаків апа Іату ГГ. Ацдбригдег, Огид Оємеюртепі апа Іпдивіла! Рпаптасу 14(1), 29-41 1988). В процесі вологої грануляції лікувальні частки ефавіренцу прилипають до поверхні часток гліколяту натрієвого крохмалю. Коли на ці гранули починає діяти рідина шлунково-кишкового тракту, що супроводжується дезінтеграцією твердої дозованої форми, крохмальний гліколят швидко набухає та вводить з'єднані лікувальні частки ефавіренцу у рідину, сприяючи швидкому його розчиненню.
Цей винахід спрямований на виготовлення фармацевтичних дозованих форм у вигляді капсул або пресованих таблеток, що містять один або більше дезінтегруючих агентів у кількості приблизно більше ніж 1095 за вагою відносно загальної ваги вмісту капсули або загальної ваги таблетки.
Дезінтегруючий агент, використаний в цьому винаході, переважно вибирають із групи, що містить модифіковані крохмалі, кроскармелозний натрій, карбоксиметилцелюлозний кальцій та кросповідон.
Переважним дезінтегруючим агентом, використаним в цьому винаході, є модифікований крохмаль.
Більш переважним дезінтегруючим агентом, використаним в цьому винаході, є модифікований крохмаль - гліколят натрієвого крохмалю.
В цьому винаході композиція, що входить у склад капсули, містить ефавірєнц у кількості приблизно від 5 до 100Омг на капсулу.
В цьому винаході композиція, що входить у склад капсули, переважно містить ефавірєнц у кількості приблизно від 5 до 500мг на капсулу.
В цьому винаході композиція, що входить у склад капсули, переважно містить ефавірєнц у кількості приблизно від 500 до 100Омг на капсулу.
В цьому винаході композиція, що входить у склад капсули, переважно містить ефавірєнц у кількості приблизно від 25 до З5Омг на капсулу.
В цьому винаході композиція, що входить у склад капсули, переважно містить ефавірєнц у кількості приблизно від 50 до 20Омг на капсулу.
Пресована таблетка згідно з цим винаходом містить ефавірєнц у кількості приблизно від 5 до 800мг у кожній.
Цей винахід забезпечує створення фармацевтичної дозованої форми, що містить: (а) терапевтично ефективну кількість ефавіренцу; (б) сурфактант; (в) дезінтегруючий агент; (г) зв'язувальна речовина; (д) розріджувач; (є) мастило; (ж) згладжувальний агент; та (з) при необхідності додаткові фармацевтично прийнятні наповнювачі, в якій дезінтегруючий агент відбирають із модифікованих крохмалів, кроскармелозного натрію, карбоксиметилцелюлозного кальцію та кросповідону та вводять у кількості більше ніж приблизно 1095 за вагою від загальної сухої ваги вмісту капсули або пресованої таблетки. В іншому виконанні цього винаходу запропоновано спосіб виготовлення твердої дозованої форми, що включає етапи: (а) вологої грануляції ефавіренцу та внутрішньої грануляції гліколяту натрієвого крохмалю у грануляторі, що має значне зусилля зсуву, з використанням водного розчину гліколяту натрієвого крохмалю. (б) висушування результуючої гранульованої маси, отриманої на етапі (а); (в) подрібнення результуючої гранульованої маси, отриманої на етапі (б); (г) сухе змішування результуючої гранульованої маси, отриманої на етапі (в) із екстрагранульованим гліколятом натрієвого крохмалю та додатковими фармацевтично прийнятними наповнювачами; та (д) інкапсулювання або пресування у таблетки результуючої суміші, отриманої на етапі (г).
Наступні терміни та вирази мають вказані нижче значення, як було використано в цьому винаході. "Гліколят натрієвого крохмалю" означає крохмаль карбоксиметилу натрію. "Ефавіренц" означає фармакологічно активний інгредієнт (5) б-хлоро-4-(циклопропілетиніл)-1,4-дигідро-4- (трифторметил)-2Н-3,1-бензоксазин-2-он.
Спосіб синтезу цієї сполуки описується в патенті США Ме5,519,021, на який в цьому винаході зроблено посилання. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, достатня для створення фармакологічного ефекту. "Модифікований крохмаль", як було використано в цьому винаході, означає будь-який із деяких водорозчинних полімерів, вироблених із крохмалю (зернового, картопляного, тапіоки) шляхом ацетиляції, хлоринації, гідролізу кислоти або ферментною дією.
ПРИКЛАДИ
У наступних варіантах виконання цього винаходу перелічені нижче кількості лікувальних речовин та додаткові складові з'єднують за стандартними фармацевтичними технологіями. Результуючі композиції використовують для заповнення оболонок желатинних капсул або пресування у таблетки за стандартними фармацевтичними технологіями.
Приклад 1: Волога грануляція композиції гранули вагою 100мг
Спосіб виготовлення: ефавіренц та внутрішньо гранульований гліколят натрієвого крохмалю змішують та піддають вологій грануляції після додавання водного розчину лаурил сульфату натрію. Потім отриману вологу масу можна висушити у сушці із киплячим шаром, тарілчатій або іншій принадній сушці. Потім отриману суху масу можна подрібнити для досягнення розподілення часток необхідного розміру та після того змішати із іншими інгредієнтами. Потім отриману суміш заповнюють у дві частини оболонки твердої желатинової капсули. вміст
Інгредієнти кожної оо капсули
Ефавіренц ТїО0Омг 39,06
Лаурил сульфат натрію МГ 1,95
Лактоза, безводна Б57мМг 22,26
Стеарат магнію 4мМг 1,56
Гліколят натрієвого крохмалю (внутрішньо гранульований) 8Омг 31,25
Гліколят натрієвого крохмалю (зовнішньо гранульований) Том 3,91
Загальна вага капсули 256мг
Приклад 2: Волога грануляція композиції гранули вагою 100мг Спосіб виготовлення: ефавіренц та внутрішньо гранульований гліколят натрієвого крохмалю гранулюють, використовуючи водний розчин лаурил сульфату натрію. Потім отриману вологу масу можна висушити у сушці із киплячим шаром, тарілчатій або іншій принадній сушці. Осушений гранулят можна змолоти для досягнення розподілення часток необхідного розміру та після того змішати із іншими інгредієнтами. Потім отриману суміш заповнюють у дві частини оболонки твердої желатинової капсули. вміст
Інгредієнти кожної оо капсули
Ефавіренц 1ї00мг 21,93
Лаурил сульфат натрію МГ 1,10
Гліколят натрієвого крохмалю БОмг 10,96 (внутрішньо гранульований)
Гліколят натрієвого крохмалю Ібмг 219 (зовнішньо гранульований)
Лактоза, безводна 277мг 60,75 тальк мг 1,75 колоїдний діоксид кремнію 4мМг 0,88 стеаринова кислота 2Мг 0,44
Загальна вага капсули 456бмг
Приклад 3: Волога грануляції композиції гранули вагою 100мг
Спосіб виготовлення: ефавіренц, внутрішньо гранульований гліколят натрієвого крохмалю та мікрокристалічну целюлозу гранулюють, використовуючи водний розчин лаурил сульфату натрію. Потім отриману вологу масу можна висушити у сушці із киплячим шаром, тарілчатій або іншій принадній сушці.
Осушений гранулят можна змолоти для досягнення розподілення часток необхідного розміру. Потім отриману суміш пресують у таблетки. Ці таблетки при необхідності можна оздобити покриттям. вміст
Інгредієнти кожної оо капсули
Ефавіренц ЗООмг 50,00
Лаурил сульфат натрію 12мг 2,00 мікрокристалічна целюлоза 120мг 20,00
Гліколят натрієвого крохмалю 120мг 20,00
Лактоза, безводна 42мг 7,00 стеарат магнію бмг 1,00
Загальна вага таблетки бом
Досліди виконували на взірцях капсули та таблетки, отриманих за описаними вище технологічними процесами. Тестування капсул та таблеток проводили, використовуючи методику, встановлену Фармакопеєю
США (ФСША). При перевірці розчинності застосовували Аппарат 2 за встановленою ФОША методологією. (швидкість обертання лопатів 50 обертів за хвилину, ЗООмл 195-ного розчину лаурил сульфату натрію у дистильованій воді при 37"С).
Таблиця 1
Дослідження розчинності композиції капсули
Таблиця 2
Дослідження розчинності композиції таблетки
Композиція таблетки із прикладу 3: 95 розчиненої одиниці 100,0 102,1 607 | 102,9
Досліди виконували для визначення одиничної дози взірців капсули та таблетки, отриманих за вище описаним технологічним процесом. Капсули та таблетки перевіряли на рівнозначність вмісту за інструкціями, встановленими ВСША. Результати зведені в таблицю 3. Абревіатура "ВСВ" тут означає відносні стандартні відхилення, що обчислюються за встановленими ФОЩА інструкціями.
Таблиця З
Дослідження одиничного дозованого вмісту капсул та таблеток
Капсули, отримані в прикладі 1: івнозначна одинична доза вміст тоб, р д д У Середнє-/-ВСВ
Таблетки, отримані в прикладі 3: - - 104,3-/-0,795 рівнозначна одинична доза вміСту Середнеє-/-ВСВ
Claims (18)
1. Фармацевтична дозована форма у вигляді капсули або пресованої таблетки, яка містить терапевтично ефективну кількість ефавіренцу та дезінтегруючий агент у кількості більшій ніж 10 95 за вагою відносно загальної сухої ваги фармацевтичної дозованої форми.
2. Фармацевтична дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що дезінтегруючий агент вибрано з модифікованих крохмалів, кроскармелозного натрію, карбоксиметилцелюлозного кальцію та кросповідону.
3. Фармацевтична дозована форма за п. 2, яка відрізняється тим, що дезінтегруючий агент вибрано з одного або більше модифікованих крохмалів.
4. Фармацевтична дозована форма за п. 3, яка відрізняється тим, що модифікований крохмаль - це гліколят крохмального натрію.
5. Фармацевтична дозована форма за одним із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що виготовлена за допомогою етапу вологої грануляції, яка включає ефавіренц та один або більше модифікованих крохмалів, при цьому кількість модифікованого крохмалю в етапі вологої грануляції складає від 10 95 до 75 95 за вагою відносно загальної сухої ваги компонентів етапу вологої грануляції.
б. Фармацевтична дозована форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вміст модифікованого крохмалю в етапі вологої грануляції виробничого процесу складає від 20 95 до 55 95 за вагою відносно загальної сухої ваги компонентів етапу вологої грануляції.
7. Фармацевтична дозована форма у вигляді капсули за одним із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить ефавіренц у кількості від 5 до 1000 мг.
8. Фармацевтична дозована форма у вигляді капсули за одним із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить ефавіренц у кількості від 5 до 500 мг.
9. Фармацевтична дозована форма у вигляді капсули за одним із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить ефавіренц у кількості від 500 до 1000 мг.
10. Фармацевтична дозована форма у вигляді капсули за одним із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить ефавіренц у кількості від 25 до 350 мг.
11. Фармацевтична дозована форма у вигляді капсули за одним із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить ефавіренц у кількості від 50 до 200 мг.
12. Фармацевтична дозована форма у вигляді пресованої таблетки або капсули за будь-яким з пп. 5-11, яка відрізняється тим, що при виготовленні якої етап вологої грануляції виконується в присутності лаурилсульфату натрію.
13. Фармацевтична дозована форма у вигляді пресованої таблетки або капсули за п. 12, яка відрізняється тим, що містить лаурилсульфат натрію у кількості від 0,195 до 5905 за вагою відносно загальної сухої ваги компонентів етапу вологої грануляції.
14. Фармацевтична дозована форма у вигляді пресованої таблетки за п. 1, яка відрізняється тим, що містить ефавіренц у кількості від 5 до 800 мг.
15. Фармацевтична дозована форма, яка містить: (а) терапевтично ефективну кількість ефавіренцу; (б) сурфактант; (в) дезінтегруючий агент; (г) в'яжуче; (д) розріджувач; (є) мастило; (е) згладжувач; та (є) при необхідності додаткові фармацевтично прийнятні наповнювачі, де дезінтегруючий агент вибрано з модифікованих крохмалів, кроскармалозного натрію, карбоксиметилцелюлозного кальцію та кросповідону, причому кількість дезінтегруючого агента складає більше ніж 10 95 за вагою відносно загальної сухої ваги вмісту капсули або пресованої таблетки.
16. Спосіб виготовлення фармацевтичної дозованої форми у вигляді капсули або пресованої таблетки, що включає терапевтично ефективну кількість ефавіренцу та більше ніж 1095 за вагою гліколят крохмального натрію відносно загальної сухої ваги фармацевтичної дозованої форми, який включає: (а) вологу грануляцію ефавіренцу та гліколяту крохмального натрію крохмалю у присутності водного розчину лаурилсульфату натрію; (б) висушування продукту, отриманого на етапі (а); (в) подрібнення продукту, отриманого на етапі (б); (г) сухе змішування продукту, отриманого на етапі (в), із гліколятом крохмального натрію та додаткових фармацевтично прийнятних наповнювачів; та (д) інкапсулювання або пресування у капсули або таблетки продукту, отриманого на етапі (г).
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що (і) гліколят крохмального натрію етапу (а) присутній у кількості від 2096 до 75905 за вагою відносно сухої ваги всіх компонентів етапу вологої грануляції; та (ії) гліколят крохмального натрію етапу (г) присутній в кількості від 1 95 до 10 95 за вагою відносно сухої ваги всіх компонентів етапу сухого змішування.
18. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що (і) гліколят крохмального натрію етапу (а) присутній у кількості від 2096 до 55905 за вагою відносно сухої ваги всіх компонентів етапу вологої грануляції; та (ії) гліколят крохмального натрію етапу (г) присутній в кількості від 2 95 до 4 95 за вагою відносно сухої ваги всіх компонентів етапу сухого змішування.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8092598P | 1998-04-07 | 1998-04-07 | |
| PCT/US1999/007228 WO1999051239A1 (en) | 1998-04-07 | 1999-04-01 | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72207C2 true UA72207C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=22160544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000105657A UA72207C2 (uk) | 1998-04-07 | 1999-01-04 | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6238695B1 (uk) |
| EP (1) | EP1067936B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002510634A (uk) |
| KR (1) | KR100634253B1 (uk) |
| CN (1) | CN1146419C (uk) |
| AR (1) | AR019031A1 (uk) |
| AT (1) | ATE223719T1 (uk) |
| AU (1) | AU756422B2 (uk) |
| BR (1) | BR9908810A (uk) |
| CA (1) | CA2321523C (uk) |
| CZ (1) | CZ300850B6 (uk) |
| DE (1) | DE69902893T2 (uk) |
| DK (1) | DK1067936T3 (uk) |
| EA (1) | EA003217B1 (uk) |
| EE (1) | EE04391B1 (uk) |
| ES (1) | ES2181417T3 (uk) |
| HU (1) | HU228498B1 (uk) |
| IL (1) | IL138078A (uk) |
| NO (1) | NO325824B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ507566A (uk) |
| PL (1) | PL194309B1 (uk) |
| PT (1) | PT1067936E (uk) |
| SK (1) | SK284655B6 (uk) |
| TW (1) | TW576741B (uk) |
| UA (1) | UA72207C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999051239A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200004313B (uk) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
| EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| CA2328703C (en) * | 1998-06-11 | 2007-10-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine tablet formulation |
| US20050069596A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-31 | Gow Robert T. | Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds |
| US7291352B2 (en) | 2001-10-03 | 2007-11-06 | Herbalscience Llc | Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine |
| US20050053678A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-10 | Gow Robert T. | Methods and compositions for betel nut chewing gum |
| US7037524B2 (en) * | 2001-10-03 | 2006-05-02 | Herbalscience, Llc | Oral delivery of a botanical |
| WO2003045327A2 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics |
| FR2834212B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050037025A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-02-17 | Gow Robert T. | Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine |
| EP3025718A1 (en) | 2003-01-14 | 2016-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| WO2006020962A2 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Gallipot, Inc. | Palatable suspending vehicle for pharmaceutical ingredients |
| US20060099253A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Wyeth | Antibiotic product formulation |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| CN101272848B (zh) * | 2005-07-28 | 2013-03-13 | Isp投资有限公司 | 改进喷雾干燥的粉末和颗粒材料性质的方法，以及由此生产的产品 |
| WO2007013047A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
| RU2008128424A (ru) * | 2005-12-14 | 2010-01-20 | Сипла Лимитед (In) | Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы |
| US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| US20080069876A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Moore Ryan G | Method for preparing solid dosage forms that form a paste, cream or gel when diluted for final use |
| WO2008076780A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
| US8613946B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-12-24 | Isp Investment Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
| WO2008092046A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
| EP2125938A2 (en) * | 2007-01-26 | 2009-12-02 | Isp Investments Inc. | Formulation process method to produce spray dried products |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| JP2010536798A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物 |
| WO2010008719A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists |
| WO2010125572A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Hetero Research Foundation | Compressed tablets and capsules containing efavirenz |
| AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| CA2796494A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| US20130115237A1 (en) | 2010-06-09 | 2013-05-09 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment |
| CN102872019A (zh) * | 2012-09-17 | 2013-01-16 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种采用微粉化技术的依非韦伦制剂 |
| WO2015059466A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising efavirenz |
| PE20180690A1 (es) | 2015-04-27 | 2018-04-23 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso |
| WO2017029225A1 (en) | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
| CN114404377B (zh) * | 2022-01-10 | 2023-07-25 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880701098A (ko) | 1986-04-01 | 1988-07-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물 |
| NZ231246A (en) * | 1989-04-28 | 1997-06-24 | Daiichi Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions comprising fluorine containing pyridone-carboxylic acid derivatives |
| DE69220484T2 (de) * | 1992-07-08 | 1998-02-05 | Leiras Oy | Augenarzneimittel enthaltend Timolol Hemihydrat |
| US5665720A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| WO1995020389A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| IT1281502B1 (it) * | 1995-06-13 | 1998-02-18 | Sardinian Antiviral Research C | Impiego di un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa in associazione con inibitori nucleosidici per il trattamento della |
| UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
| PE20000559A1 (es) | 1998-05-27 | 2000-07-05 | Merck & Co Inc | Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz |
-
1999
- 1999-01-04 UA UA2000105657A patent/UA72207C2/uk unknown
- 1999-04-01 CN CNB998048011A patent/CN1146419C/zh not_active Ceased
- 1999-04-01 SK SK1461-2000A patent/SK284655B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 EA EA200001030A patent/EA003217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 KR KR1020007011091A patent/KR100634253B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 DK DK99916286T patent/DK1067936T3/da active
- 1999-04-01 EP EP99916286A patent/EP1067936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 CZ CZ20003571A patent/CZ300850B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 PL PL99343421A patent/PL194309B1/pl unknown
- 1999-04-01 BR BR9908810-0A patent/BR9908810A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-01 EE EEP200000589A patent/EE04391B1/xx unknown
- 1999-04-01 CA CA002321523A patent/CA2321523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 IL IL13807899A patent/IL138078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 JP JP2000542010A patent/JP2002510634A/ja active Pending
- 1999-04-01 WO PCT/US1999/007228 patent/WO1999051239A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-01 NZ NZ507566A patent/NZ507566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 PT PT99916286T patent/PT1067936E/pt unknown
- 1999-04-01 AU AU34637/99A patent/AU756422B2/en not_active Expired
- 1999-04-01 AT AT99916286T patent/ATE223719T1/de active
- 1999-04-01 ES ES99916286T patent/ES2181417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 DE DE69902893T patent/DE69902893T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 HU HU0101517A patent/HU228498B1/hu unknown
- 1999-04-06 US US09/286,902 patent/US6238695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AR ARP990101586A patent/AR019031A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-09 TW TW088105520A patent/TW576741B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-22 ZA ZA200004313A patent/ZA200004313B/xx unknown
- 2000-10-06 NO NO20005043A patent/NO325824B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 US US09/824,071 patent/US6555133B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72207C2 (uk) | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення | |
| JP2720932B2 (ja) | 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤 | |
| CA2319201C (en) | Celecoxib compositions | |
| RU2733410C2 (ru) | Лекарственные формы цитрата железа (iii) | |
| EP1035838B1 (en) | Pharmaceutical suspension tablet compositions | |
| MX2012004903A (es) | Composiciones farmaceuticas solidas que contienen un hinibidor de la integrasa. | |
| JPH04503069A (ja) | 高いイブプロフェン含有量を示す顆粒状物 | |
| RU2694056C2 (ru) | Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления | |
| JPH1121236A (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム固形製剤 | |
| RU2240784C1 (ru) | Лекарственное средство на основе арбидола | |
| WO2012107090A1 (en) | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant | |
| WO2003035043A2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
| CN105407875A (zh) | 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法 | |
| MXPA00009817A (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
| EP3920892B1 (en) | A solid dosage form comprising zinc gluconate and inosine pranobex, a method for its preparation and its applications | |
| WO2015140709A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage forms | |
| RU2221565C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, и способ ее получения | |
| KR20050010843A (ko) | 활성 성분을 지속 방출시키는, 옥스카바제핀 함유약제학적 조성물 |