RU2662160C9 - Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций - Google Patents
Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662160C9 RU2662160C9 RU2017123373A RU2017123373A RU2662160C9 RU 2662160 C9 RU2662160 C9 RU 2662160C9 RU 2017123373 A RU2017123373 A RU 2017123373A RU 2017123373 A RU2017123373 A RU 2017123373A RU 2662160 C9 RU2662160 C9 RU 2662160C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- formulas
- sodium
- elsulfavirin
- reverse transcriptase
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 42
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 41
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 60
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 56
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 56
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 39
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 38
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 36
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 15
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 claims description 14
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 14
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 14
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 13
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 13
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 9
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 13
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 12
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 11
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 7
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 5
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 4
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 4
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 4
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- -1 grinders Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229960004481 rilpivirine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N rilpivirine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 3
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 3
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- SBUUICLVCQQMFP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-bromo-3-(3-chloro-5-cyanophenoxy)-2-fluorophenyl]-n-(2-chloro-4-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(Br)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C1F SBUUICLVCQQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940084014 edurant Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEFVRYFVZNIMK-FEDPJRJMSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid;4-[[4-[4-[(e)-2-cyanoe Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N DQEFVRYFVZNIMK-FEDPJRJMSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000656416 Amazonia Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006943 Uracil-DNA Glycosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010072685 Uracil-DNA Glycosidase Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000003377 anti-microbal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229940029487 complera Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940090272 descovy Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940093097 genvoya Drugs 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- KUIZQXFLQSLGDG-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KUIZQXFLQSLGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099809 odefsey Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002064 post-exposure prophylaxis Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Изобретение относится к новому комбинированному лекарственному препарату, для использования в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащему в качестве одного из трех активных компонентов элсульфавирин натрия. Лекарственный препарат может быть использован при лечении вирусных инфекций, в том числе ВИЧ и гепатита В (HBV). Комбинированный лекарственный препарат содержит терапевтически эффективное количество элсульфавирина натрия формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли, и в качестве двух других активных компонентов терапевтически эффективное количество нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) формул 2a-2j или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI) формулы 3 или 4f, 4h, 4k, 4m или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со вспомогательными веществами. Структурные формулы элсульфавирина натрия формулы 1а, нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) формул 2a-2j и нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI) формулы 3 или 4f, 4h, 4k, 4m указаны в формуле изобретения. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.
Description
Данное изобретение относится к новому комбинированному лекарственному препарату, представляющему собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащую в качестве одного из трех активных компонентов элсульфавирин натрия, которая может быть пригодна для использования в медицине при лечении вирусных инфекций, в том числе ВИЧ и гепатита В (HBV).
Вирус иммунодефицита человека - ретровирус из рода лентивирусов, вызывающий медленно прогрессирующее заболевание - ВИЧ-инфекцию [Weiss R.A. How does HIV cause AIDS. Science 1993, 260 (5112), 1273-1279. Douek D.C., Roederer M., Koup R.A. Emerging Concepts in the Immunopathogenesis of AID». Annu. Rev. Med. 2009, 60, 471-84]. Вирус иммунодефицита человека независимо открыли в 1983 году в двух лабораториях: в Институте Пастера во Франции под руководством Люка Монтанье и в Национальном институте рака в США под руководством Роберта Галло. Результаты исследований, в которых из тканей пациентов с симптомами СПИДа впервые удалось выделить новый ретровирус, были опубликованы 20 мая 1983 года в журнале Science [ F. et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220 (4599), 868-871. Gallo R.C. et al. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220 (4599), 865-867]. В 2008 году Люк Монтанье и Франсуаза Барр-Синусси были удостоены Нобелевской премии в области физиологии или медицины «за открытие вируса иммунодефицита человека».
Вирус поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки, клетки микроглии. В результате работа иммунной системы угнетается, и развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД), организм больного теряет возможность защищаться от инфекций и опухолей, возникают вторичные оппортунистические заболевания, которые не характерны для людей с нормальным иммунным статусом. Без врачебного вмешательства ВИЧ вызывает смерть пациента в среднем через 9-11 лет после заражения (в зависимости от подтипа вируса) [https://ru.wikipedia.org/wiki/Вирус_иммунодефецита_человека].
Согласно глобальной статистике [http://www.lenoblspid.ru/news24/postid/own_news/1166] в 2015 г во всем мире: жили с ВИЧ 36,7 миллиона человек, 2,1 миллиона человек были инфицированы ВИЧ, 1,1 миллиона человек умерли от болезней, обусловленных СПИДом, 78 миллионов человек были инфицированы ВИЧ с момента начала эпидемии, из них 35 миллионов человек умерли от болезней, обусловленных СПИДом, с момента начала эпидемии.
По состоянию на декабрь 2015 года 17 миллионов человек, живущих с ВИЧ, имели доступ к антиретровирусной терапии, в то время как в июне 2015 года это число составляло 15,8 миллиона, а в 2010 году - 7,5 миллиона человек. В 2015 году 46% всех взрослых, живущих с ВИЧ, имели доступ к лечению, в то время как в 2010 году этот показатель составлял 23%.
С 2010 года число новых случаев инфицирования ВИЧ снизилось на 6%. Во всем мире число людей, инфицированных ВИЧ в 2015 году, составило 2,1 миллиона человек, а в 2010 году это число составляло 2,2 миллиона.
По сравнению с пиковым показателем в 2005 году число смертей, связанных со СПИДом, снизилось на 45%, и в 2015 году число людей, умерших в связи со СПИДом, во всем мире составило 1,1 миллиона человек. Для сравнения в 2005 году это число составляло 2 миллиона.
ВИЧ можно ослаблять с помощью комбинированной антиретровирусной терапии (APT), состоящей из трех или более антиретровирусных препаратов. APT не излечивает эти инфекции, но контролирует репликацию вирусов в организме человека и содействует укреплению иммунной системы и восстановлению ее способностей бороться с инфекциями. При проведении APT с использованием комбинаций однокомпонентных и/или двухкомпонентных препаратов продолжительность жизни пациента может быть продлена до 70-80 лет [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/ru/].
Гепатит В - это инфекционное воспалительное заболевание ткани печени, возникающее вследствие внедрения в организм вируса гепатита В (ВГВ или HBV). Он представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения. Он может вызывать хроническую инфекцию и подвергать людей высокому риску смерти от цирроза и рака печени.
По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) около 350 млн. человек в мире страдают хроническим гепатитом В. Наиболее высокая распространенность заболевания наблюдается в Центральной и Южной Африке, большей части Азии, Амазонии, Северной части Центральной и Восточной Европы, странах Ближнего Востока, где хронически инфицированы от 5% до 10% взрослого населения. Высокая распространенность хронических инфекций также обнаружена в районе Амазонки и в южных частях Восточной и Центральной Европы. На Ближнем Востоке и в Индостане, согласно оценке, хронически инфицированы 2%-5% всего населения. Среди населения Западной Европы и Северной Америки хронически инфицированы менее 1%. Россия относится к странам со средней степенью распространенности гепатита В (≈ 7% населения). Число инфицированных в РФ по разным оценкам достигает от 3 до 6 млн. человек. Заболеваемость хроническими формами гепатита В, в целом по населению, находится на уровне 13-14 на 100 тыс. населения Российской Федерации.
Вирус гепатита В относится к гепаднавирусам - гепатотропным ДНК-содержащим вирусам. Содержание вируса гепатита В в крови во время развития болезни чрезвычайно велико и составляет до 1012 вирусных частиц в 1 мл крови. Вирус гепатита В очень устойчив и сохраняется во внешней среде в течение недели. Он в 100 раз заразнее ВИЧ (вируса иммунодефицита человека). Вирус гепатита В вызывает инфекционное заболевание - острый или хронический гепатит В, который сопровождается тяжелым воспалительным поражением печени. Одним из основных признаков данного заболевания является обнаружение в крови белка вируса HbsAg, носящего название «австралийский антиген» [http://58.rospotrebnadzor.ru/rss_all;jsessionid=1С1ВЕ5СС6СС2130С60916F6C1695C57C?p_auth=6WlU2BaT&p_p_id=101_INSTANCE_Kq6J&p_p_lifecycle=1&p_p_state=exclusive&p_p_mode=view&p_p_col_id=column1&p_p_col_count=1&_101_INSTANCE_Kq6J_struts_action=%2Fasset_publisher%2Fexport_journal_article&_101_INSTANCE_Kq6J_groupId=10156&_101_INSTANCE_Kq6J_articleId=179250&_101_INSTANCE_Kq6J_targetExtension=pdf].
Лечение ВГВ-инфекции у тex, кто в нем нуждается, снижает риск гепатоклеточной карциномы и смерти. По существующим оценкам лечение принесет пользу 20-30% лиц с ВГВ-инфекцией. Однако лекарственные препараты, активные против ВГВ, не являются широкодоступными или не используются у лиц, инфицированных ВГВ [http://www.euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/hepatitis/news/news/2011/11/treatment-of-chronic-hepatitis-b-virus-infection-in-resource-constrained-settings-expert-panel-consensus/russian-version-treatment-of-chronic-hepatitis-b-virus-infection-in-resource-constrained-settings-expert-panel-consensus].
Коинфекция ВИЧ/ВГВ является обычным явлением. Хроническая инфекция ВГВ встречается у 5-10% ВИЧ-инфицированных лиц, которые подвергаются ВГВ, в 10 раз чаще, чем для населения в целом [http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=kb-05-03-04#S1X].
Противовирусные препараты, рекомендованные в настоящее время для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в недостаточной степени подавляют репликацию ВГВ; это вызывает серьезную озабоченность в отношении примерно 10% ВИЧ-инфицированных в Африке, у которых диагностирована коинфекция ВГВ. Обнаружено, что у лиц с коинфекцией, которые не принимают препараты для подавления ВГВ, наблюдается прогрессирующее заболевание печени. В свете этих проблем ВОЗ считает, что хроническая ВГВ-инфекция представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения в развивающихся странах; все ВИЧ-инфицированные лица должны проходить скрининг на ВГВ; лица с коинфекцией ВИЧ/ВГВ должны получать APT, эффективную против обоих вирусов и снижающую вероятность развития устойчивости [http://www.euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/hepatitis/news/news/2011/11/treatment-of-chronic-hepatitis-b-virus-infection-in-resource-constrained-settings-expert-panel-consensus/russian-version-treatment-of-chronic-hepatitis-b-virus-infection-in-resource-constrained-settings-expert-panel-consensus].
Примерами однокомпонентных препаратов для APT могут служить элсульфавирин формулы 1 [WO 2005/102989, RU 2389719, WO 2010/028968], проингибиторы формул 2а-2l ламивудин формулы 2а и эмтрицитабин формулы 2b и их производные формул 2с-2l
[https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/021003s015,021004s015lbl.pdf; https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/021500s019lbl.pdf; US 152221613; RU 2017106609; RU 2017106610; RU 2017106611; RU 2017106615], тенофовиры формулы 3 [https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/022577lbl.pdf] и формул 4a-4k [WO 2013025788], [US 152221613], [RU 2017106609; RU 2017106610; RU 2017106611; RU 2017106615], рилпивирина гидрохлорид формулы 5 [http://www.edurant.com/shared/prescribing-information-edurant.pdf], эфавиренц формулы 6 [https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/020972s026,021360s013lbl.pdf], элвитегравир формулы 7 [https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Elvitegravir#section=2D-Structure] и кобицистат формулы 8
[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cobicistat].
где R представляет собой C2H5CON-Na+, NH2;
Препараты формул 1-8 имеют различный механизм действия. Так, элсульфавирин формулы 1, рилпивирин формулы 5 и эфавиренц формулы 6 являются ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NNRTIs), соединения формул 2а-2l являются предшественниками нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTIs), а тенофовиры формул 3, 4а-4m относятся к предшественникам нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (NtRTIs). Элвитегравир формулы 5 является ингибитором интегразы (INI), а кобицистат формулы 8 - фармакокинетическим усиливающим агентом, ингибитором цитохрома Р450 3А (CYP3A). Он не проявляет противовирусную активность.
Примерами двухкомпонентных препаратов могут служить Трувада, представляющая собой таблетку, включающую в качестве активных веществ 200 мг эмтрицитабина формулы 2b и 300 мг тенофовир дизопроксил фумарата формулы 3 [WO 2004064845. WO 2006135932. http://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/truvada/truvada_pi_old.pdf] и Дескови, представляющая собой таблетку, включающую 200 мг эмтрицитабина формулы 2b и 25 мг тенофовир алафенамид полуфумарата формулы 4f [WO 2017004244. https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/descovy/descovy_pi.pdf?la=en].
В настоящее время стандартное лечение вирусных заболеваний, в том числе и ВИЧ, состоит из комбинации по меньшей мере трех препаратов, обладающих различным механизмом действия (эта терапия часто называется «высокоактивной антиретровирусной терапией» или ВААРТ), которые подавляют HBV и ВИЧ.
Особенно удобными, безопасными и эффективными оказались комбинированные препараты (таблетки), включающие фиксированные дозы активных компонентов.
Наиболее продвинутыми препаратами для ВААРТ HBV и ВИЧ/СПИД являются:
Эвиплера (Комплера), включающая в качестве активных веществ 200 мг эмтрицитабина формулы 2b, 245 мг тенофовир дизопроксил фумарата формулы 3 и 27,5 мг гидрохлорида рилпивирина формулы 5, [WO 2016005327. http://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/complera/complera_pi_old.pdf]; Атрипла, включающая в качестве активных веществ 200 мг эмтрицитабина формулы 2b, 300 мг тенофовир дизопроксил фумарата формулы 3 и 600 мг эфавиренца формулы 6 [WO 2004064845. https://aidsinfo.nih.gov/drugs/424/atripla/0/patient/. https://mini-doctor.com/pilul/atripla_tabletki_pokritie_plenochnoy_obolochkoy_CO2HCCO2H_vo_flakone-14866.html]; Дженвоя, включающая 200 мг эмтрицитабина формулы 2b, 10 мг тенофовир алафенамид полуфумарата формулы 4f, 150 мг элвитегравира формулы 7 и 150 мг кобицистата формулы 8 [https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/genvoya/genvoya_pi.pdf?la=en] и
Одефси, включающая 200 мг эмтрицитабина формулы 2b, 25 мг тенофовир алафенамид полуфумарата формулы 4f и 25 мг гидрохлорида рилпивирина формулы 7 [WO 2017004244. [https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/odefsey/odefsey_pi.pdf?la=en].
Успех эффективной и хорошо переносимой ВААРТ означает, что заболеваемость и смертность среди ВИЧ-инфицированного населения все чаще зависят от сопутствующих заболеваний, не связанных со СПИДом. В клинике все большее внимание уделяется толерантности, длительной безопасности и строгому следованию процедуры APT (Costagliola D. Demographics of HIV and aging. Curr. Opin. HIV AIDS, 2014, (4), 294). В этой связи, сохраняется существенная медицинская потребность в безопасных и эффективных новых методах ВААРТ, учитывающих возрастные популяции пациентов, не связанные с ВИЧ сопутствующие заболевания, вирусологическую резистентность и упрощение режима лечения.
Авторы изобретения обнаружили, что можно приготовить новый комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащую в качестве одного из трех активных компонентов элсульфавирин натрия формулы 1а. Эта пероральная лекарственная форма может быть пригодна для использования в медицине при лечении вирусных инфекций, в том числе ВИЧ и гепатита В (HBV).
Предметом изобретения является новый комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащую в кристаллической или поликристаллической форме терапевтически эффективное количество элсульфавирина формулы 1а, одного из предшественников NRTIs формулы 2a-2j или его фармацевтически приемлемой соли и одного из предшественников NtRTIs формулы 3 или формулы 4а-4m или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в комбинации с эксципиентами (вспомогательными веществами).
Элсульфавирин формулы 1а является пролекарством активного соединения VM-1500А формулы 1b, которое является мощным ингибитором репликации ВИЧ-1 штамма НХВ2 в клетках линии МТ-4 и относится к классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors - NNRTI). Среднее значение IC50, полученное для VM-1500A формулы 1b на штамме НХВ2 дикого типа и для ингибирования репликации мутантных вирусов ВИЧ-1, содержащих мутации V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C, имеют значение для: НХВ2 1,3±0,4 нМ, V106A 1,2±0,2 нМ, G190A 0,6±0,6 нМ, L100I/K103N 1,3±0,3 нМ, K103N/Y181C 1,3±0,4 нМ.
Предшественники NRTIs формул 2а-2l проявляют клиническую активность против ВИЧ и вируса гепатита В (HBV) [https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/021003s015,021004s015lbl.pdf;
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021500s010,021896s004lbl.pdf; RU 2017106611] и представляют интерес в APT.
Тенофовир дизопроксил фумарат формулы 3 является предшественником NtRTI и обладает антивирусной активностью против ВИЧ-1 и вируса гепатита В [http://www.openaccessjoumals.com/articles/tenofovir-disoproxil-fumarate-for-the-theatment-of-hepatitis-b-virus-infection-pharmacokinetics-and-clinical-efficacy.pdf].
Тенофовиры формулы 4а-4m также являются предшественниками NtRTI и применяются для лечения инфекции ВИЧ [https://www.hepmag.com/article/fda-approves-vemlidy-tenofovir-alafenamide-taf-hepatitis-b] и хронической вирусной инфекции гепатита В.
Тенофовиры формулы 4а-4е, 4g-4m также являются предшественниками NtRTIs и, как изобретатели установили, активны против ВИЧ инфекции (Таблица 1) и гепатита В (Таблица 2).
*70% жизнеспособных клеток при 10 мкМ
Новый комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, безопасен и упрощает режим лечения, а благодаря элсульфавирину натрия формулы 1а эффективен при лечении вирусных заболеваний, в том числе против вируса гепатита В (HBV), дикого и мутантных вирусов ВИЧ.
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному, ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для использования человеком. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «комбинированный лекарственный препарат» означает твердую пероральную лекарственную форму или фармацевтическую композицию в виде таблеток, желатиновых капсул, пилюль, порошков, гранул и жевательных резинок, предназначенных для лечения и профилактики вирусных заболеваний.
Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.
Термины «лечение» и «лечение заболевания» включают:
(1) предотвращение или снижение риска развития заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомы заболевания;
(2) ингибирование заболевания, то есть остановку или уменьшение развития заболевания или его клинических симптомов; и
(3) облегчение заболевания, то есть вызывание регрессии заболевания или его клинических симптомов.
Термин «% мас./мас.» означает массу компонента в процентах от общей массы, например, слоя вещества или лекарственной формы, в которой присутствует компонент. Например, композиция, содержащая «5% мас./мас. X», относится к композиции, в которой вес компонента X составляет 5% от общей массы композиции.
Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек.
Термин «сегрегация», используемый в отношении определенных компонентов (например, А и В) в таблетке означает, что эти компоненты физически дискретны, так что присутствие одного компонента (например, А) существенно не влияет на стабильность при хранении другого компонента (компонентов) (например, В), от которого он отделен. Как правило, когда компоненты разделены в таблетке, они будут присутствовать в отдельных слоях в многослойной таблетке. В качестве примера компоненты А и В могут присутствовать в отдельных слоях в многослойной таблетке, где слой (а), содержащий компонент А, по существу не содержит компонента В и слой (б), содержащий компонент В, по существу не содержит компонента А. Отдельные слои могут контактировать друг с другом или могут быть разделены, например, одним или несколькими дополнительными слоями.
Термин «содержать» и его варианты, такие как «содержит» и «содержащий», должны толковаться в открытом, инклюзивном смысле, то есть «включая, но не ограничиваясь». Термин «между» по отношению к двум значениям включает в себя эти два значения, например, диапазон «между» 10 мг и 20 мг охватывает, например, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20 мг.
Термин «сольват» означает молекулярный комплекс, содержащий соединение и одну или несколько фармацевтически приемлемых молекул растворителя. Примеры молекул растворителя включают воду и С1-С6-спирты, например спирт этиловый. Когда сольват представляет собой воду, можно использовать термин «гидрат».
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,01 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активные компоненты и необязательно, по крайней мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых инертных наполнителей, разбавителей, носителей, вспомогательных и распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом.
Термин «фармацевтически приемлемый» по отношению к веществу относится к этому веществу, которое обычно считается безопасным и пригодным для использования без излишней токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., соизмеримых с разумным соотношением выгод и риска.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которое является фармацевтически приемлемым и которое обладает (или может быть преобразовано в форму, которая обладает) желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образуются с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, n-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и тому подобное, и соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменяется либо на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; или соли с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобное. Также в это определение включены аммониевые и замещенные или кватернизованные соли аммония. Типичные неограничивающие списки фармацевтически приемлемых солей можно найти в S.M. Berge et al., J. Pharma S Sci., 66 (1), 1-19 (1977) и Remington: Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21-e издание, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at п. 732, таблица 38-5, оба из которых включены здесь в качестве ссылки.
Предметом данного изобретения является новый комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащую в качестве одного из трех активных компонентов терапевтически эффективное количество элсульфавирина натрия формулы 1а в кристаллической или поликристаллической форме необязательно в комбинации с эксципиентами (вспомогательными веществами).
Более предпочтительным является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащий в кристаллической или поликристаллической форме в терапевтически эффективном количестве элсульфавирин натрия формулы 1а, один из предшественников NRTIs формул 2a-2j или его фармацевтически приемлемую соль и один из предшественников NtRTIs формул 3, 4a-4m или его фармацевтически приемлемую соль необязательно в комбинации с эксципиентами (вспомогательными веществами).
Предпочтительным вариантом настоящего изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки.
Предпочтительным вариантом настоящего изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в качестве активных компонентов элсульфавирин натрия формулы 1а, предшественник NRTIs формул 2a-2j или его соль и тенофовир дизопроксил фумарат формулы 3 в массовом соотношении (1a):(2a-2j) или его соль: (3)≈1:10:15.
Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в качестве активных компонентов 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли, 250-350 мг тенофовира дизопроксил фумарата формулы 3.
Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов: элсульфавирин натрия формулы 1а, предшественник NRTIs формул 2a-2j и тенофовир дизопроксил фумарат формулы 3; в качестве вспомогательных веществ: лактозу моногидрат 200, целлюлозу микрокристаллическую 102, кроскармеллозу натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон-К30, магния стеарат, а в качестве пленочной оболочки - Vivacoat РС-8Т-181, массовое соотношение которых зависит от их природы и способа получения.
Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j, 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата формулы 3, 386,9 мг лактозы моногидрата 200, 134,2 мг целлюлозы микрокристаллической 102, 67,1 мг кроскармеллозы натрия, 33,4 мг крахмала прежелатинизированного, 15,0 мг повидона-К30, 10,7 мг магния стеарата, а в качестве пленочной оболочки 50,0 мг Vivacoat РС-8Т-181.
Вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в качестве активных компонентов элсульфавирин натрия формулы 1а, предшественник NRTIs формул 2a-2j или его соль и тенофовир формул 4а-4m в массовом соотношении (1a):(2a-2j) или его соль: (4a-4m)≈1:10:1,25.
Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в качестве активных компонентов 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли и 10-35 мг тенофовира формул 4а-4m.
Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в качестве активных компонентов 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли и 10-35 мг тенофовира формулы 4h или 4m.
Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов: 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли и 10-35 мг тенофовира формул 4а-4m), а в качестве эксципиентов (вспомогательных веществ): лактозы моногидрат 200, целлюлозу микрокристаллическую 102, кроскармеллозу натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон-К30, магния стеарат, а в качестве пленочной оболочки - Vivacoat РС-8Т-181, массовое соотношение которых зависит от их природы и способа получения.
Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j, 25 мг тенофовира формулы 4f, 4h или 4m, 386,9 мг лактозы моногидрата 200, 134,2 мг целлюлозы микрокристаллической 102, 67,1 мг кроскармеллозы натрия, 33,4 мг крахмала прежелатинизированного, 15,0 мг повидона-К30, 10,7 мг магния стеарата, а в качестве пленочной оболочки 50,0 мг Vivacoat РС-8Т-181.
Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов 10-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-350 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j, 5-35 мг тенофовира формулы 4f, 4h или 4m, 20-35 мг кроскармеллозы натрия, 70-120 мг микрокристаллической целлюлозы и 1-7 мг стеарата магния.
Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j, 25 мг тенофовира формулы 4f, 4h или 4m, 28 мг кроскармеллозы натрия, 105,56 мг микрокристаллов целлюлозы, 5,25 мг стеарата магния и пленочное покрытие, состоящее из Vivacoat РС-8Т-181.
Одним из вариантов данного изобретения является набор, содержащий комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки и осушитель, предпочтительно силикагель.
Одним из вариантов данного изобретения является способ получения комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой твердую пероральную лекарственную форму, состоящую из трех активных компонентов, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки как описано выше.
Одним из вариантов данного изобретения является способ производства комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой таблетку, смешиванием терапевтически эффективных количеств элсульфавирина натрия формулы 1а, предшественника NRTI формул 2a-2j или его фармацевтически приемлемой соли и предшественника NtRTI формулы 3 или формул 4а-4m или его фармацевтически приемлемой соли со вспомогательными веществами с последующим прессованием.
Одним из вариантов данного изобретения является сухая гранулированная смесь элсульфавирина натрия формулы 1а, предшественника NRTIs формул 2a-2j или его фармацевтически приемлемой соли и тенофовира формулы 3, 4f, 4h или 4m.
Одним из вариантов данного изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки для использования при терапевтическом лечении вирусной инфекции.
Одним из вариантов данного изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки для использования при терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции.
Одним из вариантов данного изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки для использования при терапевтическом лечении гепатита В (HBV).
Одним из вариантов данного изобретения является способ терапевтического лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту описанного выше нового комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой твердую пероральную лекарственную форму, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки.
Одним из вариантов данного изобретения является способ профилактики ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой твердую пероральную лекарственную форму.
Одним из вариантов данного изобретения является способ, в котором комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, вводят с интервалом менее одного раза в день.
Одним из вариантов данного изобретения является способ, в котором комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, вводят субъекту до и после события, которое увеличивает риск заражения ВИЧ человеком.
Изобретение относится к таблетке, содержащей элсульфавирин натрия формулы 1а, предшественник NRTIs формул 2a-2j или его соль и тенофовир формулы 3, 4f, 4h или 4m.
Таблетка покрыта оболочкой, преимущественно пленочным покрытием, таким как Vivacoat РС-8Т-181.
Предпочтительно таблетка содержит 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли, 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата формулы 3.
Предпочтительно таблетка содержит 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли и 25 мг тенофовира формулы 4f, 4h или 4m.
Предпочтительно таблетка содержит в качестве вспомогательных веществ: лактозы моногидрат 200, целлюлозу микрокристаллическую 102, кроскармеллозу натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон-К30, магния стеарат, а в качестве пленочной оболочки - Vivacoat РС-8Т-181.
Предпочтительно таблетка по изобретению имеет общую массу 1268 мг ±500 мг, или 1268±200 мг, или 1268±50 мг, или 1268 мг.
Предпочтительно таблетка содержит пленочное покрытие, предпочтительно содержащее поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и черный оксид железа.
Предпочтительно таблетка содержит пленочное покрытие, состоящее из 50 мг Vivacoat РС-8Т-181.
В одном варианте осуществления изобретения от 29 мас. % до 68 мас. % таблетки представляет собой элсульфавирин натрия формулы 1а, предшественник NRTIs формул 2a-2j или его соль и тенофовира дизопроксил фумарат формулы 3.
В другом варианте осуществления изобретения от 19 мас. % до 50 мас. % таблетки представляет собой элсульфавирин натрия формулы 1а, предшественник NRTIs формул 2a-2j или его соль и тенофовир формулы 4f, 4h или 4m.
В одном варианте осуществления изобретения от 1,1 мас. % до 2,7 мас. % таблетки представляет собой элсульфавирин натрия формулы 1а, от 11,3 мас. % до 39,1 мас. % таблетки - предшественник NRTIs формул 2a-2j или его соль и от 16,9 мас. % до 39,1 мас. % таблетки - тенофовира дизопроксил фумарат формулы 3.
В другом варианте осуществления изобретения от 1,1 мас. % до 2,7 мас. % таблетки представляет собой элсульфавирин натрия формулы 1а, от 11,3 мас. % до 39,1 мас. % таблетки - предшественник NRTIs формул 2a-2j или его соль и от 1,4 мас. % до 3,3 мас. % таблетки - тенофовир формулы 4f, 4h или 4m.
Предметом изобретения является способ производства нового комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой твердую пероральную лекарственную форму, в частности таблетки, который заключается в смешивании активных компонентов с эксципиентами (вспомогательными веществами) с последующим прессованием. В некоторых вариантах осуществления активные компоненты сначала смешивают и гранулируют с эксципиентами (вспомогательными веществами), например, путем сухого гранулирования. Этот этап включает, в некоторых вариантах, уплотнение валков и/или измельчение. В некоторых вариантах осуществления гранулирование смешанных активных компонентов дополнительно объединяют с экстрагранулярными эксципиентами (вспомогательными веществами), а затем прессуют.
В некоторых вариантах изобретения способ включает раздельное прессование трех активных компонентов и изготовление трехслойной таблетки.
Как правило, способы включают стадию покрытия ядер таблеток после прессования, например пленочным покрытием, как описано выше.
В общем, методы таблетирования хорошо известны в области фармации и описаны в общеизвестной книге [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. Edited by Alfonso R. Gennaro. Mack Publishing Co., 20th and Northampton Streets, Easton, PA 18042. 1985.].
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими наполнителями. Спрессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине активных ингредиентов в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные с наполнителями.
Новый комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, в частности, таблетки, описанные выше, могут быть использованы для лечения или профилактики вирусных заболеваний, в том числе для лечения или профилактики гепатита В (HBV), ВИЧ-1 или ВИЧ-2.
Предметом данного изобретения является также способ лечения субъектов, инфицированных вирусным заболеванием (пациентов), в том числе HBV и ВИЧ, путем перорального введения пациенту нового комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой твердую пероральную лекарственную форму, в частности, таблетку.
Предметом данного изобретения является также способ профилактики HBV и ВИЧ-инфекции у субъектов, имеющих риск заражения, путем перорального введения пациенту нового комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой твердую пероральную лекарственную форму, в частности, таблетку.
Способы профилактики и лечения HBV и ВИЧ-инфекции у субъектов, раскрытые здесь, включают введение новой пероральной лекарственной формы, раскрытой здесь (в частности, таблетки) субъекту, обычно человеку, и обычно будут включать повторные введения, обычно один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления раскрытые здесь способы включают повторные введения с интервалами менее одного раза в день. Например, в некоторых вариантах осуществления раскрытые здесь способы включают введение новых пероральных лекарственных форм, раскрытых здесь через день, пять раз в неделю, четыре раза в неделю, три раза в неделю, два раза в неделю или один раз в неделю.
В некоторых вариантах осуществления раскрытые здесь способы включают введение до и/или после события, которое могло бы подвергнуть человека воздействию HBV и ВИЧ или которое в противном случае увеличило бы риск заражения ВИЧ человеком, например, в качестве предварительной профилактики и/или как постконтактная профилактика. Примеры событий, которые могут повысить риск заражения ВИЧ, включают, без ограничения, использование презервативов во время анального контакта с HBV и ВИЧ-положительным партнером или партнером неизвестного HBV и ВИЧ-статуса; анальный секс с более чем 3 половыми партнерами; секс с партнером-мужчиной и диагностика инфекций, передаваемых половым путем; и отсутствие последовательного использования презервативов с сексуальным партнером, который, как известно, является HBV и ВИЧ-положительным.
В некоторых вариантах осуществления, например, при введении в виде предварительной профилактики, новые твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводят от 2 до 72 часов, от 2 до 48 часов, от 2 до 24 часов или от 2 до 12 часов до события, которое увеличивает риск человека (например, до секса или другого заражения вирусом HBV и ВИЧ). В некоторых вариантах осуществления твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводят в течение 72 часов, 60 часов, 48 часов, 24 часов, 12 часов, 9 часов, 6 часов, 4 часов, 3 часов, 2 часов или 1 часа до события, которое повысит риск заражения ВИЧ (например, до секса или другого заражения вирусом HBV и ВИЧ). В некоторых вариантах осуществления новые твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводятся до события, которое увеличивает риск заражения HBV и ВИЧ человеком, их вводят ежедневно до события. В некоторых вариантах осуществления, когда твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводят до события, которое увеличило бы риск заражения HBV и ВИЧ человеком, их вводят от одного до трех раз до события.
В некоторых вариантах осуществления, например, при введении в качестве части схемы профилактики, новые твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводят от 2 до 48 часов, от 2 до 36 часов, от 2 до 24 часов или от 2 до 12 часов после события, которое повысит риск заражения ВИЧ (например, после полового контакта или другого заражения вирусом ВИЧ). В некоторых вариантах осуществления, например, при введении в виде профилактики, новые твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводят в течение 7 дней, 14 дней, 21 дня, 28 дней, 30 дней или 45 дней после события, которое увеличивает индивидуальный риск приобретения ВИЧ (например, после секса или другого воздействия вируса HBV и ВИЧ). В некоторых вариантах осуществления, например, при профилактике, новые твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводят в течение 30 дней после события, которое увеличивает индивидуальный риск заражения HBV и ВИЧ (например, после секса или другого воздействия вируса HBV и ВИЧ). В некоторых вариантах осуществления твердые пероральные лекарственные формы, описанные здесь, вводят менее 1 часа, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 12 часов, 18 часов, 24 часов, 36 часов или 48 часов после события, которое увеличило бы риск заражения человека (например, после секса или другого воздействия вируса HBV и ВИЧ). В некоторых других вариантах осуществления твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводят в течение 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней или 5 дней после события, которое увеличило бы риск заражения человека (например, после секса или другого воздействия вируса HBV и ВИЧ). В некоторых вариантах осуществления, когда новые твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводятся после события, которое увеличило бы риск заражения HBV и ВИЧ человеком, они назначаются ежедневно. В некоторых вариантах осуществления, когда новые твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводят после события, которое увеличивает риск заражения HBV и ВИЧ человеком, их вводят от одного до трех раз после события. В некоторых вариантах осуществления, когда твердые пероральные лекарственные формы, раскрытые здесь, вводят после события, которое увеличивает риск заражения HBV и ВИЧ человеком, их вводят один раз после события.
Настоящее изобретение далее будет описано в связи с определенными вариантами осуществления, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают в себя конкретные варианты, иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1. Общий способ получения твердых пероральных лекарственных форм (ТПЛФ).
Тщательно измельчают и смешивают 2,0-2,5 г элсульфавирина натрия формулы 1а, 20,0-30,0 г предшественника NRTIs формул 2a-2j и 30.0 г тенофовир дизопроксил фумарата формулы 3 или 15-35 мг тенофовира формул 4а-4m. Получают ТПЛФ (Таблица 3), которую используют для получения известным способом комбинированного лекарственного препарата в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки.
Пример 2. Определение активности против ВИЧ, цитотоксичности и индекса селективности тенофовиров формул 4f, 4h, 4k, 4m.
Определение антивирусной активности по отношению к ВИЧ активных компонентов (тестируемых веществ) проводили на линии Т-лимфоцитов, SupT1. Клетки были инфицированы ВИЧ штаммом NL4.3, несущим ген зеленого флуоресцентного белка (NL4.3-GFP). Препарат вируса получали путем трансфекции клеток 293Т провирусной ДНК. Через 48 часов после трансфекции препарат замораживали и хранили до использования. Для повышения эффективности инфекции суспензию клеток SupT1 осаждали из инфекционной смеси центрифугированием. Тестируемые вещества добавляли к клеткам непосредственно перед добавлением вируса. Через 2 часа инкубации инфекционную смесь заменяли свежей культуральной средой с тестируемыми веществами. Эффективность инфекции определяли через 45 часов путем подсчета процента флуоресцирующих клеток по сравнению с неинфицированными клеточными культурами. Цитотоксичность тестируемых веществ определяли параллельно на той же, но не инфицированной клеточной линии SupT1, используя реагент ХТТ. Использовали серийные десятикратные разведения тестируемых веществ (начиная от 10 мкМ для определения антивирусной активности, или от 100 мкМ - для цитотоксичности). В качестве негативного контроля использовали 0,1% ДМСО. Были рассчитаны значения активности ЕС50, цитотоксичности СС50 и селективного индекса СИ. Качество тестов определяли при помощи следующих контролей: отношение сигнала к фону, интегразный ингибитор ралтегравир (1 мкМ), а также воспроизводимость теста. Контролем для определения цитотоксичности служил препарат эметин (0,03, 0,09 и 0,2 мкМ). Полученные результаты представлены в Таблице 1.
Пример 3. Определение активности против ВГВ (HBV), цитотоксичности и индекса селективности тенофовиров формул 4f, 4h, 4k, 4m.
Активность против ВГВ тенофовиров формул 4f, 4h, 4k, 4m (тестируемых соединений) определяли в клеточной линии гепатомы человека АД38, несущей интегрированную ДНК вируса гепатита В (ВГВ) с терминальными повторами [Lander S, et. al, Antimicrobal Agents and Chemotherapy, 1997, pg. 1715-1720]. Данная клеточная линия была предоставлена Dr. C. Seeger, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA). Цитотоксичность соединений оценивали в параллельном режиме.
Клетки культивировали в полной среде DMEM/F12 с 2 мМ L-Глютамина (Thermo Scientific, Cat #11320033), 10% фетальной бычьей сыворотки (ThermoFisher Scientific, Cat#), 1% раствора антибиотиков-антимикотиков (ThermoFisher Scientific, Cat#15240096) и 0.3 мкг/мл тетрациклина (Sigma, Cat # T7660-5G). Клетки высевали в 96-луночные планшеты Corning Biocoat (Corning, Cat #356407) в 225 мкл полной среды без тетрациклина, 20000 клеток на лунку. Тестируемые вещества сперва растворяли в ДМСО (Sigma cat. D2650), затем в среде DMEM/F12, после чего 9 разведений с 3-кратным шагом добавляли к клеткам в объеме 225 мкл. Конечные концентрации тестируемых соединений составляли от 10 мкМ до 1 нМ. Каждое разведение препарата тестировалось на трех идентичных лунках. В качестве контроля на ингибирование использовали клетки, культивируемые в присутствии тетрациклина, т.к. тетрациклин полностью останавливает репликацию ВГВ в данной клеточной линии. Далее клетки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2 в течение 4 дней.
Выделение секретируемой ДНК ВГВ. Через 4 дня инкубации вирусную ДНК выделяли из культуральных супернатантов при помощи набора реагентов PureLink® Pro 96 Genomic DNA Purification Kit (ThermoFisher Scientific, Cat # K183104А), используя рекомендации производителя. После элюции очищенную ДНК хранили при -20°С.
Метод количественной полимеразной цепной реакции (GWH) реального времени
(RT-qPCR) применяли с использованием прибора CFX96TM Real-Time System (Bio-Rad, Hercules, CA) и полимеразы AmpliTaq Gold® DNA Polymerase (Applied Biosystems®).
Состав реакционной смеси:
10X reaction buffer | 2 мкл |
25 мМ MgCl2 | 2 мкл |
dNTP mix (ATP,GTP,CTP - 2 мМ, UTP - 4 мМ) | 2 мкл |
ROX, 50 мкМ (Fisher Scientific 117545000) | 0.04 мкл |
20X primers/probe mix (primers 6 мкМ, probe 5 мкМ) | 1 мкл |
Uracil-DNA Glycosylase (1 U/мкл) | 0.15 мкл |
AmpliTaq Gold® DNA Polymerase (5 U/мкл) | 0.1 μl |
Вода 12.11 | (до 19.4 мкл) |
ДНК ВГВ | 0.6 μl |
Программа циклов:
50°С | 2 минуты |
95°С | 10 минут |
40 циклов:
95°С | 15 секунд |
60°С | 30 секунд |
72°С | 30 секунд + 1 секунда на каждый последующий цикл. |
Считывание флуоресцентного сигнала производили в конце каждого цикла.
Праймеры и флуоресцентные пробы были получены от компании IDT (San Diego, CA):
Значения Ct («пороговый цикл», на котором начинается заметная амплификация ДНК ВГВ), нормализованные к клеточным культурам без тестируемых соединений, определяли по формуле Е=(1/(1+100%))∧(Ct[тестируемый образец]-Ct:[K-]), где Е - нормализованный уровень ДНК ВГВ, Ct[K-] и Ct[тестируемый образец] - значения Ct для образцов без- и с тестируемым препаратом соответственно. Значения ЕС50 (Таблица 2) рассчитывали при помощи программы Graph Prizm.
Цитотоксичность тестируемых соединений определяли параллельно на той же клеточной линии АД38. Клетки культивировали в черной микроплате с прозрачным дном (96 ячеек, 104 клеток на лунку) в полной среде DMEM/F12 с 2 мМ L-Глютамина (Thermo Scientific, Cat #11320033), 10% фетальной бычьей сыворотки (ThermoFisher Scientific, Cat#), 1% раствора антибиотиков-антимикотиков (ThermoFisher Scientific, Cat#15240096). Клетки AD38 высевались в 96-луночные планшеты (7.5×103 клеток на лунку в 100 мкл питательной среды). Растворы тестируемых соединений в среде ДМЕМ готовились непосредственно перед использованием. Всего готовилось 9 серийных трехкратных разведений. Через 4 часа после высевания клеток серийные разведения препаратов добавлялись к клеткам (100 мкл на лунку). Конечная концентрация тестируемых соединений составляла от 30 мкМ до 10 нМ, а ДМСО - 0.5%. При необходимости исследовались более высокие концентрации тестируемых веществ. Далее клетки инкубировали в течение трех дней при 37°С/5% в увлажненной атмосфере СО2. Количество живых клеток определяли при помощи набора ATPLite (Perkin Elmer, Бостон, США) в соответствии с инструкциями производителя. Для каждого соединения использовали три независимых повтора. Промывали дважды каждую лунку фосфатно-солевым буфером (0,2 мл/лун) и затем лизировали клетки добавлением клеточного буфера (50 мкл/лун, все указанные реактивы входят в комплект набора ATPLite). Микроплату инкубировали в течение 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, после чего добавляли в каждую лунку 50 мкл раствора субстрата (часть набора ATPLite). Инкубировали еще 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, выдерживали 10 минут в темноте и затем измеряли люминесценцию на приборе TopCount NXT (Packard, Perkin Elmer). В качестве количественного параметра для оценки цитотоксичности использовали величину СС50, которая соответствует концентрации вещества, при которой погибает 50% клеток. Расчет параметра СС50: для расчета эффективности ингибирования (% Инг) использовали формулу: % Инг=[(Лпоз-Лэкс)/Лпоз-Лотр)]*200%, где Лпоз - положительный контроль, люминесценция в ячейках с клетками без вещества; Лотр - отрицательный контроль, люминесценция в ячейках со средой без клеток; Лэкс - люминесценция в ячейках с веществом в определенной концентрации. Значения СС50 (Таблица 2) затем рассчитывали при помощи программы XLfit 4.
Пример 4. Определение острой токсичности, переносимых токсических и летальных доз ТПЛФ.
Исследование острой токсичности ТПЛФ и определение переносимых токсических и летальных доз ТПЛФ при однократном внутрижелудочном введении самцам и самкам мышей и крыс. Исследования выполнены на 24 крысах-самцах массой 235-260 г и 28 крысах-самках массой 225-250 г, а также на 24 мышах-самцах массой 21-25 г и 24 мышах-самках массой 20-24 г. Было использовано по 8 групп самцов и самок крыс и по 8 групп самцов и самок мышей. ТПЛФ вводили в максимально возможном объеме 10 мл/кг трехкратно в один день с интервалом 40 минут. Перед введением предварительно измельчали, полученную массу перетирали в ступке и перемешивали с 0,5% раствором Твина-80 для получения суспензии, пригодной для внутрижелудочного введения животным в объеме ≤10 мл/кг. Растворы для введения готовились ежедневно в день введения. Введение подготовленных суспензий ТПЛФ производили каждый день в одно и то же время (отклонение составляло не более 4-х часов). Перед введением подготовленных суспензий ТПЛФ регистрировали массу тела животных, после введения в течение 1 часа наблюдали за состоянием экспериментальных животных. Далее в течение 14 суток после введения ТПЛФ ежедневно регистрировали массу тела крыс и мышей и проводили осмотр с целью выявления случаев гибели и отклонений от нормы в состоянии животных. В результате изучения определены параметры острой токсичности ТПЛФ. Определить ЛД50 ТПЛФ технически невозможно в связи с тем, что введение максимально возможных доз ТПЛФ не вызвало гибели животных. В результате исследования установлено, что внутрижелудочное введение ТПЛФ в максимально возможной дозе 600/6000/9000 мг/кг, а также в группах, получавших препараты сравнения (соединение формулы 1а) в дозе 3000 мг/кг и Труваду (соединение формулы 2b + соединение формулы 3) в дозе 6000/9000 мг/кг не оказывало влияния на прирост массы тела - таковой не отличался в контрольных и опытных группах как мышей, так и крыс (самцов и самок). Также не было выявлено различий в потреблении корма и воды во всех опытных и контрольных группах. Внутрижелудочное введение ТПЛФ и препаратов сравнения не оказало влияния на относительную массу органов животных опытных групп, статистически значимых различий с контрольными группами не выявлено. При макроскопическом исследовании у животных, получавших препараты, каких-либо отличий от контрольных групп не выявлено.
Пример 5. Комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой ТПЛФ в виде таблеток.
ТПЛФ в виде таблеток получали с использованием процесса обработки методом сухого гранулирования - прессования - пленочного покрытия. Сухое гранулирование ТПЛФ путем уплотнения валиком проводили для минимизирования воздействия ТПЛФ на влагу во время процесса гранулирования. Общий производственный процесс состоял из смазки ТПЛФ с помощью внутригранулярных наполнителей с последующим уплотнением и фрезерованием валков. Полученные гранулы композиций ТПЛФ затем смешивали и смазывали экстрагранулярными эксципиентами для получения конечных порошковых смесей ТПЛФ, которые прессовали в таблетки, а затем покрывали пленкой Vivacoat РС-8Т-181 или Opadry II White 85F18422.
Содержание активных компонентов в одной таблетке приведено в Таблице 4.
Claims (30)
1. Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций ВИЧ и/или HBV, содержащий в качестве одного из трех активных компонентов терапевтически эффективное количество элсульфавирина натрия формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли, содержащий в качестве двух других активных компонентов терапевтически эффективное количество нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) формул 2a-2j или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI) формулы 3 или 4f, 4h, 4k, 4m или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со вспомогательными веществами
2. Комбинированный лекарственный препарат по п. 1 для терапии вируса иммунодефицита человека.
3. Комбинированный лекарственный препарат по п. 1 для терапии вируса гепатита В (HBV).
4. Комбинированный лекарственный препарат по п. 1, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащий в качестве двух других активных компонентов терапевтически эффективное количество нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) формул 2a-2j или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI) формулы 3 или 4f, 4h, 4k, 4m или его фармацевтически приемлемой соли:
2а, 2с, 2е, 2g, 2i, 2k: R1=Н. 2b, 2d, 2f, 2h, 2j, 2l: R1=F.
R2=i-Pr (2c, 2d), CH2=CHCH2 (2e, 2f), CH3OCH2CH2 (2g, 2h),
циклобутил (2i, 2j), i-PrOC(O)C(S)H(CH3) (2k, 2l). С(S) - хиральный атом углерода
4f, 4h: n=0,5; Х=HO2 CCH=CHCO2 H; R=iPr(4f), циклобутил (4h),
4f-4k: n=1; X=HO2 ССН=CHCO2 H, циклобутил (4k)
4m: n=1; X=HCL; циклобутил.
5. Комбинированный лекарственный препарат по любому из пп. 1-4 в форме таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки.
6. Комбинированный лекарственный препарат по любому из пп. 1-5, содержащий в качестве активных компонентов элсульфавирин натрия формулы 1а, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j или его соль и тенофовир дизопроксил фумарат формулы 3 в массовом соотношении 1a: 2a-2j или его соль: 3≈1:10:15.
7. Комбинированный лекарственный препарат по любому из пп. 1-5, содержащий в качестве активных компонентов 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-250 мг нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j или его соли и 225-375 мг тенофовира дизопроксил фумарата формулы 3.
8. Комбинированный лекарственный препарат по пп. 6, 7, в виде таблетки, содержащий в качестве вспомогательных веществ: лактозы моногидрат 200, целлюлозу микрокристаллическую 102, кроскармеллозу натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон-К30, магния стеарат, а в качестве пленочной оболочки - Vivacoat РС-8Т-181, массовое соотношение которых зависит от их природы и способа получения.
9. Комбинированный лекарственный препарат по п. 8, содержащий из расчета на одну таблетку 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 207 мг нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j, 310,5 мг тенофовира дизопроксил фумарата формулы 3, 386,9 мг лактозы моногидрата 200, 134,2 мг целлюлозы микрокристаллической 102, 67,1 мг кроскармеллозы натрия, 33,4 мг крахмала прежелатинизированного, 15,0 мг повидона-К30, 10,7 мг магния стеарата, а в качестве пленочной оболочки 50,0 мг Vivacoat РС-8Т-181.
10. Комбинированный лекарственный препарат по любому из пп. 1-5, содержащий в качестве активных компонентов элсульфавирин натрия формулы 1а, нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j или его соль и тенофовир формул 4f, 4h, 4k, 4m или его соль в массовом соотношении 1a: 2a-2j: 4f, 4h, 4k, 4m ≈1:10:1,25.
11. Комбинированный лекарственный препарат по любому из пп. 1-5, содержащий в качестве активных компонентов 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-250 мг нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j или его соли и 18,75-31,25 мг тенофовира формул 4f, 4h, 4k, 4m.
12. Комбинированный лекарственный препарат по любому из пп. 1-5, содержащий в качестве активных компонентов 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-300 мг нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j или его соли и 10-35 мг тенофовира формулы 4h или 4m.
13. Комбинированный лекарственный препарат по любому из пп. 1-5, 11 и 12, содержащий в качестве активных компонентов 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-300 мг нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j или его соли, 10-35 мг тенофовира формул 4f, 4h, 4k, 4m, а в качестве вспомогательных веществ лактозы моногидрат 200, целлюлозу микрокристаллическую 102, кроскармеллозу натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон-К30, магния стеарат, а в качестве пленочной оболочки - Vivacoat РС-8Т-181.
14. Комбинированный лекарственный препарат по п. 13, содержащий 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j, 25 мг тенофовира формулы 4f, 4h или 4m, 386,9 мг лактозы моногидрата 200, 134,2 мг целлюлозы микрокристаллической 102, 67,1 мг кроскармеллозы натрия, 33,4 мг крахмала прежелатинизированного, 15,0 мг повидона-К30, 10,7 мг магния стеарата, а в качестве пленочной оболочки 50,0 мг Vivacoat PC-8T-181.
15. Комбинированный лекарственный препарат по п. 12, содержащий в качестве активных компонентов 10-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-350 мг нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j, 5-35 мг тенофовира формулы 4f, 4b или 4m, 20-35 мг кроскармеллозы натрия, 70-120 мг микрокристаллической целлюлозы и 1-7 мг стеарата магния.
16. Комбинированный лекарственный препарат по п. 12, содержащий в качестве активных компонентов 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j, 25 мг тенофовира формулы 4f, 4h или 4m, 28 мг кроскармеллозы натрия, 105,56 мг микрокристаллов целлюлозы, 5,25 мг стеарата магния и пленочное покрытие, состоящее из Vivacoat PC-8T-181.
17. Способ производства комбинированного лекарственного препарата по п. 1, представляющего собой таблетку, смешиванием терапевтически эффективных количеств элсульфавирина натрия формулы 1а, нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы NRTI формул 2a-2j или его фармацевтически приемлемой соли и нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы NtRTI формулы 3 или формулы 4f, 4h, 4k, 4m или его фармацевтически приемлемой соли со вспомогательными веществами с последующим прессованием.
18. Способ лечения или профилактики вирусных заболеваний HIV и/или HBV путем перорального введения пациенту нового комбинированного лекарственного препарата по п. 1.
19. Способ по п. 18 лечения или профилактики HIV.
20. Способ по п. 18 лечения или профилактики HBV.
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017123373A RU2662160C9 (ru) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций |
EA201900586A EA201900586A1 (ru) | 2017-07-03 | 2018-02-14 | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций |
CN201880040258.0A CN111065379A (zh) | 2017-07-03 | 2018-02-14 | 用于治疗病毒感染的组合药物制剂 |
US16/615,831 US20200206248A1 (en) | 2017-07-03 | 2018-02-14 | Combined medicinal preparation for treating viral infections |
BR112020000159-7A BR112020000159A2 (pt) | 2017-07-03 | 2018-02-14 | preparação medicinal combinada para tratamento de infecções virais |
PCT/RU2018/000087 WO2019009759A1 (ru) | 2017-07-03 | 2018-02-14 | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций |
EP18828227.1A EP3650015A4 (en) | 2017-07-03 | 2018-02-14 | COMBINED DRUG PREPARATION FOR THERAPY OF VIRAL INFECTIONS |
MX2019015480A MX2019015480A (es) | 2017-07-03 | 2018-02-14 | Preparacion medicinal combinada para tratar infecciones virales. |
CA3067986A CA3067986A1 (en) | 2017-07-03 | 2018-02-14 | Combined medicinal preparation for treating viral infections |
CONC2020/0000292A CO2020000292A2 (es) | 2017-07-03 | 2020-01-14 | Preparación medicinal combinada para tratar infecciones virales |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017123373A RU2662160C9 (ru) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2662160C1 RU2662160C1 (ru) | 2018-07-24 |
RU2662160C9 true RU2662160C9 (ru) | 2018-10-22 |
Family
ID=62981672
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017123373A RU2662160C9 (ru) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200206248A1 (ru) |
EP (1) | EP3650015A4 (ru) |
CN (1) | CN111065379A (ru) |
BR (1) | BR112020000159A2 (ru) |
CA (1) | CA3067986A1 (ru) |
CO (1) | CO2020000292A2 (ru) |
EA (1) | EA201900586A1 (ru) |
MX (1) | MX2019015480A (ru) |
RU (1) | RU2662160C9 (ru) |
WO (1) | WO2019009759A1 (ru) |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004064845A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
EA005890B1 (ru) * | 2000-05-26 | 2005-06-30 | Айденикс (Кайман) Лимитед | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ |
WO2006135932A2 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Stable fixed-dose formulations containing a combination of antivirals, method for producing thereof using dry granulation |
RU2368380C2 (ru) * | 2004-07-08 | 2009-09-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Комбинация анти-вич ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы |
RU2008128424A (ru) * | 2005-12-14 | 2010-01-20 | Сипла Лимитед (In) | Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы |
US8063103B2 (en) * | 2008-09-09 | 2011-11-22 | Roche Palo Alto Llc | Polymorphs of acyl sulfonamides |
RU2014150327A (ru) * | 2013-05-15 | 2016-07-10 | Тобира Терапьютикс, Инк. | Композиции ценикривирока и способы их получения и применения |
WO2017004244A1 (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1946680B (zh) | 2004-04-23 | 2011-04-06 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
US7706778B2 (en) | 2005-04-05 | 2010-04-27 | Assa Abloy Ab | System and method for remotely assigning and revoking access credentials using a near field communication equipped mobile phone |
UA115311C2 (uk) | 2011-08-16 | 2017-10-25 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Геміфумарат тенофовіру алафенаміду |
WO2013187978A1 (en) * | 2012-06-16 | 2013-12-19 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
EP2965760A1 (en) | 2014-07-09 | 2016-01-13 | Université de Montpellier | Combination of antiretroviral agents for use in the prevention or treatment of chronic inflammatory diseases |
CN106317116A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-11 | 张红利 | 磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物 |
CN106860414B (zh) * | 2017-02-16 | 2019-12-24 | 江苏艾迪药业股份有限公司 | 一种用于抗hiv的复方制剂及其制备方法与应用 |
-
2017
- 2017-07-03 RU RU2017123373A patent/RU2662160C9/ru active
-
2018
- 2018-02-14 EA EA201900586A patent/EA201900586A1/ru unknown
- 2018-02-14 CA CA3067986A patent/CA3067986A1/en active Pending
- 2018-02-14 CN CN201880040258.0A patent/CN111065379A/zh active Pending
- 2018-02-14 EP EP18828227.1A patent/EP3650015A4/en not_active Withdrawn
- 2018-02-14 BR BR112020000159-7A patent/BR112020000159A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-02-14 MX MX2019015480A patent/MX2019015480A/es unknown
- 2018-02-14 WO PCT/RU2018/000087 patent/WO2019009759A1/ru unknown
- 2018-02-14 US US16/615,831 patent/US20200206248A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-14 CO CONC2020/0000292A patent/CO2020000292A2/es unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA005890B1 (ru) * | 2000-05-26 | 2005-06-30 | Айденикс (Кайман) Лимитед | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ |
WO2004064845A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
RU2368380C2 (ru) * | 2004-07-08 | 2009-09-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Комбинация анти-вич ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы |
WO2006135932A2 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Stable fixed-dose formulations containing a combination of antivirals, method for producing thereof using dry granulation |
RU2008128424A (ru) * | 2005-12-14 | 2010-01-20 | Сипла Лимитед (In) | Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы |
US8063103B2 (en) * | 2008-09-09 | 2011-11-22 | Roche Palo Alto Llc | Polymorphs of acyl sulfonamides |
RU2014150327A (ru) * | 2013-05-15 | 2016-07-10 | Тобира Терапьютикс, Инк. | Композиции ценикривирока и способы их получения и применения |
RU2633069C2 (ru) * | 2013-05-15 | 2017-10-11 | Тобира Терапьютикс, Инк. | Композиции ценикривирока и способы их получения и применения |
WO2017004244A1 (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
RU 2017122003 A, приоритет 22.06.2017. * |
В.В.КОМИСАРОВ и др. ПОИСК ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ-1 СРЕДИ 5-(4-галогенфенил)-5-оксопентильных производных нуклеиновых оснований, Биоорганическая химия, 2014, т.40, том 5, стр. 578-587. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3067986A1 (en) | 2019-01-10 |
CO2020000292A2 (es) | 2020-01-31 |
CN111065379A (zh) | 2020-04-24 |
BR112020000159A2 (pt) | 2020-07-14 |
EA201900586A1 (ru) | 2020-07-08 |
EP3650015A1 (en) | 2020-05-13 |
RU2662160C1 (ru) | 2018-07-24 |
EP3650015A4 (en) | 2021-03-31 |
WO2019009759A1 (ru) | 2019-01-10 |
MX2019015480A (es) | 2020-02-20 |
US20200206248A1 (en) | 2020-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101524165B1 (ko) | Hiv 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
JP5769763B2 (ja) | 治療用組成物およびその使用 | |
US20230020329A1 (en) | Annelated 9-hydroxy-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-7-carboxamides as HIV integrase inhibitors, methods of preparation and application thereof | |
EA030967B1 (ru) | (2R,5S,13aR)-7,9-ДИОКСО-10-((2,4,6-ТРИФТОРБЕНЗИЛ)КАРБАМОИЛ)-2,3,4,5,7,9,13,13a-ОКТАГИДРО-2,5-МЕТАНОПИРИДО[1',2':4,5]ПИРАЗИНО[2,1-b][1,3]ОКСАЗЕПИН-8-ОЛАТ НАТРИЯ | |
JP2017533944A (ja) | Tlr阻害剤及びブルトンチロシンキナーゼ阻害剤の併用 | |
TW200817416A (en) | 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors | |
US20090233964A1 (en) | Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors | |
MX2012011415A (es) | Terapia de combinacion que comprende un antagonista de ccr5, un inhibidor de proteasa de vih-1, y un potenciador farmacocinetico. | |
RU2662160C9 (ru) | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций | |
EP3143005B1 (en) | Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto | |
EA041599B1 (ru) | Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций | |
JP3272369B2 (ja) | イミダゾール誘導体を含有する抗hiv組成物 | |
RU2536254C1 (ru) | Таблетки-ретард с тримебутином | |
AU2013203476B2 (en) | Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
TH4A | Reissue of patent specification |