HRP20020327A2 - Alkylamino substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase - Google Patents

Alkylamino substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase Download PDF

Info

Publication number
HRP20020327A2
HRP20020327A2 HR20020327A HRP20020327A HRP20020327A2 HR P20020327 A2 HRP20020327 A2 HR P20020327A2 HR 20020327 A HR20020327 A HR 20020327A HR P20020327 A HRP20020327 A HR P20020327A HR P20020327 A2 HRP20020327 A2 HR P20020327A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound according
alkyl
cycloalkyl
dihydropyrimido
pyrimidin
Prior art date
Application number
HR20020327A
Other languages
English (en)
Inventor
James Patrick Dunn
David Michael Goldstein
Harris William
Ian Edward David Smith
Teresa Rosanne Welch
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP20020327A2 publication Critical patent/HRP20020327A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Predloženi izum odnosi se na bicikličke dušikove heterocikle. Posebno, izum razmatra određene alkilamino-supstituirane derivate dihidropirimido[4,5-d]pirimidinona, postupak njihove proizvodnje, farmaceutske pripravke koji ih sadrže i metode proizvodnje farmaceutskih pripravaka.
Protein kinaze aktivirane mitogenom (MAP) predstavljaju skupinu serinskih/treoninskih kinaza koje aktiviraju svoje supstrate dvostrukom fosforilacijom. Kinaze se aktiviraju mnoštvom signala uključujući prehrambeni i osmotski poremećaj, UV svjetlo, faktore rasta, endotoksin i upalne citokine. Jedna skupina MAP kinaza je skupina p38 kinaza koja uključuje različite izoforme (npr. p38α, p38β i p38γ). p38 kinaze odgovorne su za fosforilaciju i aktiviranje transkripcijskih faktora kao i druge kinaze, a same se aktiviraju fizičkim i kemijskim stresom, proupalnim citokinima i bakterijskim lipopolilsaharidom.
Posebno, za produkte p38 fosforilacije ustanovljeno je da posreduju u proizvodnji upalnih citokina, uključujući TNF i IL-1 i ciklooksigenaze-2. Svaki od tih citokina dokazano je povezan s mnogim bolesnim stanjima i uvjetima. Na primjer, TNF-α je citokin kojeg primarno proizvode aktivirani monociti i makrofagi. Njegovoj prekomjernoj ili nepravilnoj proizvodnji utemeljeno se pripisuje uzročna uloga u patogenezi reumatoidnog artritisa. Nedavno je ustanovljeno da inhibicija proizvodnje TNF ima široku primjenu u liječenju upale, upalne bolesti crijeva, multiple skleroze i astme.
TNF je također prisutan u virusnim infekcijama kao što je između ostalog HIV, virus gripe, virus herpesa uključujući herpes simpleks virus tipa-1 (HSV-1), herpes simpleks virus tipa-2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus, humani herpes virus-6 (HHV-6), humani herpes virus-7 (HHV-7), humani herpes virus-8 (HHV-8), pseudorabies i rinotraheitis.
Slično, IL-1 proizvode aktivirani monociti i makrofagi i ima ulogu u mnogim patofiziološkim odgovorima uključujući reumatoidni artritis, groznicu i smanjenje razgradnje kosti. Inhibicija tih citokina inhibicijom p38 kinaze je korisna u kontroli, smanjenju i ublažavanju mnogih od tih bolesnih stanja.
Spojevi formule I i njihove gore spomenute soli su inhibitori protein kinaza, i imaju iznenađujuće učinkovito in vivo djelovanje protiv p38. Zanimljivo je da spojevi formule I ne. djeluju protiv T-stanične tirozinske kinaze p561ck u razinama ispod oko 10 μM. Spojevi se mogu upotrijebiti za liječenje bolesti nastalih posredovanjem proupalnih citokina kao što je TNF i IL-1.
Kako se ovdje rabi:
"Alkil" znači linearni zasićeni monovalentni ugljikovodični radikal s jednim-do šest ugljikovih atoma ili-razgranati zasićeni monovalentni ugljikovodični radikal s tri do šest ugljikovih atoma, npr. metil, etil, n-propil, 2-propil, tert-butil, pentil i slično.
"Alkilen" znači linearni zasićeni dvovalentni ugljikovodični radikal s jednim do šest ugljikovih atoma ili razgranati zasićeni dvovalentni ugljikovodični radikal s tri do šest ugljikovih atoma, npr. metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, pentilen i slično.
"Alkenil" znači linearni monovalentni ugljikovodični radikal s od dva do šest ugljikovih atoma ili razgranati monovalentni ugljikovodični radikal s tri do šest ugljikovih atoma, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, npr. etenil, propenil i slično.
"Alkinil" znači linearni monovalentni ugljikovodični radikal s od dva do šest ugljikovih atoma ili razgranati monovalentni ugljikovodični radikal s tri do šest ugljikovih atoma, koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu, npr. etinil, propinil i slično.
"Cikloalkil" odnosi se na zasićeni monovalentni ciklički ugljikovodični radikal s tri do sedam ugljika u prstenu. Cikloalkil se može nezavisno supstituirati s jednim, dva ili tri supstituenta koji se biraju između alkila, moguće supstituiranog fenila, ili -C(O)R (gdje je R vodik, alkil, haloalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, hidroksi, 4alkoksi ili moguće supstituirani fenil), Posebno, pojam cikloalkil obuhvaća na primjer, ciklopropil, cikloheksil, fenilcikloheksil, 4-karboksicikloheksil, 2-karboksamidocikloheksil, 2-dimetilaminokarbonil-cikloheksil i slično.
"Cikloalkenil" znači nezasićeni nearomatski monovalentni ciklički ugljikovodični radikal s tri do sedam ugljikovih atoma u prstenu. Reprezentativni primjeri uključuju cikloheksenil-i ciklopentenil.
"Cikloalkilalkil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkilenska skupina, a Rb cikloalkilna skupina kako je ovdje definirana, npr. ciklopropilmetil, cikloheksilpropil, 3-cikloheksil-2-metilpropil i slično.
"Acil" znači skupinu -C(O)R', u kojoj je R' alkil, haloalkil, heteroalkil, aril, heteroaril, aralkil ili heteroaralkil.
"Alkoksi", "ariloksi", "aralkiloksi" ili "heteroaralkiloksi" znači radikal -OR u kojem je R redom alkil, aril, aralkil ili heteroaralkil, kako je ovdje definirano, npr. metoksi, fenoksi, piridin-2-ilmetiloksi, benziloksi i slično.
"Halo" ili "Halogen", znači fluoro, kloro, bromo, ili jodo, ponajprije fiuoro ili kloro.
"Haloalkil" znači alkil supstituiran s jednim ili više istih ili različitih halo atoma, npr. –CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, i slično te dalje uključuje one alkilne skupine kao što je perfluoralkil u kojem su svi vodikovi atomi zamijenjeni s atomima fluora.
"Hidroksialkil" znači alkilni radikal kako je ovdje definirano, supstituiran s jednom ili više, ponajprije jednom, dvije ili tri hidroksi skupine, uz uvjet da isti ugljikov atom ne nosi više od jedne hidroksi skupine. Reprezentativni primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-metil-propil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksibutil, 4-hidroksi-butil, 2,3-dihidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietil, 2,3-dihidroksibutil, 3,4-dihidroksibutil i 2-(hidroksimetil)-3-hidroksipropil, ponajprije, 2-hidroksietil, 2,3-dihidroksipropil i 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietil. Sukladno tome, kako se ovdje rabi, pojam "hidroksialkil" se koristi za definiranje podskupa heteroalkilnih skupina.
"Monosupstituirani amino" znači radikal -NHR u kojem je R alkil, heteroalkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heteroaralkenil, heterociklil ili heterociklilalkil, npr. metilamino, etilamino, fenilamino, benzilamino i slično.
"Disupstituirani amino" znači radikal -NRR' u kojem su R i R', međusobno nezavisno, alkil, heteroalkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heteroaralkenil, heterociklil ili heterociklilalkil, ili R i R' zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju heterociklilni prsten. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)amino, piperazin-1-il i slično.
"Aril" znači monovalentni monociklički ili biciklički aromatski ugljikovodični radikal s od 6 do 10 atoma u prstenu koji je nezavisno supstituiran jednim ili više supstituenata, ponajprije jednim, dva ili tri supstituenta koji se biraju između alkila, haloalkila, heteroalkila, halo, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi, cikloalkila, moguće supstituiranog fenila, heteroarila, haloalkoksi, moguće supstituiranog fenoksi, heteroariloksi, -COR (gdje je R alkil ili moguće supstituirani fenil), - (CR'R'')n-COOR (pri čemu je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' nezavisno predstavljaju vodik ili alkil, a R je vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil), ili - (CR'R")n-CONRaRb (pri čemu je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' nezavisno predstavljaju vodik ili alkil, a Ra i Rb su, međusobno nezavisno, vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, ili Ra i Rb zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju heterociklilni prsten). Posebno, pojam aril uključuje, ali nije ograničen na, fenil, 1-naftil i 2-naftil i njihove derivate.
"Aralkil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkilenska skupina, a Rb je arilna skupina kako je ovdje definirano, npr. benzil, feniletil, 3-(3-klorofenil)-2-metilpentil i slično.
"Aralkenil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkenilenska skupina, a Rb je arilna skupina kako je ovdje definirano, npr. 3-fenil-2-propenil i slično.
"Arilheteroalkil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra heteroalkilenska skupina, a Rb arilna skupina kako je ovdje definirano, npr. 2-hidroksi-2-feniletil, 2-hidroksi-1-hidroksimetil-2-feniletil i slično.
"Moguće supstituirani fenil" znači fenilni prsten koji je moguće nezavisno supstituiran s jednim ili više supstituenata, ponajprije jednim ili dva supstituenta koji se biraju između alkila, haloalkila, heteroalkila, halo, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi, cikloalkila, cikloalkilalkila, -COR (gdje je R alkil ili moguće supstituirani fenil, -(CR'R")n-COOR (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R" nezavisno predstavljaju vodik ili alkil, a R je vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil), ili - (CR'R")n-CONRaRb (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' su nezavisno vodik ili alkil, a Ra i Rb su međusobno nezavisno vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, ili Ra i Rb zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju heterociklilni prsten).
"Heteroaril" znači monovalentni monociklički ili biciklički radikal s 5 do 12 atoma u prstenu koji ima najmanje jedan aromatski prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma u prstenu izabrana između N, O ili S, a preostali atomi u prstenu su C, podrazumijevajući da je točka vezanja heteroarilnog radikala na aromatskom prstenu. Heteroarilni prsten je moguće supstituiran nezavisno s jednim ili više supstituenata, ponajprije s jednim ili dva supstituenta izabranih između alkila, haloalkila, heteroalkila, halo, nitro, cijano, cikloalkila, cikloalkilalkila, -COR (gdje je R alkil ili moguće supstituirani fenil, -(CR'R'')n-COOR (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' su nezavisno vodik ili alkil,-a R je vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil) ili -(CR'R")n-CONRaRb (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' su nezavisno vodik ili alkil, a Ra i Rb su, međusobno nezavisno, vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, ili Ra i Rb zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju heterociklilni prsten). Posebno, pojam heteroaril uključuje, ali nije ograničen na, piridil, furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, imidazolil, izoksazolil, pirolil, pirazolil, pirimidinil, benzofuranil, tetrahidrobenzofuranil, izobenzofuranil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, indolil, izoindolil, benzoksazolil, kvinolil, tetrahidrokvinolil, izokvinolil, benzimidazolil, benzizoksazolil ili benzotienil i njihove derivate.
"Heteroaralkil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkilenska skupina, a Rb heteroarilna skupina kako je ovdje definirano, npr. piridin-3-ilmetil, 3-(benzofuran-2-il)-propil i slično.
"Heteroaralkenil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkenilenska skupina, a Rb je heteroarilna skupina kako je ovdje definirano, npr. 3-(piridin-3-il)propen-2-il i slično.
"Heterociklil" znači zasićeni ili nezasićeni nearomatski ciklički radikal s 3 do 8 atoma u prstenu u kojem se jedan ili dva atoma u prstenu biraju između NR (gdje je R nezavisno vodik ili alkil), O ili S(O)n (gdje je n cijeli broj od 0 do 2), a preostali atomi u prstenu su C, pri čemu se jedan ili dva C atoma može zamijeniti s karbonilnom skupinom. Heterociklilni prsjten može se nezavisno zamijeniti s jednim, dva ili tri supstituenta izabrana između alkila, haloalkila, heteroalkila, halo, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, amino, monosupstituiranog amino, disupstituiranog amino, -COR (gdje je R alkil ili moguće supstituirani fenil), -(CR'R")n-COOR (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' su nezavisno vodik ili alkil, a R je vodik, alkil cikloalkil ili cikloalkil alkil), ili - (CR'R")n-CONRaRb (gdje je n cijeli broj od 0 do -5, R' i R'' su nezavisno vodik ili alkil, a Ra i Rb su, međusobno nezavisno, vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, ili Ra i Rb zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju heterociklilni prsten). Posebno, pojam heterociklil uključuje, ali nije ograničen na, tetrahidropiranil, piperidino, N-metilpiperidin-3-il, piperazino, N-metilpirolidin-3-il, 3-pirolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, pirolinil, imidazolinil i njihove derivate.
"Heterociklilalkil" znači radikal -R R u kojem je Re alkilenska skupina, a Rb je heterociklilna skupina kako je ovdje definirano, npr. tetrahidropiran-2-ilmetil, 4-metilpiperazin-1-iletil, 3-piperidinilmetil i slično.
"Heteroalkil" znači alkilni radikal kako je ovdje definiran s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između -ORa, -NRbRc i S(O)nRd (gdje je n cijeli broj od 0 do 2). Ra je vodik, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, karboksamido, ili mono- ili di-alkilkarbamoil. Rb je vodik, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil. Rc je vodik, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, alkilsulfonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, karboksamido, ili mono- ili di-alkilkarbamoil. Rd je vodik (uz uvjet da je n jednak 0), alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, amino, monpsupstituirani amino, disupstituirani amino ili hidroksialkil. Reprezentativni primjeri uključuju, na primjer, 2-metoksietil, benzilo-ksimetilr tiofen-2-iltiometil, 2-hidroksietil i 2,3-dihidroksipropil.
"Heteroalkilen" znači linearni zasićeni dvovalentni ugljikovodični radikal s jednim do šest ugljika ili razgranati zasićeni ugljikovodični radikal s tri do šest ugljikovih atoma s jednim, dva ili tri supstituenta koji se nezavisno biraju između -ORa, -NRbRc i -S(O)nRd (gdje je n cijeli broj od 0 do 2), pri čemu su Ra, Rb, Rc i Rd kako su ovdje definirani za heteroalkilni radikal. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-hidroksietan-1,1-diil, 2-hidroksipropan-1,1-diil i slično.
"Heterosupstituirani cikloalkil" znači cikloalkilnu skupinu u kojoj su jedan, dva ili tri vodikova atoma zamijenjena supstituentima nezavisno izabranim iz skupine koja sadrži hidroksi, alkoksi, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino ili -S(O)nR (gdje je n cijeli broj od 0 do 2, a R je vodik (uz uvjet da n iznosi 0), alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino ili hidroksialkil). Primjeri uključuju, 4-hidroksicikloheksil, 2-aminocikloheksil.
Heteroalkilsupstituirani cikloalkil" znači cikloalkilnu skupinu u kojoj su jedan, dva ili tri vodikova atoma nezavisno zamijenjena s heteroalkilnim skupinama. Primjeri uključuju 1-hidroksimetil-ciklopent-1-il, 2-hidroksimetil-cikloheks-2-il i slično.
"Izlazna skupina" ima značenje kakvo je uobičajeno u sintetičkoj organskoj kemiji, tj. to je atom ili skupina koja se može premjestiti pomoću nukleofila i uključuje halo (kao što je kloro, bromo, jodo), alkansulfoniloksi, arensulfoniloksi, alkilkarboniloksi (npr. acetoksi), arilkarboniloksi, meziloksi, toziloksi, trifluormetan sulfoniloksi,-ariloksi- (npr. 2,4-dinitrofenoksi), metoksi, -N,O-dimetilhidroksilamino i slično.
"Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" znači ekscipijens koristan u pripravljanju farmaceutskog pripravka koji je općenito siguran, netoksičan i niti biološki niti drugačije nepoželjen te uključuje ekscipijens prihvatljiv za veterinarsku uporabu kao i za humanu farmakološku uporabu. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" kako se rabi u opisu i patentnim zahtjevima uključuje i jedan i više takvih ekscipijensa.
"Farmaceutski prihvatljiva sol" spoja znači sol koja je farmaceutski prihvatljiva i ima željeno farmakološko djelovanje spoja od kojeg je nastala. Takve soli uključuju:
(1) kiselinske adicijske soli oblikovane s anorganskim kiselinama kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna kiselina i slično; ili oblikovane s organskim kiselinama kao što je octena kiselina, propanska kiselina, heksan-kiselina, ciklopentanpropanska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mliječna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)-benzojeva kiselina, fenilakrilna kiselina, fenilglikolna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-klorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselinaj , 3-fenilpropanska kiselina, trimetiloctena kiselina, tert-butiloctena kiselina, lauril-sulf-atna kiselina, glukonska kiselina, gltitaminska kiselina, hidroksinaftonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili
(2) soli oblikovane kada se kiselinski proton, prisutan u početnom spoju, bilo zamijeni s metalnim ionom, npr. ionom alkalijskog metala, ionom zemnoalkalijskog metala ili ionom aluminija; ili kombinira s organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometanamin, N-metilglukaminom i slično.
"Predlijekovi" znače bilo koji spoj koji in vivo oslobađa aktivni početni spoj prema formuli (I), kada se takav predlijek daje sisavcu. Predlijekovi spoja formule (I) pripravljaju se modificiranjem funkcionalnih skupina prisutnih u spoju formule (I) tako da se modifikacije mogu cijepati in vivo kako bi se oslobodio početni spoj. Predlijekovi uključuju spojeve formule (I) u kojima je hidroksi, amino ili sulfihidrilna skupina u spoju formule (I) vezana na bilo koju skupinu koja se može cijepati in vivo kako bi se redom regenerirala slobodna hidroksilna, amino ili sulfihidrilna skupina. Primjeri predlijekova uključuju, ali nisu ograničeni na, estere (npr. acetatne, formatne i benzoatne derivate), karbamate (npr. N,N-dimetilaminokarbonil) hidroksi funkcionalnih skupina u spojevima formule (I), i slično.
"Zaštitna skupina" odnosi se na grupiranje atoma koje, kada je vezano na reaktivnu skupinu u molekuli prikriva, reducira ili sprječava njihovu reaktivnost. Primjeri zaštitnih skupina mogu se pronaći u T.W.Greene i P.G.Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2. izd. 1991) i Harrison i Harrison et al, Compendium of Synthetic Organic Methods, sv. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Reprezentativne amino zaštitne skupine uključuju formil, acetil, trifluoracetil, benzil, benziloksikarbonil (CBZ), tert-butoksikarbonil (Boe), trimetilsilil (TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonil (SES), tritil i supstituirane tritilne skupine, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil (FMOC), nitro-veratriloksikarbonil (NVOC) i slično. Reprezentativne hidroksi zaštitne skupine uključuju one u kojima je hidroksi skupina bilo acilirana ili alkilirana kao što su benzilni i tritilni eteri kao i alkilni eteri, tetrahidropiranilni eteri, trialkilsililni eteri i alilni eteri.
"Obrađivanje" ili "obrada" bolesti uključuje:
(1) sprječavanje bolesti, tj. uzrokovanje da se ne razviju klinički simptomi bolesti u sisavaca koji su izloženi ili su skloni bolesti, ali još nisu iskusili ili pokazali simptome bolesti,
(2) inhibiranje bolesti, tj. zaustavljanje ili redukciju razvoja bolesti ili njezinih kliničkih simptoma, ili
(3) olakšavanje bolesti, tj. uzrokovanje povlačenja bolesti ili njezinih kliničkih simptoma.
"Terapeutski učinkovita količina" znači količinu spoja koja je, kada se daje sisavcu za liječenje bolesti, dovoljna za djelovanje takvog liječenja na bolest. "Terapeutski učinkovita količina" varirat će ovisno o spoju, bolesti i njezinoj ozbiljnosti, dobi, masi, itd. sisavca koji se liječi.
U jednom pogledu, predloženi izum donosi spojeve prikazane formulom:
[image]
u kojoj je
indeks n cijeli broj od 0 do 3;
R1 je vodik, alkil, alkenil, alkinil, alkilkarbonil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkenil, cikloalkilalkinil i aralkil;
svaki R2 se nezavisno bira iz skupine koja sadrži alkil, halo, heteroalkil i vinil; a
R3 je heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroalkilkarbonil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkenil, heterosupstituirani cikloalkilalkinil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, heterociklil, heterociklilalkil, arilheteroalkil, heteroarilheteroalkil, -(alkilen)-C(O)R31, i - (heteroalkilen)-C(O)R31; pri čemu je:
R31 alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi, amino, mono supstituirani amino, disupstituirani amino, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U formuli (I), simbol R1 predstavlja vodik, alkilnu, alkenilnu, alkinilnu, alkilkarbonilnu, cikloalkilnu, cikloalkenilnu, cikloalkilalkilnu, cikloalkilalkenilnu, cikloalkilalkinilnu ili aralkilnu skupinu.
Ponajprije, R1 predstavlja vodik, alkilnu, alkenilnu, alkinilnu, alkilkarbonilnu, cikloalkilnu, cikloalkilalkilnu, cikloalkilalkenilnu, cikloalkilalkinilnu ili aralkilnu skupinu.
U daljnjem povoljnom ostvarenju, R1 je vodik, alkil, cikloalkil ili aralkil. Posebno, R1 je alkil ili cikloalkil. U povoljnim ostvarenjima kada je R1 alkil, R1 je razgranata alkilna skupina u kojoj je ugljikov atom vezan na dušikov atom tetraedrijski ugljikov atom, koji-ponajprije ima 0 ili 1 vezanih vodikovih atoma. U još povoljnijim ostvarenjima, R1 je 2-propil, cikloheksil ili 1-metil-cikloheksil, najpovoljnije 2-metil-2-propil.
U formuli I, simbol R2 predstavlja alkil, halo, heteroalkil ili vinil. R2 se može vezati na fenilni prsten na bilo koju od preostalih pet valencija koje su inače zauzete s vodikom. Indeks n je cijeli broj od 0 do 3, što ukazuje da je fenilni prsten supstituiran s od nula do tri R skupine, ponajprije s 1 ili 2 R2 skupine. Za ona ostvarenja u kojima su prisutne dvije ili tri R2 skupine, svaka može biti nezavisna od drug(e)(1H). U povoljnom ostvarenju R2 u spojevima formule (I), n je 1 ili 2, a svaki R2 je halo ili alkil, R2 je ponajprije halo. Daljnje povoljna su ona ostvarenja u kojima -(R2)n predstavlja 2-halo ili 2,6-dihalo, ponajprije 2-kloro ili 2,6-dikloro.
Kako je gore spomenuto, simbol R predstavlja heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroalkilkarbonil, hetero supstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkenil, heterosupstituirani cikloalkilalkinil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, heterociklil, heterociklilalkil, arilheteroalkil, heteroarilheteroalkil/ -(alkilen)-C(O)R31, ili -(heteroalkilen) -C(O)R31; pri čemu R31 predstavlja alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi, amino, jnonosupstituirani amino, disupstituirani amino, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil.
U povoljnom ostvarenju R3 u spojevima formule (I), R3 se bira između heteroalkila, heterociklila i heterosupstituiranog cikloalkila. U jednoj skupini naročito povoljnih ostvarenja R3, R3 je heteroalkil, ponajprije hidroksialkil ili alkoksialkil-. Posebne hidroksialkilne i alkoksialkilne skupine su 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 1-hidroksi-2-propil, 2-hidroksi-1-propil, 1-hidroksi-2-(hidroksimetil)-3-propil, 1,3-dihidroksi-2-propil, 1,3-dimetoksi-2-propil, 1-metoksi-2-(metoksimetil)-3-propil, 3,4-dihidroksi-1-ciklopentil. Posebno, 2,3-dihidroksi-1-propil i 2-metoksietil.
U drugoj skupini posebno povoljnih ostvarenja R3, R3 je heterociklilalkil. Posebne heterociklilalkilne supine uključuju 2-(N-piperidinil)etil ili 2-(N-(2-pirolidinil))etil.
U još jednoj skupini posebno povoljnih ostvarenja R3, R3 je -(alkilen) -C(O)R31; pri čemu je R31 hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino, metil i etil. Posebno, alkilenski dio je metilen, etilen ili propilen.
Kao dodatak gore opisanim spojevima, predloženi izum obuhvaća sve farmaceutski prihvatljive soli onih spojeva zajedno s oblicima predlijekova spojeva i sve izomere bilo u čistom kiralnom obliku ili racemskoj smjesi ili drugom obliku smjese.
Nadalje, kombinacije povoljnih skupina opisanih gore za spojeve formule (I) oblikovat će druga povoljna ostvarenja. U jednoj skupini posebno povoljnih ostvarenja, R1 je alkil ili cikloalkil, R2 je halo, R3 je heteroalkil ili - (alkilen)-C(O)R31, a n je 1 ili 2. U drugim skupinama, R1 je alkil ili cikloalkil, R2 je halo, R3 je heteroalkil, a n iznosi 1 ili 2; ili R1 je alkil ili cikloalkil, R2 je halo, R3 je heterociklil, a n je 1 ili 2; ili R1 je alkil ili cikloalkil, R2 je halo, R3 je heterosupstituirani cikloalkil, a n iznosi 1 ili 2 ili R1 je izopropil, R2 je halo, a n iznosi 1 ili 2.
Posebno, spojevi formule (I) biraju se iz skupine koja se sadrži
3-(2-klorofenil)-1-etoksikarbonilmetil-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on,
3-(2-klorofenil)-1-karboksimetil-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on,
3-(2-klorofenil)-1-(2-metoksietil)-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on,
3-(2-klorofenil)-7-izopropilamino-1-(2-metilsulfonil etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on,
3-(2-klorofenil)-1-(2-hidroksietil)-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on,
3-(2-klorofenil)-1-[(2S)-2,3-dihidroksietil]-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on,
3-(2-klorofenil)-1-[(2R)-2,3-dihidroksietil]-7-izopropil amino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on i
7-izopropilamino-3-(2-klorofenil)-1-(2-piperidinil-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U drugom pogledu, predloženi izum donosi metode pripravljanja gore opisanih spojeva formule (I). Ukratko, metode obuhvaćaju bilo:
(a) obradu spoja formule II
[image]
pri čemu n, R2 i R3 poprimaju gore dana značenja za formulu I, uz uvjet da bilo koja prisutna interferirajuća reaktivna skupina može biti u zaštićenom obliku, a L je izlazna skupina, s aminom formule III
R1-NH2 (III)
pri čemu R1 poprima značenje dano za formulu I, uz uvjet da bilo koja prisutna interferirajuća reaktivna skupina može biti u zaštićenom obliku, a gdje je potrebno, deprotektiranje bilo koje zaštićene reaktivne skupine,
ili
(b) obradu spoja formule IV
[image]
pri čemu R1, n i R2 poprimaju značenje dano za formulu I, uz uvjet da bilo koja prisutna interferirajuća reaktivna skupina može biti u zaštićenom obliku, s alkilirajućim sredstvom formule V
R3-X (V)
pri čemu R3 poprima značenje dano za formulu I, a X je izlazna skupina ili hidroksi skupina koja je aktivirana tijekom reakcije, uz uvjet da bilo koja prisutna interferirajuća reaktivna skupina može biti u zaštićenom obliku, a gdje je potrebno, deprotektiranje bilo koje zaštićene reaktivne skupine, i moguće pretvaranje spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol.
Spojevi predloženog izuma mogu se pripraviti različitim metodama, procedurama koje su dobro poznate stručnjacima. Na primjer, u jednom ostvarenju, spojevi su pripravljeni metodama sličnim onima opisanim u shemi 1.
[image]
Obradom spoja formule Ia s primarnim aminom (R3-NH2) dobije se spoj formule Ib. Ta se reakcija prikladno izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru (kao što je tetrahidrofuran), halogeniranom alifatskom ugljikovodiku, posebno diklorometanu, i moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku, formamidu ili nižem alkanolu. Reakcija se prikladno izvodi na oko -20°C do oko 120°C.
Redukcijom spoja formule Ib dobije se alkohol formule Ic. Ta se redukcija tipično izvodi pomoću litijevog aluminijevog hidrida na način poznat stručnjaku (npr. u otapalu inertnom u redukcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru, posebno tetrahidrofuranu, na oko -20°C do oko 70°C, ponajprije na oko 0°C do oko sobne temperature).
Oksidacijom alkohola formule Ic u sljedećem koraku dobije se karboksaldehid formule Id. Oksidacija se tipično izvodi s manganovim dioksidom, premda se mogu primijeniti brojne druge metode (vidi, na primjer, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4. izd., March, John Wiley & Sons, New York (1992)). Ovisno o upotrijebljenom oksidacijskom sredstvu, reakcija se prikladno izvodi u otapalu inertnom u specifičnim oksidacijskim uvjetima, ponajprije halogeniranom alifatskom ugljikovodiku, naročito diklorometanu ili moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku. Oksidacija se prikladno izvodi na oko 0°C do oko 60°C.
Reakcijom karboksaldehida formule Id sa supstituiranim anilinom dobije se spoj formule Ie. Ta se reakcija izvodi u prisutnosti kiseline, npr. aromatske sulfonske kiseline, ponajprije 4-toluensulfonske kiseline, uz azeotropno uklanjanje vode nastale tijekom reakcije. Reakcija se prikladno izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije aromatskom ugljikovodiku, naročito toluenu ili moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku na temperaturi od oko 70°C do oko 150°C, posebno na refluksnoj temperaturi otapala kako bi se pospješilo spomenuto azeotropno uklanjanje vode.
Redukcija spoja formule Ie radi dobivanja spoja formule If može se izvesti pomoću, na primjer, natrijevog borohidrida, litijevog aluminijevog hidrida ili natrijevog triacetoksiborohidrida u uvjetima dobro poznatim stručnjaku. Poželjno je da spoj formule le nije pročišćen već da je reakcijska smjesa u kojoj je pripravljen koncentrirana, a dobiveni koncentrat obrađen u otapalu koje je inertno u redukcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru, posebno tetrahidrofuranu ili moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku ili nižem alkanolu, a zatim obradi s gore spomenutim redukcijskim sredstvima. Redukcija se prikladno izvodi na oko 0°C do oko 100°C, ponajprije na oko 0-25°C.
Ciklizacijom spoja formule If dobije se biciklički dušikov heterocikl formule Ig. Ciklizacija se može postići reakcijom If s fosgenom ili triklorometil kloroformatom (ili fosgenskim ekvivalentom), prikladno u prisutnosti tercijarne organske baze, naročito tri(niži alkil)amina, posebno trietilamina. Ciklizacija se ponajprije izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru, posebno tetrahidrofuranu ili moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku ili halogeniranom alifatskom ugljikovodiku. Reakcija se prikladno izvodi na oko -20°C do oko 50°C, ponajprije na oko 0°C do oko sobne temperature.
Oksidacijom Ig s 3-kloroperbenzojevom kiselinom dobije se sulfon (1H) koji se može pretvoriti različite ciljne spojeve. Oksidacija Ig se tipično izvodi u otapalu inertnom u oksidacijskim uvjetima, ponajprije halogeniranom alifatskom ugljikovodiku, posebno kloroformu ili diklorometanu i na oko -20°C do oko 50°C, ponajprije na oko 0°C do oko sobne temperature.
Konačno, obradom Ih s aminom (R1-NH2) dobiju se ciljni spojevi formule I. Reakcija se može izvesti u prisutnosti ili odsutnosti otapala. Reakcija se prikladno izvodi na temperaturama od oko 0°C do oko 200°C, a naročito na oko sobne temperature do 150°C.
Prema tome, predloženi izum donosi metodu pripravljanja spojeva formule I, obradom spoja opće formule Ii s aminom (R1-NH2).
[image]
U spoju li, simboli R2, R3 i indeks n poprimaju gore dano značenje za formulu I. Slovo L predstavlja izlaznu skupinu koja može biti halogen, niži-alkansulfonilna skupina (npr. metansulfonil ili trifluorometansulfonil) ili aromatska sulfonilna skupina (npr. benzensulfonil ili 4-toluensulfonil). Druge prikladne izlazne skupine poznate su stručnjacima i mogu se pronaći u, na primjer, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4. izd., March, John Wiley & Sons, New York (1992). Prikladni amini (R1-NH2) su oni u kojima R1 predstavlja bilo koju od R1 skupina spomenutih za formulu I.
U povoljnom ostvarenju, može se pripraviti biciklički dušikov heterocikl, a R3 uvesti u kasnijoj fazi sinteze kao što je prikazano u shemi 2.
[image]
Spoj IIa, početni materijal u shemi 2, može se pripraviti iz tržišno dostupnog etil 4-amino-2-merkapto-pirimidin-5-karboksilata. Ukratko, obradom merkapto spoja s prikladnim alkilacijskim -sredstvom (R-X) dobije se spoj formule lb (R3=H).
Pretvaranje Ib (R3=H) u IIa može slijediti korake dane u shemi I.
Ciklizacijom IIa dobije se biciklički dušikov hetericikl formule IIb. Ciklizacija se može izvesti reakcijom IIa s fosgenom ili triklorometil-kloroformatom (ili fosgenskim ekvivalentom), tipično u prisutnosti tercijarne organske baze, ponajprije tri(niži alkil)amina, posebno trietilamina. Ciklizacija se naročito izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru, posebno tetrahidrofuranu, moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku ili halogeniranom alifatskom ugljikovodiku. Reakcija se prikladno izvodi na oko -20°C do oko 50°C, ponajprije na oko 0°C do oko sobne temperature.
Uvođenje R3 skupine radi dobivanja spoja formule IIc može se postići u raznim uvjetima. Na primjer, IIb se može obraditi s hidridom alkalijskog metala, posebno natrijevim hidridom, a zatim reakcijom sa spojem opće formule R3-L, pri čemu R3 poprima vrijednosti sukladno R3 gore, osim vodika, arila ili heteroarila, a L predstavlja izlaznu skupinu (npr. halo, metansulfonat, toluensulfonat, trifluormetansul-fonat i slično). N-supstitucija se prikladno izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije formamidu, naročito N-metilpirolidinonu ili dimetilformamidu, otvorenolančastom ili cikličkom eteru ili moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku. Reakcija se prikladno izvodi na oko 50°C do oko 200°C. ponajprije na oko 50°C do oko 150°C. Alternativno, alkiliranje se može izvesti s anorganskom bazom kao što je kalijev karbonat u formamidnom otapalu kao što je N-metilpirolidinon na temperaturama od oko 0°C do oko 25°C.
Alternativna i povoljna metoda za uvođenje R3 uključuje alkiliranje pirimidinonskog dušika u Mitsonobu uvjetima. U toj metodi, alkohol opće formule R3-OH kombinira se sa spojem opće formule IIb u prisutnosti, na primjer, trifenilfosfina i dietil-azodikarboksilata ili difenilpiridil-fosfina i t-butilazodikarboksilata (vidi, Tetrahedron Lett., 40:4497-4500 (1999). Alkiliranje se prikladno izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru, na temperaturama od oko -20°C do oko 100°C, ponajprije na oko 0°C do oko 30°C (ili sobne temperature). Kao i u drugim metodama alkiliranja, najprikladniji u tim reakcijskim uvjetima su primarni i sekundarni alkoholi.
Slijedeći uvođenje R3, oksidacija i koraci premiješanja (radi uvođenja R1-NH-) mogu se izvesti kako je gore izloženo radi dobivanja ciljnih spojeva formule I.
Alternativnim načinima, IIb se može pretvoriti u Ud prvo alkiliranjem IIb u Mitsonobu uvjetima radi uvođenja R3, a zatim oksidacijom sulfida u odgovarajući sulfon IId.
U drugim ostvarenjima, spojevi se mogu pripraviti obrnutim redoslijedom alkiliranja iskoraka p-remiještanja, pri čemu je redoslijed uvođenja -R3 i -NH-R1 obrnut što je prikazano u shemi 3.
[image]
Prema tome, spoj formule IIa može se ciklizirati u IIb (kako je početno prikazano u shemi 2). Oksidacijom IIb u IIIa dobije se predložak za daljnje korake premiještanja i alkiliranja. Stoga, obradom lila s I^-NH2 u gore opisanim uvjetima, dobije se IIIb, koji se može alkilirati pomoću R3-L (pri čemu L poprima gore spomenuto značenje) ili R3-OH u Mitsunobu uvjetima, dajući ciljne spojeve formule I.
Osoba vična struci podrazumijevat će da se stanovite modifikacije gornjih shema razmatraju i uključuju u doseg predloženog izuma. Na primjer, određeni koraci uključit će protektiranje i deprotektiranje reaktivnih funkcionalnih skupina koje nisu kompatibilne s određenim reakcijskim uvjetima.
U drugom pogledu, predloženi izum odnosi se na farmaceutske pripravke koji sadrže farmaceutski prihvatljive ekscipijense i spoj formule I kako je gore opisano.
Spojevi formule I i farmaceutski prihvatljive soli bazičnih spojeva formule I s kiselinama mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci mogu se davati enteralno, npr. oralno u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, čvrstih i mekanih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija, nazalno, npr. u obliku nazalnih raspršivača, ili rektalno, npr. u obliku supozitorija. Međutim, oni se također mogu davati parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina.
Spojevi formule I i njihove prethodno spomenute faramaceutski prihvatljive soli mogu se obraditi s farmaceutski inertnim organskim ili anorganskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih pripravaka. Takvi nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i čvrste želatinske kapsule su laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli i slično. Prikladni nosači za mekane želatinske kapsule su, primjerice, biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli i slično; međutim, ovisno o prirodi aktivnog sastojka obično nisu potrebni nosači u slučaju mekanih želatinskih kapsula. Prikladni nosači za proizvodnju otopina i sirupa su, na primjer, voda, polioli, sukroza, invertni šećer, glukoza i slično. Prikladni nosači za supozitorije su, primjerice, prirodna ili očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polutekući ili tekući polioli i slično.
Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati konzervanse, sredstva za poboljšanje topljivosti, stabilizatore, sredstva za vlaženje, sredstva za emulzičnost, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za prikrivanje ili antioksidanse. Također mogu sadržavati osim spojeva formule I druge terapeutski vrijedne tvari i njihove prethodno spomenute farmaceutski prihvatljive soli.
Lijekovi koji sadrže spoj formule I ili farmaceutski prihvatljivu sol bazičnog spoja formule I s kiselinom zajedno s kompatibilnim farmaceutskim nosačem također su predmet predloženog izuma. U drugom aspektu, predloženi izum donosi metode pripravljanja lijekova korisnih za liječenje bolesti i stanja nastalih posredovanjem p38. Postupak obuhvaća oblikovanje jednog ili više tih spojeva ili soli, i, ako se želi, jedne ili više drugih terapeutski vrijednih tvari u galenski oblik davanja zajedno s kompatibilnim farmaceutskim nosačem.
Kako je ranije spomenuto, spojevi formule I i njihove prethodno spomenute farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrijebiti u skladu s izumom kao terapeutski aktivne tvari, posebno kao protuupalna sredstva ili za sprječavanje odbacivanja transplantata koje slijedi operaciju transplantacije. Doza može varirati unutar granica i podesit će se, naravno, prema individualnim zahtjevima u svakom pojedinom slučaju. Općenito, u slučaju davanja odraslima prikladna dnevna doza trebala bi biti oko 0.1 mg/kg do oko 100 mg/kg, ponajprije oko 0.5 mg/kg do oko 5 mg/kg. Dnevna doza može se davati u jediničnoj dozi ili podijeljenim dozama i, dodatno, ranije spomenuta gornja granica doziranja može se povisiti kada se za tim ukaže potreba.
Konačno, primjena spojeva formule I i njihovih prethodno spomenutih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lijekova, posebno u liječenju i profilaksi upalnih, imunoloških, onkoloških, bronhopulmonarnih, dermatoloških i kardiovaskularnih poremećaja, u liječenju astme, poremećaja središnjeg živčanog sustava ili dijabetičkim komplikacijama ili za sprječavanje odbacivanja transplantata koje slijedi operaciju transplantacije, također je predmet izuma.
Spojevi formule I bili bi korisni za, ali ne ograničujući na to, liječenje bilo kojeg poremećaja ili bolesnog stanja u ljudi, ili drugih sisavaca, koje je pogoršano ili uzrokovano viškom ili nepravilnom proizvodnjom TNF i/ili IL-1 ili p38 kinaze u takvog sisavca. Prema tome, predloženi izum donosi metodu liječenja bolesti nastale posredovanjem citokina koja obuhvaća davanje učinkovite količine spoja formule I koja interferira s citokinom, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili tautomera.
Spojevi formule I bili bi korisni, ali ne ograničujući na to, za liječenje upale u pacijenta te kao antipiretici za liječenje groznice. Spojevi formule I bili bi korisni u liječenju artritisa, uključujući, ali ne ograničujući na to, reumatoidnog artritisa, spondiloartropatija, uričnog artritisa, osteoartritisa, sistemskog lupusa erythematosus i juvenilnog artritisa, osteoartritisa i uričnog artritisa te drugih artritičkih stanja. Takvi spojevi mogu biti korisni za liječenje plućnih poremećaja ili upale pluća, uključujući ARDS, sarkoidozu pluća, astmu, silikozu i kroničnu upalu pluća. Spojevi su također korisni za liječenje virusnih i bakterijskih infekcija, uključujući sepsu, septički šok, gram negativnu sepsu, malariju, meningitis, kaheksiju nastalu kao posljedica infekcije ili malignosti, kaheksiju nastalu kao posljedica sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS), AIDS, ARC (kompleks povezan s AIDS-om), upalu pluća i herpesvirus. Spojevi su također korisni za liječenje bolesti razgradnje kostiju, kao što je osteoporoza, endotoksičnog šoka, sindroma toksičnog šoka, reperfuzijskih ozljeda, autoimune bolesti uključujući reakciju transplantata prema domaćinu i allograft odbacivanja, krvožilne bolesti uključujući aterosklerozu, trombozu, kongestivni zastoj srca i reperfuzija miokarda, reperfuziju bubrega, bolest jetre i nefritis te mijalgije uslijed infekcije.
Spojevi su također korisni za liječenje gripe, multiple skleroze, karcinoma, dijabetesa, sistemskog lupusa erythematosus (SLE), stanja povezanih s kožom, kao što je psorijaza, ekcem, opekline, dermatitis, oblikovanje keloida te oblikovanje ožiljka. Spojevi iz izuma također bi bili korisni za liječenje gastrointestinalnih stanja kao što je upalna bolest crijeva, Crohnova bolest, gastritis, sindrom iritabilnog crijeva i ulcerozni kolitris. Spojevi također mogu biti korisni za liječenje oftalmoloških bolesti, kao što je retinitis, retinopatije, uveitis, očna fotofobija te akutna ozljeda očnog tkiva. Spojevi iz izuma također se mogu upotrijebiti za liječenje angiogeneze, uključujući neoplaziju; metastaza; oftalmoloških stanja kao što je odbacivanje transplantirane rožnice, očna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizacija, uključujući neovaskularizaciju koja slijedi ozljedu ili infekciju, dijabetička retinopatija, retrolentalna fibroplazija i neovaskularni glaukom; ulcerozne bolesti kao što je čir želuca; patološke, ali nemaligne kao što su hemangiomi, uključujući infantilni hemangiom, angiofibrom nazofarinksa i avaskularnu nekrozu kosti; dijabetičku nefropatiju i kardiomiopatiju/ i poremećaje ženskog reproduktivnog sustava kao što je endometroza. Spojevi iz izuma također mogu biti korisni za sprječavanje proizvodnje ciklooksigenaze-2 te se za spojeve predloženog izuma također očekuje da budu korisni u sprječavanju i liječenju karcinoma, posebno karcinoma kolona. Očekuje se da su spojevi predloženog izuma također korisni u sprječavanju i liječenju Alzheimerove bolesti.
Osim što su korisni za liječenje ljudi, ti su spojevi također korisni za veterinarsko liječenje kućnih ljubimaca, egzotičnih životinja i životinja na farmi, uključujući sisavce, glodavce i slično. Povoljnije životinje za liječenje su konji, psi i mačke.
Predloženi spojevi također se mogu upotrijebiti u zajedničkim terapijama, djelomično ili potpuno, umjesto drugih uobičajenih protuupalnih sredstava kao na primjer zajedno sa steroidima, inhibitorima ciklooksigenaze-2, NSAID-ima, DMARDS-ima, imunosupresivnim sredstvima, inhibitorima 5-lipoksigenaze, antagonistima LTEU te inhibitorima LTA4 hidrolaze.
Kako se ovdje rabi, "poremećaj posredovan TNF-om" odnosi se na bilo koji i sve poremećaje i bolesna stanja u kojima ulogu ima TNF, bilo kontrolom samog TNF-a ili uzrokovanjem oslobađanja drugog monokina pomoću TNF-a, kao što su, ali ne ograničujući na to, IL-1, IL-6 ili IL-8. Bolesno stanje u kojem je, primjerice, IL-1 glavna komponenta, i čija je proizvodnja ili djelovanje, pogoršano ili se izlučuje kao odgovor na TNF, smatrat će se prema tome kao poremećaj posredovan TNF-om.
Kako se ovdje rabi, pojam "poremećaj posredovan p38" odnosi se na bilo koji i sve poremećaje i bolesna stanja u kojima ulogu ima p38, bilo kontrolom samog p38 ili uzrokovanjem oslobađanja drugog faktora pomoću p38, kao što su, ali ne ograničujući na to, IL-1, IL-6 ili IL-8. Bolesno stanje u kojem je, na primjer, IL-1 glavna komponenta, i čija je proizvodnja ili djelovanje, pogoršano ili se izlučuje kao odgovor na p38, smatrat će se stoga kao poremećaj posredovan p38.
TNF-β usko se strukturno podudara s TNF-α (također poznat kao kahektin), a budući da svaki uključuje sličan biološki odgovor i veže se na isti stanični receptor, sintezu i TNF-α i TNF-β inhibiraju spojevi predloženog izuma te se stoga navode zajedno kao "TNF", osim ako nije drugačije posebno naznačeno.
PRIMJERI
U donjim primjerima, osim ako nije drugačije navedeno, temperature su dane u stupnjevima Celzijusa (°C); pokusi su -izvedeni na sobnoj ili temperaturi okoline (koja je tipično u rasponu od oko 18-25°C; uparavanje otapala izvodi se pomoću rotavapora pod smanjenim tlakom (tipično, 4.5-30 mmHg) s temperaturom kupelji sve do 60°C; tok reakcije se tipično prati tankoslojnom kromatografijom, a reakcijska vremena dana su samo radi ilustracije; tališne točke su nekorigirane; produkti su imali zadovoljavajuće 1H-NMR i/ili mikroanalitičke podatke; donosi su dani samo radi ilustracije; a također su korištene sljedeće uobičajene kratice: mp (tališna točka), L (litre), mL (mililitri), mmol (milimoli), g (grami), mg (miligrami), min (minute) i h (sati). DEAD znači dietil-azodikarboksilat DIAD znači diizopropil-azodikarboksilat
Primjer 1
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-kloro-fenil)-1-etoksikarbonilmetil-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona i 3-(2-kloro-fenil)-1-karboksimetil-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona počevši sa 7-benziltio-3-(2-kloro-fenil)-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-onom.
1.1 Alkiliranje pirimidinona
[image]
Sulfid 1a, 7-benziltio-3-(2-klorofen-il)-3,4-dihidro pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, (1.5 g, 3.92 mmol, pripravljen kako je opisano u primjeru 6) otopi se u dimetilformamidu (15 mL) te se doda natrijev hidrid (60%, 0.172 g, 4.31 mmol). Rezultirajuća smjesa se miješa dvadeset minuta, a zatim se doda etil-bromoacetat (0.87 mL, 7.84 mmol). Nakon 3 sata, reakcija se prekine s vodom i triput ekstrahira s etil-acetatom. Kombinirani ekstrakti se isperu pet puta s vodom, isuše s MgSO4 te koncentriraju u vakuumu. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 30:70 aceton/heksan dajući 1.283 g estera 1b.
1.2 Oksidacija benzil-sulfida
[image]
Ester 1b (0.600 g, 1.28 mmol) otopi se u kloroformu (15 mL) te se na sobnoj temperaturi doda 3-kloroperbenzojeva kiselina (50%, 0.883 g, 2.56 mmol). Smjesa se miješa 2 sata, zatim triput ispere s 10%-tnom (w/w) vodenom otopinom natrijevog sulfita, jednom sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i jednom s vodom. Organski sloj se isuši s MgSO4 te koncentrira u vakuumu dajući 0.670 g benzil-sulfona Ic.
1.3 Premještanje sulfona
[image]
Benzil-sulfon 1c (0.520 g, 1.04 mmol) i izopropilamin (0.18 mL, 2.08 mmol) kombiniraju se i zagrijavaju na 90-100°C jedan sat. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, a smjesa pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 18:1 CH2Cl2/MeOH. Frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju dajući 0.366 g 1d, 3-(2-kloro-fenil)-1-etoksikarbonilmetil-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (mas. spek. MH+=404, tt 188.8-191.4°C).
1.4 Saponifikacija etil-estera
[image]
Otopini 1d (0.266 g, 0.66 mmol) u MeOH (10 mL) doda se natrijev hidroksid (0.026 g, 0.66 iranol) i voda (3 mL). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Smjesa se koncentrira u vakuumu i triturira u etil-acetatu, a zatim ponovo otopi u MeOH te koncentrira u vakuumu. Ostatak se triturira u eteru, profiltrira i isuši dajući 0.225 g le, 3-(2-kloro-fenil)-1-karboksimetil-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (mas. spek. MH+=376, tt 172.0-188.0°C).
Primjer 2
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-kloro-fenil)-1-(2-metoksietil)-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, u kojem se alkiliranje izvodi uz Mitsunobu uvjete.
[image]
Otopini pirimidinona 2a (0.500 g, 1.57 mmol, pripravljenog obradom 3-(2-kloro-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona s izopropilaminom u uvjetima kao u 1.3 gore) u THF-u (20 mL) doda se trifenilfosfin (0.413 g, 1.57 mol) i 2-metoksietanol (0.12 mL, 1.57 mmol). Smjesa se ohladi na 0°C te se doda DIAD (0.31 mL, 1.57 mmol). Reakcija se zagrije na sobnu temperaturu i miješa 12 sati. Dodaju se-dodatni obroci 2-metoksietanola (0.12-mL, 1.57 mmol), trifenilfosfina (0.413 g, 1.57 mmol) i DIAD (0.31 mL, 1.57 mmol) te se smjesa miješa još 12 sati na sobnoj temperaturi, a zatim zagrije na 55-60°C. Nakon 2 sata, smjesa se koncentrira u vakuumu, a talog pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 1:1 heksan/etil-aeetat kao eluens. Frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u ulje koje se ponovo otopi u etil-acetatu. Kako bi se dobila sol doda se klorovodična kiselina (1.0M/Et2O, 0.6 mL). Smjesa se miješa 12 sati, a zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak se triturira u eteru preko suhog leda i ostavi da se polagano zagrije na sobnu temperaturu kako se smjesa miješa 12 sati. Krutina se profiltrira dajući 0.139 g klorovodične soli spoja iz naslova, 2b (mas. spek. MH+=376, tt 126.0-131.6°C).
Primjer 3
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-kloro-fenil)-7-izopropilamino-1-(2-metilsulfoniletil)-3, 4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
3.1 "Mitsunobu" alkiliranje pirimidinona
[image]
Benzil-sulfid 1a (500 mg, 1.31 mmol) obradi se u 2 mL THF s 2-(metiltio)etanolom (114 μL, 1.31 mmol), trifenilfosfinom (343 mg, 1.31 mmol) i DEAD (0.21 mL, 1.31 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi (rt) 4 dana, upari u vakuumu te pročisti kromatografijom na silikagelu s 5-20%-tnim acetonom/heksanom kao eluensom, dajući 3a (529 mg, 1.16 mmol, 88%).
3.2 Oksidacija benzil-sulfida
[image]
Oksidacija 3a se izvodi pomoću m-CPBA (1.19 g, 5.8 mmol) u CH2Cl2 uz miješanje na rt 5 sati. Reakcija se prekine s 10%-tnim Na2SO3 (vod., 50 mL) te tri puta ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani ekstrakti se isperu sa zas. NaHCO3 te koncentriraju u vakuumu dajući 3b koji se koristi bez pročišćavanja.
3.3 Premještanje sulfona
[image]
Sirovi produkt 3b obradi se u izopropilaminu (5 mL, 58 mmol) te jednolično miješa na rt 2 dana. Smjesa se koncentrira u vakuumu i pročisti kromatografijom na silikagelu uz 10-50%-tni aceton/heksan kao eluens dajući 3c (287 mg, 0.732 mmol, 63% iz 3a, 56% iz 1a). Pročišćeni produkt se obradi u etil-acetatu i obradi s l ekvivalentom HCl/Et2O kako bi se istaložila HC1 sol 3c. (mas. spek. MH+=424)
Primjer 4
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-kloro-fenil)-1-(2-hidroksietil)-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
4.1 "Mitsunobu" alkiliranje pirimidinona
[image]
Benzil-sulfid 1a (500 mg, 1.31 mmol) obradi se u 7 mL DMF te obradi s tri-izopropilsililom zaštićenim jodoetanolom (555 mg. 1.57 mmol, pripravljen u skladu s procedurama opisanim u J.Am.Chem.Soc., 112(10), 4078-9 (1990) i J.Chem.Soc.Perkin Trans., 1(6), 1417-23, (1998)) i ohladi na 0°C. Doda se natrijev hidrid (60% u ulju, 63 mg, 1.57 mmol), reakcijska smjesa zagrije od 0°C do 30°C te miješa preko noći na 30°C. Doda se još 63 mg 60%-tnog natrijevog hidrida. Nakon dodatnih 6 sati, reakcija se prekine dodavanjem 10 mL vode. Rezultirajuća smjesa se ekstrahira s EtOAc i CH2Cl2, a kombinirani ekstrakti isuše s MgSO4, koncentriraju u vakuumu i pročiste kromatografijom na silikagelu uz 10-20%-tni aceton/heksan kao eluens dajući 4a (430 mg, 0.738 mmol, 56%).
4.4 Deprotektiranje hidroksi skupine
[image]
Deprotektiranje 4c se izvodi s tetrabutilamonijevim fluoridom (0.54 mL, 1M/THF, 0.542 mmol) u THF, uz miješanje na rt 4h. Smjesa se upari u vakuumu i pročisti kromatogarfijom na silikagelu s 10-40%-tnim acetonom/heksanom kao eluensom, dajući 4d (179 mg, 0.495 mmol). Pročišćeni produkt se obradi u etil-acetatu te obradi s l ekvivalentom HCl/Et2O kako bi se istaložila HCl sol 4d. (mas. spek. MH+=362)
Primjer 5
4-amino-2-benziltiopirimidin-5-karboksaldehid
[image]
a) 272 g (4.0 mol) natrijevog etoksida (Lancaster) miješa se u 1 L etanola te obrađuje s 304 g (4.0 mol) tiouree (Avocado). Doda se 676 g (4.0 mol) etil-etoksimetilen cijanoacetata (Avocado) te se smjesa zagrijava na refluksu 8 sati. Nakon hlađenja preko noći na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa se redom obrađuje s 2 L vode i 400 mL octene kiseline. Reakcijska smjesa se zagrijava na refluksu 30 minuta, ohladi na sobnu temperaturu, a suspenzija profiltrira. Krutina se ispere s tri obroka od 500 mL vode, dva obroka od 500 mL acetona i s 500 mL dietil-etera. Produkt se isuši dajući 473.3 g (60%) 4-amino-5-karbetoksi-pirimidin-2-tiola kao krem krutine tališne točke >250°C.
b) Miješana suspenzija 473 g (2.377 mol) 4-amino-5-karbetoksi-pirimidin-2-tiola u 3.5 L etanola obradi se s 180.4 g (1.307 mol) kalijevog karbonata i 447.1 g (2.615 mol) benzil-bromida. Smjesa se zagrijava na refluksu 2 sata, a zatim preko noći ohladi na sobnu temperaturu. Suspenzija se profiltrira, a krutina ispere s dva obroka od 500 mL etanola, 2L vode i dva obroka od 500 mL vode. Produkt se isuši u vakuumu s fosforovim pentoksidom na 50°C dajući 416 g (61%) etil 4-amino-2-benzil-tiopirimidin-5-karboksilata kao krem krutine tališne točke na 117-118°C.
c) Otopina 462.4 g (1.6 mol) etil 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-karboksilata u 2.3 L na situ isušenog tetrahidrofurana polagano se, uz miješanje doda u 1.6 L (1.6 mol) 1M otopine litijevog aluminijevog hidrida u tetrahidrofuranu u atmosferi vodika s ledenim hlađenjem. Otopina se dodaje takvom brzinom da se temperatura održava na 18-20°C. Kada dodavanje završi, smjesa se zagrijava na 60°C te pažljivo obrađuje s 60.8 mL vode 1.5 sati. Tijekom 30 minuta dodaje se 60.8 mL 15%-tne vodene-otopine natrijevog hidroksida, a zatim 30 minuta 182.5 mL vode. Suspenzija se miješa na 60°C preko noći, zatim još vruća profiltrira kroz Hyflo filtersko pomagalo, a krutina ispere s 1L-skim obrocima tetrahidrofurana. Uparavanjem otapala do suhog dobije se 392.5 g (99%) 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-metanola kao svijetlosive krutine koja se rabi u sljedećem koraku bez pročišćavanja.
d) Suspenzija 392.5 g (1.59 mol) 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-metanola u 7.75 L diklorometana u atmosferi dušika obradi se s 1.382 Kg (15.9 mol) aktiviranog manganovog dioksida (Acros). Reakcijska smjesa se miješa preko noći na temperaturi okoline, zatim profiltrira kroz Hγflo filtersko pomagalo. Krutina se ispere s tri obroka od 1L diklorometana, a kombinirani filtrati upare dajući 340.5 g (88%) 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-karboksaldehida kao blijedožute krutine tališne točke na 136-139°C.
Primjer 6
7-benziltio-3-(2-klorofenil)-3, 4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on
6.1 Pripravljanje 5-(2-klorofenil)aminometil-4-amino-2-benziltiopirimidina
[image]
Smjesa 5 g (20.4 mmol) 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-karboksaldehida, 2.25 mL (21.4 mmol) 2-kloroanilina i 0.1 g (0.5 mmol) monohidrata-4-toluen-sulfonske kiseline u 60 mL -toluena zagrijava se na refluksu 3 sata uz azeotropno uklanjanje vode. Smjesa se ohladi na 0°C, a talog skuplja vakuumu filtracijom i ispere s heksanom te isuši zrakom. Krutina se zatim otopi u 100 mL THF-a, a reakcija ohladi na 0°C. U malim obrocima se dodaje litijev aluminijev hidrid (0.735 g, 18.8 mmol) preko 45 minuta. Po završetku dodavanja, smjesa se miješa daljnjih 15 minuta te redom polagano obrađuje s 0.8 mL H2O, 0.8 mL 15%-tne vodene otopine NaOH, a zatim s 2.4 mL H2O. Smjesa se miješa 30 minuta, profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), a filtrat koncentrira u vakuumu. Krutina se miješa s dietil-eterom, profiltrira i isuši zrakom dajući 6.1 g 5-(2-klorofenil) aminometil-4-amino-2-benziltiopirimidina kao bijele krutine.
6.2 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-benziltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
[image]
Promiješanoj otopini, ohlađenoj na -10°C, od 4.3 g (12.1 mmol) 5-(2-klorofenil)aminometil-4-amino-2-benziltio pirimidina u 100 mL tetrahidrofurana doda se 3.1 mL (22.2 mmol) trietilamina. Ta se otopina zatim obrađuje s otopinom 6.15 mL fosgena (20%-tna otopina u toluenu; 11.8 mmol). Nakon 30 minuta miješanja, doda se još 1.0 mL trietilamina (7.1 mmol), a zatim 2.0 mL fosgena (20%-tna otopina u toluenu; 3.8 mmol). Reakcija se zagrije na sobnu temperaturu, obradi s 0.5 mL HaO te miješa 30 minuta. Reakcija se. zatim profiltrira, a početni likvor koncentrira i miješa u diklorometanu. Produkt se zatim skuplja vakuum filtracijom i isuši u vakuumu dajući 3.83 g 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine.
Primjer 7
7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on
[image]
Suspenzija od 1 g (2.61 iranol) 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona u 10 mL diklorometana ohladi se u ledu te obradi s 1.29 g (5.23 mmol) 70%-tne 3-kloroperbenzojeve kiseline. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim obradi s 25 mL 10%-tne vod. ot. Na2SO3 i ostavi miješati 30 minuta. Reakcija se razrijedi sa 100 mL diklorometana, a faze odvoje. Organska faza se ispere s 10%-tnom vod. ot. K2CO3, lugom, a zatim isuši s magnezijevim sulfatom i profiltrira. Koncentracijom filtrata pod smanjenim tlakom dobije se 0.73 g 7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine.
Primjer 8
3-(2-klorofenil)-1-[(2S)-2,3-dihidroksietil]-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on
Korak 1
[image]
Smjesa 1.0 g (2.6 mmol) 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, 1.5 g (5.2 mmol) 1-α,β-izopropiliden glicerol-γ-tozilata i 1.44 g (10.4 mmol) kalijevog karbonata miješa se u DMF-u (20 ml) te zagrijava na 80°C u atmosferi dušika. Nakon 16 h, reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, izlije u otopinu luga, ekstrahira s etil-acetatom te isuši s natrijevim sulfatom. Otopina se koncentrira u vakuumu, pročisti flash kromatografijom (eluirajući s 40%-tnim EtOAc/Heksanom) dajući 1.1 g izopropiliden ketalnog produkta kao ulja (mas. spek.MH+=496).
Korak 2
[image]
Otopini 1.2 g (2.4 mmol) izopropiliden ketalnog produkta pripravljenog gore, u metilen-kloridu (25 ml), ohlađenoj u vlažnoj ledenoj kupelji u atmosferi dušika, u obrocima se doda 1.8 g (9.6 mmol) m-kloroperbenzojeve kiseline. Rezultirajuća suspenzija se miješa i- ostavi ugrijati na sobnu temperaturu. Nakon 16 h, reakcijska smjesa se ohladi u vlažnoj ledenoj kupelji te se doda kap po kap 10%-tne vodene otopine natrijevog bisulfida (50 ml). Smjesa se miješa 30 minuta, a slojevi odvoje. Vodeni sloj se ekstrahira s metilen-kloridom, a kombinirane organske frakcije isperu s lugom, isuše s natrijevim sulfatom te koncentriraju do suhog. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (gradijent elucije: 60-100%-tni etil-acetat/heksan). Sulfonski produkt se izolira (0.73 g) kao pjena. (mas. spek. MH+=529).
Korak 3
[image]
Otopina 0.7 g (1.3 mmol) gore pripravljenog sulfona u 10 ml izopropilamina zagrijava se na 40°C u atmosferi dušika. Nakon 3 h, reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, koncentrira do suhog i pročisti flash kromatografijom (elucija s 60%-tnim etil-acetatom/heksanom) dajući 0.42 g izopropil aminskog produkta kao pjene.
Korak 4
[image]
Otopini 0.4 g (0.93 mmol) gore pripravljenog izopropil aminskog produkta u metanolu (15 ml) i vode (7 ml) doda se 0.05 g p-toluensulfonske kiseline te se smjesa miješa na 50°C. Nakon 16 h, metanol se ukloni pod smanjenim tlakom, a rezultirajuća vodena otopina ekstrahira s etil-acetatom. Organske frakcije se isperu s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i luga, zatim isuše s natrijevim sulfatom, koncentriraju i pročiste flash kromatografijom (gradijent elucije : 40-100%-tni etil-acetat/heksan) dajući 0.2 g produkta, 3-(2-klorofenil)-1-[(2S)-2,3-dihidroksietil]-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (mas. spek. M+=391, tt. 130.8-134.7).
Primjer 9
3-(2-klorofenil)-1-[(2R)-2,3-dihidroksietil]-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on
Korak 1
[image]
Smjesa 1.0 g (2.6 mmol) 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, 1.5 g (5.2 mmol) D-α,β-izopropiliden glicerol-γ-tozilata i 1.44 g (10.4 mmol) kalijevog karbonata miješa se u DMF-u (25 ml) te zagrijava na 80°C u atmosferi dušika. Nakon 16 h, reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, izlije u otopinu luga, ekstrahira s etil-acetatom te isuši s natrijevim sulfatom. Otopina se koncentrira u vakuumu, pročisti flash kromatografijom (eluirajući s 40%-tnim EtOAc/Heksanom) dajući 1.2 g izopropiliden ketalnog produkta kao ulja.
Korak 2
[image]
Otopini 1.2 g (2.4 mmol) gore pripravljenog izopropiliden ketalnog produkta, u metilen-kloridu (30 ml), ohlađenoj u vlažnoj ledenoj kupelji u atmosferi dušika, u obrocima se doda 1.1 g (5.6 mmol) m-kloroperbenzojeve kiseline. Rezultirajuća suspenzija se miješa i ostavi da se ugrije na sobnu temperaturu. Nakon 6 h, reakcijska smjesa se ohladi u vlažnoj ledenoj kupelji te se doda kap po kap 10%-tne vodene otopine natrijevog bisulfida (50 ml). Smjesa se miješa 30 minuta, a slojevi odvoje. Vodeni sloj se ekstrahira s metilen-kloridom, a kombinirane organske frakcije isperu s lugom, isuše s natrijevim sulfatom te koncentriraju do suhog. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (gradijent elucije: etil-acetat-10% metanol/etil-acetat). Sulfonski produkt izolira se (1.1 g) kao pjena. (mas. spek. MH+=529).
Korak 3
[image]
Otopina 0.22 g (0.42 mmol) gore pripravljenog sulfona u 5 ml izopropilamina zagrijava se na 40°C u atmosferi dušika. Nakon 3 h, reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, koncentrira do suhog i pročisti flash kromatografijom (elucija s etil-acetatom) dajući 0.088 g produkta, 3-(2-klorofenil)-1-[(2R)-2,3-dihidroksietil]-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao pjene. (mas. spek. MH+=392).
Primjer 10
7-izopropilamino-3-(2-klorofenil)-1-(2-piperidinil-etil)-3, 4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on
[image]
7-benziltio-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, (500 mg, 1.31 mmol) obradi se u 2 mL TEF-a s 1-piperidinetanolom (0.173 ml, 4.31 mmol), trifenilfosfinom (343 mg, 1.31 mmol) i DEAD (0.21 mL, 1.31 mmol) te miješa na rt 4 dana, zatim pročisti kromatografijom na silikagelu s 2-5% metanolom/diklorometanom kao eluensom dajući 350 mg N-(2-piperidiniletil) produkta.
[image]
Oksidacija sulfida se izvodi pomoću m-CPBA (0.201 g, 0.708 mmol) u diklorometanu uz miješanje na rt 1 sat. Reakcija se zaustavi s 0.5 ml 25%-tnom vodenom otopinom natrijevog sulfata te ekstrahira s diklorometanom. Ekstrakt se isuši s magnezijevim sulfatom te koncentrira u vakuumu dajući sulfoksid, koji se koristi bez pročišćavanja.
[image]
Sirovi produkt se obradi u 5 ml izopropilamina i miješa na 40°C preko noći, zatim na 80°C 4 dana. Smjesa se pročisti kromatografijom na silikagelu uz 1-10%-tni metanol/diklorometan kao eluens dajući amin (48 mg, 0.112 mmol). Pročišćeni produkt se obradi u etil-acetatu te obradi s 1 ekvivalentom HCl/Et2O kako bi se istaložila HCl sol 7-izopropilamino-3-(2-klorofenil)-1-(2-piperidinil-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 11
In vitro ispitivanje inhibicije p38 MAP kinaze
Ovaj primjer ilustrira in vitro ispitivanje p38 (MAP) kinaze korisno za procjenu spojeva predloženog izuma.
Inhibicijska aktivnost spojeva ovog izuma in vitro na p-38 MAP kinazu određena je mjerenjem prijenosa γ-fosfata iz γ-33P-ATP pomoću p-38 kinaze u Mijelinski Bazični Protein (MBP), koristeći malu modifikaciju metode opisane u Ahn, et al., J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991).
Fosforilirani oblik rekombinantne p38 MAP kinaze ekspresiran je u E.Coli zajedno s SEK-1 i MEKK (vidi, Khokhlatchev, et al., J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)), a zatim pročišćen afinitetnom kromatografijom pomoću nikalne kolone.
Fosforilirana p38 MAP kinaza razrijeđena je u kinaznom puferu (20 mM 3-(N-morfolino)propansulfonske kiseline, pH 7.2, 25 mM β-glicerol fosfata, 5 mM etilen glicerol-bis(beta-aminoetil-eter)-N,N,N',N'-tetraoctene kiseline, 1 mM natrijevog orto-vanadata, 1 mM ditiotreitola, 40 mM magnezijevog klorida). Dodan je testni spoj otopljen u DMSO ili samo DMSO (kontrola), a uzorci inkubirani 10 min na 30°C. Reakcija kinaze započeta je dodatkom substratne smjese koja sadrži MBP i γ-33P-ATP. Nakon inkubiranja dodatnih. 20 min na 30°C, reakcija se prekinula dodavanjem 0.75% fosforne kiseline. Fosforilirani MBP je zatim odvojen od rezidualnog γ-33P-ATP pomoću fosfocelulozne membrane (Millipore, Bedford, MA) i kvantificiran scintilacijskim brojačem (Packard, Meriden, CT).
Inhibicijska djelovanja p38 (izražena kao IC50, koncentracija koja uzrokuje 50%-tnu inhibiciju-ispitivanog p38 enzima) spojeva iz izuma opisanih u primjerima 1-4 bila su manja od 10 μM.
Primjer 12
In vitro ispitivanje inhibicije TNF-α
Ovaj primjer ilustrira in vitro ispitivanje radi procjene inhibicije LPS-om potaknute proizvodnje TNF-α u THP1 stanicama.
Sposobnost spojeva ovog izuma da inhibiraju otpuštanje TNF-α određena je malom modifikacijom metode opisane u Blifeld, et al., Transplantation, 51:498-503 (1991).
(a) Indukcija biosinteze TNF:
THP-1 stanice suspendirane su u kulturi [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) koja sadrži 15% fetalnog goveđeg seruma, 0.02 mM 2-merkapto-etanola] na koncentraciji od 2.5x106 stanica/mL, a zatim stavljene na ploču od 96 jažica (0.2 mL alikvota u svakoj jažici). Testni spojevi otopljeni su u DMSO, a zatim razrijeđeni u kulturi tako da je konačna koncentracija DMSO 5%. Svakoj jažici dodano je dvadeset i pet μL alikvota testne otopine ili samo kulture s DMSO (kontrola). Stanice su inkubirane 30 min. na 37°C. U stanice je dodan LPS (Sigma, St. Louis, MO) na konačnu koncentraciju od O.5 μg/mL i stanice su inkubirane dodatnih 2 h. Na Jcraju perioda inkubacije, skupljani su supernatanti kulture i, pomoću ELISA ispitivanja kako je dolje opisano, određen je prisutan TNF-α.
(b) ELISA ispitivanje:
Količina prisutnog humanog TNF-α određena je specifičnim ELIJ3A ispitivanjem koristeći dva anti-TNF-α antitijela (2TNF-H12 i 2TNF-B34) opisana u Reimund, J.M.,et al. GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996).
Polistirenske ploče s 96 jažica obložene su s 50 μL po jažici antitijela 2TNF-H12 u PBS (10 μg/mL) i inkubirane u vlažnoj komori na 4°C preko noći. Ploče su isprane s PBS, a zatim blokirane s 5% nemasnim suhim mlijekom u PBS 1 sat na sobnoj temperaturi i isprane s 0.1% BSA (goveđi serum albumin) u PBS.
TNF standardi pripravljeni su iz štok otopine humanog rekombinantnog TNF-α (R&D Systems, Minneapolis, MN). Koncentracija standarda u ispitivanju počela je s 10 ng/mL, a zatim sa 6 polu log serijskih razrjeđenja.
Pomiješano je dvadeset i pet μL alikvota supernatanta kulture ili TNF standarda ili samo sredstva (kontrola) s 25 μL alikvota biotiniliranog monoklonalnog antitijela 2TNF-H34 (2 μg/mL u PBS koji sadrži 0.1% BSA), a zatim dodano svakoj jažici. Uzorci su inkubirani 2 sata na sobnoj temperaturi uz blago tresenje, a zatim 3 puta isprani s 0.1% BSA u PBS. Svakoj jažici je dodano 50 μL otopine peroksidaza-streptavidina (Zymed, S. San Francisco, CA) koja sadrži 0.416 μg/mL peroksidaza-streptavidina i 0.1% BSA u PBS. Uzorci su inkubirani dodatnih 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim isprani 4 puta s (L 1% BSA u PBS. Svakoj jažici dodano je pedeset μL otopine 0-fenilendiamina (1 μg/mL O-fenilen-diamina i 0.03% vodikovog peroksida u 0.2M citratnog pufera pH 4.5), a uzorci inkubirani u mraku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Optička gustoća uzorka i referentna očitane su na redom 450 nm i 650 nm. Razine TNF-α određene su iz grafa odnosa, optičke gustoće na 450 nm i upotrijebljene koncentracije.
Vrijednosti IC50 definirane su kao koncentracija testnog spoja koja odgovara polovici maksimalnog smanjenja u 450 nm absorbciji.
Primjer 13
Ovaj primjer ilustrira in vivo ispitivanje radi procjene inhibicije LPS-om potaknute proizvodnje TNF-α u miševa (ili štakora).
Sposobnost spojeva ovog izuma in vivo da inhibiraju otpuštanje TNF-α određena je koristeći malu modifikaciju metoda opisanih u Zanetti, et al., J. Immunol., 148:1890 (1992) i Sekut, et al., J. Lab. Clin. Med., 124:813 (1994).
Ženski BALB/c miševi mase 18-21 gram (Charles River, Hollister, CA) prilagođavani su jedan tjedan. Grupama s po 8 miševa oralno su dozirani ili testni spojevi suspendirani ili otopljeni u vodenom vehiklu koji sadrži 0.9% natrijev klorid, 0.5% natrijevu karboksimetil-celulozu, 0.4% polisorbat 80, 0.9% benzil alkohol (CMC vehikl) ili samo vehikl (kontrolna skupina). Nakon 30 min. miševima je injektirano intraperitonealno 20 μg LPS (Sigma, St. Louis, MO). Nakon 1.5 h, miševi su žrtvovani inhalacijom CO2 i kardiocentezom je skupljena krv. Krv se razbistrila centrifugiranjem na 15,600 X g 5 min., a sera premješteni u čiste cjevčice i zamrznuti na -20°C do analize na TNF-α ELISA ispitivanjem (Biosource International, Camarillo, CA) slijedeći upute proizvođača.
Podrazumijeva se da su ovdje opisani primjeri i ostvarenja samo u svrhu ilustracije te da će se stručnim osobama na temelju njih ukazati različite modifikacije ili promjene, koje treba smatrati uključenima u smisao i opseg ove prijave te u doseg pridodanih zahtjeva.

Claims (25)

1. Spoj, naznačen time, da se bira iz skupine spojeva prikazanih formulom I: [image] u kojoj je indeks n cijeli broj od 0 do 3; R1 je vodik, alkil, alkenil, alkinil, alkilkarbonil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkenil, cikloalkilalkinil i aralkil; svaki R2 se nezavisno bira iz skupine koja sadrži alkil, halo, heteroalkil i vinil; a R3 je'heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroalkilkarbonil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkenil, heterosupstituirani cikloalkilalkinil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, heterociklil, heterociklilalkil, arilheteroalkil, heteroarilheteroalkil, -(alkilen)-C(O)R31, i -(heteroalkilen)-C(O)R31; pri čemu je: R31 alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi, amino, mono supstituirani amino, disupstituirani amino, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da se član R1 bira iz skupine koju čine vodik, alkil, alkenil, alkinil, alkilkarbonil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkenil, cikloalkilalkinil i aralkil.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da se član R1 bira iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil ili aralkil.
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 3, naznačen time, da je R1 alkil.
5. Spoj u skladu sa zahtjevom 3, naznačen time, da je R1 cikloalkil.
6. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je n cijeli broj od 1 do 2, a svaki R2 se nezavisno bira iz skupine koja sadrži halo ili alkil.
7. Spoj u skladu sa zahtjevom 6, naznačen time, da je n cijeli broj od 1 do 2, a svaki R2 je nezavisno halogen.
8. Spoj u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da -(R2)n predstavlja 2-halo ili 2,6-dihalo.
9. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je R3 heteroalkil.
10. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je R3 heterociklilalkil.
11. Spoj u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da je R1 alkil ili cikloalkil, R2 halo, R3 heteroalkil, a n iznosi 1 ili 2.
12. Spoj u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da je R1 alkil ili cikloalkil, R2 halo, R3 heterociklil, a n iznosi 1 ili 2.
13. Spoj u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da je R1 alkil ili cikloalkil, R2 halo, R3 heterosupstituirani cikloalkil, a n iznosi 1 ili 2.
14. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je R1 izopropil, R2 halo, a n iznosi 1 ili 2.
15. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da se bira iz skupine koju čine 3-(2-klorofenil)-1-etoksikarbonilmetil-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, 3-(2-klorofenil)-1-karboksimetil-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, 3-(2-klorofenil)-1-(2-metoksietil)-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, 3-(2-klorofenil)-7-izopropilamino-1-(2-metilsulfonil etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, 3-(2-klorofenil)-1-(2-hidroksietil)-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, 3-(2-klorofenil)-1-[(2S)-2,3-dihidroksietil]-7-izopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, 3-(2-klorofenil)-1-[(2R)-2,3-dihidroksietil]-7-izopfopil amino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on i 7-izopropilamino-3-(2-klorofenil)-1-(2-piperidinil-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Metoda pripravljanja spoja iz zahtjeva 1, naznačena time, da spomenuta metoda obuhvaća: (a) obradu spoja formule II [image] u kojem n, R2 i R3 poprimaju značenja iskazana u zahtjevu 1, uz uvjet da bilo koja prisutna interferirajuća reaktivna skupina može biti u zaštićenom obliku, a L je izlazna skupina, s aminom formule III R1-NH2 (III) pri čemu R1 poprima značenje iskazano u zahtjevu 1, uz uvjet da bilo koja prisutna interferirajuća reaktivna skupina može biti u zaštićenom obliku, a gdje je potrebno, deprotektiranje zaštićene reaktivne skupine prisutne u produktu reakcije, i, ako se želi, pretvoranje spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-15, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i odgovarajući farmaceutski prihvatljiv nosač.
18. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-15, naznačen time, da je za uporabu kao terapeutsko sredstvo.
19. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-15, naznačen time, da je za uporabu kao terapeutsko sredstvo u liječenju ili profilaksi poremećaja nastalog posredovanjem p38.
20. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-15, naznačen time, da je za uporabu kao terapeutsko sredstvo u liječenju ili profilaksi artritisa, Crohn-ove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva i kronične obstruktivne bolesti pluća.
21. Primjena spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-15, naznačena time, da je za liječenje ili profilaksu artritisa, Crohn-ove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva, ARDS-a i kronične obstruktivne bolesti pluća.
22. Postupak pripravljanja farmaceutskog pripravka, naznačen time, da obuhvaća oblikovanje jednog ili više spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-15 ili njihove soli, i, ako se želi, jedne ili više drugih terapeutski vrijednih tvari u galenski oblik davanja zajedno s odgovarajućim farmaceutskim nosačem.
23. Primjena spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-15, naznačena time, da je za pripravljanje farmaceutskog pripravka za liječenje ili profilaksu artritisa, Crohn-ove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva, ARDS-a i kronične obstruktivne bolesti pluća.
24. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je pripravljen u skladu s postupkom iz zahtjeva 16.
25. Izum, naznačen time, da je takav kako je ovdje opisan, posebno s obzirom na nove spojeve, procese, farmaceutske pripravke i njihove primjene.
HR20020327A 1999-10-21 2002-04-12 Alkylamino substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase HRP20020327A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16080499P 1999-10-21 1999-10-21
US21371800P 2000-06-22 2000-06-22
PCT/EP2000/010077 WO2001029041A1 (en) 1999-10-21 2000-10-13 Alkylamino substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020327A2 true HRP20020327A2 (en) 2004-02-29

Family

ID=26857242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020327A HRP20020327A2 (en) 1999-10-21 2002-04-12 Alkylamino substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6642241B1 (hr)
EP (1) EP1226144B1 (hr)
KR (1) KR100537241B1 (hr)
CN (1) CN1156477C (hr)
AR (1) AR026187A1 (hr)
AT (1) ATE349447T1 (hr)
AU (1) AU776695B2 (hr)
BR (1) BR0014973A (hr)
CA (1) CA2388140C (hr)
CO (1) CO5251408A1 (hr)
CZ (1) CZ20021743A3 (hr)
DE (1) DE60032623T2 (hr)
ES (1) ES2277858T3 (hr)
HK (1) HK1051040A1 (hr)
HR (1) HRP20020327A2 (hr)
HU (1) HUP0203477A3 (hr)
IL (1) IL149230A0 (hr)
MA (1) MA26836A1 (hr)
MX (1) MXPA02003841A (hr)
NO (1) NO20021783D0 (hr)
PE (1) PE20010760A1 (hr)
PL (1) PL357494A1 (hr)
TR (1) TR200201058T2 (hr)
WO (1) WO2001029041A1 (hr)
YU (1) YU29202A (hr)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1138778C (zh) 1998-05-26 2004-02-18 沃尼尔·朗伯公司 用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4-二氢嘧啶化合物及用途
US20040044012A1 (en) * 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
CA2482022A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
KR100793688B1 (ko) * 2002-08-06 2008-01-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ-38 미토겐 활성 단백질 키나제 억제제로서6-알콕시-피리도-피리미딘
CA2492112A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
TW200413381A (en) * 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7129351B2 (en) * 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
CN100497339C (zh) * 2003-04-10 2009-06-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 嘧啶并化合物
EP1743945A4 (en) * 2004-04-27 2009-06-10 Takeda Pharmaceutical SCREENING METHOD
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006024486A2 (en) 2004-08-31 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Amide derivatives of 3-phenyl dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
RU2007111758A (ru) 2004-08-31 2008-10-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Аминопроизводные 7- амино-3-фенилдигидропиримидо [4,5-d] пиримидинонов, их получение и применение в качестве ингибиторов протеинкиназ
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2007211684A1 (en) 2006-01-31 2007-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 7H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP3822273B1 (en) 2012-06-13 2024-04-10 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CN105307657B (zh) 2013-03-15 2020-07-10 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
UA120248C2 (uk) 2013-03-15 2019-11-11 Селджен Кар Ллс Гетероарильні сполуки та їх застосування
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
CN112566912A (zh) 2018-05-04 2021-03-26 因赛特公司 Fgfr抑制剂的盐
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020366006A1 (en) 2019-10-14 2022-04-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GB201915828D0 (en) * 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814352D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
EP1025102B1 (en) * 1997-10-20 2004-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic kinase inhibitors
CN1138778C (zh) * 1998-05-26 2004-02-18 沃尼尔·朗伯公司 用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4-二氢嘧啶化合物及用途
CA2347474C (en) 1998-10-23 2008-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic nitrogen heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
US6642241B1 (en) 2003-11-04
YU29202A (sh) 2004-12-31
WO2001029041A1 (en) 2001-04-26
AU1137501A (en) 2001-04-30
ATE349447T1 (de) 2007-01-15
CZ20021743A3 (cs) 2002-08-14
DE60032623T2 (de) 2007-10-11
KR20020039375A (ko) 2002-05-25
CN1382142A (zh) 2002-11-27
HK1051040A1 (en) 2003-07-18
MXPA02003841A (es) 2002-09-30
EP1226144A1 (en) 2002-07-31
BR0014973A (pt) 2002-07-16
ES2277858T3 (es) 2007-08-01
EP1226144B1 (en) 2006-12-27
JP4028236B2 (ja) 2007-12-26
NO20021783L (no) 2002-04-16
HUP0203477A2 (hu) 2003-01-28
PE20010760A1 (es) 2001-07-21
KR100537241B1 (ko) 2005-12-19
TR200201058T2 (tr) 2002-07-22
AR026187A1 (es) 2003-01-29
CN1156477C (zh) 2004-07-07
NO20021783D0 (no) 2002-04-16
AU776695B2 (en) 2004-09-16
MA26836A1 (fr) 2004-12-20
CO5251408A1 (es) 2003-02-28
JP2003512377A (ja) 2003-04-02
DE60032623D1 (de) 2007-02-08
PL357494A1 (en) 2004-07-26
CA2388140C (en) 2008-09-02
IL149230A0 (en) 2002-11-10
CA2388140A1 (en) 2001-04-26
HUP0203477A3 (en) 2004-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020327A2 (en) Alkylamino substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
US6451804B1 (en) Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles
ES2314224T3 (es) Inhibidores pirimidina y piridina biciclicos de p38 quinasa.
SK11322003A3 (en) 6-Substituted pyrido-pyrimidines
WO2004014907A1 (en) 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors
US7238698B2 (en) Substituted quinazoline compounds useful as p38 kinase inhibitors
US20070135459A1 (en) Substituted 7-aza-quinazoline compounds useful as p38 kinase inhibitors
WO2002018379A2 (en) 7-oxo pyridopyrimidines
KR20060086417A (ko) 히드록시알킬 치환 피리도-7-피리미딘-7-온
US6518276B2 (en) 7-oxo-pyridopyrimidines (II)
JP4028236B6 (ja) ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのアルキルアミノ置換二環式窒素複素環
RU2264404C2 (ru) Алкиламинозамещенные бициклические азотсодержащие гетероциклы и фармацевтическая композиция на их основе

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn