FR2755438A1 - Compose, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant - Google Patents
Compose, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2755438A1 FR2755438A1 FR9713646A FR9713646A FR2755438A1 FR 2755438 A1 FR2755438 A1 FR 2755438A1 FR 9713646 A FR9713646 A FR 9713646A FR 9713646 A FR9713646 A FR 9713646A FR 2755438 A1 FR2755438 A1 FR 2755438A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- oxy
- lower alkyl
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 108
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 5
- 241000972349 Ocoa Species 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 209
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 44
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 41
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- -1 dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001588 azulen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C([H])C2=C1* 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N Azulene Natural products C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MVQXBXLDXSQURK-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonamide Chemical compound NCCS(N)(=O)=O MVQXBXLDXSQURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 10
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 7
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVRKOQJETMBIDK-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-n-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BVRKOQJETMBIDK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZFOYUKETLEICD-UHFFFAOYSA-N 3-azulen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C2C(CCC(=O)O)=CC=C21 DZFOYUKETLEICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBVTYDLZMXNRIN-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OCCN1CC1=CC=CC=C1 DBVTYDLZMXNRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYIOFABFKUOIBV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1C QYIOFABFKUOIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 3
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WGOUFXUXJZZIIB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-phenylbutan-2-one Chemical compound NCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 WGOUFXUXJZZIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXDOFVVNXBGLKK-UHFFFAOYSA-N 3-Isoxazolidinone Chemical compound OC1=NOCC1 QXDOFVVNXBGLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- CMTYHNZKKGNSSB-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)mercury Chemical compound NC1=CC=C([Hg])C=C1 CMTYHNZKKGNSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WHOBYFHKONUTMW-NSHDSACASA-N (4s)-4-benzyl-3-propanoyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C(=O)CC)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 WHOBYFHKONUTMW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UHFYZMVNGCPAMR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-(4-methoxyphenyl)butan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CCC(=O)CN)C=C1 UHFYZMVNGCPAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWWEZIJUCPALZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CN QCWWEZIJUCPALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoctadecan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(C)=O MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037328 Chitotriosidase-1 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000879661 Homo sapiens Chitotriosidase-1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005982 Yamada coupling reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006707 demethoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- MAQYKPDHXWTOEG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-azulen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC=C2C(CCC(=O)OC)=CC=C21 MAQYKPDHXWTOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GSSPEKAHQLNDNY-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 GSSPEKAHQLNDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/30—Azulenes; Hydrogenated azulenes
Abstract
L'invention concerne de nouveaux acides carboxyliques et leurs dérivés qui sont représentés par la formule suivante: (CF DESSIN DANS BOPI) .Ces composés sont utiles comme inhibiteurs de métalloprotéinases de la matrice extracellulaire. Application au domaine pharmaceutique.
Description
La présente invention concerne un acide carboxylique
et ses dérivés qui ont une fonction inhibitrice des métallo-
protéinases de la matrice extracellulaire (désignées ci-après par l'abréviation MMP) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, et son procédé de production, elle concerne en outre une composition médicamenteuse contenant
ledit acide carboxylique ou ses dérivés ou ses sels.
Les MMP sont des enzymes dépendantes du zinc,
nécessitant du calcium, qui sont impliquées dans la dégra-
dation de la matrice extracellulaire. Dans les conditions physiologiques normales, l'expression des MMP constitutives est faible et régulée par des inhibiteurs naturels appelés
TIMP (inhibiteurs tissulaires de métalloprotéinases).
Cependant, dans des conditions pathologiques comme l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, l'expression de MMP dans le cartilage est déréglée et donne lieu à une surexpression des MMP qui ne sont pas régulées par les TIMP constitutifs. Le taux des MMP est élevé et associé à une
grande activité enzymatique et dépasse le taux des TIMP.
Cet état conduit à une perte de protéoglycane et de colla-
gène [J. Trzaskos et coll., Acta. Onthopaedica Scandinavia,
66, 150 (1995)].
De plus, les inhibiteurs de MMP sont efficaces dans le traitement de progression tumorale et d'ulcération cornéenne [R.P. Beckett et coll., D.D.T., 1, 16 (1996)] et les MMP jouent un râle important dans la pathogenèse de l'artériosclérose et de la resténose après angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP) [C.M. Dollery et coll., Circ. Res., 77, 863 (1995)]. Il est utile en
thérapie de pouvoir maîtriser l'accroissement des taux de MMP par des inhibiteurs de MMP dans ces conditions patho-
logiques. Un inventaire des inhibiteurs de MMP a récemment été publié [R.P. Beckett et coll., D.D.T., 1, 16 (1996)].
Bien que beaucoup d'inhibiteurs de MMP décrits possèdent une excellente activité in vitro, ces composés ont de piètres biodisponibilités par la voie orale. Par exemple,
les composés ont été proposés pour l'administration intra-
pleurale [Drug News & Perspectives, 8 (4), 247 (1995)] ou
en collyres [Drug of the Future, 18, 1101 (1993)].
Le but de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques utiles comme inhibiteurs de MMP qui soient adaptées à l'administration orale, et un procédé
pour leur préparation.
La présente invention fournit un nouvel acide carboxylique et ses dérivés de formule générale (I): o R2
R ' ' A. COR3 ()
o
1 0
(o R1 est -OH, -NHOH ou- OCH2 O CH3- R2 est -(CH2)n-O--O-- alkyle inférieur (n = 2 à 4), CH3 -(CH2)n (n = 1 à 4) ou CHOCH 0 CH3 %\Y
A est NH.
(o B est l'hydrogène, un groupe
aryle ou un groupe o-alkyle infé-
B rieur)
N- OU NH\/
s H3C C"H CH3 CH33 R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou -HN SO2NH2)
et ses sels utilisables pour un traitement médical.
Le groupe alkyle inférieur mentionné dans la formule générale (I) est un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié. Le composé de formule générale (I) peut être obtenu
comme suit.
(1) Dans le cas o R1 est OH et R3 est -NHCH3 ou -NH-t-butyle dans les composés de formule générale (I), il est préparé par les réactions suivantes: 3.
HA- CCR
a RWSCDI o TFAICH2C2 o R2
HOA', COR,
(V) (o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus, R4
est un groupe alkyle).
(2) Dans le cas o R1 est -OH et R3 est -NH(CH2)2SO2NH2 dans les composés de formule générale (I), il est préparé par les réactions suivantes:
HA- COR,
R2 oR
OH A.
o40 DEPC J oR TFA/CH2C12 o R2 Hjk_,TYA- COR, HO
(o R2, R3, R4 et A sont tels que définis ci-dessus).
L'ester d'acide carboxylique (II) est amené à réagir avec l'amine (III) en utilisant des réactifs de couplage pour former l'ester-amide (IV). Cette réaction est appelée le "couplage de Yamada" qui utilise le diphénylphophorylazide (DPPA) ou le cyanure de diéthylphosphoryle (DEPC) comme réactifs de couplage en présence de triéthylamine dans DMF [S. Yamada et coll., J. Am. Chem. Soc, 94, 6203 (1972)]. De plus, on peut utiliser comme réactifs de couplage le dicyclohexylcarbodiimide
(DCC), le carbonyldiimidazole (CDI) ou le sel de HCl de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (WSCDI), etc. L'amide-acide carboxylique (V) est obtenu par hydrolyse de l'ester-amide (IV) en utilisant l'acide trifluoracétique (TFA), un acide minéral (HCl, H2SO4)
ou un hydroxyde de métal alcalin (NaOH, KOH ou LiOH).
(3) Dans le cas oû R1 est -NHOH dans les composés de formule générale (I), il est préparé par les réactions suivantes: R2 NH20H o R2
O.A. COR3 HONH" A' COR3
WSCDI, HOBT, NMM/CH2CI2-DMF
(V) (VI)
(o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus).
L'amide-acide carboxylique (V) est amené à réagir avec l'hydroxylamine en présence de réactifs de couplage (DPPA, DEPC, DCC ou WSCDI) pour donner l'amide-acide
hydroxamique (VI).
L'amide-acide hydroxamique (VI) est également obtenu par production de l'amide-acide hydroxamique O-benzylé (VIII) en utilisant la Obenzylhydroxylamine (NH2OBn) à la place de l'hydroxylamine, et débenzylation subséquente: o R2 NH2OBn O R2 HO[j,, A' COR3 B BnONH "KA. COR3 o o 0 DEPC,Et3N/DMF-THF (v) YJll) o R2 H2/Pd-C HONHJk ' COR3 HONHO (VI) Le composé (VI) est également obtenu par réaction d'hydroxylamine avec l'ester activé (IX) ayant été dérivé
du composé (V) en utilisant le N-hydroxysuccinimide [S.B.
Singh, Tetra. Lett., 36, 2009 (1995)]: O N- OH
O R2 0 O R2NH0
HO) N'COR3 C-CA. NH2H
o o COR3 (VI) (NO (v)(X o
(o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus).
(4) Dans le cas o R1 est le groupe (5-méthyl-2-oxo-
1,3-dioxole-4-yl)méthoxy dans les composés de formule générale (I), il est préparé par les réactions suivantes: o R2 < Cl 0 R2 Hoit.A' COR3 O Me. CO, ,A. COR3
K2CO3/DMF O1
(o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus). Selon le procédé de H.M. Fischler et coll. [Tetra. Lett., 1701 (1972)), le composé utilisé dans la réaction ci-dessus est obtenu par halogénation de carbonate de diméthylvinylène (XV) ayant été préparé par l'acyloïne et10 le phosgène [F. Sakamoto et coll., Chem. Pharm. Bull., 32,
224 (1984)]:
0 O NCS
0 0
CXV) Le composé de formule générale (II) servant de matière de départ est obtenu par l'alkylation asymétrique de Evans [D.A. Evans, J.A.C.S., 104, 1737 (1982)]: n - BuLi t -BuCOC1_ ______ R2CH2COOH D R2CH2COOCOt -Bu HN O Pt PhJ Ph o NO BrCH2COOt -Bu N H22
R2CH2CO ' N O 2 2
RHO Ph LDAHF CH2 LiOHTHF-H20 Ph (YXMJ) COOt-Bu Ph (xv) O R2 o OH + oHN O t(XII Ph
Le composé (X) est amené à réagir avec la (S)-(-)-
4-benzyl-2-oxazolidine (XII) en passant par la formation
d'anhydride mixte (XI) pour donner le composé (XIII).
Ensuite, une alkylation est effectuée pour former le composé (XIV) et le fragment auxiliaire est éliminé pour donner le
composé (II).
La préparation du composé (X) utilisé ci-dessus
comme matière de départ est effectuée comme suit.
(1) Dans le cas o R2 est un groupe alkylazuléne: COOMe CHO-CH2- (CH2) n-CH2COOR (XVII) COOMe UsO-- o,,,_ HNO /EtOH (CH2)n-CH2COOR
(XV]) (XVW)
H3PO4 q NaOH à 10% (CH2)n-CH2COOR HC1 (CH2)n-CH2COOH
(XE) ' (X)
(x) L'oxazolanone (XVI) est amenée à réagir avec l'aldéhyde (XVII) pour donner l'azulène-diester (XVIII) par la méthode de l'énamine [T. Yanagisawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 36 (1988)]. Le composé (XVIII) est converti en azulène-monoester (XIX) par déméthoxycarbonylation et
il est ensuite hydrolysé pour donner l'acide azulène-
carboxylique (X).
L'aldéhyde (XVII) est obtenu par les réactions suivantes. La lactone (XX) est convertie en le composé (XXI) par une réaction de décyclisation à médiation acide dans un alcool (ROH). Ensuite, l'aldéhyde (XVII) est obtenu par oxydation avec PCC (chlorochromate de pyridinium).
9 IC PCC
(CH2)n R HOCH2-CH2-(CH2)n-CH2COOR O- b ROFI
(X) (XXI) CH2C12
CHO-CH2-(CH2)n-CH2COOR
(2) Dans le cas o R2 est le groupe éther p-alcoxy-
phénolique: Br-CH2-(CH2)n-CH2COOR2 Ofxxmr RIO < OH - WRO - 0- O- CH2-(CH2n
K2CO3 / DMF / CH2COOR2
(XX) (XXV)
NalOH à 10% > RIO R0 O - CH2 -(CH2)n -CH2COOH HC1
Le p-alcoxyphénol (XXII) est converti en le phénoxy-
ester (XXIV), qui est ensuite hydrolysé pour donner l'acide
phénoxy-carboxylique substitué en para (X).
(3) Dans le cas o R2 est -CH2-C(CH3)2(CH2OCH3): CH2=CHCN NaBH4 (CHI3)2CHICHO ol[IC-C(CH3)2-CH2CIH2CN MeOH (XXV)om (XXVI) HocH2-c(cH3)2-cH2cH2cN H3 CH30CH2-C(CH3)2-CH2CH2CN NaH / THF
(XXVII) (XXVII)
KOH & 50%,
CH3OCH2-C(CH3)2-CH2C t2COOH HCI (x) L'isobutyraldéhyde (XXV) est amené à réagir avec l'acrylonitrile pour donner l'aldéhyde (XXVI), qui est converti en l'alcool (XXVII) par NaBH4. Ensuite, cet alcool est amené à réagir avec CH3I pour donner le dérivé méthyle (XXVIII), et l'acide carboxylique (X) est obtenu par hydrolyse. Des exemples des composés relevant de la formule
générale (I) sont donnés ci-dessous.
1. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
3-(azulène-1-yl)propionyl]-L-phénylalanine (Composé 1)
2. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
4-(azulène-1-yl)butyryl]-L-phénylalanine (Composé 2)
3. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-(azulène-1-yl)-
butyryl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthylamide (Composé 3)
4. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
4-(azulène-1-yl)butyryl]-L-tert-leucine (Composé 4)
5. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
-(azulène-1-yl)pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 5)
6. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-(azulène-1-yl)-
butyryl]amino-3-(4-éthoxy)phénylpropionyl-méthylamide (Composé 6)
7. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
6-(azulène-1-yl)hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 7)
8. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-[(4-
méthoxyphényl)oxy]butyryl]-L-phénylalanine (Composé 8)
9. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-[(4-
éthoxyphényl)oxy]butyryl]-L-phénylalanine (Composé 9)
10. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 10)
11. N-tert-butylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 11)
12. 2-[[N-(2R)-2-(1l'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)-
oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]aminoéthanesulfonamide (Composé 12)
13. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
-[(4-éthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 13)
14. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
6-[(4-méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 14)
15. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
6-[(4-éthoxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 15)
16. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
6-[(4-allyloxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 16)
17. (2S)-2-[(2R)-2-(1 '-carboxyméthyl)-4-[(4-méthoxyphényl)-
oxy]butyryl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthyl-
amide (Composé 17)
18. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)-
oxy]pentanoyl]-amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-
méthylamide (Composé 18)
19. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)-
oxy]pentanoyl]-amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-tert-
butylamide (Composé 19)
20. 2-[(2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxy-
phényl)oxy]pentanoyl]-amino-3-(4-méthoxy)phényl-
propionyl]aminoéthanesulfonamide (Composé 20)
21. (2S)-2-[(2R)-2-(1 '-carboxyméthyl)-6-[(4-méthoxyphényl)-
oxy]hexanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthyl-
amide (Composé 21)
22. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)-
oxy]pentanoyl]amino-3-(4-éthoxy)phénylpropionyl-méthyl-
amide (Composé 22)
23. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-6-[(4-méthoxyphényl)-
oxy]hexanoyl]amino-3-(4-éthoxy)phénylpropionyl-méthyl-
amide (Composé 23)
24. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-
méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucine (Composé 24)
25. N-tert-butylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucine (Composé 25)
26. 2-[[N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)-
oxy]pentanoyl]-L-tert-leucyl]aminoéthanesulfonamide (Composé 26)
27. N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]-
pentanoyl]-L-tétrahydroisoquinoléine-N-méthylcarboxamide (Composé 27)
28. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4,4-di-
méthyl-5-méthoxypentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 29)
29. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4,4-diméthyl-
-méthoxypentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl- méthylamide (Composé 29)
30. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4,4-di-
méthyl-5-méthoxypentanoyl]-L-tert-leucine (Composé 30)
31. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-3-(azulène-1-yl)propionyl]-L-phénylalanine (Composé 31)
32. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-4-(azulène-1-yl)butyryl]-L-phénylalanine (Composé 32)
33. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-4-(azulène-
i-yl)butyryl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthyl-
amide (Composé 33)
34. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-4-(azulène-1-yl)butyryl]-L-tert-leucine (Composé 34)
35. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-5-(azulène-1-yl)pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 35)
36. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-4-(azulène-
1-yl)butyryl]amino-3-(4-éthoxy)phénylpropionyl-méthyl-
amide (Composé 36)
37. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-6-(azulène-1-yl)hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 37)
38. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-4-[(4-méthoxyphényl)oxy]butyryl]-L-phénylalanine (Composé 38)
39. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-4-[(4-éthoxyphényl)oxy]butyryl]-L-phénylalanine (Composé 39)
40. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phényl-
alanine (Composé 40)
41. N-tert-butylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-
2'-oxoéthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-
L-phénylalanine (Composé 41)
42. 2-[N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]amino- éthanesulfonamide (Composé 42)
43. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-5-[(4-éthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 43)
44. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-6-[(4-méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 44)
45. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-6-[(4-éthoxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine (Composé 45)
46. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-6-[(4-allyloxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phényl-
alanine (Composé 46)
47. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-
4-[(4-méthoxyphényl)oxy]butyryl]amino-3-(4-méthoxy)-
phénylpropionyl-méthylamide (Composé 47)
48. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropionylméthylamide (Composé 48)
49. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-
5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)-
phénylpropionyl-tert-butylamide (Composé 49)
50. 2-[(2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl]aminoéthanesulfonamide (Composé 50)
51. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-
6-[(4-méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropionylméthylamide (Composé 51)
52. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-éthoxy)- phénylpropionylméthylamide (Composé 52)
53. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-
6-[(4-méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-éthoxy)-
phénylpropionyl-méthylamide (Composé 53)
54. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucine (Composé 54)
55. N-Lert-butylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-
2'-oxoéthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-
leucine (Composé 55)
56. 2-[N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-
5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucyl] amino-
éthanesulfonamide (Composé 56)
57. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-5-[(4-méthoxy-
phényl)oxy]pentanoyl]-L-tétrahydroisoquinoléine-
N-méthylcarboxamide (Composé 57)
58. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
éthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 58)
59. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-4,4-di-
méthyl-5-méthoxypentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl-
propionyl-méthylamide (Composé 59)
60. N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-
* éthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl]-L-tert-leucine (Composé 60)
61. N-méthylamide de N-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3-
dioxole-4-yl)méthylène-oxy-2'-oxoéthyl]-5-[(4-méthoxy-
phényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 61)
62. N-méthylamide de N-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3-
dioxole-4-yl)méthylène-oxy-2'-oxoéthyl]-5-[(4-éthoxy-
phényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 62)
63. (2S)-2-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxole-4-yl)-
méthylène-oxy-2'-oxoéthyl]-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]- pentanoyl]amino-3(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthylamide (Composé 63)
64. (2S)-2-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxole-4-yl)-
méthylène-oxy-2'-oxoéthyl]-6-[(4-méthoxyphényl)oxy]-
hexanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-méthylamide
(Composé 64).
Les dérivés d'acide carboxylique de la présente
invention sont utiles sous forme de compositions pharmaceu-
tiques utilisées dans le traitement et/ou la prévention de maladies associées à une destruction d'une matrice extracellulaire provoquée par les MMP. Ils peuvent être administrés par voie orale sous la forme de comprimés, capsules, granules et sirops et peuvent également être administrés par voie intraveineuse. Une dose efficace des composés est de 10 à 1000 mg en une ou plusieurs fois par jour pour des adultes, bien qu'elle puisse être ajustée
selon l'âge et les symptômes.
EXPERIMENTATION PHARMACOLOGIQUE
Le composé de formule générale (I) de l'invention
est un puissant inhibiteur des MMP. Une expérience pharmaco-
logique est décrite ci-après.
Expérience 1: Activités inhibitrices de MMP-1 (collagénase type I) Les activités inhibitrices de MMP-1 (collagénase type I) sont évaluées par dosage d'enzyme en utilisant la MMP-1 dérivée de fibroblastes humains (Yagai Co. Ltd.) et un nécessaire de dosage d'activité collagénasique du type I [Yagai Co. Ltd., E.D. Harris, Jr. et coll., MethocEnzymol., 82, 423 (1982)]. On fait incuber de la MMP-1 (0,01 U/ml), le composé à l'essai (concentrations 10 10 à 10 5M) et du collagène type I marqué par l'isothiocyanate de fluorescéine (FITC) (50 tg) dans 500 Fl de tampon Tris-HCl 0,05M (pH 7,5) contenant NaCl 200mM et CaCl2 5mM à 37 C pendant 4 h. La réaction est arrêtée avec du tampon Tris-HCl 0,05M (pH 9, 5) contenant NaCl 200mM, de la o-phénanthroline 50mM et de l'éthanol, et le mélange est centrifugé à 15 000 g pendant 10 min et l'on mesure l'intensité de fluorescence
(EX 495 nm, EM 520 nm) du surnageant résultant. Le pourcen-
tage de dégradation du substrat est calculé par comparaison avec l'intensité de fluorescence d'un substrat dénaturé par la chaleur comme référence de 100 %. L'inhibition de l'activité de MMP-1 est exprimée par la CI50 qui est la concentration de composé à l'essai nécessaire pour produire % d'inhibition de la dégradation du collagène type I
provoquée par MMP-1.
Expérience 2: Activités inhibitrices de MMP-2 (gélatinase A) et MMP-9 (gélatinase B) Du précurseur de MMP-2 est obtenu à partir d'un milieu de culture séparé de cellules COS-1 transfectées avec l'ADNc de précurseur de MMP-2 humain. Il est activé par l'acide acétique/(p-aminophényl)mercure lmM. La MMP-9 dérivée de fibrosarcome humain est fournie par Yagai Co. Ltd. L'inhibition des deux activés enzymatiques est évaluée par dosage d'enzyme en utilisant un nécessaire d'analyse d'activité collagénasique du type IV [Yagai Co. Ltd.,
C. Biswaz et coll., J. Cell. Biochem., 28, 39 (1984)].
On fait incuber MMP-2 ou MMP-9 (0,01 U/ml), le composé à l'essai (diverses concentrations) et du collagène type IV marqué par FITC (dérivé de placenta bovin, 25 g) dans l de tampon Tris-HCl 0,05M (pH 7, 5) contenant NaCl
mM et CaCl2 5mM, à 42 C pendant 4 h. L'activité inhibi-
trice du composé est évaluée comme pour le dosage de MMP-1. Le collagène type IV inaltéré est précipité par centrifu-
gation et le pourcentage de dégradation du substrat est calculé par comparaison avec l'intensité de fluorescence d'un substrat dénaturé par la chaleur comme référence de35 100 %. L'inhibition de l'activité enzymatique est exprimée par la CI50 qui est la concentration de composé à l'essai nécessaire pour produire 50 % d'inhibition de la dégradation
du collagène type IV par l'enzyme. Les résultats sont présentés au Tableau 1.
TABLEAU 1
Activit6 Inhibitrice (CI50, nM) Comp. MM P - 2 MM P - 9 Comp. MM P - 2 MM P - 9
2 390 1300 36 180 24
3 240 280 37 2700 2900
4 1000 300 38 13 2,3
> 10000(45,3%) 2800 39 8;8 1,4
6 1000 360 40 110 0,18
7 >10000 3000 41 3;1 0,13
8 160 35 42 0,36 0t051
9 49 39 43 0,97 0,14
50 5,1 44 lt3 0,41 t
11 100. 14 45 4;0. 0,72
12 21 3 46 250 160
13 18 13 47 11 1,2
14 160 120 48 9,0 0,15
61 420 49 26 0,42
16 180 1000 50 0,45 0)052
17 46 13 51 2,5 0,28
18 250 5,4 52 1,0 0,12
19. 76 13 53 3,2 0,32
16 2.9 54 5,6 0,11I
21 160 52 55 21 0,23
22 140 9,5 56 2,3 0,26
23 200 51 57 37 23
24 140 7,2 58 >10000(39,8%) 2200
200 28 59 6800 1500
26 48 6,5 60 >10000(26,6%) 6800
27 >10000(28,7%) 1500 61 1000 110
32 3200 400 62 500 120
33 160 18 63 1600 140
34 760 52 64 2300 980
1300 2500
Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de MMP nouveaux, puissants et actifs par voie orale.
EXEMPLES DE RÉFÉRENCE
Exemple de Référence 1: Synthèse de l'acide azulène- 1-propionique (a) Synthèse du 3-méthoxycarbonylpropylaldéhyde Une solution de 14,9 g de 6valérolactone dans H2SO4 (5 ml) et MeOH (200 ml) est chauffée au reflux pendant 17 h. Après refroidissement à -10 C, on ajoute 1,5 g de NaHCO3 au mélange réactionnel et celui-ci est agité pendant 10 min. La portion insoluble est enlevée par filtration. Après avoir éliminé le solvant du filtrat sous vide, on dissout le résidu dans CH2Cl2 (300 ml). Au mélange à 0 C, on ajoute 49 g de tamis moléculaires et 49 g de chlorochromate de pyridinium (PCC) et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante. La portion insoluble est enlevée par filtration sur Célite et le filtrat est évaporé pour donner l'aldéhyde
(15 g). (M+ = 114).
(b) Synthèse du 1-méthoxycarbonyl-3-(3-méthoxycarbonyl-
propionyl)azulène. On dissout 7,0 g de 3-méthoxycarbonylpropylaldéhyde, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 1(a), dans ml de EtOH, puis on ajoute 5,4 ml de morpholine et 8,3 g d'oxaazulanone, et le mélange est chauffé au reflux pendant
16 h. Le mélange réactionnel est concentré sous vide.
Après addition d'acétate d'éthyle, la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
(SiO2, 250 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:2).
On obtient 9,9 g du composé recherché sous forme d'une huile violette.
SM (m/e): 292 (M+), 199 (BP).
IR (cm 1) 2938, 1731, 1686, 1443, 1308.
RMN de H (CDCl3): 2,78 (2H, t), 3,37 (2H, t), 3,68 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,42 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,77 (1H, t), 8,23
(1H, s), 8,43 (1H, d), 9,58 (1H, d).
(c) Synthèse de l'ester méthylique de l'acide azuléne-
1-propionique
On ajoute 9,9 g de 1-méthoxycarbonyl-3-(3-méthoxy-
carbonylpropionyl)azulène, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 1(b), et 50 ml d'acide phosphorique à 100 %, et
le mélange est agité pendant 20 min à 110 C. Après refroi-
dissement à la température ambiante, le mélange est versé dans de l'eau glacée. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml), puis la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 250 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:10). On obtient
6,5 g du composé recherché sous forme d'une huile bleue.
SM (m/e): 214 (M+), 141 (BP).
IR (cm-): 1731, 1575, 1434, 1395.
RMN de H (CDCl3): 2,77 (2H, t), 3,42 (2H, t), 3,67 (3H, s), 7,08 (1H, t), 7,12 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,78
(1H, d), 8,26 (1H, d), 8,29 (1H, d).
(d) Synthèse de l'acide azulène-1-propionique On dissout 6,5 g de l'ester méthylique de l'acide azulène-1-propionique, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 1(c), dans 70 ml de MeOH et l'on y ajoute 30 ml de NaOH à 10 %, et le mélange est agité pendant 2 h à la température ambiante. Après concentration du mélange sous vide, le pH du résidu résultant est ajustée à 3,0 avec HC1 à 10 %. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée
sous vide. Le produit résultant est purifié par chromato-
graphie sur colonne de gel de silice (SiO2, 200 g) en
utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:4). On obtient 4,2 g du composé recherché sous forme de cristaux bleus.
P.F. ( C):113-115.
SM (m/e): 200 (M+), 141 (BP).
IR (cm 1): 3022, 2914, 1689, 1434, 1413.
RMN de H (CDCl3): 2,82 (2H, t), 3,43 (2H, t), 7,10 (1H, t), 7,13 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,80 (1H, d),
8,27 (1H, d), 8,31 (1H, d).
Exemple de Référence 2: Synthèse de l'acide 6-[(4-méthoxy-
phényl)oxy]hexanoïque (a) Synthèse du 6-[(4-méthoxyphényl)oxy]hexanoate d'éthyle Un mélange de 5 g de p-méthoxyphénol, 8,35 g de K2CO3 et 10,7 ml de 6-bromohexanoate d'éthyle dans DMF (80 ml) est chauffé pendant une nuit à 60 C. On y ajoute H2O et le mélange est extrait à l'éther. La phase d'éther est lavée avec H2O et de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtréeet concentrée sous vide. Le produit résultant est
purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.
On obtient 10,7 g du composé recherché.
SM (m/e): 266 (M+), 143, 124 (BP), 109, 95, 69, 55.
-1
IR (cm): 2932, 1731, 1509, 1230, 1182, 1035, 822, 750.
RMN de H (CDCl3): 6 1,25 (3H, t, Et), 1,49 (2H, q, -CH2-), 1,70 (2H, quintuplet, -CH2-), 1,78 (2H, q, -CH2-), 2,33 (2H, t, -CH2-), 3,76 (3H, s, -OCH3), 3,90 (2H, t, -OCH2-), 4,13
(2H, q, Et), 6,82 (4H, s, aromatiques).
(b) Synthèse de l'acide 6-[(4-méthoxyphényl)oxy]-
hexanoique
On dissout 10,7 g du 6-[(4-méthoxyphényl)oxy]-
hexanoate d'éthyle, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 2(a), dans 40 ml de EtOH, puis on y ajoute 30 ml de KOH à 10 % et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante. Après concentration du mélange sous
vide, le résidu résultant est traité au chloroforme.
La phase chloroformique est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. On obtient 8,51 g
du composé recherché.
SM (m/e): 238 (M+), 124 (BP), 109, 95, 69, 55.
IR (cm-1): 2932, 2638, 1716, 1509, 1473, 1428, 1305, 1245,
1221, 1203, 1176, 1035, 1005, 825, 747.
RMN de H (CDCl3): 6 1,53 (2H, m, -CH2-), 1,71 (2H, quintu-
plet, -CH2-), 1,78 (2H, quintuplet, -CH2-), 2,40 (2H, t, -CH2-), 3,77 (3H, s, -OCH3-), 3,91 (2H, t, -OCH2-), 6,83
(4H, s, aromatiques), 11,20 (1H, large, -CO2H).
Exemple de Référence 3: Synthèse de l'acide 4-diméthyl-
-méthoxypentanoique (a) Synthèse du 4-diméthyl-4- formylbutyronitrile On ajoute 10 ml de NaOH à 50 % à une solution de g d'isobutyraldéhyde et 73,5 g d'acrylonitrile à 0 C,
et le mélange est agité pendant 3 h entre 25 et 35 C.
Le mélange réactionnel est versé dans 150 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le produit résultant est distillé
pour donner le composé recherché (29 g).
Éb.: 90-100 C/267 Pa.
SM (m/e): 125 (M+), 96, 55 (BP).
IR (cm-): 2962, 2872, 1722, 1470, 880.
i RMN de H (CDCl3): 6 1,13 (6H, s, (CH3)2), 1,89 (2H, t, CH2),
2,32 (2H, t, CH2), 9,44 (1H, s, CHO).
(b) Synthèse du 4-hydroxyméthyl-4-diméthylbutyronitrile On dissout 27 g de 4-diméthyl-4-formylbutyronitrile, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 3(a), dans ml de MeOH, puis on y ajoute, à 0 C, 16,3 g de NaBH4, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2,5 h. Le mélange réactionnel est versé dans 150 ml d'une solution saturée de NH40H et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la
saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée.
On obtient 27,5 g du composé recherché.
SM (m/e): 128 (M++1), 110, 96, 69, 55 (BP).
IR (cm-): 3448, 2950, 2866, 2242, 1473.
RMN de H (CDCl3): 0,90 (6H, s, (CH3)2), 1,69 (2H, t, CH2), 2,34 (2H, t, CH2), 2,35 (1H, large s, OH), 3,31 (2H, s,
-CH2).
(c) Synthèse du 4-diméthyl-5-méthoxyvaléronitrile On dissout 27,5 g de 4-hydroxyméthyl-4-diméthyl-
butyronitrile, ayant été préparé selon l'Exemple de Réfé-
rence 3(b), dans 100 ml de THF, puis on y ajoute, à 0 C, 12,5 g de NaOH à 55 % et 36,7 g de CH3I, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 h. Le mélange réactionnel est versé dans 300 ml d'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (5:1). On obtient 22 g du composé recherché.
IR (cm -1): 2950, 2866, 2242, 1737.
RMN de H (CDCl3): 0,91 (6H, s, (CH3)2), 1,67 (2H, t, CH2),
2,32 (2H, t, CH2), 3,05 (2H, s, CH2), 3,31 (3H, s, OCH3).
(d) Synthèse de l'acide 4-diméthyl-5-méthoxypentanoïque
On dissout 22 g de 4-diméthyl-5-méthoxy-valéro-
nitrile, ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 3(c), dans 30 ml de EtOH, puis on y ajoute 30 ml de KOH à 50 % et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 h. Le mélange est concentré sous vide, le résidu résultant est ajouté à 20 ml
de H20 et traité avec HCl à 10 % pour ajuster le pH à 4,0.
Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous
vide. On obtient 22 g du composé recherché.
SM (m/e): 142 (M±18), 115 (BP), 96, 69.
IR (cm 1): 2950, 1707, 1452, 1413, 1293.
RMN de 1H (CDCl3): 0,89 (6H, s, (CH3)2), 1,63 (2H, t, CH2), 2,34 (2H, t, CH2), 3,06 (2H, s, CH2), 3,31 (3H, s, OCH3),
11,30 (1H, large s, COOH).
EXEMPLES
Exemple 1: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-
carboxyméthyl)-3-(azulène-1-yl)propionyl]-
L-phénylalanine (Composé 1) (a) Synthèse de la 3-(3'-azulène-1yl)propionyl- (4S)-4-benzyl-2-oxazolidinone On dissout 2,1 g d'acide azulène-1-propionique dans ml de THF et on ajoute à la solution 1,65 ml de NEt3, puis lentement, goutte à goutte, 1,45 ml de chlorure de pivaloyle, à 0 C, et le mélange est laissé sous agitation à la température ambiante pendant 2 h. Dans un ballon séparé, on dissout 2,66 g de (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidine dans ml de THF à -78 C, on ajoute à la solution 7,5 ml d'une solution de n-butyl-lithium dans le n-hexane et le mélange est laissé sous agitation pendant 30 min. On ajoute ensuite cette solution à l'anhydride mixte ci-dessus à -78 C en min. Le mélange est ensuite laissé sous agitation pendant 1 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 80 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle, la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 et de la saumure,
déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide.
Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 150 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (3:1). On obtient 3,37 g du composé
recherché sous forme de cristaux bleus.
P.F. ( C) 95-96.
SM (m/e): 359 (M+), 141 (BP).
IR (KBr, cm-1): 1776, 1689, 1383, 1350, 1290.
i RMN de H (CDCl3, ppm): 6 2,95 (2H, d, -CH2-), 3,30-3,60 (4H, m, (CH2)2-), 4,11 (2H, s, -CH2-), 4,60 (1H, large s,
-CH), 7,00-8,50 (12H, m, aromatiques).
(b) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[(2'R)-2-[(tert-butoxy-
carbonyl)méthyl]-3'-[(azulène-1-yl)propionyl]-
2-oxazolidinone On ajoute 7,0 ml d'une solution 1,69M de n-butyl- lithium dans le n-hexane à une solution de 1,5 ml de diisopropylamine dans 20 ml de THF à -78 C. Après agitation pendant 30 min, on ajoute 3, 37 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 1(a), puis on ajoute 5, 21 ml de bromoacétate de tert-butyle, et le mélange réactionnel est réchauffé à -20 C. Après agitation pendant 20 min, le mélange réactionnel est versé dans 30 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml),
la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshy-
dratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 150 g) en utilisant un mélange EtOAc: n-hexane (1:5). On obtient 2,8 g du composé recherché sous
forme de cristaux bleus.
P.F. ( C): 146-148.
SM (m/e): 474 (M++1), 141 (BP).
-1
IR (KBr, cm): 1770, 1710, 1360, 1160.
RMN de H (CDCl3): 1,38 (9H, s, t-Bu), 2,80 (2H, d, -CH2-), 2,95 (2H, d, CH2-), 2,90-3,50 (2H, m, -CH2-), 3,85 (2H, d, -CH2-), 4,38 (1H, large s, -CH), 4,65 (1H, large s, -CH),
7,00-8,50 (12H, m, aromatiques).
(c) Synthèse de l'acide 3-(azulène-1-yl)-(2R)-2-[(tert-
butoxycarbonyl)méthyl]propionique On dissout 2,8 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 1(b) dans 20 ml de THF et 10 ml de H20 et la solution est refroidie à 0 C. On y ajoute lentement 2,7 g de H202 à 30 % et le mélange est agité. Après 10 min, on y ajoute 0,5 g de LiOH.H20 et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante, puis on ajoute au mélange
réactionnel 20 ml de Na2SO3 à 10 %. Après 20 min d'agita-
tion, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu résultant est traité avec une solution saturée de NaHCO3 pour ajuster le pH à 8. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et la phase d'acétate d'éthyle est
lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concen-
trée sous vide. La benzyloxazolidinone libre pourrait être
recristallisée et recyclée pour une nouvelle utilisation.
La phase aqueuse est ensuite refroidie et acidifiée jusqu'à pH 2 avec HCl à 10 %. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml), la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 150 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:3). On obtient 1,5 g
du composé recherché sous forme de cristaux bleus.
P.F. ( C): 86-88.
SM (m/e): 314 (M+), 141 (BP).
RMN de H (CDC13: 1,40 (9H, s, t-Bu), 2,28-2,70 (2H, m,
-CH2-), 3,15-3,31 (2H, d, -CH2-), 3,58 (1H, m, CH), 7,00-
8,40 (7H, m, aromatiques).
(d) Synthèse du N-méthylamide de N-4-(azulène-1-yl)-
(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)méthyl]butyryl-
L-phénylalanine On dissout 500 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 1(c) dans 10 ml de DMF, puis on ajoute 0,24 g de
HOBt'H20 et 0,18 g de N-éthylmorpholine. Le mélange réac-
tionnel est agité à 0 C pendant 30 min, puis on ajoute au mélange 0,28 g de L-phénylalanine-N-méthylamide et 0,3 g de WSCDI. Le mélange est agité pendant 4 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 20 ml de Na2CO3 à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml), et la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure,
déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide.
Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 50 g) en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:3). On obtient 650 mg du composé
recherché sous forme de cristaux bleus.
P.F. ( C): 143-145.
SM (m/e): 475 (M++1), 141 (BP).
IR (cm-1): 3304, 1722, 1638, 1536, 1152.
RMN de H (CDCl3): 1,40 (9H, s, t-Bu), 2,38 (3H, d, CH3), 2,41-2,68 (2H, m, CH2), 2,88-2,98 (2H, m, CH2), 3,15 (2H, d, CH2), 3,38 (1H, dd, CH), 4,45 (1H, t, CH), 5,11 (1H, large
s, NH), 5,75 (1H, d, NH), 7,05-8,30 (12H, m, aromatiques).
(e) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-[(1'-carboxy-
méthyl)-3-(azulène-1-yl)propionyl]-L-phénylalanine On dissout le composé ayant été préparé selon l'Exemple 1(d) (650 mg) dans 5 ml de CH2Cl2, puis on ajoute, à 0 C, 2 ml d'acide trifluoracétique. Le mélange est agité
pendant 2 h à la température ambiante. Le mélange réac-
tionnel est versé dans 50 ml d'eau glacée et il est extrait avec CHCl3 (3 x 20 ml). La phase de CHCl3 est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (SiO2, 50 g) en utilisant un mélange CHCl3:MeOH (7:1). On obtient 400 mg du composé
recherché sous forme de cristaux bleus.
P.F. ( C): 168-170.
SM (m/e): 418 (M+), 141 (BP).
-1
IR (KBr, cm): 3304, 1722, 1633, 1593, 1545.
RMN de H (CDCl3, ppm): 2,40 (3H, d, CH3), 2,71 (2H, d, CH2), 2,90-3,00 (2H, m, -CH2), 3,25 (2H, d, CH2), 3,80-3,82 (1H, m, CH), 4,40-4,42 (1H, m, CH), 7,00-8,40 (12H, m,
aromatiques).
Exemple 2: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-
hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-3-(azulène-1-yl)-
propionyl]-L-phénylalanine (Composé 31) On dissout 200 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 1 dans 10 ml de DMF et l'on ajoute 73,0 mg de HOBt.H2O et 54,9 mg de N-éthylmorpholine. Le mélange est agité à 0 C pendant 30 min, puis on ajoute 33,2 mg de chlorure d'hydroxylammonium, 48,3 mg de NEt3 et 191,2 g de WSCDI. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 h. Le mélange réactionnel est versé dans 30 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée
sous vide. Le produit résultant est purifié par chromato-
graphie sur colonne de gel de silice (SiO2, 50 g) en utilisant un mélange CHCl3:MeOH (5:1). On obtient 83 mg
du composé recherché sous forme de cristaux blancs.
P.F. ( C): 162-164.
SM (m/e): 401 (M±32), 141 (BP).
-1
IR (KBr, cm): 3310, 1722, 1650, 1593, 1545.
RMN de H (CDCl3): 2,25 (2H, d, CH2), 2,52 (3H, d, CH3), 2,90 (2H, d, CH2), 3,01-3,18 (2H, m, CH2), 3,25-3,35 (1H,
m, CH), 4,45 (1H, t, CH), 7,10-8,50 (12H, m, aromatiques).
Exemple 3: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-(1'-
carboxyméthyl)-4-[(4-méthoxyphényl)oxy]-
butyryl]-L-phénylalanine (Composé 8)
(a) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[[4'-(4-méthoxyphényl)-
oxy3butyryl]-2-oxazolidinone
On dissout 3,0 g d'acide 4-(4-méthoxyphényl)oxy-
butyrique dans 50 ml de THF et l'on ajoute à la solution 2,4 ml de NEt3, puis on ajoute lentement goutte à goutte, à 0 C, 2,1 ml de chlorure de pivaloyle, et le mélange est laissé sous agitation à la température ambiante pendant 2 h.
Dans un ballon séparé, on dissout 3,7 g de (S)-(-)-4-benzyl-
2-oxazolidine dans 25 ml de THF à -78 C, on ajoute à la solution à 10 ml d'une solution de n-butyl-lithium dans le n-hexane et le mélange est laissé sous agitation pendant min. On ajoute ensuite cette solution à l'anhydride mixte ci-dessus à -78 C en 5 min. Le mélange est ensuite laissé
sous agitation pendant 1 h à la température ambiante.
Le mélange réactionnel est versé dans 80 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle, la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 et de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient 4,0 g
du composé recherché sous forme de cristaux blancs.
P.F. ( C): 128-130.
SM (m/e): 370 (M++1), 247, 193, 117, 91 (BP).
IR (cm-): 3040, 2940, 1780, 1690, 1220.
RMN de H (CDCl3): 6 2,01-2,30 (2H, m, -CH2-), 2,50-3,30 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 3,70 (3H, s, -OCH3-), 3,95 (2H, d, -CH2-), 4,01-4,20 (2H, d, CH2-), 4,40-4,80 (1H, m, CH),
6,78 (4H, s, aromatiques), 7,00-7,30 (5H, m, aromatiques).
* (b) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[(2'R)-2'-(tert-butoxy-
carbonyl)-4'-[(4-méthoxyphényl)butyryl]-2-oxazolidinone
On ajoute 8,1 ml d'une solution 1,69M de n-butyl-
lithium dans le n-hexane à une solution de 1,8 ml de diisopropylamine dans 40 ml de THF à -78 C. Après agitation pendant 30 min, on ajoute 4,0 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 3(a), puis on ajoute 5,2 ml de bromoacétate de tert-butyle, et le mélange réactionnel est agité pendant min à -78 C et réchauffé à -20 C en 1 h, puis agité à 0 C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est versé dans 30 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle, et la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 et de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel
de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:5).
On obtient 2,53 g du composé recherché sous forme d'une
huile incolore.
SM (m/e): 484 (M+1), 304, 178, 124 (BP), 91, 57.
IR (cm-1): 2968, 1776, 1695, 1470, 1350.
RMN de H (CDCl3): 6 1,44 (9H, s, tert-Bu), 2,10 (2H, d, -CH2-), 2,81 (2H, d, -CH2-), 2,94 (2H, d, -CH2-), 3,72 (3H, s, -OCH3), 3,88-3,95 (2H, m, CH2-), 4,01-4,10 (2H, m, -CH2-), 4,44 (1H, large s, -CH-), 4,64 (1H, large s, -CH-),
6,80 (4H, s, aromatiques), 7,21-7,38 (5H, m, aromatiques).
(c) Synthèse de l'acide (2R)-2-(tert-butoxycarbonylméthyl)-
4-[(4-méthoxyphényl)oxy]butyrique On dissout le composé ayant été préparé selon l'Exemple 3(b) (2,53 g) dans 25 ml de THF/H20 (4:1) et le mélange est refroidi à 0 C. On ajoute lentement 2,2 ml de H202 à 30 % goutte à goutte et sous agitation. Après 10 min, on ajoute 0,43 g de LiOH.H20 et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte 30 ml de Na2SO3 à 10 %. Après agitation pendant 15 min, le solvant est concentré sous vide. Le résidu résultant est traité avec une solution saturée de NaHCO3 pour ajuster le pH à 10. Le mélange réactionnel est extrait avec CHCl3 (3 x 20 ml). La phase de CHCl3 est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous
vide. La benzyloxazolidinone libre pourrait être recris-
tallisée et recyclée pour une nouvelle utilisation. La phase basique est ensuite refroidie et acidifiée jusqu'à pH 2 avec HC1 à 10 %. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) et la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure,
déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide.
Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc: n-hexane (1:3). On obtient 1,13 g du composé recherché sous
forme de cristaux blancs.
P.F. ( C): 92-94.
SM (m/e): 324 (M+), 233, 124 (BP), 84, 55.
IR (cm 1): 2968, 1731, 1509, 1470, 1443, 1371.
RMN de H (CDC13): 6 1,45 (9H, s, t-Bu), 2,10 (2H, d, -CH2-), 2,60 (2H, d, -CH2-), 3,08 (1H, large s, -CH-), 3,78 (3H, s, -OCH3-), 4,00 (2H, t, -CH2-), 6,70 (4H, s,
aromatiques).
(d) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-[(tert-butoxy-
carbonylméthyl]-4-[(4-méthoxyphényl)oxy]butyryl]-
L-phénylalanine On dissout 500 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 3(c) dans 8 ml d'un mélange THF/DMF (3:1) et l'on ajoute, à 0 C, 329 mg de L-phénylalanine-N-méthylamide, 293 mg de DEPC et 182 mg de Et3N. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3,5 h. Le mélange réactionnel est versé dans 20 ml de Na2CO3 à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml), la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée
sous vide. Le produit résultant est purifié par chromato-
graphie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:nhexane (1:3). On obtient 0,64 g du composé recherché
sous forme de cristaux blancs.
P.F. ( C): 105-107.
SM (m/e): 485 (M +1+), 412, 361, 305, 120 (BP), 91, 58.
IR (cm-1): 3292, 1728, 1641, 1548, 1509, 1233.
RMN de 1H (CDC13): 6 1,42 (9H, s, t-Bu), 1,70-2,00 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 2,52 (2H, dd, -CH2-), 2,52 (3H, d, -CH3), 3,05 (1H, m, -CH-), 3,72 (3H, s, -OCH3), 3,85 (2H, d, -CH2-), 4,50 (1H, m, -CH-), 5,90 (1H, large, s), 6,40 (1H,
large, s), 6,70-7,30 (9H, m, aromatiques).
(e) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-[(1'-carboxy-
méthyl)-4-[(4-méthoxyphényl)oxy]butyryl]-L-phénylalanine On dissout 600 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 3(d) dans 10 ml de CH2Cl2, et l'on ajoute, à 0 C, 3 ml d'acide trifluoracétique. Le mélange est agité pendant 2 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'eau glacée et extrait avec CHC13 (3 x 20 ml). La phase de CHC13 est lavée à la saumure,
déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide.
Le produit résultant est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient 470 mg du composé recherché
sous forme de cristaux blancs.
P.F. ( C): 171-173.
SM (m/e): 428 (M+), 411, 288, 109 (BP), 55.
IR (cm): 3310, 2932, 1719, 1644, 1605, 1230.
RMN de H (CDCl3): 6 1,80-2,00 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 2,45 (2H, dd, -CH2), 2,58 (3H, s, -CH3), 3,05 (2H, d, -CH2), 3,75 (3H, s, -OCH3), 4, 50 (1H, t, -CH-), 6,70-7,30 (9H, m,
aromatiques).
Exemple 4: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-[2'-
(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxole-4-yl)méthylène-oxy-
2'-oxoéthyl]-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-
L-phénylalanine-N-méthylamide (Composé 61) On dissout 51 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 3 dans 2 ml de DMF et l'on ajoute, à 0 C, 18 mg de
K2CO3 et 31 mg de 4-bromométhyl-5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxole.
Le mélange est agité à 0 C pendant 1 h. Le mélange réac-
tionnel est versé dans 30 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel
de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:1).
On obtient 45 mg du composé recherché sous forme de cristaux blancs.
P.F. ( C): 98-100.
SM (m/e): 555 (M+), 424, 301, 242, 162, 124, 69 (BP).
IR (cm 1): 3418, 1821, 1740, 1638, 1545, 1509, 1392, 1233,
1155, 699.
RMN de H (CDCl3): 6 1,57-1,82 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 2,15 (3H, s, - CH3), 2,47 (1H, d, -CH-), 2,67 (3H, d, -CH3), 2,70-2,88 (2H, m, -CH2-), 2,99 (1H, dd, -CH-), 3,16 (1H, dd, -CH-), 3,76 (3H, s, -OCH3-), 3,86 (1H, m, -CH-), 3,92 (1H, m, -CH-), 4,57 (1H, q, -CH-), 4,74 (1H, ABq, -CH-), 4,84 (1H, ABq, -CH-), 5,66 (1H, d, -NH-), 6,45 (1H, d, -NH-),
6,74 (2H, d, aromatiques), 6,81 (2H, d, aromatiques), 7,23-
7,32 (5H, m, aromatiques).
Exemple5: Synthèse du (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino- 3-(4méthoxy)phénylpropionyl-méthylamide (Composé 18)
(a) Synthèse du N-[(2R)-2-(tert-butoxycarboxylméthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropionylméthylamide
On dissout 250 mg de l'acide (2R)-2-(tert-butoxy-
carboxylméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoïque ayant été préparé selon l'Exemple 3 dans 6 ml d'un mélange THF/DMF
(3:1), et l'on ajoute, à 0 C, 250 mg de 2(S)-2-amino-
3-(4-méthyl)phénylpropionyl-méthylamide, 140 mg de DEPC et 90 mg de Et3N. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 3,5 h. Le mélange réactionnel est versé dans 20 ml de Na2CO3 à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice (SiO2, 50 g) en utilisant un mélange EtOAc:n- hexane (2:1>. On obtient 250 mg du
composé recherché sous forme d'une huile incolore.
SM (m/e): 530 (M++2), 455, 332, 264, 124 (BP).
IR (cm-1): 3286, 2920, 1722, 1644, 1557.
RMN de H (CDC13): 6 1,40 (9H, s, t-Bu), 1,50-1,80 (4H, m, -(CH2)2-), 2, 50 (2H, d, CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 3,10 (2H, d, CH2), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,65-3,78 (1H, m, CH), 3,80-3,90 (2H, m, CH2), 4,50 (1H, t, CH),
6,60-7,20 (8H, m, aromatiques).
(b) Synthèse du (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropionylméthylamide On dissout 250 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 5(a) dans 4 ml de CH2Cl2 et l'on ajoute, à 0 C, 1,5 ml d'acide trifluoracétique. Le mélange est agité
pendant 2 h à la température ambiante. Le mélange réac-
tionnel est versé dans 30 ml d'eau glacée et extrait avec CHCl3 (3 x 20 ml). La phase de CHCl3 est lavée à la saumure,
déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide.
Le produit résultant est purifié par recristallisation dans EtOH à 50 %. On obtient 175 mg du composé recherché sous
forme de cristaux blancs.
P.F. ( C): 189-191.
SM (m/e): 454 (M±18), 331, 263, 121 (BP), 69.
IR (cm 1): 3304, 3100, 1722, 1641, 1545.
RMN de H (CDCl3): 6 1,55-1,80 (4H, m, -(CH2)2-), 2,50 (2H, d, -CH2-), 2, 68 (3H, d, -CH3), 3,00 (2H, d, CH2), 3,70-3,75 (1H, d, -CH), 3,76 (3H, s, -OCH3), 3,77 (3H, s, -OCH3), 3,75-3,90 (2H, m, -CH2), 4,45 (1H, t, CH), 6,75-7,20 (8H, m,
aromatiques).
Exemple 6: Synthèse du (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-
2'-oxoéthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]-
pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropionyl-
méthylamide (Composé 48) On dissout 125 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 5(b) dans 5 ml d'un mélange THF/DMF (3:1) et l'on ajoute, à 0 C, 25 mg de chlorure d'hydroxylammonium, 61 mg de DEPC et 72 mg de Et3N. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3,5 h. Le mélange réactionnel est versé dans 10 ml de Na2CO3 à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée
sous vide. Le produit résultant est purifié par chromato-
graphie sur colonne de gel de silice (Si02, 50 g) en utilisant un mélange CHCl3:MeOH (5:1). On obtient 62 mg
du composé recherché sous forme de cristaux blancs.
P.F. ( C): 135-137.
SM (m/e): 455 (M±32), 332, 263, 191, 121 (BP).
RMN de H (CDC13): 6 1,55-1,80 (4H, m, -(CH2)2-), 2,20 (2H, d, CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 3,00 (2H, d, CH2), 3,60-3,70 (2H, m, CH2), 3,75 (6H, s, -OCH3, -OCH3), 3,85 (1H, t, CH),
4,45 (1H, t, CH), 6,70-7,20 (8H, m, aromatiques).
Exemple 7: Synthèse du 2-[[N-(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phényl- alanyl]aminoéthanesulfonamide (Composé 12)
(a) Synthèse du 2-[[N-(2R)-2-(1 '-tert-butoxycarboxyméthyl)-
-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]- aminoéthanesulfonamide On dissout 500 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 3(c) dans 5 ml d'un mélange CH2C12/DMF (4:1) et l'on ajoute, à 0 C, 271 mg de HOBt, 339 mg de WSCDI et 0,19 mg de N- méthylmorpholine. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 h, et l'on ajoute au mélange
481 mg de 2-aminoéthanesulfonamide et 0,19 ml de N-méthyl-
morpholine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie
sur colonne de gel de silice (SiO2, 50 g) en utilisant un mélange CHCl3:MeOH (5:1). On obtient le composé recherché.
SM (m/e): 517 (M±75), 468, 412, 242, 163, 120, 59 (BP).
IR (KBr, cm 1): 3292, 2920, 1728, 1632, 1509, 1368, 1341,
1233, 1146, 822, 747, 699.
RMN de H (CDC13): 6 1,43 (9H, s), 1,54-1,71 (4H, m), 2,42 (1H, dd, J= 16,1, 3,9 Hz), 2,55 (1H, m), 2,62 (1H, m), 3,16 (2H, d, J= 7,3 Hz), 3,25 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,61 (2H, q, J= 5,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,54 (1H, q, J= 7,1 Hz), 5,20 (2H, s), 6,48 (1H, d, J= 7, 3 Hz), 6,73-6,83 (4H, m), 7,14 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,22-7,32
(5H, m).
(b) Synthèse du 2-[[N-(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-
-[ (4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]- aminoéthanesulfonamide On dissout 886 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 7(a) dans 6 ml de CH2Cl2 et l'on ajoute, à 0 C, 1 ml d'acide trifluoracétique. Lemélange est agité pendant 3 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. On obtient le composé recherché sous
forme de cristaux (54 %).
SM (m/e): 394 (M±142), 264, 163, 120 (BP), 69.
IR (KBr, cm 1): 3322, 2938, 1701, 1632, 1512, 1338, 1236,
1143, 1038, 741.
RMN de H (DMSO): 6 1,61-1,69 (4H, m), 2,32 (1H, dd, J=16,2, 6,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J= 16,2, 7,6 Hz), 2,77 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J= 13, 7, 8,8 Hz), 3,06-3,20 (3H, m), 3,56 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,92 (2H, t, J= 5,9 Hz), 4,52 (1H, dd, J=14,2, 8,3 Hz), 6,92-7,39 (11H, m), 8, 15 (1H, t,
J=5,7 Hz), 8,29 (1H, d, J=7,8 Hz), 12,24 (1H, large, s).
Exemple 8: Synthèse du 2-[N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-
2'-oxo-éthyl)-5-[ (4-méthoxyphényl)oxyl-
pentanoyl] -L-phénylalanyl] aminoéthanesulfonamide (Composé 42) On dissout 363 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 7 dans 4 ml d'un mélange CH2C12/DMF (1:1) et l'on ajoute, à 0 C, 125 mg de HOBt, 156 mg de WSCDI et 89 Fg de N-méthylmorpholine. Après agitation pendant 1 heure, on ajoute, à 0 C, 0,11 ml de N-méthylmorpholine et 70 ml de chlorure d'hydroxylammonium et le mélange est agité pendant une nuit à la température ambiante. On verse une solution
saturée de NaHCO3 et de l'éther dans le mélange réactionnel.
Le précipité résultant est recueilli par filtration.
On obtient le composé recherché (43 %).
SM (m/e): 394 (M±157), 263, 156, 124, 69 (BP).
-1 IR (KBr, cm): 3322, 2932, 1644, 1530, 1512, 1320, 1233,
1140, 1036, 814, 700.
RMN de H (DMSO): 6 1,55-1,60 (4H, m), 2,09 (1H, dd, J = 14,7, 7,3 Hz), 2,18 (1H, dd, J = 14,2, 6,4 Hz), 2,73 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,12-3,15 (3H, m), 3,57 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,88 (2H, m), 4,50 (1H, s), 6,95-7, 37 (9H, m), 8,26 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,90 (1H, large, s), 10,55
(1H, large, s).
Exemple 9: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-
2-(1'-carboxyméthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxy-
pentanoyl]-L-phénylalanine (Composé 28)
(a) Synthèse de la 3-(4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl)-
(4S)-4-benzyl-2-oxazolidine
On dissout 16,0 g de l'acide 4-diméthyl-5-méthoxy-
pentanoique ayant été préparé selon l'Exemple de Référence 3(d) dans 150 ml de THF et l'on ajoute 12 ml de NEt3 à la solution, puis on ajoute lentement goutte à goutte, à 0 C, 14,5 ml de chlorure de pivaloyle et le mélange est laissé sous agitation à la température ambiante pendant 2 h. Dans
un ballon séparé, on dissout 26,6 g de (S)-(-)-4-benzyl-
2-oxazolidine dans 150 ml de THF à -78 C, on ajoute à la solution 75 ml de n-butyl-lithium dans le n-hexane et le mélange est laissé sous agitation pendant 30 min. Cette solution est ensuite ajoutée à l'anhydride mixte ci-dessus à -78 C en 5 min. Le mélange est ensuite laissé sous agitation pendant 1 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 150 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle (50 ml x 3), la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 et de la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (5:1). On obtient 18,9 g du composé recherché sous forme d'une huile incolore.
SM (m/e): 319 (M+), 174, 178, 55 (BP).
IR (cm-1): 2950, 2866, 1782, 1734, 1695.
RMN de 1H (CDCl3): 6 0,93 (6H, s, -(CH3)2), 1,65-1,70 (2H, m, -CH2), 2, 70-2,80 (2H, m, -CH2), 2,90-3,00 (2H, m, -CH2-), 3,10 (2H, s, -CH2-), 3, 33 (3H, s, -OCH3), 4,10-4,25 (2H,
m, -CH2), 4,60-4,70 (1H, m, -CH), 7,10-7,40 (5H, m, aroma-
tiques).
(b) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[(2R)-2-(tert-butoxy-
carboxylméthyl)-4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl)-
2-oxazolidinone On dissout 11,5 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 9(a) dans 100 ml de THF et l'on ajoute, à -78 C, 19,5 ml de diisopropylamidure de lithium (DAL) 2,0M dans l'hexane. Après agitation pendant 1 heure à -78 C, on
ajoute goutte à goutte 26 ml de bromoacétate de tert-butyle.
On laisse le mélange, que l'on a agité pendant 1 heure se réchauffer et l'on verse sur 150 ml de solution de NH4ClI Le mélange est extrait avec 150 ml d'acétate d'éthyle, et la phase organique est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:5). On obtient 10,8 g du composé recherché sous forme de cristaux jaunes.
P.F. ( C): 53.
SM (m/e): 433 (M+), 320, 178, 143 (BP).
IR (KBr, cm -1): 3300, 1800, 1750, 1400.
RMN de H (CDCl3): 6 0,89 (6H, d, -(CH3)2), 1,24-1,27 (2H, m, -CH2), 1,44 (9H, s, tBu), 2,25 (2H, d, -CH2), 2,60-2,78 (2H, m, -CH2), 3,00-3,10 (2H, m -CH2), 3,21 (3H, s, -OCH3), 4,10-4,20 (2H, m, -CH2), 4,30 (1H, large s, -CH), 4,65 (1H,
large s, -CH), 7,20-7,40 (5H, m, aromatiques).
(c) Synthèse de l'acide (2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)-
méthyl]-4-diméthyl-5-méthoxypentanoïque On dissout 10,0 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 9(b) dans 30 ml de THF et 10 ml de H20 et la solution est refroidie à 0 C. A la solution sous agitation,
on ajoute lentement, goutte à goutte, 20 ml de H202 a 30 %.
Après 10 min, on ajoute 1,9 g de LiOH*H2O et le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte 40 ml de Na2SO3 à 10 %. Après agitation pendant 20 min, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu résultant est traité avec une solution saturée de Na2CO3 pour ajuster le pH à 10. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure et déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. La benzyloxazolidinone libre peut être recristallisée et recyclée pour une nouvelle utilisation. La phase basique est ensuite refroidie et acidifiée jusqu'à pH 2 avec HCl à 10 %. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (1:3). On obtient 4,0 g
du composé recherché sous forme d'une huile incolore.
-1
IR (KBr, cm): 2968, 1728, 1710, 1368, 1152.
RMN de H (CDCl3): 6 0,91 (6H, d, -(CH3)2), 1,43 (9H, s, tBu), 1,80 (2H, d, -CH2), 2,20 (2H, d, -CH2), 2,86 (1H,
large s, -CH), 3,06 (2H, s, -CH2), 3,28 (3H, s, -OCH3).
(d) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-(tert-butoxy-
carbonylméthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxy]pentanoyl]-
L-phénylalanine On dissout 1,0 g du composé ayant été préparé selon l'Exemple 9(c) dans 15 ml de DMF et l'on ajoute 0,94 g de N-méthylamide de phénylalanine et 5,0 g de NaHCO3. Le mélange est agité à 0 C pendant 30 min, puis on ajoute, à 0 C, 1,5 g de DPPA. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h à 0 C et réchauffé à la température ambiante en 8 h. Le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait a l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml), et la phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel
de silice en utilisant un mélange EtOAc:n-hexane (3:1).
On obtient 0,9 g du composé recherché sous forme d'une huile incolore.
SM (m/e): 434 (M), 361, 161, 92 (BP).
-1
IR (KBr, cm): 3292, 2968, 1710, 1536.
RMN de H (CDC13): 6 0,81 (6H, d, -(CH3)2), 1,20-1,30 (2H, m, -CH2- ), 1,43 (9H, s, tBu), 2,10 (2H, d, -CH2), 2,50 (2H, d, -CH2-), 2,68 (3H, d, -CH3), 2,96 (2H, s, -CH2-), 3,00-3,15 (1H, m, -CH), 3,20 (3H, s, - OCH3), 4,55 (1H, q, -CH), 6,20 (1H, large s, -NH), 6,60 (1H, d, -NH), 7,10-7,40
(5H, m, aromatiques).
(e) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-[(1'-carboxy-
méthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl]-L-phénylalanine On dissout 600 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 9(d) dans 5 ml de CH2Cl2 et l'on ajoute, à 0 C, 2 ml d'acide trifluoracétique. Le mélange est agité pendant 3 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 10 ml d'une solution saturée de NH4Cl et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant EtOAc. On obtient 400 mg du composé recherché
sous forme d'une huile incolore.
SM (m/e): 360 (M±18), 302, 273, 163 (BP).
IR (KBr, cm): 3292, 3070, 2926, 1707.
RMN de 1H (CDC13): 6 0,84 (6H, d, -(CH3)2), 1,24-1,27 (2H, m, -CH2), 2, 20 (2H, d, -CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 2,70 (2H, d, -CH2), 2,85 (1H, large s, -CH), 3,08 (2H, s, -CH2), 3,25 (3H, s, -OCH3), 4,65 (1H, q, - CH), 6,20 (1H, large s,
-NH), 7,10-7,30 (5H, m, aromatiques).
[a]2 = -5,80 (c = 1, MeOH).
[a]D =5,80 (c = 1, MeOH).
Exemple 10: Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-
2-(2'-hydroxylamino-2'-oxoéthyl)-
4,4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl]-
L-phény1alanine (Composé 58) (a) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2(2'-hydroxyl-
amino-2'-oxoéthyl)-4-[(4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl1]-
L-phénylalanine On dissout 300 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 9 dans 20 ml de DMF et l'on ajoute 144 mg de HOBt et 215 mg de N-éthylmorpholine. Le mélange est agité à 0 C
pendant 30 min, puis on ajoute 152 mg de o-benzylhydroxyl-
amine et 179 g de WSCDI. Le mélange est agité à la tempéra-
ture ambiante pendant 3,5 h. Le mélange réactionnel est versé dans 30 ml d'une solution à 10 % de Na2CO3 et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La phase d'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, déshydratée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant EtOAc. On obtient 380 mg du composé recherché
sous forme d'une huile incolore.
IR (KBr, cm -): 3292, 3058, 3022, 2944, 1734.
RMN de 1H (CDCl3): 6 0,82 (6H, d, -(CH3)2), 1,20-1,30 (2H, m, -CH2-), 1, 70-1,80 (2H, m, -CH2), 2,20 (2H, d, -CH2-), 2,65 (3H, d, -CH3), 2,80 (1H, large s, -CH), 3,05 (2H, s, -CH2), 3,20 (3H, s, -OCH3), 4,45 (1H, q, CH), 4,88 (2H, s, CH2), 6,21 (1H, large s, -NH), 6,88 (1H, d, -CN), 7,107,40
(10H, m, aromatiques).
(b) Synthèse du N-méthylamide de N-[(2R)-2-(2'-hydroxyl-
amino-2'-oxoéthyl)-4-[(4-diméthyl-5-méthoxy)pentanoyl]-
L-phénylalanine Un mélange de 350 mg du composé ayant été préparé selon l'Exemple 10(a) et 5 mg de catalyseur à 5 % de Pd sur charbon dans 10 ml de MeOH est agité pendant 2 h dans une atmosphère d'hydrogène, filtré et concentré. Le produit
résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange CHCl3:MeOH (7:1).
On obtient 273 mg du composé recherché sous forme de
cristaux blancs.
P.F. ( C): 134-135.
SM (m/e): 360 (M±33), 302, 162, 84 (BP).
-1 IR (KBr, cm) : 3310, 3028, 2920, 1656, 1536. RMN de H (CDCl3): 6 0,61 (2H, d, CH2), 0,80 (6H, s, -(CH3)2), 1,10-1,30 (2H, m, - CH2), 2,01-2,10 (2H, m, -CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 3,05 (2H, s, CH2), 3, 05-3,15 (1H, m, -CH), 3,24 (3H, s, -OCH3), 4,50 (1H, q, -CH), 7, 02 (1H, large s, NH), 7,15-7,40 (5H, m, aromatiques), 7,70 (1H,
d, NH).
-I = 10,80 (c = 1, MeOH).
TABLEAU 2
Composé No. P.F. ( C) composéNo. P.F. ( C) ComposéNo. P.F. ( C)
2 173-175 23 158-160 44 193-194
3 159-163 24 68-70 45 190-193
4 101-103 25 80-82 46 109-110
159-161 26 75-77 47 182-184
6 186-188 27 56-58 49 85-88
7 88-89 29 62-66 50 168-170
9 172-173 30 173-175 51 172-174
128-129 32 98-99 52 179-181
11 60-62 33 202-205 53 180-182
13 170-171 34 78-80 54 86-90
14 125 127 35 170-172 55 123-125
146-148 36 185--189 56 142--
16 115-116 37 111-112 57 59-61
17 144-146 38 162-164 59 174-176
19 88-90 39 187-189 1 60 170-178
89-91 40 146-148 62 103-105
21 129-131 41 168-170 63 135-137
22 158-161 43 195-197 64 104-106
Claims (5)
1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I): o R2
R1) A. COR3 ()
O o R1 est -OH, -NHOH ou -O'CH2 0> O
CH3 0
R2 est -(CH2)n-O O-alkyle inférieur (n = 2 à 4), CH3 -(CH2)n (n = 1 à 4) ou J- CH2OCH3 CH3 A est _NH (o B est l'hydrogène, un groupe
aryle ou un groupe o-alkyle infé-
I_'rieur) B
N OU-NH/
8 H3C-_ CH3
CH3 R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou -HN sO2NH2
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
2. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (V): o R2
HO)% COR3 - (Y)
o o R2 est -(CH2)n-O-4 JO-alkyle inférieur (n = 2 à 4), -(CH2)n (n à 4) ou CH20CH3 jCH2OH CH3 A est -NH À- (o B est l'hydrogène, un groupe
\fl aryle ou un groupe o-alkyle infé-
B rieur) _ ou -NH"
H3C C3CH3
CH3 R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou -HN $SO2NH2, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (II) o R2 R4Ok01_J OH m o R4 est un groupe alkyle et R2 est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale (III)
HA-COR3 (III)
o A et R3 sont tels que définis ci-dessus, pour produire le composé de formule générale (IV) O R2
X1R40'ACOR3 (V)
o R2, R3, R4 et A sont tels que définis ci-dessus, puis l'hydrolyse du produit de formule générale (IV) pour
produire le composé de formule générale (V).
3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (VI): o R2
HONHJ. COR3 (VI)
HONH o R2 est -(CH2)n-O O-alkyle inférieur (n = 2 à 4), CH3 - (CH2 (n = 1 à 4) ou NCH2OCH3 CH3 A est.NH A et(o B est l'hydrogène, un groupe
aryle ou un groupe o-alkyle infé-
s rieur)
\N -NH,
ou
H3C CH3 CH3
R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou -HN"-5S02NH2,e caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (V) o R2
HO'"XA COR3 ()
o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus, avec une hydroxylamine en présence de réactifs de couplage
pour produire le composé de formule générale (VI).
4. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (VII): o R2 W JA. COR3 yj o \M o R2 est -(CH2)n-O-:--O-alkyle inférieur (n = 2 à 4), CH3 (CH2)n 1CH20H (n = I à 4) ou," CH20CH3 CH3 (o B est l'hydrogène, un groupe A est -.NH
aryle ou un groupe o-alkyle infé-
rieur) --NH ou
O U H3C CH3
-CH3 R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou.HNI'%NSO2NH2, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (V) o R2 2 OCOA so R3 -(n) O o R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de la formule suivante en présence d'un agent de désoxydation pour produire le
composé de formule générale (VII).
5. Composition pharmaceutique à utiliser dans le traitement et/ou la prévention d'affections associées à la destruction de la matrice extracellulaire provoquée par une
métalloprotéinase de la matrice extracellulaire, caracté-
risée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule générale (I): o R2 R,)VY A. COR3 a O o R1 est -OH, -NHOH ou -O'CH2)o0
CH3
R2 est -(CH2)n-O --O-alkyle inférieur (n = 2 à 4), CH3 -(CH2)n (n = 1 à 4) ou --CH2OCH3 CH3 A est NHV (O B est l'hydrogène, un groupe
aryle ou un groupe o-alkyle infé-
rieur) - y OU -NHV ou
HCH3C CH3
R3 est -NHCH3, -NH-t-butyle ou -HN NtSO2NH2' ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, avec
un support pharmaceutiquement acceptable.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8291737A JPH10130217A (ja) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | カルボン酸及びその誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2755438A1 true FR2755438A1 (fr) | 1998-05-07 |
| FR2755438B1 FR2755438B1 (fr) | 2004-08-20 |
Family
ID=17772754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9713646A Expired - Fee Related FR2755438B1 (fr) | 1996-11-01 | 1997-10-30 | Compose, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990158A (fr) |
| JP (1) | JPH10130217A (fr) |
| KR (1) | KR19980041978A (fr) |
| BE (1) | BE1014887A5 (fr) |
| DE (1) | DE19748040B4 (fr) |
| ES (1) | ES2147499B1 (fr) |
| FR (1) | FR2755438B1 (fr) |
| GB (1) | GB2318789B (fr) |
| IT (1) | IT1295936B1 (fr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0887339A1 (fr) * | 1997-06-27 | 1998-12-30 | Roche Diagnostics GmbH | Dérivés de l'azulène et médicaments les contenant |
| EP0922702A1 (fr) * | 1997-12-13 | 1999-06-16 | Roche Diagnostics GmbH | Dérivés de l'azulène et compositions pharmaceutiques les contenant |
| JP2001055327A (ja) * | 1999-06-11 | 2001-02-27 | Fuji Chemical Industries Ltd | 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬 |
| PE20030701A1 (es) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| DE60331367D1 (de) | 2002-12-30 | 2010-04-01 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
| CN101353320A (zh) * | 2007-07-24 | 2009-01-28 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0489577A1 (fr) * | 1990-12-03 | 1992-06-10 | Celltech Limited | Dérivés peptidyliques |
| EP0498665A1 (fr) * | 1991-02-07 | 1992-08-12 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Dérivés de l'acide hydroxamique, procédé pour leur préparation et leur utilisation |
| US5514716A (en) * | 1994-02-25 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop, Inc. | Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof |
-
1996
- 1996-11-01 JP JP8291737A patent/JPH10130217A/ja not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-10-28 BE BE9700854A patent/BE1014887A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 KR KR1019970056094A patent/KR19980041978A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 ES ES009702245A patent/ES2147499B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-30 DE DE19748040A patent/DE19748040B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-30 IT IT97MI002440A patent/IT1295936B1/it active IP Right Grant
- 1997-10-30 FR FR9713646A patent/FR2755438B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-03 US US08/963,195 patent/US5990158A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-03 GB GB9723192A patent/GB2318789B/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0489577A1 (fr) * | 1990-12-03 | 1992-06-10 | Celltech Limited | Dérivés peptidyliques |
| EP0498665A1 (fr) * | 1991-02-07 | 1992-08-12 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Dérivés de l'acide hydroxamique, procédé pour leur préparation et leur utilisation |
| US5514716A (en) * | 1994-02-25 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop, Inc. | Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MADHUSUDHAN R GOWRAVARAM ET AL: "INHIBITION OF MATRIX METALLOPROTEINASES BY HYDROXAMATES CONTAINING HETEROATOM-BASED MODIFICATIONS OF THE P1' GROUP", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 38, no. 14, 7 July 1995 (1995-07-07), pages 2570 - 2581, XP000561962, ISSN: 0022-2623 * |
| TOMCZUK B E ET AL: "Hydroxamate inhibitors of the matrix metallo-proteinases (MMPs) containing novel P1' heteroatom based modifications", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 5, no. 4, 16 February 1995 (1995-02-16), pages 343 - 348, XP004135745, ISSN: 0960-894X * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9723192D0 (en) | 1998-01-07 |
| IT1295936B1 (it) | 1999-05-28 |
| DE19748040A1 (de) | 1998-05-07 |
| GB2318789B (en) | 2001-03-21 |
| DE19748040B4 (de) | 2005-12-29 |
| US5990158A (en) | 1999-11-23 |
| KR19980041978A (ko) | 1998-08-17 |
| ES2147499B1 (es) | 2001-04-16 |
| ES2147499A1 (es) | 2000-09-01 |
| JPH10130217A (ja) | 1998-05-19 |
| GB2318789A (en) | 1998-05-06 |
| FR2755438B1 (fr) | 2004-08-20 |
| BE1014887A5 (fr) | 2004-06-01 |
| ITMI972440A1 (it) | 1999-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU679474B2 (en) | Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents | |
| NZ297174A (en) | Substituted 4-biarylbutyric or 5-pentanoic acids useful as matrix metalloprotease inhibitors | |
| EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
| FR2694295A1 (fr) | Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP1525193B1 (fr) | Derives d'acylaminothiazole et leur utilisation comme inhibiteurs de beta-amyloide | |
| JPH04270261A (ja) | イソプレノイドホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤およびそれを包含する製剤 | |
| DE60016629T2 (de) | Ox(adi)azoly-hydroxamsäuren und ihre verwendung als prokollagen c-proteinase inhibitoren | |
| US5403952A (en) | Substituted cyclic derivatives as novel antidegenerative agents | |
| FR2755438A1 (fr) | Compose, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant | |
| EP1493739A1 (fr) | Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0988298A1 (fr) | Derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments | |
| EP0418933A1 (fr) | Dérivés d'alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires | |
| EP1590337B1 (fr) | Derives d' acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en tant qu' inhibiteurs de la production du peptide beta-amyloide | |
| JP5314597B2 (ja) | 置換酒石酸の誘導体及びβ−セクレターゼ阻害剤を調製するための使用 | |
| FR2782080A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP3220225B2 (ja) | グアニジノフェノール誘導体 | |
| JP2001011037A (ja) | シクロアルカンカルボン酸アミド誘導体 | |
| US6831088B2 (en) | 3-heterocyclypropanohydroxamic acid PCP inhibitors | |
| EP1343771B1 (fr) | Acides 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamiques utiles en tant qu'inhibiteurs de la procollagene c-proteinase | |
| CA2442483C (fr) | Inhibiteurs pcp a l'acide 3-heterocyclyl-propanohydroxamique | |
| EP0236151A1 (fr) | Dioximes O-substituées symétriques de beta-dicéto-cycloalkylènes benzo-condensés, leurs procédés de préparation et leur application comme médicaments | |
| FR2840899A1 (fr) | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| FR2819253A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH03294252A (ja) | アミド化合物又はその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20070629 |