JP3220225B2

JP3220225B2 - グアニジノフェノール誘導体

Info

Publication number: JP3220225B2
Application number: JP11665792A
Authority: JP
Inventors: 久郎中井; 雅範川村; 積宮本
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1992-04-10
Publication date: 2001-10-22
Anticipated expiration: 2016-10-22
Also published as: JPH05286922A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、グアニジノフェノール
誘導体に関する。さらに詳しくは、ホスホリパーゼＡ₂
（ＰＬＡ₂）阻害活性を有する、 i)一般式

【化６】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される、グアニジノフェノール誘導体、およびそれら
の酸付加塩、 ii) それらの製造方法、および iii)それらを含有する薬剤に関する。

【０００２】

【発明の背景】ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂）は細胞
膜リン脂質の２位のエステル結合を加水分解する酵素で
あり、膜結合性ＰＬＡ₂と膵性ＰＬＡ₂の２種類存在す
ることが知られている。まず、膜結合ＰＬＡ₂は、リン
脂質からアラキドン酸（ＡＡ）を遊離させる。このＡＡ
から種々の炎症性疾患やアレルギー疾患等を引き起こす
生理活性物質、プロスタグランジン類、トロンボキサン
類、ロイコトリエン類が生成される。

【０００３】一方、膵性ＰＬＡ₂は、リン脂質を分解し
て、細胞膜を破壊し、強い細胞毒性を有するリゾレシチ
ンを生成させる。最近、この細胞膜障害作用による膵
炎、その重症化および多臓器障害が重要視されている。
また、これらの疾患には膜結合性のＰＬＡ₂も関与して
いるという報告もある。従って、ＰＬＡ₂を阻害するこ
とにより、種々の生理活性物質の前駆物質であるＡＡの
遊離を抑制できるため、種々の炎症性疾患やアレルギー
疾患等の予防および／または治療に有用であると考えら
れる。また、細胞膜障害作用を抑制できるため、膵炎、
その重症化および多臓器障害の予防および／または治療
に有用であると考えられる。

【０００４】

【従来の技術】ＰＬＡ₂阻害作用を有する化合物は、多
数知られている。そのうち、グアニジノ基を含有するも
のとして、例えば、式

【化７】で示されるメシル酸カモスタット、または式

【化８】で示されるメシル酸ナファモスタット等のグアニジノ安
息香酸誘導体が挙げられる（日本臨牀，48 (1), 165-17
2, 1990 ）。

【０００５】また、本発明化合物と構造が近いものとし
て、式

【化６】で示される化合物（Chem.Pharm.Bull., 32 (11), 4466-
4477, 1984）がある。この化合物は、トリプシン、プラ
スミン等の蛋白分解酵素の阻害作用および抗補体作用を
有すると開示されているが、ＰＬＡ₂ 阻害作用を有する
ことはまったく知られていない。

【０００６】

【発明の目的】本発明者らは、ＰＬＡ₂阻害作用を有す
る新規なグアニジノ誘導体を見出すべく研究を行ない、
一般式（Ｉ）で示されるグアニジノフェノール誘導体
が、目的を達成することを見出した。さらに、本発明化
合物が強力なトリプシン阻害作用を併せ持つことも見出
した。

【０００７】

【従来技術との比較】本発明のグアニジノフェノール誘
導体は、これまでまったく知られていない新規化合物で
ある。さらに、従来、一部のグアニジノ安息香酸誘導体
（前記、式（Ａ）および（Ｂ）で示される化合物）では
ＰＬＡ₂阻害作用を有することが知られていたが、グア
ニジノフェノール誘導体（前記、式（Ｃ）で示される化
合物）では該作用を有することは知られていなかった。
従って、これらの従来技術から本発明のグアニジノフェ
ノール誘導体がＰＬＡ₂阻害作用を有していることはま
ったく予測できないことである。

【０００８】

【発明の開示】本発明は、１）一般式（Ｉ）

【化１０】（式中、Ｒは、 (i) 炭素数１〜４のアルキル基、 (ii)炭素数１〜４のアルコキシ基、 (iii) −ＣＯＯＲ¹ （式中、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を表わす。）、 (iv)−ＣＯＲ² （式中、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニ
ル基を表わす。）、 (v) −Ｏ−Ａ−ＣＯＯＲ³ （式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、Ｒ
³は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。）、 (vi)−ＮＲ⁴Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原
子または炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）、 (vii) −Ｂ−ＮＲ⁶Ｒ⁷

【０００９】（式中、Ｂはスルホニル基またはカルボニ
ル基を表わし、Ｒ⁶は水素原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基、フェニル基または炭素数７〜１０のフェニルアル
キル基を表わし、Ｒ⁷は水素原子、炭素数１〜４のアル
キル基、フェニル基、炭素数７〜１０のフェニルアルキ
ル基または−Ｄ−ＣＯＯＲ⁸（式中、Ｄは炭素数１〜４
のアルキレン基を表わし、Ｒ⁸は水素原子、炭素数１〜
７のアルキル基または炭素数７〜１０のフェニルアルキ
ル基を表わす。）を表わすか、あるいはＲ⁶とＲ⁷は隣
接する窒素原子と一緒になって

【化１１】（式中、

【化１２】は４〜７員の飽和の単環式複素環またはそれにベンゼン
環が縮合した縮合複素環を表わし、Ｒ⁹は水素原子、ま
たは−ＣＯＯＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰は水素原子、炭素数１〜
４のアルキル基、または炭素数７〜１０のフェニルアル
キル基を表わす。）を表わす。）を表わす。）、

【００１０】(viii)

【化７】（式中、Ｒ¹¹は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
たは４〜１４員の単環または多環式シクロアルキル基を
表わす。）、または (ix)

【化８】（式中、Ｅは炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、Ｒ
¹²およびＲ¹³はそれぞれ独立して、水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基を表わす。）を表わす。）で示さ
れる化合物またはそれらの酸付加塩、２）それらの製造方法、および３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。

【００１１】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコシキ基およびアルキレン基には直鎖のもの、分枝鎖
のものが含まれる。また、分枝鎖のアルキル基、アルコ
キシ基およびアルキレン基が存在する場合等の不斉炭素
原子の存在により生ずる異性体も含まれる。

【００１２】一般式（Ｉ）中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³
によって表わされる基中、炭素数１〜４のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれら
の異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒによって表わされ
る基中、炭素数１〜４のアルコシキシ基とは、メトキ
シ、エトシキ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの
異性体である。

【００１３】一般式（Ｉ）中、Ｒ⁸によって表わされる
基中、炭素数１〜７のアルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、
Ｒ⁶、Ｒ⁷ およびＲ⁸ によって表わされる基中、炭素数
７〜１０のフェニルアルキル基とは、フェニル基１個に
よって置換されている、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル基およびこれらの異性体である。また、Ａ、Ｄおよ
びＥによって表わされる炭素数１〜４のアルキレン基と
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ンおよびこれらの異性体である。

【００１４】一般式（Ｉ）中、

【化１５】が表わす４〜７員の飽和の単環式複素環またはそれにベ
ンゼン環が縮合した縮合複素環としては、ピロリジン、
ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、インドリン、１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン環等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹¹が表わす４〜１４員の単環または
多環式シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、デカヒドロナフチル、テトラデカヒドロア
ントラチル、アダマンチル等が挙げられる。

【００１５】本発明の具体的な化合物として、・ｐ−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−フェニルスルファ
モイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニルエステル、・ｐ−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−フェニル
スルファモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニルエ
ステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｎ−フ
ェニルスルファモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェ
ニルエステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトシキカルボニルメチル
スルファモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニルエ
ステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チルスルファモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニ
ルエステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
メチルスルファモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェ
ニルエステル、

【００１６】・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカル
ボニルプロピルスルファモイル）安息香酸ｐ−グアニ
ジノフェニルエステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロピルスルファモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェ
ニルエステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
プロピルスルファモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフ
ェニルエステル、・ｐ−（Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ−フェニルカルバモ
イル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニルエステル、・ｐ−（Ｎ−エトキシカルボニルエチル−Ｎ−フェニル
カルバモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニルエステ
ル、・ｐ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエチル−Ｎ−フ
ェニルカルバモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニ
ルエステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
カルバモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニルエステ
ル、

【００１７】・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルメチルカルバモイル）安息香酸ｐ−グアニ
ジノフェニルエステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
メチルカルバモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニ
ルエステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルプロピ
ルカルバモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニルエ
ステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロピルカルバモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニ
ルエステル、・ｐ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
プロピルカルバモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェ
ニルエステル、および実施例に記載の化合物等が挙げられる。

【００１８】

【酸付加塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。塩は毒性
のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、
グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

【００１９】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、一般式(II)

【化９】（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
合物と、式(III)

【化１０】で示されるｐ−グアニジノフェノールをエステル化反応
に付することにより製造される。

【００２０】また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、カルボン酸体、すなわち一般式

【化１８】（式中、Ｒ^aは (i) −ＣＯＯＨ、 (ii)−Ｏ−Ａ−ＣＯＯＨ（式中、Ａは前記と同じ意味を表わす。）、 (iii) −Ｂ−ＮＲ^6aＲ^7a （式中、Ｂは前記と同じ意味を表わし、Ｒ^6aは前記Ｒ⁶
と同じ意味を表わし、Ｒ^7aは−Ｄ−ＣＯＯＨ（式中、Ｄ
は前記と同じ意味を表わす。）を表わすか、あるいはＲ
^6aとＲ^7aは隣接する窒素原子と一緒になって

【化１９】を表わす。）、または

【００２１】(iv)

【化２０】を表わす。）で示される化合物は、相当するエステル
体、すなわち一般式

【化２１】（式中、Ｒ^bは (i) −ＣＯＯＲ^1b、（式中、Ｒ^1bは炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。）、 (ii)−Ｏ−Ａ−ＣＯＯＲ^3b （式中、Ａは前記と同じ意味を表わし、Ｒ^3bは炭素数１
〜４のアルキル基を表わす。）、 (iii) −Ｂ−ＮＲ^6bＲ^7b （式中、Ｂは前記と同じ意味を表わし、Ｒ^6bは前記Ｒ⁶
と同じ意味を表わし、Ｒ^7bは

【化２２】

【００２２】（式中、Ｄは前記と同じ意味を表わす。）
を表わすか、あるいはＲ^6bとＲ^7bは隣接する窒素原子と
一緒になって

【化２３】（式中、

【化２４】は前記と同じ意味を表わし、Ｒ^10bは炭素数１〜４のア
ルキル基またはベンジル基を表わす。）を表わす。）、
または (iv)

【化２５】（式中、Ｒ^11bは炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。）を表わす。）で示される化合物を、酸性条件下で
加水分解してｔ−ブチル基を除去するか、三臭化ホウ素
で脱アルキル化して炭素数１〜４のアルキル基またはベ
ンジル基を除去するか、または接触還元して、ベンジル
基を除去することによって製造される。

【００２３】一般式(II)で示される化合物は、それ自体
公知であるか、あるいは公知の方法により製造すること
ができる。式(III) で示される化合物は、式

【化２６】で示されるｐ−アミノフェノールと、式Ｈ₂ＮＣＮで示
されるシアナミドをグアニジル化反応に付することによ
り製造することができる。

【００２４】前記エステル化反応、酸性条件下による加
水分解、脱アルキル化、接触還元およびグアニジル化反
応は公知の方法により行なうことができる。本明細書中
の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例え
ば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまた
はケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー、あるいは、カラムクロ
マトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製
することができる。精製は各反応ごとに行なってもよい
し、いくつかの反応終了後、行なってもよい。本発明に
おけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるか、または公知の方法により製造することができ
る。

【００２５】

【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＰ
ＬＡ₂阻害活性およびトリプシン阻害活性を有すること
は、種々の実験で確認されている。例えば、実験室の実
験では、次に示されるような結果を得た。

【００２６】［実験方法］（１）ＰＬＡ₂阻害活性５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ7.5 ，８７４μ
ｌ；１００ｍＭ塩化ナトリウム，１ｍＭＥＤＴＡを
含む。）、１Ｍ塩化カルシウム（６μｌ）、１％ウ
シ血清アルブミン（１０μｌ）および2.5 ｍＭ１０Ｐ
Ｙ−ＰＣ（１０μｌ）を含む反応液を調製した。反応液
に、種々の濃度の被検化合物あるいは水（５０μｌ）
と、１０ｍＵ／ｍｌＰＬＡ₂溶液（５０μｌ）を加え
て、Ｅｘ＝３４５ｎｍ、Ｅｍ＝３９６ｎｍとで蛍光強度
を測定した。被検化合物非存在下での蛍光強度を１００
％とし、被検化合物存在下での百分率（％）を求め、Ｉ
Ｃ₅₀値を算出した。結果を表Ｉに示す。

【００２７】

【表１】

【００２８】（２）トリプシン阻害活性 0.2 ＭＨＥＰＥＳ・水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ8.
0 ，１００μｌ）および蒸留水（６４０μｌ）中に、種
々の濃度の被検化合物あるいは水（１０μｌ）と、８０
ｍＵ／ｍｌトリプシン溶液（５０μｌ）を加えて、３
０℃で１分間プレインキュベーションした。その反応液
に2.5 ｍＭＢＡＰＮＡ（２００μｌ）を加え、３０℃
でインキュベーションし、４０５ｎｍでの吸光度を測定
した。被検化合物の非存在下での吸光度を１００％と
し、被検化合物存在下での百分率（％）を求め、ＩＣ₅₀
値を算出した。結果を表IIに示す。

【００２９】なお、上記実験方法中、１０ＰＹ−ＰＣは
３′−パルミトイル−２−（１−ピレンデカノイル）−
Ｌ−α−ホスファチジルコリン、ＨＥＰＥＳは４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン
酸、およびＢＡＰＮＡはα−Ｎ−ベンゾイル−ＤＬ−ア
ルギニン−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩を表わす。

【００３０】

【表２】

【００３１】

【毒性】一方、本発明化合物の毒性は非常に低いもので
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。

【００３２】

【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、ＰＬＡ₂およびトリプシンを阻害することで、種々
の炎症性疾患、アレルギー疾患、汎発性血管内血液凝固
症、膵炎、その重症化および多臓器障害の予防および／
または治療に有用である。一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物、その非毒性の酸付加塩、またはその水和物を
上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年
齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異な
るが、通常、成人一人あたり、一回につき、１ｍｇから
１０００ｍｇの範囲で、一日一回から数回経口投与され
るか、または成人一人あたり、一回につき、１ｍｇから
１００ｍｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与（好
ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間か
ら２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。

【００３３】もちろん前記したように、投与量は、種々
の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で
十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もあ
る。本発明化合物を投与する際には、経口投与のための
固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口
投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられ
る。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤に
は、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（水、エタノ
ール等）を含んでいてもよい。

【００３４】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性、または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含ま
れる。非経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつ、またはそれ以上の活性物質を含み、常法により処
方される外用液剤、軟膏、塗布剤のような外用剤、直腸
内投与のための坐剤およびペッサリー等が含まれる。

【００３５】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載
がない場合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で、ＮＭＲは重メタノ
ール中で測定している。

【００３６】参考例１ｐ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）安息香
酸メチルエステル

【化２７】テレフタル酸モノメチルエステル（7.0 ｇ）の塩化チオ
ニル（１５ｍｌ）懸濁液を１時間還流した。反応混合物
を減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解した。溶液を氷冷
下、Ｎ−メチルアニリン（4.2 ｇ）の塩化メチレン−ピ
リジン（１５ｍｌ−７ｍｌ）溶液中に滴下し、室温で１
時間撹拌した。反応溶液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（10.6g)を得
た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.56（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。

【００３７】参考例１（ａ）、１（ｂ）Ｎ−メチルアニリンの代わりに相当する化合物を用い
て、参考例１と同様の操作をして、表III に示す本発明
化合物を得た。参考例１（ｃ）、１（ｄ）テレフタル酸モノメチルエステルの代わりにテレフタル
酸モノベンジルエステル、およびＮ−メチルアニリンの
代わりに相当する化合物を用いて、参考例１と同様に操
作をして、表III に示す本発明化合物を得た。

【００３８】参考例１（ｅ）、１（ｆ）テレフタル酸モノメチルエステルの代わりにテレフタル
酸モノｔ−ブチルエステル、およびＮ−メチルアニリン
の代わりに相当する化合物を用いて、参考例１と同様に
操作をして、表III に示す本発明化合物を得た。

【００３９】

【表３】

【００４０】参考例２ｐ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−フェニ
ルカルバモイル）安息香酸メチルエステル

【化２８】参考例１（ｂ）で製造した化合物（12.4ｇ）のジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ；１００ｍｌ）溶液に、氷冷下で
６０％水素化ナトリウム（2.2 ｇ）を加えた。混合物を
室温で１時間撹拌した。反応溶液にブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル（8.9 ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温で２４時間撹
拌した。

【００４１】反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、有
機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、次の物性値を有する標題化
合物（17.0ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。参考例２（ａ）〜（ｃ）それぞれ参考例１（ｄ）および１（ｆ）で製造した化合
物およびブロモ酢酸ｔ−ブチルの代わりに相当する化合
物を用いて、参考例２と同様の操作をして表IVに示す本
発明化合物を得た。

【００４２】

【表４】

【００４３】参考例３ｐ−［ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシカ
ルボニル）フェニル］安息香酸ｔ−ブチルエステル

【化２９】４，４′−ビフェニルジカルボン酸モノｔ−ブチルエス
テル（７５６ｍｇ）を水酸化カリウム（１６７ｍｇ）の
エタノール溶液に加えた。溶媒を留去後、ベンゼンで共
沸した。残留したカリウム塩をジメチルスルホシキドに
溶解し、そこに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（３６９ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で
精製し、次の物性値を有する標題化合物（８１４ｍｇ）
を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。

【００４４】参考例４ｐ−［ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］安息
香酸２−アダマンチルエステル

【化３０】４，４′−ビフェニルジカルボン酸モノｔ−ブチルエス
テル（８９４ｍｇ）、２，２′−ジピリジルジスルフィ
ド（９９１ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（1.18
ｇ）のアセトニトリル溶液を３０分間還流した。溶媒を
留去し、残渣に２−アダマンタノール（1.37ｇ）とトリ
エチルアミン（１滴）を加え、１００℃で２時間加熱し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、次の物性値を有する標題化
合物（1.1 ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.77（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。

【００４５】参考例５ｐ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）安息香
酸

【化３１】参考例１で製造した化合物（10.6ｇ）のジオキサン−メ
タノール（５０ｍｌ−２０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナ
トリウム（６０ｍｌ）を室温でゆっくりと加え、３時間
撹拌した。反応溶液を２Ｎ塩酸で中和し、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化
合物（10.0ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.11（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。

【００４６】参考例５（ａ）、５（ｂ）参考例１で製造した化合物の代わりに、参考例１（ａ）
または参考例２で製造した化合物を用いて参考例５と同
様の操作をして、表Ｖに示す本発明化合物を得た。

【００４７】

【表５】

【００４８】参考例６ｐ−［（２−エトキシカルボニル−１−インドリル）カ
ルボニル］安息香酸

【化３２】参考例１（ｃ）で製造した化合物（2.86ｇ）と１０％パ
ラジウム炭素（２００ｍｇ）のメタノール（５０ｍｌ）
懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応
混合物をセライトでろ過後、減圧濃縮し、次の物性値を
有する標題化合物（2.34ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.31（クロロホルム：メタノール＝９：
１）。

【００４９】参考例６（ａ）、６（ｂ）参考例１（ｃ）で製造した化合物の代わりに、それぞれ
参考例２（ａ）または２（ｂ）で製造した化合物を用い
て、参考例６と同様の操作をして、表VIに示す本発明化
合物を得た。

【００５０】

【表６】

【００５１】参考例７ｐ−［ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシカ
ルボニル）フェニル］安息香酸

【化３３】参考例３で製造した化合物（８１４ｍｇ）をアニソール
（２ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、トリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ；４ｍｌ）を加え、室温で２時間撹
拌した。溶媒を留去し、トルエンで共沸した。残渣をエ
ーテル洗浄し、次の物性値を有する標題化合物（５２９
ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.64（酢酸エチル：酢酸＝９：１）。

【００５２】参考例７（ａ）〜（ｃ）参考例３で製造した化合物の代わりに、それぞれ参考例
１（ｅ）、２（ｃ）または４で製造した化合物を用い
て、参考例７と同様の操作をして、表VII に示す本発明
化合物を得た。

【００５３】

【表７】

【００５４】参考例８ｐ−（１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−スルホ
ニル）安息香酸

【化３４】ヘキサメチレンイミン（4.56ｍｇ）のピリジン−塩化メ
チレン（１０ｍｌ−５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、４
−（クロロスルホニル）安息香酸（4.40ｇ）を少しずつ
加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物
を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで再
結晶し、次の物性値を有する標題化合物（1.81ｇ）を得
た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.37（クロロホルム：メタノール：トリ
エチルアミン＝２０：１：１）。

【００５５】参考例８（ａ）ヘキサメイレンイミンの代わりにアニリンを用いて、参
考例８と同様の操作をし、次に示す本発明化合物を得
た。

【化３５】ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.66（クロロホルム：メタノール：トリ
エチルアミン＝７：３：２）。

【００５６】参考例９ｐ−（エトキシカルボニルメトキシ）安息香酸

【化１１】ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ）のＤＭＦ
（１００ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（2.0 ｇ）を
氷冷下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応
混合物にクロル酢酸エチル（１０ｇ）を加えて、６０℃
で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ｐ−（エトキシカ
ルボニルメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。これをア
セトン（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷下でジョーンズ
（Jones'）試薬を加えた。過剰の試薬をイソプロパノー
ルで処理した。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、
次の物性値を有する標題化合物（１４ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.45（クロロホルム：メタノール：トリ
エチルアミン＝２０：１：１）。

【００５７】参考例１０ｐ−グアニジノフェノール塩酸塩

【化３７】ｐ−アミノフェノール塩酸塩（３９ｇ）とシアナミド
水溶液（16.8ｇ／水３４ｍｌ）のエタノール溶液を２日
間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を
イソプロパノールで洗浄し、次の物性値を有する標題化
合物（３５ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.43（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：
１）。

【００５８】実施例１ｐ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）安息香
酸ｐ−グアニジノフェニルエステル・塩酸塩

【化３８】参考例５で製造した化合物（1.50ｇ）と参考例１０で製
造した化合物（0.94ｇ）をピリジン（８ｍｌ）に溶解し
た。混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド（1.50
ｇ）を加えて２４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、
白色粉末を除去した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
で洗浄した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥し粉末状とし
た。酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、次の物性値を有する
白色粉末の標題化合物（1.44ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.47（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝５：１：１）；ＩＲ：ν 3350, 1737, 1672, 1631, 1591, 1507, 12
66, 1206, 1074, 1015, 865, 701ｃｍ^-1；ＮＭＲ：δ 8.00(2H,d,J=8.4Hz), 7.47(2H,d,J=8.4H
z), 7.30(11H,m), 3.50(3H,s) 。

【００５９】実施例１（ａ）〜１（ｔ）参考例５で製造した化合物の代わりに、参考例５
（ａ）、５（ｂ）、６、６（ａ）、６（ｂ）、７、７
（ａ）、７（ｂ）、７（ｃ）、８、８（ａ）、９および
相当する化合物を用いて実施例１と同様の操作をし、表
VIIIに示す本発明化合物を得た。

【００６０】

【表８】

【００６１】

【表９】

【００６２】

【表１０】

【００６３】

【表１１】

【００６４】

【表１２】

【００６５】実施例２ｐ−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−フェニルカルバモイ
ル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニルエステル・トリ
フルオロ酢酸塩

【化３９】実施例１（ｂ）で製造した化合物（0.75ｇ）をアニソー
ル（３ｍｌ）に懸濁した。懸濁液に氷冷下でＴＦＡ（４
ｍｌ）を加え、０℃で３０分間、続いて室温で１時間撹
拌した。溶媒を留去し、トルエンで共沸した。得られた
固体をジエチルエーテル−酢酸エチルで洗浄し、乾燥
し、次の物性値を有する茶色粉末の標題化合物（0.43
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.45（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝３：１：１）；ＩＲ：ν 3392, 1737, 1684, 1626, 1594, 1508, 14
36, 1303, 1269, 1204, 1139, 1076, 802, 724, 701 ｃ
ｍ^-1；ＮＭＲ：δ 7.98(2H,d,J=8.6Hz), 7.46(2H,d,J=8.6H
z), 7.25(9H,m), 7.43(2H,s)。

【００６６】

【製剤例】製剤例１以下の各成分を常法により混合した後、打錠して一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。・ｐ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニルエステル・塩酸塩 ……5.0 ｇ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ……0.2 ｇ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……0.1 ｇ・微結晶セルロース ……4.7 ｇ

【００６７】製剤例２以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。・ｐ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）安息香酸ｐ−グアニジノフェニルエステル・塩酸塩 …… ２ｇ・無水クエン酸 ……２００ｍｇ・蒸留水 ……５００ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (56)参考文献仏国特許出願公開2456731（ＦＲ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは、 (i) 炭素数１〜４のアルキル基、 (ii)炭素数１〜４のアルコキシ基、 (iii) −ＣＯＯＲ¹ （式中、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を表わす。）、 (iv)−ＣＯＲ² （式中、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニ
ル基を表わす。）、 (v) −Ｏ−Ａ−ＣＯＯＲ³ （式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、Ｒ
³は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す。）、 (vi)−ＮＲ⁴Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）、 (vii) −Ｂ−ＮＲ⁶Ｒ⁷ （式中、Ｂはスルホニル基またはカルボニル基を表わ
し、Ｒ⁶ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェ
ニル基または炭素数７〜１０のフェニルアルキル基を表
わし、Ｒ⁷ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フ
ェニル基、炭素数７〜１０のフェニルアルキル基または
−Ｄ−ＣＯＯＲ⁸ （式中、Ｄは炭素数１〜４のアルキレ
ン基を表わし、Ｒ⁸ は水素原子、炭素数１〜７のアルキ
ル基または炭素数７〜１０のフェニルアルキル基を表わ
す。）を表わすか、あるいはＲ⁶ とＲ⁷は隣接する窒素
原子と一緒になって【化２】（式中、【化３】は４〜７員の飽和の単環式複素環またはそれにベンゼン
環が縮合した縮合複素環を表わし、Ｒ⁹ は水素原子、ま
たは−ＣＯＯＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰は水素原子、炭素数１〜
４のアルキル基、または炭素数７〜１０のフェニルアル
キル基を表わす。）を表わす。）を表わす。）、 (viii) 【化４】（式中、Ｒ¹¹は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
たは４〜１４員の単環または多環式シクロアルキル基を
表わす。）、または (ix) 【化５】（式中、Ｅは炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、Ｒ
¹²およびＲ¹³はそれぞれ独立して、水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基を表わす。）を表わす。）で示さ
れる化合物またはそれらの酸付加塩。