DE60016629T2 - Ox(adi)azoly-hydroxamsäuren und ihre verwendung als prokollagen c-proteinase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine bestimmte Klasse von Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate, die Prokollagen-C-Proteinase ("PCP") hemmen. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Säugetieren mit Leiden, die durch die Inhibierung von PCP gelindert werden können. Von besonderem Interesse ist eine Narben vermeidende Wundbehandlung.
  • Fibrotische Gewebe einschließlich Hautnarben sind durch eine exzessive Akkumulation von extrazellulärer Matrix, hauptsächlich Typ-1-Kollagen, charakterisiert. Man nimmt an, daß sich die Bildung von Narbengewebe durch eine Inhibierung der Kollagenablagerung reduzieren läßt. Kollagen wird als die Vorstufe Prokollagen sezerniert, die durch Abspaltung des C-terminalen Propeptids durch PCP in das unlösliche Kollagen umgewandelt wird. Bei PCP handelt es sich um eine zinkabhängige Metalloprotease, die von zu der Unterfamilie der astacinähnlichen Proteasen zählenden, TGF-β-aktivierten Fibroblasten sezerniert wird und dazu in der Lage ist, das C-terminale Peptid von Typ-I-, -II- und -III-Prokollagenen abzuspalten. Weiterhin legen die Ergebnisse nahe, daß PCP Lysyloxidase, ein für die Bildung von kovalenten, die fibröse Form von Kollagen stabilisierenden Quervernetzungen wesentliches Enzym, aktivieren. Daher könnte es möglich sein, daß man durch die Inhibierung von PCP nicht nur die Kollagenablagerung reduziert, sondern auch das Kollagen einem Abbau zugänglicher macht.
  • Kollagen ist unter anderem bei der richtigen Ausbildung von Bindegewebe eine integrale Komponente. Eine Über- oder Unterproduktion von Kollagen oder die Produktion von anormalem Kollagen (einschließlich nicht richtig verarbeitetem Kollagen) wurde mit zahlreichen Bindegewebskrankheiten und -erkrankungen in Verbindung gebracht. Es gibt zunehmend mehr Belege dafür, daß es sich bei PCP um ein wesentliches Schlüsselenzym für die richtige Reifung von Kollagen handelt (siehe zum Beispiel die Internationale Patentanmeldung mit der Publikationsnummer WO 97/05865).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die dazu in der Lage sind, die PCP-Aktivität zu hemmen und so die Kollagenbildung und -ablagerung zu steuern, zu modulieren und/oder zu reduzieren. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Verbindungen und deren pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener mit der Kollagenproduktion in Zusammenhang stehenden Leiden.
  • Bisher wurden mehr als neunzehn Kollagentypen identifiziert. Diese Kollagene, einschließlich der fibrillären Kollagentypen I, II, III werden als Prokollagen-Vorstufenmoleküle synthetisiert, die amino- und carboxyterminale Peptidverlängerungen enthalten. Diese Peptidverlängerungen, von denen als „Proregionen" gesprochen wird, werden als N- bzw. C-Propeptide bezeichnet.
  • Die Proregionen werden typischerweise bei der Sezernierung des Dreifachhelix-Prokollagen-Vorstufenmoleküls aus der Zelle zum reifen Dreifachhelix-Kollagenmolekül gespalten. Nach der Spaltung ist das „reife" Kollagenmolekül dazu fähig, sich beispielsweise zu hochstrukturierten Kollagenfasern zu assoziieren, siehe z.B. Fessler und Fessler, 1978, Annu. Rev. Biochem. 47:129–162; Bornstein und Traub, 1979, in: The Proteins (Hrsg. Neurath, H. und Hill, R.H.), Academic Press, New York, S. 412–632; Kivirikko et al., 1984, in: Extracellur Matrix Biochemistry (Hrsg. Piez, K.A. und Reddi. A.H.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, S. 83-118; Prockop und Kivirikko, 1984, N. Engl, J. Med. 311:376–383; Kuhn, 1987, in: Structure and Function of Collagen Types (Hrsg. Mayne, R. and Burgeson, R.E.), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, S. 1–42.
  • Mit der falschen bzw. ungesteuerten Produktion von Kollagen sind eine Reihe von Leiden, darunter pathologische Fibrose bzw. Vernarbung einschließlich endokardiale Sklerose, idiopathische interstitielle Fibrose, interstitielle pulmonale Fibrose, perimuskuläre Fibrose, Symmers-Fibrose, perizentrale Fibrose, Hepatitis, Dermatofibrom, Zirrhose wie z.B. billiäre Zirrhose und alkoholbedingte Zirrhose, akute pulmonale Fibrose, idiopathische pulmonale Fibrose, Schocklunge, Nierenfibrose/Glomerulonephritis, Nierenfibrose/diabetische Nephropathie, Skleroderm/systemisch, Skleroderm/lokal, Keloide, hypertrophe Narben, schwere Gelenkadhäsionen/Arthritis, Myelofibrose, Hornhautvernarbung, zystische Fibrose, muskuläre Dystrophie (Duchenne), kardiale Fibrose, muskuläre Fibrose/Netzhautablösung, Speiseröhrenverengung und Pyronie-Krankheit, in Zusammenhang gebracht worden. Weitere fibrotische Erkrankungen können durch operative Eingriffe induziert bzw. eingeleitet werden; hierzu zählen Narbenreversion/Schönheitsoperationen, Glaukom, Fibrose beim grauen Star, Hornhautvernarbung, Gelenkadhäsionen, Transplantatabstoßungen, Sehnenoperationen, eingeklemmte Nerven, Dupuytren-Kontraktur, OB/GYN-Adhäsionen/Fibrose, Beckenadhäsionen, peridurale Fibrose, Restenose. Andere Leiden, bei denen Kollagen eine wichtige Rolle spielt, schließen Verbrennungen ein. Weiterhin beobachtet man bei an chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung (chronic obstructive airways disease, COAD) und Asthma leidenden Patienten eine Fibrose des Lungengewebes. Ein Ansatz für die Behandlung dieser Krankheiten und Leiden ist die Hemmung der Überproduktion und/oder Ablagerung und/oder Fehlsteuerung von Kollagen. Die Identifikation und die Isolierung von Molekülen, die die Produktion und Ablagerung von Kollagen steuern, inhibieren und/oder modulieren, sind daher von großem medizinischen Interesse.
  • Neuere Ergebnisse legen nahe, das es sich bei PCP um das wesentliche Schlüsselenzym handelt, das die Abspaltung des Prokollagen-C-Propeptids katalysiert. Dies wurde an fibrillären Kollagenen einschließlich Kollagen vom Typ I, vom Typ II und vom Typ III gezeigt.
  • PCP wurde zuerst im Kulturmedium von humanen und Mäusefibroblasten (Goldberg et al., 1975, Cell 4:45–50; Kessler und Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86:463–469) und Fibroblasten aus Hühnersehnen (Duskin et al., 1978, Arch. Biochem. Biophys. 185:326–332; Leung et al., 1979, J. Biol, Chem. 254:224–232) entdeckt. Eine acide Proteinase, die die C-terminalen Propeptide vom Typ-I-Prokollagen abspaltet, wurde ebenfalls identifiziert (Davidson et al., 1979, Eur. J. Biochem. 100:551).
  • Aus Hühnercalvaria erhielt man 1982 ein teilweise aufgereinigtes Protein mit PCP-Aktivität. Njieha et al., 1982, Biochemistry 23:757–764. 1985 wurde Hühner-PCP von konditioniertem Medium aus Hühnerembryosehnen isoliert, aufgereinigt und charakterisiert. Hojima et al., 1985, J. Biol. Chem. 260:15996–16003. Anschließend wurde Mäuse-PCP aus Medien von kultivierten Mäusefibroblasten aufgereinigt. Kessler et al., 1986, Collagen Relat. Res. 6:249–266; Kessler und Adar, 1989, Eur. J. Biochem. 186:115–121. Schließlich wurde die für humane PCP kodierende cDNA identifiziert, wie in den oben angeführten Artikeln und den darin offenbarten Literaturstellen angeführt.
  • Experimente, die mit diesen aufgereinigten Formen von Hühner- und Mäuse-PCP durchgeführt wurden, deuten darauf hin, daß das Enzym bei der Bildung funktioneller Kollagenfasern instrumental ist. Fertala et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:11584.
  • Aufgrund der offensichtlichen Bedeutung des Enzyms für die Kollagenproduktion wurden eine Reihe von PCP-Inhibitoren von Wissenschaftlern identifiziert, siehe z.B. Hojima et al., oben. So haben beispielsweise mehrere Metall-Chelatbildner Wirkung als PCP-Inhibitoren gezeigt. Von Chymostatin und Pepstatin A wurde ebenfalls gefunden, daß es sich bei ihnen um relativ wirksame Inhibitoren von PCP handelt. Darüber hinaus scheinen α2-Macroglobulin, Ovostatin und fetales Rinderserum die PCP-Aktivität zumindest partiell zu hemmen.
  • Über Dithiothreitol, SDS, Concanavalin A, Zn2+, Cu2+ und Cd2+ wurde ebenfalls berichtet, daß sie bei niedrigen Konzentrationen hemmend wirken. Auch einige Reduktionsmittel, mehrere Aminosäuren, Phosphate und Ammoniumsulfat zeigten bei Konzentrationen von 1–10 mM Hemmwirkung. Weiterhin wurde gezeigt, daß das Enzym durch die basischen Aminosäuren Lysin und Arginin inhibiert wird (Leung et al., oben; Ryhänen et al., 1982, Arch. Biochem. Biophys. 215:230–235). Schließlich wurde gefunden, daß hohe Konzentrationen an NaCl oder Tris-HCl-Puffer die PCP-Wirkung hemmen. So wurde beispielsweise berichtet, daß bei 0,2, 0,3 und 0,5 M NaCl die Aktivität von PCP auf 66, 38 bzw. 25% der bei der Standard-Assaykonzentration von 0,15 M beobachteten Aktivität reduziert war. Tris-HCl-Puffer in einer Konzentration von 0,2–0,5 M bewirkte eine deutliche Inhibierung der Aktivität (Hojima et al., oben). Die PCP-Aktivität und ihre Inhibierung wurden mit einer breiten Reihe von Assays bestimmt, siehe z.B Kessler und Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86:463; Njieha et al., 1982, Biochemistry 21:757–764. Wie in zahlreichen Publikationen zum Ausdruck kommt, ist das Enzym auf herkömmliche biochemische Weise schwer zu isolieren, und die Identität der für dieses Enzym kodierenden cDNA-Sequenz war bis zur Veröffentlichung in den oben angeführten und verwandten Patentanmeldungen unbekannt.
  • Angesichts seiner wesentlichen Rolle bei der Bildung und Reifung von Kollagen scheint es sich bei PCP um ein ideales Ziel für die Behandlung von mit einer unangemessenen oder unkontrollierten Produktion und Reifung von Kollagen assoziierten Erkrankungen zu handeln. Keiner der bisher offenbarten Inhibitoren hat sich jedoch als wirksames Therapeutikum für die Behandlung von mit Kollagen in Zusammenhang stehenden Krankheiten und Leiden erwiesen.
  • Die Identifizierung von wirksamen, spezifisch die Aktivität von PCP hemmenden Verbindungen zur Regulierung und Modulierung einer anormalen bzw. unangemessenen Kollagenproduktion ist daher wünschenswert und Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
  • Matrixmetalloproteasen (MMPs) sind eine Familie strukturell ähnlicher zinkhaltiger Metalloproteasen, die an der Ummodellierung, der Reparatur und dem Abbau von extrazellulären Matrixproteinen sowohl als Teil normaler physiologischer Vorgänge als auch bei pathologischen Zuständen beteiligt sind.
  • Eine weitere wichtige Funktion bestimmter MMPs ist die Aktivierung anderer Enzyme einschließlich anderer MMPs durch Abspalten der Pro-Domäne von ihrer Protease-Domäne. Bestimmte MMPs wirken also, indem sie die Aktivitäten anderer MMPs regulieren, so daß eine Überproduktion von einer MMP zu einer übermäßigen Proteolyse von extrazellulärer Matrix durch eine andere führen kann; MMP-14 beispielsweise aktiviert Pro-MMP-2 Während der Heilung normaler und chronischer Wunden wird MMP-1 durch migrierende Keratinozyten an den Wundrändern exprimiert (U.K. Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland, J. Clin. Invest. 1993, 92, 2858-66). Es gibt Anhaltspunkte dafür, daß MMP-1 für die Keratinozytenmigration auf einer Kollagen-Typ-I-Matrix in vitro erforderlich ist und in Gegenwart des nicht-selektiven MMP-Inhibitors SC44463 ((N4-Hydroxy)-N1-[(1S)-2-(4-methoxyphenyl)methyl-1-((1R)-methylamino)carbonyl)]-(2R)-2-(2-methylpropyl)butandiamid) vollständig gehemmt ist (B.K. Pilcher, J.A. Dumin, B.D. Sudbeck, S.M. Krane, H.G. Welgus, W.C. Parks, J. Cell Biol., 1997, 137, 1–13). In vivo ist die Keratinozytenmigration für die Wundheilung wesentlich.
  • MMP-2 und MMP-9 scheinen bei der Wundheilung während der erweiterten Ummodulierungsphase beziehungsweise dem Einsetzen der Reepithelialisierung wichtige Rollen zu spielen (M.S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131, 634–40; T. Salo, M. Mäkänen, M. Kylmäniemi, Lab. Invest., 1994, 70, 176–82). Der wirkungsvolle nichtselektive MMP-Inhibitor BB94 ((2S,3R)-S-Methyl-3-{[(1S)-1-(methylcarbamoyl)-2-phenylethyl]carbamoyl)-2-[(2-thienylthio)methyl]hexanohydroxamsäure, Batimastat), inhibiert die Endothelzelleninvasion der Basalmembrane und hemmt somit die Angiogenese (G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87, 293–8). Es gibt Belege dafür, daß für diesen Vorgang aktive MMP-2 und/oder 9 benötigt wird/werden.
  • Zum Stand der Technik auf diesem Gebiet zählt weiterhin:
    M. Yamamoto et al., J. Med. Chem., 41(8), 9. April 1998, 1209: „Inhibition of membrane-type 1 matrix metalloproteinase by hydroxamate inhibitors and examination of the subsite pocket".
  • Von PCP-Inhibitoren, die MMPs 1 und/oder 2 und/oder 9 signifikant hemmen, steht somit zu erwarten, daß sie die Wundheilung hindern. MMP-14 ist für die Aktivierung von MMP-2 verantwortlich, und eine Inhibierung von MMP-14 könnte ebenfalls eine gestörte Wundheilung zur Folge haben.
  • Für neuere Übersichtsartikel zu MMPs sei auf Zask et al., Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624–661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305–1315 und Beckett et al., Drug Discovery Today, Band 1(Nr. 1), 1996, 16–26 verwiesen.
  • Alternative Bezeichnungen für verschiedene MMPs und Substrate, auf die diese wirken, sind in der. Tabelle unten aufgeführt (Zask et al., oben).
  • Figure 00090001
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00100001
    wobei:
    X für C1-6-Alkylen oder C2-6-Alkenylen steht, die jeweils gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sind;
    R für Aryl oder C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, steht;
    W für N oder CZ steht;
    Y und Z jeweils unabhängig voneinander für H,
    C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, S(O)pR6, OR5, CONR1R2, CO2R7 und Aryl),
    C1-4-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene,
    C1-4-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene,
    oder CONR1R2 stehen;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus H, C3-8-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch C3-8-Cycloalkyl, Aryl, CO2H, CO2R5 und/oder NR3R4) ausgewählt sind,
    oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls im Ring ein oder zwei weitere Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S, enthält,
    wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls benzo- oder pyridokondensiert ist,
    und wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, CO2H, CO2R5, Aryl und/oder NR3R4 substituiert ist;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-C4-Alkyl oder C1-4-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene, ausgewählt sind,
    oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholin-, Piperidin-, Azetidin- oder Piperazin-(gegebenenfalls N-substituiert durch C1-4-Alkyl) Gruppe bilden;
    R5 für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch CO2R7 oder CONR3R4, steht , oder R5 für Aryl steht;
    R6 für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene, oder Aryl steht;
    R7 für H oder R6 steht;
    p für 0, 1 oder 2 steht;
    „Aryl" für ein mono- oder bicyclisches aromatisches carbocyclisches oder heterocyclisches System mit 5 bis 10 Ringatomen einschließlich bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, steht,
    wobei, wenn sich im Ring ein N-Atom befindet, dieses als N-Oxid vorliegen kann,
    wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch bis zu 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene, C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene, Phenyl, Pyridyl, CO2H, CONR3R4, CO2(C1-4-Alkyl), NR3R4, OH und OC(O) (C1-4-Alkyl), substituiert ist;
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate).
  • "Alkyl"-, "Alkylen"-, "Alkoxy"-, "Alkanoyl"- und "Alkenylen"-Gruppen können, auch in Gruppen, die diese Einheiten enthalten, geradkettig oder verzweigt sein, wenn dies die Anzahl der Kohlenstoffatome erlaubt.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brome oder Iod.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind dem Fachmann gut bekannt und schließen beispielsweise die im oben zitierten Stand der Technik und von Berge et al, in J.Pharm.Sci., 66, 1–19 (1977) erwähnten ein. Geeignete Säuereadditionssalze werden von Säuren gebildet, die nichttoxische Salze bilden, und schließen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Trifluoracetat-, Gluconat-, Lactat-, Acetat-, Salicylat-, Citrat-, Tartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Formiat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, Pamoat-, Camsylat-, und p-Toluolsulfonatsalze ein.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Basenadditionssalze sind dem Fachmann gut bekannt und schließen beispielsweise die im oben zitierten Stand der Technik zitierten ein und können aus Basen gebildet werden, die nichttoxische Salze bilden, und schließen die Aluminium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium-, Natrium- und Zinksalze und Salze nichttoxischer Amine wie Diethanolamin ein.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in einer oder zwei zwitterionischen Formen vorliegen. Es versteht sich, daß zu den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen alle diese Zwitterionen zählen.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Solvate können in einer oder mehreren polymorphen Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung alle diese polymorphen Formen einschließt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate können eine isotopische Variation aufweisen, man kann beispielsweise mit 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O usw. angereicherte Formen darstellen, zum Beispiel, indem man die hier beschriebenen synthetischen Verfahren unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden und Reagentien oder Standard-Modifikationen davon in geeigneter Weise variiert. Alle diese isotopischen Varianten fallen mit in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können als geometrische Isomere vorliegen. Die Verbindungen der Formel (I) können neben den in Formel (I) angegebenen Zentren ein oder mehrere weitere asymmetrische Zentren aufweisen und somit in zwei oder mehr stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt alle einzelnen Stereoisomere und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und deren Mischungen ein.
  • Vorzugsweise haben die Verbindungen der Formel (I) die folgende Stereochemie (IA):
  • Figure 00130001
  • Bei Verbindungen der Formel (I), in denen W für CZ steht, steht vorzugsweise wenigstens einer der Reste Y und Z für H oder C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene).
    • X steht vorzugsweise für eine geradkettige C2-4-Alkyleneinheit, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist. Am meisten bevorzugt steht X für Propylen.
    • R steht vorzugsweise für C3-8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist.
    • Besonders bevorzugt steht R für Cyclobutyl oder Cyclohexyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist.
    • Ganz besonders bevorzugt steht R für Cyclobutyl oder Cyclohexyl.
    • Am meisten bevorzugt steht R für Cyclohexyl.
    • W steht vorzugsweise für N, CH oder CCH3.
    • Am meisten bevorzugt steht W für N.
    • Z steht vorzugsweise für H oder C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist.
    • Besonders bevorzugt steht Z für H oder Methyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist.
    • Am meisten bevorzugt steht Z für H oder Methyl.
    • Y steht vorzugsweise für C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus Halogen, S(O)pR6, OR5, CONR1R2, CO2R7 und Aryl ausgewählte Substituenten), C1-4-Alkoxycarbonyl oder CONR1R2.
    • Besonders bevorzugt steht Y für Methyl, Isopropyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, (Pyrrolidino)COCH2, Phenylsulfonylmethyl, 4-Chlorphenoxymethyl, (Pyridin-2-yl)methyl, (Pyridin-3-yl)methyl, (Pyridin-4-yl)methyl, (Imidazol-2-yl)methyl, CO2(C1-2-Alkyl), CONH2, CONH(C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch C3-8-Cycloalkyl, Aryl, CO2H oder CO2R5)), CON(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch C3-8-Cycloalkyl, Aryl, CO2H oder CO2R5)) oder CONR1R2, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für einen 4- bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring stehen, der im Ring gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S enthält,
    • wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls benzo- oder pyridokondensiert ist,
    • und wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, CO2H, CO2R5, Aryl oder NR3R4 substituiert ist. Ganz besonders bevorzugt steht Y für CO2C2H5, CONH2, CONHCH3, CONH(n-C3H7), CONH (i-C3H7), (Cyclopropyl)CH2NHCO, (Cyclobutyl)CH2NHCO, (2-Methoxyphenyl)CH2NHCO, (4-Methoxyphenyl)CH2NHCO, (Pyridin-2-yl)CH2NHCO, CONHCH2CO2H, CON(CH3)CH2CO2CH3, CON(CH3)2, (4-Dimethylaminopiperidinyl)CO, (3-Morpholinoazetidinyl)CO, (4-(Pyridin-4-yl) piperidino)CO, (Pyridin-2-yl)CH2N(CH3)CO, CON(CH3)CH2CO2H, (3-Methoxycarbonylazetidinyl)CO, (3-Carboxyazetidinyl)CO, Methyl, Isopropyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, (Pyrrolidino)COCH2, Phenylsulfonylmethyl, 4-Chlorphenoxymethyl, (Pyridin-2-yl)methyl, (Pyridin-3-yl)methyl, (Pyridin-4-yl)methyl, (Imidazol-2-yl)methyl, Benzylaminocarbonyl, Piperidinocarbonyl, (2,3-Dihydroisoindol-2-yl)CO, (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)CO, Morpholinocarbonyl, 4-Methylpiperazinocarbonyl, (5-Aza- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)CO oder N-Methylbenzylaminocarbonyl.
    • Am meisten bevorzugt steht Y für CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, in der die Substituenten jeweils wie unten in den Beispielen angegeben sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen der Beispiele unten (insbesondere Beispiele 2, 3 und 12) und deren Salze und Solvate.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der hier beschriebenen Substanzen der Formel (I) einschließlich deren Salzen und Solvaten in der Medizin.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der hier beschriebenen Substanzen der Formel (I) einschließlich deren Salzen und Solvaten bei der Herstellung eines Medikaments mit Antinarbenwirkung.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I), Salze davon oder Solvate davon, und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel, einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Adjuvans.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Kombination eines PCP-Inhibitors, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon handelt, mit einem anderen zur Wundbehandlung geeigneten Material wie z.B.:
    • (i) einem Wachstumsfaktor wie TGF-β-3 (Renovo), IGF-1 (Genentech), IGF-1-Komplex (Celtrix), KGF-2 oder FGF-10 (Sumitomo), DWP-401/EGF (Daewoong) oder SNK-863 (Sanwa Kagaku Kenkyusho);
    • (ii) einem Wachstumsfaktoragonisten wie Noggin (Regeneron);
    • (iii) einem Wachstumsfaktorantikörper/antisensematerial wie denen gegen: TGF-β-1 oder 2 (Renovo, CaT), PDGF (Il Yang) oder CTGF (Fibrogen);
    • (iv) einem Hormon wie DHEAS (Pharmadigm), ConXn/Relaxin (Connetics) ;
    • (v) einem Antikörper gegen Adhäsionsverbindungen wie ICAM-1 (Boehringer);
    • (vi) einer MMP wie Kollagenase ABC (BioSpecifics);
    • (vii) einer Barriere wie ADCON (Gliatech);
    • (viii) Hautprodukten wie künstlichen Hautsystemen, zum Beispiel denen auf Grundlage von DermaGraft (Advanced Tissue Sciences Inc.), INTEGRA Artificial Skin (Integra Life Sciences Holding Corp.), Zellkulturen wie Apligraf/Graftskin (Novartis), den von Cell Genesys Inc. entwickelten, AlloDerm (LifeCell) oder Matrixformulierungsprodukten wie Argidene-Gel (Telios Pharmaceuticals Inc.);
    • (ix) einem uPA-Inhibitor wie den in WO 99/01451 offenbarten;
    • (x) einem MMP-3-Inhibitor wie den in WO 99/35124, WO 99/29667 offenbarten;
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer den obigen Definitionen entsprechenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines durch PCP vermittelten Leidens.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines durch PCP vermittelten Leidens, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer den obigen Definitionen entsprechenden Substanz verabreicht.
  • Es versteht sich, das "Behandlung" die Prophylaxe sowie die Linderung etablierter Symptome von durch PCP vermittelten Leiden und Krankheiten einschließt.
  • Die Erfindung stellt weiterhin Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen bereit, die unten und in den Beispielen und Darstellungen beschrieben sind. Dem Fachmann wird klar sein, daß es möglich sein könnte, die erfindungsgemäßen Verbindungen durch andere Verfahren als die hier spezifisch beschriebenen, durch Adaptation der hier in den Abschnitten unten beschriebenen Verfahren oder durch Adaptation davon, beispielsweise durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, herzustellen. Geeignete Anleitungen zur Synthese, zur Umwandlung funktioneller Gruppen, zur Verwendung von Schutzgruppen usw. finden sich beispielsweise in "Comprehensive Organic Transformations" von RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), "Advanced Organic Chemistry" von J March, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" von S Warren, Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis – The Disconnection Approach" von S Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" von RK Mackie und DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis" von TW Greene und PGM Wuts, John Wiley und Sons Inc. (1999), und PJ Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994), und den neueren Versionen dieser Standardwerke.
  • Bei den Verfahren unten sind, wenn nicht anders angegeben, die Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel (I) oben definiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen W für N steht, lassen sich nach den im Schema unten umrissenen chemischen Verfahren darstellen:
  • Figure 00190001
  • Die Hydroxamsäureverbindungen der Formel (I), in denen W für N steht, lassen sich darstellen, indem man die entsprechenden aktivierten Säurederivate der Formel (II), in denen L– für eine geeignete Abgangsgruppe steht, mit Hydroxylamin umsetzt.
  • Geeignete Abgangsgruppen sind allgemein die, die bei einer nukleophilen Substitutionsreaktion leichter zu verdrängen sind als das Hydroxid der zugrundeliegenden Säure (IV), wie z.B. ein Halogenid, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes C1-4-Alkoholat, ein Alkylsulfonat wie Methylsulfonat oder Mesylsulfonat, ein Arylsulfonat wie p-Tosylsulfonat. Andere geeignete Abgangsgruppen sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Aminosäurekupplung vertraut.
  • Solche Verbindungen der Formel (II) lassen sich durch chemische Standardverfahren aus der entsprechenden Säure (IV) darstellen. Verbindungen der Formel (II), in denen L für eine Abgangsgruppe wie Cl, Br, I, OCO(gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituiertes C1-4-Alkyl), Mesylat, Tosylat und dergleichen steht, können durch herkömmliche Verfahren einschließlich den z.B. in den Beispielen 2 angeführten usw. aus der entsprechenden Verbindung der Formel (II), in der L für OH steht, dargestellt werden.
  • Das bei dieser Umsetzung verwendete Hydroxylamin erzeugt man geeigneterweise in situ, indem man ein Hydroxylaminsalz wie das Hydrochloridsalz mit einer geeigneten Base wie Triethylamin behandelt.
  • Die Umsetzung erfolgt geeigneterweise in einem polaren Lösungsmittel wie DMF.
  • Diese Umsetzung, die Abgangsgruppen, Lösungsmittel, Reagentien usw. werden unten in den Beispielen 1–4, 12-16, 18, 20–28, 30, 33–40 und 41 beispielhaft erläutert.
  • Alternativ dazu kann man die Verbindungen der Formel (I) aus einer NHO-geschützten Verbindung der Formel (III), in der P für eine geeignete O-Schutzgruppe steht, durch geeignetes Entschützen darstellen.
  • Geeignete O-Schutzgruppen finden sich in dem Text von Greene und Wuts, oben, und schließen Trialkylsilyl (wie z.B. Trimethylsilyl), Benzyl usw. ein.
  • Verbindungen der Formel (III) lassen sich analog den Verbindungen der Formel (I) aus den Verbindungen der Formel (II) darstellen, indem man ein geschütztes Hydroxylamin PONH2 oder ein geeignetes Salz davon anstelle von Hydroxylamin selbst bzw. dem Hydroxylaminsalz verwendet.
  • Wie entschützt wird, hängt von der verwendeten Schutzgruppe ab, was im Stand der Technik gut bekannt ist. So kann man beispielsweise Benzylgruppen hydrieren, geeigneterweise unter Einsatz eines katalytischen Transferhydrierverfahrens.
  • Typische Reagentien und Bedingungen für die Umsetzung (III) → (I) sind in den Beispielen 29, 31 und 32 unten und auch in den anderen Beispielen, bei denen ein geschütztes Hydroxylaminreagens (z.B. O-Trimethylsilylhydroxylamin) verwendet wurde (z.B. die Beispiele 2 usw.), angeführt, wobei man den Entschützungsschritt zweckmäßigerweise im gleichen Gefäß wie den vorherigen Schritt durchführt.
  • Andere Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäuren (I) sind bekannt und können ebenfalls angewendet werden, z.B. die im Text von J. March, oben, Kapitel 0-54, 0-57 und 6-4, und den entsprechenden Literaturstellen darin erwähnten.
  • Säuren der Formel (IV) können durch Entschützen der O-geschützten Spezies der Formel (V) dargestellt werden. Geeignete O-Schutzgruppen finden sich im Kapitel über O-Schützen im Buch von Greene und Wuts, oben; hierzu zählen C1-4-Alkoxy wie t-Butoxy (ein typisches Beispiel hierfür ist Darstellung 4), Benzyloxy, Trialkylsilyloxy wie Trimethylsilyloxy, usw.
  • Das Entschützungsverfahren richtet sich nach der verwendeten Schutzgruppe, dies ist im Stand der Technik gut bekannt (siehe Greene und Wuts, oben). So lassen sich z.B. Benzylgruppen durch Hydrieren, geeigneterweise unter Verwendung eines katalytischen Transferhydrierverfahrens abspalten, t-Butylgruppen können durch Behandeln mit einer Säure wie Trifluoressigsäure entfernt werden, usw.
  • Verbindungen der Formel (V), z.B. die, in denen P für t-Butoxy steht, können beispielsweise dargestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (VI) einer Kondensationsreaktion unterzieht, zum Beispiel durch Erhitzen auf erhöhte Temperatur in einem inerten Lösungsmittel wie in Xylol auf etwa 130°C; ein typisches Beispiel für diese Umsetzung findet sich in Darstellung 3 unten.
  • Verbindungen der Formel (VI) lassen sich beispielsweise durch Kuppeln einer Säure der Formel (VII) mit einem Reagens der Formel C(NH2)(Y)=NOH, das auf herkömmliche Weise nach Literaturverfahren oder eine Adaptation davon erhältlich ist, darstellen; typische Beispiele hierfür finden sich in den hier beschriebenen Verfahren (siehe beispielsweise Darstellung 2 usw.). Die Kondensation wird typischerweise durchgeführt, indem man eine Lösung der Säure (VII) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan zu einem geeigneten Reagens wie 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat gibt und anschließend ein geeignetes Kuppelungsmittel wie ein Carbodiimidkupplungsmittel, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zusetzt und dann mit dem Reagens C(NH2)(Y)=NOH behandelt. Die Kupplung erfolgt geeigneterweise bei Raumtemperatur.
  • Verbindungen der Formel (VII) können durch Hydrieren des entsprechenden Itaconatderivats dargestellt werden, das seinerseits nach herkömmlichen Verfahren wie der Stobbe-Kondensation hergestellt werden kann. Bestimmte Aspekte dieser Darstellungen, die die stereoselektive Synthese bestimmter Zwischenprodukte betreffen, wie z.B. die in Darstellung 1 - Weg C offenbarten, sind neu und erfindungsgemäß und bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen W für CZ steht, lassen sich nach den im Schema unten umrissenen chemischen Verfahren darstellen:
  • Figure 00230001
  • Die Hydroxamsäureverbindungen der Formel (I), in denen W für CZ steht, lassen sich darstellen, indem man das entsprechende aktivierte Säurederivat der Formel (IX), in dem L- für eine geeignete Abgangsgruppe steht, mit Hydroxylamin umsetzt. Bei den Abgangsgruppen, Reagentien usw. handelt es sich um die gleichen wie die oben in Bezug auf die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen W für N steht, erwähnten.
  • Solche Verbindungen der Formel (IX) lassen sich nach chemischen Standardverfahren aus der entsprechenden Säure (X) darstellen, wobei die gleichen oder ähnliche chemische Verfahren wie die oben in Zusammenhang mit den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in denen W für N steht (oben), umrissenen Verfahren zur Anwendung kommen.
  • Alternativ dazu kann man die Verbindungen der Formel (I) aus einer NHO-geschützten Verbindung der Formel (VIII), in der P für eine geeignete O-Schutzgruppe steht, durch geeignetes Entschützen darstellen.
  • Geeignete O-Schutzgruppen finden sich in dem Text von Greene und Wuts, oben, und schließen Trialkylsilyl (wie z.B. Trimethylsilyl), Benzyl usw. ein.
  • Verbindungen der Formel (VIII) lassen sich analog den Verbindungen der Formel (II) aus den Verbindungen der Formel (II) darstellen, indem man ein geschütztes Hydroxylamin PONH2 oder ein geeignetes Salz davon anstelle von Hydroxylamin selbst bzw. dem Hydroxylaminsalz verwendet.
  • Wie entschützt wird, hängt von der verwendeten Schutzgruppe ab, was im Stand der Technik gut bekannt ist. So kann man beispielsweise Benzylgruppen hydrieren, geeigneterweise unter Einsatz eines katalytischen Transferhydrierverfahrens.
  • Typische Reagentien und Bedingungen für die Umsetzung (VIII) → (I) sind in den Beispielen 29, 31 und 32 unten und auch in den anderen Beispielen, bei denen ein geschütztes Hydroxylaminreagens (z.B. O-Trimethylsilylhydroxylamin) verwendet wurde (z.B. die Beispiele 2 usw.), angeführt, wobei man den Entschützungsschritt zweckmäßigerweise im gleichen Gefäß wie den vorherigen Schritt durchführt.
  • Andere Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäuren (I) sind bekannt und können ebenfalls angewendet werden, z.B. die im Text von J. March, oben, Kapitel 0-54, 0-57 und 6-4, und den entsprechenden Literaturstellen darin erwähnten.
  • Säuren der Formel (X) können durch Entschützen der O-geschützten Spezies der Formel (XI) dargestellt werden. Geeignete O-Schutzgruppen finden sich im Kapitel über O-Schützen im Buch von Greene und Wuts, oben; hierzu zählen C1-4-Alkoxy wie t-Butoxy (ein typisches Beispiel hierfür ist Darstellung 4), Benzyloxy, Trialkylsilyloxy wie Trimethylsilyloxy, usw.
  • Das Entschützungsverfahren richtet sich nach der verwendeten Schutzgruppe, dies ist im Stand der Technik gut bekannt (siehe Greene und Wuts, oben). So lassen sich z.B. Benzylgruppen durch Hydrieren, geeigneterweise unter Verwendung eines katalytischen Transferhydrierverfahrens abspalten, t-Butylgruppen können durch Behandeln mit einer Säure wie Trifluoressigsäure entfernt werden, usw.
  • Verbindungen der Formel (XI), z.B. die, in denen P für t-Butoxy steht, können beispielsweise durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XII) dargestellt werden. Die Oxidation erfolgt geeigneterweise unter Verwendung von Kupfer(II)-bromid mit Hexamethylentetramin und einer Base wie DBU. Typische Beispiele für Reagentien, Bedingungen usw. finden sich unten in Darstellung 62.
  • Verbindungen der Formel (XII) können durch Kondensation von Verbindungen der Formel (XIII) dargestellt werden, beispielsweise, indem man die Verbindung der Formel (XIII) in einem wasserfreien Lösungsmittel wie THF mit einem geeigneten Reagens wie Burgess-Reagens behandelt. Ein typisches Beispiel für diese Reaktion findet sich unten in Darstellung 61.
  • Verbindungen der Formel (XIII) lassen sich darstellen, indem man die Säure der Formel (II) oben mit einem Mittel der Formel NH2CH(Y)CH(Z)OH kondensiert; ein typisches Beispiel findet sich unten in Darstellung 60. Verbindungen der Formel NH2CH(Y)CH(Z)OH sind im Handel, nach Literaturvorschriften oder durch Standard-Modifikationen davon erhältlich.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) lassen sich in andere Verbindungen der Formel (I) umwandeln – ist Y beispielsweise eine Säure, so kann man diese in einen Ester überführen und umgekehrt – typische Beispiele finden sich unten in Beispielen 17 und 19.
  • Es wird dem Fachmann bewußt sein, daß sich während der Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung andere Schutz- und anschließende Entschützungsprotokolle unter Einsatz herkömmlicher Verfahren, beispielsweise den in den Werken von Greene und Wuts sowie Kocienski, oben, beschriebenen, anwenden lassen.
  • Falls gewünscht oder erforderlich überführt man die Verbindung der Formel (I) in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze. Ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel (I) läßt sich zweckmäßigerweise darstellen, indem man Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure bzw. Base miteinander mischt. Das Salz kann aus der Lösung ausgefällt und abfiltriert werden, oder es kann auf andere Weise wie z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels gesammelt werden.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können durch die in den Beispielen und Darstellungen erwähnten Verfahren und durch aus der Literatur gut bekannte Methoden in bestimmte andere erfindungsgemäße Verbindungen überführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind entweder durch die hier in den Methoden, Beispielen und Darstellungen beschriebenen Verfahren oder durch geeignete Abwandlungen davon unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren erhältlich. Es versteht sich, daß man die hier erwähnten synthetischen Umwandlungsverfahren in verschiedenen unterschiedlichen Reihenfolgen durchführen kann, um die gewünschten Verbindungen effizient zusammenzubauen. Die für die Synthese einer gegebenen Zielverbindung effizienteste Reihenfolge von Umsetzungen wird der Fachmann auf dem Gebiet der Chemie anhand seines Gutdünkens und seiner Expertise festlegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Salze bzw. Solvate können nach herkömmlichen Verfahren isoliert und aufgereinigt werden.
  • Die Trennung von Diastereomeren läßt sich durch herkömmliche Verfahren erreichen, z.B. durch fraktionelle Kristallisation, Chromatographie oder H.P.L.C. einer stereoisomeren Mischung einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon. Einzelne Enantiomere einer Verbindung der Formel (I) lassen sich auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Racematspaltung wie z.B. durch H.P.L.C. des entsprechenden Racemats unter Anwendung eines chiralen Trägers oder durch fraktionelle Kristallisation der durch Umsetzung des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure bzw. Base gebildeten diastereomeren Salze darstellen. In bestimmten Fällen kann es zu einer bevorzugten Kristallisation eines der Enantiomere aus einer Lösung einer Enantiomerenmischung kommen, so daß die verbleibende Lösung an dem anderen Enantiomer angereicht ist.
  • Bei der Anwendung am Menschen kann man die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Salze alleine verabreichen, jedoch wird die Verabreichung im allgemeinen als Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel, ausgewählt im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardvorgehensweisen, erfolgen. Sie können beispielsweise oral (einschließlich sublingual) in Form von Hilfsstoffe wie Stärke oder Lactose enthaltenden Tabletten oder in Kapseln oder Ovuli, entweder alleine oder in einer Mischung mit Hilfsstoffen, oder in Form von Geschmack- oder Farbstoffe enthaltenden Elixiren, Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verbindung bzw. das Salz könnte in Kapseln oder Tabletten eingearbeitet werden, um mittels der für eine bestimmte Zeit nach der oralen Einnahme retardierten Auflösung der Kapseln bzw. Tabletten Kolon oder Zwöffingerdarm zu behandeln. Die Auflösung könnte durch die Empfindlichkeit der Formulierung gegenüber im Zwölffingerdarm bzw. Kolon anzutreffenden Bakterien gesteuert werden, so daß es, bevor das Zielgebiet im Magen-Darm-Trakt nicht erreicht ist, zu keiner wesentlichen Auflösung kommt. Die Verbindungen bzw. Salze können parenteral, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung kommen sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung oder Suspension, die auch andere Substanzen enthalten können, beispielsweise ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen, zur Anwendung. Sie können topisch oder transdermal in Form steriler Cremes, Gelen, Suspensionen, Lotionen, Salben, Puder, Sprays, Schäumen, Mousses, das Arzneimittel enthaltenden Verbänden, Hautpflastern, Salben wie Salben auf der Basis von Vaseline oder weißem, weichem Paraffin oder mittels eines Hautpflasters oder eines anderen Mittels verabreicht werden. Sie können direkt auf eine Wunde aufgetragen werden. Sie können in einen beschichteten chirurgischen Zwirn eingearbeitet werden. Man kann sie beispielsweise in eine Lotion oder Creme einarbeiten, die aus einer wäßrigen oder öligen Mineralölemulsion, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol, Wasser, Polyethylenglykolen und/oder flüssigem Paraffin besteht, oder sie können in eine geeignete Salbe eingearbeitet werden, die aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile besteht – Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendem Wachs und Wasser, oder als Hydrogel mit Cellulose- oder Polyacrylatderivaten oder anderen viskositätsmodifizierenden Substanzen, oder als Trockenpulver oder flüssiges Spray oder als Aerosol mit Butan/Propan, HFA, CFC, CO2 oder einem anderen geeigneten Treibmittel, das gegebenenfalls auch ein Gleitmittel wie Sorbitantrioleat enthält, oder als Arzneimittel enthaltender Verband, entweder als Mullverband, mit weißem weichen Paraffin oder Polyethylenglykolen imprägnierten Gazeverbänden oder mit Hydrogel, Hydrokolloid, Alginat oder Verbänden in Form eines Films. Die Verbindung bzw. das Salz kann für augenärztliche Anwendungen auch intraokular verabreicht werden, z.B. in einem Linsenimplantat oder als Augentropfen mit entsprechenden Puffern, die Viskosiät modifizierenden Substanzen (z.B. Cellulose- oder Polyacrylatderivate), Konservierungsstoffen (z.B. Benzalkoniumchlorid (BZK)) und Mitteln zum Einstellen der Tonizität (z.B. Natriumchlorid). Solche Formulierungsverfahren sind im Stand der Technik gut bekannt.
  • Bei bestimmten Anwendungen könnte eine vaginale, rektale und nasale (z.B. durch Inhalation eines Trockenpulvers oder Aerosols) Verabreichung geeignet sein.
  • Alle diese Formulierungen können weiterhin entsprechende Stabilisatoren und Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die Tagensdosis der Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Salzen betragen bei der oralen und parenteralen Verabreichung an menschliche Patienten von 0,001 to 20, vorzugsweise von 0,01 bis 20, besonders bevorzugt von 0,1 bis 10 und ganz besonders bevorzugt von 0,5 bis 5 mg/kg (in Einzel- oder Teildosen). Tabletten oder Kapseln der Verbindungen enthalten daher von 0,1 bis 500, vorzugsweise von 50 bis 200, mg Wirkstoff, von denen je nach Fall jeweils ein, zwei oder mehr verabreicht werden.
  • Bei der topischen Verabreichung an menschliche Patienten mit akuten/operativ bedingten Wunden oder Narben könnte die Tagesdosis der Verbindungen in Suspension oder einer anderen Formulierung von 0,01 bis 50 mg/ml, vorzugsweise von 0,3 bis 30 mg/ml, betragen.
  • Die Dosis hängt von der Größe der Wunde ab und davon, ob die Wunde offen oder geschlossen ist und ob die Haut intakt ist oder nicht.
  • Im Einzelfall wird der Arzt die eigentliche Dosis, die für einen bestimmten Patienten am geeignetsten ist, festlegen, wobei die Dosis vom Alter, vom Gewicht und davon, wie der jeweilige Patient auf die Behandlung anspricht, abhängt. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall; es kann natürlich einzelne Fälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungen angebracht sind, und diese fallen ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Biologische Testverfahren
  • PCP-Inhibierung
  • Zur Bestimmung der Wirksamkeit von PCP-Inhibitoren wurde ein fluorogener PCP-Spaltungsassay angewendet. Dieser Assay beruht auf der Vorlage von Beekman et al. (FEBS Letters (1996), 390: 221–225), bei der ein fluorogenes Substrat verwendet wird. Das Substrat (Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu(EDANS)-NH2) enthält die Spaltstelle von humaner PCP (Hojima et al., J Biol Chem (1985), 260: 15996–16003). Humane PCP wurde aus dem Überstand von stabilen transfizierten CHO-Zellen mit einer Säule mit hydrophober Wechselwirkung und anschließende Superdex 200-Gelfiltration aufgereinigt. 4 μg Gesamtprotein dieser Enzymzubereitung wurden mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz und 3 × 10–6 M Substrat in Assaypuffer (50 mM Tris-Base, pH 7,6, mit 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2 und 0,01 % Brij 35) inkubiert. Der Assay wurde in schwarzen Fluorimeterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt, und die Fluoreszenz wurde in einem Fluorimeter bei konstant 37°C unter Schütteln kontinuierlich über 2,5 Stunden abgelesen (λex = 340 nm, λem = 485 nm). Die Freisetzung des fluorogenen Signals erfolgte in linearer Korrelation zur PCP-Aktivität. Die abgelesene mittlere Geschwindigkeit von 30 min nach Beginn des Experiments bis 2,5 Stunden wurde mit der Biolise-Software berechnet. Die IC50-Werte wurden durch Auftragen der Werte für die prozentuale Inhibierung gegen die Verbindungskonzentration mit dem Tessela-Zusatzprogramm für das Excel-Tabellenkalkulationsprogramm berechnet.
  • MMP-Inhibierung
  • Die Fähigkeit von Verbindungen zur Inhibierung der Spaltung von fluorogenen Peptiden durch MMPs 1, 2, 9 und 14 wird unten beschrieben.
  • Die Assays für MMPs 2, 9 und 14 beruhen auf den von Knight et al. (Fed.Euro.Biochem.Soc., 296 (3), 263–266; 1992) beschriebenen Originalvorschriften mit den unten aufgeführten leichten Abänderungen.
  • Inhibierung von MMP-1
  • (i) Enzymdarstellung
  • Die katalytische Domäne MMP-1 wurde bei Pfizer Central Research hergestellt. Eine Stammlösung von MMP-1 (1 μM) wurde bei 37°C durch 20minütiges Versetzen mit Aminophenylquecksilberacetat (APMA) in einer Endkonzentration von 1 mM aktiviert. Die MMP-1 wurde dann mit Tris-HCl-Assaypuffer (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnSO4, 0,05% Brij 35), pH 7,5, auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt. Die in dem Assay verwendete Endenzymkonzentration betrug 1 nM.
  • (ii) Substrat
  • Bei dem in diesem Assay verwendeten fluorogenen Substrat handelte es sich um Dnp-Pro- -cyclohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH2, wie ursprünglich von Bickett et al. (Anal. Biochem, 212, 58–64, 1993) beschrieben. Die in dem Assay verwendete Substratendkonzentration betrug 10 μM.
  • (iii) Bestimmung der Enzyminhibierung
  • Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Assaypuffer so verdünnt, daß nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorhanden war. In die Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen wurden jeweils Testverbindung und Enzym gegeben, und man ließ vor der Zugabe des Substrats in einem Orbitalschüttler 15 Minuten lang bei 37°C äquilibrieren. Die Platten wurden dann vor der Fluoreszenzbestimmung (Substratspaltung) mit einem Fluorimeter (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, Großbritannien) bei einer Anregungswellenlänge von 355 nm und einer Emissionswellenlänge von 440 nm 1 Stunde lang bei 37°C inkubiert. Die Wirksamkeit des Inhibitors wurde aus der unter Verwendung einer Reihe von Testverbindungskonzentrationen erhaltenen Menge an gespaltenem Substrat bestimmt, und aus der so erhaltenen Dosis-Reaktions-Kurve wurde ein IC50-Wert (die zur 50%igen Inhibierung der Enzymaktivität erforderliche Inhibitorkonzentration) berechnet.
  • Inhibierung von MMP-2 und MMP-9
  • (i) Enzymdarstellung
  • Die katalytischen Domänen MMP-2 und MMP-9 wurden bei Pfizer Central Research hergestellt. Eine Stammlösung von MMP-2 / MMP-9 (1 M) wurde durch Zugabe von Aminophenylquecksilberacetat (APMA) aktiviert. Bei MMP-2 und MMP-9 wurde APMA in einer Endkonzentration von 1 mM zugesetzt und dann 1 Stunde lang bei 37°C inkubiert. Die Enzyme wurden dann mit Tris-HCl-Assaypuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,16% Brij 35, pH 7,5) auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt. Die in den Assays verwendete Endkonzentration an Enzym betrug 1 nM.
  • (ii) Substrat
  • Bei dem in diesem Assay verwendeten fluorogenen Substrat handelte es sich um Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem Ltd, Essex, Großbritannien), wie ursprünglich von Nagase et al. (J. Biol. Chem., 269(33), 20952–20957, 1994) beschrieben. Dieses Substrat wurde gewählt, da es eine gegenüber MMPs 2 und 9 ausgewogene Hydrolyserate hat (kcat / km von 54000, 59400 beziehungsweise 55300 s–1 M–1). Die im Assay verwendete Substratendkonzentration betrug 5 μM.
  • (iii) Bestimmung der Enzyminhibierung
  • Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Testpufferlösung (wie oben) so verdünnt, daß nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorhanden war. In die Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen wurden jeweils Testverbindung und Enzym gegeben, und man ließ vor der Zugabe des Substrats in einem Orbitalschüttler 15 Minuten lang bei 37°C äquilibrieren. Die Platten wurden dann vor der Fluoreszenzbestimmung mit einem Fluorimeter (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, Großbritannien) bei einer Anregungswellenlänge von 328 nm und einer Emissionswellenlänge von 393 nm 1 Stunde lang bei 37°C inkubiert. Die Wirksamkeit des Inhibitors wurde aus der unter Verwendung einer Reihe von Testverbindungskonzentrationen erhaltenen Menge an gespaltenem Substrat bestimmt, und aus der so erhaltenen Dosis-Reaktions-Kurve wurde ein IC50-Wert (die zur 50%igen Inhibierung der Enzymaktivität erforderliche Inhibitorkonzentration) berechnet.
  • Inhibierung von MMP-14
  • (i) Enzymdarstellung
  • Die katalytische Domäne MMP-14 wurde von Prof. Tschesche, Abteilung für Biochemie, Fakultät Chemie, Universität Bielefeld, Deutschland, erworben. Eine 10 M Enzymstammlösung wurde 20 Minuten lang bei 25°C aktiviert, worauf 5 g/ml Trypsin (Sigma, Dorset, Großbritannien) zugesetzt wurden. Die Trypsinaktivität wurde dann durch Zugabe von 50 g/ml Trypsininhibitor aus Sojabohnen (Sigma, Dorset, Großbritannien) neutralisiert, bevor diese Enzymstammlösung mit Tris-HCl-Assaypuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,16% Brij 35, pH 7,5) auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt wurde. Die Endkonzentration des in diesem Assay verwendeten Enzyms betrug 1 nM.
  • (ii) Substrat
  • Bei dem in diesem Assay verwendeten fluorogenen Substrat handelte es sich um Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem Ltd, Essex, Großbritannien), wie von Will et al. (J. Biol. Chem., 271(29), 17119–17123, 1996) beschrieben. Die im Assay verwendete Substratendkonzentration betrug 10 μM.
  • Die Bestimmung der Enzyminhibierung durch die Testverbindungen erfolgte auf die gleiche Weise wie oben für MMPs-2 und -9 beschrieben.
  • Die Verbindungen aus den Beispielen 1–40 und 42–58 hatten PCP-IC50-Werte von 0,5 μM und weniger, und die Verbindungen aus den Beispielen 1–40, 43, 44 und 46 hatten gegenüber MMP-2 eine mehr als 100fache Selektivität.
  • BEISPIELE UND DARSTELLUNGEN
  • Schmelzpunkte wurden mit offenen Glaskapillarröhrchen und einem Gallenkamp-Schmelzpunktbestimmungsapparat bestimmt und sind unkorrigiert. Kernspinresonanzspektren (Nuclear magnetic resonance, NMR) wurden mit einem Varian Unity Inova-400-, Varian Unity Inova-300- oder Bruker AC300-Spektrometer aufgenommen und sind in parts per million bezogen auf Tetramethylsilan angegeben. Massenspektren (MS) wurden mit einem Finnigan Mat. TSQ 7000 oder einem Fisons Instruments Trio 1000 aufgenommen. Die angegebenen berechneten und beobachteten Ionen beziehen sich auf die Isotopenzusammensetzung mit der niedrigsten Masse. Infrarotspektren (IR-Spektren) wurden mit einem Nicolet Magna 550 Fourier-Transformations-Infrarotspektrometer gemessen. Flash-Chromatographie bezieht sich auf Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 230–400 mesh von E. Merck, Darmstadt. Für die DC wurden Kieselgel 60 F254-Platten von E. Merck verwendet, und die Verbindungen wurden mit UV-Licht, 5%iger wäßriger Kaliumpermanganatlösung oder Dragendorffs Reagens (das mit wäßriger Natriumnitritlösung übersprüht wurde) sichtbar gemacht. Thermische Analysen durch Differential Scanning Calorimetry (DSC) und thermogravimetrische Analyse (TGA) wurden mit Perkin Elmer-DSC7- und -TGA7-Geräten durchgeführt. Feuchtigkeitssorptionscharakteristika wurden mit einem automatischen Wassersorptionsanalysegerät DVS 1 von Surface Measurement Systems Ltd. bestimmt. Der Wassergehalt wurde mit einem Mitsubishi CA100 (coulometrischer Karl-Fisher-Titrator) bestimmt. Pulver-Röntgenbeugungsdiagramme (PXRD) wurden mit einem D5000 Pulverröntgendiffraktometer von Siemens, ausgestattet mit automatischem Probenwechsler, einem theta-theta-Goniometer, automatischen Strahlenbeugungsschlitzen, einem sekundären Monochromator und einem Szintillationszähler, aufgenommen. Andere Messungen wurden mit Standardgeräten durchgeführt. Hexan bezieht sich auf eine Hexanmischung (HPLC-Qualität) mit einem Sdp. von 65–70°C. Ether bezieht sich auf Diethylether. Essigsäure bezieht sich auf Eisessig. 1-Hydroxy-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol (HOAt), N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethaniniumhexafluorphosphat-N-oxid (HATU) und 7-Azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat (PyAOP) wurden von PerSeptive Biosystems U.K. Ltd. erworben. "DIPE" bezieht sich auf Diisopropylether. Umkehrphasen-Kieselgel für die Flash-Chromatographie wurde von Fluka bezogen (Fluka 100, C18, 40–63 μ). Pentan bezieht sich auf n-Pentan mit Hochleistungsflüssigchromatographie-Quallität (HPLC-Quaität) (Sdp. 35–37°C). Die chemische Benennung erfolgte mit einem von IUPAC erhältlichen Programm. Im gesamten Text werden Standardabkürzungen verwendet, so steht z.B. "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "Pr" für Propyl, "Ph" für Phenyl usw. Es wurde festgestellt, daß bei bei einigen Wiederholungen der in den Beispielen und Darstellungen offenbarten Verfahren Racemisierungen stattgefunden zu haben schienen. In einigen Fällen wurde gefunden, daß sich bestimmte gewünschte Enantiomere durch Standardverfahren wie fraktionelle Kristallisierung aus ihren Mischungen abtrennen lassen.
  • aHPLC-Selbstaufreinigung, durchgeführt mit 2 Säulen – Phenomonex LUNA C8 150 × 21,2mm, 10 μm und Phenomonex MAGELLEN C18 150 × 21,2mm, 5 μm, unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von organischem Lösungsmittel [Ammoniumacetat (aq) 100 mM : Acetonitril (1 : 9)] : wäßrigem Lösungsmittel [Ammoniumacetat (aq) 100 mM : Acetonitril (9 : 1)]
  • bHPLC-Selbstaufreinigung, durchgeführt mit 2 Säulen – Phenomonex LUNA C8 150 × 21,2mm, 10 μm und Phenomonex MAGELLEN C18 150 × 21,2mm, 5 μm, unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von organischem Lösungsmittel ( Acetonitril) : wäßrigem Lösungsmittel (0.1%ige wäßrige Trifluoressigsäure)
  • Beispiel 1: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 00370001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (140 mg, 0,41 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (320 μl, 2,07 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (235 mg, 0,61 mmol) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (113 mg, 0,61 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Salzsäure (1M, 20 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (x3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol (99,5 : 0,5), das schrittweise auf Dichlormethan : Methanol (97 : 3) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (62 mg) erhielt.
    MS : 354 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,52 (2H, m), 3,70 (1H, br m), 2,94-2,52 (2H, br m), 1,96–1,00 (18H, m), 0,85 (2H, m).
  • Beispiel 2(a) 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00380001
  • Eine Lösung von (3R)-3-[3-(Aminocarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure (Darstellung 6) (6,00 g, 19,42 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Methylmorpholin (2,40 ml, 22,0 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (2,8 ml, 22,0 mmol) versetzt und 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (7,0 ml, 60,0 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol (50 ml) versetzt und weitere 30 Minuten lang gerührt. Diese Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde aus Essigsäureisopropylester (500 ml) umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt (4,46 g). Eine Analyse mittels chiraler HPLC ergab, daß dieses Material einen ee von 87,6% hatte. Eine Probe dieses Materials (2,9 g) wurde unter Rückfluß in Essigsäureethylester (450 ml) gelöst und dann abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum vom Filtrat abgezogen, was einen weißen Niederschlag lieferte, der dann aus Essigsäureisopropylester (120 ml) umkristallisiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (1,42 g) erhielt. Eine Analyse mittels chiraler HPLC ergab, daß dieses Material einen ee von 98,3% hatte.
    MS: 323 (MH–)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,50 (1H, br s), 8,81 (1H, br s), 8,26 (1H, br s), 8,05 (1H, br s), 3,47 (1H, m), 2,56-2,39 (2H, m), 1,73–1,46 (7H, m), 1,27–0,99 (8H, m), 0,80 (2H, m).
    Analyse: gefunden C, 52,76; H, 7,64; N, 16,34%; C15H24N4O4.H2O erfordert C, 52,62; H, 7,65; N, 16,36%
    Schmp.: 136–138°C
  • Beispiel 2 (b): 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid-monohydrat
    Figure 00400001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid (1,58 kg, 4,86 mol) in Tetrahydrofuran (15 Liter) wurde auf 40°C erhitzt und mit vollentsalztem Wasser (26 Liter) versetzt, worauf man eine trübe Lösung erhielt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und bei dieser Temperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet (38°C, 100 mbar), wodurch man die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (1,37 kg) erhielt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,50 (1H, br s), 8,81 (1H, br s), 8,26 (1H, br s), 3,47 (1H, m), 2,56–2,39 (2H, m), 1,73-1,46 (7H, m), 1,27–0,99 (8H, m), 0,80 (2H, m)
    Wassergehalt (Coulometrisch Karl Fisher): 5,0%
    Dynamische Dampfsorption: 5,17 Gew.-% bei 20% RF (30°C), 4,84 Gew.-% bei 2% RF (30°C), beträchtliche Dehydratisierung unter 1% RF (30°C).
    TGA (Gewichtsverlust): 24°C–117°C = 4,93%
    117°C–160°C = 0,26%
  • Beispiel 2 (c): 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid (wasserfrei)
    Figure 00410001
  • 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid (3,20 g, 9,86 mmol) wurde unter Rückfluß in Essigsäureethylester (80 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 3 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet (40–45°C, 48 Stunden), wodurch man die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (2,40 g) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,50 (1H, br s), 8,81 (1H, br s), 8,26 (1H, br s), 3,47 (1H, m), 2,56–2,39 (2H, m), 1,73-1,46 (7H, m), 1,27–0,99 (8H, m), 0,80 (2H, m)
    Dynamische Dampfsorption: 0,18 Gew.-% bei 15% RF (30°C), 0,23 Gew.-% bei 30% RF (30°C), 0,34 Gew.-% bei 45% RF (30°C). Die Titelverbindung hydratisiert langsam bei 60% RF (30°C) und wandelt sich dabei in das Monohydrat um (was durch XRD bestätigt wurde) und äquilibriert letztlich auf 5,3 Gew.-% bei 90% RF (30°C).
    TGA (Gewichtsverlust): 25°C–91°C = 0,22%
    91°C–138°C = 0,33%
  • Beispiel 3: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00420001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)-carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Darstellung 8) (285 mg, 0,88 mmol) und N-Methylmorpholin (110 μl, 1,00 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (130 μl, 1,00 mmol) versetzt und 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (130 μl, 1,06 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit wäßriger Citronensäurelösung (10% w/v, 10 ml) versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Diese Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (x 3). Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde dann aus Hexan : Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (130 mg) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,48 (1H, br s), 8,87 (1H, m), 8,77 (1H, br s), 3,48 (1H, m), 3,19 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,57 (9H, m), 1,14 (8H, m), 0,80 (5H, m).
  • Beispiel 4: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-propyl-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00430001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(propylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Darstellung 9) (66 mg, 0,18 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (31 μl, 0,18 mmol) in N-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (102 mg, 0,27 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde N,N-Diisopropylethylamin (93 μl, 0,54 mmol) und anschließend Hydroxylamin-hydrochlorid (37,5 mg, 0,54 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßrigem Puffer mit einem pH-Wert von 7 verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit wäßriger Citronensäurelösung (5% w/v) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Essigsäureethylester (90 : 10), das schrittweise auf Dichlormethan : Essigsäureethylester (0 : 100) und dann auf Dichlormethan : Methanol (95 : 5) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (31 mg) erhielt.
    MS : 367 (MH+)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,48 (1H, br s), 8,87 (1H, br t), 8,76 (1H, br s), 3,47 (1H, m), 3,19 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,76–1,43 (9H, m), 1,30–1,00 (8H, m), 0,90–70 (5H, m).
  • Beispiel 5: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00440001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (500 mg, 1,47 mmol) in Ethanol (13 ml) wurde mit einer Lösung von Isopropylamin (434 mg, 7,35 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 10 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Salzsäure (1M, 10 ml) gelöst und dann mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Dieser Rückstand (531 mg) wurde dann in Dichlormethan (15 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit N-Methylmorpholin (180 μl, 1,63 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (210 μl, 1,62 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (220 μl, 1,80 mmol) versetzt und weitere 10 Minuten lang bei 0° und dann 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Trifluoressigsäure : Wasser (5 ml, 9 : 1) versetzt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert (x 2). Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLCa aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (43 mg) erhielt.
    MS: 367 (MH+), 389 (MNa+)
    1H NMR (CDCl3) δ: 9,06 (1H, br s), 7,63 (1H, br s), 6,74 (1H, br d), 4,27 (1H, m), 3,70 (1H, m), 2,83–2,60 (2H, m), 1,78–1,52 (7H, m), 1,35–1,07 (14H, m), 0,83 (2H, m).
  • Beispiel 6: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00450001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (500 mg, 1,47 mmol) in Ethanol (13 ml) wurde mit einer Lösung von Cyclopropylmethylamin (522 mg, 7,35 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 10 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Salzsäure (1 M, 10 ml) gelöst und dann mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Dieser Rückstand (349 mg) wurde dann in Dichlormethan (15 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit N-Methylmorpholin (120 μl, 1,09 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (140 μl, 1,09 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (140 μl, 1,15 mmol) versetzt und weitere 10 Minuten lang bei 0° und dann 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Trifluoressigsäure : Wasser (5 ml, 9 : 1) versetzt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert (x 2). Der Rückstand wurde durch HPLCa aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (88 mg) erhielt.
    MS: 379 (MH+), 401 (MNa+)
    1H-NMMR (CDCl3) δ: 9,20 (1H, br s), 7,05 (1H, br s), 3,72 (1H, m), 3,33 (2H, m), 2,87–2,60 (2H, m), 1,88–1,52 (7H, m), 1,40–1,00 (8H, m), 0,83 (3H, m), 0,59 (2H, m), 0,30 (2H, m).
  • Beispiel 7: N-Cyclobutyl-5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00460001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (500 mg, 1,47 mmol) in Ethanol (13 ml) wurde mit einer Lösung von Cyclobutylamin (522 mg, 7,35 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 10 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Salzsäure (1M, 10 ml) gelöst und dann mit Essigsäureethylester (x 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Dieser Rückstand (462 mg) wurde dann in Dichlormethan (15 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit N-Methylmorpholin (150 μl, 1,36 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (180 μl, 1,39 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (190 μl, 1,55 mmol) versetzt und weitere 10 Minuten lang bei 0° und dann 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Trifluoressigsäure : Wasser (5 ml, 9 : 1) versetzt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert (x 2). Der Rückstand wurde durch HPLCa aufgereinigt, was einen Rückstand lieferte (63 mg), der in Dichlormethan (3 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit N-Methylmorpholin (20 μl, 0,18 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (23 μl, 0,18 mmol) versetzt wurde. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (24 μl, 0,20 mmol) versetzt und weitere 3 Stunden lang gerührt. Weiteres O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (30 μl, 0,25 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 17 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol gequencht, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde dann in Methanol (5 ml) gelöst, mit Kaliumcarbonat (110 mg) versetzt und 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einigen Tropfen Essigsäure versetzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (24 mg) erhielt.
    MS: 379 (MH+), 401 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,80 (1H, br s), 7,06 (1H, br d), 4,57 (1H, m), 3,70 (1H, m), 2,85–2,54 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,87–1,41 (11H, m), 1,38–0,98 (8H, m), 0,84 (2H, m).
  • Beispiel 8: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-(2-methoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00480001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (500 mg, 1,47 mmol) in Ethanol (13 ml) wurde mit einer Lösung von 2-Methoxybenzylamin (1,00 g, 7,35 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 10 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Salzsäure (1 M, 10 ml) gelöst und dann mit Essigsäureethylester (x2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Dieser Rückstand (672 mg) wurde dann in Dichlormethan (15 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit N-Methylmorpholin (180 μl, 1,64 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (210 μl, 1,63 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (220 μl, 1,80 mmol) versetzt und weitere 10 Minuten lang bei 0° und dann 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Trifluoressigsäure : Wasser (5 ml, 9 : 1) versetzt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert (x 2). Der Rückstand wurde durch HPLCa aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (140 mg) erhielt.
    MS: 445 (MH+), 462 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,44 (1H, br s), 7,29 (2H, m), 6,91 (2H, m), 4,63 (2H, d, J=5Hz), 3,89 (3H, s), 3,71 (1H, m), 2,86–2,54 (2H, m), 1,90–1,48 (7H, m), 1,39–1,00 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Beispiel 9: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-(4-methoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00500001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (500 mg, 1,47 mmol) in Ethanol (13 ml) wurde mit einer Lösung von 4-Methoxybenzylamin (1,00 g, 7,35 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 10 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Salzsäure (1M, 10 ml) gelöst und dann mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Dieser Rückstand (578 mg) wurde dann in Dichlormethan (15 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit N-Methylmorpholin (160 μl, 1,45 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (190 μl, 1,47 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (195 μl, 1,60 mmol) versetzt und weitere 10 Minuten lang bei 0° und dann 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Trifluoressigsäure : Wasser (5 ml, 9 : 1) versetzt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert (x 2). Der Rückstand wurde durch HPLCa aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (74 mg) erhielt.
    MS: 445 (MH+), 462 (MNH4 +)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 7,37 (2H, d, J=8Hz), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 4,50 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,60 (1H, m), 2,73-2,50 (2H, m), 1,86–1,66 (7H, m), 1,40–1,09 (8H, m), 0,85 (2H, m).
  • Beispiel 10: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-(2-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00510001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (500 mg, 1,47 mmol) in Ethanol (13 ml) wurde mit einer Lösung von 2-Aminomethylpyridin (794 mg, 7,35 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 10 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Salzsäure (1 M, 10 ml) gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 4 neutralisiert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Dieser Rückstand (467 mg) wurde dann in Dichlormethan (15 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit N-Methylmorpholin (140 μl, 1,27 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (165 μl, 1,28 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (170 μl, 1,39 mmol) versetzt und weitere 10 Minuten lang bei 0° und dann 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Trifluoressigsäure : Wasser (5 ml, 9 : 1) versetzt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert (x 2). Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLCb aufgereinigt, was einen Feststoff (130 mg) lieferte, der in Dichlormethan (5 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit N-Methylmorpholin (33 μl, 0,30 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (38 μl, 0,30 mmol) versetzt wurde. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (40 μl, 0,32 mmol) versetzt und weitere 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol gequencht, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) gelöst, mit Kaliumcarbonat (110 mg, 0,80 mmol) versetzt und 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einigen Tropfen Essigsäure versetzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch HPLCa aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (34 mg) erhielt.
    Schmp.: 128–130°C
    MS: 416 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J= 7, 7Hz), 7,40–7,18 (2H, m), 4,74 (2H, d, J=5Hz), 3,67 (1H, m), 2,83–2,50 (2H, m), 1,86–1,42 (7H, m), 1,40–0,97 (8H, m), 0,80 (2H, m).
  • Beispiel 11: 2-{[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]amino}essigsäure
    Figure 00530001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (527 mg, 1,56 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit Triethylamin (508 mg, 5,02 mmol) und Glycin-t-butylester-hydrochlorid (743 mg, 4,43 mmol) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Salzsäure (1 M, 20 ml) gelöst und dann mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Essigsäureethylester (1 : 1) und dann Dichlormethan : Methanol (19 : 1) als Laufmittel aufgereinigt. Dieser Rückstand (430 mg, 1,02 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit N-Methylmorpholin (130 μl, 1,20 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (150 μl, 1,20 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (160 μl, 1,30 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 17 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßriger Citronensäurelösung (10% w/v) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt, und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert (x 2). Der Rückstand wurde durch HPLCb aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (350 mg) erhielt.
    Schmp.: 141–142°C
    MS: 383 (MH+), 405 (MNa+)
    Analyse: gefunden C, 50,80; H, 7,00; N, 13,90%; C17H26N4O6.H2O erfordert C, 50,99; H, 7,05; N, 13,99%
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,10 (2H, s), 3,63 (1H, m), 2,72–2,51 (2H, m), 1,85–1,60 (7H, m), 1,38–1,10 (8H, m), 0,86 (2H, m).
  • Beispiel 12: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N,N-dimethyl-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00540001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(dimethylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Darstellung 11) (60 mg, 0,18 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (30 μl, 0,18 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (100 mg, 0,27 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde weiteres N,N-Diisopropylethylamin (90 μl, 0,52 mmol) gefolgt von Hydroxylamin-hydrochlorid (35 mg, 0,52 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßrigem Puffer mit einem pH-Wert von 7 verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit wäßriger Citronensäurelösung (5% w/v) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Essigsäureethylester (90 : 10), das schrittweise auf Dichlormethan : Essigsäureethylester (50 : 50) und dann auf Dichlormethan : Methanol (95 : 5) umgestellt wurde, aufgereinigt. Der Rückstand wurde weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol (99 : 1), das schrittweise auf Dichlormethan : Methanol (95 : 5) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte (35 mg).
    MS: 353 (MH+)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,50 (1H, br s), 8,81 (1H, br s), 3,48 (1H, m), 3,03 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,50 (2H, m), 1,76–1,52 (7H, m), 1,32–1,03 (8H, m), 0,80 (2H, m).
  • Beispiel 13: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00560001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-trifluoracetat (Darstellung 26) (702 mg, 1,31 mmol) und N-Methylmorpholin (159 μl, 1,45 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann tropfenweise mit Chlorameisensäureisobutylester (188 μl, 1,45 mmol) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (274 mg, 3,94 mmol) gefolgt von weiterem N-Methylmorpholin (433 μl, 3,94 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure auf 9 eingestellt, und das Produkt wurde dann mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1) und dann Dichlormethan : Methanol : 0, 88 Ammoniak (80 : 20 : 2) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (23 mg) erhielt.
    MS: 436 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,68 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,72–2,54 (3H, m), 2,36 (6H, s), 2,04 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,84–1,60 (7H, m), 1,50 (2H, m), 1,35–1,10 (8H, m), 0,88 (2H, m).
  • Beispiel 14: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[3-(4-morpholinyl)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00570001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[3-(4-morpholinyl)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-trifluoracetat (Darstellung 28) (1173 mg, 2,70 mmol) und N-Methylmorpholin (327 μl, 2,97 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, tropfenweise mit Chlorameisensäureisobutylester (386 μl, 2,97 mmol) versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (564 mg, 8,11 mmol) gefolgt von weiterem N-Methylmorpholin (891 μl, 8,11 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure auf 9 eingestellt. Wasser (75 ml) wurde zugegeben, und das Produkt wurde dann mit Essigsäureethylester extrahiert (x2). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1) und dann Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (80 : 20 : 2) aufgereinigt. Das Produkt wurde weiter durch HPLC aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (151 mg) erhielt.
    MS: 450 (MH+)
    Analyse: gefunden C, 56,19; H, 7,61; N, 14,81%; C22H35N5O5.H2O erfordert C, 56,51; H, 7,96; N, 14,98%
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,63 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,03 (1H, m), 3,75 (4H, m), 3,41 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,72–2,53 (2H, m), 2,45 (4H, m), 1,83–1,56 (7H, m), 1,36–1,07 (8H, m), 0,87 (2H, m).
    Schmp.: 52–63°C
  • Beispiel 15: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00590001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hiexansäure (Darstellung 32) (311 mg, 0,68 mmol) und N-Methylmorpholin (83 μl, 0,75 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Chlorameisensäureisobutylester (98 μl, 0,75 mmol) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde 45 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (142 mg, 2,05 mmol) gefolgt von weiterem N-Methylmorpholin (226 μl, 2,05 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (x2). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch HPLC aufgereinigt, was einen Rückstand lieferte, der zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (94 mg) erhielt.
    MS: 470 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 8,45 (2H, d, J=4Hz), 7,37 (2H, d, J=4Hz), 4,79 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,70–2,52 (2H, m), 2,06–1,85 (2H, m), 1,83–1,60 (9H, m), 1,39–1,12 (8H, m), 0,86 (2H, m).
  • Beispiel 16: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-methyl-N-(2-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00600001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[methylo(2-pyridinylmethyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Darstellung 36) (453 mg, 1,09 mmol) und N-Methylmorpholin (132 μl, 1,20 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (155 μl, 1,20 mmol) versetzt und 2 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (160 μl, 1,31 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) versetzt und 1 Stunde lang gerührt. Diese Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (x 3). Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester : isopropanol (95 : 5) und dann eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol (90 : 10) bis Dichlormethan : Methanol (80 : 20) als Laufmittel aufgereinigt, was einen Rückstand (260 mg, 0,31 mmol) lieferte, der in Methanol (5 ml) gelöst wurde und mit Kaliumcarbonat (138 mg, 1,00 mmol) versetzt wurde, und die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (x 4). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch HPLCa aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (84 mg) erhielt.
    MS: 430 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) (Rotamerenmischung) δ: 8,55 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,42–7,20 (2H, m), 4,84 (2H, m), 3,64 (1H, m), 3,24 (1,2H, s), 3,18 (1,8H, s), 2,84–2,53 (2H, m), 1,86–1,45 (7H, m), 1,39–0,88 (8H, m), 0,80 (2H, m).
  • Beispiel 17: 2-[[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl](methyl)amino]essigsäure
    Figure 00620001
  • Eine Lösung von 2-[[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl](methyl)amino]essigsäuremethylester (Darstellung 40) (180 mg, 0,44 mmol) in 1,4-Dioxan (4 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Lithiumhydroxidmonohydrat (42 mg, 1 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann mit Salzsäure (2 M) versetzt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch HPLCb aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Schaum (95 mg) erhielt.
    MS: 397 (MH+), 419 (MNa+)
    1H-NMR (CD3OD) (Rotamerenmischung) δ: 4,39 (1H, s), 4,27 (1H, s), 3,60 (1H, m), 3,23 (1,5H, s), 3,16 (1,5H, s), 2,73–2,50 (2H, m), 1,86–1,58 (7H, m), 1,39–1,08 (8H, m), 0,87 (2H, m).
  • Beispiel 18: 1-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]-3-azetidincarbonsäuremethylester
    Figure 00630001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-([3-(methoxycarbonyl)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Darstellung 43) (200 mg, 0,49 mmol) und N-Methylmorpholin (59 μl, 0,54 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (7 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (70 μl, 0,54 mmol) versetzt und 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (175 μl, 1,47 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit wäßriger Citronensäurelösung (10% w/v, 10 ml) versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Diese Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (x 3). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch HPLC aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (150 mg) erhielt.
    MS: 423 (MH+), 440 (MNH4 +)
    1H-NMR CD3OD) δ: 4,80–4,62 (2H, m), 4,46–4,25 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,63 (2H, m), 2,75–2,50 (2H, m), 1,83-1,57 (7H, m), 1,39–1,08 (8H, m), 0,86 (2H, m).
  • Beispiel 19: 1-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]-3-azetidincarbonsäure
    Figure 00640001
  • Eine Lösung von 1-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]-3-azetidincarbonsäuremethylester (Beispiel 18) (130 mg, 0,31 mmol) in 1,4-Dioxan (3 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Lithiumhydroxid-monohydrat (25 mg, 0,60 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Weiteres Lithiumhydroxid-monohydrat (25 mg, 0,60 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann mit Salzsäure (2 M) versetzt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch HPLCb aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (110 mg) erhielt.
    MS: 409 (MH+), 431 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: nmr – muß nochmal gemacht werden 4,71 (2H, m), 4,35 (2H, m), 3,69–3,43 (2H, m), 2,86–2,56 (2H, m), 1,90–1,52 (7H, m), 1,40–0,99 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Beispiel 20: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00650001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Darstellung 45) (170 mg, 0,61 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (98 mg, 0,61 mmol) versetzt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (42 mg, 0,61 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Salzsäure (0,5 M) und Essigsäureethylester verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (82 mg) erhielt.
    MS: 296 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,56 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,38 (3H, s), 1,88–1,42 (7H, m), 1,39–1,03 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Beispiel 21: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexanamid
    Figure 00660001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Darstellung 47) (175 mg, 0,57 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (93 mg, 0,57 mmol) versetzt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (40 mg, 0,57 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum vom Filtrat abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (44 mg) erhielt.
    MS: 324 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,54 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,75–2,48 (2H, m), 1,88–1,58 (7H, m), 1,39–1,05 (14H, m), 0,83 (2H, m)
  • Beispiel 22: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 00670001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 49) (250 mg, 0,81 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (130 mg, 0,81 mmol) versetzt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (56 mg, 0,81 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (75 mg) erhielt.
    MS: 326 (MH+), 348 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,57 (2H, s), 3,62 (1H, m), 3,46 (3H, s), 2,80–2,52 (2H, m), 1,88–1,42 (7H, m), 1,39–1,03 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Beispiel 23: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(2-methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 00670002
  • Eine Lösung von ((3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 51) (245 mg, 0,76 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (123 mg, 0,76 mmol) versetzt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (53 mg, 0,76 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel aufgereinigt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Salzsäure (1 M) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (100 mg) erhielt.
    MS: 340 (MH+), 362 (MNa+)
    1H-NMR CDCl3) δ: 3,77 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 2,80–2,52 (2H, m), 1,88–1,52 (7H, m), 1,39–1,05 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Beispiel 24: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00680001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Darstellung 53) (200 mg, 0,53 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (86 mg, 0,53 mmol) versetzt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (37 mg, 0,53 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (50 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,80 (2H, m), 3,67–3,40 (5H, m), 2, 80-2,52 (2H, m), 2,13–0,98 (19H, m), 0,83 (2H, m)
  • Beispiel 25: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00690001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Darstellung 55) (60 mg, 0,14 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (25 mg, 0,15 mmol) versetzt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (10 mg, 0,14 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (15 mg) erhielt.
    MS: 436 (MH+), 453 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,93 (1H, br s), 8,01–7,40 (5H, m), 4,53 (2H, s), 3,60 (1H, m), 2,85–2,52 (2H, m), 1,84-1,43 (7H, m), 1,39–1,00 (8H, m), 0,85 (2H, m)
  • Beispiel 26: (3R)-3-{3-[(4-Chlorphenoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00700001
  • Eine Lösung von (3R)-3-{3-[(4-Chlorphenoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure (Darstellung 57) (180 mg, 0,44 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) versetzt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (30 mg, 0,44 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Glas (53 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,24 (2H, m), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 5,13 (2H, s), 3,70–3,44 (1H, m), 3,00–2,50 (2H, m), 1,85–1,53 (7H, m), 1,37–1,02 (8H, m), 0,82 (2H, m)
  • Beispiel 27: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(2-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 00710001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäuretrifluoracetat (Darstellung 59) (214 mg, 0,45 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (194 mg, 1,20 mmol) versetzt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (83 mg, 1,20 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (120 mg) erhielt.
    MS: 373 (MH+), 395 (MNa+)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,79 (1H, br s), 8,45 (1H, d, J=5Hz), 7,74 (1H, t, J=5Hz), 7,38–7,20 (2H, m), 4,20 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,48–2,31 (2H, m), 1,89–1,43 (7H, m), 1,29–0,95 (8H, m), 0,76 (2H, m)
  • Beispiel 28: 2-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino -2-oxoethyl]butyl}-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00720001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[4-(ethoxycarbonyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexansäure (Darstellung 63) (130 mg, 0,39 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (67 μl, 0,39 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (220 mg, 0,58 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde weiteres N,N-Diisopropylethylamin (270 μl, 1,54 mmol) gefolgt von Hydroxylamin-hydrochlorid (80 mg, 1,16 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßrigem Puffer mit einem pH-Wert von 7 verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol (99 : 1), das schrittweise auf Dichlormethan : Methanol (98 : 2) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (20 mg) erhielt.
    MS: 353 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,14 (1H, s), 4,37 (2H, q, J=7Hz), 3,50 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 1,88–1,52 (7H, m), 1,37 (3H, t, J=7Hz), 1,32–1,02 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Beispiel 29: 2-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N,N-dimethyl-l,3-oxazol-4-carbonsäureamid
    Figure 00730001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-N,N-dimethyl-1,3-oxazol-4-carbonsäureamid (Darstellung 66) (100 mg, 0,23 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit 5% Palladium-auf-Bariumsulfat (50 mg) versetzt und in einem geschlossenen Gefäß mit 1 atm Wasserstoff beaufschlagt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde über Arbocel® filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum vom Filtrat abgezogen. Der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan (x 3) und dann Dichlormethan : Ether (1 ml : 4 ml) destilliert, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (75 mg) erhielt.
    MS: 351 (M+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,94 (1H, s), 3,52 (1H, m), 3,38–2,94 (6H, br d), 2,73–2,45 (2H, m), 1,85–1,47 (7H, m), 1,41-0,98 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Beispiel 30: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 00740001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 13) (288 mg, 0,79 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (138 μl, 0,79 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (452 mg, 1,19 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde weiteres N,N-Diisopropylethylamin (552 μl, 3,16 mmol) gefolgt von Hydroxylamin-hydrochlorid (165 mg, 2,38 mmol) zugesetzt, und die Mischung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßrigem Puffer mit einem pH-Wert von 7 verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (126 mg) erhielt.
    MS: 379 (MH+), 396 (MNH4 +)
    1H-NMR CD3OD) δ: 3,75 (2H, m), 3,60 (3H, m), 2,66 (1H, dd, J=13, 8Hz), 2,57 (1H, dd, J=13, 3Hz), 1,98 (4H, m), 1,86–1,58 (7H, m), 1,40–1,07 (8H, m), 0,87 (2H, m).
  • Beispiel 31: 2-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N,N,5-trimethyl-l,3-oxazol-4-carbonsäureamid
    Figure 00750001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-N,N,5-trimethyl-1,3-oxazol-4-carbonsäureamid (Darstellung 73) (105 mg, 0,23 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit 5% Palladium-auf-Bariumsulfat (45 mg) und Ammoniumformiat (73 mg, 1,15 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 17 Stunden lang auf 45°C erhitzt. Weiteres Palladium-auf-Bariumsulfat (30 mg) und Ammoniumformiat (60 mg, mmol) wurden zugesetzt, und es wurde weitere 2 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde über Arbocel® filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum vom Filtrat abgezogen. Der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan destilliert (x 3) und dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (98:2:0,2 bis 90:10:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (25 mg) erhielt.
    MS: 366 (MH+), 388 (MNa+)
    Analyse: gefunden C, 61,77; H, 8,62; N, 11,22%; C19H31N3O4. 0,1H2O erfordert C, 62,14; H, 8,56; N, 11,44%
    1H-NMMR (CD3) δ: 10,37 (1H, br s), 8,66 (1H, br s), 3,25 (1H, m), 3,14 (3H, br s), 2,91 (3H, br s), 2,43–2,21 (5H, m), 1,66–1,50 (7H, m), 1,24–1,00 (8H, m), 0,79 (2H, m).
  • Beispiel 32: 2-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-5-methyl-l,3-oxazol-4-carbonsäureamid
    Figure 00760001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäureamid (Darstellung 74) (133 mg, 0,31 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde mit 5% Palladium-auf-Bariumsulfat (80 mg) und Ammoniumformiat (196 mg, 3,10 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang auf 45°C erhitzt. Die Lösung wurde über Arbocel® filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum vom Filtrat abgezogen. Der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan destilliert (x 3) und dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (98:2:0,2 bis 90:10:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (56 mg) erhielt.
    MS: 338 (MH+), 360 (MNa+)
    Analyse: gefunden C, 61,77; H, 8,62; N, 11,22%; C19H31N3O4 . 0,1H2O erfordert C, 62,14; H, 8,56; N, 11,44%
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,12 (2H, br s), 3,52 (1H, m), 2,56-2,21 (2H, m), 1,67–1,49 (7H, m), 1,23–1,00 (8H, m), 0,79 (2H, m).
  • Andere unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien nach dem selben allgemeinen Verfahren dargestellte Verbindungen (siehe den Abschnitt "Darstellungen" unten), sind unten in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Beispiel 41/ Darstellung 40: 2-[[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl](methyl)amino]essigsäuremethylester
    Figure 00810001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Darstellung 39) (273 mg, 0,70 mmol) und N-Methylmorpholin (85 μl, 0,77 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Chlorameisensäureisobutylester (100 μl, 0,77 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (250 μl, 2,10 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol (10 ml) gequencht und 10 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch HPLCa aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (187 mg) erhielt.
    MS: 411 (MH+), 433 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: (Rotamerenmischung) 4,50–4,21 (2H, m), 3,84–3,60 (4H, m), 3,32 (1,8H, s), 3,21 (1,2H, s), 2,81–2,56 (2H, m), 1,90–1,50 (7H, m), 1,40–1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • BEISPIEL 42: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[3-(dimethylamino)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00820001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[3-(dimethylamino)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Darstellung 76) (200 mg, 0,51 mmol) und N-Methylmorpholin (112 μl, 1,00 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (79 μl, 0,69 mmol) versetzt und 2 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (85 μl, 0,61 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (180 mg) erhielt.
    MS: 408 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,60 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,99 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,24 (1H, m), 2,64 (1H, dd), 2,57 (1H, dd), 2,20 (6H, s), 1,58–1,80 (6H, m), 1,08–1,36 (7H, m), 0,85 (2H, m).
  • Beispiel 43: 3-{[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]amino}-1-azetidincarbonsäure-tert.-butylester
    Figure 00830001
  • Eine Lösung von (3R)-3-[3-({[1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-azetidinyl]amino}carbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure (Darstellung 79) (350 mg, 0,75 mmol) und N-Methylmorpholin (163 μl, 1,48 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (116 μl, 0,89 mmol) versetzt und 2 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (272 μl, 2,22 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 98,75 : 1,25 : 0,13 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Glas erhielt.
    MS: 497 (MNH4 +)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,23 (2H, t), 3,98 (2H, t), 3,59 (1H, m), 2,64 (1H, dd), 2,57 (1H, dd), 1,58–1,83 (7H, m), 1,41 (9H, s), 1,08–1,37 (8H, m), 0,84 (2H, m).
  • Beispiel 44: N-(3-Rzetidinyl)-5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00840001
  • Eine Lösung von 3-{[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]amino}-1-azetidincarbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 43) (160 mg, 0,33 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (7 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan destilliert (x 2). Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, filtriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (123 mg) erhielt.
    MS: 380 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,83 (1H, m), 4,30 (4H, d), 3,58 (1H, m), 2,50–2,70 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,62 (5H, m), 1,08–1,39 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Beispiel 45: 1-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]-3-azetidinylimidodicarbonsäuredi(tert.-butyl)ester
    Figure 00850001
  • Eine Lösung von (3R)-3-[3-({3-[Bis(tert.-butoxycarbonyl)amino]-1-azetidinyl}carbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure (Darstellung 80) (430 mg, 0,76 mmol) und N-Methylmorpholin (167 μl, 1,52 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (120 μl, 0,93 mmol) versetzt und 2 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (280 μl, 2,29 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 98,75 : 1,25 : 0,13 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen klebrigen Schaum erhielt.
    MS: 578 (M-H–)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,88 (1H, m), 4,62 (1H, m), 4,40 (1H, t), 4,24 (1H, m), 3,60 (1H, m), 2,65 (1H, dd), 2,56 (1H, dd), 1,58–1,80 (6H, m), 1,50 (18H, s), 1,08–1,35 (9H, m), 0,83 (2H, m).
  • Beispiel 46: (3R)-3-{3-[(3-Amino-1-azetidinyl)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00860001
  • Eine Lösung von 1-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]-3-azetidinylimidodicarbonsäuredi(tert.-butyl)ester (Beispiel 45) (250 mg, 0,43 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (7 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand azeotrop mit Dichlormethan destilliert (x 2). Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, filtriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt.
    MS: 380 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,90 (1H, m), 4,53 (2H, m), 4,19 (2H, m), 3,58 (1H, m), 2,58–2,65 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,66 (5H, m), 1,06–1,38 (8H, m), 0,84 (2H, m).
  • Beispiel 47: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00870001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Darstellung 82) (450 mg, 0,72 mmol) und N-Methylmorpholin (284 μl, 2,53 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (112 μl, 0,87 mmol) versetzt und 1 Stunde lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (355 μl, 2,90 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol (2,5 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und mit Wasser (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 97 : 3 : 0,3 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Gummi (123 mg) erhielt.
    MS: 410 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 57,02; H, 8,50; N, 16,43%; C20H35N5O4. 0,25H2O. 0,1CH2Cl2 erfordert C, 58,35; H, 8,72; N, 16,14%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,36–3,76 (3H, br d), 3,11 (3H, s), 2,45–2,74 (3H, m), 2,30 (1H, s), 2,25–2,35 (7H, m), 1,60–1,85 (7H, m), 1,05–1,40 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Beispiel 48: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid
    Figure 00880001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[3-(dimethylamino)propyl](methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Darstellung 84) (566 mg, 0,88 mmol) und N-Methylmorpholin (390 μl, 3,52 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (340 μl, 2,64 mmol) versetzt und 1 Stunde lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (540 μl, 4,40 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 4,5 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol (2,5 ml) versetzt und 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und mit Wasser (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 97 : 3 : 0,3 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (150 mg) erhielt.
    MS: 424 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 58,30; H, 8,64; N, 15,33%; C21H37N5O4. 0,2 H2O. 0,08 CH2Cl2 erfordert C, 57,14; H, 8,50; N, 16,57%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,68 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,18 (3H, s), 2,28–2,40 (3H, m), 2,23 (6H, s), 1,58–1,88 (9H, m), 1,08–1,40 (8H, m), 0,88 (2H, m).
  • Beispiel 49: [(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]essigsäureethylester
    Figure 00900001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2-ethoxy-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Darstellung 87) (330 mg, 0,86 mmol) und N-Methylmorpholin (160 μl, 1,46 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (14 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (120 μl, 0,93 mmol) versetzt und 2,5 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (350 μl, 2,86 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 98 : 2 (Dichlormethan : Methanol), das schrittweise auf 90 : 10 (Dichlormethan : Methanol) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (272 mg) erhielt.
    MS: 420 (MNa+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,70 (2H, s), 4,20 (4H, m), 3,54 (1H, m), 2,61 (1H, dd), 2,50 (1H, dd), 1,60–1,80 (7H, m), 1,10–1,30 (11H, m), 0,82 (2H, m).
  • Beispiel 50: [(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]essigsäure
    Figure 00910001
  • Eine Lösung von [(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]essigsäureethylester (Beispiel 49) (158 mg, 0,40 mmol) in 1,4-Dioxan (4 ml) und Wasser (2 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-monohydrat (2 mg, 0,48 mmol) versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen (x 2). Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure (2 M) auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Essigsäureethylester gewaschen (x 3). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (141 mg) erhielt.
    MS: 370 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,70 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,55 (1H, m), 2,60 (1H, dd), 2,50 (1H, dd), 1,60–1,80 (7H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 0,84 (2H, m).
  • Beispiel 51: 2-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]propionsäureethylester
    Figure 00920001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Darstellung 89) (370 mg, 0,93 mmol) und N-Methylmorpholin (170 μl, 1,54 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (130 μl, 1,00 mmol) versetzt und 2,5 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (380 μl, 3,10 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol (4 ml) versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 (Dichlormethan : Methanol), das schrittweise auf 90 : 10 (Dichlormethan : Methanol) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (330 mg) erhielt.
    MS: 434 (MNa+)
    Analyse: gefunden, C, 57,55; H, 8,14; N, 9,81%; C20H33N3O6. 0,1 H2O. 0,05 DCM erfordert C, 57,68; H, 8,04; N, 10,06%
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,75 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,20 (3H, m), 3,55 (1H, m), 6,61 (1H, dd), (2,50 (1H, dd), 1,69-1,80 (7H, m), 1,38 (3H, d), 1,10–1,30 (11H, m), 0,82 (2H, m).
  • Beispiel 52: 2-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]propansäure
    Figure 00930001
  • Eine Lösung von 2-[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]propionsäureethylester (Beispiel 51) (184 mg, 0,45 mmol) in 1,4-Dioxan (4 ml) und Wasser (2 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Lithiumhydroxid-monohydrat (2 mg, 0,48 mmol) versetzt und 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Ein Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgezogen und mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen (x 2). Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure (2 M) auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Essigsäureethylester gewaschen (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (160 mg) erhielt.
    MS: 384 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,77 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,17 (3H, q), 3,45 (1H, m), 2,61 (1H, dd), 2,50 (1H, dd), 1,60- 1,80 (7H, m), 1,39 (3H, d), 1,07–1,30 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Beispiel 53: (3R)-3-{3-[(2-Amino-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
    Figure 00940001
  • Eine Lösung von (3R)-3-{3-[(2-Amino-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure (Darstellung 91) (178 mg, 0,50 mmol) und N-Methylmorpholin (100 μl, 0,91 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (8 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (70 μl, 0,54 mmol) versetzt und 2,5 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (200 μl, 1,63 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 98 : 2 (Dichlormethan : Methanol), das schrittweise auf 90 : 10 (Dichlormethan : Methanol) und dann reines Methanol umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (60 mg) erhielt.
    MS: 391 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 53,67; H, 7,55; N, 14,19%; C17H28N4O5. 0,2 CH2Cl2 erfordert C, 53,60; H, 7,43; N, 14,54%
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,70 (2H, s), 4,08 (2H, s), 3,55 (1H, m), 2,45–2,70 (2H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 1,10–1,30 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Beispiel 54: 3-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)propionsäureethylester
    Figure 00950001
  • Eine Lösung von 3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Darstellung 94) (110 mg, 0,30 mmol) und N-Methylmorpholin (60 μl, 0,54 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (42 μl, 0,32 mmol) versetzt und 2,5 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (120 μl, 1,00 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 (Dichlormethan : Methanol), das schrittweise auf 90 : 10 (Dichlormethan : Methanol) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (94 mg) erhielt.
    MS: 404 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,15 (2H, q), 3,52 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,78 (4H, m), 2,58 (1H, dd), 1,60–1,80 (7H, m), 1,10–1,35 (11H, m), 0,82 (2H, m).
  • Beispiel 55: 3-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)propansäure
    Figure 00960001
  • Eine Lösung von 3-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)propionsäureethylester (Beispiel 54) (58 mg, 0,15 mmol) in 1,4-Dioxan (2 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-monohydrat (13 mg, 0,31 mmol) versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen (x 2). Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure (2 M) (2 ml) angesäuert und mit Essigsäureethylester gewaschen (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 : 0 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein orangefarbenes Gummi (36 mg) erhielt.
    MS: 376 (MNa+)
    Analyse: gefunden, C, 55,98; H, 7,61; N, 11,12%; C17H27N3O5. 0,2 CH2Cl2 erfordert C, 55,77; H, 7,46; N, 11,34%
    1H-NMR (CD3OD) δ: 3,50 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,76 (2H, t), 2,59 (1H, dd), 2,48 (1H, dd), 1,60–1,80 (7H, m), 1,07–1,35 (8H, m), 0,81 (2H, m).
  • Beispiel 56: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[(propylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexanamid
    Figure 00970001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(propylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure (Darstellung 97) (298 mg, 0,77 mmol) und 2,6-Lutidin (135 μl, 1,16 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (100 μl, 0,77 mmol) versetzt und 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (310 μl, 2,31 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol (5 ml) versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Salzsäure (1M) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 (Dichlormethan : Methanol), das schrittweise auf 95 : 5 (Dichlormethan : Methanol) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (140 mg) erhielt.
    MS: 424 (MNa+)
    Analyse: gefunden, C, 53,65; H, 7,80; N, 10,26%; C18H31N3O5S erfordert C, 53,84; H, 7,78; N, 10,47%
    1H-NMR (DMSO) δ: 10,39 (1H, br s), 8,65 (1H, br s), 4,70 (2H, s), 3,45 (1H, m), 3,20 (2H, obs), 2,50 (2H, obs), 1,76 (1H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 1,08–1,25 (8H, m), 0,98 (3H, t), 0,80 (2H, m).
  • Beispiel 57: 2-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäureamid
    Figure 00990001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäureamid (Darstellung 98) (193 mg, 0,39 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit Ammoniumformiat (244 mg, 3,90 mmol) und 5% Palladium-auf-Bariumsulfat (100 mg) versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang auf 43°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 98 :2 : 0,2 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (80 mg) erhielt.
    MS: 409 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 60,93; H, 9,06; N, 13,54%; C21H36N4O4. 0,2 H2O erfordert C, 61,20; H, 8,90; N, 13,59%
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,61 (1H, br s), 7,59 (1H, br s), 3,28 (2H, q), 3,18 (1H, obs), 2,45 (2H, obs), 2,35 (2H, t), 2,17 (6H, s), 1,50–1,65 (7H, m), 1,10–1,20 (7H, m), 0,80 (2H, m).
  • Beispiel 58: {[(2-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)carbonyl]amino}essigsäure
    Figure 01000001
  • Eine Lösung von ({[2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]carbonyl}amino)essigsäure (Darstellung 100) (60 mg, 0,12 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde mit Ammoniumformiat (78 mg, 1,23 mmol) und Palladiumhydroxid (20 mg) versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang auf 43°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 99 : 1 : 0,1 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol Essigsäure) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (17 mg) erhielt.
    MS: 394 (M-H)–
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,68 (1H, br s), 4,95–4,10 (2H, m), 3,34 (1H, m), 2,40–2,60 (5H, m), 1,50–1,80 (7H, m), 1,05–1,35 (8H, m), 0,81 (2H, m).
  • Beispiel 59: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 01010001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 103) (200 mg, 0,43 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (77 mg, 0,48 mmol) versetzt und 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (160 μl, 1,30 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann mit Methanol (4 ml) versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) als Laufmittel zu einem farblosen Öl aufgereinigt, das nach Zugabe von etwas Methanol und Dichlormethan zu kristallisieren begann. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan verrieben und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (49 mg) erhielt.
    MS: 362 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 59,24; H, 7,42; N, 19,13%; C18H27N5O3. 0,2H2O erfordert C, 59,22; H, 7,57; N, 19,18%
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 10,38 (1H, s), 8,65 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,17 (1H, s), 6,88 (1H, s), 5,39 (2H, s), 3,42 (1H, m), 2,45 (2H, m), 1,5–1,70 (7H, m), 1,00–1,15 (8H, m), 0,78 (2H, m).
  • Beispiel 60: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(4-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 01020001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 106) (380 mg, 0,96 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (156 mg, 0,96 mmol) versetzt und 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (388 μl, 2,89 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann mit Methanol (5 ml) versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 95 : 5 (Dichlormethan : Methanol) als Laufmittel aufgereinigt, was einen weißen Feststoff lieferte. Die Analyse zeigte, daß noch 10% des Imidazols vorhanden waren. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (128 mg) erhielt.
    MS: 373 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 64,13; H, 7,59; N, 14,86%; C20H28N4O3 erfordert C, 64,49; H, 7,58; N, 15,04%
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 10,38 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,49 (2H, d), 7,25 (2H, d), 4,10 (2H, s), 3,39 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,50–1,65 (7H, m), 1,00–1,20 (8H, m), 0,87 (2H, m).
  • Beispiel 61: (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(3-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexanamid
    Figure 01030001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 109) (410 mg, 1,04 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (169 mg, 1,04 mmol) versetzt und 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (418 μl, 3,12 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Methanol (5 ml) versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser (3 × 30 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 100 : 0 (Dichlormethan : Methanol), das schrittweise auf 95 : 5 (Dichlormethan : Methanol) umgestellt wurde, aufgereinigt, was einen weißen, wachsartigen Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (128 mg) erhielt.
    MS: 373 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 64,53; H, 7,63; N, 14,53%; C20H28N4O3. 0,15 EtOAc erfordert C, 64,15; H, 7,63; N, 14,53%
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 10,36 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,30 (1H, m), 4,10 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,40 (1H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 1,001,20 (8H, m), 0,76 (2H, m).
  • Beispiel 62: 2-{(1R)-4-Cyclobutyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N,N-dimethyl-1,3-oxazol-4-carbonsäureamid
    Figure 01040001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclobutyl-3-{4-[(dimethylamino)carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexansäure (Darstellung 121) (155 mg, 0,50 mmol) und N-Methylmorpholin (90 μl, 0,82 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (8 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Chlorameisensäureisobutylester (90 μl, 0,70 mmol) versetzt und 2 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (200 μl, 1,63 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol (2 ml) versetzt und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 98 : 2 (Dichlormethan : Methanol), das schrittweise auf 90 : 10 (Dichlormethan : Methanol) umgestellt wurde, aufgereinigt. Der Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (64 mg) erhielt.
    MS: 346 (MNa+)
    Analyse: gefunden, C, 59,03; H, 7,81; N, 12,92%; C16H25N3O4. 0,1 H2O erfordert C, 59,10; H, 7,81; N, 12,92%
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 10,45 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,38 (1H, s), 3,25 (1H, t), 3,28 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,40 (1H, dd), 2,28 (1H, dd), 2,12 (1H, m), 1,91 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,27 (2H, m), 1,02 (2H, m).
  • Darstellung 1: (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure Weg A: (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure
    Figure 01060001
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäure (Syn. Lett.; 1998; 637–639) (10,00 g, 34,2 mmol) in Essigsäure (120 ml) wurde mit 5% Rhodium-auf-Alumina-Katalysator versetzt, in einem geschlossenen Gefäß mit 60psi Wasserstoff beaufschlagt und 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde über eine Schicht Arbocel® filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum vom Filtrat abgezogen. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung (7,53 g) erhielt.
    MS: 299 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,80 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,75–1,56 (7H, m), 1,55–1,04 (17H, m), 0,84 (2H, m),
  • Weg B: (4S)-4-Benzyl-3-(5-cyclohexylpentanoyl)-1,3-oxazolidin-2-on
    Figure 01060002
  • Eine Lösung von 5-Cyclohexylpentansäure (63,50 g, 345 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) und Dichlormethan (350 ml) wurde auf 5°C abgekühlt und im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise mit Oxalsäurechlorid (31,6 ml, 362 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 5-Cyclohexylpentanoylchlorid als einen hellgelben Feststoff (70,0 g) lieferte.
  • Eine Lösung von n-Butyllithium (100 ml, 250 mmol, 2,5 M in Hexan) wurde bei –78°C mittels einer Kanüle zu einer Lösung von (4S)-4-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (44,30 g, 250 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) gegeben. Die gelbe Lösung wurde dann 45 Minuten lang gerührt. Dann wurde innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 5-Cyclohexylpentanoylchlorid (55,5 g, 275 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –78°C gerührt und dann im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung (20% w/v, 400 ml) gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde aus Hexan (500 ml) umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (81,0 g) erhielt.
    MS: 344 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41–7,13 (5H, m), 4,68 (1H, m), 4,27-4,02 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J=16, 4Hz), 3,06–2,70 (3H, m), 1,81–1,53 (7H, m), 1,49–1,04 (8H, m), 0,88 (2H, m)
  • 3-{[(4S)-4-Benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]carbonyl}-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 01080001
  • Eine Lösung von (4S)-4-Benzyl-3-(5-cyclohexylpentanoyl)-1,3-oxazolidin-2-on (70,0 g, 204 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (650 ml) wurde auf –70°C abgekühlt und im Verlauf von 45 Minuten tropfenweise mit Natriumhexamethyldisilazid (1M in Tetrahydrofuran, 224 ml, 224 mmol) versetzt. Die Mischung wurde weitere 45 Minuten lang gerührt und dann mit Bromoessigsäure-t-butylester (31,6 ml, 214 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt, dann auf –30°C erwärmt, mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung (20%w/v, 400 ml) gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (71,4 g) erhielt.
    MS: 458 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41–7,13 (5H, m), 4,66 (1H, m), 4,23-4,03 (3H, m), 3,35 (1H, dd, J=16, 4Hz), 2,95–2,68 (3H, m), 2,47 (1H, m), 1,80–1,07 (24H, m), 0,85 (2H, m)
  • 2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure
    Figure 01090001
  • Eine Lösung von 3-{[(4S)-4-Benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]carbonyl}-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester (64,0g, 139,9 mmol) in Tetrahydrofuran : Wasser (3:1, 800 ml) wurde auf 5°C abgekühlt und dann nacheinander mit Wasserstoffperoxid (30% w/v Wasser, 87 ml, 769 mmol) und dann Lithiumhydroxid-hydrat (10,0g, 238 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 Stunde lang gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung (500 ml) gequencht, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (die dann verworfen wurde) extrahiert, und die wäßrige Phase wurde mit fester Citronensäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Hexan : Essigsäureethylester (2 : 1), das schrittweise auf Hexan : Essigsäureethylester (1 : 1) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (40,7 g) erhielt.
  • Weg C: 3-(Diethoxyphosphoryl)bernsteinsäure-1-tert.-butylester
    Figure 01090002
  • Phosphonoessigsäuretriethylester (102 g, 0,45 mol) wurde unter Stickstoff bei 0°C im Verlauf von 11 min tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert.-butanolat (60 g, 0,54 mol) in THF (500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit Dichlormethan (300 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde auf 25–30°C erwärmt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 25–30°C gerührt und dann unter Stickstoff bei 0°C im Verlauf von 33 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von Bromessigsäuretert.-butylester (96 g, 0,49 mol) in THF (500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0–5°C gerührt und dann mit einer Lösung von Citronensäure (174 g, 0,91 mol) in vollentsalztem Wasser (250 ml) versetzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch das meiste THF entfernt wurde, und dann wurde Toluol (750 ml) zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (2 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum eingeengt, worauf ein farbloses Öl zurückblieb. Das Öl wurde in Ethanol aufgenommen und tropfenweise im Verlauf von 15 min mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (36, g, 0,64 mol) in vollentsalztem Wasser (150 ml) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann mit einer Lösung von Citronensäure (158 g, 0,82 mol) in vollentsalztem Wasser (600 ml) und mit Toluol (600 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde nochmals mit Toluol (600 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit vollentsalztem Wasser (2 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Toluol (150 ml) wurde zugesetzt, und die Aufschlämmung wurde nochmals im Vakuum eingeengt, was einen weißen Feststoff lieferte. Das Produkt wurde durch Kristallisieren aus tert.-Butylmethylether (300 ml) und Cyclohexan (600 ml) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (79 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,20–4,10 (4H, m), 3,49–3,36 (1H, m), 3,00–2,85 (1H, m), 2,72–2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37–1,27 (6H, m)
  • Alternative Darstellung:
  • Phosphonoessigsäuretriethylester (12,0 kg, 53,5 mol) wurde unter Stickstoff im Verlauf von 30 Minuten zwischen 0 und 5°C zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert.-butanolat (7,20 kg, 64,2 mol) in THF (118 Liter) gegeben. Die Mischung wurde auf 25–30°C erwärmt und 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt und dann unter Stickstoff im Verlauf von 45 Minuten zwischen 0 und 5°C zu einer Lösung von Bromessigsäure-tert.-butylester (11,5 kg, 59,0 mol) in THF (28 Liter) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0–5°C gerührt und dann mit vollentsalztem Wasser (6,1 Liter) und Ethanol (30 Liter) versetzt. Dann wurde im Verlauf von 2 Stunden zwischen –5 und 0°C eine Lösung von Kaliumhydroxid (4,2 kg, 75,0 mol) in vollentsalztem Wasser (84 Liter) zugesetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei –10°C gerührt und dann mit einer Lösung von Citronensäure (16,5 kg, 85,8 mol) in vollentsalztem Wasser (32 Liter) versetzt. Die Mischung wurde im Vakuum auf ein Volumen von 180 Liter eingeengt und dann mit Essigsäureethylester (90 Liter) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde nochmals mit Essigsäureethylester (30 Liter) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 Liter) gewaschen, und dann wurde das Lösungsmittel entfernt und durch Cyclohexan ersetzt, indem man bei einem konstanten Volumen von 72 Liter bei Normaldruck destillierte. tert.-Butylmethylether (18 Liter) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Cyclohexan (16 Liter) und tert.-Butylmethylether (3,6 Liter) gewaschen und dann 16 Stunden lang im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (10,0 kg, 60%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,20–4,10 (4H, m), 3,49–3,36 (1H, m), 3,00–2,85 (1H, m), 2,72–2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37–1,27 (6H, m)
  • (E)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure
    Figure 01120001
  • Eine Lösung von 3-(Diethoxyphosphoryl)bernsteinsäure-1-tert.-butylester (100 g, 0,32 mol) in THF (300 ml) wurde unter Stickstoff im Verlauf von 15 min zwischen –10 und –5°C tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert.-butanolat (110 g, 0,98 mol) in THF (300 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 min bei –10°C gerührt und dann im Verlauf von 15 min tropfenweise zwischen –13 und –8°C mit einer Lösung von Hydrozimtsäurealdehyd (46,8g, 0,35 mmol) in THF (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 min bei –10°C gerührt und dann mit einer Lösung von Citronensäure (111 g, 0,58 mol) in vollentsalztem Wasser (500 ml) und mit Essigsäureethylester (500 ml) versetzt. Der pH-Wert wurde mit Natronlauge (50%) auf pH 4 eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Fraktion wurde mit Essigsäureethylester (500 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml), Citronensäurelösung (10%, 500 ml) und vollentsalztem Wasser (500 ml) gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde 1 Stunde lang in Cyclohexan (470 ml) aufgeschlämmt, und die Mischung wurde dann filtriert. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, worauf die Titelverbindung als farbloser Feststoff (76 g, 81%) zurückblieb.
    MS: 289 [(M-H)]–
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,33–7,16 (5H, m), 7,05 (1H, br t), 3,20 (2H, s), 2,89 (2H, br t), 2,50 (2H, br dd), 1,41 (9H, s)
  • (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäure
    Figure 01130001
  • Eine gerührte Lösung von (E)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure (100 g, 0,34 mol), Cyclohexylamin (39 ml, 0,34 mol) und [(S)-2,2'-Bis(diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl]chlor(p-cymen)rutheniumchlorid (0,64 g, 0,69 mmol) in Methanol (1000 ml) wurde unter Wasserstoff (60 p.s.i.) 42 Stunden lang auf 60°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde über Celite filtriert und dann im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt, der durch Umkristallisieren aus Aceton (850 ml) aufgereinigt wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde zwischen Essigsäureethylester (1200 ml) und Citronensäurelösung (10%, 1200 ml) verteilt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit vollentsalztem Wasser (1200 ml) gewaschen und im Vakuum eingeengt, worauf die Titelverbindung als ein Öl (80 g) zurückblieb.
    1H-NMR CDCl3) δ: 7,30–7,17 (5H, m), 2,85–2,78 (1H, m), 2,66–2,58 (3H, m), 2,37 (1H, br dd), 1,75–1,51 (4H, m), 1,40 (9H, s)
  • Darstellung des Cyclohexylaminsalzes:
    Figure 01140001
  • Eine gerührte Lösung von Cyclohexylamin (266 ml, 2,32 mol), (E)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure (688 g, 2,37 mol) und [(S)-2,2'-Bis(diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl]chlor(p-cymen)rutheniumchlorid (4,4 g, 4,7 mmol) in Methanol (6,9 Liter) wurde unter Wasserstoff (60 p.s.i.) 47 Stunden lang auf 60°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen (Enantiomerenüberschuß = 88%). Die Mischung wurde über Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde dann entfernt und durch Aceton ersetzt, indem man bei einem konstanten Volumen von 4,2 Liter bei Normaldruck destillierte. Die so erhaltene Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit Aceton (2 × 1 Liter) gewaschen und dann 16 Stunden lang im Vakuum bei 45°C getrocknet, worauf die Titelverbindung als farbloser Feststoff (590 g, 64%, Enantiomerenüberschuß = 98,9%) zurückblieb.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 7,23–7,09 (5H, m), 3,05–2,98 (1H, m), 2,64–2,56 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,00–1,97, (2H, m), 1,85–1,81 (2H, m), 1,72–1,20 (10H, m), 1,40 (9H, s)
  • (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure-Cyclohexylaminsalz
    Figure 01150001
  • (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäure-Cyclohexylaminsalz (691 g, 1,77 mol) und Essigsäureethylester (7,0 Liter) wurde zu einer wäßrigen Lösung von Citronensäure (10%, 6,3 Liter) gegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (7,0 Liter) gewaschen und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Eine Lösung des Öls und 5% Rhodium-auf-Aktivkohle (51,6 g) in Methanol (7,0 Liter) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang unter Wasserstoff (150 p.s.i.) gerührt und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Cyclohexylamin (202 ml, 1,77 mol) versetzt, und das Lösungsmittel der Methanollösung wurde entfernt und durch Methylethylketon ersetzt, indem man bei Normaldruck auf ein Volumen von 5,5 Liter destillierte. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, bei dieser Temperatur 48 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit Methylethylketon (2 × 500 ml) gewaschen und dann 4 Stunden lang im Vakuum bei 45°C getrocknet, worauf die Titelverbindung als farbloser Feststoff (495 g, 71%) zurückblieb.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 3,06–2,99 (1H, m), 2,63–2,56 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,02–1,97 (2H, m), 1,77–1,15 (21H, m), 1,43 (9H, s), 0,93–0, 82 (2H, m)
  • (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure
    Figure 01160001
  • Eine Lösung von (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäure (2,2 g, 7,5 mmol) und 5% Rh/C (0,22 g) in Methanol (220 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (150 p.s.i.) gerührt und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, worauf die Titelverbindung als ein Öl (2,0 g) zurückblieb.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,82–2,76 (1H, m), 2,60 (1H, br dd), 2,37 (1H, br dd), 1,70–1,60 (6H, m), 1,51–1,30 (3H, m), 1,42 (9H, s), 1,23–1,11 (6H, m), 0,96–0,80 (2H, m)
  • Darstellung 2: (3R)-3-[({[(Z)-1-Amino-2-ethoxy-2-oxoethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 01160002
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (7,53 g, 25,2 mmol) in 1,4-Dioxan (175 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (3,75 g, 27,8 mmol) versetzt, und die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Dann wurde N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (5,47 g, 26,5 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann filtriert und mit 1,4-Dioxan (2 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde dann mit Natriumcarbonat (4,01 g, 37,8 mmol) und 2-Amino-2-(hydroxyimino)essigsäureethylester (J.Org.Chem.; 23; 1958; 1794) (3,33 g, 25,2 mmol) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Essigsäureethylester : Pentan (30 : 70), das schrittweise auf Essigsäureethylester : Pentan (50 : 50) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (6,50 g) erhielt.
    MS: 413 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,71 (2H, br s), 4,39 (2H, q), 2,92 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 2,44 (1H, dd), 1,75–1,32 (22H, m), 1,26–1,04 (5H, m), 0,84 (2H, m).
  • Darstellung 3: 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 01170001
  • Eine Lösung von (3R)-3-[({[(Z)-1-Amino-2-ethoxy-2-oxoethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester (Darstellung 2) (21,0 g, 50,82 mmol) in Xylol (400 ml) wurde 17 Stunden lang auf 130°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Essigsäureethylester : Pentan (5 : 95), das schrittweise auf Essigsäureethylester : Pentan (20 : 80) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (20,0g) erhielt.
    MS: 395 (MH+), 412 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,51 (2H, m), 3,54 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 1,86–1,57 (7H, m), 1,50–1,33 (12H, m), 1,30–1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 4: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01180001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2- tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (820 mg, 2,08 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert (x 2). Der Rückstand wurde dann in Essigsäureethylester gelöst, nacheinander mit einer wäßrigen Natriumdihydrogencitratlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (740 mg) erhielt.
    MS: 339 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,49 (2H, q J=7Hz), 3,57 (1H, m), 3,05 (1H, dd J=17, 8Hz), 2,81 (1H, dd J=17, 4Hz), 1,92–1,55 (7H, m), 1,45 (3H, t J=7Hz), 1,35–1,02 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 5: (3R)-3-[3-(Aminocarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-phenylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 01190001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (400 mg, 1,01 mmol) in mit Ammoniakgas gesättigtem Ethanol (20 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Hexan : Essigsäureethylester (90 : 10), das schrittweise auf Hexan : Essigsäureethylester (60 : 40) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (260 mg) erhielt.
    Schmp : 77–79°C
    MS: 366 (MH+), 383 (MNa+)
    Analyse: gefunden C, 62,42; H, 8,59; N, 11,48%; C19H31N3O4 erfordert C, 62,44; H, 8,55; N, 11,50%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,80 (1H, br s), 5,90 (1H, br s), 3,53 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J=17, 9Hz), 2,66 (1H, dd, J=17, 5Hz), 1,90–1,50 (7H, m), 1,46–1,02 (17H, m), 0,83 (2H, m).
  • Alternative Darstellung von (3R)-3-[3-(Aminocarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester:
    Figure 01200001
  • (3R)-3-[({[(Z)-1,2-Diamino-2-oxoethyliden]amino}oxy)car bonyl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester (Darstellung 101) (4,10 g, 10,7 mmol) wurde in einem Xylolgemisch (25 ml) 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines isokratischen Systems von n-Hexan:Essigsäureethylester (75:25) als Laufmittel zu einem gelben Öl aufgereinigt. Das Öl wurde aus Cyclohexan kristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,60 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,80 (1H, br s), 5,90 (1H, br s), 3,53 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J=17, 9 Hz), 2,66 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 1,90–1,50 (7H, m), 1,46–1,02 (17H, m), 0,93–0,82 (2H, m).
  • Darstellung 6: (3R)-3-[3-(Aminocarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01210001
  • Eine Lösung von (3R)-3-[3-(Aminocarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-phenylhexansäure-tert.-butylester (Darstellung 5) (250 mg, 0,68 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol (x 2) und dann Hexan destilliert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (204 mg) erhielt.
    Schmp.: 172–174°C
    Analyse: gefunden C, 58,03; H, 7,48; N, 13,38%; C15H23N3O4 erfordert C, 58,24; H, 7,49; N, 13,19%
    1H-NMR (CD3OD) δ: 3,55 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J=17, 9Hz), 2,80 (1H, dd, J=17, 4Hz), 1,84–1,59 (7H, m), 1,40–1,08 (8H, m), 0,86 (2H, m).
  • Darstellung 7: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01220001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (4,70 g, 11,9 mmol) in Ethanol (80 ml) wurde mit Methylamin (33% w/v in Ethanol, 12,0 ml, 96,0 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Essigsäureethylester (9 : 1), das schrittweise auf Dichlormethan : Essigsäureethylester (8 : 2) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte (4,23 g).
    MS: 380 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,97 (1H, br m), 3,48 (1H, m), 3,04 (3H, d), 2,84 (1H, dd, J=17), 9Hz), 2,66 (1H, dd, J=17, 4Hz), 1,841,55 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,33–1,02 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Darstellung 8: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01230001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 7, 380 mg, 1,00 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt, und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert (x 2). Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcitratlösung und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (310 mg) erhielt.
    Schmp.: 83–86°C
    MS: 341 (MNH4 +)
    Analyse: gefunden C, 59,24; H, 7,75; N, 12,77%; C16H25N3O4 erfordert C, 59,43; H, 7,79; N, 12,79
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,94 (1H, br m), 3,55 (1H, m), 3,01 (4H, m), 2,79 (1H, dd, J=14, 3), 1,86–1,53 (7H, m), 1,35–1,06 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Darstellung 9: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(propylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01240001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (107 mg, 0,31 mmol) in Toluol (2 ml) wurde mit n-Propylamin (250 μl, 3,10 mmol) versetzt, und die Mischung wurde in einem geschlossenen Gefäß 2 Stunden lang auf 125°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit wäßriger Citronensäurelösung (5%w/v), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Essigsäureethylester (80 : 20), das schrittweise auf Dichlormethan : Essigsäureethylester (60 : 40) und dann auf Dichlormethan : Methanol (90 : 10) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (76 mg) erhielt.
    MS: 352 (MH+)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,90 (1H, m), 3,64–3,00 (3H, m), 2,80 (2H, m), 1,81–1,43 (9H, m), 1,39–1,00 (8H, m), 0,83 (5H, m).
  • Darstellung 10: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(dimethylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01250001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (1,00g, 2,53 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Dimethylamin (5,6 M in Ethanol, 4,50 ml, 25,3 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 17 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Essigsäureethylester (4 : 1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,93 g) erhielt.
    MS: 394 (MH+), 411 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,50 (1H, m), 3,12 (6H, d), 2,85 (1H, dd, J=16, 7Hz), 2,65 (1H, dd, J=16, 5Hz), 1,84–1,57 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,34–1,05 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Darstellung 11: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(dimethylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01250002
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(dimethylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5- yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 10) (2,35 g, 5,97 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,27 g) erhielt.
    MS: 360 (MNa+), 355 (MNH4 +)
    Analyse: gefunden C, 60,63; H, 8,16; N, 12,30%; C17H27N3O4 erfordert C, 60,51; H, 8,07; N, 12,45%
    1H-NMR DMSO-d6) δ: 3,45 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,91 (3H, s), 2,76 (2H, m), 1,73–1,52 (7H, m), 1,30–1,02 (8H, m), 0,80 (2H, m).
  • Darstellung 12: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01260001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (300 mg, 0,76 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde tropfenweise mit Pyrrolidin (0,63 ml, 7,60 mmol) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde 9 Stunden lang auf 60°C erhitzt.
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Essigsäureethylester (4 : 1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (360 mg) erhielt.
    MS: 420 (MH+), 437 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,71 (4H, m), 3,50 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J=16, 8Hz), 2,64 (1H, dd, J=16, 3Hz), 1,96 (4H, m), 1,74–1,55 (7H, m), 1,38 (9H, s), 1,33–1,04 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 13: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01270001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 12) (356 mg, 0,85 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung (288 mg) erhielt.
    MS: 364 (MH+), 381 (MNH4 +)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 3,83–3,45 (5H, m), 2,94 (1H, dd, J=16, 8Hz), 2,81 (1H, dd, J=16, 4Hz), 1,98 (4H, m), 1,87–1,54 (7H, m), 1,44–1,06 (8H, m), 0,88 (2H, m).
  • Darstellung 14: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1-piperidinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01280001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (300 mg, 0,76 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde tropfenweise mit Piperidin (0,75 ml, 7,60 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 9 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan Essigsäureethylester (80 20) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (334 mg) erhielt.
    MS: 434 (MH+), 451 (MNH4 +)
    1H-NMR CDCl3) δ: 3,72 (2H, m), 3,48 (3H, m), 2,84 (1H, dd, J=14, 8Hz), 2,65 (1H, dd, J=14, 4Hz), 1,86–1,53 (13H, m), 1,39 (9H, s), 1,33–1,05 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 15: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1-piperidinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01290001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1-piperidinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 14) (334 mg, 0,77 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff (266 mg) erhielt.
    MS: 378 (MH+), 395 (MNH4 +)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 3,73 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,43 (2H, m), 2,97–2,75 (2H, m), 1,86–1,57 (13H, m), 1,40–1,07 (8H, m), 0,87 (2H, m).
  • Darstellung 16a: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl-carbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester Darstellung 16b: (3R)-3-{3-[(Benzylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 01300001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (300 mg, 0,76 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde mit Isoindolinhydrochlorid (0,59 g, 3,80 mmol) (das auch Benzylamin enthielt) und Triethylamin (0,74 ml, 5,32 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Essigsäureethylester (90 : 10) als Laufmittel aufgereinigt. Der Rückstand wurde weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Essigsäureethylester (99 : 1) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung 16a (91 mg) erhielt.
    MS: 468 (MH+), 485 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,33 (4H, m), 5,19 (2H, s), 5,04 (2H, s), 3,56 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J=15, 7Hz), 2,71 (1H, dd, J=15, 3Hz), 1,90–1,58 (7H, m), 1,41 (9H, s), 1,38-1,05 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Weiteres Eluieren mit Dichlormethan : Essigsäureethylester (95 : 5) lieferte dann Verbindung 16b (173 mg)
    MS: 473 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41–7,17 (5H, m), 4,66 (2H, d, J=5Hz), 3,50 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J=15, 8Hz), 2,65 (1H, dd, J=15, 3Hz), 1,83–1,57 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,34–1,04 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Darstellung 17: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl-carbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01310001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 16a) (91 mg, 0,19 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff (82 mg) erhielt.
    MS: 412 (MH+), 429 (MNH4 +)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 7,46–7,25 (4H, m), 5,19 (2H, s), 4, 99 (2H, s), 3,62 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J=17, 9Hz), 2,84 (1H, dd, J=17, 5Hz), 2,94–2,77 (7H, m), 1,47–1,06 (8H, m), 0,90 (2H, m).
  • Darstellung 18: (3R)-3-{3-[(Benzylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01320001
  • Eine Lösung von (3R)-3-{3-[(Benzylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester (Darstellung 16b) (173 mg, 0,38 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff (155 mg) erhielt.
    MS: 400 (MH+), 417 (MNH4 +)
    1H NMR (CD3OD) δ: 7,40–7,20 (5H, m), 4,56 (2H, s), 3,54 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J=16, 8Hz), 2,80 (1H, dd, J=16, 3Hz), 1,83–1,67 (7H, m), 1,40–1,06 (8H, m), 0,86 (2H, m).
  • Darstellung 19: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinylcarbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01320002
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3- carbonsäureethylester (Darstellung 3) (300 mg, 0,76 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,95 ml, 7,60 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 9 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Essigsäureethylester (80 : 20) als Laufmittel aufgereinigt. Der Rückstand wurde weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Pentan : Essigsäureethylester (90 : 10), das schrittweise auf Pentan : Essigsäureethylester (70 : 30) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (343 mg) erhielt.
    MS: 482 (MH+), 499 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: (Rotamerenmischung) 7,26–6,97 (4H, m), 4,92 (1,2H, s), 4,80 (0,8H, s), 4,00 (0,8H, m), 3,82 (1,2H, m), 3,53 (1H, m), 3,01–2,83 (3H, m), 2,67 (1H, dd, J=15, 3Hz), 1,87–1,58 (7H, m), 1,40 (9H, s), 1,36-1,08 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Darstellung 20: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinylcarbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01330001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinylcarbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 19) (343 mg, 0,71 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung (281 mg) erhielt.
    MS: 426 (MH+), 443 (MNH4 +)
    1H-NMR (CD3OD) δ: (Rotamerenmischung) 7,28–7,00 (4H, m), 4,87 (1,2H, s), 4,74 (0,8H, s), 3,99 (0,8H, m), 3,78 (1,2H, m), 3,57 (1H, m), 3,05–2,78 (4H, m), 1,86–1,57 (7H, m), 1,45–1,08 (8H, m), 0,87 (2H, m)
  • Darstellung 21: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-morpholinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01340001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (300 mg, 0,76 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Morpholin (0,066 ml, 7,60 mmol) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 17 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Weiteres Morpholin (0,53 ml, 6,08 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung 8 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Essigsäureethylester (80 : 20) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (269 mg) erhielt.
    MS: 436 (MH+), 453 (MNH4 +)
    1H-NMR CDCl3) δ: 3,80 (4H, m), 3,67 (4H, m), 3,49 (1H, m), 2,84 (2H, dd, J=14 , 8Hz), 2,65 (1H, dd, J=14 , 3Hz), 1,84–1,57 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,33–1,06 (8H, m), 0,81 (2H, m)
  • Darstellung 22: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-morpholinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01350001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-morpholinylcarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 21) (269 mg, 0,62 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung (219 mg) erhielt.
    MS: 380 (MH+), 397 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,80 (4H, m), 3,68 (4H, m), 3,54 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J=14, 8Hz), 2,78 (1H, dd, J=14, 3Hz), 1,88–1,57 (7H, m), 1,40–1,04 (8H, m), 0,85 (2H, m)
  • Darstellung 23: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01360001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (300 mg, 0,76 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde mit 1-Methylpiperazin (0,84 ml, 7,60 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol (98 : 2), das schrittweise auf Dichlormethan : Methanol (95 : 5) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (312 mg) erhielt.
    MS: 449 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,80 (2H, m), 3,59 (2H, m), 3,47 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,54–2,36 (4H, m), 2,30 (3H, s), 1,85–1,54 (7H, m), 1,37 (9H, s), 1,33–1,04 (8H, m), 0,1 (2H, m)
  • Darstellung 24: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäuretrifluoracetat
    Figure 01370001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 23) (312 mg, 0,70 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Schaum (320 mg) erhielt.
    MS: 393 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,03 (4H, br m), 3,56 (1H, m), 3,41 (4H, m), 2,98–2,78 (5H, m), 1,83 (7H, m), 1,40–1,12 (8H, m), 0,87 (2H, m)
  • Darstellung 25: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01370002
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (800 mg, 2,03 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit N,N-Dimethyl-N-(4-piperidinyl)amin (1,23g, 9,61 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (90 : 10) als Laufmittel aufgereinigt, was einen Rückstand lieferte, der weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 0,5) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (653 mg) erhielt.
    MS: 477 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,77 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,92–2,60 (4H, m), 2,40 (6H, s), 2,04–1,50 (9H, m), 1,40 (9H, s), 1,36–1,07 (10H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 26: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäuretrifluoracetat
    Figure 01390001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 25) (652 mg, 1,37 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1), das schrittweise auf Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (70 : 30 : 2) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (702 mg) erhielt.
    MS: 421 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,80 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,22 (2H, m), 2,93 (1H, m), 2,83–2,60 (8H, m), 2,20–2,00 (2H, m), 1,82–1,54 (9H, m), 1,41–1,07 (8H, m), 0,87 (2H, m)
  • Darstellung 27: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[3-(4-morpholinyl)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01400001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (1,00 g, 2,54 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit 4-(3-Azetidinyl)morpholin-dihydrochlorid (2,72 g, 12,6 mmol) und Triethylamin (2,56 g, 25 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol (97 : 3), das schrittweise auf Dichlormethan : Methanol (95 : 5) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (1,32 g) erhielt.
    MS: 491 (MH+), 508 (MNH4 +)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,64 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,73 (4H, m), 3,52 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,84–2,66 (2H, m), 2,45 (4H, m), 1,85–1,55 (7H, m), 1,46–1,05 (17H, m), 0,86 (2H, m)
  • Darstellung 28: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[3-(4-morpholinyl)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäuretrifluoracetat
    Figure 01410001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[3-(4-morpholinyl)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 27) (1,32 g, 2,70 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol (x 3) und dann mit Dichlormethan destilliert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Schaum (1,31 g) erhielt.
    MS: 435 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,86 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,39 (1H, m), 4,14 (1H, m), 3,92 (4H, m), 3,56 (1H, m), 3,37–3,17 (5H, m), 2,93 (1H, dd, J=13, 8Hz), 2,82 (1H, dd, J=13, 3Hz), 1,83–1,59 (7H, m), 1,39–1,09 (8H, m), 0,86 (2H, m)
  • Darstellung 29: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[7,8-dihydro[1,6]naphthyridin-6(5H)-ylcarbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01420001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (300 mg, 0,76 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde mit 5,6,7,8-Tetrahydro[1,6]naphthyridin-dihydrochlorid (Chem.Pharm.Bull.; 32; 7; 1984; 2522–2529) (0,79 g, 3,80 mmol) und Triethylamin (1,27 ml, 9,13 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Essigsäureethylester (90 : 10), das schrittweise auf Dichlormethan : Essigsäureethylester (50 : 50) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (281 mg) erhielt.
    MS: 483 (MH+), 505 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: (Rotamerenmischung) 8,44 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (0,67H, d, J=6Hz), 7,33 (0,33H, d, J=6Hz), 7,20–7,10 (1H, m), 4,92 (1,34H, s), 4,83 (0,66H, s), 4,13 (0,66H, t, J=SHz), 3,94 (1,34H, t, J=5Hz), 3,52 (1H, m), 3,13 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J=14, 7Hz), 2,67 (1H, dd, J=14, 3Hz), 1,85–1,56 (7H, m), 1,39 (9H, d), 1,35–1,04 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Darstellung 30: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[7,8-dihydro[1,6]naphthyridin-6(5H)-ylcarbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäuretrifluoracetat
    Figure 01430001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[7,8-dihydro[1,6]naphthyridin-6(5H)-ylcarbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 29) (281 mg, 0,58 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung (245 mg) erhielt.
    MS: 427 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: (Rotamerenmischung) 8,56 (1H, d, 5Hz), 8,17 (0,67H, d, J=8Hz), 8,01 (0,33H, d, J=8Hz), 7,73-7,56 (1H, m), 5,05 (1,34H, s), 5,00 (0,66H, s), 4,16 (0,66H, m), 4,01 (1,34H, m), 3,59 (1H, m), 3,24 (2H, m), 3,04–2,76 (2H, m), 1,92–1,55 (7H, m), 1,46–1,06 (8H, m), 0,87 (2H, m)
  • Darstellung 31: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01440001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (0,50 g, 1,27 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit 4-(4-Pyridinyl)piperidin (Monatsh.Chem.; 3; 1882; 867) (0,41 g, 2,54 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Weiteres 4-(4-Pyridinyl)piperidin (0,21 g, 1,27 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol (99 : 1), das schrittweise auf Dichlormethan : Methanol (95 : 5) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (0,39 g) erhielt.
    MS: 511 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 8,44 (2H, d, J=4Hz), 7,35 (2H, d, J=4Hz), 4,79 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,84 (1H, dd, J=14, 8Hz), 2,75 (1H, dd, 14, 5Hz), 2,02 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,83-1,58 (9H, m), 1,44–1,09 (17H, m), 0,86 (2H, m)
  • Darstellung 32: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01450001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 31) (376 mg, 0,74 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol (x 3) und dann mit Dichlormethan destilliert. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung versetzt, bis ein pH-Wert 12 erreicht worden war, worauf bis zu einem pH-Wert von 3,5 wäßrige Citronensäurelösung (10% w/v) zugetropft wurde. Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (x 3). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (310 mg) erhielt.
    MS: 455 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 8,44 (2H, d, J=4Hz), 7,36 (2H, d, J=4Hz), 4,78 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,56 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,06–2,75 (4H, m), 2,01 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,83–1,56 (9H, m), 1,40–1,04 (8H, m), 0,85 (2H, m)
  • Darstellung 33: (3R)-3-(3-{[Benzyl(methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 01460001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (300 mg, 0,76 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde mit N-Benzyl-N-methylamin (0,98 ml, 7,60 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Essigsäureethylester (100 : 0), das schrittweise auf Dichlormethan : Essigsäureethylester (95 : 5) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (296 mg) erhielt.
    MS: 470 (MH+), 487 (MNH4 +)
    1H-NMR (CD3OD) δ: (Rotamerenmischung) 7,42–7,21 (5H, m), 4,79 (1H, d, J=15Hz), 4,63 (1H, d, J=15Hz), 3,52 (1H, m), 3,00 (3H, m), 2,90–2,67 (2H, m), 1,85–1,57 (7H, m), 1,41–1,04 (17H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 34: (3R)-3-(3-{[Benzyl(methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01470001
  • Eine Lösung von (3R)-3-(3-{[Benzyl(methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester (Darstellung 33) (296 mg, 0,63 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung (226 mg) erhielt.
    MS: 414 (MH+), 431 (MNH4 +)
    1H-NMR (CD3OD) δ: (Rotamerenmischung) 7,42–7,22 (5H, m), 4,79 (1H, d, J=15Hz), 4,58 (1H, d, 15Hz), 3,56 (1H, m), 3,00 (3H, d), 2,97–2,73 (2H, m), 1,84–1,55 (7H, m), 1,41–1,03 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Darstellung 35: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[methyl-(2-pyridinylmethyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01480001
  • 1-1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) (645 mg, 3,75 mmol) wurde zu einer gekühlten Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(methylamino)carbonyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 7) (1,42 g, 3,75 mmol), Tributylphosphin (930 μl, 3,75 mmol) und 2-Hydroxymethylpyridin (240 μl, 2,50 mmol) in Toluol (10 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten lang bei 0°C und dann 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum vom Filtrat abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Hexan : Essigsäureethylester (90 : 10), das schrittweise auf Hexan : Essigsäureethylester (50 : 50) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (530 mg) erhielt.
    MS: 472 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: (Rotamerenmischung) 8,54 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,44–7,15 (2H, m), 4,86 (1H, s), 4,79 (1H, s), 3,51 (1H, m), 3,16 (1,5H, s), 3,10 (1,5H, s), 2,84 (1H, m), 2,63 (1H, m), 1,89–1,52 (7H, m), 1,36 (9H, d), 1,31–1,00 (8H, m), 0,81 (2H, m)
  • Darstellung 36: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[methyl-(2-pyridinylmethyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01490001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[methyl-(2-pyridinylmethyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 35) (527 mg, 1,12 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde in einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) gelöst und der pH-Wert wurde mit wäßriger Citronensäurelösung (10%w/v) auf pH 4 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (x2) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (456 mg) erhielt.
    MS: 414 (M+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: (Rotamerenmischung) 8,51 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,47 (0,5H, d, J=6Hz), 7,40 (0,5H, d, J=6Hz), 7,23 (1H, m), 4,96–4,66 (2H, m), 3,51 (1H, m), 3,10 (3H, d), 3,05–2,66 (2H, m), 1,89–1,52 (7H, m), 1,40-1,01 (8H, m), 0,82 (2H, m)
  • Darstellung 37: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01500001
  • Eine Lösung von 5-{1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (1,18 g, 3,00 mmol) und Triethylamin (1,51 g, 15,00 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde mit Glycinmethylester-hydrochlorid (1,88 g, 15,00 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Hexan : Essigsäureethylester (90 : 10), das schrittweise auf Hexan : Essigsäureethylester (50 : 50) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (456 mg) erhielt.
    MS: 455 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,42 (1H, br t), 4,25 (2H, d, J=4Hz), 3,80 (3H, s), 3,51 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J=14, 9Hz), 2,66 (1H, dd, J=14, 3Hz), 1,83–1,55 (7H, m), 1,38 (9H, s), 1,34–1,07 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 38: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01510001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 37) (440 mg, 1,00 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde mit Iodmethan (310 μl, 5,00 mmol) und Caesiumcarbonat (975 mg, 3,00 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang auf 40° erhitzt und dann 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert (x 3). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (2 : 1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (315 mg) erhielt.
    MS: 452 (MH+)
    1H-NMR CDCl3) δ: (Rotamerenmischung) 4,36 (1H, s), 4,30 (1H, s), 3,76 (3H, d), 3,51 (1H, m), 3,25 (1,5H, s), 3,20 (1,5H, s), 2,86 (1H, m), 2,66 (1H, m), 1,85–1,57 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,34–1,04 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 39: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01520001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 38) (315 mg, 0,70 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcitratlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (273 mg) erhielt.
    MS: 396 (MH+), 418 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: (Rotamerenmischung) 4,26 (1,6H, m), 4,11 (0,4H, m), 3,75 (3H, d), 3,52 (1H, m), 3,21 (3H, d), 3,00 (1H, m), 2,78 (1H, m), 1,89–1,41 (7H, m), 1,38–0,95 (8H, m), 0,80 (2H, m)
  • Darstellung 40/Beispiel 41: 2-[[(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl](methyl)amino]essigsäuremethylester
    Figure 01530001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure (Darstellung 39) (273 mg, 0,70 mmol) und N-Methylmorpholin (85 μl, 0,77 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Chlorameisensäureisobutylester (100 μl, 0,77 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (250 μl, 2,10 mmol) zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde dann mit Methanol (10 ml) gequencht und 10 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch HPLCa aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (187 mg) erhielt.
    MS: 411 (MH+), 433 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: (Rotamerenmischung) 4,50–4,21 (2H, m), 3,84–3,60 (4H, m), 3,32 (1,8H, s), 3,21 (1,2H, s), 2,81–2,56 (2H, m), 1,90–1,50 (7H, m), 1,40–1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m)
  • Darstellung 41: 1-[(5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]-3-azetidincarbonsäure
    Figure 01540001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (790 mg, 2,00 mmol) in Dimethylsulfoxid (25 ml) wurde mit 3-Azetidincarbonsäure (505 mg, 5,00 mmol) und Kaliumcarbonat (690 mg, 5,00 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Salzsäure (1 M, 25 ml) versetzt und dann weiter mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (x 3). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol (99 : 1), das schrittweise auf Dichlormethan : Methanol (90 : 10) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (490 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,76 (2H, m), 4,45 (2H, m), 3,64–3,43 (2H, m), 2,89 (1H, dd, J=15, 8Hz), 2,65 (1H, dd, J=15, 4Hz), 1,84–1,56 (7H, m), 1,38 (9H, s), 1,34–1,03 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 42: 1-[(5-{(1R -1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]-3-azetidincarbonsäuremethylester
    Figure 01550001
  • Eine Lösung von 1-[(5-((1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]-3-azetidincarbonsäure (Darstellung 41) (480 mg, 1,07 mmol) und N-Methylmorpholin (130 μl, 1,17 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Chlorameisensäureisobutylester (150 μl, 1,17 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Methanol (5 ml) gequencht, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Salzsäure (1 M) verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Essigsäureethylester (95 : 5), das schrittweise auf Dichlormethan : Essigsäureethylester (90 : 10) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (230 mg) erhielt.
    MS: 464 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,73 (2H, m), 4,40 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,52 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J=15, 8Hz), 2,64 (1H, dd, J=15, 3Hz), 1,83–1,58 (7H, m), 1,38 (9H, s), 1,33-1,06 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Darstellung 43: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[3-(methoxycarbonyl)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01560001
  • Eine Lösung von 1-[(5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)carbonyl]-3-azetidincarbonsäuremethylester (Darstellung 42) (225 mg, 0,48 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert (x 2). Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcitratlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (200 mg) erhielt.
    MS: 408 (MH+), 430 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,73 (2H, m), 4,40 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,53 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,80 (1H, m), 1,87–1,41 (7H, m), 1,36–1,00 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Darstellung 44: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01570001
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (596 mg, 2,00 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (364 mg, 2,25 mol) versetzt, und die Lösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das N-Hydroxyacetamidin (Chem.Ber.; 17; 1884; 2746) (148 mg, 2,00 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 90 Minuten lang unverdünnt erhitzt. Das Rohprodukt wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (385 mg) erhielt.
    MS: 337 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,41 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J=14, 8Hz), 2,60 (1H, dd, J=14, 5Hz), 2,36 (3H, s), 1,76–1,56 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,32–1,04 (8H, m), 0,82 (2H, m)
  • Darstellung 45: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01580001
  • (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 44) (350 mg, 1,04 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und dann mit Dichlormethan destilliert, wodurch man die Titelverbindung (185 mg) erhielt.
    MS: 298 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,41 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J=16, 8Hz), 2,75 (1H, dd, J=16, 6Hz), 2,36 (3H, s), 1,80–1,40 (7H, m), 1,35–0,93 (8H, m), 0,82 (2H, m)
  • Darstellung 46: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01580002
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (500 mg, 1,70 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (272 mg, 1,70 mol) versetzt, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann wurde das N'-Hydroxy-2-methylpropanimidamid (Monatsh.Chem.; 113; 1982; 781–792) (174 mg, 1,70 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang unverdünnt auf 120°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (250 mg) erhielt.
    MS: 365 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,42 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J=16, 8Hz), 2,60 (1H, dd, J=16, 4Hz), 1,70–1,57 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,34–1,06 (14H, m), 0,81 (2H, m)
  • Darstellung 47: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01590001
  • (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 46) (250 mg, 0,69 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und dann mit Dichlormethan destilliert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (220 mg) erhielt.
    MS: 309 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,50 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,95 (2H, dd, J=16, 8Hz), 2,76 (1H, dd, J=16, 4Hz), 1,84–1,56 (7H, m), 1,40–1,05 (14H, m), 0,81 (2H, m)
  • Darstellung 48: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01600001
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (500 mg, 1,70 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (272 mg, 1,70 mol) versetzt, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das N'-Hydroxy-2-methoxyethanimidamid (J.Med.Chem,; 40; 8; 1997; 1230–1246) (177 mg, 1,70 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 17 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unverdünnt 2 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (99 : 1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (350 mg) erhielt.
    MS: 367 (MH+), 389 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,56 (2H, s), 3,49 (4H, m), 2,84 (1H, dd, J=16, 8Hz), 2,65 (1H, dd, J=16, 5Hz), 1,85–1,52 (7H, m), 1,40 (9H, s), 1,36–1,05 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 49: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01610001
  • (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 48) (350 mg, 0,96 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und dann mit Dichlormethan destilliert, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (250 mg) erhielt.
    MS: 311 (MH+), 333 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,57 (2H, s), 3,50 (4H, m), 3,00 (1H, m), 2,89 (1H, m), 1,90–1,51 (7H, m), 1,40–1,01 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 50: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01610002
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (500 mg, 1,70 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (272 mg, 1,70 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde N'-Hydroxy-3-methoxypropanimidamid (J.Amer.Chem.Soc.; 80; 1958; 3769–3771) (201 mg, 1,70 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unverdünnt 2 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (99 : 1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (410 mg) erhielt.
    MS: 381 (MH+), 403 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,73 (2H, t, J=6Hz), 3,42 (1H, m), 3,34 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6Hz), 2,77 (1H, dd, J=16, 9Hz), 2,61 (1H, dd, J=16, 5Hz), 1,79–1,54 (7H, m), 1,38 (9H, s), 1,32–1,03 (8H, m), 0,81 (2H, m)
  • Darstellung 51: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 01620001
  • (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 50) (410 mg, 1,08 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und dann mit Dichlormethan destilliert, wodurch man die Titelverbindung (250 mg) erhielt.
    MS: 325 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,46 (1H, br s), 2,77 (2H, t, J=6Hz), 3,48 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,07–2,87 (3H, m), 2,75 (1H, dd, J=16, 5Hz), 1,86–1,53 (7H, m), 1,38–1,02 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Darstellung 52: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01630001
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (500 mg, 1,70 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (272 mg, 1,70 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde N'-Hydroxy-3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)propanimidamid (Patentschrift FR 73-36858 731016) (291 mg, 1,70 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 17 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unverdünnt 2 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (99 : 1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (309 mg) erhielt.
    MS: 434 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,76 (2H, s), 3,56–3,39 (5H, m), 2,80 (1H, dd, J=15, 8Hz), 2,61 (1H, dd, J=15, 4Hz), 1,97 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,81–1,58 (7H, m), 1,41–105 (17H, m), 0,83 ( 2H, m)
  • Darstellung 53: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01640001
  • (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 52) (309 mg, 0,71 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (200 mg) erhielt.
    MS: 378 (MH+), 400 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,83 (2H, s), 3,64–3,40 (5H, m), 2,93 (1H, dd, J=17, 8Hz), 2,76 (1H, dd, J=17, 5Hz), 2,11-1,50 (11H, m), 1,43–1,02 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 54: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01650001
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (300 mg, 1,00 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (162 mg, 1,00 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde N'-Hydroxy-2-(phenylsulfonyl)ethanimidamid (J.Heterocycl.Chem.; 16; 1979; 1197–1200) (214 mg, 1,00 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 17 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unverdünnt 2 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (99 : 1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (78 mg) erhielt.
    MS: 499 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,83 (2H, d, J=7Hz), 7,69 (1H, dd, J=7,7Hz), 7,54 (2H, dd, J=7,7Hz), 4,52 (2H, s), 3,43 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J=16, 9Hz), 2,60 (1H, dd, J=16, 5Hz), 1,78–1,58 (7H, m), 1,40 (9H, s), 1,30–1,06 (8H, m), 0,85 (2H, m)
  • Darstellung 55: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01660001
  • (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 54) (78 mg, 0,16 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und dann mit Dichlormethan destilliert, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (60 mg) erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte.
    MS: 421 (MH+), 438 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, d, J=7Hz), 7,66 (1H, dd, J=7, 7Hz), 7,53 (2H, dd, J=7, 7Hz), 4,53 (2H, s), 3,45 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=16, 9Hz), 2,73 (1H, dd, J=5Hz), 1,80–1,52 (7H, m), 1,39–1,01 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 56: (3R)-3-{3-[(4-chlorophenoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 01660002
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (300 mg, 1,00 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit 1,1'- Carbonyldiimidazol (162 mg, 1,00 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 2-(4-Chlorphenoxy)-N'-hydroxyethanimidamid (Patent US 97-815671 970313) (197 mg, 0,98 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 17 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unverdünnt 2 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (99 : 1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (220 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,25 (2H, d, J=8Hz), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 5,13 (2H, s), 3,48 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J=17, 9Hz), 2,64 (1H, dd, J=17, 4Hz), 1,81–1,57 (7H, m), 1,36 (9H, s), 1,33–1,03 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Darstellung 57: (3R)-3-{3-[(4-Chlorphenoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01670001
  • (3R)-3-{3-[(4-Chlorphenoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester (Darstellung 56) (215 mg, 0,46 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung (189 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,25 (2H, d, J=9Hz), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 5,14 (2H, s), 3,53 (1H, m), 2,99 (1H, dd, J=15, 9Hz), 2,78 (1H, dd, J=15, 4Hz), 1,85–1,56 (7H, m), 1,35–1,04 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 58: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01680001
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (300 mg, 1,00 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde nacheinander mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (192 mg, 1,00 mmol), 4-(Dimethylamino)pyridin (125 mg, 1,02 mmol) und N-Hydroxy-2-(2-pyridinyl)ethanimidamid (Chem.Pharm.Bull.; 21; 10; 1973; 2146–2160) (152 mg, 1,00 mmol) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unverdünnt 2 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (99 : 1) als Laufmittel aufgereinigt. Der Rückstand wurde weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester : Pentan (30 : 70) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (107 mg) erhielt.
    MS: 414 (MNa+), 436 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,55 (1H, d, J=5Hz), 7,62 (1H, dd, J= 7,7Hz), 7,32–7,10 (2H, m), 4,27 (2H, s), 3,45 (1H, m), 2,79 (1H, dd, J=16, 8Hz), 2,60 (1H, dd, J=16, 5Hz), 1,83–1,51 (7H, m), 1,41–1,00 (17H, m), 0,82 (2H, m)
  • Darstellung 59: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-trifluoracetat
    Figure 01690001
  • (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 58) (247 mg, 0,60 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (7 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und dann mit Dichlormethan destilliert, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (262 mg) erhielt.
    MS: 358 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,75 (1H, d, J=5Hz), 8,04 (1H, dd, J= 7,7Hz), 7,55 (2H, m), 4,48 (2H, s), 3,49 (1H, m), 2,99–2,61 (2H, m), 1,84–1,44 (7H, m), 1,42–1,00 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 60: (3R)-6-Cyclohexyl-3-({[(1S)-2-ethoxy-1-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]amino}carbonyl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01700001
  • Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (5,00 g, 16,76 mmol) in Dichlormethan (75 ml) wurde nacheinander mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (2,49 g, 18,43 mmol), Serinethylester-hydrochlorid (3,13 g, 18,43 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (6,13 ml, 35,19 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (3,53 g, 18,43 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 48 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt, nacheinander mit Wasser, wäßriger Citronensäurelösung (10% w/v), einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Essigsäureethylester : Pentan (10 : 90) bis (50 : 50) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (5,41 g) erhielt.
    MS: 413 (M+)
    Analyse: gefunden C, 63,20; H, 9,52; N, 3,27%; C22H39NO6. 0,33 EtOAc erfordert C, 63,28; H, 9,48; N, 3,16%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,50 (1H, br d, J=6Hz), 4,60 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=BHz), 4,09 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J=18, 9Hz), 2,51 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J=18, 3Hz), 1,78–1,52 (7H, m), 1,50–1,02 (20H, m), 0,85 (2H, m)
  • Darstellung 61: (4S)-2-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01710001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-({[(1S)-2-ethoxy-1-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]amino}carbonyl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 60) (4,14 g, 10 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit dem inneren Salz von (Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid [Burgess-Reagens] (2,62 g, 11 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Pentan : Essigsäureethylester (80 : 20) bis (50 : 50) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (3,10 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,69 (1H, m), 4,52–4,33 (2H, m), 4,22 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J=16, 7Hz), 2,40 (1H, dd, J=16, 6Hz), 1,76–1,03 (27H, m), 0,85 (2H, m)
  • Darstellung 62: 2-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01720001
  • Eine Suspension von Kupfer(II)-bromid (2,08 g, 9,31 mmol) und Hexamethylentetramin (1,30 g, 9,31 mmol) in entgastem Dichlormethan (25 ml) wurde mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,39 ml, 9,31 mmol) versetzt und dann in einem kalten Wasserbad abgekühlt und 5 Minuten lang gerührt. Diese Suspension wurde dann tropfenweise mit einer Lösung von (4S)-2-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester (Darstellung 61) (0,92 g, 2,33 mmol) in Dichlormethan (5 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer Lösung von 0,88 Ammoniak : gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (1 : 1, 100 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (x 2). Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit Salzsäure (2M), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester : Pentan (10 : 90) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (0,59 g) erhielt.
    MS: 394 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,13 (1H, s), 4,39 (2H, g, J=7Hz), 3,39 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J=17, 8Hz), 2,58 (1H, dd, J=17, 6Hz), 1,84–1,53 (7H, m), 1,49–1,02 (20H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 63: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[4-(ethoxycarbonyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexansäure-trifluoracetat
    Figure 01730001
  • Eine Lösung von 2-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester (Darstellung 62) (1,58 g, 4,01 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (25 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (7 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand azeotrop mit Dichlormethan destilliert, wodurch man die Titelverbindung (1,66 g) erhielt.
    MS: 338 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9,62 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 3,39 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J=17, 8Hz), 2,67 (1H, dd, J=17, 5Hz), 1,84–1,47 (7H, m), 1,34 (3H, t, J=7Hz), 1,29–0,98 (8H, m), 0,80 (2H, m)
  • Darstellung 64: 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01740001
  • Eine Mischung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[4-(ethoxycarbonyl)-1,3-oxazol-2-yl]hexansäuretrifluoracetat (Darstellung 63) (1,66 g, 3,68 mmol), 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,80 g, 4,93 mmol), O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid (1,57 g, 9,84 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,71 ml, 9,82 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, wäßriger Citronensäurelösung (10% w/v) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Laufmittel aufgereinigt und dann weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester : Pentan (50 : 50) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl (1,41 g) erhielt.
    MS: 443 (MH+), 465 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,07 (1H, s), 7,40–7,22 (5H, m), 4,85 (2H, s), 4,36 (2H, q, J=7Hz), 3,45 (1H, m), 2,89–2,40 (2H, m), 1,82–1,56 (7H, m), 1,36 (3H, t, J=7Hz), 1,32-1,05 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 65: 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-1,3-oxazol-4-carbonsäure
    Figure 01750001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester (Darstellung 64) (1,31g, 2,96 mmol) in 1,4-Dioxan : Wasser (10 ml : 5 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-monohydrat (0,19g, 4,44 mmol) versetzt und 3,5 Stunden lang in einem kalten Wasserbad gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit fester Citronensäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,75 g) erhielt.
    MS: 415 (MH+), 437 (MNa+)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12,87 (1H, br s), 11,03 (1H, br s), 8,58 (1H, s), 7,41–7,20 (5H, m), 4,70 (2H, s), 3,26 (1H, m), 2,50–2,26 (2H, m), 1,67–1,45 (7H, m), 1,22-0,99 (8H, m), 0,79 (2H, m)
  • Darstellung 66: 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-N,N-dimethyl-1,3-oxazol-4-carbonsäureamid
    Figure 01760001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-1,3-oxazol-4-carbonsäure (Darstellung 65) (200 mg, 0,48 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde nacheinander mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (72 mg, 0,53 mmol), Dimethylamin-hydrochlorid (79 mg, 0,96 mmol), N-Methylmorpholin (160 μl, 1,45 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (111 mg, 0,58 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit wäßriger Citronensäurelösung (10%w/v), einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (200 mg) erhielt.
    MS: 442 (MH+), 464 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,99 (1H, s), 7,43–7,20 (5H, m), 4,85 (2H, s), 3,44 (1H, m), 3,39–2,91 (6H, br m), 2,80–2,32 (2H, m), 1,80–1,51 (7H, m), 1,37–1,04 (8H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 67: (3R)-6-Cyclohexyl-3-({[2-hydroxy-1-(methoxycarbonyl)propyl]amino}carbonyl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01770001
  • Eine eisgekühlte Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (6,40 g, 21,45 mmol) in Dichlormethan (75 ml) wurde nacheinander mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (3,19 g, 23,60 mmol), Threoninmethylester-hydrochlorid (4,00 g, 23,60 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (7,85 ml, 45,10 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (4,52 g, 23,58 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 17 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und dann nacheinander mit Wasser, wäßriger Citronensäurelösung (10% w/v), einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Diethylether (100 ml) gelöst und mit Pentan (150 ml) versetzt, was einen weißen Niederschlag lieferte. Dieser wurde abfiltriert und mit Pentan gewaschen, wodurch man die Titelverbindung als ein weißes Pulver (6,48 g) erhielt.
    MS: 436 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,35 (1H, br d), 4,63 (1H, m), 4,26 (1H, m), 3,76 (3H, s), 2,73–2,53 (2H, m), 2,34 (1H, m), 1,73–1,56 (7H, m), 1,45–1,09 (20H, m), 0,84 (2H, m)
  • Darstellung 68: (3R)-6-Cyclohexyl-3-({[1-(methoxycarbonyl)-2-oxopropyl]amino}carbonyl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01780001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-({[2-hydroxy-1-(methoxycarbonyl)propyl]amino}carbonyl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 67) (6,48 g, 15,69 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde mit Dess-Martin-Periodinan [1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on] (7,32 g, 17,26 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Natriumthiosulfatlösung (6 g in 50ml Wasser) und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) wurden dann zur Mischung gegeben, die weitere 10 Minuten lang gerührt wurde. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Pentan : Essigsäureethylester (100:0 bis 90:10) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (4,86 g) erhielt.
    MS: 412 (MH+), 434 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,82 (1H, br d), 5,21 (1H, m), 3,78 (3H, s), 2,72–2,52 (2H, m), 2,40–2,25 (4H, m), 1,72-1,53 (7H, m), 1,45–1,04 (17H, m), 0,83 (2H, m)
  • Darstellung 69: 2-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäuremethylester
    Figure 01790001
  • Eine Suspension von Triphenylphosphin (9,49 g, 36,18 mmol), Iod (7,98 g, 31,44 mmol) und Triethylamin (8,49 ml, 60,75 mmol) in Tetrahydrofuran wurde auf –78°C abgekühlt und dann innerhalb von 15 Minuten mit (3R)-6-Cyclohexyl-3-({[1-(methoxycarbonyl)-2-oxopropyl]amino}carbonyl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 68) (4,86 g, 11,80 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –78°C und dann 2 Stunden lang bei 0-5°C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Essigsäureethylester : Pentan (0: 100 bis 10:90) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (2,92 g) erhielt.
    MS: 394 (MH+), 416 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 3,29 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J=14, 6Hz), 2,60–2,49 (4H, m), 1,79–1,54 (7H, m), 1,38 (9H, s), 1,31–1,05 (8H, m), 0,82 (2H, m)
  • Darstellung 70: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[4-(methoxycarbonyl)-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]hexansäure
    Figure 01800001
  • Eine Lösung von 2-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäuremethylester (Darstellung 69) (2,92 g, 7,43 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (7,5 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan destilliert (x 3). Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Essigsäureethylester : Pentan (0:100 bis 40:60) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (2,50 g) erhielt.
    MS: 338 (MH+), 360 (MNa+)
    Analyse: gefunden C, 62,90; H, 8,18; N, 3,93%; C18H27NO5. 0,3 EtOAc erfordert C, 63,38; H, 8,14; N, 3,85%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,86 (3H, s), 3,33 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J=17, 8Hz), 2,67 (1H, dd, J=17, 5Hz), 2,58 (3H, s), 1,81–1,56 (7H, m), 1,34–1,03 (8H, m), 0,81 (2H, m)
  • Darstellung 71: 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäuremethylester
    Figure 01810001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[4-(methoxycarbonyl)-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]hexansäure (Darstellung 70) (2,48 g, 7,36 mmol) wurde auf 0° abgekühlt und mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (994 mg, 7,36 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (2,12 g, 11,06 mmol) und N-Methylmorpholin (1,21 ml, 11,04 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann mit O-Benzylhydroxyamin (1,17 g, 7,36 mmol) und weiterem N-Methylmorpholin (0,81 ml, 7,36 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (3,22 g) erhielt.
    MS: 443 (MH+), 465 (MNa+)
    Analyse: gefunden C, 66,78; H, 7,77; N, 6,19%;
    C25H34N2O5. 0,3 EtOAc erfordert C, 67,10; H, 7,82; N, 5,97%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,62 (1H, br s), 7,33 (5H, m), 4,84 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,36 (1H, m), 2,70–2,33 (5H, m), 1,78–1,54 (7H, m), 1,30–1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m)
  • Darstellung 72: 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäure
    Figure 01820001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäuremethylester (Darstellung 71) (1,00 g, 2,26 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde mit Natronlauge (1 N, 1,5 ml) versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Weitere Natronlauge (1N, 3,0 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 20 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit fester Citronensäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,83 g) erhielt.
    MS: 427 (MH–)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,34 (5H, m), 4,85 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,71–2,33 (5H, m), 1,76–1,51 (7H, m), 1,32–1,03 (8H, m), 0,83 (2H, m)
  • Darstellung 73: 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-N,N,5-trimethyl-1,3-oxazol-4-carbonsäureamid
    Figure 01830001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäuremethylester (Darstellung 72) (152 mg, 0,36 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde nacheinander mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (48 mg, 0,36 mmol), N-Methylmorpholin (82 μl, 0,75 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (75 mg, 0,39 mmol) und Dimethylamin-hydrochlorid (29 mg, 0,36 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (109 mg) erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte.
    MS: 456 (MH+), 478 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,53 (1H, br s), 7,34 (5H, m), 4,84 (2H, s), 3,36 (1H, m), 3,27–2,86 (6H, br m), 2,64–2,31 (5H, m), 1,74–1,50 (7H, m), 1,31–1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m)
  • Darstellung 74: 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäureamid
    Figure 01840001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäuremethylester (Darstellung 72) (200 mg, 0,47 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde nacheinander mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (63 mg, 0,47 mmol), N-Methylmorpholin (77 μl, 0,70 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (134 mg, 0,70 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde konzentrierte Ammoniaklösung (0,88, 50 μl, 1,00 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 17 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (97 : 3 : 0,3) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (140 mg) erhielt.
    MS: 426 (MH–)
    Analyse: gefunden C, 67,45; H, 7,85; N, 9,64%; C24H33N3O4 erfordert C, 67,42; H, 7,78; N, 9,83%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,36 (5H, m), 4,86 (2H, s), 3,36 (1H, m), 2,72–2,37 (5H, m), 1,75–1,53 (7H, m), 1,42–1,05 (8H, m), 0,84 (2H, m).
  • Darstellung 75: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[3-(dimethylamino)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01850001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (360 mg, 0,91 mmol) und Triethylamin (370 mg, 3,65 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit N,N-Dimethyl-3-azetidinamin (J.Med.Chem.;36; 801; 1993) (300 mg, 0,91 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester (150 ml) und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (150 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (150 ml), Wasser (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Pentan : Essigsäureethylester : Diethylamin (87,5 : 12,5 : 0,25), das schrittweise auf Pentan : Essigsäureethylester : Diethylamin (50 : 50 : 1) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (355 mg) erhielt.
    MS: 449 (MH+), 471 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,56 (1H, dd), 4,38 (1H, dd), 4,21 (1H, dd), 4,05 (1H, dd), 3,50 (1H, m), 3,17 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 2,63 (1H, dd), 2,19 (6H, s), 1,78 (1H, m), 1,65 (6H, br t), 1,39 (9H, s), 1,08–1,28 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 76: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[3-(dimethylamino)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01860001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[3-(dimethylamino)-1-azetidinyl]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 75) (340 mg, 0,76 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan destilliert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (30 mg) lieferte. Die vereinigten wäßrigen Waschlösungen wurden mit Dichlormethan, das <10% Methanol enthielt, extrahiert (3 × 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (180 mg) erhielt, vereinigte Gesamtmasse 210 mg.
    MS: 393 (MH+), 415 (MNa+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,88 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,49 (1H, dd), 4,31 (1H, dd), 4,13 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,91 (1H, dd), 2,35 (6H, s), 2,79 (1H, dd), 1,78 (2H, q), 1,58–1,73 (5H, m), 1,09–1,3,5 (8H, m), 0,70–0,93 (2H, br q).
  • Darstellung 77: 3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-1-azetidincarbonsäure-tert.-butylester
    Figure 01870001
  • Eine Lösung von 3-Iodcyclobutancarbonsäure-tert.-butylester ( EP 992493 ) (5,0 g, 17,7 mmol) in Dimethylformamid wurde mit Kaliumphthalimid (5,0 g, 27,0 mmol) versetzt und 18 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um überschüssiges Kaliumphthalimid zu entfernen, das mit Dimethylformamid (10 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde azeotrop mit Xylol (2 × 30 ml) destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 95 : 5 (Pentan : Essigsäureethylester), das schrittweise auf 55 : 45 (Pentan : Essigsäureethylester) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (3,78 g) erhielt.
    MS: 325 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,84 (2H, m), 7,72 (2H, m), 5,01 (1H, m), 4,50 (2H, m), 4,20 (2H, m), 1,40 (9H, s),
  • Darstellung 78: 3-Amino-1-azetidincarbonsäure-tert.-butylester
    Figure 01880001
  • Eine Lösung von 3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-1-azetidincarbonsäure-tert.-butylester (Darstellung 77) in Methylamin in Methanol (2 M) (10 ml) wurde in einem geschlossenen Rohr 3 Stunden lang bei 55°C gerührt. Bei Abkühlen bildete sich ein Niederschlag, und die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und mit Wasser (100 ml, die (2M) Salzsäure (3 ml) enthielten) und Wasser (50 ml, die (2M) Salzsäure (2 ml) enthielten) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen wurde mit (2M) Natronlauge (20 ml) basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 97,5 : 2,5 : 0,25 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man (mit einer Reinheit von ungefähr 90%) die Titelverbindung (935 mg) erhielt, die ohne weitere Aufreinigung für die Darstellungen verwendet wurde.
    MS: 173 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,11 (2H , m), 3,76 (1H, m), 3,57 (2H, m), 1,41 (9H, s).
  • Darstellung 79: (3R)-3-[3-({[1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-azetidinyl]amino}carbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01890001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (480 mg, 1,42 mmol) und Triethylamin (1 ml, 7,18 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde mit 3-Amino-1-azetidincarbonsäure-tert.-butylester (Darstellung 78) (300 mg, 1,74 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol (99 : 1), das schrittweise auf Dichlormethan : Methanol (90 : 10) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die mit dem Amin-Ausgangsmaterial verunreinigte Titelverbindung erhielt. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Salzsäure (0,5 M) (2 x), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als einen klebrigen Schaum erhielt.
    MS: 463 (M-H)–
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,64 (1H, d), 4,80 (1H, m), 4,25 (2H, t), 3,88 (2H, dd), 3,97 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 1,57-1,80 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,03–1,20 (8H, m), 0,80 (2H, m).
  • Darstellung 80: (3R)-3-[3-({3-[bis(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-1-azetidinyl}carbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 01900001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure (Darstellung 4) (480 mg, 1,26 mmol) und Triethylamin (350 l, 2,50 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde mit 3-Azetidinylimidodikohlensäuredi(tert.-butyl)ester ( EP 153163 , EP 106489 ) (1,00 g, 4,56 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser, das mit der Mindestmenge an Salzsäure (2 M) bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 2 versetzt worden war, Salzsäure (0,5 M) (2 x), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Dichlormethan : Methanol (99 : 1), das schrittweise auf Dichlormethan : Methanol (90 : 10) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (440 mg) erhielt.
    MS: 563 (M-H)–
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,78 (2H, m), 4,60 (1H, m), 4,45 (1H, t), 4,26 (1H, dd), 2,98 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 1,60-2,0 (7H, m), 1,49 (9H, s), 1,08–1,35 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 81: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01910001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (560 mg, 1,42 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde mit N,N,N'-Trimethylethylendiamin (900 l, 0,91 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde in einem geschlossenen Rohr 4,5 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittelsystems von 95 : 5 : 0,5 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (632 mg) erhielt.
    MS: 451 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,64 (1H, br s), 3,51 (2H, m), 3,14 (3H, s), 2,83 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 2,43–2,60 (2H br d), 2,28 (3H, br s), 2,19 (3H, br s), 1,58–1,85 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,07–1,36 (8H, m), 0,84 (2H, m).
  • Darstellung 82: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01920001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 81) (630 mg, 1,40 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 (Dichlormethan : Methanol), das schrittweise auf 90 : 10 (Dichlormethan : Methanol) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Gummi (453 mg) erhielt.
    MS: 395 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 46,50; H, 6,00; N, 9,13%; C20H34N4O4. 2 CF3CO2H erfordert C, 46,30; H, 5,83; N, 9,00%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,88 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,05–3,40 (5H, m), 2,70–3,00 (7H, m), 1,57–1,90 (6H, m), 1,08–1,40 (7H, m), 0,84 (2H, m).
  • Darstellung 83: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[3-(dimethylamino)propyl](methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01930001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (550 mg, 1,40 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde mit N,N,N'-Trimethyl-1,3-propandiamin (1,02 ml, 7,00 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde in einem geschlossenen Rohr 3 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 97 : 3 : 0,3 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (512 mg) erhielt.
    MS: 465 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 64,44; H, 9,72; N, 12,07%; C25H44N4O4 erfordert C, 64,62; H, 9,54; N, 12,06%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,58 (1H, t), 3,50 (1H, t), 3,44 (1H, t), 3,09 (3H, d), 2,83 (1H, m), 2,64 (1H, dd), 2,35 (1H, t), 2,23 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,15 (3H, s), 1,58–1,88 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,06–1,37 (7H, m), 0,84 (2H, m).
  • Darstellung 84: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[3-(dimethylamino)propyl](methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure
    Figure 01940001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{[[3-(dimethylamino)propyl](methyl)amino]carbonyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 83) (500 mg, 1,08 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt und 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 (Dichlormethan : Methanol), das schrittweise auf 80 : 20 (Dichlormethan : Methanol) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Glas (595 mg) erhielt.
    MS: 409 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 45,48; H, 5,84; N, 8,50%; C21H36N4O4. 2 CF3CO2H. 2H2O erfordert C, 45,87; H, 6,16; N, 8,56%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,52 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,09 (3H, m), 2,99 (2H, t), 2,81 (6H, s), 1,98 (2H, m), 1,58–1,90 (7H, m), 1,05–1,44 (8H, m), 0,88 (2H, m).
  • Darstellung 85: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01950001
  • Eine Lösung von 5-{(1R)-1-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester (Darstellung 3) (15,2 g, 38,50 mmol) in Ethanol (120 ml) wurde portionsweise mit Natriumborhydrid (1,46 g, 38,50 mmol) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wäßrige Citronensäure (5%w/vige Lösung) wurde langsam zugegeben, und die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Die wäßrige Phase wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert, was eine Emulsion lieferte. Zum Entmischen der Emulsion wurde wasserfreies Natriumchlorid zugesetzt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (13,4 g) erhielt.
    MS: 375 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,77 (2H, s), 3,46 (1H, m), 2,80 (1H, dd), 2,62 (1H, dd), 1,58–1,80 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,07–1,33 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 86: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2-ethoxy-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01960001
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) (13 mg, 0,33 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit einer Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 85) (105 mg, 0,30 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) versetzt und 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Bromessigsäureethylester (37 μl, 0,33 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Pentan : Essigsäureethylester (99 : 1) bis Pentan : Essigsäureethylester (80 : 20) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (84 mg) erhielt.
    MS: 461 (MNa+)
    Analyse: gefunden, C, 62,87; H, 8,77; N, 6,39%; C23H38N2O6 erfordert C, 62,99; H, 8,73; N, 6,39%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,75 (2H, s), 4,20 (4H, m), 3,45 (1H, m), 2,80 (1H, dd), 2,60 (1H, dd) , 1,6–1,8 (7H, m), 1,40 (9H, s), 1,10–1,30 (11H, m), 0,94 (2H, m).
  • Darstellung 87: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2-ethoxy-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01970001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2-ethoxy-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 86) (500 mg, 1,08 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und Dichlormethan destilliert. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 : 0 (Dichlormethan : Methanol Ö Essigsäure), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (374 mg) erhielt.
    MS: 383 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 59,67; H, 7,91; N, 7,32%; C19H30N2O6. 0,05 H2O. 0,05 CH2Cl2 erfordert C, 59,62; H, 7,90; N, 7,22%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,75 (2H, s), 4,20 (4H, m), 3,51 (1H, m), 2,98 (1H, dd), 2,75 (1H, dd), 1,60–1,80 (7H, m), 1,10–1,30 (11H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 88: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 01980001
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) (18 mg, 0,45 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit einer Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 85) (142 mg, 0,40 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) versetzt und 0,5 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. 2-Brompropionsäureethylester (37 μl, 0,33 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Tage lang gerührt, wobei man sie während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Pentan : Essigsäureethylester (99 : 1) bis Pentan : Essigsäureethylester (0 : 100) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (90 mg) erhielt.
    MS: 475 (MNa+)
    Analyse: gefunden, C, 63,57; H, 8,93; N, 6,19%; C24H40N2O6 erfordert C, 63,69; H, 8,91; N, 6,19%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,79 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,20 (3H, m), 3,45 (1H, m), 2,78 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 1,60-1,80 (7H, m), 1,42 (3H, d), 1,35 (9H, s), 1,10–1,30 (11H, m), 0,83 (2H, m).
  • Darstellung 89: (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-[(2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 01990001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5- yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 88) (480 mg, 1,06 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3,5 ml) versetzt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und Dichlormethan destilliert. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 : 0 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure), das schrittweise auf 95 : 5 : 0,5 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (395 mg) erhielt.
    MS: 419 (MNa+)
    Analyse: gefunden, C, 60,03; H, 8,21; N, 6,97%; C20H32N2O6. 0,2 CH2Cl2 erfordert C, 60,04; H, 8,16; N, 7,00%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,80 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,10–4,30 (3H, m), 3,50 (1H, m), 2,98 (1H, dd), 2,75 (1H, dd), 1,60–1,80 (7H, m), 1,45 (3H, d), 1,10–1,30 (11H, m), 0,83 (2H, m).
  • Darstellung 90: (3R)-3-{3-[(2-amino-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 02000001
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) (51 mg, 1,28 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit einer Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 85) (105 mg, 0,30 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) versetzt und 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. 2-Bromacetamid (235 mg, 1,70 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 15 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von Pentan : Essigsäureethylester (99 : 1) bis Pentan : Essigsäureethylester (0 : 100) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (330 mg) erhielt.
    MS: 432 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,68 (2H, s), 4,10 (2H, s), 3,46 (1H, m), 2,79 (1H, dd), 2,62 (1H, dd), 1,6–1,8 (7H, m), 1,40 (9H, s), 1,10–1,30 (8H, m), 0,84 (2H, m).
  • Darstellung 91: (3R)-3-{3-[(2-Amino-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure
    Figure 02020001
  • Eine Lösung von (3R)-3-{3-[(2-Amino-2-oxoethoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester (Darstellung 90) (280 mg, 0,86 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und Dichlormethan destilliert. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 : 0 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure) umgestellt wurde, aufgereinigt, was ein farbloses Öl lieferte, das mit Diethylether verrieben und filtriert wurde, wodurch man die Titelverbindung (155 mg) erhielt.
    MS: 376 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,60–6,80 (2H, br d), 4,70 (2H, s), 4,08 (2H, dd), 3,48 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 1,60–1,80 (7H, m), 1,10–1,40 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 92: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 02030001
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) (1,52 g, 38,00 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit einer Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 85) (13,40 g, 38,00 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (120 ml) versetzt und 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. p-Toluolsulfonylchlorid (7,25 g, 38,00 mmol) wurde portionsweise zugesetzt, und die Mischung wurde im Verlauf von 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (10,75 g) erhielt.
    MS: 529 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, d), 7,33 (2H, d), 5,12 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,72 (1H, dd), 2,58 (1H, dd), 2,43 (3H, s), 1,56–1,78 (7H, m), 1,35 (9H, s), 1,05–1,30 (8H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 93: 2-({5-[(1R)-1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)malonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester
    Figure 02040001
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) (35 mg, 38,00 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Malonsäure-tert.-butylesterethylester (13,40 g, 38,00 mmol) versetzt, 5 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 92) (400 mg, 0,78 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man (mit einer Reinheit von ungefähr 70%) die Titelverbindung als ein farbloses Öl (518 mg) erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    MS: 546 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,20 (2H, m), 3,80 (1H, t), 3,40 (1H, m), 3,25 (2H, d), 2,75 (1H, dd), 2,59 (1H, dd), 1,60-1,75 (7H, m), 1,43 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,10–1,30 (11H, m), 0,83 (2H, m).
  • Darstellung 94: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 02050001
  • Eine Lösung von 2-({5-[(1R)-1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)malonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester (Darstellung 93) (510 mg, 0,79 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Feststoff wurde in Xylol (10 ml) gelöst und 7 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 95 : 5 : 0 (Dichlormethan : Isopropylalkohol : Essigsäure), das schrittweise auf 90 : 10 : 1 (Dichlormethan : Isopropylalkohol : Essigsäure) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (117 mg) erhielt.
    MS: 389 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,12 (2H, q), 3,48 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,92 (1H, dd), 2,75 (3H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 1,10–1,35 (11H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 95: (3R)-3-[({[(Z)-1-Amino-2-(propylsulfonyl)ethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 02060001
  • Eine Lösung von (2R)-2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (500 mg, 1,67 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (354 mg, 1,85 mmol), N-Methylmorpholin (203l, 1,85 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (227 mg, 1,67 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit (1Z)-N'-Hydroxy-2-(propylsulfonyl)ethanimidamid (300 mg, 1,67 mmol) versetzt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und 20 Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden über eine 5-Mikron-Filterkartusche getrennt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (760 mg) erhielt.
    MS: 483 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,62 (2H, br s), 3,82 (2H, d), 3,15 (2H, m), 2,83 (1H, m), 2,65 (1H, dd), 2,42 (1H, dd), 1,90 (2H, m), 1,57–1,80 (8H, m), 1,45 (9H, s), 1,10-1,30 (7H, m), 1,08 (3H, t), 0,83 (2H, m).
  • Darstellung 96: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(propylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 02070001
  • Eine Lösung von (3R)-3-[({[(Z)-1-Amino-2-(propylsulfonyl)ethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester (Darstellung 95) (760 mg, 1,60 mmol) in Xylol (15 ml) wurde 28 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 (Pentan : Essigsäureethylester), das schrittweise auf 70 : 30 (Pentan : Essigsäureethylester) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (400 mg) erhielt.
    MS: 441 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,32 (2H, s), 3,48 (1H, m), 3,13 (2H, dd), 2,80 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 1,92 (2H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 1,40 (9H, s), 1,10–1,35 (11H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 97: (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(propylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure
    Figure 02080001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[(propylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 96) (371 mg, 0,84 mmol) in Wasserstoffchlorid in 1,4-Dioxan (4 M) (4 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde in frischem Wasserstoffchlorid in 1,4-Dioxan (4 M) gelöst und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (313 mg) erhielt.
    MS: 385 (M-H)–
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,70 (2H, s), 3,43 (1H, m), 2,75 (2H, t), 2,52 (2H, obs), 1,75 (2H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 1,05–1,30 (9H, m), 0,97 (3H, t), 0,80 (2H, m).
  • Darstellung 98: 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäureamid
    Figure 02090001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäure (Darstellung 72) (200 mg, 0,47 mmol), N-Methylmorpholin (77 l, 0,70 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (63 mg, 0,47 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (134 mg, 0,70 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit N,N-Dimethylethylendiamin (56 l, 0,51 mmol) versetzt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Systems von 94 : 4 : 0,4 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (216 mg) erhielt.
    MS: 499 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 67,24; H, 8,60; N, 11,25%;
    C28H42N4O4 erfordert C, 67,44; H, 8,49; N, 11,24%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35 (5H, br s), 7,10 (1H, br s), 4,85 (2H, s), 3,45 (2H, q), 3,35 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,46 (2H, t), 2,24 (6H, s), 1,60–1,75 (7H, m), 1,10–1,30 (7H, m), 0,85 (2H, m).
  • Darstellung 99: ({[2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]carbonyl}amino)essigsäuremethylester
    Figure 02100001
  • Eine Lösung von 2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-carbonsäure (Darstellung 72) (230 mg, 0,53 mmol), N-Methylmorpholin (61 l, 0,56 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (68 mg, 0,53 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (107 mg, 0,56 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit einer Lösung von Glycinmethylester-hydrochlorid (70 mg, 0,56 mmol) und N-Methylmorpholin (61 l, 0,56 mmol) in Dichlormethan (2 ml) versetzt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 100 : 0 : 0 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak), das schrittweise auf 98 : 2 : 0,2 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (160 mg) erhielt.
    MS: 522 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,44 (1H, br s), 7,35 (5H, s), 5,11 (1H, s), 4,87 (2H, s), 4,12 (2H, d), 3,77 (3H, s), 3,37 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,45 (1H, m), 1,55–1,1,80 (7H, m), 1,05–1,0 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Darstellung 100: ({[2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy]amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]carbonyl}amino)essigsäure
    Figure 02110001
  • Eine Lösung von ({[2-((1R)-1-{2-[(Benzyloxy)amino]-2-oxoethyl}-4-cyclohexylbutyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]carbonyl}amino)essigsäuremethylester (Darstellung 99) (158 mg, 0,32 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde mit Natronlauge (1 M) (470 l, 0,47 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit fester Citronensäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung (61 mg) erhielt.
    MS: 484 (M-H)–
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35 (5H, br s), 4,85 (2H, s), 4,17 (2H, d), 3,39 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,43 (1H, m), 1,55–1,75 (7H, m), 1,10–1,35 (9H, m), 0,85 (2H, m).
    Exakte Masse: 486,26 (MH+)
  • Darstellung 101: (3R)-3-[({[[Z)-1,2-Diamino-2-oxoethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 02120001
  • (R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (3,47 g, 11,6 mmol) in Dimethylformamid (21 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,97 g, 12,2 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde N-Dimethylaminopyridin (1,43 g, 11,7 mmol) in einer Portion zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 2-Amino-2-(hydroxyimino)acetamid (1,25 g, 12,1 mmol, Helv.Chim.Acta; 47; 1964; 33–46). Die so erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und einer 10%igen Lösung von Citronensäure in vollentsalztem Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit vollentsalztem Wasser (X 4) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde aus n-Hexan kristallisiert und der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (3,30 g, 74% Ausbeute) erhielt.
    MS: 382 [(M-H)]–
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,04 (1H, br s), 5,73 (2H, br s), 5,46 (1H, br s), 2,90 (1H, m), 2,68 (1H, dd, J= 15,12 Hz), 2,45 (1H, dd, J=18,6 Hz), 1,63–1,74 (9H, m), 1,55-1,50 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,37–1,10 (5H, m), 0,93-0,82 (2H, m)
  • Darstellung 102: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 02130001
  • Eine auf –78°C abgekühlte Lösung von 1H-Imidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester (133 mg, 0,79 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde mit 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (320 μl, 0,79 mmol) versetzt und 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 92) (400 mg, 0,79 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde langsam zugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester (30 ml) und Wasser (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde noch einmal mit Wasser (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (307 mg) erhielt.
    MS: 403 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 65,61; H, 8,91; N, 11,78%; C22H34N4O3 erfordert C, 65,64; H, 8,51; N, 13,92%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,59 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,28 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,76 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 1,40–1,80 (10H, m), 1,10–1,40 (12H, m), 0,88 (4H, m).
  • Darstellung 103: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 02140001
  • (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 102) (530 mg, 1,32 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol (3 × 30 ml) und Dichlormethan (2 × 30 ml) destilliert, wodurch man die Titelverbindung (609 mg) erhielt.
    MS: 347 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 48,81; H, 5,61; N, 10,40%; C18H26N4O3. 1,5CF3CO2H. 0,13H2O erfordert C, 48,52; H, 5,38; N, 10,78%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,80 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,28 (1H, s), 5,41 (2H, s), 3,48 (1H, m), 2,70–2,95 (2H, m), 1,50–1,80 (7H, m), 1,10–1,40 (8H, m), 0,85 (2H, m).
  • Darstellung 104: (3R)-3-[({[(Z)-1-Amino-2-(4-pyridinyl)ethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 02150001
  • Eine Lösung von (2R)-2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (500 mg, 1,67 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (354 mg, 1,85 mmol), N-Methylmorpholin (203 μl, 1,85 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (227 mg, 1,67 mmol) versetzt. (1Z)-N'-Hydroxy-2-(4-pyridinyl)ethanimidamid (WO 9600720) (374 mg, 1,67 mmol) und anschließend N-Methylmorpholin (369 μl, 3,34 mmol) wurden zur Reaktionsmischung gegeben, die dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und 20 Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden über eine 5-Mikron-Filterkartusche getrennt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (840 mg) erhielt. Dieses wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt.
    MS: 454 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,58 (2H, d), 7,28 (2H, d), 4,90 (1H, br s), 3,57 (2H, s), 2,85 (1H, m), 2,40 (2H, m), 1,60-1,80 (6H, m), 1,30–1,60 (12H, m), 1,10–1,30 (6H, m), 0,87 (2H, m).
  • Darstellung 105: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 02160001
  • Eine Lösung von (3R)-3-[({[(Z)-1-Amino-2-(4-pyridinyl)ethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester (Darstellung 104) (840 mg, 1,60 mmol) in Xylol (15 ml) wurde 4,5 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 90 : 10 (Pentan : Essigsäureethylester), das schrittweise auf 50 : 50 (Pentan : Essigsäureethylester) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (420 mg) erhielt.
    MS: 436 (MNa+)
    Analyse: gefunden, C, 69,38; H, 8,69; N, 9,72%; C24H35N3O3. 0,1EtOAc erfordert C, 69,39; H, 8,45; N, 9,72%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,54 (2H, d), 7,21 (2H, d), 4,03 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,77 (1H, dd), 2,60 (1H, m), 1,60- 1,80 (8H, m), 1,35 (9H, s), 1,10–1,30 (7H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 106: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 02170001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 105) (400 mg, 0,97 mmol) in Wasserstoffchlorid in 1,4-Dioxan (4M) (5 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde in frischem Wasserstoffchlorid in 1,4-Dioxan (4M) gelöst und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (390 mg) erhielt.
    MS: 356 (M-H)–
    Analyse: gefunden, C, 59,65; H, 7,34; N, 9,62%; C20H27N3O3. HCl. 0,35H2O. 0,25 Dioxan erfordert C, 59,74; H, 7,33; N, 9,95%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,75 (2H, d), 7,78 (2H, d), 4,40 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,75 (2H, m), 1,50–1,70 (7H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 0,89 (2H, m).
  • Darstellung 107: (3R)-3-[({[(Z)-1-Amino-2-(3-pyridinyl)ethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester
    Figure 02180001
  • Eine Lösung von (2R)-2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5-cyclohexylpentansäure (Darstellung 1) (500 mg, 1,67 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (354 mg, 1,85 mmol), N-Methylmorpholin (203 μl, 1,85 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (227 mg, 1,67 mmol) versetzt. (1Z)-N'-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethanimidamid (WO 9600720) (374 mg, 1,67 mmol) und anschließend N-Methylmorpholin (369 μl, 3,34 mmol) wurden zur Reaktionsmischung gegeben, die dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und 20 Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden über eine 5-Mikron-Filterkartusche getrennt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (835 mg) erhielt. Dieses wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt.
    MS: 432 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,55 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,28 (1H, d), 4,90 (2H, br s), 3,70 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,40 (2H, m), 1,60–1,80 (7H, m), 1,40 (9H, s), 1,10–1,30 (8H, m), 0,83 (2H, m).
  • Darstellung 108: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester
    Figure 02190001
  • Eine Lösung von (3R)-3-[({[(Z)-1-Amino-2-(3-pyridinyl)ethyliden]amino}oxy)carbonyl]-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester (Darstellung 107) (835 mg, 1,60 mmol) in Xylol (15 ml) wurde 4,5 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Laufmittel-Gradientensystems von 90 : 10 (Pentan : Essigsäureethylester), das schrittweise auf 50 : 50 (Pentan : Essigsäureethylester) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (443 mg) erhielt.
    MS: 436 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,60 (1H, s), 8,50 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,21 (1H, m), 4,05 (2H, s), 3,41 (1H, m), 2,77 (1H, dd), 2,58 (1H, m), 1,60–1,75 (8H, m), 1,35 (9H, s), 1,10–1,25 (7H, m), 0,82 (2H, m).
  • Darstellung 109: (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure
    Figure 02200001
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3-pyridinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 108) (408 mg, 0,99 mmol) in Wasserstoffchlorid in 1,4-Dioxan (4M) (5 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. DC-Analyse zeigte eine >90%ige Umsetzung. Einige Tropfen konzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Eine frische Portion Wasserstoffchlorid in 1,4-Dioxan (4M) (4 ml) wurde zugesetzt, und es wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und es wurde azeotrop mit Essigsäureethylester und Diethylether destilliert. Das Öl wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (418 mg) erhielt.
    MS: 356 (M-H)–
    Analyse: gefunden, C, 59,07; H, 7,43; N, 8,71%; C20H27N3O3. HCl. 0,4 H2O. 0,7 Dioxan erfordert C, 59,17; H, 7,49; N, 9,08%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,72 (1H, s), 8,63 (1H, d) 8,10 (1H, d), 7,69 (1H, t), 4,25 (2H, s), 3,38 (1H, m), 2,67 (2H, t), 1,50–1,70 (7H, m), 1,00–1,25 (8H, m), 0,79 (2H, m).
  • Darstellung 110: (4S)-4-Isopropyl-3-(4-pentenoyl)-1,3-oxazolidin-2-on
    Figure 02210001
  • Eine Lösung von (4S)-4-Isopropyl-1,3-oxazolidin-2-on (26 g, 0,2 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (600 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78C abgekühlt und mit 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (80 ml, 0,2 mol) versetzt, wobei die Temperatur unter –65°C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf –55°C erwärmen gelassen und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Mischung wurde wieder auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 4-Pentenoylchlorid (23,7 g, 0,2 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei –78°C wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (1 L) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2 x). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 100 : 0 (Pentan : Essigsäureethylester), der schrittweise auf 70 : 30 (Pentan : Essigsäureethylester) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (36,3 g) erhielt.
    MS: 229 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,85 (1H, m), 5,10 (1H, d), 5,02 (1H, d), 4,41 (1H, m), 4,22 (2H, m), 3,11 (1H, m), 2,98 (1H, m), 2,30–2,45 (3H, m), 0,92 (3H, d), 0,85 (3H, d).
  • Darstellung 111: (3R)-3-{[(4S)-4-Isopropyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]carbonyl}-5-hexensäure-tert.-butylester
    Figure 02220001
  • Eine Lösung von (4S)-4-Isopropyl-3-(4-pentenoyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Darstellung 110) (36 g, 0,17 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (650 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C im Verlauf von 1,5 Stunden tropfenweise mit 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (188 ml, 0,19 mol) versetzt, wobei die Temperatur unter –65°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (500 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Die braune Aufschlämmung wurde mit Hexan verrieben, filtriert und mit kaltem Hexan gewaschen. Der weiße Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (35,8 g) erhielt.
    MS: 343 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,78 (1H, m), 5,08 (1H, d), 5,02 (1H, s), 4,40 (1H, m), 4,18–4,30 (3H, m), 2,77 (1H, dd), 2,30–2,45 (3H, m), 2,18 (1H, m), 1,41 (9H, s), 0,91 (6H, t),
  • Darstellung 112: (2R)-2-(4,4-Dimethyl-2-oxopentyl)-4-pentensäure
    Figure 02230001
  • Eine Lösung von (3R)-3-{[(4S)-4-Isopropyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]carbonyl}-5-hexensäure-tert.-butylester (Darstellung 111) (37,5 g, 0,11 mol) in 1,4-Dioxan (190 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von Lithiumhydroxid-monohydrat (7,3 g, 0,17 mol) in Wasser (75 ml) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Lithiumhydroxid-monohydrat (2,42 g, 0,06 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure (2 M) (250 ml) angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 50 : 50 (Pentan : Essigsäureethylester) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (14,2 g) erhielt.
    MS: 232 (MNH4 +)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,77 (1H, m), 5,12 (1H, d), 5,08 (1H, s), 2,90 (1H, m), 2,60 (1H, dd), 2,25–2,55 (3H, m), 1,43 (9H, s).
  • Darstellung 113: (2S)-2-{[(2R)-2-(4,4-Dimethyl-2-oxopentyl)-4-pentenoyl]amino}-3-hydroxypropionsäureethylester
    Figure 02240001
  • Eine Lösung von (2R)-2-(4,4-Dimethyl-2-oxopentyl)-4-pentensäure (Darstellung 112) (15,91 g, 74,3 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (11,00 g, 81,4 mmol), L-Serinethylester-hydrochlorid (13,84 g, 81,6 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (27 ml, 156,0 mmol) in Dichlormethan (280 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (15,67 g, 81,7 mmol) versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, wäßriger Citronensäure (2M), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (23,8 g) erhielt.
    MS: 330 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,50 (1H, br d), 5,77 (1H, m), 5,10 (2H, s + d), 4,59 (1H, m), 4,22 (2H, q), 4,02 (1H, br d), 3,84 (1H, br d), 2,85 (1H, br s), 2,55–2,70 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,18 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,30 (3H, t).
  • Darstellung 114: (4S)-2-[(1R)-1-(4,4-Dimethyl-2-oxopentyl)-3-butenyl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 02240002
  • Eine Lösung von (2S)-2-{[(2R)-2-(4,4-Dimethyl-2-oxopentyl)-4-pentenoyl]amino}-3-hydroxypropionsäureethylester (Darstellung 113) (23,8 g, 72,3 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit (Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid-Triethylaminhydrochloridsalz (43,5 g, 79,4 mmol) versetzt und 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 80 : 20 (Hexan : Diethylether), das schrittweise auf 50 : 50 (Hexan : Diethylether) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (11,0 g) erhielt.
    MS: 312 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,73 (1H, m), 5,05 (2H, s + d), 4,66 (1H, m), 4,42 (1H, t), 4,38 (1H, t), 4,20 (2H, m), 3,95 (1H, m), 2,60 (1H, dd), 2,30–2,50 (3H, m), 1,41 (9H, s), 1,28 (3H, t).
  • Darstellung 115: 2-[(1R)-1-(4,4-Dimethyl-2-oxopentyl)-3-butenyl]-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 02250001
  • Eine Suspension von Kupfer(II)-bromid (50,6 g, 226,6 mmol) und Hexamethylenetetramin (31,6 g, 225,5 mmol) in Dichlormethan (250 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,8-Diazabicyco[5.4.0]undec-7-en (33 ml, 220,7 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mittels einer Kanüle mit einer Lösung von (4S)-2-[(1R)-1-(4,4-Dimethyl-2-oxopentyl)-3-butenyl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester (Darstellung 114) (17,6 g, 56,4 mmol) in Dichlormethan (250 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Essigsäureethylester destilliert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit einer 1 : 1 Mischung von 0,880 Ammoniaklösung : gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (x 2), Wasser, Salzsäure (2 M) (x 3), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 95 : 5 (Hexan : Diethylether), das schrittweise auf 50 : 50 (Hexan : Diethylether) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (11,5 g) erhielt.
    MS: 310 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,10 (1H, s), 5,70 (1H, m), 5,01 (2H, s + d), 4,37 (2H, q), 3,45 (1H, m), 2,79 (1H, dd), 2,50–2,65 (2H, m), 2,45 (1H, m), 1,30–1,45 (12H, s + t).
  • Darstellung 116: 2-[(1R)-1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-3-butenyl]-1,3-oxazol-4-carbonsäure
    Figure 02260001
  • Es wurden zwei identische Ansätze angesetzt, die jeweils folgendes enthielten:
    Eine Lösung von 2-[(1R)-1-(4,4-Dimethyl-2-oxopentyl)-3-butenyl]-1,3-oxazol-4-carbonsäureethylester (Darstellung 115) (4,0 g, 12,9 mmol) in 1,4-Dioxan (40 ml) und Wasser (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Lithiumhydroxid-monohydrat (0,8 g, 19,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 0°C gerührt. Weiteres Lithiumhydroxid-monohydrat (0,8 g, 19,0 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde 10 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die beiden Ansätze wurden vereinigt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Citronensäure (16,3 g, 38,0 mmol) neutralised und mit Essigsäureethylester extrahiert (x 3). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (8,3 g) erhielt.
    MS: 282 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,10 (1H, s), 5,70 (1H, m), 5,01 (2H, s + d), 3,47 (1H, m), 2,80 (1H, dd), 2,62 (1H, dd), 2,57 (1H, m), 2,45 (1H, m), 1,38 (9H, s).
  • Darstellung 117: (3R)-3-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl}-5-hexensäure-tert.-butylester
    Figure 02270001
  • Eine Lösung von 2-[(1R)-1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-3-butenyl]-1,3-oxazol-4-carbonsäure (Darstellung 116) (10,77 g, 38,3 mmol) in Dichlormethan (250 ml) wurde bei 0°C mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (5,75 g, 42,6 mmol), Dimethylamin-hydrochlorid (3,45 g, 42,3 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (13 ml, 75,13 mmol) und zuletzt 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (8,10 g, 42,3 mmol) versetzt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 20 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, wäßriger Citronensäure (10%), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 7 : 3 (Pentan : Essigsäureethylester), der schrittweise auf 1 : 1 (Pentan : Essigsäureethylester) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (9,9 g) erhielt.
    MS: 309 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 61,31; H, 7,89; N, 8,92%; C16H24N2O4. 0,2H2O erfordert C, 61,60; H, 7,88; N, 8,98%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 5,70 (1H, m), 5,02 (2H, s + d), 3,40 (1H, m), 3,30 (3H, br s), 3,03 (3H, br s), 2,75 (1H, m), 2,38 (1H, dd), 2,50 (1H, t), 2,43 (1H, m), 1,39 (9H, s).
  • Darstellung 118: (3R)-3-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl}-5-oxopentansäure-tert.-butylester
    Figure 02280001
  • Eine Lösung von (3R)-3-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl}-5-hexensäure-tert.-butylester (Darstellung 117) (1, 0 g, 3, 24 mmol) in Aceton (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde mit 2,5 Gew.-% Osmiumtetroxid in tert.-Butanol (500 μl, 0,04 mmol) versetzt und 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Natriumperiodat (2,13 g, 10,00 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumthiosulfatlösung (20 Gew.-%) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (x 2) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (866 mg) erhielt.
    MS: 311 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 56,13; H, 7,13; N, 8,66%; C15H22N2O5. 0,6H2O erfordert C, 56,10; H, 7,28; N, 8,72%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9,78 (1H, s), 8,01 (1H, s), 3,87 (1H, m), 3,29 (3H, br s), 3,03 (4H, br s), 2,70–2,90 (2H, m), 2,64 (1H, dd), 1,39 (9H, s).
  • Darstellung 119: (3R,5Z)-6-Cyclobutyl-3-{4-[(dimethylamino)carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl}-5-hexensäure-tert.-butylester
    Figure 02290001
  • Eine Suspension von (Cyclobutylmethyl)(triphenyl)phosphoniumbromid (Darstellung 122) (680 mg, 1,65 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (13 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C mit 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (1,65 ml, 1,65 mmol) versetzt. Die leuchtend orangefarbene Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Eine Lösung von (3R)-3-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl}-5-oxopentansäure-tert.-butylester (Darstellung 118) (428 mg, 1,38 mmol) in Toluol (4 ml) wurde zur Mischung gegeben, und es wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und innerhalb von weiteren 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (2 ml) wurde zugesetzt, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit verdünnter wäßriger Kaliumnatriumtartratlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 9 : 1 (Hexan : Essigsäureethylester), der schrittweise auf 1 : 1 (Hexan : Essigsäureethylester) umgestellt wurde, aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (282 mg) erhielt.
    MS: 363 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 65,95; H, 8,35; N, 7,72%; C20H30N2O4. 0,1H2O erfordert C, 65,95; H, 8,36; N, 7,69%
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 5,55 (1H, t), 5,11 (1H, q), 3,00–3,40 (8H, m), 2,73 (1H, dd), 2,56 (1H, dd), 2,30–2,50 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,70–1,90 (4H, m), 1,38 (9H, s).
  • Darstellung 120: (3R)-6-Cyclobutyl-3-(4-[(dimethylamino)carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexansäure-tert.-butylester
    Figure 02310001
  • Eine Lösung von (3R,5Z)-6-Cyclobutyl-3-{4-[(dimethylamino)carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl}-5-hexensäure-tert.-butylester (Darstellung 119) (260 mg, 0,72 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit Palladiumhydroxid (250 mg) und dann mit Ammoniumformiat (500 mg) versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Arbacel filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung als ein farbloses Öl (246 mg) erhielt.
    MS: 366 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,17 (1H, s), 3,31 (4H, m), 3,05 (3H, m), 2,70 (1H, dd), 2,59 (1H, dd), 2,22 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,60–1,90 (4H, m), 1,55 (2H, m), 1,30–1,40 (11H, m) 1,07 (2H, m).
  • Darstellung 121: (3R)-6-Cyclobutyl-3-{4-[(dimethylamino)carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexansäure
    Figure 02310002
  • Eine Lösung von (3R)-6-Cyclobutyl-3-{4-[(dimethylamino)carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl}hexansäure-tert.-butylester (Darstellung 120) (240 mg, 0,66 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1,2 ml) versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und Dichlormethan destilliert. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 97 : 3 : 0,3 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (161 mg) erhielt.
    MS: 309 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,05 (1H, s), 3,33 (4H, m), 3,05 (3H, m), 2,87 (1H, dd), 2,67 (1H, dd), 2,20 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,60–1,90 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,36 (2H, m) 1,07 (2H, m).
  • Darstellung 122: (Cyclobutylmethyl)(triphenyl)phosphoniumbromid
    Figure 02320001
  • Eine Lösung von (Brommethyl)cyclobutan (4,5 ml, 0,04 mol) in Toluol (50 ml) wurde mit Triphenylphosphin (10,56 g, 0,04 mol) versetzt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Tage lang unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Hexan (50 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und weiteres Hexan wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abermals abdekantiert. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen (x 2) und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (6,34 g) erhielt.
    MS: 332 (MH+)
    Analyse: gefunden, C, 67,13; H, 5,88; N, 0,00%; C23H24PBr erfordert C, 67,16; H, 5,88; N, 0,00%
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,65–7,90 (15H, m), 3,74 (2H, m), 2,62 (1H, br m), 1,60–1,80 (6H, m).

Claims (39)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 02340001
    wobei: X für C1-6-Alkylen oder C2-6-Alkenylen steht, die jeweils gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sind; R für Aryl oder C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, steht; W für N oder CZ steht; Y und Z jeweils unabhängig voneinander für H, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, S(O)pR6, OR5, CONR1R2, CO2R7 und Aryl), C1-4-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene, C1-4-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene, oder CONR1R2 stehen; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus H, C3-8-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch C3-8-Cycloalkyl, Aryl, CO2H, CO2R5 und/oder NR3R4) ausgewählt sind, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls im Ring ein oder zwei weitere Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls benzo- oder pyridokondensiert ist, und wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, CO2H, CO2R5, Aryl und/oder NR3R4 substituiert ist; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-C4-Alkyl oder C1-4-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene, ausgewählt sind, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholin-, Piperidin-, Azetidin- oder Piperazin-(gegebenenfalls N-substituiert durch C1-4-Alkyl) Gruppe bilden; R5 für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch CO2R7 oder CONR3R4, steht, oder R5 für Aryl steht; R6 für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogen, oder Aryl steht; R7 für H oder R6 steht; p für 0, 1 oder 2 steht; „Aryl" für ein mono- oder bicyclisches aromatisches carbocyclisches oder heterocyclisches System mit 5 bis 10 Ringatomen einschließlich bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, steht, wobei, wenn sich im Ring ein N-Atom befindet, dieses als N-Oxid vorliegen kann, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch bis zu 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene, C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogen, Phenyl, Pyridyl, CO2H, CONR3R4, CO2 (C1-4-Alkyl), NR3R4, OH und OC(O)(C1-4-Alkyl), substituiert ist; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate).
  2. Verbindungen, Salze und Solvate nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen der Formel (I) die Stereochemie der Formel (IA) aufweisen:
    Figure 02360001
  3. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei W für N steht.
  4. Verbindungen, Salze und Solvate nach Anspruch 1 oder 2, wobei W für CZ steht und wenigstens einer der Reste Y und Z für H oder C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene) steht.
  5. Verbindungen, Salze und Solvate nach Anspruch 4, wobei W für CZ steht und Z für H oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, steht.
  6. Verbindungen, Salze und Solvate nach Anspruch 5, wobei Z für H oder Methyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, steht.
  7. Verbindungen, Salze und Solvate nach Anspruch 6, wobei Z für H oder Methyl steht.
  8. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X für eine geradkettige C2-4-Alkylengruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, steht.
  9. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R für C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, steht.
  10. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Y für C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, S(O)pR6, OR5, CONR1R2, CO2R7 und Aryl), C1-4-Alkoxycarbonyl oder CONR1R2 steht.
  11. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X für Propylen steht.
  12. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R für Cyclobutyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, steht.
  13. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Y für Methyl, Isopropyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, (Pyrrolidino)COCH2, Phenylsulfonylmethyl, 4-Chlorphenoxymethyl, (Pyridin-2-yl)methyl, (Pyridin-3-yl)methyl, (Pyridin-4-yl)methyl, (Imidazol-2-yl) methyl, CO2(C1-2-Alkyl), CONH2, CONH(C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch C3-8-Cycloalkyl, Aryl, CO2H oder CO2R5) ), CON(C1-4-Alkyl) (C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch C3-8-Cycloalkyl, Aryl, CO2H oder CO2R5)) oder CONR1R2 steht, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls im Ring ein oder zwei weitere Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S, enthält, und wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls benzo- oder pyridokondensiert ist, und wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, CO2H, CO2R5, Aryl oder NR3R4 substituiert ist.
  14. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R für Cyclobutyl oder Cyclohexyl steht.
  15. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Y für CO2C2H5, CONH2, CONHCH3, CONH(n-C3H7), CONH(i-C3H7), (Cyclopropyl)CH2NHCO, (Cyclobutyl)CH2NHCO, (2-Methoxyphenyl)CH2NHCO, (4-Methoxyphenyl)CH2NHCO, (Pyridin-2-yl)CH2NHCO, CONHCH2CO2H, CON(CH3)CH2CO2CH3, CON(CH)2, (4-Dimethylaminopiperidinyl)CO (3-Morpholinoazetidinyl)CO, (4-(Pyridin-4-yl)piperidino)CO, (Pyridin-2-yl)CH2N(CH3)CO, CON(CH3)CH2CO2H, (3-Methoxycarbonylazetidinyl)CO, (3-Carboxyazetidinyl)CO, Methyl, Isopropyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, (Pyrrolidino)COCH2, Phenylsulfonylmethyl, 4-Chlorphenoxymethyl, (Pyridin-2-yl)methyl, (Pyridin-3-yl)methyl, (Pyridin-4-yl)methyl, (Imidazol-2-yl)methyl, Benzylaminocarbonyl, Piperidinocarbonyl, (2,3-Dihydroisoindol-2-yl)CO, (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)CO, Morpholinocarbonyl, 4-Methyl piperazinocarbonyl, (5-Aza-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)CO oder N-Methylbenzylaminocarbonyl steht.
  16. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R für Cyclohexyl steht.
  17. Verbindungen, Salze und Solvate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Y für CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2 steht.
  18. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid; 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid und 5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]butyl}-N,N-dimethyl-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureamid und deren Salze und Solvate.
  19. Substanzen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der Medizin.
  20. Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines durch PCP vermittelten Leidens.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Substanz nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel, einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Adjuvans.
  22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man eine Verbindung der Formel (III) bzw. (VIII)
    Figure 02400001
    wobei P für eine O-Schutzgruppe steht und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, entschützt.
  23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man eine Verbindung der Formel (II) bzw. (IX)
    Figure 02400002
    in denen L für eine geeignete Abgangsgruppe steht und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon und, falls erforderlich, mit einer Base umsetzt.
  24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder (IX) nach Anspruch 23, bei dem man eine Verbindung der Formel (IV) bzw. (X)
    Figure 02410001
    mit einem geeigneten Aktivierungsreagens zum Einführen der „L"-Gruppe umsetzt.
  25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 02410002
    bei dem man eine Verbindung der Formel (VI),
    Figure 02410003
    in welcher P für eine O-Schutzgruppe steht, einer inneren Kondensation unterzieht.
  26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 02410004
    bei dem man eine Verbindung der Formel (XII)
    Figure 02420001
    in welcher P für eine O-Schutzgruppe steht, dehydriert.
  27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) nach Anspruch 25, bei dem man eine Verbindung der Formel (VII)
    Figure 02420002
    mit einer Verbindung der Formel YC(=NOH)NH2 umsetzt.
  28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XII) nach Anspruch 26, bei dem man eine Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 02420003
    einer inneren Kondensation unterzieht.
  29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII) nach Anspruch 28, bei dem man eine Verbindung der Formel (VII) nach Anspruch 27 mit einer Verbindung der Formel NH2CH(Y)CH(Z)OH kondensiert.
  30. Verbindungen der Formel (II) nach Anspruch 23, wobei L für Cl, Br, I, OCO(C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene), Mesylat oder Tosylat steht.
  31. Verbindungen der Formel (III) nach Anspruch 22, wobei P für Trialkylsilyl oder Benzyl steht.
  32. Verbindungen der Formel (IV) nach Anspruch 24.
  33. Verbindungen der Formel (V) nach Anspruch 25, wobei P für C1-4-Alkyl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht.
  34. Verbindungen der Formel (VI) nach Anspruch 25, wobei P wie in Anspruch 33 definiert ist.
  35. Verbindungen der Formel (VIII) nach Anspruch 22, wobei P wie in Anspruch 31 definiert ist.
  36. Verbindungen der Formel (IX) nach Anspruch 23, wobei L wie in Anspruch 30 definiert ist.
  37. Verbindungen der Formel (XII) nach Anspruch 26, wobei P wie in Anspruch 33 definiert ist.
  38. 3-{[(4S)-4-Benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]carbonyl}-6-cyclohexylhexansäure-tert.-butylester.
  39. (R)-2-[2-tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure-cyclohexylaminsalz.
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