FR2819253A1 - Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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Abstract

Composé de formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : . n représente zéro, 1 ou 2, . R1 représente un groupement R1a lorsque n représente zéro, et un groupement R1b lorsque n représente 1 ou 2, - R1a représente un groupement de formule -Ak(CO) -NR'1a R" 1a , dans laquelle : * Ak représente une chaîne alkylène, * R'1a représente un atome d'hydrogène, R"1a représente soit un groupement cycloalkyle, soit un groupement alkyle substitué par un ou plusieurs groupements hétéroaryle, ou bien R'1a et R "1a forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté, - R1b représente un groupement alkyle ou un groupement de formule -Ak(CO) - NR'1b R"1b , dans laquelle : * Ak représente une chaîne alkylène, * R'1b et R"1b , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi cycloalkyle et alkyle éventuellement substitué, ou bien R'1b et R"1b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté, . R2 représente un groupement arylalkyle ou hétéroarylalkyle, . A représente une chaîne alkylène, . et Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Description

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide hydroxamique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux composés constituent de nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases.
Le remodelage de la matrice extracellulaire est impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques, tels que, par exemple : développement embryonnaire, cicatrisation, angiogenèse normale et pathologique, dégénérescence des tissus conjonctifs et articulaires, cancers invasifs et métastatiques et neuropathologies dégénératives aiguës ou chroniques.
Les métalloprotéases de la matrice extracellulaire ('matrix metalloproteinases'ou MMPs), des enzymes décrites initialement comme impliquées dans la régulation de la formation et de la destruction du matériel extracellulaire, sont surexprimées au cours de tels événements et associées à la progression pathologique. Cette famille de protéases à zinc comporte au moins quatorze membres. Les principaux membres dont on connaît les substrats sont : les collagénases (MMP-1 interstitielle, MMP-8 neutrophilique et la collagénase-3 ou MMP-13), les gélatinases (collagénases de type IV MMP-2 et MMP-9, ou gélatinases A et B), la métalloélastase MMP-12, les stromélysines (dont la stromélysine-1 ou MMP-3) et les activateurs de la gélatinase A (MT-MMPs, seules MMPs possédant un domaine transmembranaire).
Dans la pathologie tumorale, ces enzymes, sécrétées par les cellules cancéreuses et les cellules normales du stroma péritumoral, participent directement à l'ouverture de voies de migration dans le tissu interstitiel pour les cellules endothéliales et tumorales, et indirectement au relargage et à la maturation de facteurs membranaires ou séquestrés dans la matrice extracellulaire (facteurs angiogéniques ou de croissance, médiateurs de l'inflammation comme le'tumour necrosis factor'-alpha ou TNF-alpha,...), contribuant ainsi à toutes les étapes de la progression tumorale (croissance de la tumeur primaire, angiogenèse, invasion locale et établissement de métastases).
Des inhibiteurs de métalloprotéases sont donc particulièrement efficaces comme nouvelles entités pharmacologiques susceptibles d'enrayer la progression du cancer.
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Leur potentiel thérapeutique dans les pathologies caractérisées par une dégénérescence des tissus conjonctifs et articulaires a également été montré (M. P. Vincenti et coll., Arthritis Rheum. 1994,8, 1115-1126), ainsi que, plus récemment, dans les neuropathologies dégénératives aiguës ou chroniques telles que, par exemple, l'ischémie cérébrale, la maladie d'Alzheimer, les démences cérébrovasculaires, l'épilepsie, la sclérose latérale amyotrophique ou la maladie de Parkinson.
Différents inhibiteurs de métalloprotéases ont été décrits dans la littérature. C'est le cas plus particulièrement des composés décrits dans les demandes de brevet EP 606 046, WO 96/40101, WO 96/00214 ou WO 97/27174 ainsi que dans l'article J. Med. Chem.
1998,41, 640-649.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être des inhibiteurs de métalloprotéases plus puissants que ceux décrits dans la littérature, ce qui les rend donc potentiellement utiles pour le traitement des cancers, des maladies rhumatismales comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, etc...
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure img00020001

dans laquelle : 0 n représente zéro, 1 ou 2, 0 Ri représente un groupement Ria lorsque n représente zéro, et un groupement Rlb lorsque n représente 1 ou 2, - via représente un groupement de formule-Ak- (CO)-NR'iaR"ia, dans laquelle :
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Figure img00030001

* Ak représente une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifiée, * R'la représente un atome d'hydrogène,
R"la représente soit un groupement cycloalkyle (C3-C8), soit un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements hétéroaryle, ou bien R'la et R"la forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté,
Figure img00030002

- reib représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement de formule-Ak- (CO)-NR'ibR"lb, dans laquelle : * Ak représente une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée, * R'lb et R"lb, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3-Cg) et alkyle (Cl-C6) linéaire et ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle et cycloalkyle (C3-C8), ou bien R'lb et R"Ib forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté, 0 R2 représente un groupement arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, 0 A représente une chaîne alkylène (Cl-C6) linéaire ou ramifiée, 0 et Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique,
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lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, indényle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), phénoxy, nitro, cyano, carboxy,
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amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié) et alkylènedioxy (C)-C2). Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement monocyclique aromatique ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que, dans le cas d'un groupement bicyclique, l'un au moins des cycles possède un caractère aromatique, et étant également entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
Par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote,
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et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels n représente zéro et Ri représente un groupement de formule-Ak- (CO)-NR' laR"la, dans laquelle : * Ak représente une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifiée, * R'la représente un atome d'hydrogène,
R"la représente soit un groupement cycloalkyle (C3-C8), soit un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements hétéroaryle, ou bien R'la et R"la forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour
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lesquels n représente 1 ou 2 et RI représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement de formule-Ak- (CO)-NR'lbR"ib, dans laquelle : * Ak représente une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifiée, * R'Ib et R"1b, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3-C8) et alkyle (CI-C6) linéaire et ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle et cycloalkyle (C3-Cg), ou bien R'1b et R"n, forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté.
Figure img00050002
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (1), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (II) :
Figure img00050003
Figure img00050004

dans laquelle A est tel que défini dans la formule (1), dont on substitue, selon des
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Figure img00060001

conditions classiques de synthèse organique, la fonction amine primaire, par un composé de formule (II') : R3-Y (IF)
Figure img00060002

dans laquelle Y représente un groupement libérable usuel de la chimie organique, et R3 représente, soit un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, soit un groupement de
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0 A formule Ak OR4 dans laquelle Ak est tel que défini dans la formule (I) et R4 représente
Figure img00060004

un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié tel que, par exemple, le groupement tertbutyle, pour conduire au composé de formule (III) :
Figure img00060005

dans laquelle R3 et A ont la même signification que précédemment, composé de formule (III), que l'on traite en condition basique, avec un composé de formule (IV) : Ar-SO2-CI (IV) dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (V) :
Figure img00060006

dans laquelle A, R3 et Ar sont tels que définis précédemment, que l'on traite, en présence de méthanol et de sodium, par un composé de formule (VI) : R2-Hal (VI)
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dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure img00070002

dans laquelle A, R2, R3 et Ar sont tels que définis précédemment, que l'on traite, - soit, lorsque R3 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, par un agent oxydant tel que, par exemple, le peroxyde d'hydrogène, puis par une base, pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure img00070003
Figure img00070004

dans laquelle A, Ri, R2 et Ar sont tels que définis précédemment, n'représente 1 ou 2 et R'3 représente un groupement alkyle (CfC6) linéaire ou ramifié,
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0 A - soit, lorsque R3 représente un groupement de formule-Ak OR4 dans laquelle Ak et R4 sont tels que définis précédemment, par un acide, pour conduire au composé de formule (IX) :
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dans laquelle A, R2, Ar et Ak ont la même signification que précédemment, que l'on traite ensuite, dans des conditions classiques de la chimie organique, par un composé de formule (X) :
HNR'1R'1 (X) dans laquelle R'1 représente un groupement de formule R'la ou R'lb tels que définis dans la formule (1), et R'1 représente un groupement de formule R"la ou R"1b tels que définis dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure img00080002

dans laquelle A, R2, Ar, Ak, R'1 et R"1 sont tels que définis précédemment, que l'on traite, * soit, lorsque R'i représente R'ia et R"i représente R"1a tels que définis dans la formule (1), par un agent d'hydrolyse des esters méthyliques, pour conduire au composé de formule (XII) :
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dans laquelle A, R2, Ar, Ak, R'la et Rla sont tels que définis précédemment, * soit, lorsque R', représente R'lb et R", représente R"n, tels que définis dans la formule (I), par un agent oxydant tel que, par exemple, le peroxyde d'hydrogène, puis pas un agent d'hydrolyse des esters méthyliques, pour conduire au composé de formule (XIII) :
Figure img00090003

dans laquelle A, R2, Ar, Ak, n', R'ib et R"lb sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII), (XII) et (XIII) que l'on traite ensuite, soit directement par de l'hydrochlorure d'hydroxylamine, soit par une hydroxylamine 0-substituée que l'on déprotège par la suite selon des conditions opératoires classiques, pour conduire au composé de formule (I) tel que défini précédemment, composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II), (II'), (IV) et (VI) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon les méthodes classiques de synthèse organique.
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La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (1), ses isomères optiques ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc...
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 1 à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les différents stades de synthèse conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples et les stades de synthèse ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectromètre de masse...).
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Figure img00110001
EXEMPLE 1 : Acide 4-benzvlthio-2-H (4-méthoxvphénvl) sulfonvIH2- (3-pvridvlméthylamino)-2-oxoéthynamino} butanhydroxamique Stande A : 2- - (2-?étrahydro-3-l) aminolacétate de tert-butyle A une solution de 5 mmoles de DL-homocystéine-thiolactone dans 10 ml d'acétonitrile sont additionnés à 0 C, 5,5 mmol de diisopropyléthylamine puis 5,5 mmoles de bromoacétate de tert-butyle. Après 30 minutes d'agitation, la réaction est ramenée à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, puis chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 97/3), permettant d'isoler le produit attendu.
Figure img00110002
Stade B : 2--Méthoxyphényl) sulfonyll (2-oxotétrahydro-3-thiényl) aminacétate de tert-butyle A une solution de 2,5 mmoles du composé obtenu dans le stade A dans 15 ml de dichlorométhane sont additionnées, à 0 C, 5 mmoles de N-méthylmorpholine et 2,5 mmoles de chlorure de 4-méthoxyphénylsulfonyle. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé dans l'eau puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis par une solution à 5 % de NaHCO3, puis par de l'eau. Après séchage, filtration et évaporation, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/
Figure img00110003

méthanol : 20/1) permet d'isoler le produit attendu.
Spectre < /M < , yg ; 4.'/ + 1/.: m/z = 402 Stade C : 4-Benzylthio-2- { {2- (tert-butoxy)-2-oxoéthyI1l (4-méthoxyph ényf) s ulfonylj aminolbutanoate de méthyle A une solution de 1, 26 mmole de sodium dans 3 ml de méthanol sont additionnées, à température ambiante, 1, 1 mmole du composé obtenu dans le stade B. Après 15 minutes d'agitation, 1, 1 mmole de bromure de benzyle est additionnée et l'agitation est maintenue pendant deux heures. Après évaporation du méthanol, on obtient un solide qui est trituré
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Figure img00120001

dans l'acétate d'éthyle et filtré. Une évaporation du filtrat permet d'obtenir un résidu qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 20/1), permettant d'isoler le produit attendu.
Spectre de masse : FAB+ : [M+ + 1] : mlz = 524 s ulfonyl) amino} acétiq ue suo'onyllaminojacétique Une solution de 0, 8 mmole du composé obtenu dans le stade C dans 2 ml de dichlorométhane et de 3 ml d'acide trifluoroacétique est agitée 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5), permettant
Figure img00120002

d'isoler le produit attendu.
Spectre de masse.: FAB+.: [M+ + 1 ; : m/z = 468 Stade E : 4-Benzylthio-2-//-méthoxyphényl) sulfonyll [2--pyridyl-méthyl) amino)-2oxoéthyllaminolbutanoate de méthyle A une solution de 0, 9 mmole du composé décrit dans le stade D dans 8 ml de dichlorométhane sont ajoutés 1,3 mmole de 1- (3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 1,3 mmole de 1-hydroxybenzotriazole et 1,7 mmol de Nméthylmorpholine, puis l'ensemble est agité pendant 20 minutes. 1,8 mmole de (3-pyridylméthyl) amine sont ajoutés et l'ensemble est agité pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué par du dichlorométhane puis lavé par une solution à 5 % de NaHCO3, une solution d'acide chlorhydrique IN et une solution saturée de NaCl. La solution est séchée, filtrée puis concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/acétate d'éthyle, 1/0 puis 3/2) pour conduire au produit attendu.
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Figure img00130001
Stade F : Acide 4-benzylthio-2-/ (4-méthoxyphényl) sulfonyll [2--pyridyl-méthyl) amino)-2-oxoéthyl aminoMbutano < que A une solution de 0, 45 mmole du composé obtenu dans le stade E dans 6 ml de pyridine sont ajoutés 2.0 mmol d'iodure de lithium. L'ensemble est agité à reflux pendant 7 heures, puis concentré. Le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique O, IN puis extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée puis concentrée. Une purification sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol, 1/0 puis 19/1) permet d'obtenir le produit attendu.
Figure img00130002

produit attendu.
Stade G : N-Triphénylméthoxy-4- (benzylthio)-2- [ [ (4-méthoxyphényl) sulfonyll [2- 3pyridyl-méthyl) amino)-2-oxoéthyllamiMObutan amide A une solution de 0, 19 mmole du composé obtenu dans le stade F dans 6 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés 0, 24 mmole de 1- (3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 0,24 mmole de 1-hydroxybenzotriazole et 0,31 mmole de Nméthylmorpholine. Après 20 minutes d'agitation, 0,31 mmole de 0-trityl hydroxylamine sont ajoutés. La solution est agitée pendant 15 heures, diluée par de l'éther, lavée par une solution de NaHCO3 IN, par une solution d'acide chlorhydrique IN et par une solution
Figure img00130003

saturée de NaCl, séchée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/acétate d'éthyle, 1/0 puis 3/2) pour fournir le produit attendu.
Stade H.. Acide 4-benzylthio-2- {[ (4-méthoxyphényl) sulfonyI1l2- (3-pyridylméthylamino)-2-oxo thyllamino/butanhydroxamique A une solution de 0, 13 mmole du composé obtenu dans le stade G dans 2 ml de dichlorométhane est ajouté 1 ml d'une solution d'acide trifluoroacétique à 10 % dans le dichlorométhane. La solution est agitée pendant 1 heure, diluée par du dichlorométhane, lavée par une solution de NaHCO3 0,5N, par une solution saturée de NaCl, séchée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol, 1/0 puis 19/1) pour fournir le produit attendu.
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Figure img00140001
EXEMPLE 2 : Acide 4-benzylthio-2-2-di- (2-pyridy)-méthyl) aminol-2-oxoéthyll r (4-méthoxvphénvl) sulronvIl amino Ibutanhvdroxamiq ue f (4-méthoxyphény !) sulfonyl] ammobutanhydroxamique méthoxyphényl) sulfonyljaminojbutanoate de méthyle méthoxyphényl) sulfonyllaminolbutanoate de méthyle Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans le stade E de l'exemple 1 à partir de di- (2-pyridyl)-méthylamine et du composé obtenu au stade D de l'exemple 1.
Stade B : Acide 4-benzylthio-2--/i- (2-pyridyl)-méthyl) aminol-2-oAéth/méthoxypA)MMOyllaminolbutanOque A 0, 65 mmole d'une solution de composé obtenu au stade A dans 10 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés 1, 3 mmole d'hydroxyde de lithium dans 0, 5 ml d'eau. La solution est agitée pendant 15 heures, acidifiée à pH 3 avec une solution d'acide chlorhydrique IN et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol, 1/0 puis 49/1) pour fournir le composé attendu.
Stade C : Acide 4-benzylthio-2-/-/i- (2-pyridyl)-méthyl) aminol-2-oAth [ (4-méthoxyphén) suOyllaminolbutanhydroxamique Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans les stades G et H de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
EXEMPLE 3 : Acide 4-benzvlthio-2-H2-cvclohexvIamino-2-oxoéthvlH (4-méthoxvphényt)-sutfony ! 1ammo) butanhydroxami () ue Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir de cyclohexylamine et du composé obtenu au stade D de l'exemple 1.
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Figure img00150001
EXEMPLE 4 : Acide 4-benzvlthio-2-2-morpholino-2-oxoéthvll 1 (4-méthoxvphényt)-su ! fonyMamino} butanhydroxamic) ue Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir de morpholine et du composé obtenu au stade D de l'exemple 1.
EXEMPLE 5 : Acide 4-benzylsulfonyl-2-fisobut-vl-1 (4-méthoxyphényl) sulfonvli amiinolbutanhydroxamique Stade A : 3- (Isobutylamino) tétrahydro-2-thiophénone A une solution de 4, 23 mmoles d'hydrochlorure de DL-homocystéine thiolactone et 8, 46 mmoles d'isobutyraldéhyde dans 20 ml de méthanol sont ajoutées, à 0 C, sous atmosphère inerte, 4, 6 mmoles de triéthylamine. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, la réaction est refroidie à 0 C et 8, 8 mmoles de NaCNBH3 sont ajoutées lentement en 40 minutes. Après 30 minutes d'agitation à 0 C, la réaction est hydrolysée, puis extraite à l'éther. Les phases organiques rassemblées sont ensuite lavées par une solution saturée en NaCI, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler le produit attendu sous forme de sirop.
Stade B : N-Isobutyl-N- (2-oxotétrahydro-3-thiényl)-4-méthoxy-1-benzènesulfonamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.
Point de fusion.- 92 C Stade C : 4-Benzylthio-2-/isobutyl-/(4-méthoxyphényl) sulfonyllMno/-bMtanoate de méthyle A une solution de 0, 4 mmole du composé obtenu au stade B dans 3 ml de méthanol est ajoutée 0, 6 mmole de méthanolate de sodium en solution dans le méthanol. L'ensemble est
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Figure img00160001

agité pendant 30 minutes puis 0, 8 mmole de bromure de benzyle est ajoutée. Le mélange est agité pendant 16 heures puis concentré, repris dans l'acétate d'éthyle, filtré puis concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/acétate d'éthyle 1/0 puis 3/2) pour conduire au produit attendu.
Spectre de mass.: FAB+ : [M+ + 1] : m/z = 466 Stade D : 4-Benzylsulfonyl-2-isobutyl /-méthoxyphényl) sulfonyllamino/-butanoate de méthyle A une solution de 0, 08 mmole du composé obtenu dans le stade C dans 5 ml d'acide acétique est ajoutée 0, 42 mmole de peroxyde d'hydrogène en solution aqueuse à 30 %. Le mélange est agité à 40 C pendant 7 heures et à température ambiante pendant 16 heures. La solution est ensuite neutralisée par une solution de NaHCO3, lavée par de l'eau, extraite au dichlorométhane, séchée et concentrée pour fournir le produit attendu.
Spectre de masse : 7B+ [M+ + 77.-z = 498 Stade E : Acide 4-benzylsulfonyl-2-isobutyl-1 (4-méthoxyphényl) sulfonyll aminojbutanhydroxamique 0, 48 mmole d'hydroxylamine est solubilisée dans 2, 5 ml par chauffage à reflux. La solution est refroidie à une température entre 30 et 40 C, et une solution de 10 mmoles d'hydroxyde de potassium dans 1, 5 ml de méthanol est ajoutée. La suspension résultante est refroidie à température ambiante avant utilisation. 2 ml de cette suspension sont ajoutés à 0, 06 mmole du composé obtenu au stade D et l'ensemble est agité pendant 3 jours, repris dans une solution diluée d'acide chlorhydrique (pH = 3), extrait par de l'acétate d'éthyle, séché et purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/acétate d'éthyle 2/3 puis acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu.
Spectre de masse.. FAB+.. [Ar + IJ.. m/z = 499
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ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 6 : Inhibition enzymatique des métalloprotéases Les tests enzymatiques de criblage des composés sont réalisés en solution sur tout ou partie des cinq enzymes humaines purifiées suivantes : collagénases MMP-1 et MMP-13,
Figure img00170001

gélatinases MMP-2 et MMP-9, stromélysine-1 MMP-3. L'activité est révélée par une méthode fluorométrique adaptée à un format de plaque 96 puits.
Activation des métalloprotéases Cette étape permet de convertir les proformes des métalloenzymes en formes activées capables de cliver les substrats utilisés. Les enzymes commerciales, aliquotées et conservées à-80 C, sont diluées dans un tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaC12, 0,1% Brij35, pH 7,7 à raison de 355 tg/ml (MMP-1), 444 ag/ml (MMP-2), 187 ug/ml (MMP-3), 500 ug/ml (MMP-9) et 300 ug/ml (MMP-13) d'enzyme en présence de 2 mM d'APMA (4-aminophenylmercuric acetate) à 37 C pendant 30 minutes (MMP-2 et MMP-9) ou 1 heure (MMP-1, MMP-3 et MMP-13).
Test fluorogénique Le principe repose sur l'apparition d'une fluorescence après clivage d'un peptide pseudosubstrat en présence de l'enzyme activée. Le peptide Dnp-Pro-ss-cyclohexyl-Ala-Gly-Cys (Me) -His-AlaLys (N-Me-Abz) -NH2 (Bachem, Suisse) est clivé entre la glycine et la cystéine (Anal. Biochem.
1993,212, 58-64) par les enzymes activées MMP-1, MMP-2 et MMP-9. Le peptide (7- méthoxycoumarine-4-yl) -Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys (Dnp) -NH2 (Bachem) est clivé entre Ala et Nva (Anal. Biochem. 1993,212, 58-64) par l'enzyme activée MMP-3 (Biochemistry 1992, 31, 12618-12623). Les tests sont réalisés dans le tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0. 1% Brij35, pH 7.7 contenant les enzymes purifiées diluées (aux concentrations finales : 1,25, 2,1, 25,1 et 1,9 u-g/ml pour les enzymes MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 et MM-13, respectivement). Après préincubation des enzymes avec ou sans les produits testés (minimum de cinq doses par dilutions de dix en dix), les réactions de clivage sont initiées en ajoutant 20 M (concentration finale) du peptide pseudosubstrat approprié dans un volume final total de 100 al (format plaques de 96 puits). Après six heures d'incubation à
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Figure img00180001

37 C en atmosphère humide, les plaques contenant les échantillons sont lues dans un cytofluorimètre (Cytofluor 2350, Millipore PerSeptive Systems, France) équipé d'une combinaison de filtres d'excitation et d'émission de 340 et 440 nm, respectivement. Chaque condition est réalisée en triplicat. La concentration inhibant 50% de la réaction (IC5o) est alors déterminée à partir des courbes représentant l'intensité de fluorescence des produits de clivage en fonction des doses testées. Chaque expérience est réalisée au moins deux fois.
Lors de ce test, les composés de l'invention ont présenté des ICso comprises entre 10 et 200 nM pour l'enzyme MMP-1, entre 0, 2 et 50 nM pour les enzymes MMP-2, MMP-3, MMP-9 et MMP-13.
EXEMPLE 7 : Composition pharmaceutique : comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 20 mg Composé de l'exemple 2................................................................................................ 20g Hydroxypropylcellulose.................................................................................................. 2 g Amidon de blé.............................................................................................................. 10 g Lactose........................................................................................................................ 100 g Stéarate de magnésium................................................................................................... 3 g Talc................................................................................................................................. 3 g

Claims (9)

  1. - Rib représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement de formule-Ak- (CO)-NR'ibR"Ib, dans laquelle : * Ak représente une chaîne alkylène (Cl-C6) linéaire ou ramifiée, * R'1b et R'1b, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3-C8) et alkyle (CI-C6) linéaire et
    Figure img00190002
    dans laquelle : 0 n représente zéro, 1 ou 2, 0 Ri représente un groupement R) a lorsque n représente zéro, et un groupement R1b lorsque n représente 1 ou 2, - R1a représente un groupement de formule-Ak-(CO)-NR'1aR"1a, dans laquelle : * Ak représente une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifiée, * R'la représente un atome d'hydrogène, R"la représente soit un groupement cycloalkyle (C3-C8), soit un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements hétéroaryle, ou bien R'la et R"la forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté,
    Figure img00190001
    REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) :
    <Desc/Clms Page number 20>
    amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié) et alkylènedioxy (Ci-C2), par groupement hétéroaryle, on entend un groupement monocyclique aromatique ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que, dans le cas d'un groupement bicyclique, l'un au moins des cycles possède un caractère aromatique, et étant également entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou
    Figure img00200001
    ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle et cycloalkyle (C3-C8), ou bien R'lb et R"Ib forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté, 0 R2 représente un groupement arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, 0 A représente une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée, 0 et Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, indényle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alkényle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), phénoxy, nitro, cyano, carboxy,
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    Figure img00210002
    (CI-C6) linéaire ou ramifié, et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), et par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
    Figure img00210001
    plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle
  2. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que n représente zéro et RI représente un groupement de formule-Ak- (CO)-NR'iaR"ia, dans laquelle : * Ak représente une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifiée, * R'la représente un atome d'hydrogène,
    Figure img00210003
    R"la représente soit un groupement cycloalkyle (C3-Cs), soit un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements hétéroaryle, ou bien R'la et R"la forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00210004
  3. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que n représente 1 ou 2 et RI représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement de formule-Ak- (CO)-NR'ibR"lb, dans laquelle : * Ak représente une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifiée, * R'Ib et R"Ib, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi cycloalkyle (C3-C8) et alkyle (CI-C6) linéaire et ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi aryle, hétéroaryle et cycloalkyle (C3-C8), ou bien R'lb et R'1b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté,
    <Desc/Clms Page number 22>
    ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00220001
  4. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (II) :
    Figure img00220002
    dans laquelle A est tel que défini dans la formule (1), dont on substitue, selon des conditions classiques de synthèse organique, la fonction amine primaire, par un composé de formule (II') : R3-Y (II) dans laquelle Y représente un groupement libérable usuel de la chimie organique, et R3
    Figure img00220003
    représente, soit un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, soit un groupement de
    Figure img00220004
    0 A formule Ak OR4 dans laquelle Ak est tel que défini dans la formule (I) et R4 représente
    Figure img00220005
    un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié tel que, par exemple, le groupement tertbutyle, pour conduire au composé de formule (III) :
    Figure img00220006
    dans laquelle R3 et A ont la même signification que précédemment, composé de formule (III), que l'on traite en condition basique, avec un composé de formule (IV) : Ar-SOl-CI (IV) dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (1),
    <Desc/Clms Page number 23>
    Figure img00230002
    pour conduire au composé de formule (V) :
    Figure img00230001
    Figure img00230005
    dans laquelle A, R2, R3 et Ar sont tels que définis précédemment, que l'on traite, - soit, lorsque R3 représente un groupement alkyle (Ct-C6) linéaire ou ramifié, par un agent oxydant tel que, par exemple, le peroxyde d'hydrogène, puis par une base, pour conduire au composé de formule (VIII) :
    Figure img00230004
    dans laquelle A, R3 et Ar sont tels que définis précédemment, que l'on traite, en présence de méthanol et de sodium, par un composé de formule (VI) : R2-Hal (VI) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (VII) :
    Figure img00230003
    dans laquelle A, RI, R2 et Ar sont tels que définis précédemment, n'représente 1 ou 2 et R'3 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié,
    Figure img00230006
    <Desc/Clms Page number 24>
    * soit, lorsque R'i représente R'la et R"i représente R"la tels que définis dans la formule (I), par un agent d'hydrolyse des esters méthyliques, pour conduire au
    Figure img00240004
    dans laquelle A, R2, Ar, Ak, R'i et R"1 sont tels que définis précédemment, que l'on traite,
    Figure img00240003
    HNR'1R'1 (X) dans laquelle R'1 représente un groupement de formule R'1a ou R'ib tels que définis dans la formule (1), et R'1 représente un groupement de formule R"ia ou R"Ib tels que définis dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (XI) :
    dans laquelle A, R2, Ar et Ak ont la même signification que précédemment, que l'on traite ensuite, dans des conditions classiques de la chimie organique, par un composé de formule (X) :
    Figure img00240002
    0 A - soit, lorsque R3 représente un groupement de formule-Ak OR4 dans laquelle Ak et R4 sont tels que définis précédemment, par un acide, pour conduire au composé de formule (IX) :
    Figure img00240001
    <Desc/Clms Page number 25>
    Figure img00250002
    composé de formule (XII) :
    Figure img00250001
    dans laquelle A, R2, Ar, Ak, n', R'lb et R"ib sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII), (XII) et (XIII) que l'on traite ensuite, soit directement par de l'hydrochlorure d'hydroxylamine, soit par une hydroxylamine 0-substituée que l'on déprotège par la suite selon des conditions opératoires classiques, pour conduire au composé de formule (I) tel que défini précédemment, composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00250004
    dans laquelle A, R2, Ar, Ak, R'la et R"la sont tels que définis précédemment, * soit, lorsque R'i représente R'Ib et R", représente R"Ib tels que définis dans la formule (1), par un agent oxydant tel que, par exemple, le peroxyde d'hydrogène, puis par un agent d'hydrolyse des esters méthyliques, pour conduire au composé de formule (XIII) :
    Figure img00250003
    <Desc/Clms Page number 26>
  5. 5. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
  6. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 utile en tant que médicament pour traiter les maladies associées à la surexpression des métalloprotéases.
  7. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 utile en tant que médicament pour traiter le cancer.
  8. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 utile en tant que médicament pour traiter les maladies rhumatismales.
  9. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 utile en tant que médicament pour traiter les neuropathologies dégénératives aiguës ou chroniques telles que, par exemple, l'ischémie cérébrale, la maladie d'Alzheimer, les démences cérébrovasculaires, l'épilepsie, la sclérose latérale amyotrophique ou la maladie de
    Parkinson.
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