ITMI972440A1 - Derivati di acido carbossilico, metodo per la loro produzione ed agenti terapeutici che contengono questi composti - Google Patents
Derivati di acido carbossilico, metodo per la loro produzione ed agenti terapeutici che contengono questi composti Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI972440A1 ITMI972440A1 IT002440A ITMI972440A ITMI972440A1 IT MI972440 A1 ITMI972440 A1 IT MI972440A1 IT 002440 A IT002440 A IT 002440A IT MI972440 A ITMI972440 A IT MI972440A IT MI972440 A1 ITMI972440 A1 IT MI972440A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- compound
- methylamide
- oxy
- ethyl acetate
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000027326 copulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 209
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 76
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 51
- -1 carboxylic acid derivative compound Chemical class 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 38
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 16
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 12
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- MVQXBXLDXSQURK-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonamide Chemical compound NCCS(N)(=O)=O MVQXBXLDXSQURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N Azulene Natural products C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005876 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Human genes 0.000 description 5
- 108010005246 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 4
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVRKOQJETMBIDK-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-n-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BVRKOQJETMBIDK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBVTYDLZMXNRIN-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OCCN1CC1=CC=CC=C1 DBVTYDLZMXNRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 3
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZFOYUKETLEICD-UHFFFAOYSA-N 3-azulen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C2C(CCC(=O)O)=CC=C21 DZFOYUKETLEICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- IKTKXSHBQORYFK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)azulene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C(=O)CCC(=O)OC)=CC(C(=O)OC)=C21 IKTKXSHBQORYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAQYKPDHXWTOEG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-azulen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC=C2C(CCC(=O)OC)=CC=C21 MAQYKPDHXWTOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWGJVMFILBWTGJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 RWGJVMFILBWTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- HFGKMYGEQADITI-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-(azulen-1-ylmethyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C21 HFGKMYGEQADITI-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- UQBSMXAJPGZTML-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OCC[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 UQBSMXAJPGZTML-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WHOBYFHKONUTMW-NSHDSACASA-N (4s)-4-benzyl-3-propanoyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C(=O)CC)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 WHOBYFHKONUTMW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical class CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFDNHXVGHQKDZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-1-enyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)=COC(O)=O PHFDNHXVGHQKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WUHMCXAVTAKIAE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenoxy)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 WUHMCXAVTAKIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005982 Yamada coupling reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WAPGURHYXFVNFW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(O)=O.NC1=CC=C([Hg])C=C1 WAPGURHYXFVNFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000006707 demethoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCBr DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNYVIDEPLOZSL-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxyformamide Chemical compound O=CNOCC1=CC=CC=C1 MXNYVIDEPLOZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/30—Azulenes; Hydrogenated azulenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE
INQUADRAMENTO DELL'INVENZIONE
1. Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad un acido carbossilico, e ai suoi composti derivati, i quali presentano una funzione inibitrice delle metalloproteinasi della matrice (in seguito abbreviatamente indicate come MMPs) oppure al suo sale farmaceuticamente ammissibile, e riguarda il metodo della sua produzione, inoltre si riferisce ad una composizione medicinale contenente detto acido carbossilico e i suoi composti derivati oppure il suo sale.
2. Descrizione della tecnica nota
Le MMPs sono costituite da enzimi, dipendenti dallo zinco, che richiedono calcio, i quali sono implicati nella degradazione della matrice extracellulare. In condizioni fisiologiche normali, l'espressione ovvero la secrezione delle MMPs costitutive è bassa, ed è regolata da agenti inibitori che si riscontrano naturalmente, denominati agenti inibitori nel tessuto di metalloproteinasi ovvero TIMPs (tissue inhibitor of metalloproteinases). Tuttavia, in condizioni patologiche, come nel caso di un'artrite reumatoide oppure nel caso di una osteoartrite, l'espressione ovvero la secrezione di MMPs nella cartilagine risulta essere sregolata e conduce ad una ultra-secrezione di MMPs, le quali non sono controllate dalla presenza costitutiva di TIMPs. Il livello delle MMPs è elevato, con attività enzimatica e in eccesso rispetto al livello degli inibitori TIMPs. Questa condizione conduce alla perdita di proteoglicano e collagene (J. Trzaskos, et al., Acta. Onthopaedica Scandinavia, 66, 150 (1995)).
In aggiunta, gli agenti inibitori delle MMPs sono efficaci per il trattamento dell'ulcera corneale e del progresso tumorale (R.P.Beckett et al., D.D.T., 1^, 16 (1966)), e le MMPs stanno svolgendo un ruolo importante nella patogenesi dell'arteriosclerosi e della restenosi, dopo angioplastia coronarica transluminale percutanea (PTCA)(C.M. Dollery et al., Ciro. Res., ΊΊ_, 863 (1995)). Risulta essere terapeuticamente utile controllare i livelli accresciuti di MMPs mediante agenti inibitori delle MMPs in queste condizioni patologiche. Di recente, è stata pubblicata una recensione degli agenti inibitori delle MMPs (R.P. Beckett et al., D.D.T., 1_,
16 (1966)).
3. Problemi da risolversi in base all'invenzione Benché molti agenti inibitori delle MMPs riferiti possedessero una eccellente attività in vitro, questi composti presentavano scarse caratteristiche di biodisponibilità per via orale. Per esempio, i composti erano stati realizzati ai fini della somministrazione intrapleurica (Drug News & Perspectives, (3 (4), 247 (1995)) oppure come gocce per gli occhi (Drug of thè Future, 3J3, 1101 (1993)).
L'oggetto della presente invenzione è quello di provvedere composizioni farmaceutiche utili in qualità di agenti inibitori delle MMPs, che siano in grado di una somministrazione per via orale, ed un metodo per la loro produzione.
DESCRIZIONE PARTICOLAREGGIATA DELL'INVENZIONE
La presente invenzione provvede un nuovo composto derivato di acido carbossilico avente la formula generale (I):
ed un suo sale in grado di essere impiegati ai fini di un trattamento medicinale. Il gruppo alchilico inferiore citato nella formula generale (I) rappresenta un gruppo alchilico C1-C5 a catena lineare oppure ramificata.
Il composto avente la formula generale (I) può essere ottenuto come segue.
(1) Nel caso in cui Ri è costituito da -OH e R3 da -NHCH3 oppure -NH-tBu, nei composti aventi la formula generale (I), esso viene preparato mediante le seguenti reazioni:
(in cui i simboli R2, R3, R4, e A hanno lo stesso significato come quello precedentemente definito). (2) Nel caso in cui Ri è costituito da -OH e R3 da —NH(CH2)2 S02NH2, nei composti aventi la formula generale (I), esso viene preparato mediante le seguenti reazioni:
(in cui i simboli R2, R3, R4, e A hanno lo stesso significato come quello precedentemente definito).
L'acido esterocarbossilico (II) viene fatto reagire con l'ammina (III), impiegando reagenti di accoppiamento ovvero di copulazione, per ottenere il composto esteroammidico (IV). Questa reazione viene denominata reazione di accoppiamento di Yamada, la quale impiega difenilfosforilazide (DPPA) oppure dietilfosforilcianuro (DEPC) in qualità di reagenti di accoppiamento, operando in presenza di trietilaramina in DMF (S. Yamada et al., J. Am. Chem. Soc., 9£, 6203 (1972)). In aggiunta, dicicloesilcarbodiimmide (DCC), carbonildiimmidazolo (CDI), oppure 1-(3-dimetilamminopropil) -3-etilcarbodimmide sale HCl (WSCDI) ecc. vengono impiegati in qualità di reagenti di accoppiamento.
L'ammide dell'acido carbossilico (V) viene ottenuta mediante idrolisi dell'estere-ammide (IV), impiegando acido trifluoroacetico (TFA), acido minerale (HCl, H2S04), oppure un idrossido di un metallo alcalino (NaOH, KOH oppure LiOH).
(3) Nel caso in cui Ri è costituito da NHOH nei composti aventi la formula generale (I), esso viene preparato mediante le seguenti reazioni:
(in cui i simboli R2, R3, e A hanno lo stesso significato come quello precedentemente definito).
L'ammide di acido carbossilico (V) viene fatta reagire con idrossilammina operando in presenza di reagenti di accoppiamento (DPPA, DEPC, DCC, oppure WSCDI) per ottenere l'ammide dell'acido idrossammico (VI).
L'ammide dell'acido idrossammico (VI) viene anche ottenuta mediante la produzione dell'ammide dell'acido o-benzilidrossammico (Vili), con·1'impiego della o-benzilidrossilammina (NH20Bn), in sostituzione della idrossilammina, e mediante la successiva debenzilazione.
Il composto (VI) viene anche ottenuto a partire da una reazione della idrossilammina con un estere attivato (IX), il quale è stato fatto derivare dal composto (V), con l'impiego di N-idrossisuccinimmide (S.B. Singh, Tetra. Lett. 36, 2009 (1995)).
(in cui i simboli R2, R3, e A hanno lo stesso significato come quello precedentemente definito). (4) Nel caso in cui Ri sia costituito da un gruppo (5-metil-2-osso-l,3-diossoren-4-il) metilene ossilico, nei composti aventi la formula generale (I), esso viene preparato mediante le seguenti reazioni:
(in cui i simboli R2, R3, e A hanno lo stesso significato come quello precedentemente definito).
Conformemente al metodo di H.-M., Fischler et al. (Tetra. Lett., 1701 (1972)), il composto, secondo la suddetta reazione, viene ottenuto mediante la alogenazione del dimetilvinilcarbonato (XV), il quale è stato preparato mediante aciroina e fosgene (F. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 224 (1984)).
Il composto avente la formula generale (I), in qualità di materiale di partenza, viene ottenuto mediante la reazione di alchilazione asimmetrica di Evans (Evans, D.A., J.A.C.S., 104, 1737 (1982)).
Il composto (X) viene fatto reagire con (S)—(—)— 4-benzil-2-ossazolidina (XII), attraverso l'anidride mista (XI), per ottenere il composto. (XIII). Indi viene realizzata una reazione di alchilazione per ottenere il composto (XIV), mentre la porzione ausiliaria viene rimossa per ottenere il composto (II).
La preparazione del composto (X), che costituisce il suddetto materiale di partenza, è la seguente. (1) Nel caso in cui R2 è costituito da un gruppo alchilazulenico :
Il composto ossazolanone (XVI) viene fatto reagire con l'aldeide (XVII) per ottenere l'azulene diestere (XVIII) mediante il metodo enaminico (T. Yanagisawa, et al., Chem. Pharm. Bull., 36 (1988)). Il composto (XVIII) viene convertito nel corrispondente azulene monoestere (XIX) mediante demetossicarbonilazione, ed esso viene successivamente idrolizzato per ottenere il composto azulene acido carbossilico (X).
L'aldeide (XVII) viene ottenuta mediante le seguenti reazioni. Il lattone (XX) viene convertito nel composto (XXI) mediante una reazione di apertura dell'anello, mediata da un acido, operando in un alcool (ROH). Successivamente, l'aldeide (XVII) viene ottenuta mediante ossidazione con PCC (clorocromato di piridinio).
(2) Nel caso in cui R2 è costituito da un gruppo di etere p-alcossifenolico:
Il p-alcossifenolo (XXII) viene convertito nel fenossiestere (XXIV), indi esso viene successivamente idrolizzato per ottenere l’acido fenossi-carbossilico p-sostituito (X).
. ( )
La isobutilaldeide (XXV) viene fatta reagire con acrilonitrile per ottenere l'aldeide (XXVI), ed essa viene poi convertita nell’alcool (XXVII) con NaBH4.
Successivamente, essa viene fatta reagire con CH3I per ottenere il derivato metilico (XXVIII), mentre l'acido carbossilico (X) viene ottenuto mediante idrolisi.
I composti correlati alla formula generale (I) vengono esemplificati come segue:
1. N-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-3-(azulene-l-il)propionil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 1)
2. N-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-4-(azulene-l-il)butirroil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 2)
3. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-4-(azulene-l-il)-butirroil]ammino-3-(4-metossi)fenilpropanoil metilammide (Composto 3)
4. N-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-4-(azulene-l-il)butirroil]-L-tert-leucina N-metilammide (Composto 4 )
5 . N-[ (2R) -2- ( 1 ' -carbossimetil) -5- (azulene-l-il) pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 5 )
6. (2S ) -2-[ (2R) -2- ( 1 ' -carbossimetil ) -4- (azulene-l-il ) -butirroil]ammino-3- ( 4-etossi) fenilpropanoil metilairanide (Composto 6)
7 . N-[ (2R) - 2- ( 1 ' -carbossimetil) -6- (azulene-l-il ) esanoil]-L-fenìlalanina N-metilammide (Composto 7 )
8. N-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-4-[(4-metossifenil)ossi]-butirroil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 8) 9. N-[ (2R) -2- ( 1 ' -carbossimetil) -4-[ (4-etossifenil) OSSÌ ~ butirroil]-L-f enilalanina N-metilammide (Composto 9) 10 . N-[(2R)—2—(1'-carbossimetil)-5-[(4-metossifenil)ossi]-pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 10) 11. N-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-5-[(4-metossifenil)ossi]-pentanoil]-L-fenilalanina N-tert-butilammide (Composto 11) 12 . 2-[[N-(2R)-2-(1'-carbossimetil)-5-[(4-metossif eni1)-OSSÌ]pentanoil]-L-fenilalanil]animino-etansolfonammide (Composto 12)
13. N-[(2R)-2- (1'-carbossimetil)-5-[(4-etossifenil)ossi]-pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 13) 14. N-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-6-[(4-metossifenil)ossi]-esanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 14) 15. N-[(2R)-2- (1'-carbossimetil)-6-[(4-etossifenil)ossi]-esanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 15) 16. N-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-6-[(4-allilossifenil)ossijesanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 16) 17 . (2S) -2-[ (2R) -2- ( 1 ' -carbossimetil ) -4-[ ( 4-metossifenil) ossi]-butirroil]ammino-3- ( 4-metossi) fenilpropanoil metilammide (Composto 17)
18 . (2S) -2-[ ( 2R) -2- ( 1 ' -carbossimetil) -5-[ (4-metossifenil) -ossi]pentanoil]ainmino-3- (4-metossi) fenilpropanoil metilammide (Composto 18 )
19. (2S) -2-[ (2R) -2- ( 1 ' -carbossimetil) -5-[ ( 4-metossifenil) -ossi]pentanoil]ammino-3- ( 4-metossi) fenilpropanoiltert-butilammide (Composto 19)
20 . 2-[ (2S) -2-[ (2R) -2- (1 * -carbossimetil) -5-[ ( 4-metossifenil) ossiJpentanoil]ammino-3- ( 4-metossi) f enilpropanoil]-ammino-etansolfonammide (Composto 20)
21. (2S)-2-[(2R)-2-(l’ - carbossimetil) -6-[ ( 4 -metossif enil) -ossi]esanoil]ammino-3- (4-metossi ) f enilpropanoil metilammide (Composto 21)
22. (2S)-2-[(2R)-2-(l' -carbossimetil) -5-[ ( 4 -metossif enil ) -ossi]pentanoil]ammino-3- (4-etossi ) fenilpropanoil metilammide (Composto 22)
23. (2S)-2-[(2R)-2-(lf -carbossimetil) -6-[ ( 4 -metossif enil) -ossi]esanoil]ammino-3- (4-etossi) fenilpropanoil metilammide (Composto 23)
24 . N-[ (2R) -2 - ( 1 ' -carbossimetil) -5-[ (4 -metossif enil) ossi]-pentanoil]-L-tert-leucina N-metilammide (Composto 24) 25 . N-[ (2R) -2 - (1 ' -carbossimetil) -5-[ ( 4 -metossif enil) ossi]-pentanoil]-L-tert-leucina N-tert-butilammide (Composto 25) 2 6 . 2-[[N-[ (2R) -2 - { 1 ’ -carbossimetil) -5-[ ( 4 -metossif enil) -OSSÌ]pentanoil]-L-tert-leucil]ammino-etansolfonammide (Composto 26)
27. N-[ (2R) -2 - (1 ' -carbossimetil) -5-[ (4 -metossif enil) -ossi]pentanoil]-L-tetraidro isochino lina N-metilammide (Composto 27)
28 . N-[ (2R) -2- ( 1 ' -carbossimetil) -4, 4-dimetil-5-metossipentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 28) 29. (2S) -2-[ (2R) -2- (1 ' -carbossimetil) -4, 4-dimetil-5-metossi-pentanoil]-ammìno-3- (4-metossi ) fenilpropanoil metilammide (Composto 29)
30 . N-[ ( 2R) -2- ( 1 ' -carbossimetil ) -4 , 4-dimetil- 5-metossi~ pentanoil]-L-tert-leucina N-metilammide (Composto 30 ) 31 . N-[ ( 2 R ) -2- ( 2 1 -idrossiammino-2 ' -osso-etil ) -3- ( azulene-1-il) propionil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 31 ) 32 . N-[ (2R) - 2- ( 2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil ) -4- (azulene-1-il) butiloil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 32 ) 33. (2S) -2-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 '-osso-etil) -4-(azulene-l-il) butiloil]-ammino-3- ( 4-metossi) fenilpropanoil metilammide (Composto 33 )
34 . N-[ (2R) -2- ( 2 ’ -idrossiammino-2 ' -osso-etil) -4- (azulene-1-il ) butiloil]-L-tert-leucina N-metilammide (Conposto 34 ) 35 . N-[ ( 2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 1 -osso-etil) -5- (azulene-1-il) pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 35 ) 36. (2S ) — 2— [ ( 2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) -4-(azulene-l-il) butiloil]-ammino-3- (4-etossi ) fenilpropanoil metilammide (Composto 36 )
37 . N-[ (2R) -2- ( 2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) -6- (azulene-1-il) esanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Conposto 37 ) 38 . N-[(2R) -2- (2 '-idrossiammino-2 1-osso-etil) -4-[ (4-metossifenil) -ossi]butiloil]-L-fenilalanina N-raetilammide {Conposto 38 ) 39 . N-[ (2R) -2- (2 '-idrossiammino-2 ' -osso-etil) -4-[ (4-etossifenil) -ossi]butiloil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 39) 40 . N-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) -5-[ (4-metossifenil ) -ossi]pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 40 ) 41 . N-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) -5-[ (4-me tossi fenil ) -ossi]pentanoil]-L-fenilalanina N-tert-butilammide (Composto 41) 42 . 2-[N-[ ( 2R) —2— (2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) -5-[ ( 4-metossifenil) ossi]pentanoil]-L-fenilalanil]amminoetansolfonammide (Composto 42)
43. N-[ (2R) -2- (2 1 -idrossiammino-2 1 -osso-etil) -5-[ (4-etossi fenil ) -ossi]pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 43 ) 44 . N-[ ( 2R) -2- (2 '-idrossiammino-2 ' -osso-etil) -6-[ (4-metossifenil ) -ossi]esanoìl]-L-f enilalanina N-metilammide (Composto 44 ) 45 . N-[(2R) -2- (2 ' -idrossiamraino-2 ' -osso-etil) -6-[ (4 -et ossi fenil) -ossi]esanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 45 ) 4 6 . N-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 ' -os3o-etil) -6-[(4-allilossifenil) -ossi]esanoil]-L-f enilalanina N-metilammide (Composto 46 ) 47 . ( 2S ) -2-[ (2R) -2- ( 2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil ) -4-[ ( 4-metossif enil ) ossi]butiloil]ainmino-3- (4-metossi) fenilpropanoil metilammide (Composto 47 )
48 . (2S) -2-[ ( 2R) -2- (2 ’ -idrossiammino-2 1 -osso-etil) -5-[ ( 4-metossifenil) ossi]pentanoil]ammino-3- (4-meto33i) fenilpropanoil metilammide (Composto 48 )
49. (2S) -2-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) — 5 — [ ( 4 — metossifenil) ossi]pentanoil]ammino-3- ( 4-metossi) fenilpropanoiltert-butilammide (Composto 49 )
50 . 2-[ (2S) -2-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiaimnino-2 ' -osso-etil ) -5 -[ (4-metossifenil) ossi]pentanoil]ammino-3- (4-metossi) -fenilpropanoil]ammino-etansolfonammide (Composto 50) 51 . ( 2S) -2-[ ( 2R) -2- ( 2 ' -idross laminino- 2 ' -osso-etil ) -6-[ ( 4-metossifenil) ossi]esanoil]ammino-3- ( 4-metossi ) fenilpropanoilmetilammide (Composto 51 )
52 . (2S ) -2-[ ( 2R) -2- (2 1 -idrossiammino-2 ' -osso-etil ) — 5— [ ( 4 — metossifenil) ossi]pentanoil]ainmino-3- ( 4-etossi) fenilpropanoilmetilammide (Composto 52 )
53. (2S) -2-[ ( 2R) - 2- ( 2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) — 6— [ ( 4 — metossifenil) os si]esanoil]ammino-3- (4-etossi ) fenilpropanoilmetilammide (Composto 53 )
54 . N-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) -5-[ (4-metossifenil) -ossi]pentanoil]-L-tert-leucina N-metilammide (Composto 54 ) 55 . N-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) -5-[ (4-metossifenil )-ossilpentanoil]-L-tert-leucina N-tert-butilammide (Composto 55) 56. 2-[N-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 1 -osso-etil) -5— [ ( 4 — metossifenil) ossi]pentanoil]-L-tert-leucil]ainminoetansolfonammide (Composto 56)
57 . N-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) -5-[ (4-metossifenil) -ossi]pentanoil]-L-tetraidroisochinolina N-metilammide (Composto 57 )
58 . N-[ (2R) -2- ( 2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil ) -4, 4-dimetil-5-metossipentanoil]-L-fenilalanina N-metilaramide (Composto 58 ) 59 . (2S) -2-[ (2R) -2- (2 1-idrossiammino-2 ' -osso-etil ) - 4 r4-dimetil-5-metossipentanoil]ammino-3- ( 4-metossi) fenilpropanoil metilammide (Composto 59)
60 . N-[ (2R) -2- (2 ' -idrossiammino-2 ' -osso-etil) - 4 , 4-dimetil-5metossipentanoil]-L-tert-leucina N-met il aitimi de (Composto 60) 61 . N-[ { 2R ) -2 -[2 ' - ( 5-metil-2-osso-l , 3-diossolen-4-il ) -metilene-ossi-2 ' -osso-etil]-5-[ ( 4-metossifenil) ossi]-pentanoil]-L-f enilalanina N-met ilammide {Composto 61) 62. N-[ ( 2R) —2 —[2 ' - ( 5-metil-2-osso-l , 3-diossolen-4-il) -raetilene-ossi-2 ' -osso-etil]-5-[ ( 4-etossifenil ) ossi]-pentanoil]-L-f enilalanina N-metilammide (Composto 62 ) 63. (2S) — 2— [ (2R) -2 ~[2 ' - (5-metil-2-osso-l, 3-diossolen-4-il) -metilene-ossi-2 ' -osso-etil]-5-[ ( 4-metossifenil) ossi]-pentanoil]ammino-3- (4-metossi) fenilpcopanoil metilaromide (Composto 63)
64 . (2S) -2-[ (2R) -2-[2 ( 5-metil-2-osso-l, 3-diossolen-4-il ) -metilene-ossi-2 1 -osso-etil]-6-[ (4-metossifenil ) ossi]-esanoil]ammino-3- (4-metossi) fenilpropanoil metilammide (Composto 64 ) .
I derivati di acido carbossilico secondo l’invenzione sono utili in qualità di composizioni farmaceutiche, per l'impiego ai fini del trattamento e/o della prevenzione di malattie correlate alla distruzione della matrice extracellulare, indotta da parte delle MMPs. Essi possono essere somministrati per via orale sotto forma di pastiglie, capsule, granuli e sciroppi, e inoltre possono essere somministrati per via ■intravenosa . Un dosaggio efficace dei composti è compreso tra 10 e 1000 mg, una o più volte per ogni giorno nel caso di soggetti adulti, benché esso possa essere regolato a secondo dell'età e dei sintomi presenti.
SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA
Il composto avente la formula generale (I) secondo l'invenzione costituisce un potente agente inibitore delle MMPs. Una sperimentazione farmacologica viene in seguito descritta.
Prova sperimentale 1: Attività di inibizione di MMP-1 (tipo I collagenasi).
L'inibizione delle attività di MMP-1 (tipo I collagenasi) sono state stimate mediante un saggio enzimatico, con l'impiego di MMP-1 (Yagai Co. Ltd.) derivato da fibroblasti umani, e con il corredo per il saggio della attività della collagenasi di tipo I kit (Yagai Co. Ltd., E. D. Harris, Jr. et al., Method Enzymol., 82, 423 (1982)). Il MMP-1 (0,01 U/ml), composto sperimentale (concentrazioni 10 _1° 10 ~5 M), e collagene di tipo I contrassegnato con fluoresceina isotiocianato (FITC) (50 pg) sono stati incubati in 500 μΐ di 0,05 M Tris-HCl tampone (pH 7,5) contenente 200 mM di NaCl e 5 mM di CaCl2 a 37°C per 4 ore. La reazione è stata arrestata mediante 0,05 M di Tris-HCl tampone (pH 9,5) contenente 200 mM di NaCl, 50 mM di o-fenantrolina ed etanolo, e la miscela è stata poi centrifugata a 15000 g per 10 minuti e indi è stata misurata l'intensità di fluorescenza (EX 495 nm, EM 520 nm) del materiale supernatante risultante. La percentuale di degradazione del substrato è stata calcolata mediante confronto con una intensità di fluorescenza da parte del substrato denaturato termicamente, come 100%. L'inibizione dell’attività di MMP-1 è stata espressa come valore IC50, il quale era costituito dalla concentrazione di composto sperimentale necessaria per produrre il 50% di inibizione della degradazione del collagene tipo I indotta da MMP-1.
Prova sperimentale 2: Attività di inibizione di MMP-2 (gelatinasi A) e MMP-9 (gelatinasi B).
Pro MMP-2 è stata ottenuta a partire da un mezzo di coltura separato da cellule umane pro-MMP-2 cDNA tranfected COS-1. Esso è stato attivato mediante 1 mM di acido (p-amminofenil) mercurio-acetico, e MMP-9. derivato da fibrosarcoma umano, è stato acquisito dalla società Yagai Co. Ltd.. L'inibizione di tutte e due le attività enzimatiche è stata stimata mediante il saggio enzimatico, con l'impiego del corredo ovvero kit (Yagai Co. Ltd., Biswaz, c. et al., J. Celi. Biochem., Z8, 39 (1984)) per il saggio di attività di collagenasi di tipo IV. MMP-2 oppure MMP-9 {0,01 U/ml), composto sperimentale (diverse concentrazioni), e collagene di tipo IV, contrassegnato con FITC (derivato da placenta bovina. 25 μg) sono stati incubati in 100 μΐ di 0,05 M Tris-HCl tampone (pH 7,5) contenente 200 mM di NaCl e 5 mM di CaCl2 a 42°C per 4 ore. L’attività di inibizione del composto è stata valutata nello stesso modo come quello nel caso del saggio con MMP-1. Il collagene di tipo IV invariato è stato precipitato mediante centrifugazione, e la degradazione percentuale del substrato è stata calcolata mediante confronto con una intensità di fluorescenza relativa al substrato denaturato termicamente, come 100%. L’inibizione dell'attività enzimatica è stata espressa come valore IC50 il quale corrispondeva alla concentrazione del composto sperimentale necessaria per produrre il 50% di inibizione della degradazione del collagene di tipo IV da parte dell'enzima. I risultati vengono descritti nella seguente Tabella 1.
EFFICACIA DELL'INVENZIONE
I composti oggetto dell'invenzione costituiscono dei nuovi agenti inibitori delle MMPs potenti e oralmente attivi.
ESEMPI DI RIFERIMENTO
Esempio di riferimento 1: Sintesi di acido azulene-1-propionico .
(a) Sintesi di 3-metossicarbonil-propilaldeide.
Una soluzione costituita da δ-valerolattone 14,9 g in H2S04 (5 mL) e MeOH (200 mL) è stata riscaldata in condizioni di riflusso durante 17 ore. Dopo il raffreddamento alla temperatura di -10°C, è stato aggiunto alla miscela di reazione NaHC03 (1,5 g) ed è stato agitato durante 10 minuti. La porzione insolubile è stata rimossa mediante filtrazione. Dopo la rimozione del solvente sotto vuoto ovvero in vacuo, dal filtrato, il residuo è stato disciolto in CH2CI2 (300 mL). Sono stati aggiunti setacci molecolari (49 g) e piridinio clorocromato (PCC) (49 g) alla miscela alla temperatura di 0°C, e la miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 1 ora. La porzione insolubile è stata rimossa mediante filtrazione attraverso Celite, e il filtrato è stato evaporato fino ad ottenere l'aldeide (15 g). (M<+>= 114).
(b) Sintesi di l-metossicarbonil-3- ( 3-metossicarbonilpropionil)azulene.
3-metossicarbonil-propilaldeide (7,0 g) la quale era stata preparata mediante l'esempio di riferimento 1 (a), è stata disciolta in EtOH (100 mL), indi sono stati addizionati morfolina (5,4 mL) ed ossaazulanone (8,3 g), e la miscela è stata portata a riflusso durante 16 ore. La miscela di reazione è stata poi concentrata sotto vuoto ovvero in vacuo. Dopo l'aggiunta di etil acetato, lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 250 g), impiegando EtOAc:n-esano (1:2). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un olio di colore violetto (9,9 g).
(c) Sintesi di acido azulene-l-propionico metil estere.
A l-metossicarbonil-3-(3-metossicarbonilpropionil) azulene (9,9 g), il quale era stato preparato mediante l’esempio di riferimento 1 (b), è stato aggiunto acido fosforico al 100% (50 mL), e la miscela è stata poi agitata durante 20 minuti a 110°C. Dopo il raffreddamento alla temperatura ambiente, la miscela è stata indi versata in acqua-ghiaccio. La miscela di reazione è stata indi estratta con etil acetato (50 mLX3), lo strato di etil acetato è stato poi lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 250 g), impiegando EtOAc:n-esano (1:10). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un olio di colore blu (6,5 g).
Acido azulene-l-propionico metil estere (6,5 g), il quale era stato preparato mediante l'esempio di riferimento 1 (c), è stato disciolto in MeOH (70 mL), e indi è stato addizionato con NaOH al 10% (30 mL), e la miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 2 ore. Dopo che la miscela è stata concentrata sotto vuoto ovvero in vacuo, il valore del pH del residuo risultante è stato regolato a 3,0 mediante HCl al 10%. La miscela di reazione è stata poi estratta con etil acetato (50 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia ed è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 200 g), impiegando EtOAc:n-esano (1:4). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore blu (4,2 g).
Esempio di riferimento 2: Sintesi di acido [6—(4— metossifenil)ossi]esanoico. (a) Sintesi di etil-[6-(4-metossifenil)ossi]esanoato.
Una miscela costituita da p-metossifenolo (5 g), K2C03 (8,35 g) ed etil-6-bromoesanoato (10,7 mL) in DMF (80 mL) è stata riscaldata durante una notte alla temperatura di 60°C. E* stata poi aggiunta ad essa H20, e la miscela è stata estratta con etere. Lo strato etereo è stato lavato con H20, con salamoia ed è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice. E' stato in tale modo ottenuto il composto desiderato (10,7 g).
Etil-[6-(4-metossifenil)ossijesanoato (10,7 g), il quale era stato preparato mediante l'esempio di riferimento 2 (a), è stato disciolto in EtOH (40 mL), indi esso è stato addizionato con KOH al 10% (30 mL), e la miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 1 ora. Dopo che la miscela è stata concentrata sotto vuoto ovvero in vacuo, il residuo risultante è stato trattato con cloroformio. Lo strato di cloroformio è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. E' stato in tale modo ottenuto il composto desiderato (8,51 g).
Esempio di riferimento 3: Sintesi di acido 4-dimetil-5-metossipentanoico.
(a) Sintesi di 4-dimetil-4-formilbutirronitrile.
NaOH al 50% (10 mL) è stato addizionato ad una soluzione costituita da isobutirraldeide (25 g) ed acrilonitrile (73,5 g) a 0°C e la miscela è stata poi agitata durante 3 ore a 25-35°C. La miscela di reazione è stata versata in acqua (150 mL) ed è stata estratta con etil acetato (50 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia ed è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato. Il prodotto così risultante è stato distillato per ottenere il composto desiderato (29 g).
(b) Sintesidi 4-idrossimetil-4-dimetil-butirronitrile.
4-dimetil-4-formil-butirronitrile (27 g), il quale era stato preparato mediante l'esempio di riferimento 3 (a), è stato disciolto in MeOH (100 mL), indi è stato addizionato con NaBH4 (16,3 g) a 0°C e la miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 2,5 ore. La miscela di reazione è stata versata in una soluzione satura di NH40H (150 mL) ed è stata estratta con etil acetato (50 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato poi lavato con salamoia ed è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato. E' stato in tale modo ottenuto il composto desiderato (27,5 g).
4-idrossiraetil-4-dimetil-butirronitrile (27,5 g), il quale era stato preparato mediante l'esempio di riferimento 3 (b), è stato disciolto in THF (100 mL), indi è stato addizionato con NaH al 55% (12,5 g) e CH3I (36,7 g) a 0°C e la miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 3 ore. La miscela di reazione è stata versata in acqua e ghiaccio (300 mL) ed è stata estratta con etil acetato (50 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato poi lavato con salamoia ed è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice, impiegando EtOAc:n-esano (5:1). E’ stato in tale modo ottenuto il composto desiderato (22 g).
(d) Sintesi di acido 4-diraetil-5~metossipentanoico.
4-dimetil-5-metossi-valeronitrile (22 g), il quale era stato preparato mediante l'esempio di riferimento 3 (c), è stato disciolto in EtOH (30 mL), indi esso è stato addizionato con KOH al 50% (30 mL), e la miscela è stata portata a riflusso durante 4 ore. La miscela è stata indi concentrata sotto vuoto, il residuo risultante è stato addizionato con H20 (20 mL) ed esso è stato poi trattato con HC1 al 10% per regolare a pH 4,0. La miscela di reazione è stata indi estratta con etil acetato (50 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato poi lavato con salamoia ed è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. E' stato in tale modo ottenuto il composto desiderato (22 g).
ESEMPI
Esempio 1: Sintesi di N-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-3-(azulene-l-il)propionil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 1).
(a) Sintesi di 3-(3'-azulene-l-il)propionil-(4S)-4-benzil-2-ossazolidinone .
Acido azulene-l-propionico (2,1 g) è stato disciolto in THF (25 mL), e la sua soluzione è stata addizionata con NEt3 (1,65 mL), e indi, operando lentamente, goccia a goccia, con cloruro di pivaloile (1,45 mL) a 0°C, ed è stata lasciata sotto agitazione alla temperatura ambiente durante 2 ore. In un pallone separato, (S)-(-)-4-benzil-2-ossazolidina (2,66 g) è stata disciolta in THF (20 mL) a -78°C, la sua soluzione è stata poi addizionata con una soluzione di n-butillitio in n-esano (7,5 mL) ed è stata lasciata sotto agitazione durante 30 minuti. Questa soluzione è stata poi addizionata alla suddetta anidride mista alla temperatura di -78°C durante 5 minuti. La miscela è stata poi lasciata sotto agitazione alla temperatura ambiente durante 1 ora. La miscela di reazione è stata versata in una soluzione satura di NH4C1 (80 mL) ed è stata estratta con etil acetato, lo strato di etil acetato è stato lavato con una soluzione satura di NaHC03 e con salamoia, è stato essiccato, è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 150 g) impiegando EtOAc:n-esano (3:1). E' stato ottenuto il composto desiderato sotto forma di un cristallo blu (3,37 g).
(b) Sintesi di (4S) -4-benzil-3-[ (2 ’R) -2-[ (tert-butossicarbonil)metil]-3 ’ -[ (azulene-l-il) -propionil]-2-ossazolidinone .
Una soluzione 1,69 M di n-butillitio in n-esano (7,0 mL) è stata addizionata ad una soluzione costituita da diisopropilammina 1,5 mL in THF (20 mL) a -78°C. Dopo aver agitato durante 30 minuti, il composto (3,37 g), che era stato preparato mediante l'esempio 1 (a), è stato addizionato, indi è stato aggiunto tert-butilbromoacetato (5,21 mi), e la miscela di reazione è stata lasciata riscaldarsi fino alla temperatura di -20°C. Dopo aver agitato durante 20 minuti, la miscela di reazione è stata versata in una soluzione satura di NH4C1 (30 mL) ed è stata estratta con etil acetato (20 mLX3), lo strato di etil acetato è stato poi lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 150 g), impiegando EtOAc:n-esano (1:5). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore blu (2,8 g).
(c) Sintesi di acido 3-(azulene-l-il)-(2R)-2-[(tertbutossicarbonil)metil]-propionico.
Il composto (2,8 g), il quale era stato preparato mediante l'esempio 1 (b), è stato disciolto in THF (20 mL) e H20 (10 mL), ed esso è stato raffreddato alla temperatura di 0°C. Ad esso è stata poi aggiunta lentamente H202 al 30% (2,7 g), e la miscela è stata agitata. Dopo 10 minuti, è stato addizionato ad essa LiOH H20 (0,5 g), e la miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 1 ora, indi è stato addizionato alla miscela stessa Na2S03 al 10% (20 mL). Dopo aver agitato durante 20 minuti, il solvente è stato concentrato sotto vuoto ovvero in vacuo. Il residuo così risultante è stato trattato con una soluzione satura di NaHC03 per regolare a pH 8. La miscela di reazione è stata indi estratta con etil acetato (20 mL X 3), lo strato di etil acetato è stato poi lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il benzil ossazolidinone libero ha potuto essere ricristallizzato e riciclato per altri usi. La fase acquosa è stata acidificata con HC1 al 10% a pH 2. La miscela è stata poi estratta con etil acetato (20 mL X 3), lo strato di etil acetato è stato poi lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 150 g), impiegando EtOAc:n-esano (1:3). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore blu (1,5 g).
(d) Sintesi di N-4-(azulene-l-il)- (2R)-2-[(tertbutossicarbonil )metil]-butanoil-L-fenilalanina N-metilammide.
Il composto (500 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 1 (c), è stato disciolto in DMF (10 mL), e indi sono stati addizionati HOBt H20 (0,24 g), e N-etilmorfolina (0,18 g).La miscela è stata agitata alla temperatura di 0°C durante 30 minuti, poi alla miscela sono stati addizionati L-fenilalanina N-metilammide (0,28 g) e WSCDI (0,3 g). La miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 4 ore. La miscela di reazione è stata versata in NaHC03 al 10% (20 mL) ed è stata estratta con etil acetato (20 mLX 3), lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 50 g), impiegando EtOAc:n-esano (1:3). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore blu (650 mg).
(e) Sintesidi N-[(2R)-2-[(1'-carbossimetil)-3-(azulene-1-il)propionilJ-L-fenilalanina N-metilammide. Il composto (650mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 1 (d), è stato disciolto in CH2C12 (5 mL), è stato poi addizionato acido trifluoroacetico (2 mL) alla temperatura di 0°C. La miscela è stata indi agitata alla temperatura ambiente durante 2 ore. La miscela di reazione è stata versata in ghiaccio-acqua (50 mL) ed essa è stata indi estratta con CHC13 (20 mL X 3). Lo strato di CHC13 è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 50 g), impiegando CHCl3:MeOH (7:1). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore blu (400 mg).
Esempio 2: Sintesi di N-[(2R)-2-(2*-idrossiammino-2'-osso-etil)-3- (azulene-l-il)-propionil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 31). Il composto (200 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 1, è stato disciolto in DMF (10 mL), e indi sono stati addizionati HOBt · H20 (73,0 mg), e N-etilmorfolina (54,9 mg). La miscela è stata agitata alla temperatura di 0°C durante 30 minuti, poi sono stati addizionati cloruro di idrossilammonio (33,2 mg), NEt3 (48,3 mg) e WSCDI (191,2 g). La miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 3 ore. La miscela di reazione è stata versata in una soluzione satura di NH4C1 (30 mL) ed è stata estratta con etil acetato (20 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 50 g), impiegando CHCl3:MeOH (5:1). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore bianco (83 mg).
Esempio 3: Sintesi di N-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-4-[(4-metossifenil) ossi]-butiloil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 8).
(a) Sintesi di (4S)-4-benzil-3-[[4'-(4-metossifenil)-ossi]butiloil]-2-ossazolidinone.
Acido 4-(4-metossifenil)ossibutanoico (3,0 g) è stato disciolto in THF (50 mL), e alla sua soluzione è stato poi aggiunto NEt3 (2,4 mL), e indi lentamente, goccia a goccia, cloruro di pivaloile (2,1 mL) a 0°C, e si è lasciato sotto agitazione alla temperatura ambiente durante 2 ore. In un pallone separato, (S)-(-)-4-benzil-2-ossazolidina (3,7 g) è stata disciolta in THF (25 mL) a -78°C, la sua soluzione è stata poi addizionata con n-butillitio in n-esano (10 mL) ed è stata lasciata sotto agitazione durante 30 minuti.
Questa soluzione è stata poi addizionata alla suddetta anidride mista alla temperatura di -78°C durante 5 minuti. La miscela è stata poi lasciata sotto agitazione alla temperatura ambiente durante 1 ora. La miscela di reazione è stata versata in una soluzione satura di NH4C1 (80 mL) ed è stata estratta con etil acetato, lo strato di etil acetato è stato lavato con una soluzione satura di NaHC03 e con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante ricristallizzazione da etil acetato. Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore bianco (4,0 g).
(b) Sintesi di (4S)-4-benzil-3-[(2’R)-2'-(tertbutossicarbonil)-4 '-[(4-metossifenil)butirroil]-2-ossozolidinone.
Una soluzione 1,69 M di n-butillitio in n-esano (8,1 mL) è stata addizionata ad una soluzione costituita da diisopropilammina 1,8 mL in THF (40 mL) a -78°C. Dopo aver agitato durante 30 minuti, il composto (4,0 g), il quale era stato preparato mediante l'esempio 3 (a), è stato addizionato e indi è stato aggiunto tert-butilbromoacetato (5,2 mL), e la miscela di reazione è stata agitata durante 30 minuti a -78°C, ed è stata riscaldata fino alla temperatura di -20°C durante 1 ora, e poi agitata durante 1 ora a 0°C. La miscela di reazione è stata versata in una soluzione satura di NH4C1 (30 mL) ed è stata estratta con etil acetato, lo strato di etil acetato è stato lavato con una soluzione satura di NaHC03, e con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice, impiegando EtOAc:n-esano (1:5). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un olio incolore (2,53 g).
(c) Sintesi di acido (2R)-2-(tert-butossicarbonilmetil)-4-[(4-metossifenil)ossi]butanoico.
Il composto (2,53 g), il quale era stato preparato mediante l'esempio 3 (b), è stato disciolto in THF/H20 (4:1) (25 mL) ed è stato raffreddato alla temperatura di 0°C. Operando lentamente, goccia a goccia e sotto agitazione, è stata addizionata H202 al 30% (2,2 mL). Dopo 10 minuti, è stato aggiunto LiOH · H20 (0,43 g) e si è agitato alla temperatura ambiente durante 1 ora, indi è stato aggiunto goccia a goccia Na2S03 al 10% (30 mL). Dopo aver agitato durante 15 minuti, il solvente è stato concentrato sotto vuoto ovvero in vacuo. Il residuo così risultante è stato trattato con una soluzione satura di NaHC03 per regolare a pH 10. La miscela di reazione è stata ìndi estratta con CHCL3 (20 mL X 3). Lo strato di CHCL3 è stato lavato con salamoia ed è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. E' stato ottenuto il composto libero benzil ossazolidinone, il quale ha potuto essere ricristallizzato e riciclato per l'ulteriore impiego. Lo strato basico è stato poi raffreddato ed è stato acidificato con HCl al 10% a pH 2. La miscela è stata indi estratta con etil acetato (20 mL X 3), lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice impiegando EtOAc:n-esano (1:3). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore bianco (1,13 g).
(d) Sintesi di N-[ (2R) -2- (tert-butossicarbonilmetil) -4-[ ( 4-metossifenil ) ossi]butanoil]-L-fenilalanina N-metilammide.
Il composto (500 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 3 (c), è stato disciolto in THF/DMF (3:1) (8 mL), sono stati poi addizionati L-fenilalanina N-metilammide (329 mg), DEPC (293 mg), Et3N (182 mg) alla temperatura di 0°C. La miscela è stata indi agitata alla temperatura ambiente durante 3,5 ore. La miscela di reazione è stata versata in Na2C03 al 10% (20 mL), è stata estratta con etil acetato (20 mLX3), lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice impiegando EtOAc:n-esano (1:3). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore bianco (0,64 g).
(e) Sintesi di N-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-4-[(4-metossifenil )ossi]butanoil]-L-fenilalanina N-metilammide .
Il composto (600 mg), il quale era stato prèparato mediante l'esempio 3 (d), è stato disciolto in CH2C12 (10 mL), è stato poi aggiunto acido trifluoroacetico (3 mL) alla temperatura di 0°C. La miscela è stata indi agitata alla temperatura ambiente durante 2 ore. La miscela di reazione è stata versata in ghiaccio-acqua (50 mL) ed è stata estratta con CHC13 (20 mLX3), lo strato di CHC13 è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante ricristallizzazione da etil acetato. Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore bianco (470 mg).
Esempio 4: Sintesi di N-[(2R)-2~[2 (5-metil-2-osso-1,3-diossolen-4-il)metilene-ossi-2 '-ossoetil]-5-[(4-metossifenil)ossi]pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 61). Il composto (51 mg), il quale era stato preparato mediante l’esempio 3, è stato disciolto in DMF (2 mL), sono statipoi addizionati K2C03 (18mg) e 4-bromometil-5-metil-2-osso-l,3-diossolo (31 mg) alla temperatura di 0°C. La miscela è stata indi agitata alla temperatura di 0°C durante 1 ora. La miscela di reazione è stata versata in una soluzione satura di NH4C1 (30 mL) ed è stata estratta con etil acetato (20 mLX 3), lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice, impiegando EtOAc:n-esano (1:1). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore bianco (45 mg).
<+>
Esempio 5: Sintesidi (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-5-[(4-metossifenil)ossi]pentanoil]ammino-3-(4-metossi)fenilpropanoil metilammide (Composto 18).
(a) Sintesi di N-[(2R)-2-(tert-butossicarbonilmetil)-5-[(4-metossifenil)ossi]pentanoil]ammino-3-(4-metossi)fenilpropanoil metilammide.
Acido (2R)-2-(tert-butossicarbonilmetil)-5-(4metossifenil)ossi]pentanoico (250 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 3, è stato disciolto in THF/DMF (3:1) (6 mL), indi sono stati addizionati 2 (S)-2-ammino-3-(4-raetil)fenilpropanoil metìlammide (250 mg), DEPC (140 mg) e Et3N (90 mg) alla temperatura di 0°C. La miscela di reazione è stata agitata alla temperatura ambiente durante 3,5 ore. La miscela di reazione è stata versata in Na2C03 al 10% (20 mL) ed è stata estratta con etil acetato (20 mLX3). Lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto.. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 50 g), impiegando EtOAc:n-esano (2:1). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un olio incolore (250 mg).
(b) Sintesi di <2S)-2-[(2R)-2-(1'-carbossimetil)-5-[(4-metossifenil)ossi]pentanoil]ammino-3-(4-metossi)-fenilpropanoil metilammide.
Il composto (250 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 5 (a), è stato disciolto in CH2C12 (4 mL), è stato poi aggiunto acido trifluoroacetico (1,5 mL) alla temperatura di 0°C. La miscela è stata indi agitata alla temperatura ambiente durante 2 ore. La miscela di reazione è stata versata in ghiaccio-acqua (30 mL) ed è stata estratta con CHC13 (20 mLX3). Lo strato di CHC13 è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante ricristallizzazione con EtOH al 50%. Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore bianco (175 mg).
Esempio 6: Sintesi di (2S)-2-[(2R)-2-(2'-idrossiammino-2 '-osso-etil)-5-[(4-metossifenil)ossi]-pentanoil]ammino-3-(4-metossi)-fenilpropanoil metilammide (Composto 48). Il composto (125 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 5 (b), è stato disciolto in THF/DMF (3:1) (5 mL), sono stati poi addizionati cloruro di idrossilammonio (25 mg), DEPC (61 mg) ed Et3N (72 mg) alla temperatura di 0°C. La miscela è stata indi agitata alla temperatura ambiente durante 3,5 ore. La miscela di reazione è stata versata in Na2C03 al 10% (10 mL) ed è stata estratta con etil acetato (20 mL X 3).Lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 50 g), impiegando CHCl3:MeOH (5:1). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore bianco (62 mg).
Esempio 7: Sintesi di 2-[[N-(2R)-2-(1'-carbossimetil)-5-[{4-metossifenil)ossi]-pentanoil]-L-fenilalanil]amminoetansolfonam mide (Composto 12).
(a) Sintesi di 2-[[N~(2R)-2-(1'-tertbutossicarbossilmetil) -5-[(4-metossifenil)ossi]-pentanoil]-L-fenilalanilJamminoetansolfonammide. Il composto (500 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 3 (c), è stato disciolto in CH2C12/DMF (4:1) (5 mL), sono stati poi addizionati HOBt (271 mg), WSCDI (339 mg) e N-metilmorfolina (0,19 mi) alla temperatura di 0°C. La miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 1 ora, indi alla miscela sono state addizionate 2-amminoetansolfonammide (481 mg) e N-metilmorfolina (0,19 mL). La miscela di reazione è stata agitata alla temperatura ambiente durante 3 ore. La miscela di reazione è stata versata in ghiaccio-acqua (50 mL) ed è stata estratta con etil acetato (20 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (Si02, 50 g), impiegando CHCl3:MeOH (5:1). E' stato in tale modo ottenuto il composto desiderato.
(b) Sintesi di 2-[[N-(2R)-2-(1'-carbossimetil)—5—[(4— metossifenil)ossi]pentanoil]-L-fenilalanil]amminoetansolfonammide.
Il composto (886 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 7 (a), è stato disciolto in CH2C12 (6mL), è stato poi addizionato acido trifluoroacetico (1 mL) alla temperatura di 0°C. La miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 3 ore. La miscela di reazione è stata poi concentrata sotto vuoto. Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo (54%).
Esempio 8: Sintesi di 2-[N-[(2R)-2-(2'-idrossiammino-2 '-osso-etil)-5-[(4-metossifenil)ossi]pentanoil]-L-fenilalanil]amminoetansolfonammide (Composto 42).
Il composto (363 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 7, è stato disciolto in CH2CI2/DMF (1:1) (4 mL), sono stati poi addizionati HOBt (125 mg), WSCDI (156 mg) e N-metilmorfolina (89 μg) alla temperatura di 0°C. Dopo aver agitato durante 1 ora, sono stati addizionati N-metilmorfolina (0,11 mL) e cloruro di idrossilammonio (70 mL) alla temperatura di 0°C e si è agitato alla temperatura ambiente durante una notte. Una soluzione satura di NaHC03 ed etere sono stati versati nella miscela di reazione. Il precipitato risultante è stato raccolto mediante filtrazione. E' stato in tale modo ottenuto il composto desiderato (43%).
Esempio 9 : Sintesi di N-[ (2R) -2- (1 ' -carbossimetil) -4, 4-dimetil-5-metossi-pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide (Composto 28) . (a) Sintesi di 3- (4-dimetil-5-metossipentanoil) -(4S) -4-benzil-2-ossazolidina.
Acido 4-dimetil-5-metossi-pentanoico (16,0 g), il quale era stato preparato mediante l’esempio di riferimento 3 (d), è stato disciolto in THF (150 mL), e la sua soluzione è stata addizionata con NEt3 (12 mL) e indi lentamente, goccia a goccia, con cloruro di pivaloile (14,5 mL) a 0°C ed è stata lasciata sotto agitazione alla temperatura ambiente durante 2 ore. In un pallone separato, (S)-(-)-4-benzil-2-ossazolidina (26,6 g) è stata disciolta in THF (150 mL) a -78°C, la sua soluzione è stata poi addizionata con una soluzione di n-butillitio in n-esano (75 mL), ed è stata lasciata sotto agitazione durante 30 minuti. Questa soluzione è stata poi addizionata alla suddetta anidride mista alla temperatura di -78°C nell'arco di tempo di 5 minuti. La miscela è stata poi lasciata sotto agitazione alla temperatura ambiente durante 1 ora. La miscela di reazione è stata versata in una soluzione satura di NH4C1 (150 mL) ed è stata estratta con etil acetato (50 mL X 3), lo strato di etil acetato è stato poi lavato con una soluzione satura di NaHC03 e con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice impiegando EtOAc:n-esano (5:1). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un olio incolore (18,9 g).
(b) Sintesi dì (4S) -4-benzil-3-[ (2R) -2- (tert-butossicarbonilmetil) -4-dimetil-5-metossipentanoil]-2-ossazolidinone .
Il composto (11,5 g), il quale era stato preparato mediante l'esempio 9 (b), è stato disciolto in THF (30 mL) e H20 (10 mL), ed esso è stato raffreddato alla temperatura di 0°C. Operando lentamente, goccia a goccia e sotto agitazione, è stata addizionata H202 al 30% (20 mL). Dopo 10 minuti, è stato aggiunto LiOH · H20 (1,9 g) ed è stato agitato a temperatura ambiente durante 1 ora, indi è stato aggiunto goccia a goccia Na2S03 al 10% (40 mL). Dopo aver agitato durante 20 minuti, il solvente è stato concentrato sotto vuoto. Il residuo cosi risultante è stato trattato con una soluzione satura di Na2C03 per regolare a pH 10. La miscela di reazione è stata indi estratta con etil acetato (20 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato poi lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. E' stato ottenuto il composto libero benzil ossazolidinone il quale ha potuto essere ricristallizzato e riciclato per l'impiego ulteriore. Lo strato basico è stato poi raffreddato ed acidificato con HC1 al 10% a pH 2. La miscela è stata poi estratta con etil acetato (20 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato poi lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna mediante l'esempio 9 (a), è stato disciolto in THF (100mL),e indiè stata aggiunta litio diisopropilammide 2,0 M (LDA) in esano (19,5 mL) a -78°C. Dopo aver agitato alla temperatura di -78°C durante 1 ora, è stato aggiunto goccia a goccia tert-butilbromoacetato (26 mL). Dopo aver agitato per 1 ora la miscela è stata versata in una soluzione di NH4C1 (150 mL). La miscela è stata poi estratta con etil acetato (150 mL), lo strato organico è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice, impiegando EtOAc:n-esano (1:5). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo giallo (10,8 g).
(c) Sintesi di acido (2R)-2-[(tert-butossicarbonil)-metil]-4-dimetil-5-metossipentanoico.
Il composto (10,0 g), il quale era stato preparato di gel di silice impiegando EtOAc:n-esano (1:3). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un olio incolore (4,0 g).
(d) Sintesi di N-[(2R)-2-[(tert-butossicarbonilmetil)-4, 4-dimetil-5-metossi]pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide .
Il composto (1,0 g), il quale era stato preparato mediante l'esempio 9 (c), è stato disciolto in DMF (15 mL), indi sono stati addizionati L-fenilalanina N-metilammide (0,94 g) e NaHC03 (5,0 mg). La miscela è stata agitata alla temperatura di 0°C durante 30 minuti, indi è stato aggiunto il composto DPPA (1,5 g) alla temperatura di 0°C. La miscela di reazione è stata agitata a 0°C durante 1 ora, è stata poi riscaldata fino alla temperatura ambiente durante l'arco di tempo di 8 ore. La miscela di reazione è stata versata in una soluzione satura di NH4C1 (50 mL) ed è stata estratta con etil acetato (30 mLX3), lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice impiegando EtOAc:n-esano (3:1). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un olio incolore (0,9 g).
(e) Sintesi di [ (2R) -2-[ (1 '-carbossimetil) -4, 4-dimetil-5-metossi]pentanoil]-L-fenilalanina N-raetilammide .
Il composto (600 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 9 (d), è stato disciolto in CH2C12 (5 mL), indi è stato addizionato acido trifluoroacetico (2 mL) alla temperatura di 0°C. La miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 3 ore. La miscela di reazione è stata versata in una soluzione satura di NH4C1 (10 mL) ed è stata estratta con etil acetato (20 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice impiegando EtOAc. Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un olio incolore (400 mg).
Esempio 10: Sintesi di N-[(2R)-2-(2'-idrossiammino-2'-osso-etil)-4,4-dimetìl-5-metossi-pentanoil]-L-fenilalaninaN-metilammide (Composto 58). (a) Sintesi di N-[(2R)-2-(2 '-idrossiammino-2’-ossoetil) -4-[(4-dimetil-5-metossi)pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide.
Il composto (300 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 9, è stato disciolto in DMF (20 mL), sono stati poi addizionati HOBt (144 mg) e N-etilmorfolina (215 mg). La miscela è stata agitata alla temperatura di 0°C durante 30 minuti, indi sono stati addizionati o-benzilidrossiammina (152 mg) e WSCDI (179 g). La miscela è stata agitata alla temperatura ambiente durante 3,5 ore. La miscela di reazione è stata versata in Na2C03 al 10% (30 mL) ed è stata estratta con etil acetato (20 mL X 3). Lo strato di etil acetato è stato lavato con salamoia, è stato essiccato (Na2S04), è stato filtrato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice impiegando EtOAc. Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un olio incolore (380 mg).
(b) Sintesi di N-[(2R)-2-(2'-idrossiammino-2-ossoetil)-4-[(4-dimetil-5-metossi)pentanoil]-L-fenilalanina N-metilammide.
Una miscela del composto (350 mg), il quale era stato preparato mediante l'esempio 10 (a), e Pd al 5% su carbone (5 mg) in MeOH (10 mL) è stata agitata durante 2 ore sotto un'atmosfera di idrogeno, è stata filtrata e concentrata. Il prodotto così risultante è stato purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice impiegando CHCl3:MeOH (7:1). Il composto desiderato è stato ottenuto sotto forma di un cristallo di colore bianco (273 mg).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composto avente la formula generale (I) oppure un suo sale farmaceuticamente ammesso.il quale metodo comprende la reazione di un composto avente la formula generale (II) ,in cui R4 rappresenta un gruppo alchilico e R2 ha lo stesso significato come quello precedentemente definitoin cui i simboli A e R3 hanno lo stesso significato come quello precedentemente definito, per produrre il composto avente la fo<'>rmula generalein cui i simboli R2, R3, R4 e A hanno lo stesso significato come quello precedentemente definito, e indi l'idrolisi del prodotto avente la formula generale (IV) per ottenere il composto avente la formula generale (V). 3. Metodo per la preparazione di un composto avente la formula generale (VI),significato come quello precedentemente definito, con una idrossilammina, operando in presenza di reagenti di accoppiamento ovvero di copulazione per produrre il composto avente la formula generale (VI). 4. Metodo per la preparazione di un composto avente la formula generale (VII),<■ >' con un seguente composto, operando in presenza di un agente deossidante per produrre il composto avente la formula generale (VII). 5. Composizione farmaceutica che viene impiegata per il trattamento e/o per la prevenzione delle malattie correlate alla distruzione della matrice extracellulare, indotta da parte di una metalloproteinasi della matrice stessa, in cui un ingrediente attivo è costituito da un composto avente la formula generale (I), oppure da un suo sale con una base farmaceuticamente accettabile"
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8291737A JPH10130217A (ja) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | カルボン酸及びその誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI972440A1 true ITMI972440A1 (it) | 1999-04-30 |
| IT1295936B1 IT1295936B1 (it) | 1999-05-28 |
Family
ID=17772754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT97MI002440A IT1295936B1 (it) | 1996-11-01 | 1997-10-30 | Derivati di acido carbossilico, metodo per la loro produzione ed agenti terapeutici che contengono questi composti |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990158A (it) |
| JP (1) | JPH10130217A (it) |
| KR (1) | KR19980041978A (it) |
| BE (1) | BE1014887A5 (it) |
| DE (1) | DE19748040B4 (it) |
| ES (1) | ES2147499B1 (it) |
| FR (1) | FR2755438B1 (it) |
| GB (1) | GB2318789B (it) |
| IT (1) | IT1295936B1 (it) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0887339A1 (de) * | 1997-06-27 | 1998-12-30 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| EP0922702A1 (de) * | 1997-12-13 | 1999-06-16 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| JP2001055327A (ja) * | 1999-06-11 | 2001-02-27 | Fuji Chemical Industries Ltd | 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬 |
| PE20030701A1 (es) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| CN101353320A (zh) * | 2007-07-24 | 2009-01-28 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0489579T3 (da) * | 1990-12-03 | 1995-06-12 | Celltech Therapeutics Ltd | Peptidylderivater |
| GB9102635D0 (en) * | 1991-02-07 | 1991-03-27 | British Bio Technology | Compounds |
| US5514716A (en) * | 1994-02-25 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop, Inc. | Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof |
-
1996
- 1996-11-01 JP JP8291737A patent/JPH10130217A/ja not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-10-28 BE BE9700854A patent/BE1014887A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 KR KR1019970056094A patent/KR19980041978A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 ES ES009702245A patent/ES2147499B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-30 DE DE19748040A patent/DE19748040B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-30 FR FR9713646A patent/FR2755438B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-30 IT IT97MI002440A patent/IT1295936B1/it active IP Right Grant
- 1997-11-03 US US08/963,195 patent/US5990158A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-03 GB GB9723192A patent/GB2318789B/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1014887A5 (fr) | 2004-06-01 |
| JPH10130217A (ja) | 1998-05-19 |
| DE19748040A1 (de) | 1998-05-07 |
| GB2318789A (en) | 1998-05-06 |
| US5990158A (en) | 1999-11-23 |
| ES2147499A1 (es) | 2000-09-01 |
| GB9723192D0 (en) | 1998-01-07 |
| FR2755438B1 (fr) | 2004-08-20 |
| FR2755438A1 (fr) | 1998-05-07 |
| ES2147499B1 (es) | 2001-04-16 |
| IT1295936B1 (it) | 1999-05-28 |
| DE19748040B4 (de) | 2005-12-29 |
| GB2318789B (en) | 2001-03-21 |
| KR19980041978A (ko) | 1998-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100352316B1 (ko) | 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체 | |
| AU760181B2 (en) | Aminobutanoic acid derivatives | |
| US4937243A (en) | Thiol carboxylic acid derivatives and their use as colagenase inhibitors | |
| KR20000015785A (ko) | 페닐설폰아미드 유도체 | |
| JPH0437070B2 (it) | ||
| MXPA98001093A (en) | Inhibitors of proteinase c for the treatment of diseases related to the overproduction of colag | |
| WO1991015487A1 (fr) | Nouveau derive de 4-1-benzoxazine-4h-3,1 | |
| FR2694295A1 (fr) | Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| AU700239B2 (en) | Novel inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use | |
| EP0950046B1 (en) | 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators | |
| KR100622709B1 (ko) | 복소환식 화합물, 그의 중간체 및 엘라스타제 저해제 | |
| US5668158A (en) | Cyclic amino acid derivatives | |
| AU642046B2 (en) | N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors | |
| US5506244A (en) | Cyclic amino acid derivatives | |
| JPH04210966A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| GB2282598A (en) | Substituted cyclic derivatives as novel antidegenerative agents | |
| ITMI972440A1 (it) | Derivati di acido carbossilico, metodo per la loro produzione ed agenti terapeutici che contengono questi composti | |
| PL198827B1 (pl) | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów | |
| AU783908B2 (en) | New metalloprotease inhibitors, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2384247A1 (en) | Azacycloalkanone serine protease inhibitors | |
| WO1994027958A1 (de) | 4-amidinophenylsulfonamide zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen | |
| US6090785A (en) | Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents | |
| KR20020038951A (ko) | 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제 | |
| AU750691B2 (en) | New hydroxamic acid compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1097929A1 (en) | Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |