FR2465710A1 - NOVEL AMINO-2-BENZOYL-3-PHENYLACETAMIDES AND THEIR USEFUL CYCLIC HOMOLOGISTS AS MEDICAMENTS AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING SAME - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX AMINO-2 BENZOYL-3 PHENYLACETAMIDES ET LEURS HOMOLOGUES CYCLIQUES REPONDANT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU LES SYMBOLES R, R, R, X, Y, AM ET N SONT DEFINIS; CES COMPOSES SONT DES MEDICAMENTS UTILES NOTAMMENT COMME ANTI-INFLAMMATOIRES, ANTIPYRETIQUES, INHIBITEURS DE L'AGGLUTINATION DES PLAQUETTES SANGUINES ET ANALGESIQUES.THE INVENTION CONCERNS NEW AMINO-2 BENZOYL-3 PHENYLACETAMIDES AND THEIR CYCLIC APPROVALS RESPONDING TO THE FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) OR THE SYMBOLS R, R, R, X, Y, AM AND N ARE DEFINED; THESE COMPOUNDS ARE USEFUL MEDICINES IN PARTICULAR AS ANTI-INFLAMMATORY, ANTIPYRETICS, BLOOD PLATE AGGLUTINATION INHIBITORS AND ANALGESICS.

Description

La présente invention concerne de nouveaux amino-2 benzoyl-3The present invention relates to novel 2-amino benzoyl-3

phénylacétamides et leurs homologues cycliques utiles comme  phenylacetamides and their cyclic counterparts useful as

médicaments et des compositions thérapeutiques et des formes pharma-  drugs and therapeutic compositions and pharmaceutical forms.

ceutiques les contenant. Les composés de l'invention sont des médi-  containing them. The compounds of the invention are medicaments

caments utiles notamment comme anti-inflammatoires, antipyrétiques,  useful in particular as anti-inflammatory, antipyretic,

analgésiques et inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes san-  analgesics and inhibitors of blood platelet agglutination

guines, qui produisent un minimum d'effets secondaires indésirables d'irritation gastrique lorsqu'on les administre par voie orale à des  guines, which produce a minimum of undesirable side effects of gastric irritation when administered orally to

êtres vivants.living beings.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 045 576 décrit des acides amino2 benzoyl-3 phénylacétiques ainsi que des  U.S. Patent No. 4,045,576 discloses amino2-benzoyl-3-phenylacetic acids as well as

esters et des sels métalliques en dérivant qui ont une activité anti-  esters and metal salts thereof which have an anti-

inflammatoire et des propriétés d'inhibition de l'agglutination des  inflammatory and inhibiting properties of agglutination of

plaquettes sanguines.platelets.

Le brevet d'Afrique du Sud n 68/4682 décrit des  South African Patent No. 68/4682 discloses

benzoylphénylacétamides comportant divers substituants sur des posi-  benzoylphenylacetamides having various substituents on

tions indéterminées du radical phényle. Aucun des composés qui y sont  indeterminate phenyl radicals. None of the compounds that are there

décrits ne sont des aminophénylacétamides.  described are aminophenylacetamides.

De façon générale on sait que les médicaments anti-  In general, it is known that anti-inflammatory drugs

inflammatoires puissants connus provoquent des effets secondaires graves d'hémorragie gastrique et d'ulcérations gastriques lorsqu'on  known inflammatory drugs cause severe side effects of gastric bleeding and gastric ulceration

les administre par voie orale à des êtres vivants à une dose efficace.  administered orally to living beings at an effective dose.

Les composés de l'invention ont l'avantage d'avoir très peu d'effet d'irritation gastrique lorsqu'on les administre à une dose efficace pour réduire l'inflammation par rapport à l'indométhacine et d'être moins irritants que les acides amino-2 benzoyl-3 phénylacétiques  The compounds of the invention have the advantage of having very little gastric irritation effect when administered at a dose effective to reduce inflammation compared with indomethacin and to be less irritating than amino-2-benzoyl-3-phenylacetic acids

décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique précité.  described in the aforementioned United States patent.

Les composés de l'invention sont des amino-2 benzoyl-3 phdnylacétamides répondant à la formule suivante:  The compounds of the invention are 2-amino-3-benzoylphenylacetamides corresponding to the following formula:

R 0 1R 0 1

CH-C-N'_2CH-C-N'_2

X - / O (ueA C=o (formule I) I e (Y)n o R représente un atome d'hyrogène ou un radical alkyle inférieur,  X - / O (ueA C = o (formula I) I e (Y) n o R represents a hyrogen atom or a lower alkyl radical,

R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé-  R1 and R2 represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical;

rieur, cycloalkyle, phényle, ou phényle substitué par un radical  cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted with a radical

alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, nitro ou trifluoro-  lower alkyl, lower alkoxy, halo, nitro or trifluoro-

méthyle, ou R1 et R forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un radical hétérocyclique; X représente un atome d'hydrogène ou un  methyl, or R1 and R together with the adjacent nitrogen atom a heterocyclic radical; X represents a hydrogen atom or a

radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluoro-  lower alkyl, lower alkoxy, halo or trifluoro-

méthyle; Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, trifluorométhyle, alkylthio inférieur, alkyloxythio inférieur ou alkyldioxythio inférieur; Am  methyl; Y represents a hydrogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy, halogeno, trifluoromethyl, lower alkylthio, lower alkyloxythio or lower alkylthioxythio radical; Am

représente un radical amino primaire (-NH2), méthylamino ou diméthyl-  represents a primary amino radical (-NH2), methylamino or dimethyl-

amino et n est égal à 1, 2 ou 3.amino and n is 1, 2 or 3.

Les nouveaux composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes qui les rendent utiles  The novel compounds of formula I possess valuable pharmacological properties which make them useful

lorsqu'on les administre par voie interne pour soulager l'inflam-  when administered internally to relieve inflammation

mation, pour soulager la douleur, pour inhiber l'agglutination des  to relieve pain, to inhibit the agglutination of

plaquettes sanguines et pour lutter contre une élévation de la tempé-  blood platelets and to fight against a rise in temperature.

rature, avec des effets secondaires minimes par rapport à certains  erated, with minimal side effects compared to some

autres agents anti-inflammatoires puissants.  other powerful anti-inflammatory agents.

L'activité anti-inflammatoire accompagnée d'effets  Anti-inflammatory activity with effects

secondaires minimes est illustrée par le composé de l'exemple 3 c'est-  minimal secondary is illustrated by the compound of Example 3 that is

à-dire l'amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 phénylacétamide qui s'est révélé avoir approximativement la même activité que l'indométhacine mais ne provoquer qu'une irritation gastrique égale au 1/100 de celle  that is, 2-amino-4- (4-chlorobenzoyl) phenylacetamide, which has been found to have approximately the same activity as indomethacin, but to cause gastric irritation equal to 1/100 of that

de l'indométhacine.indomethacin.

L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence  Anti-inflammatory activity was highlighted

sur les animaux de laboratoire selon une modification du test d'épan-  on laboratory animals according to a modification of the

chement pleural au carragéénane et au bleu Evans de Sancilio, L. F.,  pleural injury to carrageenan and Evans blue from Sancilio, L. F.,

J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969).  J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969).

Les composés de formule I inhibent l'agglutination des plaquettes dans le test décrit par Born; J. of Phys. 162, p 67-68 (1962) et Evans et coll., J. of Expt. med. 128, 877-894 (1968). Selon ce test, on administre les médicaments à étudier à des rats et deux  The compounds of formula I inhibit platelet agglutination in the test described by Born; J. of Phys. 162, p 67-68 (1962) and Evans et al., J. of Expt. med. 128, 877-894 (1968). According to this test, the drugs to be studied are administered to rats and two

heures après on saigne les rats pour obtenir un plasma riche en pla-  hours later the rats are bleeded to obtain a plasma rich in

quettes. On ajoute du collagène au plasma riche en plaquettes pour  quettes. Collagen is added to the platelet-rich plasma for

provoquer l'agglutination des plaquettes et on effectue des comparai-  platelet agglutination and comparisons are made

sons entre des échantillons t.moins et des échantillons traités.  between sample samples and processed samples.

2 4 6 57102 4 6 5710

Les composés de formule I se comportent également comme des analgésiques selon le test d'analgésie à la bradykinine de Dickerson et Coll., Life Sci. 4, 2063-2069 (1965) modifiée par  The compounds of formula I also behave as analgesics according to Dickerson et al., Life Sci, bradykinin analgesic test. 4, 2063-2069 (1965) modified by

Sancilio et Cheung, Fed. Proc. 35, 774 (1976).  Sancilio and Cheung, Fed. Proc. 35, 774 (1976).

L'activité antipyrétique des composés de formule I se manifeste par un abaissement de la réponse fébrile d'animaux en hyperthermie sans modification de la température rectale d'animaux  The antipyretic activity of the compounds of formula I is manifested by a lowering of the febrile response of animals in hyperthermia without modification of the rectal temperature of animals

à température normale. La réponse d'hyperthermie provoquée par l'in-  at normal temperature. The hyperthermia response caused by the

jection sous-cutanée de levure de bière à des rats est inhibée par l'administration orale d'une quantité aussi faible que 4 à 8 mg/kg  subcutaneous injection of beer yeast into rats is inhibited by oral administration as little as 4 to 8 mg / kg

des composés de formule I sans qu'on observe de modification signi-  compounds of formula I without any significant change

ficative de la température rectale de rats à température normale.  fictitious rectal temperature of rats at normal temperature.

L'invention concerne également des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques permettant de traiter des êtres vivants et en particulier des mammifères pour soulager l'inflammation et la douleur, inhiber l'agglutination des plaquettes sanguines et combattre la fièvre avec un minimum d'effets secondaires  The invention also relates to therapeutic compositions and pharmaceutical forms for treating living beings and in particular mammals to relieve inflammation and pain, inhibit clumping of platelets and combat fever with minimal side effects.

indésirables au niveau de l'estomac et de l'intestin.  undesirable in the stomach and intestines.

Dans la présente description, le terme "alkyle infé-  In the present description, the term "lower alkyl"

rieur" désigne des radicaux droits ou ramifiés comportant jusqu'à 8 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle et octyle. Le terme "alcoxy inférieur" désigne des  "is a straight or branched radical having up to 8 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl and octyl. "lower alkoxy" means

radicaux -0-alkyle inférieur.radicals -O-lower alkyl.

Le terme "halogén'o" désigne dans la présente des-  The term "halo" means in this

cription des radicaux fluoro, chloro, bromo ou iodo et de préférence  description of the fluoro, chloro, bromo or iodo radicals and preferably

fluoro, chloro et bromo.fluoro, chloro and bromo.

Le terme "cycloalkyle" désigne dans la présente  The term "cycloalkyl" refers herein to

description essentiellement des radicaux cycloalkyles comportant  description essentially cycloalkyl radicals comprising

3 à 12 atomes de carbone inclusivement tels que des radicaux cyclo-  3 to 12 carbon atoms inclusive such as cyclic radicals

propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et similaires. Les radicaux hétérocycliques sont des radicaux tels que  propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Heterocyclic radicals are radicals such as

morpholino, pyrrolidinyle-l, pipéridino, pipérazinyle-l et similaires.  morpholino, pyrrolidinyl-1, piperidino, piperazinyl-1 and the like.

L'invention va maintenant être décrite de façon  The invention will now be described so

détaillée.Detailed.

24-6571024-65710

On peut préparer les composés de formule réactions comportant la séquence réactionnelle suivante:  The compounds of formula reactions having the following reaction sequence can be prepared:

3 " 1 23 "1 2

+ R3sCHRCNR IR2 Formule III formule IV (Y n s 3  + R3sCHRCNR IR2 Formula III formula IV (Y n s 3

CRCNRRCRCNRR

CRCNERCRCNER

I selon des 1) t-BuOCl, 2) Et3N (tv - 70 C. dans de méthylène) le chlorure XX A C=O (Y)n  I according to 1) t-BuOCl, 2) Et3N (tv - 70 C. in methylene) chloride XX A C = O (Y) n

Ni de Ranev.Nor of Ranev.

(THE) Formule II 1 2 o R. R, R, X, Y et n ont la même définition que cidessus, si ce n'est que Y ne peut représenter un radical alkylthio inférieur ou les oxydes correspondants et R représente un radical alkyle  (THE) Formula II 1 2 o R. R, R, X, Y and n have the same definition as above, except that Y can not represent a lower alkylthio radical or the corresponding oxides and R represents an alkyl radical

inférieur ou phényle. De plus on prépare les composés o Y repré-  lower or phenyl. In addition, compounds are prepared where Y is

sente un radical -S-alkyle à partir des composés de formule I o Y représente un radical fluoro selon la séquence réactionnelle suivante:  S-alkyl radical from the compounds of formula I where Y represents a fluoro radical according to the following reaction sequence:

O OO O

C2HR-C-NER CtHR-C-NR-R * N; m, z ^ (! -_1........ A m A C=O F/ Ib F MNaoalKyle lnmerleur C=O ? I Ic S-alkyle inférieur X X. Formule I C=O (Y) n  C2HR-C-NER CtHR-C-NR-R * N; ## EQU1 ## where: ## STR1 ## where ## STR2 ## is a linear unit of the formula C = O (C 1) n-lower alkyl X X. Formula I C = O (Y) n

et on peut préparer les composés o Y représente un radical alkyloxy-  and the compounds can be prepared where Y is an alkyloxy radical.

thio inférieur ou alkyldioxythio inférieur par réaction de composés o Y représente un radical alkylthio inférieur avec une ou deux moles de mntaperiodate de sodium ou d'acide métachloroperbenzotque selon la séquence réactionnelle suivante: o  lower thio or lower alkyldioxythio by reaction of compounds where Y represents a lower alkylthio radical with one or two moles of sodium mntaperiodate or of metachloroperbenzoic acid according to the following reaction sequence:

CHR-C-NR1R2CHR-C-NR1R2

Qni C=O -alkyle inférieur ou 2NaI04 4- o0 "l 1 2  Qn C = O-lower alkyl or 2NaOO4 4- OO "l 1 2

CHR-C-NR1R2CHR-C-NR1R2

C= O oC = O o

S-alkyle infé-S-lower alkyl

rieur oo

" 1 2"1 2

S zCHR- C-NR R2 C=0 S- alkyle inférieur On peut pour préparer les composés de formule I o Amn est un radical diméthylamino, faire réagir le composé amino-2 correspondant avec du cyanoborohydrure de sodium, du formaldéhyde,  ## STR2 ## The compounds of the formula I ## STR1 ## wherein Amn is a dimethylamino radical, the corresponding amino-2 compound can be reacted with sodium cyanoborohydride, formaldehyde,

de l'acétonitrile et de l'acide acétique.  acetonitrile and acetic acid.

La préparation des composés intermédiaires de  The preparation of intermediate compounds

formule II est décrite plus en détail dans les préparations 6 à 15.  Formula II is described in more detail in Preparations 6 to 15.

De façon générale pour préparer ces intermédiaires, on fait d'abord réagir les amino-2 benzophénones appropriées avec l'hypochlorite de tert- butyle et le thioacétamide approprie à froid (-60 à -70*C)  In general, to prepare these intermediates, the appropriate 2-aminobenzophenones are first reacted with tert-butyl hypochlorite and cold-appropriate thioacetamide (-60 to -70 ° C.).

puis on ajoute de la triéthylamine.  then triethylamine is added.

' On réduit les intermédiaires de formule II par du nickel de Raney pour obtenir les composés de formule I (o Y ne représente pas un radical alkylthio inférieur) dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne et on isole par élimination du solvant et cristallisation. Dans une telle réduction, le nickel de Raney réagi-  The intermediates of formula II are reduced with Raney nickel to give compounds of formula I (where Y is not lower alkylthio) in a solvent such as tetrahydrofuran and isolated by solvent removal and crystallization. In such a reduction, Raney nickel reacts

rait sur le radical S-alky1e inférieur.  on the lower S-alkyl radical.

Préparation 1Preparation 1

(Méthylthio-2 acétyl)-4 morpholine.  (Methylthio-2 acetyl) -4-morpholine.

On chauffe à reflux,pendant 70 heures, un mélange de 40,2 g (0,3 mole) de méthylthioacétate d'éthyle et 130 g (1,5 mole) de morpholine. Par distillation fractionnée sous pression réduite on obtient 45 g (86 %) de produit. E. 104-105 C/0,05 mmHg après une  A mixture of 40.2 g (0.3 mole) of ethyl methylthioacetate and 130 g (1.5 mole) of morpholine is refluxed for 70 hours. Fractional distillation under reduced pressure gives 45 g (86%) of product. E. 104-105 C / 0.05 mmHg after one

seconde distillation.second distillation.

Analyse théorique pour CH13NO2S: C=47,98; H=7,48; N=7,99 % trouvée: C=47, 55; H=7,59; N58,18 % Préparation 2  Theoretical analysis for CH13NO2S: C = 47.98; H = 7.48; N, 7.99% found: C, 47.55; H = 7.59; N58.18% Preparation 2

Méthylthio-2 N-méthylacétamide.2-Methylthio-N-methylacetamide.

On chauffe dans une bombe à 150 C,pendant 72 heures, un mélange de 134 g (1,0 mole) de méthylthioacétate d'éthyle et 310 g (10,0 moles) de méthylamine. On chasse par distillation l'excès d'amine et l'éthanol produit et on distille le sirop fluide restant pour obtenir 112 g (94 %7.) du composé désiré sous forme d'un liquide  A mixture of 134 g (1.0 mol) of ethyl methylthioacetate and 310 g (10.0 mol) of methylamine is heated in a bomb at 150 ° C. for 72 hours. The excess amine and ethanol produced are distilled off and the remaining fluid syrup is distilled to give 112 g (94%) of the desired compound as a liquid.

incolore. E. 76-78 C/0,4 mmHg.colorless. E. 76-78 ° C / 0.4 mmHg.

Analyse théorique pour C4H9NOS: C=40,31; H=7,61; N=11,75% trouvée: C=39, 78; H=7,69; N=11,88% Préparation 3  Theoretical analysis for C4H9NOS: C = 40.31; H = 7.61; N, 11.75% found: C, 39.78; H = 7.69; N = 11.88% Preparation 3

Méthylthio-2 NN-diméthylacétamide.  2-Methylthi N, N-dimethylacetamide.

On chauffe dans une bombe à 150 C,pendant 90 heures, un mélange de 134 g (1,0 mole) de méthylthioacétate d'éthyle et 360 g (8,0 moles) de diméthylamine. On chasse par distillation l'excès d'amine et l'éthanol produit et on distille le résidu pour obtenir 129 g (97 %7.) du composé désiré sous forme d'un liquide  A mixture of 134 g (1.0 mol) of ethyl methylthioacetate and 360 g (8.0 mol) of dimethylamine is heated in a bomb at 150 ° C. for 90 hours. The excess amine and ethanol produced are distilled off and the residue is distilled to give 129 g (97%) of the desired compound as a liquid.

limpide incolore. E. 76-77 C/0,5 mmHg.  clear colorless. E. 76-77 ° C / 0.5 mmHg.

Analyse théorique pour C5HllNOS: C=45,08; H=8,32; N=10,51% trouvée: C=43, 88; H=8,41; N=10,60 % Préparation 4 Isopropylthio-2 acétamide  Theoretical analysis for C5H11NOS: C = 45.08; H = 8.32; N = 10.51% found: C = 43.88; H = 8.41; N = 10.60% Preparation 4 Isopropylthio-2 acetamide

A un mélange de 46,7 g (0,5 mole) de chloro-2 acéta-  To a mixture of 46.7 g (0.5 mole) of 2-chloroacetate

mide dans 200 ml d'éthanol absolu on ajoute lentement une solution de 38, 1 g (0,5 mole) de propanethiol-2 dans 100 ml d'éthanol absolu et 40 g d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %. On chauffe le mélange à reflux pendant une heure puis on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite; on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on sèche la solution sur sulfate de magnésium. On filtre le mélange et on concentre à nouveau le filtrat. Un résidu sirupeux cristallise au repos. Par recristallisation dans l'éther isopropylique,  In a solution of 38.1 g (0.5 mole) of propanethiol-2 in 100 ml of absolute ethanol and 40 g of 50% aqueous sodium hydroxide is slowly added to 200 ml of absolute ethanol. The mixture is refluxed for one hour and then filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure; the residue is dissolved in methylene chloride and the solution is dried over magnesium sulphate. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated again. A syrupy residue crystallizes on standing. By recrystallization from isopropyl ether,

on obtient 59,0 g (89 %) de petites tables blanches fondant à 52-  59.0 g (89%) of small white tables melting at 52-

54 C. Analyse théorique pour C5HllNOS: C=45,08; H=8,32; N=10,51% trouvée: C=45,05; H=8,32; N=10,55 % Préparation 5  C. Theoretical Analysis for C5H11NOS: C = 45.08; H = 8.32; N = 10.51% found: C = 45.05; H = 8.32; N = 10.55% Preparation 5

Propylthio-2 acétamide.Propylthio-2 acetamide.

Selon le mode opératoire de la préparation 4 mais en remplaçant le propanethiol-2 par une quantité équimoléculaire de propanethiol-l, on obtient 61,2 g (92 %) du composé désiré. Les  According to the procedure of Preparation 4 but replacing propanethiol-2 with an equimolecular amount of propanethiol-1, 61.2 g (92%) of the desired compound is obtained. The

cristaux blancs fondent à 49,5-51,0 C.  white crystals melt at 49.5-51.0 C.

Analyse théorique pour C5HllNOS: C=45,08; 11=8,32; N=10,51 % trouvée: C=44,97; H=8,24; N=10,40 % Préparation 6  Theoretical analysis for C5H11NOS: C = 45.08; 11 = 8.32; N = 10.51% found: C = 44.97; H = 8.24; N = 10.40% Preparation 6

Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 a-(méthylthio)phénvlacétamide.  2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-4- (methylthio) phenylacetamide.

A une solution froide (-70 C) de 12,77 g (0,055 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 300 ml de chlorure de méthylène  To a cold solution (-70 ° C) of 12.77 g (0.055 mole) of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 300 ml of methylene chloride

sous atmosphère d'azote, on ajoute 6,0 g (0,0552 mole) d'hypochlo-  under a nitrogen atmosphere, 6.0 g (0.0552 mol) of hypochlorite

rite de tert-butyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après encore 3P 15 minutes d'agitation, on ajoute une suspension de 5,8 g (03055 mole) d'n-(néthylthio)acétamide dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à -65 C pendant une heure. On ajoute 5,6 g (0,055 mole) de triéthylamine et on laisse la solution se réchauffer à la température ordinaire. On extrait le mélange réactionnel avec plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium. On concentre la solution sous vide à environ 200 ml  tert-butyl rite in 20 ml of methylene chloride. After stirring for a further 3 minutes, a suspension of 5.8 g (03055 moles) of n- (methylthio) acetamide in 150 ml of methylene chloride is added. The mixture is stirred at -65 ° C for one hour. 5.6 g (0.055 mole) of triethylamine are added and the solution is allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is extracted with several portions of water and the organic layer is dried over magnesium sulfate. The solution is concentrated under vacuum to approximately 200 ml

et le produit cristallise sous forme d'un solide jaune F. 173,5-  and the product crystallizes as a yellow solid F. 173.5-

174,5 C. Le rendement est de 6,86 g (37,3 %).  174.5 C. The yield is 6.86 g (37.3%).

Analyse théorique pour C16H15N202SC1: C=57,40; H=4,52; N=8,37 % trouvée: C=57,38; H=4,50; N=8,51 % Préparation 7 Amino-2 benzoyl-3 a-(méthylLthio) phénylacétamide A une solution froide (-70 C) de 19,7 g (0,10 mole) d'amino-2 benzophénone dans 300 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 11,5 g (0,10 mole) d'hypochlorite de tert-butyle à 95 % dans 30 ml de chlorure de méthylène puisaprès 10 minutes, une solution de 10,5 g (0,1 mole) de méthylthioacétamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Pendant  Theoretical analysis for C16H15N2O2SC1: C = 57.40; H = 4.52; N = 8.37% found: C = 57.38; H = 4.50; N = 8.51% Preparation 7 Amino-2-benzoyl-3α- (methylthio) phenylacetamide To a cold (-70 ° C) solution of 19.7 g (0.10 mol) of 2-amino-benzophenone in 300 ml of methylene chloride under a nitrogen atmosphere, a solution of 11.5 g (0.10 mol) of 95% tert-butyl hypochlorite in 30 ml of methylene chloride is added and after 10 minutes a solution of 10, 5 g (0.1 mol) of methylthioacetamide in 300 ml of tetrahydrofuran. during

ces additions on maintient la température à -55 C ou en dessous.  these additions the temperature is maintained at -55 C or below.

Après encore une heure à -60 C, on laisse le mélange se réchauffer  After another hour at -60 C, let the mixture warm up

à la température ordinaire et on recueille le précipité par filtra-  at room temperature and the precipitate is collected by filtration.

tion. On met le précipité en suspension dans 200 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 11 g (0,11 mole) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 5 minutes. On lave deux fois la solution avec  tion. The precipitate is suspended in 200 ml of methylene chloride and 11 g (0.11 mol) of triethylamine are added. The mixture is stirred for 5 minutes. Wash the solution twice with

ml d'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magné-  ml of water and the organic phase is dried over magnesium sulphate

sium puis on concentre sous pression réduite. On lave le résidu à l'éther éthylique et on sèche pour obtenir 13,0 g (43 %) d'une  sium and then concentrated under reduced pressure. The residue is washed with ethyl ether and dried to obtain 13.0 g (43%) of

poudre jaune clair; F. 153-155 C.light yellow powder; F. 153-155 C.

Analyse théorique pour C6H6N202S: C=63,98; H=5,37; N=9,33 %  Theoretical analysis for C6H6N2O2S: C = 63.98; H = 5.37; N = 9.33%

1l6 16 2 2 639;1537N'33.1 16 16 639; 1537N'33.

trouvée: C=63,64; H=5,39; N=9,25 % Préparation 8  found: C, 63.64; H = 5.39; N = 9.25% Preparation 8

Amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 a-(phénylthio)phénylacétamide.  Amino-2 (4-chlorobenzoyl) -3- (phenylthio) phenylacetamide.

A une solution froide (-70 C) de 34,6 g (0,15 mole) d'amino-2 chloro-4' benzophénone dans 500 ml de chlorure de  To a cold (-70 ° C) solution of 34.6 g (0.15 mole) of 2-amino-4'-chlorobenzophenone in 500 ml of

méthylène, on ajoute 17,3 g (0,15 mole) d'hypochlorite de tert-  methylene, 17.3 g (0.15 mole) of tert-hypochlorite are added.

butyle à 95 % puis,après 10 minutes, on ajoute en 20 minutes une solution de 25,0 g (0,15 mole) de phénylthioacétamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne. On maintient la température à -64 C ou en dessous pendant ces additions. Après deux heures on ajoute 20 g (0,2 mole) de triéthylamine et on laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire. On concentre le mélange et on soumet  95% butyl and then, after 10 minutes, a solution of 25.0 g (0.15 mole) of phenylthioacetamide in 400 ml of tetrahydrofuran is added over 20 minutes. The temperature is maintained at -64 ° C or below during these additions. After two hours, 20 g (0.2 mol) of triethylamine are added and the mixture is allowed to warm to room temperature. We concentrate the mixture and submit

le résidu à un partage entre l'eau et le chlorure de méthylène.  the residue is partitioned between water and methylene chloride.

On recueille par filtration la matière insoluble dans les deux phases, on la lave avec de l'éthanol aqueux à 20 % et on sèche  The insoluble material is collected by filtration in both phases, washed with 20% aqueous ethanol and dried.

pour obtenir 36 g (61 %) d'une poudre jaune clair; F. 189-191 C.  to obtain 36 g (61%) of a light yellow powder; F. 189-191 C.

Analyse théorique pour C21H 17N202SC1: C=63,55; H=4,32; N=7,06 % trouvée: C=63,73; H=4,36; N=7,16 % Préparation 9 [(Amino-2 benzoyl-3 phénvl)-2 méthylthio-2 acétyl]-4 morpholine. A une solution froide (-65 C) de 9,9 g (0,05 mole) d'amino-2 benzophénone et 8,8 g (0,05 mole) de (a-méthylthio) acetyl-4 morpholine dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,8 g (0,05 mole) d'hypochlorite de tert- butyle à 95 % dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après encore une heure à -60 C, on ajoute 5,1 g (0,05 mole) de triéthylamine et on laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire. On lave deux fois la solution avec 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate  Theoretical analysis for C21H17N2O2SC1: C = 63.55; H = 4.32; N = 7.06% found: C, 63.73; H = 4.36; N = 7.16% Preparation 9 [2- (2-Amino-3-benzoylphenyl) -2-methylthioacetyl] morpholine. To a cold solution (-65 ° C) of 9.9 g (0.05 mol) of 2-amino benzophenone and 8.8 g (0.05 mol) of (α-methylthio) 4-acetyl morpholine in 200 ml of methylene chloride, a solution of 5.8 g (0.05 mole) of 95% tert-butyl hypochlorite in 20 ml of methylene chloride is added dropwise. After another hour at -60 ° C., 5.1 g (0.05 mol) of triethylamine are added and the mixture is allowed to warm to room temperature. The solution is washed twice with 100 ml of water and dried over sulphate.

de magnésium et on concentre sous pression réduite. On chromatogra-  magnesium and concentrated under reduced pressure. We chromatograph

phie le résidu sur 600 g de gel de silice en éluant d'abord avec de l'éther isopropylique puis avec de l'acétone à 10 % dans l'éther isopropylique. On concentre l'éluat, on dissout le résidu dans 150 ml d'éthanol et on verse la solution dans 400 ml d'eau. On recueille le solide non dissous et on le cristallise dans l'éther éthylique puis on le sèche. Le rendement est de 12,3 g (62 %) de cristaux  The residue is treated with 600 g of silica gel, eluting first with isopropyl ether and then with 10% acetone in isopropyl ether. The eluate is concentrated, the residue is dissolved in 150 ml of ethanol and the solution is poured into 400 ml of water. The undissolved solid is collected and crystallized from ethyl ether and dried. The yield is 12.3 g (62%) of crystals

jaunes; F. 119-121 C.yellow; F. 119-121 C.

Analyse théorique pour C20H22N203S: C=64,84; H=5,99; N=7,56 % trouvée C=65,01; H=5,99; N=7,57 % Préparation 10  Theoretical analysis for C20H22N2O3S: C = 64.84; H = 5.99; N = 7.56% found C = 65.01; H = 5.99; N = 7.57% Preparation 10

Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 a-[(chloro-4 phényl)thio]phénylacétamide.  2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-4 - [(4-chlorophenyl) thio] phenylacetamide.

A une solution froide (-70'C) de 20 g (0,0863 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 9,48 g (0,088 mole)  To a cold solution (-70 ° C.) of 20 g (0.0863 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 500 ml of methylene chloride under a nitrogen atmosphere, a solution of 9.48 g is added. (0.088 mole)

d'hyprochlorite de tert-butyle dans 50 ml de chlorure de méthylène.  of tert-butyl hyprochlorite in 50 ml of methylene chloride.

Après 15 nouvelles minutes d'agitation on ajoute une solution de 17,35 g (0,0863 mole) d'a-(chloro-4-phénylthio)acétamide dans 500 ml d'un mélange en parties étales de tétrahydrofuranne et de chlorure de méthylène. On agite le mélange à -70 C pendant 2 heures, on ajoute 8,72 g (0,0863 mole) de triéthylamine et on laisse la solution agitée se réchauffer à la température ordinaire pendant deux heures. On extrait le mélange réactionnel avec plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium. On réduit le volume de liquide à environ 500 ml. On ajoute 500 ml de chlorure de méthylène pour précipiter le produit qui, après filtration et séchage,  After stirring for a further 15 minutes, a solution of 17.35 g (0.0863 mole) of α- (chloro-4-phenylthio) acetamide in 500 ml of a mixture of the tetrahydrofuran and methylene. The mixture is stirred at -70 ° C for 2 hours, 8.72 g (0.0863 mole) of triethylamine is added and the stirred solution is allowed to warm to room temperature for two hours. The reaction mixture is extracted with several portions of water and the organic layer is dried over magnesium sulfate. The volume of liquid is reduced to about 500 ml. 500 ml of methylene chloride are added to precipitate the product which, after filtration and drying,

pèse 16,62 g (44,7 %). Le solide jaune fond à 198-200 C.  Weighs 16.62 g (44.7%). The yellow solid melts at 198-200 C.

Analyse théorique pour C21H16N202SCI2: C=58,48; H=3,74; N=6,49 % trouvée: C=58,49; H=3,77; N=6,67 % Préparation 11  Theoretical analysis for C21H16N2O2SCI2: C = 58.48; H = 3.74; N, 6.49% found: C, 58.49; H = 3.77; N = 6.67% Preparation 11

Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 a-(phénylthio)phénylacétamide.  2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-phenylthio phenylacetamide.

A une solution froide (-70 C) de 80,72 g (0,349 mole)  To a cold solution (-70 ° C.) of 80.72 g (0.349 mol)

d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 1,5 litre de chlorure de mé-  of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 1.5 liters of

thylène, sous atmosphère d'azote, on ajoute 39,1 g (0,360 mole)  thylene, under a nitrogen atmosphere, 39.1 g (0.360 mol) are added

d'hypochlorite de tert-butyle dans 100 ml de chlorure de méthylène.  of tert-butyl hypochlorite in 100 ml of methylene chloride.

Après 10 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 59,1 g  After stirring for 10 minutes, a solution of 59.1 g

(0,354 mole) d'a-(phénylthio)acétamide dans 1,5 litre de tétrahydro-  (0.354 moles) of α- (phenylthio) acetamide in 1.5 liters of tetrahydro-

furanne. On agite le mélange pendant 1,25 heure à -65 C, on ajoute 37,5 g (0,371 mole) de triéthylamine et on laisse la solution se  furan. The mixture is stirred for 1.25 hours at -65 ° C., 37.5 g (0.371 mol) of triethylamine are added and the solution is left

réchauffer à la température ordinaire. On extrait le mélange réac-  warm to room temperature. The reaction mixture is extracted

tionnel avec plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution sous vide  With several portions of water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulphate. The solution is concentrated under vacuum

et il précipite un solide jaune qu'on reeristallise dans l'acétoni-  and it precipitates a yellow solid that is reeristallized in acetonitrile

trile pour obtenir un solide cristallin jaune. F. 190-191 C (décom-  trile to obtain a yellow crystalline solid. F. 190-191 C (decomposition

position). Analyse théorique pour C21H17N202SC1: C=63,55; H=4,32; N=7,06 % trouvée: C=63,62; H=4,29; N=7,08 % Préparation 12  position). Theoretical analysis for C21H17N2O2SC1: C = 63.55; H = 4.32; N = 7.06% found: C, 63.62; H = 4.29; N = 7.08% Preparation 12

Amino-2 benzoyl-3 a-(phénylthio)phénylacétamide.  2-Amino benzoyl-3? - (phenylthio) phenylacetamide.

Selon le mode opératoire de la préparation 11, mais  According to the procedure of Preparation 11, but

en remplaçant l'amino-2 chloro-5 benzophénone par une quantité équi-  by replacing 2-amino-5-chlorobenzophenone with an equiva-

moléculaire d'amino-2 benzophénone, on obtient le composé désiré avec un rendement de 57 %. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther éthylique et d'hexane, le composé  2-amino-benzophenone molecule, the desired compound is obtained with a yield of 57%. After recrystallization from a mixture of methylene chloride, ethyl ether and hexane, the compound

fond à 153-154oC.bottom at 153-154oC.

Analyse théorique pour C21H18N202S: C=69>59; H=5,01; N=7,73 % trouvée: C=69>33; H=5,00; N=7,76 7% Préparation 13  Theoretical analysis for C21H18N2O2S: C = 69> 59; H = 5.01; N = 7.73% found: C = 69> 33; H = 5.00; N = 7.76 7% Preparation 13

Amino-2 benzoyl-3 a-(méthylthio) N-méthylphénylacétamide.  Amino-2-benzoyl-3α- (methylthio) N-methylphenylacetamide.

On refroidit à -70OC une solution de 29,6 g  A solution of 29.6 g is cooled to -70OC

(0,15 mole) d'amino-2 benzophénone dans 350 ml de chlorure de mé-  (0.15 mole) of 2-amino benzophenone in 350 ml of

thylène et on ajoute 17,9 g (0,15 mole) de méthylthio-2 N-méthylacétamide dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutteau mélange refroidi à -70 C, une solution de 17,2 g (0,15 mole) d'hypochlorite de tert-butyle à 95 % dans 30 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température à -65 C ou en dessous pendant  thylene and 17.9 g (0.15 mole) of methylthio-2-N-methylacetamide in 20 ml of methylene chloride are added. A solution of 17.2 g (0.15 mole) of 95% tert-butyl hypochlorite in 30 ml of methylene chloride is added dropwise to the mixture cooled to -70 ° C. The temperature is maintained at -65 C or below for

1,5 heure puis on ajoute rapidement 15,1 g (0,15 mole) de triéthyl-  1.5 hours and then 15.1 g (0.15 mole) of triethyl

amine. On laisse la solution se réchauffer à la température ordinaire et on la lave à l'eau. On concentre la solution organique et le résidu cristallise par mélange avec l'éther isopropylique. On recristallise  amine. The solution is allowed to warm to room temperature and washed with water. The organic solution is concentrated and the residue crystallizes by mixing with isopropyl ether. We recrystallize

le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 31 g (65 %) d'ai-  the solid in isopropyl alcohol to obtain 31 g (65%) of

guilles jaunes; F. 149-150 C.yellow guilleas; F. 149-150C

Analyse théorique pour C17H8 N 202S: C=64 94; H=5,77; N=8,91 %  Theoretical analysis for C17H8 N 202S: C = 64.94; H = 5.77; N = 8.91%

17 18 22 ' '17 18 22 ''

trouvée: C=65,24; H=5,83; N=8,99 % Préparation 14  found: C, 65.24; H = 5.83; N = 8.99% Preparation 14

Amino-2 benzoyl-3 a-(méthylthio) NN-diméthylphénylacétamide.  2-Amino benzoyl-3? - (methylthio) N, N-dimethylphenylacetamide.

On refroidit à -70 C une solution de 29,6 g (0,15 mole) d'amino-2 benzophénone dans 350 ml de chlorure de  A solution of 29.6 g (0.15 mol) of 2-amino-benzophenone in 350 ml of sodium chloride is cooled to -70 ° C.

méthylène et on ajoute 20,0 g (0,15 mole) de méthylthio-2 N,N-dimé-  methylene and 20.0 g (0.15 mole) of 2-methylthio N

thylacétamide. On ajoute goutte à goutte au mélange refroidi à -70 C, une solution de 17,2 g (0,15 mole) d'hypochlorite de tert-butyle à  thylacétamide. A solution of 17.2 g (0.15 mole) of tert-butyl hypochlorite with stirring is added dropwise to the mixture cooled to -70 ° C.

95 %û dans 30 ml de chlorure de méthylène. On maintient la tempéra-  95% in 30 ml of methylene chloride. We keep the temperature

ture à -65 C ou en dessous pendant 1,5 heure puis on ajoute rapide-  at -65 C or below for 1.5 hours then add quickly

ment 15,1 g (0,15 mole) de triéthylamine. On laisse la solution se  15.1 g (0.15 mole) of triethylamine. We let the solution

réchauffer à la température ordinaire et on la lave à l'eau. On con-  heat to room temperature and wash with water. We are

centre la solution organique et le résidu cristallise par mélange avec l'dther isopropylique. On recristallise le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 39,8 g (81 %) de cristaux jaune brillant;  center the organic solution and the residue crystallizes by mixing with the isopropyl ether. The solid is recrystallized from isopropyl alcohol to give 39.8 g (81%) of bright yellow crystals;

E. 153-155 C.E. 153-155 C.

Analyse théorique pour C 18H20N202S: C=65:83; H=614; N=8,53 % trouvée: C=65,87; H=6,15; N=8,52 % Préparation 15  Theoretical analysis for C 18 H 20 N 2 O 2 S: C = 65: 83; H = 614; N = 8.53% found: C = 65.87; H = 6.15; N = 8.52% Preparation 15

Amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 a-(propylthio)phénylacétamide.  Amino-2 (4-fluoro-benzoyl) -3- (propylthio) phenylacetamide.

On refroidit à -7O C une solution de 21,5 g (0,1 mole) de fluoro-4' amino2 benzophénone dans 400 ml de chlorure de méthylène et on ajoute en 15 minutes 11,5 g (0,1 mole) d'hypo-  A solution of 21.5 g (0.1 mole) of 4-fluoro-amino-benzophenone in 400 ml of methylene chloride is cooled to -70 ° C. and 11.5 g (0.1 mol) of methylene chloride are added over 15 minutes. 'hypo-

chlorite de tert-butyle à 95 % en maintenant la température en des-  95% tert-butyl chlorite by keeping the temperature below

sous de -660C. On ajoute à cette solution une solution de 13,3 g de  under -660C. To this solution is added a solution of 13.3 g of

propylthioacétamide dans 50 ml de chlorure de méthylène en 10 minutes.  propylthioacetamide in 50 ml of methylene chloride in 10 minutes.

On agite la solution pendant une heure entre -65 et -70 C puis on laisse se réchauffer à O C et on ajoute alors 10,2 g (0,1 mole) de triéthylamine. On agite la solution pendant 10 minutes puis on la  The solution is stirred for one hour at -65 ° to -70 ° C. and then allowed to warm to 0 ° C. and then 10.2 g (0.1 mol) of triethylamine are added. The solution is stirred for 10 minutes and then

lave à l'eau. On sèche la solution organique sur sulfate de magnésium.  wash with water. The organic solution is dried over magnesium sulfate.

Après concentration sous pression réduite on cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique et on sèche pour obtenir 19,5 g (56 %)  After concentration under reduced pressure, the residue is crystallized from isopropyl alcohol and dried to obtain 19.5 g (56%)

de cristaux jaunes fondant à 140-142 C.  yellow crystals melting at 140-142C.

Analyse théorique pour C18H19N202SF: C=62,41; H=5,53; N=8,09 % trouvée: C=62,34; H=5,58; N=8,04 % Préparation 16 Comme décrit dans la préparation 8, on prépare,à partir du phénylthioacétamide, de l'hypochlorite de tertbutyle et de l'amino-2 fluoro-2' benzophénonede l'amino-2 trifluorométhyl4' benzophénone, de l'amino-2 dichloro-2',4' benzophénone ou de  Theoretical analysis for C18H19N2O2SF: C = 62.41; H = 5.53; N = 8.09% found: C, 62.34; H = 5.58; N = 8.04% Preparation 16 As described in Preparation 8, tert-butyl hypochlorite and 2-amino-2-fluoro-2-benzophenone are prepared from phenylthioacetamide from 2-amino-trifluoromethyl-4-benzophenone, 2-amino-2'-dichloro, 4'-benzophenone or

l'amino-2 difluoro-2',4' benzophénone, l'amino-2 (fluoro-2 benzoyl)-  2-Amino difluoro-2 ', 4' benzophenone, 2-amino-2-fluorobenzoyl)

3 a-(phénylthio)phénylacétamide, l'amino-2 (trifluorométhyl-4 ben-  3α- (phenylthio) phenylacetamide, 2-amino-4-trifluoromethylbenzene

zoyl)-3 a(phénylthio)phénylacétamide, l'amino-2 (dichloro-2,4 ben-  zoyl) -3a (phenylthio) phenylacetamide, 2-amino-2,4-dichlorobenzonitrile

zoyl)-3 a-(phénylthio)phénylacétamide et l'amino-2 (difluoro-2,4  zoyl) -3- (phenylthio) phenylacetamide and amino-2 (2,4-difluoro)

benzoyl)-3 a-(phénylthio)phénylacétamide.  benzoyl) -3- (phenylthio) phenylacetamide.

Préparation 17Preparation 17

Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 a-(méthylthio) N-méthylphénylacétamide.  2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-methyl (methylthio) -N-methylphenylacetamide.

A une solution de 38,3 g (0,166 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 1 litre de chlorure de méthylène refroidi à -70OC sous atmosphère d'azote, on ajoute 18,05 g (0,167 mole)  To a solution of 38.3 g (0.166 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 1 liter of methylene chloride cooled to -70 ° C under a nitrogen atmosphere was added 18.05 g (0.167 mol).

d'hypochlorite de tert-butyle. On agite la solution pendant 15 mi-  of tert-butyl hypochlorite. The solution is stirred for 15 minutes.

nutes puis on ajoute une solution de 20,3 g (0,171 mole) de méthyl-  then a solution of 20.3 g (0.171 mole) of methyl-

thio-2 N-méthylacétamide dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution à -70OC pendant 2 heures, et on ajoute 25 ml de triéthylamine. On laisse la solution se réchauffer à la température ordinaire sous agitation, puis on extrait par l'eau et on sèche la  thio-2 N-methylacetamide in 100 ml of methylene chloride. The solution is stirred at -70 ° C. for 2 hours and 25 ml of triethylamine are added. The solution is allowed to warm to room temperature with stirring, then extracted with water and dried.

couche organique avec du sulfate de magnésium. On concentre la solu-  organic layer with magnesium sulfate. Concentrate the solution

tion à environ 400 ml, on ajoute de l'éther et on place au réfrigé-  at about 400 ml, add ether and place in the refrigerator.

rateur à environ O0C pendant une nuit. On sèche sous vide poussé pendant environ 4 heures à 50 C le solide qui a cristallisé. Le  at about 0 ° C overnight. The solid which crystallized is dried under high vacuum for about 4 hours at 50 ° C. The

produit pèse 31,56 g (54,6 %) et fond à 170-171 C.  product weighs 31.56 g (54.6%) and melts at 170-171 C.

Analyse théorique pour C17H17N202SC1: C=58,53; H=4,91; N=8,03 % trouvée: C=58,68; H=4,91; N=8,13 % Préparation 18  Theoretical analysis for C17H17N2O2SC1: C = 58.53; H = 4.91; N = 8.03% found: C = 58.68; H = 4.91; N = 8.13% Preparation 18

Benzoyl-3 méthylamino-2 a-(méthylthio)phénylacétamide.  Benzoyl-3-methylamino-2- (methylthio) phenylacetamide.

Pour préparer ce composé on reprend le mode opéra-  To prepare this compound, the procedure is

toire de la préparation 7, en remplaçant l'amino-2 benzophénone par  of Preparation 7, replacing 2-amino benzophenone with

une quantité équimoléculaire de méthylamino-2 benzophénone.  an equimolecular amount of 2-methylamino benzophenone.

Exemple 1Example 1

Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 phénylacétamide.  Amino-2-benzoyl-3-chloro-5-phenylacetamide.

On agite à la température ordinaire pendant 45 mi-  Stir at room temperature for 45 minutes.

nutes un mélange de 21,34 g (0,0639 mole) d'amino-2 benzoyl-3 chlo-  a mixture of 21.34 g (0.0639 mol) of 2-amino-3-benzoyl chloride

ro-5 a-(méthylthio)phénylacétamide et un excès de nickel de Raney  ro-5α- (methylthio) phenylacetamide and an excess of Raney nickel

dans un mélange de 900 ml d'éthanol absolu et 200 ml de diméthylfor-  in a mixture of 900 ml of absolute ethanol and 200 ml of dimethylformate

mamide. On filtre le mélange sur célite pour éliminer le nickel de Raney. On chasse le solvant sous vide pour obtenir un solide jaune  formamide. The mixture is filtered through celite to remove Raney nickel. The solvent is removed under vacuum to obtain a yellow solid

qui, après recristallisation, fond à 213,5-215,0 C (décomposition).  which, after recrystallization, melts at 213.5-215.0 C (decomposition).

Analyse théorique pour C15H13N203Cl: C=62,40; H=4,54; N=9,70 % trouvée: C=62,35;.N=4,58; N=9,74 %  Theoretical analysis for C15H13N2O3Cl: C = 62.40; H = 4.54; N = 9.70% found: C = 62.35; N = 4.58; N = 9.74%

Exemple 2Example 2

Amino-2 benzoyl-3 phénylacétamide.  Amino-2-benzoyl-3-phenylacetamide.

A une solution agitée de 9,7 g (0,032 mole) d'ami-  To a stirred solution of 9.7 g (0.032 mole) of amine

no-2 benzoyl-3 a-méthylthio)phénylacétamide dans 100 ml de tétra-  2-benzoyl-3? -methylthio) phenylacetamide in 100 ml of

hydrofuranne, on ajoute 80 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois à l'eau et trois fois au tétrahydrofuranne). Après 10 minutes on filtre le mélange pour éliminer le nickel de Raney et on concentre  hydrofuran, 80 g of wet Raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran) are added. After 10 minutes the mixture is filtered to remove the Raney nickel and concentrated

* le filtrat sous vide. On cristallise le résidu dans l'alcool iso-* the filtrate under vacuum. The residue is crystallized from isoalcohol

propylique pour obtenir 6,0 g (73 %) d'aiguilles jaunes. F. 178,5-  propyl to obtain 6.0 g (73%) of yellow needles. F. 178.5-

180,0 C.180.0 C.

Analyse théorique pour C15H14N202: C=70,85; H=555; N=11,02 % trouvée: C=70,53; H=5,53; N=11,04 %  Theoretical analysis for C15H14N2O2: C = 70.85; H = 555; N = 11.02% found: C = 70.53; H = 5.53; N = 11.04%

Exemple 3Example 3

Amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 phénylacétamide.  Amino-2 (4-chloro-benzoyl) -3-phenylacetamide.

A une solution agitée de 28,5 g (0,077 mole) d'ami-  To a stirred solution of 28.5 g (0.077 mole) of amine

no-2 (chloro-4 benzoyl)-3 a-(phénylthio)phénylacétamide dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute 230 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois à l'eau et trois fois au tétrahydrofuranne). Après  No. 2 (4-chlorobenzoyl) -3- (phenylthio) phenylacetamide in 1 liter of tetrahydrofuran, 230 g of wet Raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran) are added. After

minutes on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pres-  minutes the mixture is filtered and the filtrate is concentrated under pressure.

sion réduite pour obtenir 14,4 g (84 %) d'un solide cristallin jaune.  reduced to 14.4 g (84%) of a yellow crystalline solid.

Par recristallisation dans l'alcool isopropylique puis deux recris-  By recrystallization from isopropyl alcohol then two recrystallizers

tallisations dans l'étanol absolu, on obtient des aiguilles jaunes;  in absolute ethanol, yellow needles are obtained;

F. 212-215 C.F. 212-215 C.

Analyse théorique pour C15H13N202Cl: C=62,40; H=4,54; N=9,70 % trouvée: C=--62,76; H=4,58; N=9,83 %  Theoretical analysis for C15H13N2O2Cl: C = 62.40; H = 4.54; N = 9.70% found: C = -62.76; H = 4.58; N = 9.83%

Exemple 4Example 4

[(Amino-2 benzoyl-3 phényl)-2 acétyl]-4 morpholine.  2- (2-Amino-3-benzoylphenyl) acetyl] morpholine.

A une solution agitée de 18,5 g (0>05 mole) de [(amino-2 benzoyl-3 phényl) -2 méthylthio-2 acétyl]-4 morpholine dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 150 g de nickel de Raney humide. Après 15 minutes, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'aleool isopropylique, on obtient 13,3 g (82 %) de cristaux  To a stirred solution of 18.5 g (0.05 mol) of 2- [2- (2-amino-3-benzoyl-phenyl) -2-methylthioacetyl] morpholine in 300 ml of tetrahydrofuran, 150 g of Raney nickel are added. wet. After 15 minutes, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from isopropyl alcohol, 13.3 g (82%) of crystals are obtained.

jaune brillant; F. 156,5-158,5 C.bright yellow; F. 156.5-158.5 C.

Analyse théorique pour C19H20N203: C--70,35; H=6,22; N=8,64 % trouvée: C=70,24; H=6,21; N=8,63 %  Theoretical analysis for C19H20N2O3: C, 70.35; H = 6.22; N, 8.64% found: C, 70.24; H = 6.21; N = 8.63%

Exemple 5Example 5

Amino-2 benzoyl-3 N-méthylphénylacétamide.  Amino-2-benzoyl-3-N-methylphenylacetamide.

On traite une solution de 22,5 g (0,072 mole) d'amino-2 benzoyl-3 a(méthylthio) N-méthylphénylacétamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne avec 160 g de nickel de Raney humide  A solution of 22.5 g (0.072 mol) of 2-amino-3-benzoyl (methylthio) N-methylphenylacetamide in 400 ml of tetrahydrofuran is treated with 160 g of wet Raney nickel.

(lavé trois fois à l'eau et trois fois au tétrahydrofuranne) pen-  (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran)

dant 10 minutes. On filtre le mélange et on concentre le filtrat.  10 minutes. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated.

On cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir  The residue is crystallized from isopropyl alcohol to obtain

17,2 g (89 7?d'aiguilles jaunes; F. 145-146 C.  17.2 g (89% yellow needles, F. 145-146 C.

Analyse théorique pour C 16H16N202: C=71,62; H=6,.01; N=10,44 6 trouvée: C=71,76; H=6,05; N=10,52 %  Theoretical analysis for C 16 H 16 N 2 O 2: C = 71.62; H = 6 .01; N, 10.44, found: C, 71.76; H = 6.05; N = 10.52%

2-4657Exemple 62-4657Example 6

Amino-2 benzovl-3 NN-diméthylphénvlacétamnide.  Amino-2-benzo-3-N, N-dimethylphenylacetamidine.

On traite une solution de 33,0 g (0,1 mole) d'amino-2 benzoyl-3 a(méthylthio) N,N-diméthylphénylacétamide dans 500 ml de tétrahydrofuranne avec 240 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois à l'eau et trois fois au tétrahydrofuranne) pendant  A solution of 33.0 g (0.1 mol) of 2-amino-3-benzoyl (methylthio) N, N-dimethylphenylacetamide in 500 ml of tetrahydrofuran is treated with 240 g of wet Raney nickel (washed three times with water and three times tetrahydrofuran) during

minutes. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On cris-  minutes. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. We shout

tallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 27,2 g  tallizes the residue in isopropyl alcohol to obtain 27.2 g

(96 %) d'aiguilles jaunes. F. 123-124 C.  (96%) yellow needles. F. 123-124 C.

Analyse théorique pour C17Hs18N202: C=72,32; H=6,43; N=9,92 % trouvée: C=72,34; H=6,42; N=9,98 %  Theoretical analysis for C17H18N2O2: C = 72.32; H = 6.43; N = 9.92% found: C = 72.34; H = 6.42; N = 9.98%

Exemple 7Example 7

Amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 phénylacétamide.  Amino-2 (4-fluoro-benzoyl) -3-phenylacetamide.

On traite une solution de 24,2 g (0,07 mole) d'amino-2 (fluoro-4 benzoyl)3 a-(propylthio)phénylacétamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne avec 250 g de nickel de Raney humide (lavé 3 fois à l'eau et 3 fois au tétrahydrofuranne). On agite le mélange pendant une heure et on filtre. On concentre le filtrat sous vide et on recristallise le résidu dans l'éthanol à 95 % pour obtenir  A solution of 24.2 g (0.07 mol) of 2-amino-4-fluoro-benzoyl-3- (propylthio) phenylacetamide in 300 ml of tetrahydrofuran is treated with 250 g of wet Raney nickel (washed 3 times). with water and 3 times with tetrahydrofuran). The mixture is stirred for one hour and filtered. The filtrate is concentrated under vacuum and the residue is recrystallized from ethanol 95% to obtain

14,8 g (78 %) d'aiguilles jaunes fondant a 184-186 C.  14.8 g (78%) of yellow needles melting at 184-186 C.

Analyse théorique pour C15H13N202F: C=6 ,17; H=4,81; N=10,29 % trouvée: C=66,32; H=4,81; N=10,48 %  Theoretical analysis for C15H13N2O2F: C = 6, 17; H = 4.81; N = 10.29% found: C = 66.32; H = 4.81; N = 10.48%

Exemple 8Example 8

On prépare comme décrit dans l'exemple 2, l'amino-2  Amino-2 is prepared as described in Example 2.

(fluoro-2 benzoyl)-3 phénylacétamide, l'amino-2 (dichloro-2,4 ben-  (2-fluoro-benzoyl) -3-phenylacetamide, 2-amino-2,4-dichlorobenzonitrile

zoyl)-3 phénylacétamide, l'amino-2 (difluoro-2,4 benzoyl)-3 phényl-  zoyl) -3 phenylacetamide, 2-amino-2- (2,4-difluorobenzoyl) phenyl-

acétamide et l'amino-2 (trifluorométhyl-4 benzoyl)-3 phénylacétamide  acetamide and amino-2-trifluoromethyl-4-benzoyl-3-phenylacetamide

à partir de l'amino-2-(fluoro-2 benzoyl)-3 a-(phénylthio)-phényl-  from amino-2- (2-fluoro-benzoyl) -3- (phenylthio) -phenyl-

acétamide, l'amino-2 (dichloro-2,4 benzoyl)-3 a-(phénylthio)phényl-  acetamide, 2-amino-2,4-dichlorobenzoyl) -3- (phenylthio) phenyl-

acétamide, l'amino-2 (difluoro-2,4 benzoyl)-3 a-(phénylthio)phényl-  acetamide, 2-amino-2- (2,4-difluorobenzoyl) -3- (phenylthio) phenyl-

acetamide et l'amino-2 (trifluorométhyl-4 benzoyl)-3 a-(phénylthio) phénylacétamide.  acetamide and amino-2 (4-trifluoromethylbenzoyl) -3- (phenylthio) phenylacetamide.

Exemple 9Example 9

Amino-2 (méthylthio-4 benzoyl)-3 phénylacétamide.  Amino-2 (4-methylthio benzoyl) -3-phenylacetamide.

Pour préparer ce composé on porte à reflux l'ami-  To prepare this compound, the amine is refluxed.

no-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 phénylacétamide avec un excès de méthane-  no-2 (4-fluoro-benzoyl) -3-phenylacetamide with an excess of methane-

thiolate de sodium dans l'étL,nol et on isole de façon appropriée.  sodium thiolate in ethanol, and isolate appropriately.

Exemple 10Example 10

Amino-2 (oxyméthylthio-4 benzoyl)-3 phénylacétamide.  Amino-2 (4-oxymethylthio-benzoyl) -3-phenylacetamide.

Pour préparer ce composé on fait réagir une mole d'amino-2 (méthylthio-4 benzoyl)-3 phénylacétamide avec une mole de métaperiodate de sodium et on isole de façon appropriée.  To prepare this compound, one mole of 2-amino-4- (4-methylthiobenzoyl) phenylacetamide is reacted with one mole of sodium metaperiodate and isolated in an appropriate manner.

Exemple 11Example 11

Amino-2 (dioxyméthylthio-4 benzoyl)-3 phénylacétamide.  Amino-2 (4-dioxymethylthio-benzoyl) -3-phenylacetamide.

Pour préparer ce composé on fait réagir une mole d'amino-2 (méthylthio-4 benzoyl)-3 phénylacétamide avec 2 moles de  To prepare this compound, one mole of 2-amino-4- (4-methylthiobenzoyl) phenylacetamide is reacted with 2 moles of

métaperiodate de sodium et on- isole de façon appropriée.  sodium metaperiodate and isolates appropriately.

Exemple 12Example 12

Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 N-méthylphénylacétamide. -  Amino-2-benzoyl-3-chloro-5-N-methylphenylacetamide. -

On traite une solution de 28,33 g (0,081 mole) d'amino-2 benzoyl-3 chloro5 a-(méthylthio) N-méthylacétamide dans 1 litre de tétrahydrofuranne avec un excès de nickel de Raney à la température ordinaire pendant 2 heures. On filtre la solution sur célite. On lave le résidu de nickel de Raney avec de l'acétone et on filtre le liquide de lavage. On sèche les filtrats organiques  A solution of 28.33 g (0.081 mol) of 2-amino-3-benzoylchloro-α- (methylthio) -N-methylacetamide in 1 liter of tetrahydrofuran is treated with an excess of Raney nickel at room temperature for 2 hours. The solution is filtered through celite. The Raney nickel residue is washed with acetone and the washing liquid is filtered. Organic filtrates are dried

combinés sur sulfate de magnésium et on concentre à environ 300 ml.  combined on magnesium sulfate and concentrated to about 300 ml.

On ajoute un excès d'éther et on laisse la solution reposer à la température ordinaire pendant une heure puis on réfrigère pendant une nuit. Le solide jaune recueilli et séché pèse 20,94 g (85,68 %)  Excess ether is added and the solution is allowed to stand at room temperature for one hour and then refrigerated overnight. The yellow solid collected and dried weighs 20.94 g (85.68%)

et fond à 179-180 C.and melts at 179-180C.

Analyse théorique pour C16H15N202G1: C=63,48; H=4,99; N=9,25 % trouvée: C=63,44; H=4,99; N=9,27 %  Theoretical analysis for C16H15N2O2G1: C = 63.48; H = 4.99; N, 9.25% found: C, 63.44; H = 4.99; N = 9.27%

Exemple 13Example 13

Benzoyl-3 méthylamino-2 phénylacétamide.  Benzoyl-3-methylamino phenylacetamide.

Pour obtenir ce composé on reprend le mode opéra-  To obtain this compound, the procedure is repeated.

toire de l'exemple 2 en remplaçant l'amino-2 benzoyl-3 a-(méthylthio)  Example 2 by replacing 2-amino benzoyl-3? - (methylthio)

phénylacétamide par le benzoyl-3 méthylamino-2a-(méthylthio) phényl-  benzoyl-3-methylamino-2- (methylthio) phenylacetamide

acétamide.acetamide.

Exemple 14Example 14

Benzoyl-3 diméthylamino-2 phénylacétamide.  Benzoyl-3-dimethylamino-phenylacetamide.

On traite 4 fois une solution de 12,7 g (0,05 mole) d'amino-2 benzoyl-3 phénylacétamide dans 150 ml d'acétonitrile avec  A solution of 12.7 g (0.05 mol) of 2-amino-3-benzoylphenylacetamide in 150 ml of acetonitrile with

16 ml (0,2 mole) de formaline à 37 %, 6,4 g (0,1 mole) de cyanoboro-  16 ml (0.2 mole) of 37% formalin, 6.4 g (0.1 mole) of cyanoboro

hydrure de sodium et 2 ml d'; ide acétique glacial avec une période  sodium hydride and 2 ml of; glacial acetic idea with a period

d'agitation de 15 minutes entre chaque traitement. On verse finale-  stirring time of 15 minutes between each treatment. We finally pay

ment le mélange dans de l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait trois fois par l'éther éthylique. On combine les extraits éthérés,  The mixture is diluted with sodium hydroxide and extracted three times with ethyl ether. We combine the ethereal extracts,

on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On isole le pro-  it is dried over magnesium sulphate and concentrated. We isolate the pro-

duit par chromatographie sur colonne. - L'invention concerne également des compositions  duit by column chromatography. - The invention also relates to compositions

thérapeutiques et des formes pharmaceutiques contenant comme ingré-  therapeutics and pharmaceutical forms containing as ingredients

dient actif les composés de l'invention. On peut administrer à un être vivant des quantités efficaces de l'un quelconque des composés à activité pharmacologique de l'invention selon uiverses voies par exemple par voie orale sous forme de capsules ou de comprimés, par voie parentérale sous forme de solutions ou de suspensions stériles et dans certains cas par voie intraveineuse sous forme de solutions stériles.  The compounds of the invention are active. Living quantities of any of the pharmacologically active compounds of the invention may be administered to a living being in various routes, for example orally in the form of capsules or tablets, parenterally in the form of solutions or suspensions. sterile and in some cases intravenously in the form of sterile solutions.

Pour préparer les nouvelles compositions de l'in-  To prepare the new compositions of the

vention on incorpore l'ingrédient actif à un vthicule approprié tel  the active ingredient is incorporated into a suitable substance such as

qu'un véhicule pharmaceutique. Les véhicules pharmaceutiques appro-  than a pharmaceutical vehicle. Appropriate pharmaceutical vehicles

priées utiles pour préparer les compositions de l'invention sont l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt et similaires. Les compositions de l'invention peuvent également être liquides et des véhicules pharmaceutiques liquides appropriés sont l'alcool éthylique, le propylèneglycol,  Useful for preparing the compositions of the invention are starch, gelatin, glucose, magnesium carbonate, lactose, malt and the like. The compositions of the invention may also be liquid and suitable liquid pharmaceutical vehicles are ethyl alcohol, propylene glycol,

la glycérine, le sirop de glucose et similaires.  glycerine, glucose syrup and the like.

On peut de façon avantageuse utiliser les composés à activité pharmacologique sous forme de doses unitaires contenant de 0,1 à 250 mg ou plus d'ingrédient actif selon le poids du sujet auquel on les administre. Par exemple un gros animal, tel qu'un  Pharmacologically active compounds in unit dose form can be advantageously used containing from 0.1 to 250 mg or more of active ingredient depending on the weight of the subject being administered. For example a big animal, such as a

cheval, peut nécessiter des comprimés contenant 500 à 1 000 mg d'in-  horse, may require tablets containing 500 to 1000 mg of

grédient actif. On peut administrer des doses unitaires de façon  active ingredient. Unit doses can be administered in a

appropriée plusieurs fois par jour pour obtenir une posologie jour-  appropriate several times a day to obtain a daily dosage

nalière comprise entre 0,3 et 450 mg. Les doses unitaires optimales  between 0.3 and 450 mg. Optimal unit doses

semblent être de 5 à 25 mg..appear to be 5 to 25 mg ..

Il suffit que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne une posologie efficace avec la forme d'administration utilisée. Les posologies particulières peuvent être déterminées selon les principes médicaux  It is sufficient if the active ingredient is present in an effective amount, i.e., an effective dosage is obtained with the form of administration used. Specific dosages can be determined according to medical principles

classiques par un médecin ou un vétérinaire.  classics by a doctor or a veterinarian.

On peut combiner les agents actifs de l'invention à d'autres agents à activité pharmacologique ou à des tampons, des antiacides et similaires pour les administrer et les proportions des  The active agents of the invention may be combined with other pharmacologically active agents or buffers, antacids and the like to administer them and the proportions of the

ingrédients actifs dans de telles compositions peuvent varier beaucoup.  Active ingredients in such compositions can vary a great deal.

On trouvera ci-après des exemples de compositions  Examples of compositions are given below

selon l'invention.according to the invention.

1. Capsules.1. Capsules.

On prépare des capsules contenant 5 mg, 25 mg ou mg d'ingrédient actif. Pour les quantités élevées d'ingrédient  Capsules containing 5 mg, 25 mg or mg of active ingredient are prepared. For high amounts of ingredient

actif, on modifie la quantité de lactose.  active, the amount of lactose is changed.

Mélange typique pour capsule Par capsule (mg) ingrédient actif 5,0 lactose 296,7 amidon 129>0 stéarate de magnésium Total 435,0 Une autre composition pour capsules contenant de préférence une quantité plus importante d'ingrédient actif est la suivante: Ingrédients ingrédient actif lactose amidon Par capsule (mg) ,0 306,5 99>2 stéarate de magnésium 4 Total 435,0  Typical capsule blend Per capsule (mg) active ingredient 5.0 lactose 296.7 starch 129> 0 magnesium stearate Total 435.0 Another capsule composition preferably containing a larger amount of active ingredient is: Ingredients active ingredient lactose starch Per capsule (mg), 0 306.5 99> 2 magnesium stearate 4 Total 435.0

Dans toue les eas on mélange uniformément l'in-  In all cases the mixture is uniformly

grédient actif avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium  active ingredient with lactose, starch and magnesium stearate

et on introduit dans des capsules.and introduced into capsules.

2. Comprimés Une composition typique pour préparer des comprimés contenant 5,0 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut utiliser la composition avec d'autres concentrations en ingrédient actif par  2. Tablets A typical composition for preparing tablets containing 5.0 mg of active ingredient is shown below. The composition can be used with other concentrations of active ingredient

modification du poids du phosphate dicalcique.  modification of the weight of dicalcium phosphate.

Par comprimé (mg) (1) ingrédient actif 5,0 (2) amidon de mais 13,6 (3) amidon de mais (empois) 3,4 (4) lactose 79,2 (5) phosphate dicalcique 68, 0 (6) stéarate de calcium 0,9 ,1 On mélange uniformément 1, 2, 4 et 5. On prépare 3 sous forme d'un empois à 10 % dans l'eau. On granule le mélange avec l'empois d'amidon et on fait passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granules humides et on les fait passer au tamis de 1,41 im d'ouverture de maille. On mélange les granules secs avec le stéarate de calcium  Per tablet (mg) (1) active ingredient 5.0 (2) maize starch 13.6 (3) corn starch (starch) 3.4 (4) lactose 79.2 (5) dicalcium phosphate 68.0 ( 6) calcium stearate 0.9, 1 is uniformly mixed 1, 2, 4 and 5. 3 is prepared in the form of a 10% poison in water. The mixture is granulated with the starch paste and the wet mass is passed through a sieve of 2.38 mm mesh size. The wet granules are dried and sieved through a 1.41 mesh sieve. Dry granules are mixed with calcium stearate

et on comprime.and we compress.

3. Solutions stériles injectables à 2 %.  3. Sterile injectable solutions at 2%.

par ml Ingrédient actif 20 mg conservateur, par exemple chlorobutanol 0,5 % p/v  per ml Active ingredient 20 mg preservative, eg chlorobutanol 0.5% w / v

eau injectable q.s.injectable water q.s.

On prépare la solution, on la clarifie par filtra-  The solution is prepared, clarified by filtration.

tion,on la conditionne en flacons, on ferme et on autoclave.  It is packaged in flasks, closed and autoclaved.

Bien entendu diverses modifications peuvent être  Of course various modifications can be

apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui vien-  provided by those skilled in the art to the devices or processes which come

nent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs  to be described solely as non-limitative examples

sans sortir du cadre de l'invention.  without departing from the scope of the invention.

RE V E N D I CA TI ON SRE V E N D I CA TI ON S

1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule i  1. New compounds, characterized in that they correspond to the formula i

R 0 RR 0 R

RO RRO R

IIIIII

CH-C-NCH-C-N

x---i-- t Am C=0x --- i-- t Am C = 0

A; 4 "Y)AT; 4 "Y)

i 1 I ': In o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,  Ino R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical,

R et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé-  R and R2 represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical;

rieur, cycloalkyie, phényle ou phényle substitué par un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, nitro ou trifluoromnéthyle, ou  cycloalkyl, phenyl or phenyl substituted with lower alkyl, lower alkoxy, halo, nitro or trifluoromethyl, or

1 21 2

R et R forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un radical hétérocyclique, X représente un atome d'hydrogène ou un radical a!kvle  R and R form together with the adjacent nitrogen atom a heterocyclic radical, X represents a hydrogen atom or a radical a! Kvle

inférieur, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluorométhyle: Y repré-  lower, lower alkoxy, halo or trifluoromethyl: Y represents

sente unatome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur> alcoxy infé-  hydrogen unatome or a lower alkyl radical> lower alkoxy

rieur, halogéno, trifluorométhyle, alkytLhio inférieur, alkylo::ythio inférieur, ou alkyldioxythio inférieur- Arn représente un radical amino  halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkylthio, or lower alkyldioxythio; Arn represents an amino radical;

primaire (-NH2), méthylamino ou diméthylamino et n est égal à t, 2 ou3.  primary (-NH 2), methylamino or dimethylamino and n is equal to t, 2 or 3.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'amino-2 benzoyl-3 chloro-5 phénylacètamide, l'amino-2 benzoyl-3 phénylacétamide, l'amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 phdnylacétamide, 1'[(amino-2 benzoyl-3 phényl)-2 acétyl]-4 morpholine,  2. Compounds according to claim 1, characterized in that they consist of 2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenylacetamide, 2-amino-3-benzoylphenylacetamide, 2-amino-4-chlorobenzoyl 3-phenylacetamide, 4 - [(2-amino-benzoyl-3-phenyl) acetyl] morpholine,

l'amnl.no-2 benzoyl-3 N-méthylphênylacétamide, l'amino-2 benzoyl-3 YN-  2-aminobenzoyl-3-N-methylphenylacetamide, 2-aminobenzoyl-3 YN-

diméthylphénylacétamide, l'amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 phénylace ta-  dimethylphenylacetamide, 2-amino-4-fluoro-benzoyl-3-phenylaceous

mide ou l'amino-2 benzoyl-3 chloro-5 N-méthylphénylacétamide.  mide or 2-aminobenzoyl-3-chloro-5-N-methylphenylacetamide.

3. Nouveaux médicaments utiles notamment cornnoe anti-ir.f!am-  3. New useful drugs including cornnoe anti-ir.f. am-

matoires, antipyrétiques, inhibiteurs de. l'agglutination des plaquettes sanguines et analgésiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent au  mattresses, antipyretics, inhibitors of. agglutination of blood platelets and analgesics, characterized in that they contain at least

moins un composé selon la revendication 1 ou 2.  at least one compound according to claim 1 or 2.

4. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon  4. Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain as an active ingredient at least one of the drugs according to

la revendication 3.claim 3.

5. Formes pharmaceutiques d'administration par voie  5. Pharmaceutical forms of administration by route

orale ou parentérale des compositions thérapeutiques selon la reven-  oral or parenteral therapeutic compositions according to the

dication 4, de préférence sous forme de doses unitaires contenant 0,1  4, preferably in the form of unit doses containing 0.1

à 250 mg d'ingrédient actif.250 mg of active ingredient.