CS227012B2 - Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide - Google Patents

Abstract

2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamides are provided having the formula: <IMAGE> wherein: R represent hydrogen or lower alkyl, R<1> and R<2> represent hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, phenyl and phenyl substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro and trifluoromethyl, and R<1> and R<2> when taken together with the adjacent nitrogen may form a heterocyclic residue; X represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl; Y represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, lower alkylthio, lower alkyloxythio or lower alkyldioxythio; Am is primary amino (-NH2), methylamino or dimethylamino, and n is 1 to 2 inclusive. The compounds exhibit anti- inflammatory, antipyretic, anti-blood platelet aggregation and analgetic pharmacological activities.

Description

(54) Způsob výroby 2-amino-3-benzoylfenylacetamidů(54) A method for producing 2-amino-3-benzoylphenylacetamides

Tento vynález se týká způsobu přípravy nových 2-ammo-3-benzoylfenylacetamidů a jejích heterocyklických derivátů, farmakologickýcih způsobů zpracování, farmaceutických prostředků, použití farmaceutických prostředků a způsobů výroby farmaceutických prostředků. Tyto sloučeniny jsou protizánětlivá, ' antipyretická, analgetická a srážení krevních destiček zabraňující činidla. Při orálním podávání mají minimální nežádoucí vedlejší účinky pokud jde o dráždění žaludku.The present invention relates to a process for the preparation of novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and heterocyclic derivatives thereof, pharmacological processing methods, pharmaceutical compositions, the use of pharmaceutical compositions and methods of making pharmaceutical compositions. These compounds are anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and platelet-inhibiting agents. When administered orally, they have minimal undesirable side effects in terms of gastric irritation.

2-Amino-3-benzoylfenyloctové kyseliny, jejich estery a soli s kovy, které . mají protizánětl-ivou účinnost a .které inhibují srážení krevních destiček, jsou .popsány v USA .patentu 4 045 576,2-Amino-3-benzoylphenylacetic acids, their esters and metal salts, which:. have anti-inflammatory activity and which inhibit platelet clotting are described in U.S. Pat. No. 4,045,576,

Jihoafrický patent 68/4082 popisuje .benzoylfenylacetamidy, které mají v neurčených polohách fenylctéιhc kruhu různé substituenty. Žádná z' tam· uvedených specifických sloučenin není 'ammcfenylacetaAid.South African Patent 68/4082 discloses benzoylphenylacetamides having various substituents at unspecified positions of the phenyl ring. None of the specific compounds listed therein is ammonium phenylacetaid.

Obecně lze říci, že v minulosti byla nalezena léčiva se silnými protizáněl^livými účinky. Při orálním podávání účinných dávek měla však tato léčiva vážné vedlejší účinky ve formě žaludečního krvácení a tvorby vředů. Bylo zjištěno, že při podávání účinných dávek sloučenin podle vynálezu pro snížení zánětu jsou tyto sloučeniny výhodné v tom, že způsobují extrémně nízké podráždění žaludku při srovnání s indomethacinem a jsou méně dráždivě 'než. Ž-amino-3-benzoylfbnylcctové kyseliny popsané v USA patentu 4 045 576.In general, drugs with strong anti-inflammatory effects have been found in the past. However, when administered orally at effective doses, these drugs had serious side effects in the form of gastric bleeding and ulceration. It has been found that when administering effective doses of the compounds of the invention to reduce inflammation, these compounds have the advantage of causing extremely low gastric irritation compared to indomethacin and are less irritating than. The β-amino-3-benzoylphenyl acetic acid described in U.S. Patent 4,045,576.

Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou a-Am¹ioo-3-bencoylbeny.CloaAmidy obecného vzorce ICompounds of this invention and ^{1-amino-3-ioo} bencoylbeny.CloaAmidy formula I

C=OC = O

v němžin which

R1 a R² znamenají atom vodíku nebo methyl neboR 1 and R ² are hydrogen or methyl;

R1 a R² mohou tvořit spolu s přilehlým atomem dusíku morfoll·nctcu skupinu,R 1 and R ² may form together with the adjacent nitrogen atom morfoll · NCTC group,

X a Y znamenají atom vodíku, chloru .nebo fluoru.X and Y are hydrogen, chlorine or fluorine.

Nové . sloučeniny obecného ' vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Při jejich podávání v účinném množství jsou užitečné píro zmírnění zánětu, zmírnění bolesti u živočichů postižených bolestí, inhibici srážení krevních destiček a úpravu zvýšené teploty. To' .vše s minimálními vedlejšími účinky ve srovnání s jinými silnými protizánětlivými činidly. Ilustrací protizánětlivé účinnosti s minimálními vedlejšími účinky je sloučenina z příkladu 19; jmenovitě 2-amino-3-(4-chlorbenzoyljfenylacetamid. Bylo zjištěno, . že 'tato sloučenina je stejně silná jako indomethacin, ale ve srovnání s indomethacinem dochází k asi lOOk-rát menšímu dráždění žaludku.New. the compounds of formula I have valuable pharmacological properties. When administered in an effective amount, they are useful for relieving inflammation, relieving pain in animals afflicted with pain, inhibiting platelet clotting, and adjusting the elevated temperature. This is all with minimal side effects compared to other potent anti-inflammatory agents. An illustration of anti-inflammatory activity with minimal side effects is the compound of Example 19; 2-amino-3- (4-chlorobenzoyl) phenylacetamide was found to be as potent as indomethacin but about 100 times less gastric irritation compared to indomethacin.

Protizánětlivá účinnost byla demonstrována na laboratorních zvířatech modifikovanou zkouškou podle L. F. Sancilia: J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199 (1969).Anti-inflammatory activity was demonstrated in laboratory animals by a modified assay of L. F. Sancilia: J. Pharmacol. Exp. Ther. 168: 199 (1969).

Sloučeniny obecného vzorce I inhibují srážení destiček v testu, který popsal J. Born: J. Rhysiol. 162, 67 až 68 (1962) a Evans a spol.:.. J. 'Exp. ' ' Med. 128, 877 ' až. 894 (1968). Testovaná droga se podá krysám. Po dvou hodinách se krysám odebere krev. Získá se plasma bohatá na krevní destičky. K této plasmě se přidá kolagen, který indukuje srážení krevních destiček. Srovnají se kontrolní a, zpracované vzorky.Compounds of formula I inhibit platelet clotting in an assay described by J. Born: J. Rhysiol. 162, 67-68 (1962) and Evans et al., J. Exp. '' Med. 128, 877 'through. 894 (1968). The test drug is administered to rats. After two hours, the rats are bled. Platelet-rich plasma is obtained. To this plasma is added collagen, which induces platelet clotting. Compare the control and processed samples.

Sloučeniny obecného . · vzorce -I · působí také jako analgetika. Tato účinnost se stanovuje testem, který popisují Dickerson a spol.: Liře Sci. 4, 2063 až 2069 (1965) v úpravě, kterou popisují Sancilio a Cheung: Fed. Proč. 35, 774' (1976) (Bradykininův analgetický test).Compounds of general interest. · Formula -I · also acts as analgesics. This potency is determined by the assay described by Dickerson et al., Liira Sci. 4, 2063-2069 (1965) as modified by Sancilio and Cheung: Fed. Why. 35, 774 '(1976) (Bradykinin analgesic test).

Antipyretická účinnost sloučenin obecného vzorce I je demonstrována na snížení horečnaté odpovědi hypertermních -zvířat bez ovlivnění rektální teploty normotermních zvířat. Hypertermní odpověď, která je vyvolána. podkožní injekcí - pivovarských kvasnic krysám, se překoná 'orálním -podáním pouhých 4 až -8 mg/kg sloučenin - obecného vzorce I. Nebyla pozorována žádná významná změna -rektální teploty normotermních krys.The antipyretic activity of the compounds of formula I is demonstrated to reduce the feverish response of hyperthermal animals without affecting the rectal temperature of normothermic animals. The hyperterm response that is triggered. subcutaneous injection of brewer's yeast to rats was overcome by oral administration of only 4 to 8 mg / kg of the compounds of formula I. No significant change in the rectal temperature of normothermic rats was observed.

Předmětem. tohoto vynálezu je získání nových sloučenin a prostředků. Jiným bodem předmětu tohoto. vynálezu je získání nových způsobů léčení zvláště savců; jde o zmírnění zánětu a bolesti, inhibici srážení krevních destiček a léčení horeček, to všechno s minimálními nežá<^<^i^<^l^]mi vedlejšími účinky v oblasti žaludku a střev. Další body předmětu vynálezu budou zřejmé odborníkům a ještě další body předmětu vynálezu budou ozřejměny později v tomto vynálezu.Subject. of the present invention is to provide novel compounds and compositions. Another point of the subject of this. the invention is to provide novel methods of treating particularly mammals; these include relieving inflammation and pain, inhibiting platelet clotting, and treating fevers, all with minimal side effects in the stomach and intestines. Other aspects of the invention will be apparent to those skilled in the art, and still further aspects of the invention will become apparent later in the invention.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrábět následujícím sledem reakcí:According to the invention, the compounds of the formula I can be produced by the following sequence of reactions:

1) terč, butylester . . kyseliny chlorné —-—-1) target, butyl ester. . hypochlorous acid —-—-

2) triethylamin (při —60°C až 70°C v methylenchioridovém2) triethylamine (at -60 ° C to 70 ° C in methylene chloride)

(II) v nichž(II) in which:

R¹, R², X a Y mají shora uvedený význam a R³ znamená -alkylovou skupinu s 1 až· 3 atomy uhlíku -nebo- fenylovou -Skupinu.R ¹ , R ² , X and Y are as defined above and R ³ represents a C 1 -C 3 -alkyl -orphenyl-group.

Výroba - meziproduktů obecného vzorce II je podrobněji ilustrována v příkladech 6 až 15. Obecně -se tyto meziprodukty vyrábějí tak, že se nejdříve zpracují příslušné 2-aminobenzofenony s terc.butylesterem kyseliny ohlorné a příslušným thioacetamidem za nízké teploty (—60 až —70 °C) a potom se přidá triethy lamin.The preparation of intermediates of formula (II) is illustrated in more detail in Examples 6 to 15. In general, these intermediates are prepared by first treating the corresponding 2-aminobenzophenones with tert-butyl hypochlorite and the appropriate thioacetamide at low temperature (-60 to -70 ° C). C) and then triethy laminate is added.

Meziprodukty -obecného vzorce II se .redukují Raneyovým niklem na sloučeniny obecného vzorce I. Redukce se provádí -v rozpouštědle, jako je -například tetrahydrofuran. Produkt se -izoluje odstraněním rozpouštědla -a krystalizaci. Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí tak, jak je ilustrováno v předcházející -rovnici, kdy -se v redukčním stupni působí Raneyovým niklem na nižší thioalkylovou skupinu.The intermediates of formula (II) are reduced by Raney nickel to compounds of formula (I). The reduction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran. The product is isolated by solvent removal and crystallization. The compounds of formula (I) are prepared as illustrated in the foregoing formula wherein Raney nickel acts on a lower thioalkyl group in the reduction step.

Příklad 1Example 1

4-(2-( Methy lthioacetyl) jimorf olin4- (2- (Methylthioacetyl) jimorpholine)

Směs 40,2 g (0,3 molu) -ethylesteru kyseliny methylthiooctové a 130 g (1,5 molu) morfolinu -se vaří 70 hodin pod zpětným chladičem. Frakční destilací za sníženého tlaku se vyrobí 45 g (86 %) produktu, který po druhé destilaci -má -t. v. 104 až 105 °C 67 Pa.A mixture of 40.2 g (0.3 mol) of methylthioacetic acid ethyl ester and 130 g (1.5 mol) of morpholine is refluxed for 70 hours. Fractional distillation under reduced pressure afforded 45 g (86%) of a product which, after a second distillation, had m. 104-105 ° C 67 Pa.

Analýza — pro C7H13NO2S vypočteno:Analysis calculated for: C7H13NO2S:

47,98 % C, 7,48 % H, 7,99 % N;% H, 7.48;% N, 7.99;

nalezeno:found:

47,55 % C, 7,59 % H, 8,18 -% N.% C, 47.55;% H, 7.59;

Příklad 2Example 2

2-Mhtylylthlo-N-mhthylacatamid2-Methylylthlo-N-methylacatamide

Směs 134 g (1,0 molu) ethylesteru kyseliny methylthiooctové a 310 g (10,0 molu) methylaminu se zahřívá 72 hodin v autoklávu- na 150 °C. Nadbytek aminu -a vzniklý ethanol se odstraní destilací. Zbývající sirup se předestiluje. Vyrobí se 112 g (94 %) titulní sloučeniny, která je bezbarvou kapalinou -s t. v. 76 až 78 °C/53 Pa.A mixture of 134 g (1.0 mol) of methylthioacetic acid ethyl ester and 310 g (10.0 mol) of methylamine was heated in an autoclave at 150 ° C for 72 hours. Excess amine -a ethanol formed is removed by distillation. The remaining syrup is distilled. 112 g (94%) of the title compound are obtained, which is a colorless liquid, m.p. 76-78 [deg.] C./0.3 mbar.

Analýza — pro C4H9NOS vypočteno·:Analysis calculated for C4H9NOS ·:

40,31 % C, 7,61 % H, 11,75 % - N;C, 40.31; H, 7.61; N, 11.75;

τη Я 1 Р7РП A'τη Я 1 Р7РП A '

39,78 % C, 7,69 - O/o. H, 11,88 % N.39.78% C, 7.69 - O / o. H, 11.88% N.

příklad 3Example 3

2-Methylthio-N,N-di'methyla.cetamid2-Methylthio-N, N-dimethylmethylacetamide

Směs 134 g (1,0 -molu) ethylesteru kyseliny metthylthUoctové a 360 g (]8,0 molu) dimethylaminu se zahřívá 90 -hodin na 150- °C v -autoklávu. Destilací - se odstraní nadbytek aminu a vzniklý ethanol. Odparek se předestiluje. Vyrobí se 129 g (97 %) titulní sloučeniny ve formě jasné bezbarvé kapaliny, t. v. 76 až 77 °C/67 Pa.A mixture of 134 g (1.0 mole) of ethyl methyl ethyl acetate and 360 g (8.0 mole) of dimethylamine was heated at 150 DEG C. for 90 hours in an autoclave. By distillation - excess amine and ethanol formed are removed. The residue is distilled. 129 g (97%) of the title compound are obtained in the form of a clear colorless liquid, b.p.

Analýza — pro C5H1.1NOS vypočteno:Analysis calculated for C5H1.1NOS:

45,08 % C, - 8,32 %- H, 10,51 % N;% C, 45.08;% H, 8.32;% N, 10.51;

nalezeno:found:

43,88 % C, 8,41 % H, 10,60 % N.% H, 8.41;% N, 10.60.

příklad 4Example 4

2- (2-Ppooylthiolayetamid2- (2-Ppooylthiolayetamide)

Ke - směsi 46,7 g (0,5 molu) 2-chloracetamidu ve 200 ml a^^i^oi^l^.ního ethylalkoholu se přidá pomalým -proudem roztok 38,1 g (0,5 molu) 2-propanthiolu ve 100 -ml absolutního ethylalkoholu a 40 g 50% vodného hydroxidu -sodného. Směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem, potom se zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se rozpustí -v methylenchlorldu. Roztok se vysuší nad síranem horečnatým. Směs se zfiltruje a filtrát se opět zahustí. Získaný sirup stáním vykrystaluje. Rekrystalizaci -z isopropylaikoholu se vyrobí 59,0 -g (89 - - - %) bílých destiček, které tají při 52 až 54 ^ioC.To a mixture of 46.7 g (0.5 mol) of 2-chloroacetamide in 200 ml of ethyl alcohol is added slowly a solution of 38.1 g (0.5 mol) of 2-propanethiol in 100 ml of absolute ethanol and 40 g of 50% aqueous sodium hydroxide. The mixture was refluxed for 1 hour, then filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride. The solution was dried over magnesium sulfate. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated again. The syrup obtained crystallizes on standing. Recrystallization isopropylaikoholu -z -g 59.0 was prepared (89 - - -%) white plates that melt at 52-54 ° C ^io

Analýza — pro C5H11NOS vypočteno:Analysis calculated for C5H11NOS:

45,08 % C, 8,32 % H, 10,51 % N;H, 8.32; N, 10.51;

nalezeno:found:

45,05 % C, 8,32 % Ή, 10,55 % N.45.05% C, 8.32% Ή, 10.55% N.

Příklad 5Example 5

2- ((.-PPopyHlthO') j^tc^tta^id2 - ((1-PPopyllthO ')) - tc-tta-id

Jestliže se použije postup z příkladu 4, ale jestliže se nahradí 2-^1^01^.^10.11101 stejným molárním množstvím 1-pr-opanthiolu, vyrobí se 61,2 g - (92 %)- titulní sloučeniny. Bílé krystalky tají -při 49,5 až 51,0 °C.When using the procedure of Example 4, but substituting 2- (1%, 10%, 10.11101) for the same molar amount of 1-pr-opanthiol, 61.2 g (92%) of the title compound was prepared. The white crystals melt at 49.5-51.0 ° C.

Analýza — pro C5H11NOS vypočteno:Analysis calculated for C5H11NOS:

45,08 % C, 8,32 % H, 10,51 % N;H, 8.32; N, 10.51;

ΩδΙθΖΒΠΟ'*ΩδΙθΖΒΠΟ '*

44,97 % C, 8,24 '% H, 10,40 - % - N.% C, 44.97;% H, 8.24;

Příklad 6Example 6

2-Amino-3-benzoyl*5-ohlOÍi*-a- [ - fenylacetamid2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a- [phenylacetamide

K ochlazenému . (na —70 °C) - -roztoku 12,77 gramu (0,055 molu) 2-amíno-5-ohlorbenzor fenonu ve 300 ml methylenchlo-ridu -se pod atmosférou dusíku přidá 6,0 g (0,552 molu) terc.butylesteru kyseliny ohlorné ve 20 ml metihylenchloridu. Po- 15 minutovém míchání se přidá suspenze 5,8 g (0,055 molu) a-(methylthio) -ac-etamidu ve 150 ml -methylen-chloridu. Směs se -míchá jednu hodinu při —65 stupních Celsia. Přidá -se triethylamin 5,6 g (0,055 molu) a -roztok se -nechá Ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs -se extrahuje několika podíly vody. Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým. Objem roztoku se - - zredukuje ve vakuu na asi 200 mililitrů. Produkt krystaluje jako žlutá pevná látka, t. t. 173,5 až 174,5 °C. Výtěžek 6,86 gramu (37,3 '%).To the chilled. (to -70 ° C) - a solution of 12.77 grams (0.055 mol) of 2-amino-5-chlorobenzorphenone in 300 ml of methylene chloride under nitrogen atmosphere is added 6.0 g (0.552 mol) of tert-butyl ester in 20 ml of methylene chloride. After stirring for 15 minutes, a suspension of 5.8 g (0.055 mol) of α- (methylthio) -ac-etamide in 150 ml of methylene chloride was added. The mixture was stirred at -65 degrees Celsius for one hour. Triethylamine (5.6 g, 0.055 mol) was added and the solution was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is extracted with several portions of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate. The volume of the solution was reduced in vacuo to about 200 mL. The product crystallized as a yellow solid, mp 173.5-174.5 ° C. Yield 6.86 g (37.3%).

Analýza — pro- C16H15N2O2SCI vypočteno:Analysis for C16H15N2O2SCI calculated:

57,40 % C, 4,52 % H, 8,37 Ψ0 N;% C, 57.40;% H, 4.52;

na.1 ezen o-:na.1 ezen o-:

57,38 1%; C, 4,50 % H, 8,51 % N.57.38 1%; H, 4.50; N, 8.51.

Příklad 7Example 7

2-А1пп-о-34^^^ю^о-^1^- (m^t^^lthio) fenylacetamid2-^пп-о-34 ^^^ ю ^ о- ^ 1 ^ - (m-t-1-thio) phenylacetamide

K ochlazenému (na —70 °C) roztoku 19,7 gramu (0,10 melu) 2-a:mino-3enzofenonu ve 300 ml Aethylenchloridu se -pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 11,5 g (0,10 molu) 95% terc.butylesteru kyseliny chlorné ve 00 ml imethylen-chloridu. Po 10 minutách se přidá roztok 10,5 g (0,1 molu) -methylthi-oacetamidu ve 300 -ml tetrahydrofuranu. - Během těchto- přidávání -se teplota -udržuje na nebo pod —55 °C. Po další jedné hodině při teplotě —60 °C se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu. Vysrážená látka se odfiltruje. Vysrážená látka se -rozmíchá s 200 mililitry methylen-chloridu. Přidá se 11 g (0,11 molu) triethylaminu. Směs -se 5 minut míchá. Roztok se -promyje dvakrát 100 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Za sníženého- tlaku - se -zahustí. Zbytek se promyje diethylethereA a vysuší. Výtěžek 13,0 g (40 %) světle žlutého prášku, t. t. 150 až 155 °C.To a cooled (to -70 ° C) solution of 19.7 grams (0.10 moles) of 2-a: mino-3-benzophenone in 300 mL of ethylene chloride was added a solution of 11.5 g (0.10 mol) of 95% under nitrogen. tert-butyl hypochlorite in 00 ml of imethylene chloride. After 10 minutes, a solution of 10.5 g (0.1 mol) of methylthioacetamide in 300 ml of tetrahydrofuran was added. During these additions, the temperature is maintained at or below -55 ° C. After an additional hour at -60 ° C, the mixture was allowed to warm to room temperature. The precipitated substance was filtered off. The precipitate is stirred with 200 ml of methylene chloride. 11 g (0.11 mol) of triethylamine are added. The mixture was stirred for 5 minutes. The solution is washed twice with 100 ml of water. The organic phase is dried over magnesium sulphate. It is thickened under reduced pressure. The residue was washed with diethyl etherA and dried. Yield 13.0 g (40%) of a pale yellow powder, mp 150-155 ° C.

Analýza — pro C16H16N2O2S vypočteno:Analysis calculated for C16H16N2O2S:

60,98 % -C, 5,07 % H, 9,00 i%' N;60.98% -C, 5.07% H, 9.00% N;

nalezeno ·found ·

60,64 -% C, 5,09 % H, 9,25 % N.% H, 5.09;% N, 9.25.

PříkladeExample

2-Amin3-3- -(4-chlorbenzoyl)-a- (f enylthio) fenylacetamid2-Amino-3- (4-chlorobenzoyl) -a- (phenylthio) phenylacetamide

K ochlazenému (,na —70 °C) roztoku - 34,6 gramu (0,15 molu) 2-aAino-4‘-chlorbenzofeinonu v 500 ml methylenc-hloridu se přidáTo a cooled (na70 ° C) solution of - 34.6 grams (0.15 mol) of 2-aino-4‘-chlorobenzopheinone in 500 mL of methylene chloride was added

17,3 g (0,15 molu) 95% - terc.butylesteru kyseliny chlorné. Po 10 minutách se přidá roztok 25,0 g (0,15 molu) fenylthioacetamidu ve 400 -ml tetrahydrofuranu, který se přidává po- dobu asi 20 minut. Během těchto přidávání -se teplota udržuje na nebo pod —64 stupňů Celsia. Po dvou hodinách se přidá 20 g (0,2 -molu) triethylaminu -a směs- se nechá -ohřát - na pokojovou teplotu. Směs se zahustí. Zbytek -se -roztřepe -mezi vodu a methylenchlorid. Materiál, který se nerozpustil v té -ani oné fázi, se odsaje, promyje 20·% vodným roztokem ethanolu a vysuší. Výtěžek 36 g (61 %) -světlého žlutého- ' prášku, t. t. 189 -až 191 °C.17.3 g (0.15 mol) of 95% tert-butyl hypochlorite. After 10 minutes, a solution of 25.0 g (0.15 mol) of phenylthioacetamide in 400 ml of tetrahydrofuran was added over a period of about 20 minutes. During these additions, the temperature is maintained at or below -64 degrees Celsius. After two hours, 20 g (0.2 mol) of triethylamine is added and the mixture is allowed to warm to room temperature. The mixture was concentrated. The residue was shaken between water and methylene chloride. The material that did not dissolve in that phase was filtered off with suction, washed with 20% aqueous ethanol and dried. Yield: 36 g (61%) of a light yellow powder, mp 189-191 ° C.

Analýza — pro C21H17N2O2SCI vypočteno:Analysis calculated for C21H17N2O2SCI:

63,55 % C, -4,32 % H, 7,16 % N;% C, 63.55;% H, -4.32;% N, 7.16;

nalezeno:found:

63,70 % C, 4,06 % H, 7,16 % N.% C, 63.70;% H, 4.06;% N, 7.16.

Příklad 9Example 9

4-(2-( 2-amiιno-0-benzoylf enyl) -2- (m-ethylthio) -ac-etyl ] mort-olin4- (2- (2-Amino-O-benzoylphenyl) -2- (m-ethylthio) -ac-ethyl] mortolin

K ochlazenému (na —65 °C) roztoku 9,9 gramu (0,05 -molu) 2-amⁱinoibenⁱzofenonnu aTo a cooled (-65 ° C) solution of 9.9 g (0.05 mol-) 2-am ^{i i} inoiben zofenonnu and

8,8 g (0,05 -molu) 4-(a-methyÍthio)acetylAorfól·inu ve 200' ml methylenchlo-ridu se přidá -po kapkách roztok 5,8 g (0,05 molu) 95% terc.butylesteru kyseliny -chlorné ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs -se udržuje jednu hodinu na teplotě —60 °C. Potom se přidá 5,1 g (0,05 molu) triethylaminu a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Roztok se dvakrát promyje 100 ml vody, vysuší nad síranem hořečnatým a za sníženého tlaku -se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 600 -g -silikagelu, -eluce zpočátku diisoρrΌpylethereA a potom 10% acetonem v diisopropyletheru. Eluát se odpaří. Odparek se -rozpuetí ve 150 ml ethanolu a -roztok -se vlije do 400 ml - vody. Nerozpuštěná pevná látka- se -odfiltruje, odsaje a krystaluje -z diethyletheru. Po- vysušení se získá 12,3 g (62 %) žlutých krystalů, -t. t. 119 až 121 °C. <8.8 g (0.05 mol) of 4- (α-methylthio) acetylAmorpholine in 200 ml of methylene chloride is added dropwise a solution of 5.8 g (0.05 mol) of 95% tert-butyl ester -chlorine in 20 ml of methylene chloride. The reaction mixture is maintained at -60 ° C for one hour. Then, 5.1 g (0.05 mol) of triethylamine was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. The solution is washed twice with 100 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed on 600 g of silica gel, eluting initially with diisopropyletherA and then with 10% acetone in diisopropyl ether. The eluate was evaporated. The residue is dissolved in 150 ml of ethanol and the solution is poured into 400 ml of water. The undissolved solid is filtered off, filtered off with suction and crystallized from diethyl ether. After drying, 12.3 g (62%) of yellow crystals were obtained. mp 119-121 ° C. <

Analýza — pro C21H22N2O0-S vypočteno: -Analysis calculated for - C21H22N2O0-S: -

64,84 % C, 5,99' % H, 7,56 % N;% C, 64.84;% H, 5.99;% N, 7.56;

•nalezeno:• found:

65,01 % С, 5,99 % Η, 7, 57 % Ν.65.01% С, 5.99% Η, 7.57% Ν.

Příklad 10Example 10

2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-a- [ (4-chlo-rfenyl )thio ] f enylacetamid2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-α - [(4-chlorophenyl) thio] phenylacetamide

К ochlazenému roztoku (na —70 °C) 20 g (0,0863 molu) 2-amino-5-ohlorbe.nzofenO'nu v 500 ml methylenchloiridu se pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 9,48 g (0,08'8 molu) terc.butylesteru kyseliny chlorné v 50 ml methylenchloridu. Po 15 minutách po přidání a míchání se ke směsi přidá roztok 17,35 g (0,0863 -molu) a-(4-chlorfenylthio)acetamidu v 500 ml směsi tetr-ahydrofuranu a methylenchloridu (v poměru 50 : 50). Směs se míchá při —70 ⁴C 2 hodiny, přidá -se 8,72 g (0,0863 molu) triethylaminu a míchaný -roztok se během dvou hodin nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se extrahuje několika dávkami vody. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Objem kapaliny se zredukuje na 'asi 500 ml. Přidá se 500 ml methylenchloiridu. Vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší. Hmotnost produktu byla 16,62 g (44,7 %). Žlutá pevná látka taje při 198 až 200 °C.To a cooled solution (at -70 ° C) of 20-g (0.0886 moles) of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 500 ml of methylene chloride was added under nitrogen atmosphere a solution of 9.48 g (0.088 moles). of tert-butyl hypochlorite in 50 ml of methylene chloride. After 15 minutes of addition and stirring, a solution of 17.35 g (0.0886-mol) of α- (4-chlorophenylthio) acetamide in 500 ml of a 50:50 mixture of tetr-ahydrofuran and methylene chloride was added to the mixture. The mixture was stirred at -70 C for 2 ⁴ hours then -se 8.72 g (0.0863 mole) of triethylamine and stirred -A solution over two hours, allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was extracted with several portions of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate. The volume of the liquid is reduced to about 500 ml. 500 ml of methylene chloride are added. The precipitated product is filtered off and dried. The weight of the product was 16.62 g (44.7%). The yellow solid melts at 198-200 ° C.

Analýza — pro C21H16N2O2SCI2 vypočteno:Analysis calculated for C21H16N2O2SCl2:

58,48 % C, 3,74 % H, 6,49 % N;% C, 58.48;% H, 3.74;% N, 6.49;

nol ΡΤιΡΤΊιΑ *nol ΡΤιΡΤΊιΑ *

58^49 % C, 3,77 % H, 6,67 % N.H, 3.77; N, 6.67.

Příklad 11Example 11

2-Amino-3-benzoyl-5-c'hlor-a- (fenylthiojfemylacetamid2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-α- (phenylthio) phenylacetamide

К ochlazenému (na —70 °C) roztoku 80,72 gramu (0,349 molu) 2-amino-5-chlorbenzofenonu v 1,5 litru methylenchloridu se v dusíkové atmosféře přidá 39,1 g (0,360 molu) terc.butylesteru kyseliny chlorné ve 100 ml methylenchloridu. Po 10 minutách míchám se přidá roztok 59,1 ,g (0,354 molu) a-(fenylthio )acetamidu ;v 1,5 litru tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1,25 hodiny při —65 ^QC. Přidá se 37,5 g (0,371 molu) triethylaminu a roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se extrahuje několika dávkami vody. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Objem roztoku se sníží zahuštěním ve vakuu. Vysrážená látka po krystalizaci z acetonitrilu poskytne žluté krystaly, t. t. 190 až 191 °C (rozklad).To a cooled (-70 ° C) solution of 80.72 grams (0.349 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 1.5 liters of methylene chloride was added under nitrogen atmosphere 39.1 g (0.360 mol) of tert-butyl hypochlorite in 100 ml methylene chloride. After stirring for 10 minutes, a solution of 59.1 g (0.354 mol) of α- (phenylthio) acetamide in 1.5 L of tetrahydrofuran was added. The mixture was stirred for 1.25 hours at -65 ^Q C was added 37.5 g (0.371 mol) of triethylamine and the solution allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was extracted with several portions of water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The volume of the solution is reduced by concentration in vacuo. The precipitated solid after crystallization from acetonitrile gave yellow crystals, mp 190-191 ° C (dec.).

Analýza — pro C21H17N2O2SCI vypočteno:Analysis calculated for C21H17N2O2SCI:

63,55 % C, 4,32 % H, 7,06 % N;% C, 63.55;% H, 4.32;% N, 7.06;

nalezeno:found:

63,62 % C, 4,29 % H, 7,08 % N.% C, 63.62;% H, 4.29;% N, 7.08.

Příklad 12Example 12

2- AminD-3-benzoyl-a- (fenylthio) feinylacetamid2-Amin D-3-benzoyl-α- (phenylthio) phenylacetamide

Jestliže se postupuje podle preperace 11, ale nahradí-li se 2-amino-5-chlorbenzofenon stejným molárním množstvím 2-aminobenzofenonu, vyrobí se titulní -sloučenina v 57% výtěžku. Po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu s diethyletherem a hexanem taje tato sloučeinina při 1'53 až Ί54 °C.When proceeding according to preperation 11, but replacing 2-amino-5-chlorobenzophenone with the same molar amount of 2-aminobenzophenone, the title compound was produced in 57% yield. After recrystallization from methylene chloride / diethyl ether / hexane, this compound melts at 1-553 ° C.

Analýza — pro C2iHisN2O2S vypočteno:Analysis calculated for C 21 H 18 N 2 O 2 S:

69,59 % C, 5,01 % H, 7,73 % N;H, 5.01; N, 7.73.

ΤΊ Д 1 PViPHiH·1 Д 1 PViPHiH ·

69,33 % C, 5,00 O/o H, 7,76 % N.69.33% C, 5.00 O / o H, 7.76% N.

Příklad 13Example 13

3- Атто-З-ЬепгоуГ-а- (methylthio) -N-methy lfenylacetamid3-Amino-methyl-methyl- (methylthio) -N-methylphenylacetamide

Roztok 29,6 g (0,15 molu) 2-aminobe.nzofenonu ve 350 ml methylenchloridu se ochládí -na —70 °C. К tomuto 'roztoku se přidá 17,9 g (0,15 molu) 2-methyltihio-N-methylacetamidu ve 20 ml methyl-enchloridu. Ke směsi se při —70 °C přikape roztok 17,2 gramu (0,15 molu) 95 % terc.butylesteru kyseliny chlorné ve 30 ml methylenchloridu. Teplota se 1,5 hodiny udržuje na nebo pod —65 ^QC. Potom se přidá 15,1 g (0,15 molu) triethylaminu (rychle). Roztok se nechá oihňát na pokojovou teplotu. Promyje se vodou, Organický roztok se zahustí a zbytek se krystaluje po smíchání s isoprapyletherem. Pevná látka se -rekrystaluje z is-opropyletheru. Vyrobí se 31 g (65 %) žlutých jehliček, t. t. 149,0 až 150,0 °C.A solution of 2-aminobenzophenone (29.6 g, 0.15 mol) in methylene chloride (350 ml) was cooled to -70 ° C. To this solution was added 17.9 g (0.15 mol) of 2-methylthiothio-N-methylacetamide in 20 mL of methylene chloride. A solution of 17.2 g (0.15 mol) of 95% tert-butyl hypochlorite in 30 ml of methylene chloride is added dropwise at -70 ° C. The temperature was maintained at 1.5 hours or ^Q below -65 DEG C. Then 15.1 g (0.15 mole) of triethylamine (fast). The solution was allowed to warm to room temperature. Wash with water, concentrate the organic solution and crystallize the residue with isoprapylether. The solid is recrystallized from isopropyl ether. 31 g (65%) of yellow needles are obtained, mp 149.0-150.0 ° C.

Analýza — pro C17H18N3O2S vypočteno:Analysis calculated for C17H18N3O2S:

64,94 % C, 5,77 % H, 8,91 % N;% C, 64.94;% H, 5.77;% N / 8.91;

nalezeno:found:

65,24 % C, 5,83 % H, 8,99 % N.H, 5.83; N, 8.99.

Příklad 14Example 14

2-Amino-3-benzoyl-a-( methylthio )-Ν,Ν-dimethylf enylacetamid2-Amino-3-benzoyl-α- (methylthio) -1,6-dimethylphenylacetamide

К roztoku 29,6 g (0,15 molu) 2-aminobenzofenonu ve 350 ml methylenchloridu, který je ochlazen na —70 °C, s-e přidá 20,0 g (0,15 molu) 2-methylthio-N,N-dimethylacetamidu. Ke směsi se přikape roztok 17,3 g (0,15 mó227012 lu) 95% torc.butylesteru kyseliny chlorné ve 30 ml methylenchlori^du. Teplota se udržuje ma nebo pod —65 °C 1,5 hodiny. Potom se rychle přidá 15,1 g (0,15 molu) triethylaminu. Roztok se ohřeje na pokojovou teplotu. Promyje se vodou, organický roztok se zahustí. Zbytek po smíchání s iscprcpylbtherem vykrystaluje. Pev.ná látka π^^έΙϊzací z isopropylalkoholu poskytla 39,8 g (81 procent) jasných žlutých krystalků, t. t. 153 až 155 ° C.To a solution of 29.6 g (0.15 mol) of 2-aminobenzophenone in 350 ml of methylene chloride which is cooled to -70 ° C, 20.0 g (0.15 mol) of 2-methylthio-N, N-dimethylacetamide are added. . To the mixture was added dropwise a solution of 17.3 g (0.15 mol) of 95% tert-butyl hypochlorite in 30 ml of methylene chloride. The temperature is maintained at or below -65 ° C for 1.5 hours. 15.1 g (0.15 mol) of triethylamine are then added rapidly. The solution is warmed to room temperature. Wash with water, concentrate the organic solution. The residue is crystallized when mixed with isopropyl ester. Trituration from isopropyl alcohol gave 39.8 g (81 percent) of bright yellow crystals, mp 153-155 ° C.

Analýza — pro C18H20N2O2S vypočteno:Analysis calculated for C18H20N2O2S:

65,83 % C, 6,14 %' H, 8,53 % N;% H, 6.14;% N, 8.53;

nalezeno:found:

65..87 % C, 6,15 % H, 8,52 % N.H, 6.15; N, 8.52.

Příklad 15Example 15

2-Amino-0- (4-f luorbbnncy 1)-a- (prcpylthic) Уbnylacbtamid2-Amino-O- (4-fluorobenzyl) -α- (propyl) -butylacitamide

Roztok 21,5 g (0,1 molu) 4*-flucr-2-aAinc3bnzcfbncnu ve 400 ml methylenc^^lorídu se ochladí na —70 °C. K tomuto roztoku se přidá 11,5 g (0,1 molu) 95% torc.butylesteru kyseliny chlorné během 15 minut, přičemž se teplota udržuje na —66 °C. Potom se k tomuto, roztoku přidá roztok 13,3 g 2-pi'opylthicacetaAidu v 50 ml methylene hloridu během .10 minut. Roztok se míchá jednu hodinu při —65 až —70 °C a .pak se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Při této teplotě se přidá 10,2 g (0,1 molu) triethylaminu. Roztok se míchá 10 minut. Po promytí vodou se organický roztok vysuší nad síranem horečnatým. Roztok se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek .se krystaluje z isopropylalkoholu. Po vysušení se získá 19,5 g (56 %) žlutých krystalů, které tají pří 140 až 142 °C.A solution of 21.5 g (0.1 mole) of 4 ' -fluoro-2-amino-benzene in 400 ml of methylene chloride was cooled to -70 [deg.] C. To this solution was added 11.5 g (0.1 mol) of 95% tert-butyl hypochlorite over 15 minutes, maintaining the temperature at -66 ° C. To this solution was added a solution of 13.3 g of 2-methylthicacetaAid in 50 ml of methylene chloride over 10 minutes. The solution was stirred at -65 to -70 ° C for one hour and then allowed to warm to 0 ° C. 10.2 g (0.1 mol) of triethylamine are added at this temperature. The solution was stirred for 10 minutes. After washing with water, the organic solution is dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from isopropyl alcohol. After drying, 19.5 g (56%) of yellow crystals melting at 140-142 ° C are obtained.

Analýza — pro. C18H19N2O2SF vypočteno:Analysis - for. C18H19N2O2SF calculated:

62,41 % C, 5,53 % H, 8,09 % N;% C, 62.41;% H, 5.53;% N, 8.09;

nalezeno:found:

62,34 % C, 5,58 % H, 8,04 % N.% H, 5.58;% N, 8.04.

Příklad 16Example 16

2-Aminc-0-3bnzoyl-5-chl·or-a- (methylt-bio' )-N-AbthylУbnylacbtaAid2-Amino-O-3-benzoyl-5-chloro-a- (methylt-bio ') -N-AbthylУbnylacbtaAid

K roztoku 38,3 g (0,166 molu) 2-amino-5-chlcr3enncfenonu v 1 litru mebhylbnchlcridu, z který se ochladí na —70 °C, se v atmosféře dusíku přidá 18,05 g (0,167 molu) tercAutylesteru kyseliny chlorné. Roztok se míchá 15 minut. Potom se přidá roztok 20,3 gramu (0,171 molu) 2-me И! у1№ю-Н-аь!Ьу1acetamldu ve 100 ml methylenchloridu. Směs se míchá 2 hodony při —70 °C. Přidá se 25 ml tr.ibthylaAmu. Roztok .se zamíchání nechá ohřát na pokojovou teplotu, extrahuje se vodou .a organická vrstva se vysuší nad síranem hcřbčnatýA. Objem roztoku se upraví na 400 ml, přidá se ether a roztok se nechá přes noc v ledničce při asi 0 °C. Pevná látka se překry-statuje, krystaly se suší 4 hodiny při 50 °C ve vysokém vakuu. Hmotnost produktu byla 31,56 g (54,6 %), t. t. 170 až 171 °C.To a solution of 38.3 g (0.166 mol) of 2-amino-5-chlorophenone in 1 liter of methyl chloride from which it was cooled to -70 ° C was added 18.05 g (0.167 mol) of tert-butyl hypochlorite. The solution was stirred for 15 minutes. Then, a solution of 20.3 g (0.171 mol) of 2-methylphosphine is added. Acetamide in 100 ml methylene chloride. The mixture was stirred at -70 ° C for 2 hours. Add 25 ml of tribylaAm. The solution was allowed to warm to room temperature, extracted with water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The volume of the solution was adjusted to 400 mL, ether was added and the solution was left in a refrigerator at about 0 ° C overnight. The solid was recrystallized, and the crystals were dried at 50 ° C under high vacuum for 4 hours. The weight of the product was 31.56 g (54.6%), mp 170-171 ° C.

Analýza — pro· C17H17N2O2SCI vypočteno:Analysis calculated for: C17H17N2O2SCI:

58.53 % C, 4,91 % H, 8,03 % N, nalezeno:% C, 58.53;% H, 4.91;% N, 8.03.

58,63 % . C, .4,91 % . H, 8,13 % N.58.63%. C, 4.91%. H, 8.13% N.

Příklad 17Example 17

2-AAmc-3-benzoyll5-chl.crfbnylacbtaAid2-AAmc-3-benzoyl-5-chloro-benzylacidamide

Směs 21,34 g (0,0639 molu) 2-aAino-0-3bnzoyl-5-chl'Or-a-(Aethylthic)-fbnylacbtamidu a nadbytek Raneyova niklu ve směsi 900 a1 absolutního ethanolu a 200 a1 dimethylformamidu se míchá 45 minut za .pokojové teploty. Aby se odstranil Raneyův nikl, zfiltruje se .směs celitem. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Vyrobí se žlutá pevná látka, která po rekřystalizacl taje při 213,5 až 215,0 °C (rozklad).A mixture of 21.34 g (0.0639 mol) of 2-amino-3-benzoyl-5-chloro-5-chloro-a- (ethylthic) -phenyl acyl amide and an excess of Raney nickel in a mixture of 900 µl absolute ethanol and 200 µl dimethylformamide was stirred for 45 minutes at room temperature. Filter the mixture with celite to remove Raney nickel. The solvent was distilled off in vacuo. A yellow solid is produced which melts at 213.5-215.0 ° C (decomposition) after recrystallization.

Analýza — pro C15H13N2O3CI vypočteno:Analysis calculated for C15H13N2O3Cl:

62,40 % C, 4,54 % H, 9,70 % N;% C, 62.40;% H, 4.54;% N, 9.70;

nalezeno:found:

62,35 % C, 4,58 . % H, 9,74 % N.% C, 62.35; % H, 9.74% N.

Příklad 18Example 18

2-AAinc-3-henzoyl-fbnylacbtaAid2-AAinc-3-henzoyl-phenylacbetaid

K třepanému roztoku 9,7 g (0,032 aoIu) 2-aminc-0-benncyl-a- (methyl) -f'enylacbtaAιidu ve 100 a1 tetrahydrofuranu se přidá 80 g .vlhkého Raneyova niklu (promytéiho třikrát vodou a třikrát tbtrahydrofuran.bA). .Po 10 minutách se směs zfilti^uje, aby .se odstranil Raneyův nikl. Filtrát se odpaří ve vakuu. ; Odparek se krystaluje z iscpгcpylalkchclu. Vyrobí se 6,0 g (73 %) žlutých jehliček, t. t. 178,5 až 180,0. °C.To a shaking solution of 9.7 g (0.032 .mu.u) of 2-amino-O-benzyl-.alpha .- (methyl) -phenylacbthalate in 100 .mu.l of tetrahydrofuran is added 80 g of wet Raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran.bA). . After 10 minutes, the mixture was filtered to remove Raney nickel. The filtrate was evaporated in vacuo. ; The residue is crystallized from isopropylpylalkyl. 6.0 g (73%) of yellow needles were obtained, m.p. 178.5-180.0. Deň: 32 ° C.

Analýza — pro C15H14N2O2 vypočteno:Analysis calculated for C15H14N2O2:

70,85 % C, 5,55 % H, 11,02 % N;% C, 70.85;% H, 5.55;% N, 11.02;

nalezeno:found:

70,53 % C, 5,53 % H, 11,04 % N.H, 5.53; N, 11.04.

Příklad 19Example 19

2-Amin o-3-(4 - chlorbenzoylfenylacetamid2-Amino-3- (4-chlorobenzoylphenylacetamide)

K třepanému roztoku 28,5 g (0,077 molu) 2-amino-3- (4-chlorbenzoyl) -a- (fenylthio) fenylacetamidu v 1 litru tetrahydrofuranu se přidá 230 g vlhkého Raneyova ^! niklu (pro' mytého třikrát vodou a třikrát tetrahydrofuranem). Po 15 minutách se směs .zfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje.To a shaking solution of 28.5 g (0.077 mol) of 2-amino-3- (4-chlorobenzoyl) -α- (phenylthio) phenylacetamide in 1 liter of tetrahydrofuran was added 230 g of wet Raney & apos ^; nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran). After 15 minutes, the mixture was filtered. The filtrate was distilled off under reduced pressure.

- Získá se 17,4 g (84 %) žluté krystalické pevné látky. Rekrystalizací z isopropylalkoholu a následnou dvojnásobnou rekrystalizací z absolutního ethanolu se vyrobí žluté jehličky, t. t. 212 až 215 °C.17.4 g (84%) of a yellow crystalline solid are obtained. Recrystallization from isopropyl alcohol followed by recrystallization twice from absolute ethanol gave yellow needles, m.p. 212-215 ° C.

Analýza — pro C15H13N2O2CI vypočteno:Analysis calculated for C15H13N2O2Cl:

62,40 % C, 4,54 % H, 9,70 o/_o N;62.40% C, 4.54% H, 9.70 O / _O N;

nalezeno:found:

62,76 % C, 4,58 % ' H„ 9,83 % N.% C, 62.76;% H, 4.58;% N, 9.83.

Příklad 20Example 20

4-(2-( 2-Ai^:i.no-3-benzřoylf enyl) acetyl ] morfolin4- (2- (2-Amino-3-benzoylphenyl) acetyl] morpholine

K třepanému roztoku 18,5 g (0,05 molu) 4- [2- (2-am.ino-3-benzoyffenyl j -2-(=methylthio)acetyl jmorfolinu ve 300 ml tetrahydrofuranu .se přidá 150 g vlhkého Raneyova niklu. Po 15 min. se směs zfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rekrystaluje z isopropylalkoholu. Vyrobí se 13,3 g (82 °/o) jasných žlutých krystalků, t. t. 156,5 až 158,5 °C.To a shaking solution of 18.5 g (0.05 mol) of 4- [2- (2-amino-3-benzoyffenyl) -2 - (= methylthio) acetyl] morpholine in 300 mL of tetrahydrofuran was added 150 g of wet Raney nickel. After 15 min, the mixture was filtered, the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from isopropyl alcohol to give 13.3 g (82%) of bright yellow crystals, mp 156.5-158.5 ° C.

Analýza — pro C19H20N2O3 vypočteno:Analysis calculated for C19H20N2O3:

70,35 % C, 6,22 % H, 8,04 % N;% C, 70.35;% H, 6.22;% N, 8.04;

nalezeno:found:

70,24 % C, 6,21 % H, 8,63 % N.H, 6.21; N, 8.63.

Příklad 21Example 21

2-Amino-3-benzюyllN-mηthylfenylacetaηid2-Amino-3-benzyl-1H-methylphenylacetaidide

Roztok 22,5 g (0,072 molu) 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-N-methylfenylacet. amidu ve 400 ml tetrahydrofuranu se zpracovává se 160 g vlhkého Raneyova niklu (promytého třikrát vodoua třikrát tetrahyd~ rofuranem) 10 minut. Směs .se zfiltruje a filtrát se oddestiluje. Odparek se rekrystaluje z isopropylalkoholu. ' Vyrobí se 17,2 g ( 89 %) žlutých jehliček, t. t. 145 až 146 °C.A solution of 22.5 g (0.072 mol) of 2-amino-3-benzoyl-α- (methylthio) -N-methylphenylacetate. of amide in 400 ml of tetrahydrofuran was treated with 160 g of wet Raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran) for 10 minutes. The mixture was filtered and the filtrate was distilled off. The residue is recrystallized from isopropanol. 17.2 g (89%) of yellow needles are obtained, m.p. 145-146 ° C.

Analýza — pro C16H16N2O2 vypočteno:Analysis calculated for C16H16N2O2:

71,62 . % 0, 6,01 θ/ο H, 10,44 % N;71.62. % O, 6.01 H / N, 10.44% N;

nalezeno:found:

71,76 % C, 6,05 % H, 10,52 % N.% C, 71.76;% H, 6.05;

Příklad 22Example 22

2-Amino-3-benzoyl-N,N-dimetthylfenylacetamid2-Amino-3-benzoyl-N, N-dimethylphenylacetamide

Roztok 33,0 g (0,1 molu) 2)a:mi·no-3-:benzO1 yl-α-(ηethylthio)-N,N)diηethylfeny lacetamidu ve 500 ml tetrahydrofuranu se zpracovává 10 .minut s 240 g vlhkého Raneyova niklu (promytého třikrát vodou a třikrát tetrahydrofuranem). Směs se zfiltruje. Filtrát .se oddestiluje. Odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Vyrobí se 27,2 g (96 °/o) žlutých jehliček, t. t. 123 až 124 °C.A solution of 33.0 g (0.1 mol) of 2) amino-3-benzoyl-α- (ethylthio) -N, N) diethylphenylacetamide in 500 ml of tetrahydrofuran is treated with 240 g of wet 10 minutes for 10 minutes. Raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran). The mixture was filtered. The filtrate is distilled off. The residue is recrystallized from isopropyl alcohol. 27.2 g (96%) of yellow needles are obtained, m.p. 123-124 ° C.

Analýza — pro C17H18N2O2 vypočteno:Analysis calculated for C17H18N2O2:

72.32 % C, 6,43 % H, 9,92 % N;% H, 6.43;% N, 9.92;

nalezeno:found:

72,43 % C, 6,42 % H, 9,98 % N.% C, 72.43;% H, 6.42;

Příklad 2 3Example 2 3

2-Ami.no-3- (4-f luorbenzoyl) -fenylacetamid2-Amino-3- (4-fluorobenzoyl) -phenylacetamide

Roztok 24,2 g (0,07 molu) 2-amino-(4-f luorbenzoyl) -a- (propylthio·) f enylacetamidu ve 300 ml tetrahydrofuranu se zpracuje s 250 g vlhkého Raneyova niklu (promytého třikrát vodou a třikrát tetrahydrofuranem). Směs .se míchá jednu hodinu, potom se zfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří a odparek se překrystaluje z 95 % ethylalkoholu. Vyrobí se 14,8 g (78 °/o) žlutých jehliček, které tají při 184 až 186 °C.A solution of 24.2 g (0.07 mol) of 2-amino- (4-fluorobenzoyl) -a- (propylthio) phenylacetamide in 300 ml of tetrahydrofuran is treated with 250 g of wet Raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran). . The mixture was stirred for one hour, then filtered, the filtrate was evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from 95% ethanol. 14.8 g (78%) of yellow needles are obtained, melting at 184-186 ° C.

Analýza — pro C15H13N2O2F vypočteno:Analysis calculated for C15H13N2O2F:

66,17 % C, 4,81 % H, 10,29 % N;% C, 66.17;% H, 4.81;% N / 10.29;

•natezeno:• loaded:

66.32 % C, 4,81 % H, 10,48 % N.% H, 4.81;% N, 10.48.

Příklad 24Example 24

2-Ami.no-3-benzoyl-5-chlor)N)methylfenylacetamid2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-N) methyl-phenylacetamide

Roztok 28,33 g (0,081 molu) 2-amino-3)benzoyl-5-chlOir-(--)methylthio))N-methylaceamidu v jednom litru tetrahydrofuranu se zpracovává s nadbytkem Raneyova niklu za pokojové teploty 2 hodiny. Roztok se zfiltruje celitem. Roztok po promytí Raneyova niklu acetonem se zfiltruje. Spojené organické filtráty se vysuší nad síranem hořečn-atým. Objem filtrátu se upraví na asi 300 ml. Přidá s.e nadbytek etheru. Roztok se nechá stát hodinu za pokojové teploty a potom přes noc v ledničce. Žlutá pevná lát227012A solution of 28.33 g (0.081 mol) of 2-amino-3) benzoyl-5-chloro-(-) methylthio) N-methylaceamide in one liter of tetrahydrofuran was treated with excess Raney nickel at room temperature for 2 hours. The solution was filtered through celite. After washing the Raney nickel with acetone, the solution is filtered. The combined organic filtrates were dried over magnesium sulfate. Adjust the volume of the filtrate to about 300 ml. Excess ether is added. The solution was allowed to stand for one hour at room temperature and then overnight in the refrigerator. Yellow solid227012

18 ka se odsaje a vysuší. Její hmotnost byla 20,94 g (85,68 %), -t. -t. 179 až 180 ^OC.The filter is suctioned off and dried. Its weight was 20.94 g (85.68%). -t. 179 DEG-180 ^DEG C.

Analýza — pro C16H15N2O2CI vypočteno:Analysis calculated for C16H15N2O2Cl:

63,48 % -C, 4,99 % H, 9,25 % N;% C, 63.48;% H, 4.99;% N, 9.25;

nalezeno:found:

63,44 % C, 4,99 % H, - 9,27 % N.% C, 63.44;% H, 4.99;

P . ř í k 1 a d - 2 5P. k a 1 - d 5

2-Amino-3- (4-ohlorbenzoyl) -5-f luorfenylacetamid, t. t. 230 - až 233,5 °C, -se vyrobí z - 2-amino-3- (4-ohlorbenzoyl ) -5-f luor-α- (propylthiojfenylacetamidu postupem uvedeným v příkladu 18.2-Amino-3- (4-chlorobenzoyl) -5-fluorophenylacetamide, mp 230-233.5 ° C, prepared from -2-amino-3- (4-chlorobenzoyl) -5-fluoro-α - (propylthio) phenylacetamide as described in Example 18.

2-Amino-5-fluor-3-( 4-fluorb-enzoyl j-f enylacetamid, t. t. 220 až 223 °C, -se vyrobí z- 2-amino-5-f luor-3- ()-a- (propylthrojeimylacetamidu postupem uvedeným v příkladu 18.2-Amino-5-fluoro-3- (4-fluorobenzoyl) phenylacetamide, m.p. 220-223 ° C, is prepared from -2-amino-5-fluoro-3- () -? in Example 18.

Příklad 26Example 26

Roztok 6,0 g (0,07 molu) methylmerkaptidu draselného v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidá k roztoku 13,6 g (0,05 -molu) 2-amino-3-( 4-fluorbenzoyl jfenylacetamidu ve 100 mililtrech dimethylsulfoxidu. -Získaná červená směs se -míchá po - dobu 45 minut a pak se nalije do 1,5 litru vody. Vytvoří se žlutá pevná látka, která se zfiltruje a rekrystaluje z 95% ethanolu za- vzniku 13,7 g (91,5 %) 2-amino-3- [ 4- (methylthi o Jbenzoyl ) f enylacetamidu jako žlutého- prášku, 1.1178 až 180 ^CC.A solution of potassium methyl mercaptide (6.0 g, 0.07 mol) in dimethylsulfoxide (50 ml) was added to a solution of 2-amino-3- (4-fluorobenzoyl) phenylacetamide (13.6 g, 0.05 mol) in dimethylsulfoxide (100 ml). The red mixture was stirred for 45 minutes and then poured into 1.5 liters of water to form a yellow solid, which was filtered and recrystallized from 95% ethanol to give 13.7 g (91.5%) 2. amino-3- [4- (methylthiobenzoyl) phenylacetamide as a yellow powder, 1.1178-180 ^° C.

2-Amino-5-methyl-3- [ 4- (methylthlo) benzoyl -) fenylacetamid se získá jako světle žluté jehlice, 11. 187,5 až 189,5 °C, z 2-ami.no-3- (^fluorbenzcyl) ^-fenylacetamidu podle shora popsaného obecného postupu.2-Amino-5-methyl-3- [4- (methylthlo) benzoyl -) phenylacetamide was obtained as a light yellow needles, 11. 187.5-189.5 ° C, from 2-amino-3- (1 H) -pyridine. fluorobenzcyl) -4-phenylacetamide according to the general procedure described above.

Tento vynález se týká také nových prostředků, které jako účinné složky obsahují sloučeniny podle tohoto vynálezu. Účinná množství kterékoliv ze shora uvedených - farmakologlcky účinných sloučenin se mohou živým živočichům -podávat různými - způsoby, například orálně ve formě tobolek nebo tabletek, parenterálně ve -formě sterilních roztoků nebo - suspenzí anebo- v .některých případech intravenosné - ve formě -sterilních roztoků. - Při výrobě - nových prostředků podle tohoto vynálezu se účinná složka smíchá - svhodným - nosičem, to -je s farmaceutickým nosičem. -Mezi - vhodné - farmaceutické nosiče, které -jsou použitelné při výrobě prostředků _ podle tohoto vynálezu, patří škrob, želatina, glukosa, uhličitan -horečnatý, laktosa, - slad a podobné. Do rozsahu - tohoto vynálezu - spadají rovněž kapalné prostředky. Mezi - vhodné kapalné farmaceutické nosiče patří ethylalkohol, propylenglykol, glycerin, -glukosový sirup a podobné.The present invention also relates to novel compositions comprising the compounds of the invention as active ingredients. Effective amounts of any of the aforementioned pharmacologically active compounds can be administered to live animals in a variety of ways, for example, orally in the form of capsules or tablets, parenterally in the form of sterile solutions, or suspensions or, in some cases, intravenous in the form of sterile solutions. . In the manufacture of the novel compositions of the invention, the active ingredient is admixed with a suitable carrier, i.e., a pharmaceutical carrier. Suitable pharmaceutical carriers which are useful in the manufacture of the compositions of this invention include starch, gelatin, glucose, magnesium carbonate, lactose, malt and the like. The present invention also encompasses liquid compositions. Suitable liquid pharmaceutical carriers include ethyl alcohol, propylene glycol, glycerin, glucose syrup, and the like.

Farmakologicky účinné sloučeniny - se - s -výhodou používají v jedotkových -dávkách od 0,1 od 250 miligramů nebo více v závislosti na velikosti zvířete. Například pro -velké zvíře, jako .je kůň, -mohou -být žádoucí tablety s 500 až 1000 mg účinné složky. Jednotkové dávky závisí na vhodném počtu denních -dávek. Denní dávka se tak může pohybovat mezi 0,3 -až -450 - miligramy. Optimální -se zdá být pět až pětadvacet miligramů -jako -jednotková dávka.The pharmacologically active compounds are preferably used in unit doses of from 0.1 to 250 milligrams or more, depending on the size of the animal. For example, for a large animal such as a horse, tablets with 500 to 1000 mg of the active ingredient may be desirable. The unit doses depend on the appropriate number of daily doses. Thus, the daily dose may range from 0.3 to -450 milligrams. Optimal - it seems to be five to twenty-five milligrams - as a unit dose.

Pouze je nutné, -aby -účinné - složky bylo efektivní -množství, tj. -aby se- dosáhlo vhodné efektivní - dávky -použitými -jednotkovými dávkami. Přesné -individuální - dávkování -stejně jako přesné denní dávky se stanoví standardními lékařskými - zásadami pod -vedením lékaře -nebo veterináře.It is only necessary that the active components be an effective amount, i.e., an appropriate effective dose of the unit doses used is achieved. The exact individual dosage as well as the exact daily dosage is determined by standard medical principles under the guidance of a physician or veterinarian.

Účinná, činidla podle vynálezu se pro -podávání mohou spojovat s příslušnými jinými farmaceutickými činidly nebo s pufry, antacidy nebo podobnými -látkami. Podíl -účinného činidla -v prostředku se může pohybovat v širokém rozmezí.The active agents of the invention may be administered in conjunction with other pharmaceutical agents or buffers, antacids, or the like. The proportion of active agent in the composition can vary within wide limits.

Následují příklady prostředků, které se vyrábějí podle tohoto vynálezu.The following are examples of compositions that are made according to the present invention.

1. IToolkk1. IToolkk

Vyrábějí se tobolky, které obsahují 5 mg, 25 mg nebo 50 mg účinné složky. Jestliže se použijí vyšší množství účinné složky, pak se upraví -množství laktosy.Capsules containing 5 mg, 25 mg or 50 mg of the active ingredient are produced. If higher amounts of active ingredient are used, the amount of lactose is adjusted.

typická směs pro náplň tobolek a typical capsule filling composition mg na tobolku mg per capsule účinná složka laktosa škrob stearát horečnatý active ingredient lactose starch magnesium stearate ..... 5,0 ...... 296,7 129,0 4,3 ..... 5.0 ...... 296.7 129.0 4.3

celkemtotal

435,O mg435.0 mg

Další prostředky ve formě tobolek obsahují s výhodou vyšší dávku účinné složky. Jejich složení je následující:The other capsule formulations preferably contain a higher dose of the active ingredient. Their composition is as follows:

složky mg na tobolku účinná složka laktosa škrob stearát horečnatýingredients mg per capsule active ingredient lactose starch magnesium stearate

25,025.0

306,5306.5

99,299.2

4,3 celkem 435,0 mg4.3 total 435.0 mg

Ve všech případech se vybraná účinná složka promíchá stejnoměrně s laktosou, škrobem a stearátem hořečnatým. Potom se směsí n-ap-lmí tobolky.In all cases, the selected active ingredient is mixed uniformly with lactose, starch and magnesium stearate. The mixture is then mixed with the n-ap capsules.

2. Tablety2. Tablets

Typické složení tablety, která obsahuje 5,0 mg účinné složky v jedné tabletě je uvedeno dále. Jestliže se mají vyrábět tablety s vyšším obsahem účinné složky, pak se musí upravit hmotnost hydrogenfosforečnanu vápenatého.A typical tablet formulation containing 5.0 mg of active ingredient per tablet is shown below. If tablets having a higher active ingredient content are to be produced, the weight of the calcium hydrogen phosphate must be adjusted.

A. účmná složkaA. accounting component

13. kukuřičný škrob13. Corn starch

C. kukuřičný škrob (pasta)C. corn starch (paste)

D. laktosaD. lactose

E. hyidrogenfosfoirečnan vápenatýE. Calcium hydrogen phosphate

F. stearát vápenatýF. calcium stearate

5,0 (mg v tabletě)5.0 (mg per tablet)

13,613.6

3,43.4

79,279.2

68,068.0

0,90.9

170,1 mg170.1 mg

Složky A, B, D a E se stejnoměrně promíchají. Složka C se připraví jako 10% pasta ve Vodě. Směs se granuluje se škrobovou pastou. Vlhká hmota se nechá projít sítem 8 meish. Vlhké granule se vysuší a prosejí sítem 12 mesh. Vysušené granule <se promísí se stearátem vápenatým a vylisují.The components A, B, D and E are mixed evenly. Component C is prepared as a 10% paste in water. The mixture is granulated with a starch paste. The wet mass is passed through an 8 meish sieve. The wet granules are dried and sieved through a 12 mesh screen. The dried granules are mixed with calcium stearate and compressed.

3. Injekční 2% sterilní roztok na 1 ml účinná složka ochranné činidlo, např. chlorbutanol voda pro injekce mg3. Injection 2% sterile solution per ml active ingredient preservative, eg chlorobutanol water for injections mg

0,5 hmot./objem. procent q. s.0.5 w / v. percent q. with.

Vyrobí se roztok, který se zfiltruje, naplní se do zkumavek, zataví a steriluje v autoklávu.A solution is prepared which is filtered, filled into test tubes, sealed and autoclaved.

Následující tabulky ukazují protizánětlivou účinnost a schopnost inhibovat srážení krevních destiček sloučenin podle vynálezu.The following tables show the anti-inflammatory activity and ability to inhibit platelet clotting of the compounds of the invention.

Sloučenina z příkladyExample compound

Účinná dávka pro ovlivňování zánětu mg/kgEffective dose for influencing inflammation mg / kg

100100 ALIGN!

100100 ALIGN!

4—100 >1004—100> 100

Sloučenina z příkladu 19 účinně snižuje rekf tální teplotu u hypertermních krys za 3 až 5 hodin po orálním podání dávky 4 mg/kg. Kolagenem indukované srážení krevních destiček je inhibováno při orální dávce 4 mg/kg:The compound of Example 19 effectively reduced the rectal temperature in hyperthermic rats 3 to 5 hours after an oral dose of 4 mg / kg. Collagen-induced platelet clotting is inhibited at an oral dose of 4 mg / kg:

sloučenina z příkladu 18 66 % sloučenina z příkladu 19 78 % sloučenina z příkladu 23 80 %Example 18 66% Example 19 78% Example 23 80%

Odborníkovi je zřejmé, že existují různé modifikace a ekvivalenty, pokud jde o sloučeniny, prostředky a způsoby podle tohoto vynálezu, bez toho, aby se odchýlily od duchu a rozsahu tohoto vynálezu. Tomu je nutno rozumět tak, že vynález je omezen pouze rozsahem připojených bodů předmětu vy* nálezu.It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and equivalents exist with respect to the compounds, compositions and methods of the present invention without departing from the spirit and scope of the present invention. It is to be understood that the invention is limited only by the scope of the appended points of the subject matter of the invention.

Claims (2)

PŘEDMĚTSUBJECT Způsob výroby 2-amino-3-benzoylfenylacetamidů obecného vzorce I v němžA process for the preparation of 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides of the general formula I wherein R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo methyl neboR ¹ and R ² are hydrogen or methyl or R¹ a R² mohou tvořit spolu s přilehlým atomem dusíku morfolinovou skupinu,R ¹ and R ² may form, together with the adjacent nitrogen atom, a morpholino group, X a Y znamenají atom vodíku, chloru nebo fluoru, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IVX and Y are hydrogen, chlorine or fluorine, wherein a compound of formula IV is reacted VYNALEZU v němžINVENTION in which X a Y mají shora uvedený význam.X and Y are as defined above. Sloučenina obecného vzorce IIICompound of Formula III ΛΛ OO IIII R3SCH2CNR1R² (III] _w v němžR3SCH2CNR1R ² (III] wherein _W R¹ a R² miají shora uvedený význam a R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a terciární butylester kyseliny chlorné v methylenchloridovém roztoku při teplotě —60 °C až —70 stupňů C a potom se přidá triethylamin za vzniku meziproduktu obecného vzorce II (II J v němžR ¹ and R ² are as defined above, and R ³ is C 1 -C 3 alkyl or phenyl, and tertiary butyl hypochlorite in methylene chloride solution at a temperature of -60 ° C to -70 ° C, and then triethylamine is added after to form an intermediate of formula II (II J) wherein: R¹, R², R³, X a Y mají shora uvedený význam a ten se dále redukuje Raneyovým niklem v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.R ¹ , R ² , R ³ , X and Y are as defined above, and this is further reduced by Raney nickel in a solvent such as tetrahydrofuran. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačují se tím, že se jako sloučenina obecného vzorce IV použije 2-amino-4‘-chlorbenzofenon a jako sloučenina obecného vzorce III fenylthioacetamid.2. The process of claim 1, wherein the compound of formula IV is 2-amino-4 &apos; -chlorobenzophenone and the compound of formula III is phenylthioacetamide.