CH648295A5 - 2-AMINO-3- (ALKYLTHIOBENZYL) -PHENYLACETIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à certains acides 2-amino-3-benzoylphénylacétiques nouveaux portant un substituant alkylthio sur le radical benzoyle, à leurs esters alkyliques et sels métalliques, à des médicaments contenant ces composés, à un procédé et des inter-30 médiaires pour leur préparation. The present invention relates to certain novel 2-amino-3-benzoylphenylacetic acids carrying an alkylthio substituent on the benzoyl radical, to their alkyl esters and metal salts, to medicaments containing these compounds, to a process and intermediates for their preparation.
Dans le brevet des Etats-Unis N° 4045576, on décrit certains acides 2-amino-3-(5 et 6)-benzoylphénylacétiques dans lesquels le radical benzoyle porte des substituants alkyle inférieur, halogéno, nitro et trifluorométhyle, des procédés pour leur préparation et leurs 35 utilisations. Les composés selon la présente invention ne peuvent pas être préparés par les procédés décrits dans ce brevet antérieur. In US Patent No. 4,045,576, certain 2-amino-3- (5 and 6) -benzoylphenylacetic acids are described in which the benzoyl radical carries lower alkyl, halo, nitro and trifluoromethyl substituents, processes for their preparation and their 35 uses. The compounds according to the present invention cannot be prepared by the methods described in this prior patent.
L'invention concerne des acides 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phénylacétiques, leurs esters alkyliques et sels métalliques répondant à la formule (I): The invention relates to 2-amino-3- (alkylthiobenzoyl) -phenylacetic acids, their alkyl esters and metal salts corresponding to formula (I):
40 40
(II) (II)
CHRCOOR CHRCOOR
(I) (I)
alkyle inférieur lower alkyl
55 55
S-alkyle inférieur avec une base de métal alcalin pour obtenir un composé de formule (I) sous la forme de son sel de métal alcalin que l'on peut transformer en acide libre. S-lower alkyl with an alkali metal base to obtain a compound of formula (I) in the form of its alkali metal salt which can be converted into free acid.
7. Procédé pour la préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1 est un cation de métal alcalin ou de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir une fluorobenzoyl-indoline-2-one de formule (III): 7. Process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, in which R1 is an alkali metal cation or hydrogen, characterized in that a fluorobenzoyl-indoline-2-one is reacted with formula (III):
dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un cation métallique acceptable pour l'usage pharmaceutique, R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy 60 inférieur, Am représente un groupe amino primaire (—NHZ), mé-thylamino ou diméthylamino. in which R represents hydrogen or a lower alkyl group, R1 represents hydrogen, a lower alkyl group or a metal cation acceptable for pharmaceutical use, R2 represents hydrogen, a halogen, a lower alkyl group or alkoxy 60 lower, Am represents a primary amino group (—NHZ), m-thylamino or dimethylamino.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmaco-logiques intéressantes et peuvent être utilisés comme médicaments. Ils manifestent une activité anti-inflammatoire et analgésique et ils 65 inhibent l'agglomération des plaquettes du sang chez les animaux à sang chaud. The compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties and can be used as medicaments. They exhibit anti-inflammatory and analgesic activity and they inhibit the agglomeration of blood platelets in warm-blooded animals.
Certains nouveaux intermédiaires, les 7-[S-(alkyle inférieur)thio-benzoyl]indoline-2-ones répondent à la formule (II): Certain new intermediates, the 7- [S- (lower alkyl) thio-benzoyl] indoline-2-ones correspond to formula (II):
3 3
648 295 648,295
H H
dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus. in which R, R1 and R2 have the meanings indicated above.
L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence sur des animaux de laboratoire au moyen d'une modification du test décrit sous le nom de Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay par 20 Sancilio, L.F., «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 168, 199-204 (1969). The anti-inflammatory activity has been demonstrated in laboratory animals by means of a modification of the test described under the name of Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay by Sancilio, L.F., "J. Pharmacol. Exp. Ther. ”, 168, 199-204 (1969).
Les composés répondant à la formule I sont également des inhibiteurs de l'agglomération des plaquettes du sang et manifestent cette propriété dans l'essai décrit par Born, «J. of Phys.», 162, 67-68 (1962) et Evans et collaborateurs, «J. of Expt. Med.», 128, 877-894 25 (1968). On a administré les médicaments soumis aux essais par voie orale à des rats: au bout de 2 h, on a prélevé du sang sur les animaux et obtenu du plasma riche en plaquettes. A ce plasma, on a ajouté du collagène afin de provoquer l'agglomération des plaquettes et on a comparé des échantillons provenant d'animaux traités à 30 des échantillons provenant d'animaux témoins. The compounds corresponding to formula I are also inhibitors of the agglomeration of blood platelets and manifest this property in the test described by Born, "J. of Phys. ", 162, 67-68 (1962) and Evans et al.," J. of Expt. Med. ”, 128, 877-894 25 (1968). The test drugs were administered orally to rats: after 2 h, blood was drawn from the animals and platelet-rich plasma was obtained. To this plasma, collagen was added to cause agglomeration of the platelets and samples from treated animals were compared to samples from control animals.
Les composés répondant à la formule (I) constituent également des agents analgésiques; la propriété peut être mise en évidence par le Bradykinin Analgetic Test dont le mode opératoire est décrit par Dickerson et collaborateurs, «Life Sci.», 4, 2063-2069 (1965) après modification selon Sancilio et Cheung, «Fed. Proc.», 35, 774 (1976). The compounds corresponding to formula (I) also constitute analgesic agents; the property can be demonstrated by the Bradykinin Analgetic Test, the operating mode of which is described by Dickerson et al., "Life Sci.", 4, 2063-2069 (1965) after modification according to Sancilio and Cheung, "Fed. Proc. ”, 35, 774 (1976).
Dans la définition des symboles des formules ci-dessus et partout ailleurs dans la présente description, les expressions utilisées ont les significations ci-après: l'expression alkyle inférieur telle qu'elle est utilisée dans la présente description s'applique à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone inclus, de préférence 4 atomes de carbone au maximum, et par exemple à des groupes tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, amyle, isoamyle et hexyle. L'expression alcoxy inférieur s'applique aux radicaux — O—alkyle inférieur. L'expression halogène s'applique au chlore, au fluor, au brome et à l'iode. In the definition of the symbols of the formulas above and everywhere else in the present description, the expressions used have the meanings below: the expression lower alkyl as used in the present description applies to radicals with straight or branched chain containing up to 6 carbon atoms inclusive, preferably 4 carbon atoms maximum, and for example to groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, tert.-butyl , amyl, isoamyl and hexyl. The expression lower alkoxy applies to the radicals - O - lower alkyl. The term halogen applies to chlorine, fluorine, bromine and iodine.
Comme exemples de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, on citera les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de zinc, de cuivre et leurs hydrates. Examples of salts acceptable for pharmaceutical use include the sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, copper salts and their hydrates.
Les fluorobenzoylindoline-2-ones utilisées dans la préparation des composés selon l'invention peuvent elles-mêmes être préparées par un ou plusieurs des procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4045576. Dans l'un de ces procédés, on commence par faire réagir une 2-amino-4'-halogénobenzoylbenzo-phénone avec le méthylthioacétate d'éthyle, t-BuOCl et la triéthyl-amine; on obtient des 7-(halogénobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-ones qu'on réduit par le nickel de Raney; cette réduction donne la 7-(halogénobenzoyl)-3-indoline-2-one. On a exploité une modification de ce mode opératoire dans laquelle on a remplacé le nickel de Raney par de la poudre d'étain dans l'alcool et l'acide chlorhydrique concentré. La préparation des 7-(fluorobenzoyl)indoline-2-ones, elles-mêmes utilisées dans la préparation des composés selon l'invention, peut être illustrée par le schéma ci-après: The fluorobenzoylindoline-2-ones used in the preparation of the compounds according to the invention can themselves be prepared by one or more of the methods described in the patent of the United States of America No. 4045576. In one of these methods , we start by reacting a 2-amino-4'-halogenobenzoylbenzo-phenone with ethyl methylthioacetate, t-BuOCl and triethylamine; 7- (halobenzoyl) -3-methylthio-indoline-2-ones are obtained which are reduced by Raney nickel; this reduction gives 7- (halobenzoyl) -3-indoline-2-one. A modification of this procedure was exploited in which Raney nickel was replaced by tin powder in alcohol and concentrated hydrochloric acid. The preparation of 7- (fluorobenzoyl) indoline-2-ones, themselves used in the preparation of the compounds according to the invention, can be illustrated by the following diagram:
648 295 648,295
4 4
Pour préparer les composés selon l'invention, on fait réagir les fluorobenzoylindoline-2-ones avec un alkylsulfure de métal alcalin et on fait suivre d'une hydrolyse acide qui donne les 7-(alkylthioben-zoyl)indoline-2-ones; celles-ci sont hydrolysées par une base de To prepare the compounds according to the invention, the fluorobenzoylindoline-2-ones are reacted with an alkali metal alkylsulfide and followed by an acid hydrolysis which gives the 7- (alkylthioben-zoyl) indoline-2-ones; these are hydrolyzed with a base of
(III) (III)
Pour parvenir à l'acide libre (R1 = H) à partir du sel de métal alcalin, on ajouté avec précaution de l'acide acétique à une solution aqueuse du sel; l'acide libre précipite. Il est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. Pour obtenir l'ester (R1 = alkyle inférieur), on traite le sel de métal alcalin dans un solvant approprié, comme le diméthylformamide sec, par iodure d'alkyle inférieur. On ajoute de l'eau et on extrait l'ester du mélange au moyen d'un solvant approprié tel que l'éther éthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par évaporation. To obtain free acid (R1 = H) from the alkali metal salt, acetic acid is carefully added to an aqueous solution of the salt; free acid precipitates. It is separated by filtration, washed with water and dried. To obtain the ester (R1 = lower alkyl), the alkali metal salt is treated in a suitable solvent, such as dry dimethylformamide, with lower alkyl iodide. Water is added and the ester is extracted from the mixture using an appropriate solvent such as ethyl ether, dried over sodium sulfate and the solvent is removed by evaporation.
Les composés répondant à la formule (I) dans laquelle Am représente le groupe diméthylamino sont préparés par réaction d'un ester d'acide 2-aminophénylacétique de formule (I) dans laquelle Am représente —NH2 avec le formaldéhyde et le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant tel que l'acétonitrile, en milieu acide modéré, obtenu par exemple à l'aide d'acide acétique glacial. The compounds corresponding to formula (I) in which Am represents the dimethylamino group are prepared by reaction of a 2-aminophenylacetic acid ester of formula (I) in which Am represents —NH2 with formaldehyde and sodium cyanoborohydride in a solvent such as acetonitrile, in a moderate acid medium, obtained for example using glacial acetic acid.
Les procédés de préparation utilisés pour parvenir aux fluoro-benzoylindoline-2-ones servant elles-mêmes de produits de départ des composés selon l'invention sont décrits plus en détail ci-après en référence à certains exemples particuliers. The preparation processes used to arrive at fluoro-benzoylindoline-2-ones themselves serving as starting materials for the compounds according to the invention are described in more detail below with reference to certain specific examples.
Préparation 1 Preparation 1
7-( 4-Fluorobenzoyl) -3-méthylthio-indoline-2-ones 7- (4-Fluorobenzoyl) -3-methylthio-indoline-2-ones
On refroidit à —65CC une solution de 42,2 g, 0,196 mol, de 2-amino-4'-fluorobenzophénone dans 2 1 de chlorure de méthylène et on ajoute 26,5 g, 0,198 mol, de méthylthioacétate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte une solution de 23,0 g, 0,21 mol, de chlorure de tert.- A solution of 42.2 g, 0.196 mol, of 2-amino-4'-fluorobenzophenone in 2 l of methylene chloride is cooled to -65 ° C., and 26.5 g, 0.198 mol of ethyl methylthioacetate are added. A solution of 23.0 g, 0.21 mol, of tert-chloride is added dropwise.
métal alcalin; on obtient alors les acides 2-amino-3-(alkylthioben-zoyl)phénylacétiques à l'état de sels de métal alcalin. La préparation des sels de métaux alcalins des composés de formule (I) est illustrée par le schéma ci-après: alkali metal; 2-amino-3- (alkylthioben-zoyl) phenylacetic acids are then obtained in the form of alkali metal salts. The preparation of the alkali metal salts of the compounds of formula (I) is illustrated by the diagram below:
-R -R
0 0
(II) (II)
Le infé- The inferior
butoxyle à 95% dans 50 ml de chlorure de méthylène en maintenant la température au-dessous de — 65° C. 1 h après la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 22,2 g, 0,22 mol, de triéthylamine et on laisse revenir à température ambiante. On concentre la solution à volume final de 700 ml et on lave à l'eau. On concentre la solution organique et on redissout le résidu dans 400 ml de méthanol contenant 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange so au reflux pendant 1 h puis on refroidit. On laisse reposer pendant une nuit. On recueille les cristaux et on les lave au méthanol; rendement: 31,4 g (53%) d'une substance solide jaune brillante fondant à 165-167,5°C. 95% butoxyl in 50 ml of methylene chloride, keeping the temperature below - 65 ° C. 1 h after the end of the addition, 22.2 g, 0.22 mol, of triethylamine and allowed to return to room temperature. The solution is concentrated to a final volume of 700 ml and washed with water. The organic solution is concentrated and the residue is redissolved in 400 ml of methanol containing 30 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is heated so at reflux for 1 h and then cooled. Leave to stand overnight. The crystals are collected and washed with methanol; yield: 31.4 g (53%) of a bright yellow solid melting at 165-167.5 ° C.
Analyse pour C16H12N02FS: Analysis for C16H12N02FS:
55 Calculé: C 63,77 H 4,01 N4,65% 55 Calculated: C 63.77 H 4.01 N 4.65%
Trouvé: C 63,58 H 4,11 N4,67% Found: C 63.58 H 4.11 N 4.67%
Préparation 2 Preparation 2
On suit le mode opératoire de la préparation 1, mais on remplace 60 la 2-amino-4'-fluorobenzophénone par une quantité molaire égale de l'un des composés ci-après: 2-amino-4'-fluoro-4-méthylbenzophénone, 2-amino-4'-fluoro-5-méthylbenzophénone, 2-amino-4'-fluoro-6-méthylbenzophénone, 65 2-ammo-4'-fluoro-4-chlorobenzophénone, 2-amino-4'-fluoro-5-chlorobenzophénone, 2-amino-4'-fluoro-6-chlorobenzophénone, 2-amino-4'-fluoro-5-méthoxybenzophénone. The procedure of Preparation 1 is followed, but the 2-amino-4'-fluorobenzophenone is replaced by an equal molar amount of one of the following compounds: 2-amino-4'-fluoro-4-methylbenzophenone , 2-amino-4'-fluoro-5-methylbenzophenone, 2-amino-4'-fluoro-6-methylbenzophenone, 65 2-ammo-4'-fluoro-4-chlorobenzophenone, 2-amino-4'-fluoro- 5-chlorobenzophenone, 2-amino-4'-fluoro-6-chlorobenzophenone, 2-amino-4'-fluoro-5-methoxybenzophenone.
1) alkylsulfure de Na | *î ^ p=0 H 1) Na alkylsulfide | * î ^ p = 0 H
2) H+ 2) H +
-alky] rieu: -alky] rieu:
fRaOH fRaOH
R R
CHRCOON a CHRCOON a
C=0 C = 0
(la) (the)
S -alkyle inférieur S -lower alkyl
5 5
648 295 648,295
On obtient alors les composés suivants: 7-(4-fluorobenzoyl)-4-mêthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-mêthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-3-méthyIthio-indoline-2-one, 7-(4-chlorobenzoyl)-5-chloro-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxy-3-méthylthio-indoline-2-one. The following compounds are then obtained: 7- (4-fluorobenzoyl) -4-methyl-3-methylthio-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-3-methylthio-indoline-2-one , 7- (4-fluorobenzoyl) -6-methyl-3-methylthio-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -4-chloro-3-methylIthio-indoline-2-one, 7- (4- chlorobenzoyl) -5-chloro-3-methylthio-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -6-chloro-3-methylthio-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methoxy -3-methylthio-indoline-2-one.
Préparation 3 Preparation 3
7-(2-( Fluorobenzoyl)-3-mèthylthio-indoline-2-one 7- (2- (Fluorobenzoyl) -3-methylthio-indoline-2-one
On refroidit à — 65° C une solution de 86 g, 0,4 mol, de 2-amino-2'-fiuorobenzophénone dans 31 de chlorure de méthylène et on ajoute 54 g, 0,4 mol, de méthylthioacétate d'êthyle. On ajoute goutte à goutte une solution de 46 g, 0,42 mol, de chlorure de tert.-butoxyle à 95% dans 100 ml de chlorure de méthylène en maintenant la température au-dessous de —65°C. 1 h après la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 41 g, 0,4 mol, de triéthylamine et on laisse revenir à température ambiante. On concentre la solution à volume final d'environ 1400 ml et on lave à l'eau. On concentre la solution organique et on redissout le résidu dans 800 ml de méthanol contenant 60 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe au reflux pendant 1 h puis on refroidit. On laisse reposer une nuit, on recueille les cristaux et on recristallise dans l'éthanol aqueux à 20% ; rendement: 66 g (55%) d'aiguilles jaune pâle fondant à 147,0-148,5° C. A solution of 86 g, 0.4 mol, of 2-amino-2'-fluorobenzophenone in 31 of methylene chloride is cooled to -65 ° C. and 54 g, 0.4 mol of ethyl methylthioacetate are added. A solution of 46 g, 0.42 mol, of 95% tert.-butoxyl chloride in 100 ml of methylene chloride is added dropwise while maintaining the temperature below -65 ° C. 1 hour after the end of the addition, 41 g, 0.4 mol, of triethylamine are added dropwise and the mixture is allowed to return to ambient temperature. The solution is concentrated to a final volume of approximately 1400 ml and washed with water. The organic solution is concentrated and the residue is redissolved in 800 ml of methanol containing 60 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is heated at reflux for 1 h and then cooled. It is left to stand overnight, the crystals are collected and recrystallized from 20% aqueous ethanol; yield: 66 g (55%) of pale yellow needles, melting at 147.0-148.5 ° C.
Analyse pour C16H12N02FS: Analysis for C16H12N02FS:
Calculé: C 63,77 H 4,01 N4,65% Calculated: C 63.77 H 4.01 N 4.65%
Trouvé: C 63,97 H 4,19 N4,66%. Found: C 63.97 H 4.19 N 4.66%.
Préparation 4 Preparation 4
On suit le mode opératoire de la préparation 3, mais on remplace la 2-amino-2'-fluorobenzophénone par une quantité molaire égale de 2-amino-3'-fluorobenzophénone; on obtient ainsi la 7-(3-fluoro-benzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one. The procedure of Preparation 3 is followed, but the 2-amino-2'-fluorobenzophenone is replaced by an equal molar amount of 2-amino-3'-fluorobenzophenone; 7- (3-fluoro-benzoyl) -3-methylthio-indoline-2-one is thus obtained.
Préparation 5 Preparation 5
7-(4-Fhiorobenzoyl) indoline-2-one 7- (4-Fhiorobenzoyl) indoline-2-one
On chauffe au reflux un mélange de 40,0 g, 0,133 mol, de 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one et 40,0 g, 0,34 mol, d'étain en poudre dans 11 d'éthanol à 95% et on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange pendant 6 h et on filtre encore chaud. On refroidit le filtrat, on recueille le précipité et on recristallise dans l'alcool isopropylique; rendement: 24,5 g (72%) d'aiguilles blanchâtres fondant à 185-187,0° C. A mixture of 40.0 g, 0.133 mol, 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methylthio-indoline-2-one and 40.0 g, 0.34 mol, tin powder in 11 of 95% ethanol and 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The mixture is heated for 6 h and filtered while hot. The filtrate is cooled, the precipitate is collected and recrystallized from isopropyl alcohol; yield: 24.5 g (72%) of whitish needles, melting at 185-187.0 ° C.
Analyse pour C15H10NO2F: Analysis for C15H10NO2F:
Calculé: C 70,58 H 3,95 N 5,49% Calculated: C 70.58 H 3.95 N 5.49%
Trouvé: C 70,80 H 4,12 N5,51% Found: C 70.80 H 4.12 N5.51%
Préparation 6 Preparation 6
On suit le mode opératoire de la préparation 5, mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants: 7-(4-fluorobenzoyl)-4-méthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-mêthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-chloro-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxy-3-méthylthio-indoline-2-one. The procedure of Preparation 5 is followed, but the 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methylthio-indoline-2-one is replaced by an equal molar amount of one of the following compounds: 7- (4-fluorobenzoyl ) -4-methyl-3-methylthio-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-3-methylthio-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -6-methyl- 3-methylthio-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -4-chloro-3-methylthio-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-chloro-3-methylthio-indoline- 2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -6-chloro-3-methylthio-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methoxy-3-methylthio-indoline-2-one.
On obtient alors les composés suivants: 7-(4-fluorobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one, 7-(4-fîuorobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one. The following compounds are then obtained: 7- (4-fluorobenzoyl) -4-methylindoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methylindoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -6-methylindoline -2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -4-chloro-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-chloro-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -6 -chloro-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methoxyindoline-2-one.
Préparation 7 Preparation 7
7-( 2-Fluorobenzoyl) indoline-2-one 7- (2-Fluorobenzoyl) indoline-2-one
On chauffe au reflux un mélange de 60 g, 0,2 mol, de 7-(2-fluoro-benzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one et 60 g, 0,5 mol, de poudre d'étain dans 1 1 d'éthanol à 95% et on ajoute 150 ml d'acide chlorhydrique concentré. On poursuit le chauffage pendant 18 h puis on refroidit, on sépare la dispersion du restant d'étain par décantation et on recueille le précipité par filtration de la dispersion. On recristallise le gâteau de filtration à 2 reprises dans l'éthanol absolu; rendement: 31g (60%) d'aiguilles blanches fondant à 209-210°C. A mixture of 60 g, 0.2 mol, of 7- (2-fluoro-benzoyl) -3-methylthio-indoline-2-one and 60 g, 0.5 mol, of tin powder in 1 1 of 95% ethanol and 150 ml of concentrated hydrochloric acid are added. Heating is continued for 18 h and then cooled, the dispersion is separated from the remaining tin by decantation and the precipitate is collected by filtration of the dispersion. The filter cake is recrystallized twice from absolute ethanol; yield: 31g (60%) of white needles, melting at 209-210 ° C.
Analyse pour C15H10NO2F: Analysis for C15H10NO2F:
Calculé: C 70,58 H 3,95 N 5,49% Calculated: C 70.58 H 3.95 N 5.49%
Trouvé: C 70,31 H 4,08 N 5,56% Found: C 70.31 H 4.08 N 5.56%
Préparation 8 Preparation 8
On suit le mode opératoire de la préparation 7, mais on remplace la 7-(2-fluorobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one par une quantité molaire égale de 7-(3-fluorobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one; on obtient ainsi la 7-(3-fluorobenzoyl)indoline-2-one. The procedure of preparation 7 is followed, but the 7- (2-fluorobenzoyl) -3-methylthio-indoline-2-one is replaced by an equal molar amount of 7- (3-fluorobenzoyl) -3-methylthio-indoline -2-one; 7- (3-fluorobenzoyl) indoline-2-one is thus obtained.
Préparation 9 Preparation 9
On suit le mode opératoire de la préparation 1, mais on remplace le méthylthioacétate d'éthyle par une quantité molaire égale d'a-(méthylthio)propionate d'éthyle; on obtient ainsi la 7-(4-fluoro-benzoyl)-3-méthyl-3-méthylthio-indoline-2-one. The procedure of Preparation 1 is followed, but the ethyl methylthioacetate is replaced by an equal molar amount of ethyl a- (methylthio) propionate; 7- (4-fluoro-benzoyl) -3-methyl-3-methylthio-indoline-2-one is thus obtained.
Préparation 10 Preparation 10
On suit le mode opératoire de la préparation 5, mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one par une quantité molaire égale de 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthyl-3-méthylthio-indo-line-2-one; on obtient ainsi la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylindoline-2-one. The procedure of Preparation 5 is followed, but the 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methylthio-indoline-2-one is replaced by an equal molar amount of 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methyl-3 -methylthio-indo-line-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methylindoline-2-one is thus obtained.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. The examples which follow illustrate the invention without however limiting its scope; in these examples, the indications of parts and percentages are by weight unless otherwise stated.
Exemple 1 : Example 1:
7- ( 4-Méthylthiobenzoyl) indoline-2-one 7- (4-Methylthiobenzoyl) indoline-2-one
On mélange une solution de méthylmercaptide de sodium, préparée à partir de 400 ml d'hydroxyde de sodium 3N et 24 g, 0,5 mol, de sulfure de méthyle, avec 25,5 g, 0,1 mol, de 7-(4-fluorobenzoyl)indo-line-2-one. On porte le mélange au reflux pendant 1 h 30, on refroidit et on acidifie (prendre des précautions: il y a un dégagement rapide de fortes quantités de sulfure de méthyle). On recueille le précipité et on le recristallise à deux reprises dans le benzène; rendement: 17,8 g (70%) de cristaux jaunes fondant à 167,0-169° C. A solution of sodium methyl mercaptide, prepared from 400 ml of 3N sodium hydroxide and 24 g, 0.5 mol, of methyl sulfide, is mixed with 25.5 g, 0.1 mol, of 7- ( 4-fluorobenzoyl) indo-line-2-one. The mixture is brought to reflux for 1 hour 30 minutes, cooled and acidified (take precautions: there is a rapid release of large amounts of methyl sulfide). The precipitate is collected and recrystallized twice from benzene; yield: 17.8 g (70%) of yellow crystals, melting at 167.0-169 ° C.
Analyse pour C16H13N02S: Analysis for C16H13N02S:
Calculé: C 67,82 H 4,63 N4,94% Calculated: C 67.82 H 4.63 N 4.94%
Trouvé: C 67,65 H 4,63 N4,91% Found: C 67.65 H 4.63 N 4.91%
Exemple 2: Example 2:
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)indoline-2-one par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants: 7-(4-fluorobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fïuorobenzoyl)-6-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one, 7-(2-fluorobenzoyl)indoline-2-one, The procedure of Example 1 is followed, but the 7- (4-fluorobenzoyl) indoline-2-one is replaced by an equal molar amount of one of the following compounds: 7- (4-fluorobenzoyl) -4- methylindoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methylindoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -6-methylindoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -4-chloro- indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-chloro-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -6-chloro-indoline-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) - 5-methoxyindoline-2-one, 7- (2-fluorobenzoyl) indoline-2-one,
7-(3-fluorobenzoyl)indoline-2-one. 7- (3-fluorobenzoyl) indoline-2-one.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
648295 648295
6 6
On obtient ainsi les composés suivants: 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-mêthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-chloro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-chloro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6-chloro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one, 7-(2-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one, 7-(3-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one. The following compounds are thus obtained: 7- (4-methylthiobenzoyl) -4-methylindoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -5-methylindoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -6-methylindoline -2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -4-chloro-indoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -5-chloro-indoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -6 -chloro-indoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -5-methoxyindoline-2-one, 7- (2-methylthiobenzoyl) -indoline-2-one, 7- (3-methylthiobenzoyl) -indoline-2 -one.
Exemple 3: Example 3:
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace le méthylmercaptide de sodium par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants: The procedure of Example 1 is followed, but the sodium methyl mercaptide is replaced by an equal molar amount of one of the following compounds:
éthylmercaptide de sodium, sodium ethyl mercaptide,
isopropylmercaptide de sodium, sodium isopropylmercaptide,
n-butylmercaptide de sodium. sodium n-butylmercaptide.
On obtient ainsi les composés suivants: 7-(4-éthylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(4-isopropylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(4-n-butylthiobenzoyl)indoline-2-one. The following compounds are thus obtained: 7- (4-ethylthiobenzoyl) indoline-2-one, 7- (4-isopropylthiobenzoyl) indoline-2-one, 7- (4-n-butylthiobenzoyl) indoline-2-one.
Exemple 4: Example 4:
Monohydrate du sel de sodium de l'acide 2-amino-3-(4-méthylthio-benzoyl)phénylacétique 2-amino-3- (4-methylthio-benzoyl) phenylacetic acid sodium salt monohydrate
On chauffe au reflux pendant 20 h un mélange de 5,2 g, 0,018 mol, de 7-(4-méthylthiobenzoyl)indoline-2-one dans 75 ml d'hydroxyde de sodium 3N. On refroidit la solution de couleur rouge; il se forme un précipité de couleur jaune. On filtre ce précipité et on le lave avec une petite quantité d'eau froide, puis on le triture avec du tétrahydrofuranne. On filtre à nouveau le précipité, on le sèche et on recristallise dans l'éthanol à 95%; rendement: 4,9 g (83 %) d'aiguilles jaunes brillantes fondant à 244-247° C. A mixture of 5.2 g, 0.018 mol, of 7- (4-methylthiobenzoyl) indoline-2-one in 75 ml of 3N sodium hydroxide is heated at reflux for 20 h. The red solution is cooled; a yellow precipitate is formed. This precipitate is filtered and washed with a small amount of cold water, then triturated with tetrahydrofuran. The precipitate is filtered again, dried and recrystallized from 95% ethanol; yield: 4.9 g (83%) of bright yellow needles, melting at 244-247 ° C.
Analyse pour ClsHlfiN04SNa: Analysis for ClsHlfiN04SNa:
Calculé: C 56,30 H 4,72 N4,10% Calculated: C 56.30 H 4.72 N4.10%
Trouvé: C 56,38 H 4,62 N4,17% Found: C 56.38 H 4.62 N 4.17%
Exemple 5: Example 5:
On suit le mode opératoire de l'exemple 4, mais on remplace la 7-(4-méthylthiobenzoyl)indoline-2-one par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants: 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-chloro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-chloro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6-chIoro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one, 7-(2-méthylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(3-méthylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(4-éthylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(4-isopropylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(4-n-butylthiobenzoyl)indoline-2-one. The procedure of Example 4 is followed, but the 7- (4-methylthiobenzoyl) indoline-2-one is replaced by an equal molar amount of one of the following compounds: 7- (4-methylthiobenzoyl) -4- methylindoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -5-methylindoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -6-methylindoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -4-chloro- indoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -5-chloro-indoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) -6-chIoro-indoline-2-one, 7- (4-methylthiobenzoyl) - 5-methoxyindoline-2-one, 7- (2-methylthiobenzoyl) indoline-2-one, 7- (3-methylthiobenzoyl) indoline-2-one, 7- (4-ethylthiobenzoyl) indoline-2-one, 7- ( 4-isopropylthiobenzoyl) indoline-2-one, 7- (4-n-butylthiobenzoyl) indoline-2-one.
On obtient ainsi les sels de sodium des acides suivants: 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-6-méthylphénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthylphénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylphénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-6-chlorophénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-5-chlorophénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-4-chlorophénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthoxyphénylacétique, 2-amino-3-(2-méthylthiobenzoyl)phénylacétique, 2-amino-3-(3-méthylthiobenzoyl)phénylacétique, 2-amino-3-(4-éthylthiobenzoyl)phénylacétique, 2-amino-3-(4-isopropylthiobenzoyl)phénylacétique, 2-amino-3-(4-n-butylthiobenzoyl)phénylacétique. The sodium salts of the following acids are thus obtained: 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -6-methylphenylacetic, 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -5-methylphenylacetic, 2-amino-3- ( 4-methylthiobenzoyl) -4-methylphenylacetic, 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -6-chlorophenylacetic, 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -5-chlorophenylacetic, 2-amino-3- (4- methylthiobenzoyl) -4-chlorophenylacetic, 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -5-methoxyphenylacetic, 2-amino-3- (2-methylthiobenzoyl) phenylacetic, 2-amino-3- (3-methylthiobenzoyl) phenylacetic, 2 -amino-3- (4-ethylthiobenzoyl) phenylacetic, 2-amino-3- (4-isopropylthiobenzoyl) phenylacetic, 2-amino-3- (4-n-butylthiobenzoyl) phenylacetic.
Exemple 6: Example 6:
7- ( 4-Méthylthiobenzoyl) -3-mëthylindoline-2-one 7- (4-Methylthiobenzoyl) -3-methylindoline-2-one
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace la 5 7-(4-fluorobenzoyl)indoline-2-one par la 7-(4-fiuorobenzoyl)-3-méthyl)indoline-2-one. The procedure of Example 1 is followed, but the 7- (4-fluorobenzoyl) indoline-2-one is replaced by the 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methyl) indoline-2-one.
Exemple 7: Example 7:
Sel de sodium de l'acide 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-a-méthyl-10 phénylacétique Sodium salt of 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -a-methyl-10-phenylacetic acid
On porte au reflux en atmosphère d'azote une suspension de 7-méthylthiobenzoyl)-3-méthylindoline-2-one dans l'hydroxyde de sodium 3N, on évapore l'eau sous vide et on isole le produit par trituration avec un solvant organique. A suspension of 7-methylthiobenzoyl) -3-methylindoline-2-one in 3N sodium hydroxide is brought to reflux in a nitrogen atmosphere, the water is evaporated in vacuo and the product is isolated by trituration with an organic solvent. .
15 15
Exemple 8: Example 8:
2-Amino-3- (4-méthylthiobenzoyl)phénylacétate d'éthyle 2-Amino-3- (4-methylthiobenzoyl) ethyl phenylacetate
On dissout 17 g, 0,05 mol, de 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-phénylacétate de sodium monohydrate dans environ 150 ml de di-20 méthylformamide et on traite la solution par 33 g d'iodure d'éthyle. On agite la solution à température ambiante pendant 2 h 30, on coule dans l'eau et on extrait à plusieurs reprises par le benzène. On lave les extraits benzéniques combinés par une base diluée puis par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre; on obtient 25 l'ester recherché. 17 g, 0.05 mol, of sodium 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -phenylacetate monohydrate are dissolved in approximately 150 ml of di-methylformamide and the solution is treated with 33 g of ethyl iodide . The solution is stirred at room temperature for 2 h 30 min, poured into water and extracted several times with benzene. The combined benzene extracts are washed with a dilute base then with water, dried over sodium sulfate and concentrated; the desired ester is obtained.
L'invention comprend également des compositions thérapeutiques contenant les composés selon l'invention en tant que composants actifs. On peut administrer des quantités efficaces de l'un quelconque des composés actifs selon l'invention à un être vivant par des 30 moyens variés, par exemple par administration orale, entre autres sous forme de capsules ou de comprimés, par administration paren-térale sous forme de solutions ou suspensions stériles et, dans certains cas, par administration intraveineuse sous forme de solutions stériles. Pour préparer les compositions thérapeutiques selon l'inven-35 tion, on incorpore le composant actif à un véhicule approprié, par exemple à un véhicule pharmaceutique. Les véhicules pharmaceutiques qui conviennent à la préparation des compositions thérapeutiques selon l'invention sont, entre autres, l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt et les subs-40 tances analogues. On peut également utiliser des compositions liquides et, parmi les véhicules pharmaceutiques liquides qui conviennent, on citera l'alcool éthylique, le propylèneglycol, la glycérine, le sirop de glucose et les substances analogues. The invention also includes therapeutic compositions containing the compounds according to the invention as active components. Effective amounts of any of the active compounds according to the invention can be administered to a living being by various means, for example by oral administration, inter alia in the form of capsules or tablets, by parenteral administration under in the form of sterile solutions or suspensions and, in some cases, by intravenous administration in the form of sterile solutions. To prepare the therapeutic compositions according to the invention, the active component is incorporated into a suitable vehicle, for example a pharmaceutical vehicle. Pharmaceutical vehicles which are suitable for the preparation of the therapeutic compositions according to the invention are, inter alia, starch, gelatin, glucose, magnesium carbonate, lactose, malt and the like. Liquid compositions can also be used, and suitable liquid pharmaceutical vehicles include ethyl alcohol, propylene glycol, glycerin, glucose syrup and the like.
Les composés actifs peuvent être utilisés avantageusement sous 45 forme de doses unitaires d'un poids de 0,1 à 150 mg. La dose unitaire peut être administrée une fois par jour ou sous forme de doses multiples ou de doses divisées dans une journée. La posologie quotidienne peut aller de 0,3 à 450 mg. Une quantité de 5 à 25 mg par dose unitaire semble la quantité optimale. The active compounds can advantageously be used in the form of unit doses of a weight of 0.1 to 150 mg. The unit dose can be administered once a day or as multiple doses or divided doses over the course of a day. The daily dosage can range from 0.3 to 450 mg. An amount of 5 to 25 mg per unit dose seems the optimal amount.
50 II suffit que le composant actif soit présent en quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne un dosage efficace compatible avec la forme de dosage utilisée. Les dosages individuels exacts ainsi que les posologies quotidiennes sont naturellement déterminés selon les principes médicaux habituels sous la direction d'un médecin ou d'un 55 vétérinaire. It suffices that the active component is present in an effective amount, that is to say that an effective dosage is obtained which is compatible with the dosage form used. The exact individual dosages as well as the daily dosages are naturally determined according to the usual medical principles under the direction of a doctor or a veterinarian.
Les composants actifs selon l'invention peuvent être combinés avec d'autres agents actifs ou avec des tampons, des substances antiacides ou des substances analogues, pour l'administration, et la proportion de composant actif dans la composition peut varier dans des 60 limites étendues. The active components according to the invention can be combined with other active agents or with buffers, antacid substances or the like, for administration, and the proportion of active component in the composition can vary within wide limits. .
On donne ci-après des exemples de compositions thérapeutiques selon l'invention. Examples of therapeutic compositions according to the invention are given below.
1. Capsules 1. Capsules
65 On prépare des capsules contenant respectivement 5, 25 et 50 mg de composant actif par capsule. Avec les proportions les plus fortes de composant actif, on peut ajuster au poids final par la proportion de lactose. 65 Capsules containing 5, 25 and 50 mg of active ingredient per capsule are prepared, respectively. With the highest proportions of active ingredient, the final weight can be adjusted by the proportion of lactose.
7 7
648 295 648,295
Mélange type pour l'encapsulation Typical mixture for encapsulation
Composant actif Active component
Lactose Lactose
Amidon Starch
Stéarate de magnésium Total mg pour une capsule Magnesium stearate Total mg for one capsule
5,0 296,7 129,0 5.0 296.7 129.0
4^3 4 ^ 3
435,0 435.0
D'autres compositions en capsules contenant avantageusement une plus forte dose de composant actif possèdent la composition ci-après: Other capsule compositions advantageously containing a higher dose of active component have the following composition:
Constituants Constituents
Composant actif Active component
Lactose Lactose
Amidon Starch
Stéarate de magnésium Total Total magnesium stearate
1) Composant actif 1) Active component
2) Amidon de maïs 2) Corn starch
3) Amidon de maïs (empois) 3) Corn starch (poison)
4) Lactose 4) Lactose
5) Phosphate dicalcique 5) Dicalcium phosphate
6) Stéarate de calcium Total mg pour une capsule 25,0 306,5 99,2 4,3 6) Calcium stearate Total mg for one capsule 25.0 306.5 99.2 4.3
mg pour un comprime mg for one tablet
5,0 13,6 3,4 79,2 68,0 0,9 5.0 13.6 3.4 79.2 68.0 0.9
170,1 170.1
On mélange uniformément les composants 1, 2, 4 et 5. On met le composant 3 sous forme d'empois à 10% dans l'eau. On met le mélange à l'état de granulés avec l'emploi d'amidon et on passe la masse humide au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm de côté. On sèche le produit humide et on le fait passer au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,68 mm de côté. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on comprime. Components 1, 2, 4 and 5 are mixed uniformly. Component 3 is placed in the form of 10% jobs in water. The mixture is put in the form of granules with the use of starch and the wet mass is passed through a sieve with a mesh opening of 2.38 mm on the side. The wet product is dried and passed through a sieve with a mesh opening of 1.68 mm side. The dried granules are mixed with the calcium stearate and compressed.
435,0 435.0
Dans tous les cas, on mélange uniformément le composant actif avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium, et on encap- 20 suie le mélange. In all cases, the active component is uniformly mixed with lactose, starch and magnesium stearate, and the mixture is coated.
3. Solutions injectables stériles à 2% Composant actif 3. 2% sterile injectable solutions Active ingredient
Préservateur, par exemple chlorobutanol Eau pour injection Preservative, e.g. chlorobutanol Water for injection
Pour 1 cm3 20 mg For 1 cm3 20 mg
5 g/1 complément 5 g / 1 supplement
2. Comprimés 2. Tablets
On donne ci-après une composition type pour un comprimé contenant 5,0 mg de composant actif. La même formulation peut être utilisée avec d'autres concentrations en composant actif en réglant le poids de phosphate dicalcique. A typical composition is given below for a tablet containing 5.0 mg of active ingredient. The same formulation can be used with other concentrations of active component by adjusting the weight of dicalcium phosphate.
Préparer la solution, clarifier par filtration, introduire dans des ampoules, sceller et passer à l'autoclave. Prepare the solution, clarify by filtration, introduce into ampoules, seal and autoclave.
Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre. It is clear that the invention is in no way limited to the preferred embodiments described above by way of examples and that a person skilled in the art can make modifications to it without departing from its scope.
R R
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