NL8005346A - 2-AMINO-3-BENZOYLPHENYLACETAMIDES AND CYCLIC HOMOLOGISTS. - Google Patents
2-AMINO-3-BENZOYLPHENYLACETAMIDES AND CYCLIC HOMOLOGISTS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8005346A NL8005346A NL8005346A NL8005346A NL8005346A NL 8005346 A NL8005346 A NL 8005346A NL 8005346 A NL8005346 A NL 8005346A NL 8005346 A NL8005346 A NL 8005346A NL 8005346 A NL8005346 A NL 8005346A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amino
- compound
- benzoyl
- phenylacetamide
- administered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
Description
* VO 966 2-amino-3-benzpyl-fenylaceetamiden en cyclische homologen.* VO 966 2-amino-3-benzpyl-phenylacetamides and cyclic homologs.
De uitvinding heeft betrekking op bepaalde nieuwe 2-amino-3-benzoyl-fenylaceetamiden en heterocyclische derivaten daarvan en op farmacologische behandelingsmethoden, farmaceutische preparaten en het gebruik daarvan en op werkwijzen voor het bereiden daarvan.The invention relates to certain new 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides and heterocyclic derivatives thereof and to pharmacological treatment methods, pharmaceutical preparations and their use and to methods of preparation thereof.
5 De verbindingen zijn ontstekingwerend, antipyretisch, analgetisch en remmen de aggregatie van bloedplaatjes, vertonen minimale ongewenste neveneffecten of gastrische irritatie bij orale toediening aan levende dieren.The compounds are anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and inhibit platelet aggregation, exhibit minimal undesirable side effects or gastric irritation when administered orally to live animals.
2-amino-3-benzoyl-fenylazijnzuren, esters en metaalzouten 10 daarvan die ontstekingwerende werking en bloedplaatjesaggregatie vertragende eigenschappen bezitten, zijn geopenbaard in het Amerikaanse octrooischrift 4.045.576.2-Amino-3-benzoyl-phenylacetic acids, esters and metal salts thereof, which have anti-inflammatory and platelet aggregation retarding properties are disclosed in U.S. Pat. No. 4,045,576.
Het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/4682 openbaart benzoyl-fenylaceetamiden met algemeen een groot aantal substituenten op on-15 bepaalde plaatsen van de fenylgroep. Geen der daarin geopenbaarde verbindingen zijn aminofenylaceetamiden.South African Patent 78/4682 discloses benzoyl-phenylacetamides, which generally have a large number of substituents at certain locations of the phenyl group. None of the compounds disclosed therein are aminophenylacetamides.
In het verleden werd algemeen gevonden dat sterke ontsteking-wereode geneesmiddelen ernstige neveneffecten van gastrische bloedingen en zweervorming vertoonden wanneer oraal toegediend aan die-2Q ren in het werkzame gebied. Van de onderhavige verbindingen Is geble ken, dat zij het voordeel hebben een bijzonder geringe kans op gastrische irritatie te geven wanneer zij worden toegediend in het gebied dat werkzaam is voor het verminderen van ontsteking vergeleken met indomethacine en de minder irriterende 2-amino-3-benzoyl-25 fenylazijnzuren beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.045.576.In the past, it has been commonly found that strong inflammatory drugs exhibited severe side effects of gastric bleeding and ulceration when administered orally to those in the active region. The present compounds have been found to have the advantage of giving a particularly low chance of gastric irritation when administered in the area effective to reduce inflammation compared to indomethacin and the less irritating 2-amino-3- benzoyl-25 phenylacetic acids described in U.S. Pat. No. 4,045,576.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn 2-ami- no-3-benzoyl-fenylaceetamiden die kunnen worden voorgesteld door de algemene formule 1 van het formuleüLad, waarbij R waterstof en 1 2 30 lager alkyl is; R en R zijn waterstof, lager alkyl, cycloalkyl, q η π ς τ a β - 2 - fenyl en fenylgesubstitueerd door lager alkyl, lager alkoxy, halo- 1 2 geen, nitro en trifluoromethyl, en waarin R en R tezamen genomen met het naburige stikstofatoom een heterocyclisch residu kunnen vormen; X is waterstof, lager alkyl, lager alkoxy, halogeen en tri-5 fluoromethyl; Y is waterstof, lager alkyl, lager alkoxy, halogeen, trifluoromethyl, lager alkylthio, lager alkyloxythio en lager alkyl-dioxythio; Am is primair'amino (Nl·^), methylamino of dimethylamino en n is 1 t/m 3.The compounds of the present invention are 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides which may be represented by the general formula 1 of the formula Lad, wherein R is hydrogen and 1 lower alkyl; R and R are hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, q η π ς τ a β - 2 - phenyl and phenyl substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halo 1 2, nitro and trifluoromethyl, and wherein R and R taken together with the neighboring nitrogen atom can form a heterocyclic residue; X is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen and trifluoromethyl; Y is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, lower alkylthio, lower alkyloxythio and lower alkyl dioxythio; Am is primary'amino (Nl ^), methylamino or dimethylamino and n is 1 to 3.
De nieuwe verbindingen volgens formule 1 bezitten waardevolle 10 farmacologische eigenschappen en zijn geschikt wanneer inwendig toegediend in doelmatige hoeveelheden voor het verlichten van ontstekingen, het verlichten van pijn bij dieren die pijn lijden, waarbij de aggregatie van bloedplaatjes remmen en temperatuursver-hoging in levende dieren bestrijden doch met minimale neveneffecten 15 vergeleken met enkele andere sterke ontstekingwerende stoffen. Als illustratief van ontstekingwerende werking met minimale neveneffecten is de verbinding van voorbeeld III, nl. 2-amino-3-(4-chloroben-zoyl)-fenylaceetamide, die ongeveer even sterk als indomethacine bleek te zijn doch slechts 1/100 van de irritatie aan de maag als 20 indomethacine vertoonde.The new compounds of formula 1 possess valuable pharmacological properties and are useful when administered internally in effective amounts to relieve inflammation, relieve pain in animals suffering pain, inhibit platelet aggregation and combat temperature elevation in live animals but with minimal side effects compared to some other strong anti-inflammatory agents. Illustrative of anti-inflammatory activity with minimal side effects is the compound of Example III, 2-amino-3- (4-chloroben-zoyl) -phenylacetamide, which was found to be about as strong as indomethacin but only 1/100 of the irritation to the stomach as indomethacin.
De ontstekingwerende werking werd aangetoond bij laboratorium-dieren onder toepassing van een modificatie van de Evans-Blue Carrageenan Pleural Effusion proef van Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199 - 204 (1969).Anti-inflammatory activity has been demonstrated in laboratory animals using a modification of the Evans-Blue Carrageenan Pleural Effusion test from Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969).
25 De verbindingen van de formule 1 vertonen een vertraging van de bloedplaataggregatie bij de beproevingsmethode beschreven door Born, J. of Phys. 162, 67 - 68 p. (1962) en Evans et al., J. of Expt. Med. 128, 877 - 894 (1968). De te beproeven geneesmiddelen worden toegediend aan ratten en na 2 uren wordt van de ratten 30 bloed afgenomen en bloedplaatjesrijk plasma verkregen. Collageen werd toegevoegd aan het bloedplaatjesrijke plasma voor het opwekken van plaatjesaggregatie en vergelijkingen werden uitgevoerd tussen controle en behandelde monsters.The compounds of formula 1 show a slowing of platelet aggregation in the test method described by Born, J. of Phys. 162, 67-68 p. (1962) and Evans et al., J. of Expt. Med. 128, 877-894 (1968). The drugs to be tested are administered to rats, and after 2 hours, blood is drawn from the rats and platelet-rich plasma is obtained. Collagen was added to the platelet-rich plasma to induce platelet aggregation and comparisons were made between control and treated samples.
Verbindingen van de formule 1 werken ook als analgetlca zo-35 als bepaald volgens de Bradykin in Analgetic Test methode van 80 05 34 6 • * - 3 -Compounds of formula 1 also act as analgetlca zo-35 as determined by the Bradykin in Analgetic Test method of 80 05 34 6 • * - 3 -
Dickerson et al., Life Sci. _4, 2063 - 2069 C19653 als gemodificeerd door Sanoilio en Cheung, Fed. Proc. 35_, 774 (19763.Dickerson et al., Life Sci. 4. 2063-2069 C19653 as modified by Sanoilio and Cheung, Fed. Proc. 35, 774 (19763.
Antipyretische activiteit van de verbindingen van formule 1 wordt aangetoond door het verlagen van de koortsrespons bij hyper-5 thermische dieren zonder beïnvloeding van de rectale temperatuur van normothermisohe dieren. De hyperthermische respons opgewekt door subcutane injectie van brouwersgist bij ratten wordt overwonnen door orale toediening van een geringe hoeveelheid als 4-8 mg/kg van verbindingen van de formule 1 en geen wijziging van be-10 tekenis in rectale temperatuur van normothermisohe ratten wordt waargenomen.Antipyretic activity of the compounds of formula 1 is demonstrated by lowering the fever response in hyper-thermal animals without affecting the rectal temperature of normothermal animals. The hyperthermic response elicited by subcutaneous injection of brewer's yeast to rats is overcome by oral administration of as little as 4-8 mg / kg of compounds of the formula 1 and no change of significance in rectal temperature of normothermal rats is observed.
Een doel van de uitvinding is het verschaffen van nieuwe verbindingen en preparaten. Een ander doel is het verschaffen van een nieuwe methode voor het behandelen van levende dieren en in het 15 bijzonder zoogdieren door het verlichten van ontsteking en pijn, het vertragen van bloedplaatjesaggregatie, het behandelen van koorts alles met een minimum aan ongewenste neveneffecten in het gastrische en intestinale gebied. Andere doelen zullen hierna duidelijk worden.An object of the invention is to provide new compounds and preparations. Another object is to provide a new method for treating live animals and in particular mammals by alleviating inflammation and pain, slowing platelet aggregation, treating fever all with a minimum of undesirable side effects in the gastric and intestinal area. Other goals will become clear below.
20 Bij het definiëren van symbolen in de formules hebben de termen de volgende betekenis:20 When defining symbols in the formulas, the terms have the following meanings:
Onder de term "lager alkyl" worden verstaan rechte en vertakte radicalen met tot 8 koolstof at omen en ..als voorbeelden worden gegeven groepen als methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-25 butyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl en octyl. De term "lager alkoxy” bezit de formule -0-lager alkyl.By the term "lower alkyl" are meant straight and branched radicals with up to 8 carbon atoms and examples are given such groups as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, isoamyl , hexyl, heptyl and octyl. The term "lower alkoxy" has the formula -O-lower alkyl.
De term ’.’halogeen” wanneer gebruikt, omvat fluor, chloor, broom en jodium, waarbij fluor, chloor en broom worden geprefereerd.The term "halogen" when used includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine, chlorine and bromine being preferred.
De term "oycloalkyl” als gebruikt, omvat hoofdzakelijk cycli-30 sche alkylradicalen met 3 t/m 12 koolstofatomen en omvat zodanige groepen als cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl en dergelijke.The term "cycloalkyl" as used primarily includes cyclic alkyl radicals of 3 to 12 carbon atoms and includes such groups as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl and the like.
De term "heterocyclisch residu” heeft betrekking op radicalen zoals morfolino, pyrrolidine, piperidino, piperazino, en derge-35 lijke.The term "heterocyclic residue" refers to radicals such as morpholino, pyrrolidine, piperidino, piperazino, and the like.
- ftfl 0 5 3 4 6 - 4 -- ftfl 0 5 3 4 6 - 4 -
Bereidingswijze:Preparation method:
De bereiding van de verbindingen van de formule 1 Kan geschieden door reacties met de volgende trappen: zie reactieschema 1 2 A van het formuleblad, waarin R, R , R , X, Y en n zijn als boven 5 omschreven, met uitzondering, dat Y niet lager alKylthio of oxyden 3 daarvan Kan zijn en R is lager alKyl of fenyl. Voorts worden verbindingen, waarin Y is S-alKyl bereid uit verbindingen van de formule 1 waarin Y is F (fluor] door de reactie volgens reactieschema B van het formuleblad en verbindingen waarin Y is lager alKyloxy-10 thio of lager alKyldioxythio Kunnen worden bersid door laten rea geren van verbindingen waarin Y is lager alKylthio met 1 of 2 mol natriummetaperjodaat of metachloroperbenzoizuur volgens reactieschema C van het formuleblad.The preparation of the compounds of the formula 1 Can be carried out by reactions with the following steps: see reaction scheme 1 2 A of the formula sheet, wherein R, R, R, X, Y and n are as described above 5, except that Y not lower alKylthio or oxides 3 thereof Can be and R is lower alKyl or phenyl. Furthermore, compounds wherein Y is S-alKyl are prepared from compounds of the formula 1 wherein Y is F (fluorine) by the reaction according to reaction scheme B of the formula sheet and compounds wherein Y is lower alKyloxy-10 thio or lower alKyldioxythio. reacting compounds in which Y is lower alKylthio with 1 or 2 moles of sodium metaperiodate or metachloroperbenzoic acid according to reaction scheme C of the formula sheet.
Verbindingen van de formule 1, waarin Am is dimethylamino, 15 Kunnen worden bereid door het laten reageren van de overeenKomstige 2-aminoverbinding met natriumcyanoborohydride, formaldehyde, acetonitrile en azijnzuur.Compounds of Formula 1, wherein Am is dimethylamino, Can be prepared by reacting the corresponding 2-amino compound with sodium cyanoborohydride, formaldehyde, acetonitrile and acetic acid.
De bereiding van tussenliggende verbindingen van de formule 2 worden vollediger geïllustreerd in bereidingen 6 - 15. In het al-20 gemeen worden deze tussenliggende verbindingen bereid door het eerst laten reageren van de geschiKte 2-aminobenzofenonen met tert-butylhypochloriet en het geschiKte thioaceetamide in de Koude (-60 tot -70°C] gevolgd door toevoeging van triëthylamine.The preparation of intermediate compounds of formula II are more fully illustrated in preparations 6-15. In general, these intermediate compounds are prepared by first reacting the suitable 2-aminobenzophenones with tert-butyl hypochlorite and the suitable thioacetamide in the Cold (-60 to -70 ° C] followed by addition of triethylamine.
De tussenliggende verbindingen van de formule 2 worden gere-25 duceerd met raneyniKKel tot verbindingen van de formule 1 in oplos middel met uitzondering wanneer Y is S-lager alKyl zoals tetrahy-drofuran en geïsoleerd door het verwijderen van oplosmiddel en Kristalliseren. Verbindingen van de formule 1 worden bereid als afgedeeld in de reactievergelij King als gevolg van reactie van 30 raneyniKKel op S-lager alKyl bij de reductietrap.The intermediate compounds of formula II are reduced with raneynile to compounds of formula I in solvent except when Y is S-lower alkyl such as tetrahydrofuran and isolated by solvent removal and crystallization. Compounds of formula I are prepared as partitioned into the reaction equation King due to reaction of raneynilKel to S-lower alKyl at the reduction step.
Bereiding 1 4~C2-(methylthioacety13 J^morfoline:Preparation 1 4 ~ C2- (methylthioacety13 J ^ morpholine:
Een mengsel van 40,2 g (0,3 mol] ethylmethylthioacetaat en 130 g (1,5 mol) morfoline werd gedurende 70 uren op reflux ver-35 warmd. Gefractioneerde destillatie bij verlaagde druK leverde 45 g 8005 34 6 - 5 - C86%} produkt, Kp. 104 - 105°C/0,05 mm Hg, bij tweede destillatie. Analyse: berekend voor C^H^IN^S: C 47,93, H 7,48, N 7,99%; gevonden : C 47,55, H 7,59, N 8,18%.A mixture of 40.2 g (0.3 mol) ethyl methyl thioacetate and 130 g (1.5 mol) morpholine was heated to reflux for 70 hours. Fractional distillation at reduced pressure yielded 45 g 8005 34 6-5 C86 %} product, bp 104-105 ° C / 0.05 mm Hg, at second distillation Analysis: calculated for C 1 H 21 IN 2 S: C 47.93, H 7.48, N 7.99%; found: C 47.55, H 7.59, N 8.18%.
5 Bereiding 2 2-methylthio-N-methylaceetamide:5 Preparation 2 2-methylthio-N-methylacetamide:
Een mengsel van 134 g (1,0 mol) ethylmethylthioacetaat en 310 g (10,0 mol) methylamine werd in een bombe verhit op 150°C gedurende 72 uren. De overmaat amine en de geproduceerde ethanol wer-10 den verwijderd door destillatie en de achterblijvende dunne stroop werd gedestilleerd onder verkrijging van 112 g (94%) van de genoemde verbinding als een kleurloze vloeistof, Kp. 76 - 78°C/0,4 mm Hg. Analyse: berekend voor C4HgN0S: C 40,31, H 7,61, N 11,75%; 15 gevonden : C 39,78, H 7,69, N 11,88%.A mixture of 134 g (1.0 mole) of ethylmethylthioacetate and 310 g (10.0 mole) of methylamine was heated at 150 ° C in a bomb for 72 hours. The excess amine and the ethanol produced were removed by distillation and the remaining thin syrup was distilled to obtain 112 g (94%) of said compound as a colorless liquid, Kp. 76 - 78 ° C / 0.4 mm Hg. Analysis: Calculated for C 4 H 8 NO 2 S: C 40.31, H 7.61, N 11.75%; 15 found: C 39.78, H 7.69, N 11.88%.
Bereiding 3 2-methylthio-N.N-dimethylaceetamide:Preparation 3 2-methylthio-N.N-dimethylacetamide:
Een mengsel van 134 g (1,0 mol) ethylmethylthioacetaat en 360 g (8,0 mol) dimethylamine werd in een bombe op 150°C gedurende 20 90 uren verhit. De overmaat amine en de geproduceerde ethanol wer den verwijderd door destillatie en het residu werd gedestilleerd ter verkrijging van 129 g (97%) van de genoemde verbinding als een heldere kleurloze vloeistof met Kp. 76 - 77°C/0,5 mm Hg.A mixture of 134 g (1.0 mole) of ethylmethylthioacetate and 360 g (8.0 mole) of dimethylamine was heated in a bomb at 150 ° C for 90 hours. The excess amine and the ethanol produced were removed by distillation and the residue was distilled to give 129 g (97%) of said compound as a clear colorless liquid with Kp. 76 - 77 ° C / 0.5 mm Hg.
Analyse; 25 berekend voor CgH^NOS: C 45,08, H 8,32, N 10,51%; gevonden : C 43,88, , H 8,41, N 10,60%.Analysis; Calculated for C 8 H 14 NOS: C 45.08, H 8.32, N 10.51%; found: C 43.88, H 8.41, N 10.60%.
Bereiding 4 2-(2-propyIthio)aceetamide:Preparation 4 2- (2-propyIthio) acetamide:
Aan een mengsel van 46,7 g (0,5 mol) 2-chloroaceetamide in 3 30 200 cm absolute ethanol werd toegevoegd in-een langzame stroom 3 een oplossing van 38,1 g (0,5 mol) 2-propaanthiol in 100 cm absolute ethanol en 40 g 50%'s waterig natriumhydroxyde. Het mengsel werd gedurende 1 uur op reflux verhit en daarna gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd onder verlaagde druk; het residu werd 35 opgelost in methyleenchloride en de oplossing werd gedroogd over - 6 - magnesiumsulfaat. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd opnieuw geconcentreerd. Bij staan Kristalliseerde het siroopachtige residu. HerKristallisatie uit isopropylether gaf 59,0 g CS9%3 witte plaatjes, met Smp. 52 - 54°C.To a mixture of 46.7 g (0.5 mole) of 2-chloroacetamide in 3 200 ml of absolute ethanol was added in a slow stream of 3 a solution of 38.1 g (0.5 mole) of 2-propanethiol in 100 absolute ethanol and 40 g of 50% aqueous sodium hydroxide. The mixture was heated to reflux for 1 hour and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure; the residue was dissolved in methylene chloride and the solution was dried over 6-magnesium sulfate. The mixture was filtered and the filtrate concentrated again. Stand by Crystallized the syrupy residue. Recrystallization from isopropyl ether gave 59.0 g CS9% 3 white plates, with Smp. 52-54 ° C.
5 Analyse: berekend voor C_H..N0S: C 45,08, H 8,32, N 10,51%; b 11 gevonden : C 45,05, H 8,32, N 10,55%.Analysis: Calculated for C 8 H 10 S: C 45.08, H 8.32, N 10.51%; found b 11: C 45.05, H 8.32, N 10.55%.
Bereiding 5 2-(1-propylthio)aceetamide: 10 Onder toepassing van de methode van bereiding 4 doch door vervanging van 2-propaanthiol door een gelijke molaire hoeveelheid 1- propaanthiol werden verkregen 61,2 g C92% 3 van de bovenstaande verbinding. De witte kristallen smolten bij 49,5 - 51,0°C.Preparation 5 2- (1-propylthio) acetamide: 10 Using the method of preparation 4 but replacing 2-propanethiol with an equal molar amount of 1-propanethiol, 61.2 g of C92% 3 of the above compound were obtained. The white crystals melted at 49.5 - 51.0 ° C.
Analyse: 15 berekend voor CgH^^NOS: C 45,08, H 8,32, N 10,51%; gevonden : C 44,97, H 8,24, N 10,40%.Analysis: Calculated for C 8 H 14 NOS: C 45.08, H 8.32, N 10.51%; found: C 44.97, H 8.24, N 10.40%.
Bereiding 6 2- amino-3-benzoyl-5-chloro-°*-(methylthio)fenylaceetamide:Preparation 6 2-amino-3-benzoyl-5-chloro * - (methylthio) phenylacetamide:
Aan een koude (-70°C) oplossing van 12,77 g (0,055 mol) 2- 3 20 amino-5-chlorobenzofenon in 300 cm methyleenchloride onder stik stof atmosfeer werden toegevoegd 6,0 g (0,0552 mol) tert-butylhypo- 3 chloriet en 20 cm methyleenchloride. Nadat nog 15 minuten was geroerd werd een suspensie van 5,8 g (0,055 mol) öC-(methylthio)aceet- 3 amide in 150 cm methyleenchloride toegevoegd. Het mengsel werd ge-.25 roerd bij -65°C gedurende 1 uur. Triëthylamine (5,6 g) (0,055 mol) werd toegevoegd en de oplossing liet men opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met verschillende porties water en de organische laag werd gedroogd over magnesiumsulfaat. Het volume van de oplossing werd verminderd in vaouo tot ongeveer 200 3 30 cm en het produkt kristalliseerde als een gels vaste stof met Smp.To a cold (-70 ° C) solution of 12.77 g (0.055 mol) 2- 3 20 amino-5-chlorobenzophenone in 300 cm methylene chloride under nitrogen atmosphere were added 6.0 g (0.0552 mol) tert- butyl hypochlorite and 20 cm methylene chloride. After stirring for an additional 15 minutes, a suspension of 5.8 g (0.055 mol) of CC- (methylthio) acetamide 3 in 150 cm of methylene chloride was added. The mixture was stirred at -65 ° C for 1 hour. Triethylamine (5.6 g) (0.055 mol) was added and the solution was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was extracted with several portions of water and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The volume of the solution was reduced in volume to about 200 cm 3 and the product crystallized as a gels solid with Mp.
173,5 - 174,5°C. De opbrengst bedroeg 6,86 g (37,3%).173.5-174.5 ° C. The yield was 6.86 g (37.3%).
Analyse: berekend voor C16H15N202SC1: C 57,40, H 4,52, N 8,37%; gevonden : C 57,38, H 4,50, N 8,51%.Analysis: Calculated for C16H15N2O2SC1: C 57.40, H 4.52, N 8.37%; found: C 57.38, H 4.50, N 8.51%.
3b 8005346 - 7 -3b 8005346 - 7 -
Bereiding 7 2-amino-3-benzoyl-«-- (methylthio)fenylaceetamide:Preparation 7 2-amino-3-benzoyl - «- (methylthio) phenylacetamide:
Aan een Koude (-70°C) oplossing van 19,7 g (0,10 mol) 2-ami- 3 nobenzofenon in 300 cm methyleenchloride onder stikstofatmosfeer, 5 werd toegevoegd een oplossing van 11,5 g (0,10 mol) 95%'s tert- 3 butylhypochloriet in 30 cm methyleenchloride gevolgd na 10 minuten door een oplossing van 10,5 g (0,1 mol) methylthioaceetamide 3 in 300 cm tetrahydrofuran. De temperatuur werd gehandhaafd op of beneden -55°C gedurende deze toevoegingen. Na nog 1 uur op -60°C 10 liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het neerslag werd verzameld door filtratie. Het neerslag werd opgeslibt in 200 3 cm methyleenchloride en 11 g (0,11 mol) triëthylamine werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 minuten geroerd. De oplossing 3 werd tweemaal met 100 cm water gewassen en de organische fase werd 15 boven magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het residu werd gewassen met diëthylether en gedroogd waarbij 13,0 g (43%) van een lichtgeel poeder werden verkregen met Smp. 153 - 155°G.To a Cold (-70 ° C) solution of 19.7 g (0.10 mol) 2-aminobenzophenone in 300 cm methylene chloride under nitrogen atmosphere, a solution of 11.5 g (0.10 mol) was added 95% tert-3-butyl hypochlorite in 30 cm methylene chloride, followed after 10 minutes by a solution of 10.5 g (0.1 mol) methylthioacetamide 3 in 300 cm tetrahydrofuran. The temperature was maintained at or below -55 ° C during these additions. After an additional 1 hour at -60 ° C, the mixture was allowed to warm to room temperature and the precipitate was collected by filtration. The precipitate was slurried in 200 ml of methylene chloride and 11 g (0.11 mol) of triethylamine were added. The mixture was stirred for 5 minutes. The solution 3 was washed twice with 100 cm of water and the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether and dried to give 13.0 g (43%) of a light yellow powder with Mp. 153-155 ° G.
Analyse * 20 berekend voor C^H^N^S: C 63,98, H 5,37, N 9,33%,* gevonden : C 63,64, H 5,39, N 9,25%.Analysis * 20 calculated for C 14 H N N S: C 63.98, H 5.37, N 9.33%, * found: C 63.64, H 5.39, N 9.25%.
Bereiding 8 2-amino-3- (4-chlorobenzoyl) - «>C- (fenylthio)f enylaceet amide:Preparation 8 2-amino-3- (4-chlorobenzoyl) ->> C- (phenylthio) phenylacet amide:
Aan een koude (-70°C) oplossing van 34,6 g (0,15 mol) 2-ami- 3 25 no-4'-chlorobenzofenon in 500 cm methyleenchloride werden toege voegd 17,3 g (0,15 mol) 95%'s tert-butylhypochloriet gevolgd na 10 minuten door een oplossing van 25,0 g (0,15 mol) fenylthioaceet- 3 amide in 400 cm tetrahydrofuran, die werd toegevoegd over een periode van 20 minuten. De temperatuur werd gehandhaafd op -64°C of 30 lager gedurende deze toevoegingen. Na 2uren werd 20 g (0,2 mol) triëthylamine toegevoegd en liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd geconcentreerd en het residu verdeeld tussen water en methyleenchloride. Materiaal dat in beide fasen onoplosbaar was, werd verzameld door filtratie, gewassen met 35 20%'s waterige ethanoloplossing en gedroogd ter verkrijging van 36 g O Λ Λ E. 7 /.ft - 8 - [61%) van een lichtgeel poeder, met Smp. 189 - 191°C.To a cold (-70 ° C) solution of 34.6 g (0.15 mol) 2-ami-3-no-4'-chlorobenzophenone in 500 cm methylene chloride was added 17.3 g (0.15 mol) 95% tert-butyl hypochlorite followed after 10 minutes by a solution of 25.0 g (0.15 mol) phenylthioacetamide 3 in 400 cm tetrahydrofuran, which was added over a period of 20 minutes. The temperature was maintained at -64 ° C or less during these additions. After 2 hours, 20 g (0.2 mol) of triethylamine was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. The mixture was concentrated and the residue partitioned between water and methylene chloride. Material insoluble in both phases was collected by filtration, washed with 35% 20% aqueous ethanol solution and dried to give 36 g of O Λ Λ E. 7 /.ft - 8 - [61%) of a pale yellow powder, with Smp. 189-191 ° C.
Analyse: berekend voor ^21^17^21½^^5 c 63,55, H 4,32, N 7,06%; gevonden : C 63,73, H 4,36, N 7,16%.Analysis: calculated for ^ 21 ^ 17 ^ 21½ ^^ 5 c 63.55, H 4.32, N 7.06%; found: C 63.73, H 4.36, N 7.16%.
5 Bereiding 9 4-^*2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-Cmethylthio)acetyl-7morfoline:5 Preparation 9 4 - ^ * 2- (2-amino-3-benzoylphenyl) -2-Cmethylthio) acetyl-7-morpholine:
Aan een koude C-65°C) oplossing van 9,9 g [0,05 mol) 2-amino- benzofenon en 8,8 g [0,05 mol) 4-( e<-methylthio)acetylmorfoline in 3 200 cm methyleenchloride werd druppelsgewijs toegevoegd een oplos- 3 10 sing van 5,8 g [0,05 mol) 95%'s tert-butylhypochloriet in 20 cm methyleenchloride. Na nog 1 uur bij -60°C werd 5,1 g (0,05 mol) tri- ethylamine toegevoegd en liet men het mengsel opwarmen tot kamer- 3 temperatuur. De oplossing werd tweemaal met 100 cm water gewassen, gedroogd over magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder verlaagde 15 druk. Het residu werd gechromatografeerd op 600 g silicagel waarbij eerst werd geëlueerd met diïsopropylether en tenslotte met 10%'s aceton in diïsopropylether. Het eluaat werd geconoentaeerd, het re- 3 sidu opgelost in 150 cm ethanol en de oplossing uitgegoten in 3 400 cm water. De niét opgeloste vaste stof werd opgevangen en ge-20 kristalliseerd uit diëthylether en gedroogd.To a cold C-65 ° C solution of 9.9 g [0.05 mol) 2-amino-benzophenone and 8.8 g [0.05 mol) 4- (e <-methylthio) acetylmorpholine in 3,200 cm methylene chloride was added dropwise a solution of 5.8 g [0.05 mol) of 95% tert-butyl hypochlorite in 20 cm of methylene chloride. After an additional 1 hour at -60 ° C, 5.1 g (0.05 mol) of triethylamine was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. The solution was washed twice with 100 cm of water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on 600 g of silica gel, eluting first with diisopropyl ether and finally with 10% acetone in diisopropyl ether. The eluate was concentrated, the residue dissolved in 150 cm ethanol and the solution poured into 3 400 cm water. The non-dissolved solid was collected and crystallized from diethyl ether and dried.
De opbrengst bedroeg 12,3 g (62%) gele kristallen met Smp.The yield was 12.3 g (62%) of yellow crystals with Smp.
119 - 121°C.Mp 119 - 121 ° C.
Analyse: berekend voor C20H22N2°3S:* C 64,84, H 5,99, N 7,56%; 25 gevonden : C 65,01, H 5,99, N 7,57%.Analysis: Calculated for C 20 H 22 N 2 O 3 S: * C 64.84, H 5.99, N 7.56%; Found: C 65.01, H 5.99, N 7.57%.
Bereiding 10 2-amino-3-benzoyi-5-chloro-*<-Z“ (4-chlorofenyl)thio.7-fenylaceet-amide:Preparation 10 2-amino-3-benzoyi-5-chloro - * <- Z “(4-chlorophenyl) thio.7-phenylacetamide:
Aan een koude (-70°C) oplossing van 20 g (0,0863 mol) 2-ami- 3 30 no-5-chlorobenzofenon in 500 cm methyleenchloride onder stikstof- atmosfeer werd toegevoegd een oplossing van 9,48 g (0,088 mol) tert-butylhypochloriet in 50 cm methyleenchloride. Nadét nog 15 minuten was geroerd werd een oplossing van 17,35 g (0,0863 mol) 3 <%-(4-chlorofenylthio)aceetamide in 500 cm van een 50/50 mengsel 35 van tetrahydrofuran en methyleenchloride toegevoegd. Het mengsel 80 05 34 6 « » - 9 - werd geroerd bij -70°C gedurende 2. uren, 8,72 g CO,0863 mol) tri-ethylamine werd toegevoegd en daarna liet men de geroerde oplossing opwarmen tot Kamertemperatuur over een periode van 2 uren.A solution of 9.48 g (0.088 mol) was added to a cold (-70 ° C) solution of 20 g (0.0863 mol) 2-ami-3-no-5-chlorobenzophenone in 500 cm methylene chloride under a nitrogen atmosphere. ) tert-butyl hypochlorite in 50 cm methylene chloride. After stirring for another 15 minutes, a solution of 17.35 g (0.0863 mol) of 3% - (4-chlorophenylthio) acetamide in 500 cm of a 50/50 mixture of tetrahydrofuran and methylene chloride was added. The mixture 80 05 34 6 - 9 - was stirred at -70 ° C for 2 hours, 8.72 g of CO, 0863 mol) of triethylamine was added and then the stirred solution was allowed to warm to Room temperature over a period of time. from 2 hours.
Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met verschillende porties 5 water en de organische laag gedroogd over magnesiumsulfaat. Het 3 volume van de vloeistof werd verminderd tot ongeveer 500 cm , 3 500 cm methyleenchloride werd toegevoegd om het produKt neer te slaan dat na filtreren en drogen 16,62 g [44,7%) woog. 0e gele vaste stof smolt bij 198 - 200°C.The reaction mixture was extracted with several portions of water and the organic layer dried over magnesium sulfate. The volume of the liquid was reduced to about 500 cm, 3 500 cm3 of methylene chloride was added to precipitate the product which, after filtration and drying, weighed 16.62 g [44.7%]. The yellow solid melted at 198-200 ° C.
10 Analyse: berekend voor C21H1BN202SC12: C 58,48, H 3,74, N 6,49%; gevonden : C 58,49, H 3,77, N 6,67%.Analysis: Calculated for C21H1BN2O2SC12: C 58.48, H 3.74, N 6.49%; found: C 58.49, H 3.77, N 6.67%.
Bereiding 11 2-amino-3-benzoyl-5-chloro-pc-(fenylthio)fenylaceetamide: 15 Aan een Koude C-70°C) oplossing van 80,72 g CO,349 mol) 2- 3 amino-5-chlorobenzofenon in 1,5 dm methyleenchloride onder stikstof atmosfeer werd toegevoegd 99,1 g (0,360 mol) tert-butylhypo- 3 chloriet in 100 cm methyleenchloride. Na roeren gedurende 10 minuten werd een oplossing van 59,1 g (0,354 mol) ®C-(fenylthio)aceet-3 20 amide in 1,5 dm tetrahydrofuran toegevoegd. Het mengsel werd ge roerd gedurende 1,25 uren bij -65°C, 37,5 g (0,371 mol) triëthyl-amine werd toegevoegd en men liet de oplossing opwarmen tot Kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met verschillende porties water en de organische laag werd gedroogd over watervrij 25 natriumsulfaat. Het volume van de oplossing werd verkleind in vacuo en een gele vaste stof sloeg neer die wanneer geherkristalliseerd uit acetonitrile, een gele Kristallijne vaste stof was met Smp.Preparation 11 2-amino-3-benzoyl-5-chloro-pc- (phenylthio) phenylacetamide: 15 to a cold C-70 ° C solution of 80.72 g CO, 349 mol) 2 -3 amino-5-chlorobenzophenone in 1.5 dm methylene chloride under a nitrogen atmosphere was added 99.1 g (0.360 mol) tert-butyl hypochlorite in 100 cm methylene chloride. After stirring for 10 minutes, a solution of 59.1 g (0.354 mol) ®C- (phenylthio) acet-3 amide in 1.5 dm tetrahydrofuran was added. The mixture was stirred at -65 ° C for 1.25 hours, 37.5 g (0.371 mol) of triethylamine was added and the solution was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was extracted with several portions of water and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The volume of the solution was reduced in vacuo and a yellow solid precipitated which, when recrystallized from acetonitrile, was a yellow crystalline solid with Mp.
190 - 191°C Conti.).190 DEG-191 DEG C. Conti.).
Analyse: 30 berekend voor C2iHi7N2°2SC1: C 83'55' H 4,32, N 7,06%; gevonden : C 63,62, H 4,29, N 7,08%.Analysis: Calculated for C 21 H 17 N 2 ° 2SC 1: C 83'55, H 4.32, N 7.06%; found: C 63.62, H 4.29, N 7.08%.
Bereiding 12 2-amino-3-benzoyl-«<-(fenylthio)fenylaceetamide:Preparation 12 2-amino-3-benzoyl - «<- (phenylthio) phenylacetamide:
Volgens de bereidingsmethode van bereiding 11 doch waarbij 35 2-amino-5-chlorobenzofenon door een gelijke molaire hoeveelheid O Λ Λ K X L ft - 10 - 2-aminobenzofenon werd vervangen werd de bovenvermelde verbinding verkregen in een 57%’s opbrengst. Herkristalliseerd uit methyleen-chloridediëthyletherhexaan smolt de verbinding bij 153 - 154°C. Analyse: 5 berekend voor ^21^1B^2°2^! ^ 99,99, H 5,01, N 7,73%} gevonden : C 69,33, H 5,00, N 7,676%,According to the preparation method of preparation 11, but wherein 35 2-amino-5-chlorobenzophenone was replaced by an equal molar amount of O Λ Λ K X L ft - 10 - 2-aminobenzophenone, the above compound was obtained in a 57% yield. Recrystallized from methylene chloride diethyl ether hexane, the compound melted at 153-154 ° C. Analysis: 5 calculated for ^ 21 ^ 1B ^ 2 ° 2 ^! ^ 99.99, H 5.01, N 7.73%} found: C 69.33, H 5.00, N 7.676%,
Bereiding 13 2-amino-3-benzoyl-c*'-(methylthio)-N-methylfenylaceetamide:Preparation 13 2-amino-3-benzoyl-c * - (methylthio) -N-methylphenylacetamide:
Een oplossing van 29,6 g CO,15 mol) 2-aminobenzofenon in 3 o 10 350 cni methyleenchloride werd af gekoeld tot -70 C en 17,9 g (0,15 3 mol) 2-methylthio-N-methylaceetamide in 20 cm methyleenchloride werd toegevoegd. Aan het C-70°C) mengsel werd druppelsgewijs toegevoegd een oplossing van 17,2 g (0,15 mol) 95%'s tert-butylhypochlo- 3 riet in 30 cm methyleenchloride. De temperatuur werd gehandhaafd 15 op of beneden -65°C gedurende 1,5 uren, daarna werd 15,1 g (0,15 mol) triëthylamine snel toegevoegd. Men liet de oplossing opwarmen tot kamertemperatuur en zij werd gewassen met water. De organische oplossing werd geconcentreerd en het residu kristalliseerde wanneer gemengd met isopropylether. De vaste stof werd geherkristalliseerd 20 uit isopropylalcohol ter verkrijging van 31 g (65%) gele naalden met Smp. 149,0 - 150,0°C,A solution of 29.6 g CO, 15 mol) 2-aminobenzophenone in 3 o 10 350 cm3 methylene chloride was cooled to -70 ° C and 17.9 g (0.15 3 mol) 2-methylthio-N-methyl acetamide in 20 methylene chloride was added. A solution of 17.2 g (0.15 mol) of 95% tert-butyl hypochlorite in 30 cm of methylene chloride was added dropwise to the C-70 ° C mixture. The temperature was maintained at or below -65 ° C for 1.5 hours, then 15.1 g (0.15 mol) of triethylamine was added quickly. The solution was allowed to warm to room temperature and washed with water. The organic solution was concentrated and the residue crystallized when mixed with isopropyl ether. The solid was recrystallized from isopropyl alcohol to give 31 g (65%) of yellow needles with Mp. 149.0 - 150.0 ° C,
Analyse: berekend voor DNn0„S: C 64,94, H 5,77, N 8,91%;Analysis: Calculated for DN 10 S: C 64.94, H 5.77, N 8.91%;
1/ ld £ <L1 / ld £ <L
gevonden : C 65,24, H 5,83, N 8,99%.found: C 65.24, H 5.83, N 8.99%.
25 Bereiding 14 2-amino-3-benzoyl-c<-(methylthio)-N.N-dimethylfenylaceetamide:Preparation 14 2-amino-3-benzoyl-c <- (methylthio) -N.N-dimethylphenylacetamide:
Een oplossing van 29,6 g (0,15 mol) 2-aminobenzofenon in 350 cm methyleenchloride werd afgekoeld tot -70°C en 20,0 g (0,15 mol) 2-methylthio-N.N-dimethylaceetamide werd toegevoegd. Aan het meng-30 sel (-70°C) werd druppelsgewijze een oplossing van 17,2 g (0,15 3 mol) 95%’s tert-butylhypochloriet in 30 cm methyleenchloride toegevoegd. De temperatuur werd gehandhaafd op of beneden -65°C gedurende 1,5 uren, daarna werd 15,1 g (0,15 mol) triëthylamine snel toegevoegd. Men liet de oplossing opwarmen tot kamertemperatuur en zij 35 werd gewassen met water. De organische oplossing werd geconcentreerd 80 0 5 34 6 * y- -lien het residu kristalliseerde wanneer gemengd met isopropylether.A solution of 29.6 g (0.15 mol) of 2-aminobenzophenone in 350 cm of methylene chloride was cooled to -70 ° C and 20.0 g (0.15 mol) of 2-methylthio-N-dimethyl acetamide was added. A solution of 17.2 g (0.15 mole) of 95% tert-butyl hypochlorite in 30 cm methylene chloride was added dropwise to the mixture (-70 ° C). The temperature was maintained at or below -65 ° C for 1.5 hours, then 15.1 g (0.15 mol) of triethylamine was added quickly. The solution was allowed to warm to room temperature and washed with water. The organic solution was concentrated 80 0 5 34 6 * y -lien and the residue crystallized when mixed with isopropyl ether.
De vaste stof werd geherkristalliseerd uit isopropylalcohol ter verkrijging van 39,8 g [81¾) heldergele kristallen met Smp. 153 -155°C.The solid was recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 39.8 g of [81¾] bright yellow crystals with Mp. 153 -155 ° C.
5 Analyse: berekend voor CiaH_nN„0oS: C 65,83, H 6,14, N 8,53%; lo C\J L L· gevonden : C 65,87, H 6,15, N 8,52%.Analysis: Calculated for CiaH2N2 O5S: C 65.83, H 6.14, N 8.53%; lo C \ J L L · found: C 65.87, H 6.15, N 8.52%.
Bereiding 15 2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)-o£-(n-propylthio)fenylaceetamide: 10 Een oplossing van 21,5 g (0,1 mol) 4’-fluoro-2-aminobenzo- 3 o fenon in 400 crn methyleenchloride werd afgekoeld tot -70ÜC en 11,5 g (0,1 mol) 95%'s tert-butylhypochloriet werd toegevoegd gedurende een periode van 15 minuten, waarbij de temperatuur beneden -66°C werd gehouden. Aan deze oplossing werd toegevoegd een oplos- 3 15 sing van 13,3 g 2-n-propylthioaceetamide in 50 cm methyleenchlori de over een periode van 10 minuten. De oplossing werd geroerd gedurende 1 uur bij -65°C tot -70°C en daarna opgewarmd tot 0°C op welk punt 10,2 g (0,1 mol) triëthylamine werd toegevoegd. De oplossing werd geroerd gedurende 10 minuten en daarna gewassen met wa-20 ter. De organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat.Preparation 15 2-amino-3- (4-fluorobenzoyl) -O- (n-propylthio) phenylacetamide: 10 A solution of 21.5 g (0.1 mol) 4'-fluoro-2-aminobenzo-3 o phenone in 400 parts of methylene chloride was cooled to -70 ° C and 11.5 g (0.1 mol) of 95% tert-butyl hypochlorite was added over a period of 15 minutes, keeping the temperature below -66 ° C. To this solution was added a solution of 13.3 g of 2-n-propylthioacetamide in 50 cm of methylene chloride over a period of 10 minutes. The solution was stirred at -65 ° C to -70 ° C for 1 hour and then warmed to 0 ° C at which point 10.2 g (0.1 mol) of triethylamine was added. The solution was stirred for 10 minutes and then washed with water. The organic solution was dried over magnesium sulfate.
Na concentreren onder verminderde druk werd het residu geherkristalliseerd uit isopropylalcohol en gedroogd ter verkrijging van 19,5 g (56%) gele kristallen met een Smp. van 140 - 142°C.After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized from isopropyl alcohol and dried to give 19.5 g (56%) of yellow crystals with a Mp. 140-142 ° C.
Analyse: 25 berekend voor C^gH^gN^O^SF: C 62,41, H 5,53, N 8,09%; gevonden : C 62,34, H 5,58, N 8,04%.Analysis: Calculated for C 19 H 15 N 5 O SF: C 62.41, H 5.53, N 8.09%; found: C 62.34, H 5.58, N 8.04%.
Bereiding 16Preparation 16
Op dezelfde wijze als vermeld voor bereiding 8 werden bereid: 2-amino-3-(2-fluorobenzoy1)-^C- (fenylthio)fenylaceetamide, 30 2-amino-3-(4-trifluoromethylbenzoyl)- °C-(fenylthio)fenylaceetamide, 2-amino-3- (2.4-dichlorobenzoyl) (feny lthio) fenylaceet amide, en 2-amino-3-(2.4-difluorobenzoyl)-°C-(fenylthio)fenylaceetamide1 uit fenylthioaceetamide, tert-butylhypochloriet, en 2-amino_-2 ’ -f luor obenzof enon, 35 2-amino-4’-trifluoromethylbenzofenon, 2-amino-2’,4’-dichlorobenzofenon, en - 12 - 2-amino-2'.4’-difluorobenzofenon.Preparations were made in the same manner as for preparation 8: 2-amino-3- (2-fluorobenzoyl) -1C- (phenylthio) phenylacetamide, 2-amino-3- (4-trifluoromethylbenzoyl) - ° C- (phenylthio) phenylacetamide, 2-amino-3- (2,4-dichlorobenzoyl) (phenylthio) phenylacetamide, and 2-amino-3- (2,4-difluorobenzoyl) - ° C- (phenylthio) phenylacetamide1 from phenylthioacetamide, tert-butyl hypochlorite, and 2- amino-2 '-fluorobenzophenone, 2-amino-4'-trifluoromethylbenzophenone, 2-amino-2', 4'-dichlorobenzophenone, and - 12 - 2-amino-2'.4'-difluorobenzophenone.
Bereiding 17 2- amino-3-benzoy1-5-ch Ιογο-Λ-(methyIthio)-N-methyIf enylaceetamide:Preparation 17 2-amino-3-benzoy1-5-ch Ιογο-Λ- (methylthio) -N-methyl enylacetamide:
Aan een oplossing van 36,3 g (0,166 mol) 2-amino-5-chloro-5 benzofenon in 1 drn methyleenchloride afgekoeld tot -70°C, onder een stikstofatmosfeer, werd toegevoegd 18,05 g (0,167 mol) tert-butylhypochloriet. De oplossing werd geroerd gedurende 15 minuten en daarna werd een oplossing van 20,3 g (0,171 mol) 2-methylthio- 3 N-methylaceet-amide in 100 cm methyleenchloride toegevoegd. De op-10 lossing werd geroerd bij -70°C gedurende 2 uren en 25 cm3 triëthyl- amine werd toegevoegd. Gedurende het roeren liet men de oplossing opwarmen tot kamertemperatuur gevolgd door extraheren met water en drogen van de organische laag met magnesiumsulfaat. Het volume van 3 de oplossing werd verkleind tot ongeveer 400 cm , ether werd toege-15 voegd en de oplossing werd geplaatst in een koelkast bij ongeveer 0°C gedurende de nacht. De vaste stof die uitkristalliseerde, werd onder hoog vacuum gedroogd gedurende ongeveer 4 uren bij 50°C.To a solution of 36.3 g (0.166 mol) 2-amino-5-chloro-5 benzophenone in 1 part methylene chloride cooled to -70 ° C, under a nitrogen atmosphere, was added 18.05 g (0.167 mol) tert-butyl hypochlorite . The solution was stirred for 15 minutes and then a solution of 20.3 g (0.171 mol) of 2-methylthio-3 N-methyl acetamide in 100 cm of methylene chloride was added. The solution was stirred at -70 ° C for 2 hours and 25 ml of triethylamine was added. While stirring, the solution was allowed to warm to room temperature followed by extraction with water and drying the organic layer with magnesium sulfate. The volume of the solution was reduced to about 400 cm, ether was added and the solution was placed in a refrigerator at about 0 ° C overnight. The solid which crystallized was dried under high vacuum at 50 ° C for about 4 hours.
Het gewicht van het produkt bedroeg 31,56 g (54,6%) dat smolt bij 170 - 171°C.The weight of the product was 31.56 g (54.6%) which melted at 170-171 ° C.
20 Analyse: berekend voor C^H^N^SCl: C 58,53, H 4,91, N 8,03%j gevonden : C 58,68, H 4,91, N 8,13%.Analysis: Calculated for C 1 H N N SC 1: C 58.53, H 4.91, N 8.03%, Found: C 58.68, H 4.91, N 8.13%.
Bereiding 16 3- benzoyl-2-(N-methylamino)-eC-(methylthio)fenylaceetamide: 25 Toen volgens de methode van bereiding 7 2-aminobenzofenon werd vervangen door een gelijke molaire hoeveelheid 2-N-methylamino-benzofenon werd de bovenvermelde verbinding verkregen.Preparation 16 3-Benzoyl-2- (N-methylamino) -eC- (methylthio) phenylacetamide: 25 When 2-aminobenzophenone was replaced by an equal molar amount of 2-N-methylamino-benzophenone according to the method of preparation 7, the above compound obtained.
Voorbeeld IExample I
2-amino-3-benzoyl-5-chlorofenylaoeetamide: 30 Een mengsel van 21,34 g (0,0639 mol) 2-amino-3-benzoyl-5- chloro-oc-(methylthio)fenylaceetamide en overmaat raneynikkel in 3 3 een mengsel van 900 cm absolute ethanol en 200 cm dimethylformami-de, werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 45 minuten. Het mengsel werd gefiltreerd door Celite ter verwijdering van de raney-35 nikkel. Het oplosmiddel wBrd verwijderd in vacuo ter verkrijging 80 05 34 6 - 13 - ιΉ «► -J» van een gele vaste stof die na herkristalliseren smolt bij 213,5 -215,0°C Conti.].2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenyl acetamide: 30 A mixture of 21.34 g (0.0639 mol) 2-amino-3-benzoyl-5-chloro-oc- (methylthio) phenylacetamide and excess raney nickel in 3 3 a mixture of 900 cm absolute ethanol and 200 cm dimethylformamide was stirred at room temperature for 45 minutes. The mixture was filtered through Celite to remove the raney-nickel. The solvent was removed in vacuo to give 80 05 34 6-13 - ► ►-J »of a yellow solid which melted at 213.5-215.0 ° C Conti. After recrystallization.
Analyse: berekend voor C-j^H^gNgOgCl: C 62,40, H 4,54, N 9,70%: 5 gevonden : C 62,35, H 4,58, N 9,74%.Analysis: Calculated for C12 H15 NgOgCl: C 62.40, H 4.54, N 9.70%: Found: C 62.35, H 4.58, N 9.74%.
Voorbeeld IIExample II
2-amino-3-benzoyl-fenylaceetamide:2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide:
Aan een geroerde oplossing van 9,7 g CO,032 mol] 2-amino-3- 3 benzoyl-eC-(methylthio)fenylaceetamide in 100 om tetrahydrofuran 10 werden toegevoegd 80 g nat raneynikkel Cdriemaal gewassen met wa ter en driemaal met tetrahydrofuran]. Na 10 minuten werd het mengsel gefiltreerd ter verwijdering van de raneynikkel en het filtraat geconcentreerd onder vacuum. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropylalcohol ter verkrijging van 6,0 g C73%] gele naalden met 15 Smp. 178,5 - 180,0°C.To a stirred solution of 9.7 g CO, 032 mol] 2-amino-3-3-benzoyl-eC- (methylthio) phenylacetamide in 100 to tetrahydrofuran 10 were added 80 g wet raney nickel C washed three times with water and three times with tetrahydrofuran] . After 10 minutes, the mixture was filtered to remove the raney nickel and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was crystallized from isopropyl alcohol to obtain 6.0 g of C73% yellow needles with 15 Mp. 178.5-180.0 ° C.
Analyse: berekend voor C 70,85, H 5,55, N 11,02%; gevonden : C 70,53, H 5,53, N 11,04%.Analysis: calculated for C 70.85, H 5.55, N 11.02%; found: C 70.53, H 5.53, N 11.04%.
Voorbeeld IIIExample III
20 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl]fenylaceetamide:2-amino-3- (4-chlorobenzoyl] phenylacetamide:
Aan een geroerde oplossing van 28,5 g CO,077 mol] 2-amino-3- 3 C4-chlorobenzoyl]-^”Lfenylthio)fenylaceetamide in 1 dm tetrahydrofuran werden toegevoegd 230 g nat raneynikkel (driemaal gewassen met water en driemaal met tetrahydrofuran]. Na 15 minuten werd het 25 mengsel gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd onder verlaagde druk ter verkrijging van 17,4 g C84%] van een gele kristallijne vaste stof. Herkristallisatie uit isopropylalcohol gevolgd door tweemaal herkristalliseren uit absolute ethanol gaf gele naalden met Smp. 212 - 215°C.To a stirred solution of 28.5 g of CO, 077 mol] 2-amino-3-3 C4-chlorobenzoyl] -1-phenylthio) phenylacetamide in 1 dm tetrahydrofuran were added 230 g wet raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran After 15 minutes, the mixture was filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure to obtain 17.4 g of C84%] of a yellow crystalline solid. Recrystallization from isopropyl alcohol followed by recrystallization twice from absolute ethanol gave yellow needles, m.p. Mp 212-215 ° C.
30 Analyse: berekend voor ^5^2^02^1: C 62,40, H 4,54, N 9,70%; gevonden : C 62,76, H'4,58, N 9,83%.Analysis: calculated for ^ 5 ^ 2 ^ 02 ^ 1: C 62.40, H 4.54, N 9.70%; found: C 62.76, H'4.58, N 9.83%.
Voorbeeld IVExample IV
4-Z~2-C2-amino-3-benzoylfenyl]acetyl _7morfoline: 35 Aan een geroerde oplossing van 18,5 g CO,05 mol] 4-/“2-(2- - on AR TAfi 0 - 14 - amino-3-benzoylfenyl)-2-(methylthio)ac8tyl^morfoline in 300 cm tetrahydrofuran werden toegevoegd 150 g natte raneynikkel. Na 15 minuten werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd onder verlaagde druk. Na herkristalliseren van het residu uit iso-5 propylalcohol werden verkregen 13,3 g (82%) heldergele kristallen met Smp. 156,5 - 158,5°C.4-Z-2-C2-amino-3-benzoylphenyl] acetyl-7-morpholine: 35 To a stirred solution of 18.5 g CO, 05 mol] 4 - / 2- (2- - on AR TAfi 0 - 14 - amino 3-Benzoylphenyl) -2- (methylthio) ac8tylmorpholine in 300 cm tetrahydrofuran was added 150 g wet Raney nickel. After 15 minutes, the mixture was filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure. After recrystallizing the residue from iso-5-propyl alcohol, 13.3 g (82%) of clear yellow crystals were obtained with Mp. 156.5-158.5 ° C.
Analyse: berekend voor ^9^20^2¾1 c 70,35, H 6,22, N 8,64%; gevonden : C 70,24, H 6,21, N 8,63%.Analysis: calculated for 9, 9, 20, 21, 70.35, H 6.22, N 8.64%; found: C 70.24, H 6.21, N 8.63%.
10 Voorbeeld V10 Example V
2-amino-3-benzoyl-N-methylfenylaceetamide:2-amino-3-benzoyl-N-methylphenylacetamide:
Een oplossing van 22,5 g (0,072 mol) 2-amino-3-benzoyl-«x- 3 (methylthio)-N-methylfenylaceetand.de in 400 cm tetrahydrofuran werd behandeld met 160 g nat raneynikkel (driemaal gewassen met 15 water en driemaal met tetrahydrofuran) gedurende 10 minuten. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropylalcohol ter verkrijging van 17,2 g (89%) gele naalden met Smp. 145 - 146°C.A solution of 22.5 g (0.072 mol) of 2-amino-3-benzoyl-x-3 (methylthio) -N- methylphenylacetate in 400 cm of tetrahydrofuran was treated with 160 g of wet raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran) for 10 minutes. The mixture was filtered and the filtrate concentrated. The residue was crystallized from isopropyl alcohol to obtain 17.2 g (89%) of yellow needles with Mp. 145-146 ° C.
Analyse: 20 berekend voor C.cHieN_0„: C 71,62, H 6,01, N 10,44%; 16 16 2 2 gevonden : C 71,76, H 6,05, N 10,52%.Analysis: calculated for C.cHiN_O4: C 71.62, H 6.01, N 10.44%; 16 16 2 2 found: C 71.76, H 6.05, N 10.52%.
Voorbeeld VIExample VI
2-amino-3-benzoyl-N.N-dimethylfenylaceetamide:2-amino-3-benzoyl-N.N-dimethylphenylacetamide:
Een oplossing van 33,0 g (0,1 mol) 2-amino-3-benzoyl-®«-(me- 3 25 thylthlo)-N.N-dimethylfenylaceetamide in 500 cm tetrahydrofuran werd behandeld met 240 g nat raneynikkel (driemaal gewassen met water en driemaal met tetrahydrofuran) gedurende 10 minuten. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropylalcohol ter verkrijging 30 van 27,2 g (96%) gele naalden, met Smp. 123 - 124°C.A solution of 33.0 g (0.1 mol) 2-amino-3-benzoyl-3 - (methythylthlo) -NN-dimethylphenylacetamide in 500 cm tetrahydrofuran was treated with 240 g wet raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran) for 10 minutes. The mixture was filtered and the filtrate concentrated. The residue was crystallized from isopropyl alcohol to obtain 27.2 g (96%) of yellow needles, m.p. Mp 123-124 ° C.
Analyse: berekend voor C 72,32, H 6,43, N 9,92%; gevonden : C 72,34, H 6,42, N 9,98%.Analysis: calculated for C 72.32, H 6.43, N 9.92%; found: C 72.34, H 6.42, N 9.98%.
Voorbeeld VIIExample VII
35 2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)-fenylaceetamide: 80 05 34 6 - 15 -35 2-amino-3- (4-fluorobenzoyl) -phenylacetamide: 80 05 34 6 - 15 -
Een oplossing van 24,2 g CO,07 mol] 2-amino-3-[4-chloroben- 3 zoyl]-©c-Cn-propylthio]fenylaceetamide in 300 cm tstrahydrofuran werd behandeld met 250 g nat raneynikkel [driemaal gewassen met water en driemaal met tetrahydrofuran]. Het mengsel werd geroerd 5 gedurende 1 uur en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd onder vacuum en het residu werd geherkristalliseerd uit 95%’s ethanol ter verkrijging van 14,8 g C78%] gele naalden met een smeltpunt van 184 - 18B°C.A solution of 24.2 g CO, 07 mol] 2-amino-3- [4-chloroben-3 zoyl] - © c-Cn-propylthio] phenylacetamide in 300 cm tstrahydrofuran was treated with 250 g wet raney nickel [washed three times with water and three times with tetrahydrofuran]. The mixture was stirred for 1 hour and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum and the residue was recrystallized from 95% ethanol to obtain 14.8 g of C78% yellow needles, mp 184-18 ° C.
Analyse: 10 berekend voor ^ 56*17* H 4,81, N 10,29%; gevonden : C 66,32, H 4,81, N 10,48%.Analysis: calculated for ^56 * 17 * H 4.81, N 10.29%; found: C 66.32, H 4.81, N 10.48%.
Voorbeeld VIIIExample VIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld II werden 2-amino-3-[2-fluorobenzoyl]fenylaceetamide, 15 2-amino-3-C2.4-dichlorobenzoyl)fenylaceetamide, 2-amino-3-C2.4-difluorobenzoyl]fenylaceetamide, en 2-amino-3-(4-trifluoromethylbenzoyl]fenylaceetamide bereid uit 2-amino-3-C2-fluorobenzoyl]-<V*(fenylthio]fenylaceetamide, 20 2-amino-3-C2.4-dichlorobenzoyl)- ®C-(fenylthio)fenylaceetamide, 2-amino-3-(2.4-difluorobenzoyl]-®C-(fenylthio]fenylaceetamide, enIn the same manner as in Example II, 2-amino-3- [2-fluorobenzoyl] phenylacetamide, 2-amino-3-C2,4-dichlorobenzoyl) phenylacetamide, 2-amino-3-C2,4-difluorobenzoyl] phenylacetamide, and 2-amino-3- (4-trifluoromethylbenzoyl] phenylacetamide prepared from 2-amino-3-C2-fluorobenzoyl] - <V * (phenylthio] phenylacetamide, 20 2-amino-3-C2,4-dichlorobenzoyl) - ®C - (phenylthio) phenylacetamide, 2-amino-3- (2,4-difluorobenzoyl] -®C- (phenylthio] phenylacetamide, and
2-amino-3-C4-trifluoromethylbenzpyl]- (fenylthio)fenylaceetamide. Voorbeeld IX2-amino-3-C4-trifluoromethylbenzpyl] - (phenylthio) phenylacetamide. Example IX
2-amin o-3-C 4-methylthiobenzoy1]fenylaceet amide: 25 Bovenstaande verbinding werd bereid door 2-amino-3(4-fluoro benzoyl] fenylaceetamide onder reflux te behandelen met overmaat na-triummethylmercaptide in ethanol; het werd geïsoleerd.op geschikte wijze.2-Amino-3-C 4-methylthiobenzoyl] phenylacetamide: The above compound was prepared by refluxing 2-amino-3 (4-fluoro-benzoyl] phenylacetamide) with excess sodium methyl mercaptide in ethanol; suitable manner.
Voorbeeld XExample X.
30 2-amino-3-(4-oxymethylthiobenzoyl)fenylaceetamide:2-amino-3- (4-oxymethylthiobenzoyl) phenylacetamide:
Bovenstaande verbinding werd bereid door laten reageren van 1 mol 2-amino-3-C4-methylthiobenzoyl]fenylaceetamide met 1 mol na-triummetaperjodaat en geïsoleerd op geschikte wijze.’The above compound was prepared by reacting 1 mole of 2-amino-3-C4-methylthiobenzoyl] phenylacetamide with 1 mole of sodium metaperiodate and isolated in an appropriate manner. "
Voorbeeld XIExample XI
35 2-amino-3-(4-dioxymethylthiobenzoyl)fenylaceetamide:2-amino-3- (4-dioxymethylthiobenzoyl) phenylacetamide:
Bovenstaande verbinding werd bereid door laten reageren van - 16 - 1 mol 2-amino-3-(4-methylthiobenzoyl)fenylaceetamide met 2 mol na-triummetaperjodaat en geïsoleerd op geschikte wijze.The above compound was prepared by reacting 1616-1 mol of 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) phenylacetamide with 2 mol of sodium meta periodate and isolated in an appropriate manner.
Voorbeeld XIIExample XII
2- amino-3-benzoyl-5-chloro-N-methylfenylaceetamide: 5 Een oplossing van 28,33 g (0,081 mol) 2-amino-3-benzoyl-5- 3 chloro-°*--(methylthio)-N-methylaceetamide in 1 dm tetrahydrof'uran werd behandeld met overmaat raneynikkel bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. De oplossing werd gefiltreerd door Celite. Het raney-nikkelresidu werd gewassen met aceton en het gewassene gefiltreerd. 10 De gecombineerde organische filtraten werden gedroogd over magnesi- 3 umsulfaat en het volume werd verminderd tot ongeveer 300 cm . Overmaat ether werd toegevoegd en men liet de oplossing bij kamertemperatuur 1 uur staan gevolgd door afkoeling gedurende de nacht. De verzamelde gele vaste stof werd gedroogd en woog 20,94 g (85,68%) 15 met een smeltpunt van 179 - 180°C.2-amino-3-benzoyl-5-chloro-N-methylphenylacetamide: 5 A solution of 28.33 g (0.081 mol) 2-amino-3-benzoyl-5-3 chloro * - (methylthio) -N methyl acetamide in 1 dm tetrahydrofuran was treated with excess raney nickel at room temperature for 2 hours. The solution was filtered through Celite. The raney nickel residue was washed with acetone and the washed filtered. The combined organic filtrates were dried over magnesium sulfate and the volume was reduced to about 300 cm. Excess ether was added and the solution was allowed to stand at room temperature for 1 hour followed by cooling overnight. The collected yellow solid was dried and weighed 20.94 g (85.68%) 15, mp 179-180 ° C.
Analyse: berekend voor 0^^^0201: C 63,48, H 4,99, N 9,25%; gevonden : C 63,44, H 4,99, N 9,27%.Analysis: calculated for O 2 O 2 O: C 63.48, H 4.99, N 9.25%; found: C 63.44, H 4.99, N 9.27%.
Voorbeeld XIIIExample XIII
20 3-benzoyl-2-(N-methylamino)-fenylaceetamide:3-Benzoyl-2- (N-methylamino) -phenylacetamide:
Toen bij de methode van voorbeeld II 2-amino-3-benzoyl-pt.-(methylthio)fenylaceetamide werd vervangen door 3-benzoyl-2-(N-me-thylamino)-°C-(methylthio)fenylaceetamide werd bovenstaande verbinding verkregen.When 2-amino-3-benzoyl-pt .- (methylthio) phenylacetamide was replaced by 3-benzoyl-2- (N-me-thylamino) - ° C- (methylthio) phenylacetamide in the method of Example II, the above compound was obtained .
25 Voorbeeld XIVExample XIV
3- benzoyl-2-(N.N-dimethylamino)-fenylaceetamide:3- Benzoyl-2- (N.N-dimethylamino) -phenylacetamide:
Een oplossing van 12,7 g (0,05 mol) 2-amino-3-benzoylfenyl-3 aceetamide in 150 cm acetonitrile wordt viermaal behandeld met 3 16 cm (0,2 mol) 37%'s formaline, 6,4 g (0,1 mol) natriumcyanoboro- 3 30 hydride en 2 cm ijsazijn met een 15 minuten durende roerperiode tussen elke behandeling. Het mengsel werd tenslotte uitgegoten in verdund natriumhydroxyde en driemaal geëxtraheerd met diëthylether. De etherextracten werden gecombineerd, gedroogd overmagnesiumsul-faat en geconcentreerd. Het produkt wordt geïsoleerd door kolomchro-35 matografie.A solution of 12.7 g (0.05 mol) 2-amino-3-benzoylphenyl-3 acetamide in 150 cm acetonitrile is treated four times with 3 16 cm (0.2 mol) 37% formalin, 6.4 g (0.1 mol) sodium cyanoboro-3 hydride and 2 cm glacial acetic acid with a 15 minute stirring period between each treatment. The mixture was finally poured into dilute sodium hydroxide and extracted three times with diethyl ether. The ether extracts were combined, dried over magnesium sulfate and concentrated. The product is isolated by column chromatography.
80 05 3 4 6 - 17 -80 05 3 4 6 - 17 -
De uitvinding heeft ook betrekking op nieuwe preparaten, die de verbindingen volgens de uitvinding als actieve bestanddelen bevatten. Werkzame hoeveelheden van elk der bovengenoemde farmacologisch actieve verbindingen kunnen worden toegediend aan een levend 5 dier op een der verschillende wijzen, b.v. oraal, als in capsules of tabletten, parenteraal in de vorm van steriele oplossingen of suspensies en in enkele gevallen intraveneus in de vorm van steriele oplossingen. Bij het vormen van de nieuwe preparaten volgens de uitvinding wordt het actieve bestanddeel vermengd met een geschik-10 te drager, b.v. een farmaceutische drager. Geschikte farmaceutische dragers die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de preparaten volgens de uitvinding omvatten zetmeel, gelatine, glucose, magnesiumcarbonaat, lactose, mout en dergelijke. Vloeibare preparaten vallen ook onder de uitvinding en geschikte vloeibare farmaceu-15 tische dragers omvatten ethanol, propyleenglycol, glycerol, glucose- stroop en dergelijke.The invention also relates to new compositions containing the compounds of the invention as active ingredients. Effective amounts of any of the above pharmacologically active compounds can be administered to a live animal in any of several ways, e.g. orally, as in capsules or tablets, parenterally in the form of sterile solutions or suspensions and in some cases intravenously in the form of sterile solutions. When the new compositions according to the invention are formed, the active ingredient is mixed with a suitable carrier, e.g. a pharmaceutical carrier. Suitable pharmaceutical carriers that can be used to prepare the compositions of the invention include starch, gelatin, glucose, magnesium carbonate, lactose, malt and the like. Liquid preparations are also within the scope of the invention and suitable liquid pharmaceutical carriers include ethanol, propylene glycol, glycerol, glucose syrup and the like.
De farmacologisch actieve verbindingen kunnen met voordeel worden toegepast in een eenheidsdosering van 0,1 - 250 mg of meer afhankelijk van de grootte van het dier. B.v. zal èen groot dier 20 zoals een paard, tabletten van 500 - 1000 mg actief bestanddeel vereisen. De eenheidsdosering kan worden toegediend in een geschikt aantal malen dagelijks zodat de dagelijkse dosering kan variëren van 0,3 tot 450 mg. 5 - 25 mg blijkt optimaal per eenheidsdoseringThe pharmacologically active compounds can advantageously be used in a unit dose of 0.1 - 250 mg or more depending on the size of the animal. E.g. one large animal such as a horse will require tablets of 500-1000 mg of active ingredient. The unit dose can be administered in an appropriate number of times daily so that the daily dose can range from 0.3 to 450 mg. 5 - 25 mg appears to be optimal per unit dose
Het is slechts noodzakelijk dat het actieve bestanddeel 25 een doelmatige hoeveelheid vormt, d;w.z. zodanig, dat een geschik te werkzame dosis wordt verkregen die zich,verdraagt met de toegepaste doseringsvorm. De nauwkeurige afzonderlijke doseringen alsmede de dagelijkse doseringen zullen uiteraard worden bepaald volgens standaardmedische principes onder leiding van een arts of 30 veearts.It is only necessary that the active ingredient 25 form an effective amount, i.e. such that an appropriately effective dose is obtained which is compatible with the dosage form used. The precise individual dosages as well as the daily dosages will, of course, be determined according to standard medical principles under the direction of a physician or veterinarian.
De actieve bestanddelen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met andere farmacologisch actieve stoffen of met buffers, antizuren of dergelijke, voor toediening en het gehalte aan actief bestanddeel in de preparaten kan ruim variëren.The active ingredients of the invention may be combined with other pharmacologically active substances or with buffers, anti-acids or the like, for administration, and the active ingredient content in the compositions may vary widely.
35 Onderstaand worden voorbeelden gegeven van preparaten ge- n η n c 7 /. e - 18 - vormd overeenkomstig de uitvinding.35 Below are given examples of preparations n η n c 7 /. e-18 formed in accordance with the invention.
1. Capsules:1. Capsules:
Capsules van 5 mg, 25 mg en 50 mg actief bestanddeel per capsule worden bereid. Bij de grotere hoeveelheden actief bestand-5 deel kan instelling geschieden in de hoeveelheid lactose.Capsules of 5mg, 25mg and 50mg active ingredient per capsule are prepared. With the larger amounts of active ingredient, adjustment can be made in the amount of lactose.
Typisch mengsel voor capsule Per capsule, mg actief bestanddeel 5,0 lactose 296,7 zetmeel 129,0 10 magnesiumstearaat 4,3 totaal 435,0 mgTypical capsule mixture Per capsule, mg active ingredient 5.0 lactose 296.7 starch 129.0 10 magnesium stearate 4.3 total 435.0 mg
Verdere capsulesamensteHingen bevatten bij voorkeur een hogere dosering actief bestanddeel en zijn als volgt:Further capsule compositions preferably contain a higher dose of active ingredient and are as follows:
Bestanddelen Per capsule, mg 15 actief bestanddeel 25,0 lactose 306,5 zetmeel 99,2 magnesiumstearaat 4,3 totaal 435,0 mg 20 Steeds wordt het uitgekozen actieve bestanddeel met de lac tose, zetmeel en magnesiumstearaat gelijkmatig gemengd en het mengsel in een capsule gebracht.Ingredients Per capsule, mg 15 active ingredient 25.0 lactose 306.5 starch 99.2 magnesium stearate 4.3 total 435.0 mg 20 The selected active ingredient is always mixed evenly with the lactose, starch and magnesium stearate and the mixture is capsule.
2. Tabletten:2. Tablets:
Een typische samenstelling voor een tablet dat 5,0 mg actief 25 bestanddeel per tablet bevat, is als volgt: De samenstelling kan worden toegepast voor andere sterkten actief bestanddeel door instellen van het gewicht dicalciumfosfaat.A typical composition for a tablet containing 5.0 mg of active ingredient per tablet is as follows: The composition can be used for other strengths of active ingredient by adjusting the weight of dicalcium phosphate.
Per tablet, mg (1) actief bestanddeel 5,0 30 (2) maïszetmeel 13,6 (3) maiszetmeel [pasta) 3,4 (4) lactose 79,2 (5) dicalciumfosfaat 68,0 (6) calciumstearaat 0,9 35 170,1 mg 80 05 34 6 - 19 -Per tablet, mg (1) active ingredient 5.0 30 (2) corn starch 13.6 (3) corn starch [pasta) 3.4 (4) lactose 79.2 (5) dicalcium phosphate 68.0 (6) calcium stearate 0, 9 35 170.1 mg 80 05 34 6 - 19 -
Meng gelijkmatig 1, 2, 4 en 5. Bereid 3 als een 10%’s pasta in water. Granuleer het mengsel met zetmeelpasta en leidt de natte massa door een 8 mesh zeef. De droge korrels worden gedroogd en op afmeting gebracht door een 12 mesh zeef. De gedroogde korrels 5 worden gemengd met het calciumstearaat en geperst.Mix 1, 2, 4 and 5 evenly. Prepare 3 as a 10% paste in water. Granulate the mixture with starch paste and pass the wet mass through an 8 mesh sieve. The dry granules are dried and sized through a 12 mesh screen. The dried granules 5 are mixed with the calcium stearate and pressed.
3. Injecteerbare 2%’s steriele oplossingen; per cm3 actief bestanddeel 20 mg conserveermiddel, b.v. chlorobutanol 0,5% gew./vol.3. Injectable 2% sterile solutions; per cm3 of active ingredient 20 mg of preservative, e.g. chlorobutanol 0.5% w / v.
10 water voor injectie q.s.10 water for injections q.s.
Bereid oplossing, klaar door filtreren, vul in flesjes, dicht af en autoclaveert.Prepare solution, ready by filtration, fill into vials, seal and autoclave.
o η η ςo η η ς
Claims (32)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7886079A | 1979-09-26 | 1979-09-26 | |
| US7886079 | 1979-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8005346A true NL8005346A (en) | 1981-03-30 |
Family
ID=22146633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8005346A NL8005346A (en) | 1979-09-26 | 1980-09-25 | 2-AMINO-3-BENZOYLPHENYLACETAMIDES AND CYCLIC HOMOLOGISTS. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5657751A (en) |
| KR (1) | KR840000763B1 (en) |
| AT (1) | AT374170B (en) |
| AU (1) | AU532359B2 (en) |
| BE (1) | BE885393A (en) |
| BR (1) | BR8006042A (en) |
| CA (1) | CA1128512A (en) |
| CH (1) | CH646138A5 (en) |
| CS (1) | CS227012B2 (en) |
| DE (1) | DE3035688A1 (en) |
| DK (1) | DK154136C (en) |
| EG (1) | EG15020A (en) |
| ES (2) | ES8200329A1 (en) |
| FI (1) | FI72967C (en) |
| FR (1) | FR2465710A1 (en) |
| GB (1) | GB2059963B (en) |
| GR (1) | GR70049B (en) |
| HK (1) | HK59383A (en) |
| HU (1) | HU183215B (en) |
| IE (1) | IE50268B1 (en) |
| IL (1) | IL60999A (en) |
| IN (3) | IN151313B (en) |
| IT (1) | IT1133823B (en) |
| KE (1) | KE3307A (en) |
| LU (1) | LU82797A1 (en) |
| MX (1) | MX7159E (en) |
| NL (1) | NL8005346A (en) |
| NO (1) | NO152128C (en) |
| NZ (1) | NZ195061A (en) |
| PH (1) | PH22628A (en) |
| PL (1) | PL128998B1 (en) |
| PT (1) | PT71839B (en) |
| SE (1) | SE448626B (en) |
| SG (1) | SG42983G (en) |
| YU (3) | YU41734B (en) |
| ZA (1) | ZA805476B (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
| US6646001B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6066671A (en) | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| AR030345A1 (en) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | METHOD OF TREATMENT OF DISORDERS RELATED TO ANGIOGENESIS |
| EP1423168B1 (en) | 2001-09-03 | 2006-02-08 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use |
| EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| CZ301776B6 (en) * | 2009-06-08 | 2010-06-16 | Farmak, A.S. | Process for preparing 2-amino-3-benzoylphenylacetamide (nepafenac) with minimum by-products |
| CN112794809B (en) * | 2019-11-14 | 2023-12-29 | 南京济群医药科技股份有限公司 | Preparation method of high-purity nepafenac intermediate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1226344A (en) * | 1967-07-31 | 1971-03-24 | ||
| SE400966B (en) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | PROCEDURE FOR PREPARING 2-AMINO-3- (OR 5-) BENZOYL-PHENYLETIC ACIDS |
| IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-09-04 ZA ZA00805476A patent/ZA805476B/en unknown
- 1980-09-08 AU AU62116/80A patent/AU532359B2/en not_active Ceased
- 1980-09-08 IL IL60999A patent/IL60999A/en unknown
- 1980-09-11 CS CS806196A patent/CS227012B2/en unknown
- 1980-09-17 IE IE1946/80A patent/IE50268B1/en unknown
- 1980-09-20 EG EG80573A patent/EG15020A/en active
- 1980-09-22 DE DE19803035688 patent/DE3035688A1/en active Granted
- 1980-09-22 BR BR8006042A patent/BR8006042A/en unknown
- 1980-09-22 GR GR62936A patent/GR70049B/el unknown
- 1980-09-23 PH PH24613A patent/PH22628A/en unknown
- 1980-09-23 AT AT0474580A patent/AT374170B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 SE SE8006668A patent/SE448626B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 FI FI803002A patent/FI72967C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 LU LU82797A patent/LU82797A1/en unknown
- 1980-09-25 DK DK405780A patent/DK154136C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 HU HU802347A patent/HU183215B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 CA CA361,068A patent/CA1128512A/en not_active Expired
- 1980-09-25 CH CH719180A patent/CH646138A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 GB GB8030955A patent/GB2059963B/en not_active Expired
- 1980-09-25 NL NL8005346A patent/NL8005346A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-09-25 FR FR8020596A patent/FR2465710A1/en active Granted
- 1980-09-25 MX MX809050U patent/MX7159E/en unknown
- 1980-09-25 KR KR1019800003740A patent/KR840000763B1/en active
- 1980-09-25 PL PL1980226919A patent/PL128998B1/en unknown
- 1980-09-25 BE BE0/202226A patent/BE885393A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 NO NO802834A patent/NO152128C/en unknown
- 1980-09-25 ES ES495329A patent/ES8200329A1/en not_active Expired
- 1980-09-25 YU YU2450/80A patent/YU41734B/en unknown
- 1980-09-25 PT PT71839A patent/PT71839B/en unknown
- 1980-09-26 IN IN1092/CAL/80A patent/IN151313B/en unknown
- 1980-09-26 IT IT24948/80A patent/IT1133823B/en active
- 1980-09-26 NZ NZ195061A patent/NZ195061A/en unknown
- 1980-09-26 JP JP13415280A patent/JPS5657751A/en active Granted
-
1981
- 1981-06-12 ES ES503019A patent/ES8204715A1/en not_active Expired
-
1982
- 1982-12-30 IN IN1508/CAL/82A patent/IN156254B/en unknown
- 1982-12-30 IN IN1509/CAL/82A patent/IN156255B/en unknown
-
1983
- 1983-03-28 YU YU731/83A patent/YU43306B/en unknown
- 1983-03-28 YU YU730/83A patent/YU43305B/en unknown
- 1983-07-19 SG SG42983A patent/SG42983G/en unknown
- 1983-07-21 KE KE3307A patent/KE3307A/en unknown
- 1983-11-24 HK HK593/83A patent/HK59383A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2208010C2 (en) | Pharmaceutical composition (variants), derivatives of 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles comprising thereof | |
| US4313949A (en) | Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation | |
| JPH02117664A (en) | 4-pyridone-3-carboxylic acid and its derivative | |
| PL154186B1 (en) | Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid | |
| NL8005346A (en) | 2-AMINO-3-BENZOYLPHENYLACETAMIDES AND CYCLIC HOMOLOGISTS. | |
| US4375479A (en) | Indanyl derivatives and use | |
| JPH0222059B2 (en) | ||
| KR100979077B1 (en) | Solid salts benzazepine compounds and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JPH0153266B2 (en) | ||
| JPH01106839A (en) | Alkadiene derivatives, manufacture and pharmacological composition | |
| HU199440B (en) | Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds | |
| EP0475214B1 (en) | Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| JP2584336B2 (en) | Carboxamide derivatives | |
| JPH01104064A (en) | Basically substituted benzofurancarboxylic acid amide, manufacture and medicine | |
| HUT75341A (en) | New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. | |
| FR2465733A1 (en) | NOVEL IMIDAZOLYLETHOXYMETHYLIC DERIVATIVES OF 1,3-DIOXOLOQUINOLINES USEFUL AS ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL DRUGS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING THEM | |
| WO2022022373A1 (en) | Benzopyran derivative and use thereof in preparation of drug for treating rheumatoid arthritis | |
| KR20170031799A (en) | Polymorphs of deuterated omega-diphenylurea or salts thereof | |
| CS221527B2 (en) | Method of preparation of n-/1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl/2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamide | |
| US3821415A (en) | Heterocyclic compounds in pharmaceutical compositions and methods | |
| EP0260924A1 (en) | Antiinflammatory derivatives of 3-aryl-2,1-benzisoxazole | |
| JPH01149776A (en) | Triazolylalkanol | |
| JPH03115267A (en) | Propiophenone derivative, its production and central muscle relaxant and antispasmodic agent containing the same | |
| JP3038032B2 (en) | Platelet aggregation inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |