FR2597865A1 - New derivatives of a benzylalkylcarboxylic acid substituted with a 4-pyridylaminocarbonyl radical, process for their preparation, the new intermediates obtained, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions which contain them - Google Patents

New derivatives of a benzylalkylcarboxylic acid substituted with a 4-pyridylaminocarbonyl radical, process for their preparation, the new intermediates obtained, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions which contain them Download PDF

Info

Publication number
FR2597865A1
FR2597865A1 FR8606179A FR8606179A FR2597865A1 FR 2597865 A1 FR2597865 A1 FR 2597865A1 FR 8606179 A FR8606179 A FR 8606179A FR 8606179 A FR8606179 A FR 8606179A FR 2597865 A1 FR2597865 A1 FR 2597865A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
product
products
mixture
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8606179A
Other languages
French (fr)
Other versions
FR2597865B1 (en
Inventor
Francoise Delevallee
Jean-Paul Vevert
Jean-Claude Gasc
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Priority to FR8606179A priority Critical patent/FR2597865B1/en
Publication of FR2597865A1 publication Critical patent/FR2597865A1/en
Application granted granted Critical
Publication of FR2597865B1 publication Critical patent/FR2597865B1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Compounds of formula (I): in which X represents one of the following groups: -COOH, -COOR, R being an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, , Y represents one of the following groups: R1 being a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyl radical, a halogen atom or a trifluoromethyl radical, as well as their addition salts with acids and bases. Another subject of the invention is the processes for the preparation of the compounds (I) and the new intermediates thus obtained, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions which contain them.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide benzylalkylcarboxylique substitué par un radical (4-pyridinylaminocarbonyle, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques. The present invention relates to novel benzylalkylcarboxylic acid derivatives substituted with a (4-pyridinylaminocarbonyl) radical, process for their preparation, novel intermediates obtained, their use as medicaments and pharmaceutical compositions.

L'invention a pour objet les composés de formule (I)

Figure img00010001

dans laquelle X représente l'un des groupements suivants : -COOH, -COOR, R étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone,
Figure img00010002
The subject of the invention is the compounds of formula (I)
Figure img00010001

in which X represents one of the following groups: -COOH, -COOR, R being an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms,
Figure img00010002

Figure img00010003
Figure img00010003

Y représente l'un des groupements suivants

Figure img00010004
Y represents one of the following groupings
Figure img00010004

R1 etant un atome d'hydrogène un radical alcoyle renferment de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbonyle; un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.R 1 being a hydrogen atom, an alkyl radical contains from 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing from 1 to 5 carbonyl atoms; a hydroxy radical, a halogen atom or a trifluoromethyl radical as well as their addition salts with acids and bases.

Lorsque X représente un groupement -COOR, R est de preference un radical méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, tert butyle, R1 est de préférence un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, un radical méthoxy ou ethoxy, un atome de chlore, un radical hydroxy ou trifluorométhyle. When X represents a -COOR group, R is preferably a methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl radical. R 1 is preferably a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical. methoxy or ethoxy radical, a chlorine atom, a hydroxy or trifluoromethyl radical.

Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides mineraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyles ou arylsulfoniques par exemple, l'acide méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique. Among the acid addition salts, mention may be made of those formed with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acids as well as those formed with sulphonic acids, such as alkyl or arylsulphonic acids, for example methanesulfonic acid or para-toluenesulfonic acid.

Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potassium et les amines, par exemple, la triméthylamine ou la diméthylamine.  Among the base addition salts are those formed with alkali metals such as sodium and potassium and amines, for example, trimethylamine or dimethylamine.

Les produits préférés sont les produits dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène.The preferred products are the products in which R 1 represents a hydrogen atom.

L'invention concerne notamment les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe

Figure img00020001
The invention relates in particular to the compounds of formula (I) in which X represents a group
Figure img00020001

Figure img00020002

ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et tout particulièrement le N'-hydroxy 2-(phenylméthyl) N-(4-pyridinyl) 1,4-butane diamide et son chlorhydrate.
Figure img00020002

as well as their addition salts with acids and bases and especially N'-hydroxy 2- (phenylmethyl) N- (4-pyridinyl) 1,4-butane diamide and its hydrochloride.

L'invention concerne aussi un procédé de préparation des produits de formule (I'). dans laquelle X représente l'un des groupes suivants : - C00H, -COOR, R étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone,

Figure img00020003
The invention also relates to a process for preparing the products of formula (I '). in which X represents one of the following groups: - C00H, -COOR, R being an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms,
Figure img00020003

Figure img00020004

-CONHNHCHO et Y' représente
Figure img00020005
Figure img00020004

-CONHNHCHO and Y 'represents
Figure img00020005

R1 etant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on soumet le produit de formule (il')

Figure img00020006

dans laquelle R est un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes carbone et R1 a la signification indiquée précédemment, à un ...ent de chloruration et en ce que l'on condence le chlorure de l'acide de formule II' ainsi obtenu avec la 4-aminopyridine pour obtenir le produit de formule (IA.) :
Figure img00020007

que l'on saponifie, le cas échéant, pour obtenir le produit de formule (I'B)
Figure img00030001

ou soumet, le cas échéant, la fonction carboxyle de ce produit (I'B) soit à une chloruration pour obtenir le chlorure de l'acide alpha-[(4 pyridinylamino)carbonyl] benzène propanoïque que l'on traite - avec l'ammoniac pour obtenir le produit de formule fi 'C)
Figure img00030002

- ou bien avec la bis triméthylsilylhydroxylamine, pour obtenir le prpduit de
Figure img00030003

soit à une activation et traite le produit de formule (I'B) ainsi activé - avec la benzylhydroxylamine pour obtenir le produit de formule (I'E)
Figure img00030004

que l'on soumet, le cas échéant, à une hydrogénation catalytique pour obtenir le produit de formule (I'D) telle que décrite cidessus - ou bien à la formylhydrazine pour obtenir un produit de formule (I F)
Figure img00030005

ou bien avec un produit de formule R2-NHNH2, R2 étant un groupement bloqueur de l'hydrazine, pour obtenir le produit intermédiaire de formule III' suivant
Figure img00040001

produit intermédiaire dont on élimine le groupement bloqueur, pour obtenir le Droduit de formule (I'G)
Figure img00040002

produit intermédiaire (I'G) que l'on soumet éventuellement à l'action du mélange acide formique-anhydride acétique pour obtenir le produit de formule (I'F) telle que décrite ci-dessus produits de formule (I') que l'on soumet éventuellement à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel correspondant.R 1 being a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyl radical, a halogen atom or a trifluoromethyl radical, characterized in that the product of formula (II ') is subjected
Figure img00020006

in which R is an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms and R 1 has the meaning indicated above, at a chlorination stage and in that the chloride of the acid of formula II 'thus obtained is with 4-aminopyridine to obtain the product of formula (IA):
Figure img00020007

which is saponified, if necessary, to obtain the product of formula (I'B)
Figure img00030001

or subject, where appropriate, the carboxyl function of this product (I'B) to chlorination to obtain alpha - [(4 pyridinylamino) carbonyl] benzene propanoic acid chloride which is treated with the ammonia to obtain the product of formula fi 'C)
Figure img00030002

- or with bis-trimethylsilylhydroxylamine, to obtain the product of
Figure img00030003

either to an activation and treats the product of formula (I'B) thus activated with benzylhydroxylamine to obtain the product of formula (I'E)
Figure img00030004

that, if appropriate, subjected to a catalytic hydrogenation to obtain the product of formula (I'D) as described above - or to formylhydrazine to obtain a product of formula (IF)
Figure img00030005

or with a product of formula R2-NHNH2, R2 being a blocking group of hydrazine, to obtain the intermediate product of formula III 'next
Figure img00040001

intermediate product from which the blocking group is eliminated, to obtain the product of formula (I'G)
Figure img00040002

intermediate product (I'G) which is optionally subjected to the action of the formic acid-acetic anhydride mixture to obtain the product of formula (I'F) as described above products of formula (I ') that the it is optionally subjected to the action of an acid or a base to form the corresponding salt.

L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I") dans laquelle X représente l'un des groupes suivants : -COOH, -COOR, R étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone,

Figure img00040003
The subject of the invention is also a process for preparing the products of formula (I ") in which X represents one of the following groups: -COOH, -COOR, R being an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms,
Figure img00040003

Figure img00040004

et Y" représente
Figure img00040005
Figure img00040004

and Y "represents
Figure img00040005

R1 etant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de
1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 ~atomes de carbone, un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un
radical trifluoromethyle caractérisé en ce que 1 on soumet un
produit de formule (II") ::
R 02C-Y"-C02H (il") dans laquelle R est un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et

Figure img00040006
R1 being a hydrogen atom, an alkyl radical containing
1 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing 1 to 5 ~ carbon atoms, a hydroxy radical, a halogen atom or a
trifluoromethyl radical characterized in that 1 is subjected to
product of formula (II ") ::
Wherein R 2 is an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms
Figure img00040006

R1 ayant la signification précédente à un agent de chloruration et en ce que l'on condense le chlorure de l'acide de formule IV ainsi obtenu avec la 4-aminopyridine pour obtenir un mélange des 2 produits de formule (I")

Figure img00050001
R 1 having the above meaning to a chlorinating agent and in that the chloride of the acid of formula IV thus obtained is condensed with 4-aminopyridine to obtain a mixture of the two products of formula (I ")
Figure img00050001

R et Y" ayant la signification précédente, produits de formule (il ) que l'on sépare puis que l'on saponifie, le cas échéant, pour obtenir les 2 produits de formule (il) ::

Figure img00050002
R and Y "having the above meaning, products of formula (II) which are separated and then saponified, where appropriate, to obtain the 2 products of formula (II) ::
Figure img00050002

Y" ayant la signification donnée précédemment, produits de formule (I"B) dont on active, le cas échéant, la fonction acide et que l'on traite ensuite soit avec l'ammoniac pour obtenir un mélange des 2 produits de formule (I''c) suivants

Figure img00050003
Y "having the meaning given above, products of formula (I" B) which is activated, where appropriate, the acid function and then treated with either ammonia to obtain a mixture of 2 products of formula (I '' c) following
Figure img00050003

Y" ayant la signification donnée précédemment ainsi que le produit de cyclisation de formule V suivant

Figure img00050004
Y "having the meaning given above as well as the cyclization product of formula V following
Figure img00050004

R1 ayant les valeurs précédemment indiquees, produits de formule (I"C) que l'on isole du mélange, soit à la benzylhydroxylamine pour obtenir un mélange renfermant les 2 produits de formule (I"E) suivants

Figure img00050005

et du produit de cyclisation de formule (V) précédemment décrit, produits de formule (I"E) que l'on isole du mélange et que l'on soumet, le cas échéant, à une hydrogénation catalytique pour obtenir les produits de formule (I"D) :
Figure img00050006
R1 having the previously indicated values, products of formula (I-C) which is isolated from the mixture, or with benzylhydroxylamine to obtain a mixture containing the following two products of formula (I "E)
Figure img00050005

and the cyclization product of formula (V) previously described, products of formula (I "E) which is isolated from the mixture and which is subjected, if appropriate, to a catalytic hydrogenation to obtain the products of formula ( I "D):
Figure img00050006

Y" ayant la signification donnée précédemment.Y "having the meaning given above.

soit avec la formylhydrazine pour obtenir un mélange renfermant les 2 produits de formule (I"F) suivants

Figure img00050007

Z ayant la signification donné précédemment et du produit de cyclisation de formule (V) précédemment décrit, produits de formule (I"F) que l'on isole du melange, soit avec un produit de formule R2NHNH2, R2 étant un groupement bloqueur de l'hydrazine, pour obtenir les produits intermédiaires suivants
Figure img00060001
with formylhydrazine to obtain a mixture containing the following two products of formula (I "F)
Figure img00050007

Z having the meaning given above and the cyclization product of formula (V) previously described, products of formula (I-F) which is isolated from the mixture, or with a product of formula R2NHNH2, R2 being a blocking group of hydrazine, to obtain the following intermediate products
Figure img00060001

Y" ayant la signification donnée précédemment, sous forme de mélange de produits (III") ;; ces mélanges comportant aussi le produit de cyclisation de formule (V,) produits intermédiaires que l'on isole du mélange obtenu et dont on élimine le groupement bloqueur pour obtenir les produits de formule

Figure img00060002

Y" ayant la signification donnée précédemment que l'on soumet, le cas échéant, à l'action du mélange anhydride acétique-acide formique, pour le produit de formule (I"F) telle que décrite cidessus produits de formule (I") que l'on soumet, le cas échéant, a l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel correspondant.Y "having the meaning given above, in the form of a mixture of products (III"); these mixtures also containing the cyclization product of formula (V,) intermediate products which are isolated from the mixture obtained and which the blocking group is removed to obtain the products of formula
Figure img00060002

Y "having the meaning given above which is subjected, if appropriate, to the action of acetic anhydride-formic acid mixture, for the product of formula (I-F) as described above products of formula (I") if appropriate, it is subjected to the action of an acid or a base to form the corresponding salt.

bans les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé, objet de l'invention -.dans les produits de départ de formule (II') ou (II"), R est un radical éthyle. in the preferred conditions for carrying out the process which is the subject of the invention, in the starting products of formula (II ') or (II "), R is an ethyl radical.

- Les agents de chloruration des acides de formule (II'), (II") ou (I'8) sont usuels : chlorure de thionyle phosgène, chlorure d'oxalyl e. The chlorinating agents of the acids of formula (II '), (II ") or (I'8) are customary: thionyl chloride phosgene, oxalyl chloride e.

- La condensation du chlorure de l'acide de formule (II') ou du chlorure de l'acide de formule (II") s'effectue dans le tétrahydrofurane entre -10 et -20 C. The condensation of the acid chloride of formula (II ') or of the acid chloride of formula (II ") is carried out in tetrahydrofuran between -10 and -20 ° C.

- L'activation des fonctions acides s'effectue par action du 1-éthyl- 3(3-diméthylamino propyl) carbodiimide (EDAC). On peut utiliser aussi l'hydroxybenzotriasole en présence de dicyclohexyl carbodiimide.The activation of the acid functions is carried out by the action of 1-ethyl-3 (3-dimethylamino propyl) carbodiimide (EDAC). Hydroxybenzotriasole can also be used in the presence of dicyclohexyl carbodiimide.

- Pour obtenir le produit de formule (I'c) dans laquelle

Figure img00060003

On fait, par exemple, agir à -20 C E l'ammoniac sur le chlorure de l'acide alpha-E4-pyridinylaminocarboxyl] benzène propanoique dans l'éther.- To obtain the product of formula (I'c) in which
Figure img00060003

For example, ammonia is reacted with ammonia on alpha-E4-pyridinylaminocarboxylbenzenepropanoic acid chloride in ether.

- L'action de la triméthylsilyhyldroxylamine s'effectue en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine.The action of trimethylsilyhyldroxylamine is carried out in the presence of a tertiary base such as triethylamine.

- Dans les produits de formule (III') et (III"), le groupement bloqueur R2 de l'hydrazine est un groupement benzyloxycarbonyle (Z) ou terbutyloxycarbonyle (- Boc). L'élimination du groupement bloqueur Z de la fonction amino s'effectue notamment par hydrogénation catalytique avec le palladium sur charbon actif. Le groupement bloqueur Boc s'élimine en milieu acide, notamment par I" acide trifluoroacetique dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle ou le chlorure de méthylène.In the products of formula (III ') and (III "), the R2 blocking group of hydrazine is a benzyloxycarbonyl (Z) or tert-butyloxycarbonyl (-Boc) group.The elimination of the Z blocking group from the amino function is In particular, it is carried out by catalytic hydrogenation with palladium on activated charcoal.The Boc blocker group is eliminated in an acidic medium, in particular by trifluoroacetic acid in a solvent such as ethyl acetate or methylene chloride.

- Les produits de formule, (I A) (I"C), (IE), (I" 1,,F > (ici") obtenus sous forme de mélange sont séparés par chromatographie sur silice. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. - The products of formula (IA) (I-C), (IE), (I "1, F> (here") obtained in the form of a mixture are separated by chromatography on silica The compounds of formula (I) as defined above have interesting pharmacological properties.

Ils présentent, en particulier, de très intéressantes propriétés inhibitrices de l'enképhalinase et de l'aminopeptidase sensibles à la bestatine, enzymes de dégradation des -enképhalines. Ils sont, de ce fait, doués de propriétés analgésiques et psychotropes.They have, in particular, very interesting properties of inhibitors of enkephalinase and aminopeptidase sensitive to the bestatin, enzymes of degradation of -enkephalins. They are, therefore, endowed with analgesic and psychotropic properties.

L'enképhal inase est une dipeptidylcarboxypeptidase qui hydrolyse spécifiquement la méthionine et la leucine enképhaline entre le 3ème et le 4ème acide aminé, libérant ainsi un tripeptide
Tyr-Gly-Gly (Swerts J.P., Perdrisot R., Patey G., De la Baume S.Enkephalinase is a dipeptidylcarboxypeptidase that specifically hydrolyzes methionine and leucine enkephalin between the 3rd and 4th amino acids, thereby releasing a tripeptide
Tyr-Gly-Gly (JP Swerts, Perdrisot R., Patey G., Baume S.

and Schwartz J.C. Europ. J. Pharmacol., 1979, 57, 279).and Schwartz J.C. Europ. J. Pharmacol., 1979, 57, 279).

L'aminopeptidase sensible à la bestatine libère la tyrosine du peptide.Bestatin-sensitive aminopeptidase releases tyrosine from the peptide.

L'enképhalinase et l'aminopeptidase participent à la dégradation physiologique des enképhalines, ligands naturels endogènes des récepteurs opiacés. Les composés de l'invention, qui retardent la dégradation des enképhalines, stimulent donc les réactions de défense de l'organisme contre la douleur. Enkephalinase and aminopeptidase contribute to the physiological degradation of enkephalins, endogenous natural ligands of opiate receptors. The compounds of the invention, which delay the degradation of enkephalins, thus stimulate the body's defense reactions against pain.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définie ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) dans laquelle X represente un groupe

Figure img00070001
These properties justify their application in therapy and the subject of the invention is also, as medicaments, the compounds of formula (I) as defined above. The subject of the invention is more particularly, as medicaments, the compounds of formula (I) in which X represents a group
Figure img00070001

Figure img00080001

et Y représente
Figure img00080002
Figure img00080001

and Y represents
Figure img00080002

ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases
pharmaceutiquement acceptables.as well as their addition salts with acids and bases
pharmaceutically acceptable.

L'invention concerne tout particulièrement à titre de médica
ment le N'-hydroxy 2-(phénylméthyl) N-(4-pyridinyl) 1,4-butane
diamide et son chlorhydrate.The invention relates particularly as a medicinal
N'-hydroxy 2- (phenylmethyl) N- (4-pyridinyl) 1,4-butane
diamide and its hydrochloride.

Les médicaments, objet de l'invention, peuvent hêtre utilisés
dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou
nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des
maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos, et
aussi à titre de traitement complémentaire dans les états
infectieux et fébriles.The medicaments, object of the invention, can be used
in the treatment of muscle, joint or
nerves, rheumatic conditions, dental pain, zonas and migraines, as well as in the treatment of
inflammatory diseases, including arthrosis, lumbago, and
also as a complementary treatment in the states
infectious and feverish.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques
renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci
dessus.The invention extends to pharmaceutical compositions
containing as active ingredient the medicinal products defined in
above.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées
par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie
locale, en application topique sur la peau et les muqueuses.These pharmaceutical compositions can be administered
by the oral, rectal, parenteral or
local, topically applied to the skin and mucous membranes.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se
presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en
médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou
dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les
préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et
les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les
méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des
excipients habituellement employés dans ces compositions
pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
l'amidon, le stéarate de magnési.um, le beurre de cacao, les
véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou
végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers
agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.These compositions may be solid or liquid and
present in the pharmaceutical forms commonly used in
human medicine such as, for example, single tablets or
sugar coated tablets, capsules, granules, suppositories,
injection preparations, ointments, creams, gels and
aerosol preparations; they are prepared according to
usual methods. The active ingredient can be incorporated into
excipients usually used in these compositions
pharmaceutical products, such as talc, gum arabic, lactose,
starch, magnesium stearate, cocoa butter,
aqueous vehicles or not, fatty substances of animal origin or
plants, paraffinic derivatives, glycols, various
wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

La posologie varie notamment en fonction de la voie
d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.The dosage varies in particular depending on the route
administration, the condition being treated and the subject.

Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et
2g de principe actif, par jour, par voie orale.For example, in adults, it can vary between 20 mg and
2g of active ingredient, per day, orally.

Les produits de formule (III'), (V), (III") et le chlorure de
l'acide alpha-Ef4-pyridinyl amino) carbonyl] benzène propanoique
sont des produits industriels nouveaux.The products of formula (III '), (V), (III ") and the chloride of
alpha-Ef4-pyridinylamino) carbonyl] benzenepropanoic acid
are new industrial products.

L'invention a donc pour objet les produits de formule (III") et le chlorure de l'acide alpha-E(4-pyridinyl amino) carbonyl] benzène propanolque, à titre de produits industriels nouveaux et notamment de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre des procédés de l'invention. The subject of the invention is therefore the products of formula (III ") and the chloride of alpha-E (4-pyridinylamino) carbonyl] benzenepropanol, as new industrial products and in particular intermediate products necessary for implementation of the methods of the invention.

L'invention concerne aussi, à titre de produit chimique nouveau, le produit de formule (V). The invention also relates, as a new chemical, to the product of formula (V).

Les composés de formule (II") utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont préparés comme indiqué dans Journal of the American Chemical Society /90 13/ June 19, 1963.  The compounds of formula (II ") used as starting materials of one of the processes of the invention are prepared as described in Journal of the American Chemical Society / 90 13 / June 19, 1963.

Les exemples donnés ci-dessous illustrent l'invention sans
toutefois la limiter
Exemple 1 : alpha-((4-pyridinyl) amino carbonyl] benzène propa
noate d'éthyle.The examples given below illustrate the invention without
however, limit it
Example 1: alpha - ((4-pyridinyl) amino carbonyl] benzene propa
noate of ethyl.

On chauffe à 700C pendant 1 h 30 22,3 g de 2-phenylmethyl
propanedioate de monoéthyle dans 100 ml de chlorure de thionyle.22.3 g of 2-phenylmethyl are heated at 700 ° C. for 1 hour.
monoethyl propanedioate in 100 ml of thionyl chloride.

On observe un important degagement d'acide chlorhydrique gazeux,
puis refroidit la solution à température ambiante, évapore le
solvant sous pression réduite, reprend le résidu par 2 fois 100 ml
de benzène et élimine les solvants à nouveau sous pression
réduite. On reprend le chlorure d'acide ainsi obtenu par 100 ml
de chlorure de méthylène et l'ajoute goutte à goutte à -10 C à une
solution renfermant 18,8 g de 4-amino pyridine dans 150 ml de
chlorure de méthylène et en présence de 13,9 ml de triethylamine.There is a significant evolution of gaseous hydrochloric acid,
then cool the solution to room temperature, evaporate the
solvent under reduced pressure, take up the residue twice with 100 ml
of benzene and removes solvents again under pressure
scaled down. The acid chloride thus obtained is taken up in 100 ml.
methylene chloride and added dropwise at -10 ° C to a
solution containing 18.8 g of 4-amino pyridine in 150 ml of
methylene chloride and in the presence of 13.9 ml of triethylamine.

On laisse revenir à température ambiante et maintient sous
agitation pendant 12 heures. On filtre la suspension ainsi obtenue, lave le filtrat à l'acide chlorhydrique 0,05 N et à
l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. Le
composé désiré est purifié par chromatographie sur silice sous une
pression de 8 bars avec l'êluat suivant : chlorure de méthylène
mêthanol (98-2). On obtient 21 g de produit attendu F = llO"C. It is allowed to come back to room temperature and maintains
stirring for 12 hours. The suspension thus obtained is filtered off, the filtrate is washed with 0.05 N hydrochloric acid and
the water, dry and evaporate the solvent under reduced pressure. The
desired compound is purified by chromatography on silica under a
pressure of 8 bar with the following eluate: methylene chloride
methanol (98-2). 21 g of the expected product F = 100 ° C. are obtained.

Exemple 2 : chlorhydrate de l'acide alpha-(f4-pyridinyl amino)
"carbonyli benzène propanolque.Example 2: alpha- (4-pyridinylamino) hydrochloride
"carbonyl benzene propanol.

On ajoute goutte à goutte à O-C 8 ml de soude 1N en solution dans 30 ml d'éthanol dans 2 g de composé de l'exemple 1 dans 20 ml
'méthanol. On réchauffe le mélange à température ambiante, pour
s-ùit la réaction pendant 12 heures, puis évapore le solvant sous
pression réduite. On reprend le résidu par 50 ml d'eau, lave au -chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse à pH = 6. On
récupère le précipité obtenu par filtration, le lave à l'éther
éthylique et le sèche. On obtient 1,85 g de produit attendu sous
forme de base que l'on dissout dans 18,5 ml d'acide chlorhydrique N.8 ml of 1N sodium hydroxide dissolved in 30 ml of ethanol in 2 g of the compound of Example 1 in 20 ml are added dropwise to OC.
'Methanol. The mixture is warmed to room temperature, for
the reaction for 12 hours, then evaporate the solvent
reduced pressure. The residue is taken up in 50 ml of water, washed with methylene chloride, the aqueous phase is acidified to pH = 6.
recover the precipitate obtained by filtration, wash with ether
ethyl and dry. 1.85 g of the expected product under
base form which is dissolved in 18.5 ml of N. hydrochloric acid

On obtient le chlorhydrate attendu après lyophylisation -F 1960C.  The expected hydrochloride is obtained after lyophilization - F 1960C.

Exemple 3 : hydrazide de l'acide alpha-((4-pyridinyl amino)
carbonyl) benzène propanolque.Example 3: hydrazide of alpha - ((4-pyridinyl amino) acid
carbonyl) benzene propanol.

Stade A : Hydrazide de l'acide alpha-E(4-pyridinyl amino)
carbonyl) benzène propanoique. Stage A: Hydrazide of alpha-E (4-pyridinyl amino) acid
carbonyl) benzene propanoic.

On ajoute goutte à goutte à température ambiante 1,235 ml
de triéthylamine dans 2 g de composé de l'exemple 2 en suspen
sinon dans 50 mi de chloroforme. On ajoute ensuite 1,70 g de 1-ethyl-3(3-dimethylamino-propyl) carbodiimide (EDAC) par petites portions. La solution obtenue est agitée pendant 15 minutes puis on ajoute 1,5 g de benzyloxycarbonyl hydrazine en solution dans 10 ml de chloroforme.1.235 ml are added dropwise at room temperature
triethylamine in 2 g of the compound of Example 2 in suspension.
otherwise in 50 ml of chloroform. 1.70 g of 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDAC) are then added in small portions. The solution obtained is stirred for 15 minutes and then 1.5 g of benzyloxycarbonyl hydrazine dissolved in 10 ml of chloroform are added.

On poursuit la réaction pendant 12 heures à température ambiante et lave la solution obtenue à l'acide chlorhydrique 0,05N et à l'eau. The reaction is continued for 12 hours at room temperature and the resulting solution is washed with 0.05 N hydrochloric acid and with water.

On seche la phase organique, élimine les solvants sous pression réduite, reprend le résidu par du chlorure de méthylène, filtre le précipité, le sèche et obtient 1 g de produit attendu. The organic phase is dried, the solvents are eliminated under reduced pressure, the residue is taken up in methylene chloride, the precipitate is filtered off and dried to obtain 1 g of the expected product.

On concentre le filtrat sous pression réduite, chromatogra phie le résidu sur silice sous une pression de 4 bars gluant acétate d'étyle) et obtient 460 mg de produit attendu. The filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is chromatographed on silica under a pressure of 4 bars of ethyl acetate, and 460 mg of expected product is obtained.

On obtient donc au total 1,46 g de produit attendu F m 176"C.  Thus, a total of 1.46 g of expected product F m 176 ° C is obtained.

Stade B : hydrazide de l'acide alpha-Ef4-pyridinyl amino)
carbonyl) benzène propanoique.Stage B: hydrazide of alpha-Ef4-pyridinyl amino acid)
carbonyl) benzene propanoic.

-On ajoute 100 mg de palladium sur charbon à lg de produit obtenu au stade A en solution dans 20 ml d'un mélange eau-acide acétique (9/1). On hydrogène sous une pression de 2 atmosphères, à température ambiante pendant 1 h 30. On filtre la suspension et le filtrat ainsi obtenus, évapore le solvant sous pression réduite et reprend le résidu avec 10 ml d'un mélange eau-méthanol (1/1). On purifie par chromatographie sur silice (éluant : méthanol-eau (1/1).  100 mg of palladium on charcoal are added to 1 g of the product obtained in stage A in solution in 20 ml of a water-acetic acid mixture (9/1). It is hydrogenated under a pressure of 2 atmospheres, at room temperature for 1 h 30. The suspension and the filtrate thus obtained are filtered off, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up with 10 ml of a water-methanol mixture (1 / 1). Purify by chromatography on silica (eluent: methanol-water (1/1).

On obtient 620 mg de produit attendu F - 193"C.  620 mg of expected product F - 193 ° C is obtained.

Exemple 4 : chlorhydrate du N1-hydroxy 2-(phénylméthyl) N3 (4-pyridinyl ) 1 ,3-propanedi amide. Example 4: hydrochloride of N1-hydroxy 2- (phenylmethyl) N3 (4-pyridinyl) 1,3-propanediamide.

On porte à 70 C pendant 1 heure, 500 mg de produit de l'exemple 2 sous forme de base en solution dans 10 ml de chlorure de thionyl.  500 mg of product of Example 2 in base form dissolved in 10 ml of thionyl chloride are heated at 70 ° C. for 1 hour.

On refroidit ensuite à température ambiante, élimine le chlorure de thionyle sous pression réduite, reprend le résidu par 20 ml de benzène que l'on évapore ensuite sous pression réduite. It is then cooled to room temperature, the thionyl chloride is eliminated under reduced pressure, the residue is taken up in 20 ml of benzene which is then evaporated under reduced pressure.

On renouvelle 2 fois l'opération.We repeat the operation twice.

Le chlorure d'acide ainsi obtenu est dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la solution goutte à goutte 258 ul de triéthylamine puis un mélange comprenant 435 jjl de bis triméthylhydroxylamlne et 258 M1 de triéthylamine en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène. On maintient 1 heure sous agitation à température ambiante puis évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu par 30 mi de méthanol et agite pendant 30 minutes à température ambiante, filtre le précipité, le sèche sous pression réduite et obtient 498 mg de produit attendu sous forme de base que l'on dissout dans 1 ml d'eau contenant 1 équivalent d'acide chlorhydrique.On lyophilyse la solution obtenue et obtient le produit désiré sous forme de chlorhydrate
F 12100C. The acid chloride thus obtained is dissolved in 20 ml of methylene chloride. 258 μl of triethylamine are added dropwise to the solution and then a mixture comprising 435 μl of bis-trimethylhydroxylamine and 258 μl of triethylamine dissolved in 10 ml of methylene chloride. Stirring is maintained for 1 hour at room temperature, then the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in 30 ml of methanol and the mixture is stirred for 30 minutes at ambient temperature, the precipitate is filtered off and dried under reduced pressure to obtain 498 mg of expected product. in the form of a base which is dissolved in 1 ml of water containing 1 equivalent of hydrochloric acid. The solution obtained is lyophilized and the desired product is obtained in the hydrochloride form.
F 12100C.

Exemple 5 : béta-Ef4-pyridinyl amino) carbonyl] benzène butanoate d'éthyle
On refroidit à 50C 199 de 2-phényl méthyl butane dioate de 4-éthyle (Journal of the American Chemical Society 90 : 13, June 19, 1968) dans 100 ml de chlorure de méthylène puis ajoute goutte à goutte 10 ml de chlorure d'oxalyle. Example 5: ethyl beta-Ef4-pyridinylamino) carbonyl] benzene butanoate
50 ml of 4-ethyl 2-phenylmethyl butane dioate are cooled to 50 ° C. (Journal of the American Chemical Society 90: 13, June 19, 1968) in 100 ml of methylene chloride and then 10 ml of sodium chloride are added dropwise. oxalyl.

On poursuit l'agitation en laissant revenir à température ambiante pendant 2 heures. Stirring is continued, allowing the mixture to return to ambient temperature for 2 hours.

On ajoute alors 200 ml de tétrahydrofurane, refroidit à nouveau le mélange à -15eC, puis ajoute 329 de 4-aminopyridine en solution dans 300 ml de tétrahydrofurane. 200 ml of tetrahydrofuran are then added, the mixture is cooled again to -15 ° C. and then 329 of 4-aminopyridine in solution in 300 ml of tetrahydrofuran are added.

Après que le mélange soit à température ambiante, on filtre et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient une huile brune que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène) et recueille 24g d'une première huile jaune, 0,5g d'un solide jaune correspondant à une impureté peu polaire et 2,49 d'une seconde huile jaune. After the mixture is at room temperature, the solvents are filtered off and removed under reduced pressure. A brown oil is obtained which is chromatographed on silica (eluent: methylene chloride) and collects 24 g of a first yellow oil, 0.5 g of a yellow solid corresponding to a low-polar impurity and 2.49 of a second yellow oil.

On prélève 29 de la première huile jaune précédemment obtenue que l'on chromatographie de nouveau sur silice (éluant chlorure de- méthylène : 100-méthanol : 4,5) et obtient 1,8g de produit attendu sous forme de base. On solubilise le produit dans 50 ml d'acétate d'éthyle, ajoute 63 ml d'acide chlorhydrique 0,1N, évapore le solvant sous pression réduite à 20 C et lyophilise la phase aqueuse restante pour obtenir le produit attendu sous forme de chlorhydrate après un séchage à 60"C (F ~ 78 C).  29 of the first yellow oil previously obtained is chromatographed again on silica (eluent methylene chloride: 100-methanol: 4.5) and 1.8 g of expected product is obtained in base form. The product is solubilized in 50 ml of ethyl acetate, 63 ml of 0.1 N hydrochloric acid are added, the solvent is evaporated off under reduced pressure at 20 ° C. and the remaining aqueous phase is lyophilized to obtain the expected product in the hydrochloride form after drying at 60 ° C (F ~ 78 ° C).

On chromatographie également à nouveau sur silice les 2,4 g de la seconde huile jaune obtenue précédemment (éludant : chlorure de méthylène 100-méthanol 5) et obtient 2,3 g d'une huile incolore dont le spectre RMN confirme qu'elle correspond à l'isomère de position du produit de l'exemple 5, c'est-à-dire le (alpha-[2-oxo 2-(4-pyridi-nyl amino) éthyl] benzène propanoate d'éthyle).  2.4 g of the second yellow oil obtained above (eluant: methylene chloride 100-methanol 5) are chromatographed again on silica and 2.3 g of a colorless oil whose NMR spectrum confirms that it corresponds to to the position isomer of the product of Example 5, i.e. ethyl (alpha- [2-oxo 2- (4-pyridinylamino) ethyl] benzene propanoate).

Exemple 6 : Acide beta-[[(4-pyridinyl) amino] carbonyl]
benzène butanoïque.Example 6: beta - [[(4-pyridinyl) amino] carbonyl]
butanoic benzene.

On refroidit à 10 C, 17 g de produit de l'exemple 5 en solution dans 200 ml de méthanol, puis ajoute goutte à goutte 55ml d'hydroxyde de sodium N et laisse revenir à la température ambiante en 1 heure. 17 g of product of Example 5 dissolved in 200 ml of methanol are cooled to 10 ° C., then 55 ml of sodium hydroxide N are added dropwise and the mixture is allowed to return to ambient temperature in the course of 1 hour.

On évapore le mélange réactionnel de moitié sous pression réduite puis refroidit la solution restante à -20 C et ajuste le pH à 4,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle froid à la suspension obtenue, agite 10 minutes, filtre le précipité, le rince à l'éther, le sèche et obtient 9,49 de produit brut. The reaction mixture is evaporated by half under reduced pressure and then the remaining solution is cooled to -20 ° C. and the pH is adjusted to 4.5 with 2N hydrochloric acid. 200 ml of cold ethyl acetate is added to the suspension obtained, the mixture is stirred for 10 minutes, the precipitate is filtered off, rinsed with ether and dried to obtain 9.49 of crude product.

On en prélève lg et effectue une recristallisation dans l'éthanol.  It is removed lg and recrystallized in ethanol.

On obtient 0,79 de produit attendu. 0.79 of expected product is obtained.

Exemple 7 : N'-(phénylméthoxy) 2-(phényl methyl) N-(4 pyri di nyl ) 1 ,4-butane diamide. Example 7: N '- (phenylmethoxy) 2- (phenylmethyl) N- (4-pyridyl) 1,4-butane diamide.

Avec de l'acide chlorhydrique 0,1N on ajuste le pH à 3 d'une solution renfermant 1,959 du produit obtenu à l'exemple 6 dans 399 ml d'eau et 100 ml de tétrahydrofurane. With 0.1 N hydrochloric acid, the pH is adjusted to 3 of a solution containing 1.959 of the product obtained in Example 6 in 399 ml of water and 100 ml of tetrahydrofuran.

On additionne à température ambiante 3,28 g de benzylhydroxylamine en maintenant le pH à 3 + 0,2 à l'aide d'une solution saturée en bicarbonate de sodium puis en 15 minutes 2,63 g de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide (EDAC) en solution dans 15 ml d'eau et laisse sous agitation pendant 1 h 30. On filtre, verse le filtrat sur 500 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%, extrait à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques et élimine les solvants sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice (éluant chlorure de méthylène méthanol 100-3,5). 3.28 g of benzylhydroxylamine are added at ambient temperature while maintaining the pH at 3 + 0.2 with a saturated sodium bicarbonate solution and then, during 15 minutes, 2.63 g of 1-ethyl-3- ( 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDAC) in solution in 15 ml of water and stirred for 1 hour 30 minutes. The filtrate is filtered and the filtrate is poured into 500 ml of a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with water. ethyl acetate, combines the organic phases and eliminates the solvents under reduced pressure. The residue obtained is chromatographed on silica (eluent methylene chloride methanol 100-3.5).

On obtient
0,709 d'un produit de cyclisation : la 3-(phénylméthyl)
1-(4-pyridinyl) 2,5-pyrrolidine dione (F - 112"C)
0,809 du produit attendu (F X 80"C) et
0,229 de l'isomère de position du produit attendu ou le
N'-(phénylméthoxy) 3-(phénylméthyl) N-(4-pyridinyl
1,4-butanediamide (F - 103"C). We obtain
0.709 of a cyclization product: 3- (phenylmethyl)
1- (4-pyridinyl) 2,5-pyrrolidine dione (F-112 ° C)
0.809 of the expected product (FX 80 "C) and
0.229 of the position isomer of the expected product or the
N '- (phenylmethoxy) 3- (phenylmethyl) N- (4-pyridinyl)
1,4-butanediamide (mp 103 ° C).

Exemple 8 : chlorhydrate du M'-hydroxy 2-(phénylméthyl)
N-4(4-pyridinyl) 1,4-butanediamide.Example 8: hydrochloride of 2-hydroxy-2- (phenylmethyl)
N-4 (4-pyridinyl) 1,4-butanediamide.

On refroidit à -20eC 3,26 g de produit de l'exemple 7 en solution dans 1 litre de chlorure de méthylène. On ajoute en 30 minutes à -20iC 3,29 ml d'un mélange éther-acide chlorhydrique 2,24N en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène. En fin
d'addition, on fait barboter de l'argon dans le mélange
réactionnel, élimine le solvant sous pression réduite à 20 C puis
solubilise le produit obtenu dans l'eau froide. On ajoute 400 mg
de palladium sur charbon et hydrogène pendant 3 heures sous une
pression de 1,4 bar.3.26 g of the product of Example 7 dissolved in 1 liter of methylene chloride are cooled to -20 ° C. 3.29 ml of a mixture of ether-hydrochloric acid 2.24N in solution in 100 ml of methylene chloride are added over 30 minutes at -20 ° C. Finally
of addition, argon is bubbled into the mixture
reaction, the solvent is removed under reduced pressure at 20 ° C. and then
solubilizes the product obtained in cold water. 400 mg is added
of palladium on charcoal and hydrogen for 3 hours under a
pressure of 1.4 bar.

On filtre, lyophilise la solution obtenue et obtient 1,91 g ~de produit attendu F = 137 C. The solution obtained is filtered and lyophilized to give 1.91 g of expected product, F = 137 ° C.

Exemple 9 : chlorhydrate de N'-hydroxy 3-(phénylméthyl)
N-(4-pyridinyl) 1,4-butane diamide.Example 9: N'-hydroxy-3- (phenylmethyl) hydrochloride
N- (4-pyridinyl) 1,4-butane diamide.

On opère comme à l'exemple 8, à partir de 710 mg de
N'-(phénylméthoxy) 3-(phényl méthyl) N-(4-pyridinyl) 1,4-butane
diamide obtenu à l'exemple 7 de 0,84 ml du mélange éther-acide
chlorhydrique et de 200 mg de palladium sur charbon.The procedure is as in Example 8, starting from 710 mg of
N '- (phenylmethoxy) 3- (phenyl methyl) N- (4-pyridinyl) 1,4-butane
diamide obtained in Example 7 of 0.84 ml of the ether-acid mixture
hydrochloric acid and 200 mg of palladium on charcoal.

On obtient 0,31 g du produit attendu (F > 125 C). 0.31 g of the expected product (mp> 125 ° C.) is obtained.

On a préparé également par un des procédés objet de
l'invention le produit suivant
lue 2 formylhydrazide de l'acide alpha-2 E4-pyridinyl amino)
carbonyl) benzène propanolque F = 207 C.It has also been prepared by one of the methods
the invention the next product
read 2 alpha-2-E4-pyridinyl amino formylhydrazide)
carbonyl) benzene propanol F = 207 C.

Exemple 10
On a préparé des comprimés répondant à la formule
- Composé de l'exemple 8................................ 8 50 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à............. à 350 mg
(détail de l'excipient : lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc). Example 10
Tablets having the formula
- Compound of Example 8 ................................ 8 50 mg
- Excipient qs for a tablet finished at ............. at 350 mg
(details of the excipient: lactose, starch, magnesium stearate, talc).

étude biologique du produit de l'exemple 8 1.- Détermination de l'effet inhibiteur de l'enképhalinase et de l'ami nopeptidase
a) Effet inhibiteur de 1 'enképhalinase
L'activité de l'enképhalinase est déterminée à partir d'une fraction membranaire rénale de rat. Les reins sont prélevés sur glace et homogénéisés en tampon HEPES 0.05M pH 7,5 contenant du chlorure de magnésium (50 fois le volume). Après une première centrifugation à 1 5009, la fraction particulaire est obtenue à l'issue d'une centrifugation à 15 0009 de 20 minutes. Le culot est ensuite lavé et suspendu en tampon HEPES et conservé à -20C.biological study of the product of Example 8 1.- Determination of the inhibitory effect of enkephalinase and the aminopeptidase
a) Inhibitory effect of enkephalinase
The activity of enkephalinase is determined from a renal membrane fraction of rat. The kidneys are collected on ice and homogenized in 0.05M HEPES pH 7.5 buffer containing magnesium chloride (50 times the volume). After a first centrifugation at 15009, the particulate fraction is obtained after centrifugation at 15 0009 for 20 minutes. The pellet is then washed and suspended in HEPES buffer and stored at -20C.

Une aliquote de cette préparation membranaire est mise en présence d'octyl bêta-D glucopyranoside (50mM en concentration finale) pendant 15 minutes à 4"C. Après centrifugation à 100 000 g pendant une heure, le surnageant est prélevé et congelé par aliquotes à -20 C. La concentration en protéines est déterminée par la méthode au bleu de Comassie.An aliquot of this membrane preparation is placed in the presence of octyl beta-D glucopyranoside (50 mM in final concentration) for 15 minutes at 4 ° C. After centrifugation at 100,000 g for one hour, the supernatant is removed and frozen in aliquots at C. The protein concentration is determined by the Comassie blue method.

Une aliquote de la fraction protéinique ainsi préparée est pré-incubée à 25"C pendant 10 minutes en tampon HEPES 0.05M pH 7,5 ou en présence du produit à étudier. Le substrat ajouté est une enképhaline non naturelle de formule Succinyl-Ala-Ala-Phe-aminométhylcoumarine (référence 1) (40 uM en concentration finale), l'incubation se poursuit à 37"C pendant 30 minutes. La réaction d'hydrolyse est stoppée par chauffage à 95"C pendant 5 minutes et chaque incubat est centrifugé. Une solution d'aminopeptidase M (4 M en concentration finale) et de thiorphan (référence 2) (10 M) est ajouté au surnageant et l'ensemble est porté à 37"C pendant une heure. La réaction est stoppée comme précédemment décrit et. la fluorescence du 7-aminométhylcoumarine ainsi produit déterminée. L'effet des produits à tester est déterminé par le calcul de la CI50 en concentration qui inhibe de 50 l'hydrolyse du substrat. An aliquot of the protein fraction thus prepared is preincubated at 25 ° C. for 10 minutes in 0.05M HEPES buffer pH 7.5 or in the presence of the product to be studied.The substrate added is a non-natural enkephalin of the formula Succinyl-Ala. Ala-Phe-aminomethylcoumarin (reference 1) (40 μM in final concentration), incubation continued at 37 ° C for 30 minutes. The hydrolysis reaction is stopped by heating at 95 ° C. for 5 minutes and each incubate is centrifuged A solution of aminopeptidase M (4 M in final concentration) and thiorphan (reference 2) (10 M) is added to the supernatant and the whole is brought to 37 ° C for one hour. The reaction is stopped as previously described and. the fluorescence of 7-aminomethylcoumarin thus produced determined. The effect of the products to be tested is determined by the calculation of the IC 50 concentration which inhibits the hydrolysis of the substrate.

Référence 1 : R.A. Munford, P.A. Pierzchala, A-W Strauss and M.Reference 1: A. A. Munford, PA Pierzchala, A. Strauss and M.

Zimmerman
Purification of a membrane-bound metalloendo
peptidase from porcine kidney that degrades peptides
hormones.Zimmerman
Purification of a membrane-bound metalloendo
peptidase from porcine kidney that degrades peptides
hormones.

Proc. Natl. Acad. Sci. 78 n" 11 p 6623. Proc. Natl. Acad. Sci. 78, No. 11, 6623.

Référence 2 : Inhibiteur de l'enképhalinase décrit à l'exemple 20
du BF - 2480747. La CI50 trouvée est de 1O7M. Reference 2: Enkephalinase inhibitor described in Example 20
BF - 2480747. The IC50 found is 10M.

b) Effet inhibiteur de l'aminopeptidase
Le substrat Phe-aminométhylcoumarine (40 > iM) solubilisé en tampon HEPES 50 mM pH 7,4 est concentré en présence de 1'aminopeptidase (0,2 pg/ml) et de l'inhibiteur pendant trente minutes à 37"C. La réaction d'hydrolyse est stoppée par chauffage à 950C et on mesure la fluorescence de la 7-aminométhylcoumarine ainsi formée.b) Inhibitory effect of aminopeptidase
The Phe-aminomethylcoumarin substrate (40 μM) solubilized in 50 mM HEPES buffer pH 7.4 is concentrated in the presence of aminopeptidase (0.2 μg / ml) and the inhibitor for thirty minutes at 37 ° C. Hydrolysis reaction is stopped by heating to 950C and the fluorescence of 7-aminomethylcoumarin thus formed is measured.

L'effet du produit à tester est déterminé par le calcul de la
CI50 ou concentration qui inhibe de 50% l'hydrolyse du substrat.The effect of the test product is determined by the calculation of the
IC50 or concentration that inhibits by 50% the hydrolysis of the substrate.

La CI50 trouvée est de 9 x 10 7M. The IC50 found is 9 x 10 7M.

2.- Etude de l'activité analgésique chez la souris
a) Etirements provoqués par l'acide acétique chez la souris.2.- Study of analgesic activity in mice
a) Stretching caused by acetic acid in the mouse.

Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Cool., (Fed. Proc. 1959, 1B 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement, de torsion pouvant persister pendant plus de 6 heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut etre considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau administrée sous un volume de 10 ml/kg. The test employed is based on the fact reported by R. KOSTER and Cool., (Fed Proc., 1959, 1B 412) that intraperitoneal injection of acetic acid causes, in the mouse, repeated stretching movements, torsion may persist for more than 6 hours. Analgesics prevent or diminish this syndrome which can be considered as the exteriorization of diffuse abdominal pain. A solution of 1% acetic acid in water administered in a volume of 10 ml / kg is used.

Le produit étudié est administré par voie buccale une demiheure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis six heures au minimum. The studied product is administered orally half an hour before the injection of acetic acid, the mice being fasted for six hours at least.

Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de 15 minutes. Stretches are observed and counted for each mouse during a 15 minute observation period.

Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-àdire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. La DA50 trouvée est de 40 mg/kg. The results are expressed by means of the DA50, ie the dose which makes it possible to obtain a 50% decrease in the number of stretches compared with the control animals. The DA50 found is 40 mg / kg.

b) Test de la plaque chaude chez la souris
Des souris fémelles de poids corporel moyen 229, à la diète hydrique depuis 6 heures, sont placées, une par une, sur une plaque de cuivre maintenue à 560C : la réaction à la douleur se manifeste par le léchage des pattes antérieures ou le saut de l'animal ; le temps de cette réaction est noté et l'on ne retient que les souris réagissant en moins de 8 secondes.b) Hot plate test in mice
Female mice of average body weight 229, in the water diet for 6 hours, are placed, one by one, on a copper plate maintained at 560C: the reaction to pain is manifested by the licking of the anterior legs or the leap of the animal; the time of this reaction is noted and only the mice that react in less than 8 seconds are retained.

Les souris sont réparties par groupes et traitées per os, un groupe ne recevant que le véhicule. Le temps de réaction à la douleur est de nouveau mesuré 30 - 60 et 90 minutes après le traitement. Les variations du temps de réaction sont exprimées en pourcentage du temps'de départ, compte tenu des variations du groupe témoin. On détermine graphiquement la DA100, ou dose qui augmente le temps de réaction de 100%, 60 minutes après le traitement; La DA100 trouvée est de 100 mg/kg.  The mice are divided into groups and treated per os, a group receiving only the vehicle. The pain reaction time is again measured 30 - 60 and 90 minutes after the treatment. The reaction time variations are expressed as a percentage of the starting time, taking into account variations in the control group. The DA100, or dose which increases the reaction time by 100%, is determined graphically 60 minutes after the treatment; The DA100 found is 100 mg / kg.

Claims (11)

REVENDICATIONS
Figure img00180002
Figure img00180002
 dans laquelle X représente l'un des groupements suivants : -COOH, -COOR, R étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, in which X represents one of the following groups: -COOH, -COOR, R being an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms,
Figure img00180001
Figure img00180001
 1) Les composés de formule (I) 1) The compounds of formula (I)
Figure img00180003
Figure img00180003
 etant un atome anyarogene, un raaical alcoyle renrermant ae 1 a 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. being an aromatic atom, an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing 1 to 5 carbon atoms, a hydroxy radical, a halogen atom or a trifluoromethyl radical and also their addition salts with acids and bases.
Figure img00180004
Figure img00180004
 Y représente l'un des groupements suivantsY represents one of the following groupings 2) Les composés de formule fi) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle X représente un groupe2) The compounds of formula fi) as defined in claim 1 in which X represents a group
Figure img00180005
Figure img00180005
Figure img00180006
Figure img00180006
 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. as well as their addition salts with acids and bases.
Figure img00180008
Figure img00180008
 et Y représente and Y represents
Figure img00180007
Figure img00180007
 3) Le N'-hydroxy 2-(phénylmethyl) N-(4-pyridinyl) 1,4-butane du amide et son chlorhydrate.3) Nitroxy 2- (phenylmethyl) N- (4-pyridinyl) 1,4-butane amide and its hydrochloride. 4) procédé de préparation des produits de formule (I') dans laquelle X représente l'un des groupes suivants4) process for the preparation of the products of formula (I ') in which X represents one of the following groups
Figure img00180009
Figure img00180009
 -COOR, R étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 omes de carbone, -COOR, R being an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms,
Figure img00180010
Figure img00180010
Figure img00180012
Figure img00180012
 et Y' représente and Y 'represents
Figure img00180011
Figure img00180011
 que l'on soumet, le cas échéant, à une hydrogénation catalytique pour obtenir le produit de formule (I D) telle que décrite cidessus. if necessary, subject to a catalytic hydrogenation to obtain the product of formula (I D) as described above.
Figure img00200001
Figure img00200001
 (I'E)  (IE) soit à une activation et traite le produit de formule (zig) ainsi activé - avec la benzylhydroxylamine pour obtenir le produit de formule either to an activation and treats the product of formula (zig) thus activated - with benzylhydroxylamine to obtain the product of formula
Figure img00190005
Figure img00190005
 - ou bien avec la bis triméthylsilylhydroxylamine, pour obtenir le produit de - or with bis-trimethylsilylhydroxylamine, to obtain the product of
Figure img00190004
Figure img00190004
 on soumet, le cas échéant, la fonction carbonyle de ce produit (I'B) soit à une chloruration pour obtenir le chlorure de l'acide alpha-((4 pyridinylamino) carbonyl] benzène propanoïque que l'on traite - avec l'ammoniac pour obtenir le produit de formule (I')  where appropriate, the carbonyl function of this product (I'B) is subjected to chlorination to obtain the alpha - ((4 pyridinylamino) carbonyl] benzene propanoic acid chloride which is treated with the ammonia to obtain the product of formula (I ')
Figure img00190003
Figure img00190003
 que l'on saponifie, le cas échéant, pour obtenir le produit de formule (I'B) which is saponified, if necessary, to obtain the product of formula (I'B)
Figure img00190002
Figure img00190002
 dans laquelle R est un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et- R1 a la signification indiquée précédemment, à un agent de chloruration et en ce que l'on condense le chlorure de l'acide de formule II' ainsi obtenu avec la 4-aminopyridine pour obtenir le pro in which R is an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms and R 1 has the meaning indicated above, with a chlorinating agent and in that the chloride of the acid of formula II 'thus obtained is condensed with 4-aminopyridine to get the pro
Figure img00190001
Figure img00190001
 R1 étant un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on soumet le produit de formule (il') R 1 being a hydrogen atom, or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyl radical, a halogen atom or a trifluoromethyl radical, characterized in that that the product of formula (II ') is subjected que l'on soumet éventuellement à l'action du mélange acide formique-anhydride acétique pour obtenir le produit de formule (I'F) telle que décrite ci-dessus, produits de formule (I') que l'on soumet éventuellement à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel correspondant. optionally subjected to the action of the formic acid-acetic anhydride mixture to obtain the product of formula (I'F) as described above, products of formula (I ') which are optionally subjected to action of an acid or a base to form the corresponding salt.
Figure img00200004
Figure img00200004
 produit intermédiaire dont on élimine le groupement bloqueur pour obtenir le produit de formule (I'G) intermediate product from which the blocking group is eliminated in order to obtain the product of formula (I'G)
Figure img00200003
Figure img00200003
 ou bien avec un produit de formule R2-NHNH2, R2 étant un groupement bloqueur de l'hydrazine, pour obtenir le produit intermediaire de formule III' suivant or with a product of formula R2-NHNH2, R2 being a blocking group of hydrazine, to obtain the intermediate product of formula III 'next
Figure img00200002
Figure img00200002
 - ou bien à la formylhydrazine pour obtenir un produit de formule (I F) or else with formylhydrazine to obtain a product of formula (I F) 5) Procédé de préparation des produits de formule fI11) dans laquelle X représente l'un des groupes suivants : -COOH, -COOR, R etant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, 5) Process for the Preparation of the Products of Formula (11) in which X represents one of the following groups: -COOH, -COOR, R being an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms,
Figure img00200005
Figure img00200005
 et Y" représente  and Y "represents
Figure img00210001
Figure img00210001
Figure img00210002
Figure img00210002
 R 02C-Y"-C02H fil") dans laquelle R est un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et Wherein R is an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms and R1 étant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbonyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbonyle, un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II") R 1 being a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbonyl atoms, an alkoxy radical containing from 1 to 5 carbonyl atoms, a hydroxyl radical, a halogen atom or a trifluoromethyl radical, characterized in that a product of formula (II ") is subjected
Figure img00210003
Figure img00210003
 R1 ayant la signification précédente à un agent de chloruration et en ce que l'on condense le chlorure de l'acide de formule IV ainsi obtenu avec la 4-aminopyridine pour obtenir un mélange des 2 produits de formule (I")R 1 having the above meaning to a chlorinating agent and in that the chloride of the acid of formula IV thus obtained is condensed with 4-aminopyridine to obtain a mixture of the two products of formula (I ")
Figure img00210005
Figure img00210005
 yH ayant la signification donnée précédemment, produits de formule dont dont on active, le cas échéant, la fonction acide et que l'on traite ensuite soit avec l'ammoniac pour obtenir un mélange des 2 produits de formule (I"C) suivants yH having the meaning given above, products of formula whose, if appropriate, the acid function is activated and which is then treated with either ammonia to obtain a mixture of the following products of formula (I-C)
Figure img00210004
Figure img00210004
 R et Y" ayant la signification précédente, produits de formule (I"A) que l'on sépare puis que l'on saponifie, le cas échéant, pour obtenir les 2 produits de formule (I"B) R and Y "having the above meaning, products of formula (I" A) which are separated and then saponified, where appropriate, to obtain the 2 products of formula (I "B)
Figure img00210006
Figure img00210006
 Y" ayant la signification donnée précédemment ainsi que le produit de cyclisation de formule V suivantY "having the meaning given above as well as the cyclization product of formula V following Y. ayant la signification donnée précédemment. Y. having the meaning given above.
Figure img00220002
Figure img00220002
 et du produit de cyclisation de formule V précédemment décrit, produits de formule (I"E) que l'on isole du mélange et que l'on soumet, le cas échéant, à une hydrogénation catalytique pour obtenir les produits de formule (I"n) : and the cyclization product of formula V previously described, products of formula (I "E) which is isolated from the mixture and which is subjected, if appropriate, to a catalytic hydrogenation to obtain the products of formula (I" not) :
Figure img00220001
Figure img00220001
 R1 ayant les valeurs précédemment indiquées, produits de formule (I"c) que l'on isole du mélange, soit à la benzylhydroxylamine pour obtenir un mélange renfermant les 2 produits de formule (I"E) suivantsR1 having the values previously indicated, products of formula (I "c) which is isolated from the mixture, or with benzylhydroxylamine to obtain a mixture containing the following two products of formula (I" E ")
Figure img00220003
Figure img00220003
 soit avec la formylhydrazine pour obtenir un mélange renfermant les 2 produits de formule (IIIF) suivantswith formylhydrazine to obtain a mixture containing the following 2 products of formula (IIIF)
Figure img00220004
Figure img00220004
 Y" ayant la signification donné précédemment et du produit de cyclisation de formule V précédemment décrit, produits de formule (I*F) que l'on isole du mélange, soit avec un produit de formule R2NHNH2, R2 étant un groupement bloqueur de l'hydrazine, pour obtenir les produits intermédiaires suivantsY "having the meaning given above and the cyclization product of formula V previously described, products of formula (I * F) which is isolated from the mixture, or with a product of formula R2NHNH2, R2 being a blocking group of the hydrazine, to obtain the following intermediate products Y" ayant la signification donnée précédemment que l'on soumet, le cas échéant, à l'action du mélange anhydride acétique-acide ~formique, p-our le produit de formule (I"F) telle que décrite cidessus. Y "having the meaning given above which is subjected, if appropriate, to the action of acetic anhydride-formic acid mixture, for the product of formula (I-F) as described above.
Figure img00220005
Figure img00220005
 Y" ayant la signification donnée précédemment, sous forme de 'mélange de produits III" ; ; ces mélanges comportant aussi le produit de cyclisation de formule V, produits intermédiaires que l'on isole du mélange obtenu et dont on élimine le groupement bloqueur pour obtenir les produits de formuleY "having the meaning given above, in the form of a 'mixture of products III'; ; these mixtures also comprising the cyclization product of formula V, intermediates which are isolated from the mixture obtained and from which the blocking group is removed to obtain the products of formula produits de formule (I") que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel correspondant. products of formula (I) which, if appropriate, are subjected to the action of an acid or a base in order to form the corresponding salt. 6) A titre de médicaments, les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.6) As medicaments, the compounds of formula (I) as defined in claim 1 and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids and bases. 7) A titre de médicaments, les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.7) As medicaments, the compounds of formula (I) as defined in claim 2, and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids and bases. 8) A titre de médicament, le composé de la revendication 3.8) As a medicament, the compound of claim 3. 9) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif* l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 6 à 8.9) Pharmaceutical compositions containing as active ingredient * at least one of the drugs as defined in claims 6 to 8. 10) A titre de composés industriels nouveaux les produits de formule III' et le chlorure de l'acide alpha-[(4pyridinylamino) carbonyl] benzène propano7que tels que définis à la revendication 4.10) As new industrial compounds, the products of formula III 'and alpha - [(4-pyridinylamino) carbonyl] benzenepropanoic acid chloride as defined in claim 4. 11) A titre de composés industriels nouveaux les produits de formule V et III" tels que définis à la revendication 5. 11) As new industrial compounds the products of formula V and III "as defined in claim 5.
FR8606179A 1986-04-29 1986-04-29 NOVEL DERIVATIVES OF A BENZYL ALKYL CARBOXYLIC ACID SUBSTITUTED BY A RADICAL 4-PYRIDINYL AMINOCARBONYL, THEIR PREPARATION PROCESS, THE NEW INTERMEDIATES OBTAINED, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS Expired - Fee Related FR2597865B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8606179A FR2597865B1 (en) 1986-04-29 1986-04-29 NOVEL DERIVATIVES OF A BENZYL ALKYL CARBOXYLIC ACID SUBSTITUTED BY A RADICAL 4-PYRIDINYL AMINOCARBONYL, THEIR PREPARATION PROCESS, THE NEW INTERMEDIATES OBTAINED, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8606179A FR2597865B1 (en) 1986-04-29 1986-04-29 NOVEL DERIVATIVES OF A BENZYL ALKYL CARBOXYLIC ACID SUBSTITUTED BY A RADICAL 4-PYRIDINYL AMINOCARBONYL, THEIR PREPARATION PROCESS, THE NEW INTERMEDIATES OBTAINED, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2597865A1 true FR2597865A1 (en) 1987-10-30
FR2597865B1 FR2597865B1 (en) 1990-11-09

Family

ID=9334724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8606179A Expired - Fee Related FR2597865B1 (en) 1986-04-29 1986-04-29 NOVEL DERIVATIVES OF A BENZYL ALKYL CARBOXYLIC ACID SUBSTITUTED BY A RADICAL 4-PYRIDINYL AMINOCARBONYL, THEIR PREPARATION PROCESS, THE NEW INTERMEDIATES OBTAINED, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2597865B1 (en)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2683817A1 (en) * 1991-11-18 1993-05-21 Union Pharma Scient Appl New alpha -amino-N-pyridylbenzenepropanamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2001044188A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Darwin Discovery Limited Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors
US6350763B1 (en) * 1999-07-21 2002-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammation disease
US8222286B2 (en) 2009-11-20 2012-07-17 Novartis Ag Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors
US8263629B2 (en) 2009-05-28 2012-09-11 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8394853B2 (en) 2009-05-28 2013-03-12 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
US9102635B2 (en) 2013-02-14 2015-08-11 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as NEP inhibitors with improved in vivo efficacy
US9163040B2 (en) 2013-02-14 2015-10-20 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901312A (en) * 1958-11-04 1962-07-18 Irwin Neisler & Co Pyridylcarbamyl lower alkane derivatives and processes for preparing them

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901312A (en) * 1958-11-04 1962-07-18 Irwin Neisler & Co Pyridylcarbamyl lower alkane derivatives and processes for preparing them

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2683817A1 (en) * 1991-11-18 1993-05-21 Union Pharma Scient Appl New alpha -amino-N-pyridylbenzenepropanamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6350763B1 (en) * 1999-07-21 2002-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammation disease
WO2001044188A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Darwin Discovery Limited Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors
WO2001044189A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Darwin Discovery Limited Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors
US6455531B1 (en) 1999-12-17 2002-09-24 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic acid derivatives
US6462042B1 (en) 1999-12-17 2002-10-08 Darwin Discovery Limited Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors
US9006249B2 (en) 2009-05-28 2015-04-14 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8263629B2 (en) 2009-05-28 2012-09-11 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8394853B2 (en) 2009-05-28 2013-03-12 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
US9603819B2 (en) 2009-05-28 2017-03-28 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8377978B2 (en) 2009-11-20 2013-02-19 Novartis Ag Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors
US8642635B2 (en) 2009-11-20 2014-02-04 Novartis Ag Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors
US8877786B2 (en) 2009-11-20 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors
US8222286B2 (en) 2009-11-20 2012-07-17 Novartis Ag Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors
US9102635B2 (en) 2013-02-14 2015-08-11 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as NEP inhibitors with improved in vivo efficacy
US9163040B2 (en) 2013-02-14 2015-10-20 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors
US9480693B2 (en) 2013-02-14 2016-11-01 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors
US10112963B2 (en) 2013-02-14 2018-10-30 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FR2597865B1 (en) 1990-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2530247A1 (en) NOVEL THIENO (3, 2-C) PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
FR2540495A1 (en) NOVEL DERIVATIVES OF O-MERCAPTOPROPANAMIDE AND ITS HOMOLOGISTS, PROCESS FOR PREPARING THEM, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS, THE COMPOSITIONS CONTAINING SAME, AND THE NEW INTERMEDIATES OBTAINED
CA1282784C (en) Decahydroquinolein derivatives, process for their preparation, intermediates, use as medicaments and compositions comprising the same
CH639637A5 (en) BENZENE PROPANAMINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS, PREPARATION METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
EP0012639B1 (en) Quinolein-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation, their use in medicines and pharmaceutical compositions containing them
CH655936A5 (en) DERIVATIVES OF 3-AMINO PREGN-5-ENE, THEIR SALTS, THEIR PREPARATION, MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
EP0143123A2 (en) Industrial products useful as intermediates in the preparation of 4-hydroxy-3 quinoleine carboxamide derivatives substituted at position 2, and the preparation of these intermediates
EP0205362A1 (en) Quinolyl glycinamide derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use as psychotropes
FR2597865A1 (en) New derivatives of a benzylalkylcarboxylic acid substituted with a 4-pyridylaminocarbonyl radical, process for their preparation, the new intermediates obtained, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions which contain them
EP0262053A2 (en) Amino-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
LU83576A1 (en) NEW 4H-1,2,4-TRIAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS, THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THE INTERMEDIATES OBTAINED
EP0573318A1 (en) Phenyl carboxamide isoxazole derivatives and salts, process for their preparation and the new intermediates thereof. Their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2556721A1 (en) New derivatives of l-mercaptopropanamide of l-amino acids, process for their preparation, their application as medicaments and the compositions containing them
EP0117183B1 (en) Mercaptoacetic acid and 3-mercaptopropionic acid amide derivatives for use in treatment of a human or animal body, some new derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0015214A1 (en) Derivatives of substituted 2-benzoyl glycinanilides, their preparation and their use in anxiolytic medicaments
EP0022017B1 (en) Derivatives of 2-benzoyl-4-nitro anilides, their preparation and their use as medicines
CA1115294A (en) Process for the preparation of novel derivatives of 5h-benzocyclohepten-7-amines and their salts
EP0214004B1 (en) 4-oh-quinoline-carboxylic-acid derivatives substituted in position 2 by a dihydroxy-substituted group, possibly etherified or esterified, process and intermediates for their preparation, their use as medicaments and compositions containing them
EP0159254B1 (en) Derivatives of omega-mercaptopropanamide and their salts, their preparation, their use as medicines and compositions containing them
EP0183584B1 (en) Esters of derivatives of 2-alpha-hydroxy-substituted 4-hydroxy-3-quinoline carboxylic acid, their preparation, their use as medicaments and compositions containing them
EP0280627B1 (en) Derivatives of n-substituted alpha-mercaptomethyl-benzene-propanamide, process for their preparation, their use as medicines and compositions containing them
CA1105022A (en) Process for the preparation of novel benzophenone derivatives
EP0176444A1 (en) Process for the preparation of derivatives of 4H-1,2,4-triazole, triazoles so obtained, their use as medicaments, and pharmaceutical compositons containing them
CA1175415A (en) Process for preparing new 3-amino substituted steroids derivatives
EP0275762A1 (en) Indole carboxamide derivatives and their salts, process and intermediates for their preparation, their use as medicines and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
CA Change of address
CD Change of name or company name
TP Transmission of property
ST Notification of lapse