FI91150B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6-substioitujenN-(substituoitu-fenyyli)-2-pyrimidiiniamiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6-substioitujenN-(substituoitu-fenyyli)-2-pyrimidiiniamiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91150B
FI91150B FI870113A FI870113A FI91150B FI 91150 B FI91150 B FI 91150B FI 870113 A FI870113 A FI 870113A FI 870113 A FI870113 A FI 870113A FI 91150 B FI91150 B FI 91150B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyridinyl
phenyl
methyl
pyrimidinamine
alkyl
Prior art date
Application number
FI870113A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91150C (fi
FI870113A0 (fi
FI870113A (fi
Inventor
Lawrence Wayne Torley
Bernard D Johnson
John Paul Dusza
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25224278&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI91150(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of FI870113A0 publication Critical patent/FI870113A0/fi
Publication of FI870113A publication Critical patent/FI870113A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91150B publication Critical patent/FI91150B/fi
Publication of FI91150C publication Critical patent/FI91150C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

91150
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6-substituoitujen N-(substituoitu-fenyyli)-2-pyrimidiini-amiinien valmistamiseksi 5 FI-patenttihakemuksessa 85 1837 kuvataan pyrimi- diinijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä palautettaessa vähentynyttä immuunivastetta. Mainitun julkaisun mukaisissa yhdisteissä substituoimaton fenyyli on kiinnittyneenä amiiniin.
10 FI-patenttihakemuksessa 86 3029 kuvataan pyrimi- diinijohdannaisia, joissa on -0Rs-ryhmä renkaan 5-asemas-sa.
Tämä keksintö koskee uusien orgaanisten yhdisteiden valmistamista ja yksityiskohtaisemmin se koskee uusia 15 astman vastaista vaikutusta omaavia 4,5,6-substituoitu-N-(substituoitu-fenyyli)-2-pyrimidiiniamiineja, jotka ovat esitettävissä seuraavan rakennekaavan avulla Γ1 20 N-R2 5 3' r4-i^;n R3 25 jossa kaavassa Rx on vety, alkyyli(C1-C3) tai N,N-dimetyy-liaminoetyyli; R2 on mono- tai polysubstituoitu fenyyli, jossa substituentteja ovat alkyyliiCj-C^), alkoksiiCi-Ca), kloori, bromi, jodi, trifluorimetyyli, hydroksi, fenyyli, amino, monoalkyyli(03-03)amino, dialkyyli(C3-C3) amino, al- 30 kyyli(^-Ca)keto, propenyylioksi, karboksyyli, oksietik- kahappo, oksietikkahappoetyyliesteri, sulfonamido, N,N-dialkyyli(Ci-C3)sulfonamido, N-metyylipiperatsinyyli, pi-peridinyyli, lH-imidatsol-l-yyli, tai ryhmiä, joiden kaavat ovat 2 0 0 R -C0«R, -NH-C-R, -NR-C-R, -0- (CH_) ,
n ^*-R
0 R NHCHO N-OH N-OCH, 5 * / I II II 3 0 -C-NH- (CH2)n-N^ , -(!:H-CH3, -C-CH3, -C-CH3 NH_ 1 2 /“ n jr\
-CH-CH3, -NHCH2-C-N<^ , -N N—V
10 R ^ / R6 -(CH )m-R , -X-(CH )m-R ja ? / \ -X-CH_-C-NV N-R_ 1 \_/ 8 joissa R on alkyyli(C1-C3), X on happi (-0-) tai rikki 15 (-S-), m on 1 - 3, n on 2 tai 3, R6 on vety, alkyyli- (Cj-Cj), alkoksiiCi-Ca), kloori, bromi, jodi tai trifluo-rimetyyli, R7 on lH-imidatsol-l-yyli tai morfoliino ja Rg on alkyyliiCi-Cj), fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituentteja ovat alkyyli(C1-C3), halogeeni tai 20 trifluorimetyyli; R3 on 2-pyridinyyli, 3-pyridinyyli, 4-pyridinyyli, 2-metyyli-3-pyridinyyli, 6-metyyli-3-pyridi-nyyli, 2-furanyyli, 5-metyyli-2-furanyyli, 2,5-dimetyyli- 3-furanyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 5-metyyli-2-tienyy-li, 2-fenotiatsinyyli, 2-pyratsinyyli, 2-bentsofuranyyli, 25 2-(pyridiini-N-oksidi), 3-(pyridiini-N-oksidi), 4-(pyri-diini-N-oksidi), lH-indol-2-yyli, lH-indol-3-yyli, 1-metyyli -lH-pyrrol- 2 -yyli , 4-kinolyyli, 4-pyridinyyli-metyy-lijodidi; R4 on vety tai alkyyli(Cj-C3); ja Rs on vety tai alkyyli-30 ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä happo- additiosuoloja.
Tämän keksinnön mukaisesti uusia yhdisteitä saadaan kiteisinä aineina, joilla on luonteenomaiset sulamispisteet ja absorptiospektrit. Ne ovat yleensä niukka-35 liukoisia orgaanisiin liuottimiin, kuten alempiin alkano- 91150 3 leihin, kloroformiin, tetrahydrofuraaniin, N,N-dimetyyli-formamidiin, dikloorimetaaniin, asetoniin ja näiden kaltaisiin liuottimiin, mutta ovat yleensä veteen liukenemattomia .
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomais ta, että alkanoyyli-heteroaryylijohdannainen, jonka kaava on
O
li 10 r3-c-ch2-r4 jossa R3 ja R4 ovat aikaisemmin määriteltyjä, kondensoi-daan N,N-di(alempialkyyli)formamidin tai asetamidi(alem-pialkyyli)asetaalin kanssa 50 - 150 °C:ssa 2-24 tuntia, 15 jolloin saadaan 3-di(alempialkyyli)aminoakryylifenonia, jonka kaava on O R4 R. li /4 l5 R3-C-C e C-N( alempialkyyli )2 20 joka syklisoidaan sitten substituoidun fenyyliguanidiinin kanssa, jonka kaava on
HN
25 h2n r2 jossa R3 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa kiehumislämpötilassa 6-48 tun-30 nin aikana.
Tämän keksinnön mukaisesti uusia 4,5,6-substituoi-tu-2-pyrimidiiniamiineja voidaan tavallisesti valmistaa seuraavissa reaktiokaavioissa esitetyllä tavalla.
Kaavio I
4 5 0 Ri (alempi ?5 (alempi 0 Ri Rj
Il | alkyyli) 2 alkoksi) 2 || | | R3-C-CH7 — ;> R3—C—C=C—N (alempi Δ alkyyli)_ 1 ^ =- 2 3 10 i1 85vnvJ«2 I < e”a-- C—N-R2 15 «2« *3 4
S
20 jossa Ri, R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä.
Kaavion I mukaisesti heteroaryyli (R3) alkanoyyli (R4)-yhdiste 1, esim. 2-asetyylipyridiini, 2-asetyylifu-raani, 3-asetyylitiofeeni, 2-asetyyli-6-metyylipyridiini, 25 2-propionyylipyridiini tai 3-propionyylipyridiini ja näiden kaltainen yhdiste, saatetaan reagoimaan di(alempial-kyyli)-formamidi- tai asetamidi-di(alempialkyyli)asetaa-nin; esim. N,N-dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalin tai N,N-dimetyyliasetamidi-dimetyyliasetaalin kanssa normaa-30 lia korkeammassa lämpötilassa, joka on noin 50 °C - 150 °C, noin 4-24 tuntia 3-di(alempialkyyli)aminoakryy-lifenonin 3 valmistamiseksi. Akryylifenoni 3 saatetaan sitten reagoimaan sopivasti substituoidun fenyyliguani-diinin (RjR2) 4 kanssa tämän ollessa emäksenä tai karbo-35 naatti-, sulfaatti-, nitraatti-, hydrokloridi- tai dihyd-
II
91150 5 rokloridisuolana, neutraalissa liuottimessa, kuten absoluuttisessa etanolissa, n-propanolissa, isopropyylialko-holissa tai 2-metoksietanolissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, lämmittämällä kiehumislämpötilassa 6-48 5 tuntia. Tuote 5 erotetaan haihduttamalla liuotinta osittain, jäähdyttämällä sen jälkeen ja keräämällä talteen ja kiteyttämällä uudelleen tavalliseen tapaan liuottimista, kuten n-propyylialkoholista, isopropyylialkoholista, absoluuttisesta etyylialkoholista tai 2-metoksietanolista 10 ja näiden kaltaisesta liuottimesta, ja liuottimien yhdistelmistä, kuten seoksista kloroformi/heksaani, dikloori-metaani/heksaani tai isopropyylialkoholi/etyleeniglykoli-monometyylieetteri ja näiden kaltaisista yhdistelmistä.
Kaavio II 15 Ϊ1
/Nv I
*5-γ "ly-*-*2
20 R4—3 N
|| Δ H2SO4 etanoli, epäorgaani- ujji isopropyylialkoholi nen happo u-pn. tai dikloorimetaani . H3P0* ^ f ± 25 jossa Rt, Rj, R3, R4 ja Rj ovat edellä määriteltyjä.
Kaavion II mukaisesti, sen jälkeen kun 4,5,6-sub-stituoitu-2-pyrimidiiniamiinituote 5 on liuotettu lämmittämällä liuottimeen, kuten absoluuttiseen etanoliin, iso-30 propyylialkoholiin tai dikloorimetaaniin, sekoitettu sitten huoneen lämpötilassa ja saatettu reagoimaan epäorgaanisen hapon, kuten rikkihapon, kloorivetyhapon, typpihapon tai fosforihapon ja näiden kaltaisen hapon kanssa, liuotettuna absoluuttiseen etanoliin tai isopropyylialko-35 holiin ja näiden kaltaiseen liuottimeen, 4,5,6-substi- 6 tuoitu-2-pyrimidiiniamiini-happoadditiosuola 6 saostuu seoksen ollessa palkoillaan 30 minuuttia ja jäähdytettäessä useita tunteja.
Vaihtoehtoisesti happoadditiosuoloja voidaan muo-5 dostaa orgaanisten happojen, kuten sitruunahapon tai ma-leiinihapon ja näiden kaltaisen hapon kanssa liuottamalla haluttu 4,5,6-substituoitu-2-pyrimidiiniamiini kuumaan, absoluuttiseen etanoliin tai 2-metoksietanoliin orgaanisen hapon läsnäollessa. Jäähdytettäessä saadaan haluttuja 10 yhdisteitä kiinteinä aineina.
Tämän keksinnön uudet yhdisteet ovat erittäin aktiivisia astmalääkkeinä ja allergian hoidossa, kuten seu-raavassa osoitetaan.
Allergisen astman aiheuttama keuhkoputken kouris-15 tus on seuraus välittäjien, kuten histamiinin ja hitaasti reagoivien aineksien vapautumisesta syöttösoluista. Välittäjän vapautumisen roolista astmakohtauksen induktioon on esitetty runsaasti selostuksia ja dokumentteja [katso Kaliner, M., ja Austen, K.F.: Bronchial Asthma Mechanisms 20 and Therapeutics, E.B. Weiss, Editor, Little, Brown and Company, Boston, 163 (1976); Lichtenstein, L.M.: Asthma-Physiology, Immunopharmacology and Treatmen, Second International Symposium, toim. L.M. Lichtenstein ja K.F. Austen, Academic Press, New York, 51, (1979); ja Bell, 25 S.C., et al.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 14, 51, toim. H.J. Hess, Academic Press, New York, (1979)].
Tämän keksinnön uusia yhdisteitä on testattu L.M. Lichtenstein'in ja A.G. Osier'in menetelmällä, [J. Exp. Med., 120, ss. 507 - 530 (1964)], jonka avulla arvioidaan 30 yhdisteiden kykyä ehkäistä välittäjän (histamiinin) vapautumista immunologisesti stimuloiduista ihmisen emäs-hakuisista soluista.
Reagenssej a IPX konsentroitu tris-puskuri 35 Liuotetaan 140,3 g natriumkloridia, 7,45 g Trizma-
Tris-Pre-Set'iä (reagenssilaatu, pH 7,6, 25 °C:ssa) 91150 7 (Sigma Chemical Co.) riittävään määrään vettä, jotta lopulliseksi tilavuudeksi saadaan 2 litraa.
Ihmisalbumiini (Sigma Chemical Co.) (30 mg/ml) 5 Kalsium- ja magneslum-varastoseokset
Valmistetaan 0,075-molaarisiksi ja vastaavasti 0,5-molaarisiksi, käyttämällä kalsiumkloridi-dihydraattia j a magnesiumkloridi-heksahydraattia.
Tris-A-puskuri 10 10 ml:n erä 10X Tris-puskuria ja 1,0 ml ihmisalbu- miinia laimennetaan 100 ml:ksi vedellä.
Tris-ACM-puskurl 10 ml:n erä 10X Tris-puskuria, 1,0 ml ihmisalbu-miinia, 0,8 ml kalsium-varastoseosta ja 0,2 ml magnesium-15 varastoseosta laimennetaan 100 ml:ksi vedellä.
Rabbit Antihuman IgE
Behring Diagnostics (yleisesti käytetään 10 pg proteiinia/ml:n lopullista konsetraatiota).
House Dust Mite -uute (Dermatophagoides Farinae) 20 Vahvuus 1:100 (paino/til.) herkistävä uute (Hollister-Stier Labs.). Tämä laimennetaan tavallisesti pitoisuuksiksi 1:1000 - 1:10 000 (pitämällä pientä lääke-pulloa varastoastiana).
Muita herkistäviä aineita 25 Ihonsisäisiä liuoksia tai lihaksensisäisiä valmis teita hyposensitiivisyyden aiheuttamiseksi (Hollister-Steir Labs.). Lopullinen käytetty konsentraatio on suuruusluokkaa 1 PNU/ml.
Valkosolujen erottaminen ihmisen verestä ja testi-30 annoksesta 80 ml verta otetaan kohteista, joissa histamiinin vapautuminen anti-IgE:ksi, villakko-antigeeniksi tai muuksi spesifiseksi antigeeniksi on tiedossa, käyttämällä neljää 20 ml:n hepariinilla käsiteltyä putkea. Tämä 80 ml 35 verta sekoitetaan 20 ml:n kanssa suolaliuosta, jossa on δ 0,6 g dekstroosia ja 1,2 g dekstraania. Veren annetaan sedimentoitua huoneen lämpötilassa kahdessa 50 ml:n poly-karbonaatti-sentrifuugiputkessa, kunnes punasolujen ja plasman välille muodostuu terävä rajapinta (60 - 90 mi-5 nuuttia). Plasma (pintakerros) poistetaan kummastakin putkesta pipetillä ja siirretään vastaaviin 50 ml:n poly-karbonaattiputkiin. Plasmaa sentrifugoidaan 8 minuuttia 110 x g:ssa 4 °C:ssa. Pintakerros kaadetaan huolellisesti pois mahdollisimman täydellisesti ja solumassa suspendoi-10 daan uudelleen 2-3 ml:aan Tris-A-puskuria käyttämällä silikonoitua Pasteur-pipettiä. Uudelleensuspendointi suoritetaan vetämällä nestettä asteittain pipettiin ja siitä pois, tämän kärjen ollessa nesteen alapuolella kunnes on saatu aikaan tasainen solususpensio. Sitten lisätään 15 Tris-A-puskuria, niin että tilavuudeksi putkessa saadaan noin 45 ml, ja putkea sentrifugoidaan HOx g:ssa 8 minuuttia 4 °C:ssa. Pintakerros kaadetaan pois ja solumassa suspendoidaan ja sentrifugoidaan uudelleen kuten edellä on selostettu. Pintakerros kaadetaan pois ja solumassa 20 suspendoidaan 2-3 ml:aan Tris-ACM-puskuria lopullisen tilavuuden saamiseksi sellaiseksi että lisääminen reak-tioputkiin on mahdollista.
Valmistetaan reaktioputkia, jotka sisältävät anti-IgE:tä tai antigeenejä, joko yksinään tai koeyhdisteen 25 kanssa siten, että kokonaistilavuudeksi tulee 0,2 ml, ja sijoitetaan 37 °C:n hauteeseen. Kennoja lämmitetään 37 °C:ssa ja ravistellaan usein tasaisen suspension varmistamiseksi lisäten kuhunkin reaktioputkeen 1,0 ml:n näytteitä. Putkia haudotaan sitten 60 minuuttia 37 °C:ssa, 30 pyörittämällä putkia varovaisesti joka 15 minuutin kuluttua solujen suspendoitumisen pitämiseksi tasaisena. Reaktion tapahduttua täydellisesti putkia sentrifugoidaan 4 °C:ssa 10 minuuttia kierrosnopeuden ollessa 1500 kierrosta minuutissa, solujen sedimentoimiseksi. 1 ml:n näyt-35 teitä sakan päällä olevasta nesteestä siirretään polyety- 91150 9 leeniputkiin, kooltaan 12 mm x 75 mm, ja kuhunkin putkeen lisätään 0,2 ml 8-prosenttista perkloorihappoa. Kuhunkin kokeeseen sisältyy sokeakokeet ja kokeet näytteistä. So-keakokeissa ovat solut ja kaikki reagenssit, antigeeniä 5 tai anti-IgE:tä lukuunottamatta. Näytekokeissa on läsnä 0,24 ml 8-prosenttista perkloorihappoa, 1 ml soluja ja 0,2 ml puskuria. Kaikki erät sentrifugoidaan sitten saostuneen proteiinin poistamiseksi.
Vapautuneen histamiinin määrittäminen automatisoi-10 dulla fluorimetrimenetelmällä Tätä automatisoitua menetelmää on selostanut Siraganian, R.P., julkaisuissa Anal. Biochem., 57, 383 (1974) ja J. Immunol. Methods, 7, 283 (1975) ja se perustuu P. A. Shore et ai.:n manuaaliseen menetelmään 15 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 217, 182 (1959)].
Automatisoitu systeemi käsittää seuraavat Techni-con Autoanalyzer II-komponentit: näytteenotin IV, kaksinopeuksinen annostuspumppu III, fluorinefelometri, jossa on ahdassilmäinen primäärisuodatin 7-60 ja sekundäärinen 20 suodatin 3-74, rekisteröivä koje ja digitaalikirjoitin.
Käytetty monistin on Siraganian'in (katso edellä), selostama, seuraavin muunnelmin: dialyysilaite on jätetty pois; kaikki pumppausputket toimivat yhden ainoan suuritehoisen annostuspumpun välityksellä ja analyysiä varten 25 otetaan tilavuudeltaan kaksinkertainen näyte.
Automatisoitu kemiallinen osa käsittää seuraavat vaiheet: uuttaminen alkalisesta suolaliuoksesta butano-liin, uuttaminen takaisin laimeaan suolahappon lisäämällä heptaania, histamiinin reaktio o-ftaalidialdehydin (OPT) 30 kanssa pH:n ollessa korkea, ja OPT-adduktin konversio stabiiliksi fluoroforiksi fosforihapon kanssa. Reaktio-tuote lasketaan sitten fluorimetrin läpi. Täysimittainen reaktio säädetään vastaamaan 50 ng:aa histamiiniemästä, kynnysherkkyyden ollessa noin 0,5 ng.
10
Histamiinin vapautumiskokeiden tulosten laskeminen
Laitteen sokeakoearvo (pesu) vähennetään kunkin näytteen ng-histamiiniarvosta. Sitten kunkin näytteen ng-histamiiniarvo jaetaan kolmen kokona!snäytteen keskiar-5 volla (solut, jotka liuotettu perkloorihapolla), jolloin saadaan vapautumis-%.
Kontrollinäytteet sisältävät antigeeniä, mutta eivät koeyhdistettä. Sokeakoe- (tai itsestään vapautuvat) näytteet eivät sisällä antigeeniä eivätkä koeyhdistettä. 10 Sokeakokeiden (kolmen toistokokeen) keskiarvo vähennetään kontrollien ja koeyhdisteiden vapautumis-%:ista.
Lasketaan kontrolli- ja koeyhdiste-ryhmien keskiarvot ja tulos koeyhdisteen osalta lasketaan orosenttina kontrollista käyttämällä kaavaa: 15 ^qq χ histamiinin vapautumis-% koeyhdisteen kanssa histamiinin vapautumis-% kontrolleissa
Arvoja, jotka on saatu koeyhdisteen erilaisin kon-20 sentraatioin, käytetään IC50:n (konsentraatio pmooleina, joka aiheuttaa 50-prosenttisen histamiinin vapautumisen estymisen) laskemiseen lineaarisen regression avulla. Yhdiste katsotaan aktiiviseksi jos IC50 on s 48 pmoolia. Tulokset tästä kokeesta tämän keksinnön tyypillisten yh-25 disteiden osalta ovat nähtävissä taulukosta 1.
91150 11
Taulukko I
Histamiinin vapautumisen estyminen immuunius-opillisesti stimuloiduista ihmisen basofiileistä
5 ’ Yhdiste IC50(/inooliaJ
4—C 4—pyridinyyli;-N-^(3-trifluorinetyyli)fenyyli7~ 52,0
2-pvrinidiiniamiinT
N-(4-netoksifenyyli)-4-(3-p7ridinyyli)-2- 1 ,4 pyrinidiinianiini
N-(4-asetyylifen;77li;-4-(3-p7ridiny7li)-2- 0,S
10 pyrinidiinianiini N-(4-netoksifen77lij-4-(2-pyridinyyli;-2- 8,3 pyriaidiinianiini N-(^-aetoksifer.yyli)-4-(^-pyridinyyli)-2- 1,0 pyrinidiinianiini
If-( 4-oronif enyyli; -4-(3-pyridinyyli) -2- 2,3 15 pyrinidiinianiini ’ ^ ^-(3-pi'ridinyyli)-N-</5-(trifluorinetyyli)fenyyli7- 0,7 2-pyrinidiinianiini, hydrokloridi ^(2-pyridin77li)-li-/?-(trifluorinetyyli)fenyyli7- 2,9
2-pyr:.nidiiniamiinT
N-(4-neto’:sifen7yli)-4-(2-tieny7li)-2- 3 g 20 pyrinidiinianiini ’ 12
Taulukko I (jatkoa) — - -—' — — - - |· — 1
Yhdiste (poolia) ^ N-(4-etyylifenyyli;-4--(1-nietyyli-1H-pyTrol-2-yyli)- 2-pyrinidiini ani ini N-(5-kloori-4—metyylifenyyli)-4-(3-pyridinyyli)-2- 9,5 pyrinidiinianiini Y-(3-netyylifenyyli)-4—(2-pyridinyyli;-2- 0,7 pyrinidiinianiini 1 0 N-(3-netyylifenyyli) -4-( 4— pyridinyyli) -2- 9, 4- pyrinidiinianiini N-(2-netyylifenyyli)-4-(3-pyridinyyli)-2- 1,5 pyrinidiinianiini N-( ^f-etyylif er.yyli)-^-(ii-pyridinyyli)-2- 7,9 15 pyrinidiinianiini N-(4—etyylif er.yyli; -5-netyyli-4-( 4-pyridinyyli ) -2- c 48 pyrinidiinianiini N-(4-etyylifenyyli)-4-(3-pyridinyyli)-2- ^48 pyrinidiinianiini 2Q K-(4—etyylifenyyli)-4—(2-pyridinyyli)-2- 2,1 pyrinidiini aniini N-(5-netyylifenyyli)-4-(2-tienyyli)-2- 0,5 pyrinidiinianiini 4-(2-furar_yyli ;-{*-( 3-netyylif enyyli)-2- 5,5 pyrinidiinianiini N-( 4— etyylifenyyli)-4-(6-netyyli-2-pyridinyyli)-2- 13,4 , pyrinidiinianiini il 91150 13
Taulukko I (jatkoa)
Yhdiste IC^gCpnoolia) 5 N-(4-etyylifenyyli)-6-metyyli-4-(6-metyyli-3- 19,1 pyridinyyli)-2-pyrinidiiniamiini Ν-/ί-( 4—me tyyli-1 -piperatsinyyli) f enyyli7-4-( 2-tienyyliJ-2- < 24 pyramidiiniamiini N-(4—etyylifenyyli;-^—pyTatsinyyli-2-pyrimidiiniamiini 2,8 10 N-(5-netyylifenyyli)-4-pyratsinyyli-2-pyrimidiiniamiini 5,4 N-(2-netyylifenyyli)-4-(4—pyridinyyli)-2- 3,9 pyricidiiniamiini W-(3-etyylifenyyli)-4-(4-pyridir.yyli)-2- 10,6 pyrimidiiriamiini 15 N-(2,5-dinet3Tylifer.3Tyli^-if-(4-pjridin3ryli;-2- 47,1 pyrinidiiniamiini N-(2,5-dinetyylifeny7li)-4-(4-p;;Tidinyyli)-2- 20,2 pyrinidiiniamiini N-(3-metyylifeny~"li)-4-(3-tienyyli)-2- 3,8 pyrimidiinianiini 20 N-( 2, S-dimetyylifenyyli)-4-( 2-pyridinyyli.)-2- < 48 pyramidiini ami ini N-(3,5-dimetyylifenyyli)-4-(4-pyridinyyli)-2- 4,4 pyrinidiiniamiini N-(5,5-<iinet7ylifenyyli)-4-(2-pYridinyyli)-2- 1,0 25 pyrinidiiniamiini N-C2,ώ-dimetyyliienyyli)-4-(4-pyridinyyli)-2- 24,0 pyrimidiiniamiinx
Taulukko I (jatkoa) 14
Yhdiste IC^q (jmoolia; ^ 4—(4—pyridiny7liy-M-(2,4,5-trimetyylifenyyli,)-2- 10,5 pyrimidiiniamiini 4—(2-furanyyli,>-N-(4-netoksifenyyli)-2- <48 pyrimidiiniamiini -metyyli-1-piperatsinyyli)fenyyli7-4-(2- <2 4 pyridinyyli;-2-pyrimidiiniamiini ^ 4-(2-furanyyli)-N-/S-(trifluorimetyyli)fenyyli7~2- <48 pyrimidiiniamiini fI-(4-etyylifenyyli)-4-(4-pyridinyylij-2-pyrimidiini amiini, 17,7 pyridiini-1-oksidi N-(2,4-dimetyylifenyyli)-4-(2-pyridinyyli,i-2- 5,9 15 pyrimidiiniamiini N-(^-met oksifenyyli)-4-(3-tienyyli)-2- 15,6 pyrimidiiniamiini • N-(5-etyylifenyyli)-^-(2-furanyylij-2-pyrimidiiniamiini 9>7 91150 15
Taulukko I (jatkoa)
Yhdiste ICr0(^.tooliaj N-(2-metoksi-5-metyylifenyyli;-4-( 4-pyridinyyli;-2- 6,9 5 pyrimidiiniamiini N-( 3-metyylif enyyli) -*}-( 1 -metyyli-1H-pyrrol-2-yyli) -2- 9, 4 pyrimidiiniamiini N-(5-etyylifenyyli)-4-(2-tienyyli)-2- 48,0 pyrimidiiniamiini 10 N-(3-etyylifenyyli)-4-(3-tienyyli)-2- 1,1 pyrimidiiniamiini 4-(1H-indol-2-yyli)-N-(3-metyylifenyyli)-2- 2,2 pyrimidiiniamiini 4-</2^~(4-pyridin;.7'li)-2-pyrimidinyyli7amino7- 27,5 bentsoehanpo, metyyliesteri 15 N-(3-metyylifenyyli)-4-(4-kinolinyyli)-2- 10,9 pyrimidiiniamiini N- ( ^-e tyy1ifenyyli) -4- ( 4-kinolinyy 1i)-2- 4,0 pyrimidiiniamiini 4-(2-pyridinyyli)-N-^-(trifluorimetyyli)fen:,Tli7-2- 3,0 20 pyrimidiiniamiini, sulfaatti N-(3-netyylifenyyli)-4-(2-tienyyli)-2- 3<0 pyrimidiiniamiini, sulfaatti 4-(2-furanyyli)-N-/3-(metyylifenyyli17-2- 3 ? 0 pyrimidiiniamiini, sulfaatti 1 N-C3,5-<iimetyylifenyyli)-4-(2-furanyyli)-2- 0,7 pyrimidiiniamiini N-(5,5-dimetyylifenyyli)-4-(2-tienyyli)-2- 4,3 pyrimidiiniamiini
Yhdiste IC^0 (pioolia)
Taulukko I (jatkoa) 16 5 N-(3-metyylifenyyli)-4-(5-metyyli-2-tienyyli)-2- 1,4 pyrimidiiniamiini
a-(4-p7ridir“-li;-N-/5-(trifluorimet;Tli)fenvyli7-2- < 4S
pyrimidiiniamiini, sulfaatti N-( 4-netolcsif enyylij p-pyridinyyli) -2- < ag oyrimidiiniamiini, sulfaatti 10 V( 3-pyridinyyli) -N-^-( trif luorinetyyli )fenyyli7-2- 2,6 pyrimidiiniamiini, sulfaatti N-Z5-C1,1-dimetyylietyyli)fenyyli7-4-(3-pyridinyyli)-2- 0,7 pyrimidiiniamiini 15 N-(4-etyylifer*yyli)-4-(5-3>etyyli-2-tienyyli)-2- 36,3 pyramidiini aniini N-/f3.4-dimetyylif enyyli ) ne tyy 11.7-4-( 2-pyridinyyli)-2- 39,8 pyrimidiiniamiini N-(3,5-dimetyylifenyyli)-'f-C 3-pyridinyyli)-2- 3,0 pyrimidiinianiini, sulfaatti 20 N-(3,5-äimetyylifenyyli)-4-(3-pyridinyyli)-2- 3,o pyrimidiiniamiini, fosfaatti 91150 17
Taulukko I (jatkoa)
Yhdiste ICcg (paoolisj • _|_M - T- *·‘1 ~ 1 ~ ~ _ 5 4-(5-netyyli-2-ruranyyli)-N-(3-metyylifen3’yli)-2- 2,0 pyrimidiiniaaiini N-/7U(dinetyyliamino>fenyyli7-4-(4-pyridinyyli)-2- 3,8 pyrimidiir.iamiini N-(3-netoksifenyyli)-4-(4—pyridinjppli; -2- 0,4 ^ q pyrimidiiniaaiini, N-(3-metoi:sifenyyli)-4-(2-pyridinyylij-2- 0,2 pyrimidiiniaaiini N-Z^-Cdd^tyylieninc)! enyyli7-4—( 2-pyridinyyli) -2- 2, ^ pyramidiinianiini ^ N-(3-aetoksifenyyli)-4-(5-pyridiny:/li)-2- 0,5 pyramidiiniamiini W-(3,5-dinetyylifenyyli)-4-(3-pyridinyyli)-2- 0,8 pyrinidiinianiini 4_^/’74- ( 3 -pyridinyyii ) - 2-pyr ini dinyy 1 j7 aminoj - 12,4 hentsoehappo, etyyliesteri N,N-diaetyyli-N'-/fy-(3-pyridiny7li)-2-py:riinidinyyli7- 3,7 1,4-hentseenidianiini N,N-diaetyyli-N 4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7- 0,4 hentseenidisniini, trihydrokloridi 4-(2,5-dimetyyli-3-furanyyli)-N-(3-metyylif enyyli)-2- 28,5 25 pyrimidiiniaaiini i|~(2,5-dinetyyli-3-furanyyli)-^f-_(3,5-di!netyylifenyyli-2- 4,1 pyrimidiiniaaiini _
Taulukko I (jatkoa) 18
Yhdiste "Ϊ0ς0 (poolia) N ,N-dimetyyli-N' -/If-t^-pyridlnyyli^^-pyrinidinyylj/- 4, h * 1,4-bentseenidiamiini, dihydrokloridi 4-( 2,5-dinetyyli-5-furanyyli ) -N-(4-etyylifenyyli;-2- 19,2 pyrimidiinianiini N,N-dimetyyli-N'-^-(3-pyridinyyli)-2-p7rimidiny7li7- 1,7 1,5-hentseenidianiini 10 3_^2ί—(2-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7anino7hsntsoe- 5,0 happo, etyyliesteri N,N-dinetyyli-N'-^-(2-pyridiriyyli)-2-pyrinidin7yli7- 0,5 1.3- bentseenidianiini 5-pyridinyyli) -2-pyrinidinyyl^aainq7fenoli 5,1 15 5-/2^-(5-Ρ:'ΓΪάΐη77ΐά)-2-ρ;.'ΓΪπι1άϊη3-7ΐΐ722ΐίπ07^6η1:30θ- 20,5 happo, etyyliesteri K-(4-netoksifenyyli)-4-(5-pyridinyyli)-2- 5,2 pyrinidiinianiini, fosfaatti N-( 5,5-dinetyylifenyyli)-4-(2-pyridinyyli)-2- 0,6 trTinidiinianiini, sulfaatti 20 N-/£- ( 2-proper.yylioksi 3 f enyylij-^f—( 5-pyridinyyli) -2- 0,8 nyrinidiinianiini N-/il_ ^5-( dine tyyli amino) et oksi7fenyy li}-4-( 5-pyridinyyli) -2- 0,5 pyrinidiinianiini 25 N' -Z^_(2-f uran y;.'lij-2-pyrinidin;.'yli7-}?,N-dine tyyli- 1,9 1.4- bentseenidianiini K,N-dinetyyli-N·-Z#-(2-tienyyli;-2-pyrimidinyyljj- 0,6 1.4- bentseenidianiini ΙΓ -/?-(2,5-diaetyy li-5-f uranyyli ) -2-pyrinidinyylJJ’- 4,9 X,N-dinetyyli-1,4-bentseenidiamiini 30 ' ------- n 91150 19
Taulukko I (jatkoa) ___Yhdiste_ICcq (fcioolia) K,N-dimet77li-N,-i/4-(3-netj^li-2-tienyyli)-2- 1,8 pyrinidinyylij-l,bentseenidiamiini N-( 5,5-dirnet^ylif enyyli) -4-( 2-p7ridinyyli 1-2- 0,3 pyrimidiinianiini, fosfaatti N,N-dimet^li-N,-ilA-(3-pyridin3^.,li)-2-p;.'riaidiny7li7- 1,5 1.4- bentseen.idianiini, trihydrokloridi ^ ^ N,N-dinetyyli-N'-^f-(^-pyridinyyli^-2-pyrimidinyyli7- 3,5 1.3- bentseenidiamiiri N, N-diraet”3'li-N' -/?-:aet;7yli-6-( ή—pTTidin’~li)-2- J7,7 pj-rinidinyyliT^-1, ^bentseenidiaai ini
Ν-/4-Γ3 -dine tyyli anir. o ) pro poks i_7f e nyy147“4~ ( 3 - 0,5 I
15 pyridinyyli)-2-pyriciidiiniamiini N~/^-^-<lie tyyli aairo ) etoksi/fenyyli7-4-(3- 0,2 pyridinypli)-2-p-rinidiiniaaiihi N-^-^2-dinety7lisaino)etoksi7fen77ld7’-4-(3- 0,5 pyridiny;.'li)-2-p3'rimidiiniaaiini, hydrokloridi 20 4-/7^-( 3-p,"ridinp:-li)-2-o"rinidin77li7anino7bentsoehaopo 7,6 K^-dinetyyli-N'-/^-^-pyridinyyli^^-pyrinidinyylij- 0,5 1.3- bentseenidianiini, dihydrokloridi K,N-dinetpyli-Ii'-^-(2-p3rridin3'yli)-2-pyTinidiri77lvr- 1,0 1.5- bentsesnidianiini, trihydrokloridi N-(r, 5-dinetyjlifen3*yli)-^-(2-furany3*li)-5-metyyli-2- -^24 pyrimidiir.i aniini N,N-dimet;.,'yli-N,-i^i-( 4-pyridiny7li)-2-p7rimidin7yl47— 0,5 1.3- fcentseenidianiini, dihydrokloridi N' -/¾. ( 2-furanyyli ) -5-metyyli-2-pyriaidinyyli7~N, N- 6,1 dinetyyli—1,4—tentseenidianiini ______Yhdiste IC^q
Taulukko I (jatkoa) 20 ** ¥'-^+-(2-bentsofursn7;rli)-2-p7rimidin7yli7-N,N- 5,6 dimetyyli-1, 4-bent seen idi saliini pyridinyyli)-2-p7riiaidiny7li7aniing7- 3,3 fenoli Z-&-£ -(dinetyyliamnno^toksi/fenyy 3^-4-(4- 1,5 ^ ® pyridir.yylij^-pyrinidiinisniini N-/¾-/2-(di□et77lia2lino;etoksi7fen7;Ίi7“M,,Π'-dimetyyli- 9,1 N-^(^pyridinyyli;-2-pyrinidinyyli7-1,2-etaanidiamiini N-/4-/5-diinet77lisaiino)propoksi7fen;77l^-4-(Zi—pyridinyyli)- 1,3 2-pyrinidiinism.ini 15 N-^f-^-(dietyyliaaiino)etolcsi7f enyylj7-4-(4-pyridinyyli)- 0,2 2-pyriaidiiniaaiiini ^r-^-^^-aietoksifenyyli) aaiinoJ-^-pyrimidinyyliJ-l- 33,3 aetyylipyridiniuaj odidi ¥, N-dime tyyli -N * -/%- ( 2-1 ienyyl i) ^-pyriaidinyylij- 2,4 2Q 1,3’-bentseenidisniini H,N-dimet77ii-N,-/2v-(5-aetyyli-2-furan7yli)-2- 1,6 pyrimidtnyyli7-1,3-bentseer.idiaaiini N'-Z?-(2,5-dinet77li-3-furen7yli)-2-pyrimidinyyli7-N,N- <24 diaetyyli-1 , 3-bent3eer.idisaiiini 2 N-/?- ( die tyy1i amino ) e tyy 1 ^7-4-/75- ( 3-pyridinyy1i ) -2- 0,8 pyrinidinyyli7aminc^bentssaidi _
II
Yhdiste I0Cq (poolia;
Taulukko I (jatkoa) 91150 21 5 4-/2?-(4-pyridinyyli)-2-pyr,imidinyyli7amino7- 5»8 fenoksi/etikkahappo, etyyliesteri N, N-di e tyy1 i-N' - ^5— ( 4-pyridinyy 1 i j -2 -pyrimi dinyy U7- ι,ί 1.4— bentseenidiamiini W,N-dinetyyli-Ji,-/l5’-netyyli-6-(2-pyridinyyli)-2- 31,8 pyrinidinyylij-l,4-bentseenidiamiini ^ ^ R-Ζζ— (1H-inidatsol-1-yyli)fenyyli7-4- (ii-pyridinyyli)- 12,3 2-pyrinidiinianiini K-i^i’-(4-pyridin;y’'li)-2-pyrimidiny3-l:lJ-1 3,0 bsr.tseenidianiini, hydrokloridi N,N-diety3Tli-N'-/ii-(3-pyridi-3”'li)-2-p;,’rimidin-7-li7- 1, ^ 15 1,4-bentseenidiamiini N-/?j--(1H-i3idabsol-1-7yli;ienyyli7-4-(3-pyridinyyli)- 1,3 2-p^-rinidiini amiini 1- Z4-/2^(?-p;Tridinyyli)-2-pyrimidinyyli7aning7- 11 fenyyliyatanoni, oksiini 20 1-^j—/25~C3-pyridir.y3'li)-2-pyrimidinyyli7amino7- 5,1 fer.yyli/etanoni, C-netyylioksiimi N,N-dietyyli-N'-/£-( 2-p-ridinyyli j-2-pyrinidir.yyli7- 10,1 1.4- bentseenidianiini ]<-j.4-(1 H-inidatSol- (1-yyli) fenyyli7~4- (2-pyridinyyli) - 1,8 2- o~rinidiiniamiini 25 , _ 4-(2-furanyyli;-N-/it-(1H-inidatsol-1-yyli;f enyyli/- 2,2 2-pyrimidiiniamiini K-netyyli-t-^7t-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7- 4,6 smin27-bentsamidi K,N-dimetyyli-N'-/5-( 5-netyyli-2-tienyyli>-2- 5» 7 30 ’ pyrinidinyyli7~1,3-behtseenidiamiini
Ttdiste lC50 (μηοοίία; 22
Taulukko I (jatkoa) 5 t^tt-dinetyyli-N1—^-(3-tien7yli)-2-p7Tiaidiny7li7- 2,1 1,4—bentseenidiamiini Ν-^Ί 3-prridinr;Tli)-2-p;-riaidin;.,~li7amin£7- 0,4- f er-77*li7 etyylij f ora amidi
-aminoetyylijfenyylij-^—(3-pyridinyyli)-2- O,S
pyrinidiiniamiini, trik3rdrokloridi ( 2-P3'ridiri3"li ) -2-pyriniidin77li7amincjT- 0,2 bentseenisulfoniamidi N-( 3-klooriiem;*yli)-4~( 4-pyridinyyli)-2-p3m:inidiinianiin.i 3,1 K-(3-kloorifemy7li)-4-(3-prridir.77li)-2-p7Tiaidiir.i aniini 1 ,5 15 N-Ci-netoksifer^yrli)-^—(5-tieny7li)-2-pyrimidiinianiini 1,? Ν-ηθΐ^1ϊ-Ν-/ί·-/ν/+-( 5-?2ritir.77li)-2-p7rimidiri77iy,aming7- 1,1 fenyyli7ssetanidi N-mety3'li-fi-^5-_^2^~ C ii-P”rlcilrl7"rli)-2-pr-i3idin;r3-li73inino7- 0,1 f en;'yli7 as e t amidi 2 o N~net;*y1 i( 2-pyridir.;77li; -2-pyrinidinyyli7aninq7- 0,6 f enyyl ija s e t amidi 2-fumam3m-ii)-N-(3-neto’:sif er.v;*li)-2-p7rimidiini amiini 0,3 4-(2-ier.tso;"’aman77'li)-N-(3-metoksifer.7:;li)-2- 1,2 P7rinidiimianiini o::so/?sr.3.7-li/5-(4-O;'ridin7.’vli)-2-t)7rimidinT3’li7- 2,1 25 amir.o7 e tiklc ahapp o, e tyyli esteri N-/^-/??-(a_p7r idir.yyli)-2-pyrimidir.y;-li7amino7- I 5,3 f erryyli/ aset amidi
Yhdiste IC^q (Ηγ·00^-8^
Taulukko I (jatkoa) 91150 23 5 K, N-dir-ety^/li-N'2-f\iraii;r;Tli 40 pariinidir-yyll^-l, 5-bentseenidianiini N- ?-ppridir!3,'7li)-2-p3:rimidin:/7li7asiir.o7- 5,6 fenpplijesetamidi >/2i-(2-pyridin3r:/li)-2-pyrimidin;';.rli7 snind7~ 4,5 •j q bentseenisulfoniamidi N- /%- /Tfr-f 2-ppridir.Tyli) -2-p3*rimidinyyli/ aninoj- 1,5 fenyyli7ssetaaidi N-( 5-ne'tbl:sifen7yli)-4-(2-tieri7yli j-2-p3Tinidiini aniini 0, ? N-^-^-metTyli-i-piperetsir-yylOfenyyl^-^-Ci-pyridinyyTi)- 1 , 5 _ _ 2-n~ri:nidiinisiniini 15 N-(3-netoksif enyyli )-4-( 5-net3ryli-2-tieny:'li')- 2,5 2-p;'riaidiir.i£niir.i K-(5-kloorifer.y7li)-4-(2-p3-ridinyyli)-2- 1,5 pyrirnidiir.ianiir.i 4-(2-furan3"'li)-N-^-(4-niet7;^li-1-piperatsin^li;- 1,3 O Λ A υ f snyy li7-2-pprisidiir.i ani ini Ν-/ί—(4-i?.et3-3'li-1-piperatsir'.3';rli}f enyylij-4- 0,6 (^'-P3'ridir.3-3-li)-2-p3"rinidiinicLmiini N-(5-netol:sifen3'3:li)-^-(2,5-dirnetTyli-5-f urany3Tli)- 5^3 2 -p3*riai di ini ani in i 25 [i-^4-(2-pyridinyyli;-2-p3-riaidinyyli7’-1/v-centseer.i- 1,0 dianiini, dihydrokloridi 1 - /t- ( 5“pyridin73rli ) -2-p3n?ioidin3'7li7anii:ig7 - 4,1 f e n3"3.*l i7e t en oni 24
Taulukko I (jatkoa)
Yhdiste ICcg (jjmoolia; N-netyyl i-N' -/5- ( Z -p.yridinyyl i) -2-pyrinidinyy1i7 - 2,1 ^ 1,4-bentseenidianiini N-/4-(1-ne tyyli etyyli)f e nyy1i7~^_(3-pyridinyyli)- 1,1 2- pyrinidiinianiini N-metyyli-N'-/2-( 2-pyridiny7li)-2-pyri:nidin7yli7- 1,4 1 ,^-bentseenidianiini TO N-(3-ety7lifenyyli)-4-(5-py:ridin7yli)-2- 1,7 pyrinidiinianiini N-(5-et77liienyyli)-4-(2-pyridinyylij-2- 1,4 pyrimidiinioniini 5-//^-( 2-nTridinyyli)-2-pvriniidin77li7anino7- 0,r ^ bentseenisulfonianidi
3- /^-( 3 -pyridinyyli)-2-pyrinidinyyli7aminq7- 0,2 I
bentsesnisulionianidi N-^S~(1,1-dinetyylietyyli)fenyyli7-4-(2-tienyyli;- 4,8 2- pyrimidiinianidi N,N-diety;-li-N,-/i-(2-furan;'j'liJ-2-pyrinidiny3'li7- 3,4 1 , bentseer.idianiini 3- /^i-( 4-pyridin3-ryli) -2-pyrinidinyyli7 anir.oj- 0,5 b eno s e er.isulf onianidi N,N-dinet77li-N'-/^-(4-p”ridin73’li ;-2-ρ-·ηϊηίάϊη77ΐΐ7- 36,2 1,--bentseenidianiini, funaraatti 2-^T-/i-/7dL_(3_pvridinyyli)-2-pyrinidin7yli/aninq7- 8,1 feny:'li,7etylideeni7hydratsiinikarboksianidi N-„£2-/5-.(cis(1,1-dinetyylietTyli) aninojetoksij7- 4,5 f er.yyl^-^-^-pyridinyylii^-pyrimidiinianiini Ä-net;'7li-4-/2?>-(3-P7ridinjryli)-2-p3-rimidin77li7- 4,5 2Q anino7bentseeninetanoli -(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7aiiiinQ7“ 4,6 fenyyli^etyylisiormanidi
N-^-/2i-(4- pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7aminq7- I 2,1 I
^ fenyyli7asetanidi___|
II
Yhdiste ICcq (poolia)
Taulukko I (jatkoa) 91150 25 N-/5-/74-: 5-pyridir-Y3’li)-2-p3rriaidir:77li7aaiino7- 5,0 ^ f enyylijnsetanidi N-/£-(3-p7rxdin7yli)-2-p7riQxdinyyli7-1,3-bentseeni- 0,^- dianiini, dikydxokloridi N, N-dietyyli-N1 -0-( 5-sietyyli-2-f uranyyli) -2- 28,0 pyrinidinyyliT-1, i'~h ent se enidi ani ini N-O-netoksxfenyyli)-^—(5-netyyli-2-f uranyyli J-2- 1,2 pyrinidiinianiini N-^-^2^L-(2-p:rridinyyli)-2-pyrimidinj’yli7sinino7- 0,3 der.;—Ii7 asetanidi H-«^-(1n--maatsol - (1-yyli) fenyyli7-^- ( 2-pyridinyyli) - 0,1 1 ^ 2-pyrinidiinianiini
Vpznsidinyyli^^-pyriniidinyylij-l,5- 1,0 bentseenidiamiini W-/5-netyyli-4-/2i-(if-pyridir.7yli)-2-pyriniidinyylx7- 1,2 anino7fenyyl77nsetanidi 2-netyyli-N-/4-(4-tyridin:yli)-2-Oyrinidiny;'li7- 0,9 20 l — 1 ,Hj-bentseenidianiini, dibydrokloridi N-^f-(2-pyridinyyli;-2-pyrimidiny;7li7-1,3-bentseeni- 0,2 dianiini K-2^-/2Jf-(3-=:et;Tli-2-tien:;Tli)-2-pyrinidinyyli7- 0,3 enin o7d 2 nyy 1 ij as e t anid i 25 N-^5-(1-aninoetyyli)feny3'li7-4-(3-pyridinj-yli)-2- 5,1 pyrinidiinianiini, trihydrokloridi N- /3 -/2 -(die tyy 1 i ani no)et oka χ/ϊ e ny y 1 £?- 4- ( 3- 2,8 pyr idin;T;*l i)-2-pyrimidi ini ami ini N-(2-metoksiienyyli)-4-(3-pyridinyyli)-2- 9,8 30 pyrinidiinianiini N-/4-/2^-( 2-tien;Y,Tli)-2-pyrinidinyyli7amino7- 0,2 fenyyli7"asetamidi N-/2-metvyli-4-/5-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyylx7- 1,8 fenyylx7 asetanidi N'-^-(2-'oentsofuranyyli;-2-pyrinidinyyli7-N,K- 6,2 I dietyyli-1,4-bentseenidiamiir.i____
Yhdiste ICCg (praooliaj 26
Taulukko I (jatkoa) ^ (2-furanyyli)-2-ppTinidiriyyli7saino.7- O,17 fen~~li7-sctaaidi N-'Jf-C 1 H-inidatsol-l -771 i ; -3-( tr if luorisie tyyli ) - 0,4 f er.yyliJ-^—C^—p;rridir.y”li)-2-pyrinidiini aniini N-^-(1H-inidatsol-1-y7li)fenTyli7-^-(3-PYridinyyli)- 0,1 2-p~rinidiinisniini ^ 2-^2^~C3-pyridir.yyli)-2-prrinidinyyli7anino- 23,5 fenoli 4-(2-furar.yyli)lH-inidr.tsol-1 -yyli)f enyyliT- 0,5 2-pyrinidiinianiini
n-5-£< dieLyylianino)etolisi7fenyyl^-^f-fe-furanyyld) - I 1,5 I
Ί 5 2-p7rinidiinianiini
N-/5-(1H-inidatsol-1-yyii)-5-(trifluorinet73;li)- 1, S
fen;7*li7-4-(2-pyriäinj*7li)-2-p7rinidiinisniiini N-Z5-^“(dietyyliariino)etol:siJ7f sny7li7-if-(2-tieny;.Tli;- 0,3 2-prrinidiinianiini 2Q N-/?-^-(dietyylianino)eto1.:si7feny;'li7-'!f-(4- 0," pyridir.yyli^-Z-pvrinidiinianiini N-^-(^-pyridinyyli)-2-pyi-inidinyyli7-1,4- 2,4 bentseenidianiini H-/?-( 1 H-iaidatsol-1 -yyli) f enyyl47-4-(if-pyridinyyli )- 0,4 2-pyri oi di inianiini O c N-^-( 1 H-iaidat sol-1 -yyli) f enyyli7-4-( 2-tienyyl i)- 0,2 2 —ny ni212.ö.2. ini emi ini Näiden yhdisteiden kyky ehkäistä lipoksigenaasi-aktiivi-30 suutta vähentämällä leukotrieeni B4 (LTB4):n ja 5-hydroksi-eikosatetraeenihapon (5-HETE) vapautumista ja biosynteesiä määritettiin seuraavasti.
Tässä kokeessa 3 x 10^ marsuista saatuja vatsa-kalvon neutrofiilejä haudottiin 37 °C:ssa Dulbecco'n pusku-35 rissa, jossa oli 50 mmoolia Tris-puskuria (pH 7,4). Viisi minuuttia ennen 100^umoolin arakidonihappoerän ja 20 11 91150 27 ^umoolin kalsiumjonoforierän (A23187) lisäämistä, neutro-fiilien joukkoon lisättiin kontrolliväliainetta tai koe-yhdisteitä konsentraatioin 10^ug/ml.
Kolme minuuttia arakidonihapon ja kalsiumjonoforin 5 lisäämisen jälkeen koko lipidimäärä jakautettiin kloroformiin sen jälkeen, kun pH oli säädetty sitruunahapolla arvoon 3 ja lisätty yhtä suuret osat metanolia ja kloroformia .
5-HETE ja LTB4 erotettiin HPLC:n avulla käyttämällä 10 5^umoolia 4 x 25 cm:n oktadekyyli-piidioksidi-kolonnia (IBM-laitteisto), 70 - 80 % metanolia sisältävällä vedellä, jonka pH oli säädetty etikkahapolla arvoon 3,0. Pumpattaessa liikkuvaa faasia nopeudella 1,0 ml/minuutti, LTB4 ja 5-HETE todettiin absorbanssi-kohdissa 270 ja vas-15 taavasti 236 nm.
LTB4 ja 5-HETE määritettiin kvantitatiivisesti vertaamalla kontrolliin ja tulokset ilmoitettiin prosentteina kontrollista. Mitä alhaisempi prosentti on, sitä aktiivisempi on yhdiste.
20 Tämän kokeen tulokset tyypillisten tämän keksinnön yhdisteiden osalta ilmenevät taulukosta II.
28
Taulukko II
Neutrofiili-lipoksigenaasi-entsyymin vapautumisen estyminen immuuniusopillisesti stimuloiduista marsun neutrofiileistä 5--:- .^s tyrni s-r?
Yhdiste LTB4 5-HETE
4-(5-pyridinyyli)-N-(3-trifluorimetyyli)- 53,1 fenyyli -2-pyrimidiiniamiini 10 N-(4-asetyylifenyyli;-4-(3-pyridinyyli)-2- 3?,0 pyrimidiir.ianiini metyylif er.yyl 1,/-4-( 4-pyridir.yyli>-2- a5,0 pyrinidiiniamiini M3-pyridinyyli)-N-/3-trif luorimetyyli)- 53 5 0 15 fenyyli7-2-pyrimidiiniamiini N-( 5-netyylifer.yyli )-4-( 3-pyridinyyli)-2- 40,0 pyrimidiinianiini N-^·-(etyylifenyyli;-4-(4-Pyridinyyli>-2- 33,9 41,0 pyrinidiiniamiini N-(4-etyylifer.yyli)-^·- (2-pyridinyyli;-2- 29,5 41,0 pyrimidiinianiini 4-(2-furanyyli;-N-(3-metyyiifenyyli)-2- 7,4 3,0 pyrimidiinianiini N-/4-(4-Eetyyli-1-piperatsinyyli)fenyyli7-4- 48,0 ( 2-tienyyli;.-2-pyrimidiini amiini 25
II
91150 29
Taulukko II (jatkoa)
Estyisi s—'9?
Yhdiste LTB4 5-HETE
5 -—^----- N-C^-etyylifenyylO-Jf-Ce-netyyli-J-pyridinyyli)- 55,4 -54,0 2-pyri:nidiinianiini K-(3-met77lifenyyli)-^-pyratsinyyli-2- 50,0 pyrimi di ir. i ani ini 10 N-(5-etyylifenyyli)-4-(4-pyridiny7li)-2- 3£,4 23,7 pyrinidiinianiini N-(2,3-dimetyylifenyyli)-4-(4-pyridinyyli;-2- 58,4 pyrinidiiniamiini N-(5-metyylifenyyli)-^—(3-tienyyli)-2- 48,0 pyrinidiinianiini ^ N-(4— ety7liienyyli)-4-(3-tienyyli)-2- 56,0 pyrimidiinianiini N-(2,4—dime tyy1ifenyy1i;(2-pyr idinyy1i ) -2- 54,0 pyrinidiinianiini N-(3,5-di3etyylifen3.yrli)-4-(4-pyridinyyli)-2- 53,Ί 5a,0 20 pyrinidiinianiini H-(2-netohsii'er.yyli)-4—(A_pyridin:,y.rli;-2- 1^,^ 21,0 pyrinidiinianiini N-(2,5-dineto1.csifenyylij'-^—(4-pyridiny;’li)-2- ^3,2 47,0 pyrinidiini-nniini 25 N-(2,4-dinetyylifenyyli)-^- pyridinyyli)-2- 3^,0 43,0 pyrinidiini aniini N-( 2-metoksi-5-net*’ylif,en;'yli) -4-( 2-pyridinyy li; - 54,0 2-pyrinidiiniamiini 30
Taulukko II (jatkoa)
Estpmis-^i
_ Yhdiste Τ/Γ34 5-HETE
5 —---- H— (4— ppridirpp li) -N- (2,4,6-tr ime tpylif enyp-li ) - 53,6 2-prrimidiini Einiini ^-(2-Γ’αΓαΓ-3'7ΐΐ)-Ν-(4-π9ΐο^Ξϊίβπ7;νΊϊ;-2- 44,0 pvrimidiiniamiini 4-(2-furcn;—li;-N-^-trif luorimetyyli)- ^5,0 49,0 ^ f eriypliJ-B-pyrimidiiniamiini N-/t3'i4-d.iniety2rlifer.pp-li)met377-li7-4-(4- 24,0 55,0 P7ridinypli)-2-pyrimidiir.i£miimi 4-(2-berhrsofurer.;";;*liy-N-(5-met;7ylif enTyli)-2- 45,1 •oyrimidiir.ismiini 15 ff_(zj._et77liierYYrli;-4-(4-P7-i-tm73*li)-2- 19,0 pyrinidiir.ismiiri N-(5,4-dime tpj· 1 if e nypi i ) -4- ( 4-pyr id iryy 1 i ) -2- 19,0 pprinidiinifeniini N-( 5,4-dinetpylif en77li)-4-(2-ppridiny3,'li)-2- 55,0 20 pprimidiinianiini
II
91150 31
Taulukko II (jatkoa)
Estynis-q? 5 Yhdiste LT34 5-ΗΞΕΕ N-(2-metoksi-5-metyylifenyyli)-4-(4-pyridinyyli)- 44,7 57,0 2-pyrimidiiniamiini N-(3-metyylifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-pyrrol-2-yyli)- 60,0 2-pyrinidiiniamiini 10 N-(4-etyylifenyyli;-4-(1H-indol-3-yyli)-2- 53,5 P3rrimidiini amiini K-^i ,1'-bifenyl/-4-yyli-(4-pyridinyyli)-2- 37,1 45,0 pyrimidiiniamiini C ^pj’ridiny;· 1 i ) -2-pyrimidinyyli7- amino/- ^5,2 47,0 15 bentsoshappo, metyyliesteri H-(3-metyylifenyyli)-4-(4-kinolinyyli)-2- 16,0 pyrinidiiniamiini N-(^-etyylifenyj’-li;-4-(4_kinolinyyli)-2- 53,0 20 pyrimidiiniamiini N-( 5,5-ö-inetyylif enyyli )-4-( 2-f uranyyli) -2- 56,1 pyrimidiiniamiini £-/4-(1 il-dimetyylietyylOfenyyliZ-if-Cd— 47,8 54,0 pyridir.y7li.)-2-pyriiiiidiiniamiini
Taulukko II (jatkoa) 32
Estynis-#
Yhdiste LT34 . 5-ΗΞΤΞ 5---- ^-(3-PYridin;.'7li)-N-/3-(trifluorimet7yli)- 37,3 49^ fer.7Yli7-2-p3'ricidiiui£aiini, sulfaatti 10 ^-C5-aet-7li-2-fuxar.:'7li)-v-(3-aet7ylifenYYli)- 59,6 2-p3'riaidiir.iaaiir*i N-/^-(dinet73*lianir.o)fen3"7li7’-4-(^-p7ridin73'li)- 16,6 12,4 2-ppriaidiinisalini ν-(3-ηθ7ο1ί5ϋθηγ7ΐί)-4~(Η-?3ΓΓΪάίη73Ίΐ)-2- 31,2 50,0 pprinidiinianiini N-^-(diaet77lianino)fenT;^147_4_(2-p7ridin77li)- 20,1 17,2 2-p7rinidiiniaaiini N-(3,5-£iaet7ylifen;7yli)-4-(3-P7ridinyyli)- 50,7 56,0 2-p7rimidiir.i aniini 4-/2?*—( 3-P3'ridir-37'li)-2-p3Trimidiny3.’li7ainino7’- 35»S 4-7,0 on bentsoehappo, et’-yliesten N,N-dinet3*7li-N-'/4-(3-P3'ridir.7yli)-2-pyrimidi- 43,4 34,0 113771/7-1,4_bentseenidiamiini 91150 33
Taulukko II (jatkoa) ZEtynis-# ^ Yhdiste LT34 5-ΗΕΤΞ N,N-diaetyyli-N'-/T|—(4_p3-ridin7yli)-2- a0,7 57,0 pyriaidin7yli./-1,^--bentseenidiaaiini, trihydnokloridi N,N_-diaet7yli-K'-/4-(2-p;’ridir."yli)-2-pyriniidi- 27,6 39,0 10 bentseenidianiini, dihydrokloridi 4-/7%- (3-p;’ridir.“yli ) -2-p3rriuidin7yli7 anino7- 30,0 fenoli 3-Z25-(2~Pr-i(iin7yli)-2-pyriaidin3'7li7aaing7- 25,1 50,0 bentsoehappo, etyyliesteri 15 N-(3,5-i2::iety:'lifer.37-li)-A-(2-pyridiny7li;-2- 50,0 pyriaidiinianiir.i, sulfaatti N-/^(2-propenyylioksi)f enyyli7-4-(3-pyridir.yyli)- 2-pyrin!dϊini an i in i N'-j^(2-ivrsn-"lz)-2-vjTiaidinyyli7-N,N- 15,9 16,9 diaetyyli-1,4-bentseenidiaaiir-i 20
Ν,Ν-diaet—-li-N' -^T-(2-tieny;'li)-2-pyrinidin;~li7- ,8 17,B
1,4—bentseenidiauiini N' -^f-( 2,5-diuetyyli-5-furanyyli) -2-p;Triaidiny3'li.7- 21,5 17,0 Ν,Ν-diaetyyli-l,4-bentseenidiaaiini .
K,N-diaet37’li-N,-ii/Jf-(3-aet77li-2-tieay7li)- 16,4- 13,6 25 2-pyrinidir.yyli/-1,4-bentseenidianiini N,N-diaet337li-N,-/2f-(5-pyTidin3r3’li)-2-p3.'Tiaidi-· 46,3 42,0 ^77117-1,4-bentseenidiamiini, trihydrokloridi N, W-diaetT-yli-N' P3'ridir.yylij-2-p3-riaidi- 51,1 nyyliZ-l,3-bentseenidiaaiini ---
Taulukko II (jatkoa) 34
Hstymis-p
^ Yhdiste LTB4 HETE
N,N-dimet7yli-N'-/5-3ety7li-6-(4-p7ridi:i77lij- 1,6 10,0 2-pyrinidiny7li7-1,4-bentseer.idiamiini N-(3,5-di3et77lifeny7li)-4-met7yli-S-(3- 32,7 40,0 P7ridin7”li)-2-p7rinidiiniamiini N'-Z?-(2-furar.3ryliy)-5-net77li-2-p7rimidir.77li7- 3,6 N,N-dinety7li-1 ,^-bentseenidieniini N'-^t-(2-he:-tsofuran77li)-2-pyriraidiny:'li7-K,iv- 22,9 30,0 diaetyyli-1,4-centseenidianiini 4-pyridir.77li)-2-p:'riiiidin7:-li7-anino7- 36,0 fenoli 15 N-( 4—netoI:sif en:~li) -N-net7yli-4-( ^-pyridinyyli- 57 , 4 2-p;-rinidiinianiini _N, K-dine tyyli-N ’ -/?T-( 2-t ier.yyli; -2-pyrinidiny;vTi7- 39,6 50,0 1.3- ber.tseenidianiini N, F-dinetyyli-N1-/??-(5-met:--li-2-fure:.i77li)-2- 31,1 37,7 20 pyrinidinyylij-l,3-bentseenidinniini N-netyyli-N1 -/^-(B-pyridinyjlij-B-pyrirnidinyyliJ?- 2^,1 53,6 1.4— bentseenidisniir.i N- (3-p"ridin7:'li ) -2-pyrinidinyyli/- 34,0 anin^fenTyliTetyYli/ f ornanidi 25 N-/^-^71f-(5-netT'yli-2-tien:-'li)-2-p7riii!idin3-7li7- 51,0 46,0 enin qjfenypi ij asetsaidi N'-/£-(2-bentsofuranyyli)-2-pyriniidinyyli7-N,N- 51,0 45,0 dietyyli-1, 4-bentseenidiainiini N-/Ii-(1H-inidatsol-1-77li;-3-(trifluorimet7yli)- 20,0 16,0
f enT7li7-4-(4-n7ridin77li)-2-p7rimidiiniainiini I
30 -- 91150 35
Taulukko II (jatkoa)
Estymis-# ^ Yhdiste LTB4 5-ΕΕΕΞ N-ZV(5-net;r7li-2-tieny7li,)-2-prrirriidin77li7- 47,o 23,0 1,4-bentseen.idiamiini, dihydrokloridi N -/5-(lH-iaid£tsol-1-^li)fenyyli7-4-(3- 50,0 51,0 pyridiny;‘li)-2-p7rimidiirLia2iiir-i 10 IP-/!-(lH-inidstsol73'li)fen7yli7-4-(2-tier.y7li,i- 50,0 39,0 2-p7rinidiir.iaraiini N~Z^-(2-fur3r.r;'li)-2-p3Tinidin77li7-1,4- 54,0 bentsesnidianiini, dihydrokloridi N-^i—(IH-inidatsol-l -yylij-p-Ctrifluorimetyyli)- 19,0 fen"yli7-4-(2-p7ridir.77li,)-2-pvrinidiiniamiini 1 5 2-f ursnyyli) -2-p3-rinidin77li7a!aino7- 4?, 0 ber.tseenisulfor.ia^idi Tämän keksinnön uudet yhdisteet ovat tehokkaita 20 astmalääkeaineina nisäkkäillä kun niitä annetaan määrinä noin 0,1 mg - 100 mg kehon painon kiloa konden päivässä. Ensisijainen annostusohje optimitulosten saamiseksi olisi noin 0,1 mg - 25 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, ja tä‘llöin käytetään sellaisia annosyksiköitä, että ak-25 tiivistä yhdistettä annetaan kaikkiaan noin 7 mg - noin 1,8 g noin 70 kg:n painoiselle potilaalle 24 tunnin aikana. Tätä annostusohjetta voidaan säätää edullisimmin terapeuttisen vasteen aiheuttamiseksi. Esimerkiksi voidaan päivittäin antaa useita jaettuja annoksia tai an-30 nosta voidaan pienentää vastaavasti terapeuttisen tilanteen vaatimusten osoittamassa suhteessa. Ilmeisenä käytännöllisenä etuna on, että näitä aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa millä tahansa tavanomaisella tavalla kuten suun kautta, aerosolina, laskimonsisäisesti, lihaksen-35 sisäisesti tai ihonalaisesti.
36
Aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta esimerkiksi neutraalin laimentimen tai nautittavaksi kelpaavan kantajan kanssa, ne voivat olla suljettuina kova- tai pehmeäkuorisiin gelatiinikapseleihin, ne 5 voivat olla puristettuja tableteiksi tai niitä voidaan sekoittaa suoraan ruokavalion ruokaan. Suun kautta tapahtuvaa terapeuttista antoa varten nämä aktiiviset yhdisteet voivat olla sekoitettuina täyteaineiden kanssa ja käytettävissä syötävien tablettien, poskitablettien, lääke-10 nappien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohveleiden ja näiden kaltaisten valmisteiden muodossa. Aktiivista yhdistettä on oltava sellaisissa yhdistelmissä ja valmisteissa ainakin 0,1 %. Yhdistelmien ja valmisteiden prosenttimääriä voidaan tietenkin vaihdella, ja ne 15 voivat olla tarkoituksenmukaisesti välillä noin 2 - 60 paino-% yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa terapeuttisesti käyttökelpoisissa yhdistelmissä on sellainen, että annos saadaan sopivaksi. Tämän keksinnön mukaisia ensisijaisia yhdistelmiä tai valmis-20 teitä valmistetaan siten, että suun kautta annettava annos-yksikkömuoto sisältää noin 5 - 200 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, lääkenapit, pillerit, kapselit ja näiden kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineita: sideainetta, kuten traganttia, akaasiaa, maissitärkke-25 lystä tai gelatiinia; täyteaineita, kuten dikalsiumfosfaat-tia; hajottavaa ainetta, kuten maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, algiinihappoa ja näiden kaltaisia aineita; sekä luistoainetta, kuten magnesiumstearaattia; ja voidaan lisätä makeutusainetta, kuten ruokosokeria, maitosokeria 30 tai sakariinia, tai aromiaineita, kuten piparminttua, gaulteriaöljyä tai kirsikkamaustetta. Annosyksikön ollessa kapselin muodossa se voi edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi sisältää nestemäistä kantajaa. Erilaisia muita aineita voi olla läsnä pinnoitteina tai annosyksikön 35 fysikaalisen muodon modifioimiseksi muulla tavalla. Esimerkiksi tabletit, pillerit tai kapselit voivat olla 91150 37 pinnoitettuja sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää aktiivista yhdistettä, ruokosokeria makeutusaineena, metyyli- ja propyylipara-beeneja säilytysaineina, väriainetta ja maustetta,kuten 5 kirsikka- tai appelsiinimaustetta. Jokaisen annosyksikkö-muodon valmistuksessa käytettävän kunkin aineen on tietenkin oltava farmaseuttisesti puhdasta ja toksitonta käytettävinä määrinä. Lisäksi, nämä aktiiviset yhdisteet ovat sekoitettavissa pitkän ajan kuluessa vapautuviksi valmis-10 teiksi ja seosmuodoiksi.
Tämän keksinnön mukaisia yhdistelmiä, joiden läpi-kuultavuus, stabiilisuus ja soveltuvuus parenteraaliseen käyttöön on halutunlainen, saadaan liuottamalla 0,1 0 - 10,0 paino-% aktiivista yhdistettä väliaineeseen, joka 15 koostuu polyhydrisestä alifaattisesta alkoholista tai sen seoksista. Erityisen tyydyttäviä ovat glyseriini, propyleeniglykoli ja polyetyleeniglykolit. Polyetyleeni-glykolit ovat haihtumattornien, tavallisesti nestemäisten polyetyleeniglykolien seosta, jotka liukenevat sekä 20 veteen että orgaanisiin nesteisiin ja joiden molekyyli- paino on välillä 200 - 1500. Vaikka voidaankin käyttää edellä mainittujen haihtumattomien polyetyleeniglykolien erilaisia seoksia, suositeltavinta on käyttää seosta, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 200 - 400.
25 Aktiivisen yhdisteen lisäksi parenteraaliset liuok set voivat sisältää myös erilaisia säilytysaineita, joita voidaan käyttää estämään bakteeri- ja sieni-infektioita.
Näihin tarkoituksiin käyttökelpoisia säilytysaineita ovat esimerkiksi myristyyli-gamma-pikoliiniumkloridi, bents-30 alkoniumkloridi, fenetyylialkoholi, p-kloorifenyyli- Λ-glyserolieetteri, metyyli- ja propyyliparabeenit, ja thimerosal. Käytännön kannalta tarkoituksenmukaista on myös käyttää antioksidantteja. Sopivia antioksidantteja ovat esimerkiksi natriumvetysulfiitti, natriummetavety-35 sulfiitti, ja natriumformaldehydi-sulfoksylaatti. Anti-oksidanttia käytetään tavallisesti konsentraatioina noin 0,05 - noin 0,2 %.
38 Näitä yhdisteitä voidaan antaa myös sisäänhengit-tämällä tavanomaisia Aerosol®-seosmuotoja käyttäen.
Keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin seuraa-vien spesifisten esimerkkien yhteydessä.
5 Esimerkki 1 4-(3-pyridinyyli)-N-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~ 2-pyrimidiiniamiini_ 7,04 g 3-dimetyyliamino-1-(3-pyridinyyli)-2-propen-1-onia (US-patentti 4 281 000) ja 18,72 g Ci-(trifluori-10 metyyli)fenyyli7guanidiini-karbonaattia lämmitettiin 500 mlrssa n-propanolia kiehuttaen 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin lähes kuiviin, sitten lisättiin vettä, muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla, ja kiteytettiin sitten uudelleen heksaanista, jolloin saatiin 15 5,55 g haluttua tuotetta,’ sp. 170 - 171 °C.
Esimerkki 2 N-(4-metoksifenyyli)-4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidii- niamiini_
Seosta, jossa oli 14,4 g 3-dimetyyliamino-1-(3-20 pyridinyyli)-2-propen-1-onia ja 16,1 g 4-metoksifenyyli-guanidiini-karbonaattia 200 ml:ssa isopropanolia, lämmitettiin kiehuttaen 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, raaka tuote koottiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Aine kiteytettiin uudelleen isopropanolista, 25 jolloin saatiin haluttua tuotetta vaaleankeltaisina kiteinä,* sp. 121 - 122 °C.
Esimerkki 3 N-(4-metoksifenyyli)-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimi- diiniamiini__ 30 14,4 g 3-dimetyyliamino-1-(4-pyridinyyli)-2-propen- 1-onia (US-patentti 4 281 000) ja 16,1 g 4-metoksifenyyli-guanidiini-karbonaattia lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia 200 ml:ssa isopropanolia. Liuotin haihdutettiin kolmannekseen tilavuudestaan, ja seos jäähdytettiin sitten jää-35 hauteessa raakatuotteen kiteyttämiseksi. Tuote koottiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, ja sen jälkeen 91150 39 isopropanolilla. Aine kiteytettiin uudelleen isopropanoli/-etyleeniglykoli-monometyylieetteristä, jolloin saatiin 16.7 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä; sp. 174 - 175 °C.
Esimerkki 4 5 N-(4-metoksifenyyli)-4-(2-tienyyli)-2-pyrimidiini- amiini_
Seosta, jossa oli 10,9 g 3-dimetyyliamino-1-(2-tienyyli)-2-propen-1-onia (US-patentti 4 374 988) ja 11.8 g 4-metoksifenyyliguanidiini-karbonaattia 150 ml:ssa 10 isopropanolia, lämmitettiin kiehuttaen 48 tuntia. Liuos jäähdytettiin, ja suodatettiin sitten, jolloin saatiin 9,0 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä,* sp. 158 - 160 °c. Esimerkki 5 (4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7aminq7“ 15 bentsoehappo, metyyliesteri_
Liuosta, jossa oli 10,0 g 4-guanidiinibentsoehappo-hydrokloridia 310 mlrssa metanolia, sekoitettiin 6,0 ml:n kanssa (9,68 g) tionyylikloridia 0 °C:ssa 15 minuuttia, sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja lämmi-20 tettiin sitten kiehuttaen 16 tunita. Liuotin poistettiin vakuumissa ja kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 11,4 g valkeita kiteitä (A) .
Edellä mainittu menettely toistettiin käyttämällä 25 20,0 g 4-guanidiinibentsoehappoa, 11,2 ml (19,4 g) tionyy likloridia ja 600 ml metanolia, jolloin saatiin 22,6 g valkeita kiteitä (B).
Tuotteet (A) ja (B) yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista. Tuote pestiin kyl-30 mällä absoluuttisella etanolilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 26,2 g p-guanidiinibentsoehappo-metyyli-esteriä hydrokloridina valkeina kiteinä; sp. 137 - 138 °C (hajoten).
9,15 g edellä saatua yhdistettä liuotettiin osit-35 tain 100 ml:aan metanolia (pidetty 4A-molekyyliseulan päällä) ja lisättiin 2,15 g natriummetylaattia. Seosta 40 sekoitettiin lyhyen ajan, lisättiin sitten 7,0 g 3-dime-tyyliamino-1-(4-pyridinyyli)-2-propen-1-onia ja seosta lämmitettiin argonin suojaamana sekoittaen 21,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa, suodatettiin sit-5 ten ja pestiin kylmällä metanolilla. Jäännös liuotettiin dikloorimetaanin ja metanolin seokseen ja suodatettiin natriumkloridin poistamiseksi. Suodosta konsentroitiin vesihauteella kunnes muodostui kiteitä. Seoksen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia, minkä 10 jälkeen suodatettiin. Sakka pestiin jääkylmällä metanolilla ja kuivattiin sen jälkeen, jolloin saatiin 5,8 g haluttua tuotetta; sp. 194,5 - 196,5 °C.
Esimerkki 6 3-dimetyyliamino-1-(3-indolyyli)-2-propen-1-oni 15 Seosta, jossa oli 3,18 g 3-asetyyli-indolia ja 5,17 ml (4,36 g) tert-butoksibis(dimetyyliamino)metaania, lämmitettiin vesihauteella 4 tuntia. Jäähtynyttä reaktio-seosta trituroitiin n-heksaanien kanssa, jolloin saatiin puolikiinteätä ainetta. Liuotin poistettiin tyhjössä ja 20 ainetta trituroitiin dikloorimetaanin kanssa, jolloin saatiin 3,08 g haluttua yhdistettä nahanruskeana kiteisenä kiinteänä aineena,* sp. 239 - 245 °C,
Esimerkki 7 3-dimetyyliamino-1-(5-metyyli-2-tienyyli)-2-propen- 25 1-oni__
Seosta, jossa oli 56,08 g 2-asetyyli-5-metyylitio-feenia ja 250 ml N,N-dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaa-lia, lämmitettiin vesihauteella ilmajäähdyttäjän alla 16 tuntia. Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja suodatet-30 tiin, jolloin saatiin 66,82 g haluttua yhdistettä,' sp.
118 - 121 °C.
Esimerkki 8 3-(dimetyyliamino)-1-(5-metyyli-2-furanyyli)-2- propen-1 -oni___ 35 Seosta, jossa oli 37,24 g 2-asetyyli-5-metyyli- furaania ja 150 ml N,N-dimetyyliformamidi-dimetyyli-
II
91150 41 asetaalia, lämmitettiin vesihauteella ilmajäähdyttäjän alla 16,5 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin dikloorimetääniin ja laskettiin lyhyen magnesiumsilikaatti-kolonnin läpi. Suodosta haihdutettiin 5 vesihauteella lisäämällä n-heksaaneja kunnes tilavuus oli 100 - 150 ml. Jäähdyttämällä ja raaputtaen saatiin 28,31 g haluttua yhdistettä; sp. 123 - 125 °C.
Esimerkki 9 3-(dimetyyliamino)-1-(1H-pyrrol-2-yyli)-(E)-2-10 propen-1-oni_
Seosta, jossa oli 39,6 g 2-asetyylipyrrolia ja 104 ml (87,7 g) tert-butoksi-bis(dimetyyliamino)metaania, lämmitettiin vesihauteella 20 minuuttia. Reaktion annettiin asettua, ja lämmittämistä jatkettiin sitten 6 tuntia.
15 Seos tuli kiinteäksi ja se lietettiin sitten heksaaniin jäähdyttäen. Raaka tuote koottiin talteen, pestiin heksaa-nilla ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin kloroformiin, jossa oli 5 % metanolia ja suodatettiin magnesiumsilikaatin läpi. Eluentti haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös 20 kiteytettiin uudelleen dikloorimetaani/heksaaniseoksesta, jossa oli pieni määrä metanolia. Kiinteä aine koottiin talteen, pestiin heksaanilla, kuivattiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin 25,1 g haluttua yhdistettä keltaisina kiteinä/ sp. 192 - 193 °C (hajoten).
25 Seuraavia taulukossa III lueteltuja 3-(dimetyyli- amino)akryylifenoniväliyhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin menetelmissä, joita on selostettu esimerkeissä 6 - 8 ja menetelmillä, joita on selostettu US-patenteissa 4 281 000, 4 374 988 ja hakemuksessa 29 240 (sarjanumero 30 672 753, jätetty marraskuun 19. päivänä 1984).
42
Taulukko III
3-(dimetyyliamino)akryylifenoni-väliyhdisteitä ° r5 O R4 R5
Il I I II I I
5 R3-C-CH2 + (CH3)2~N-C(OCH3)2 -> R3-C”C*=C“N(CH3)2 r -----— - --——J —
Esix. Rj Sp.°C
10 10 2-f-.vran.77li h H 3 *--3 5 11 2-pyridinyyli H h 127-130 12 2-fursryyli CH- H öl^y
13 ^-pyridiryyli CH* H 102-1 OS
14 &-netyyli-3- H H 113-11S
p7rid.in77.-li 15 6-netyyli-3- H OH, 119-120 15 pyridinyyli 5 16 2 -pyr at s iryyli H H 152-133 17 5-tienyyli H H 8?-°0
13 4-l:inolinyyli H H
19 5-xetyyli-2- H H 45-49
Pier.yyli 20 1-netyyli-1H- H H 021.05 ^ ^ P7.-rrol-2-7*7^Ti 21 5-netyyli-2- H OH- 123-126 ΐ is ^ 22 2,5-d-ixetyyli- H H 91-95 5-iuranyyli 23 2-p:.Tidiny:’li H OH- £3-70 2 24 2-tien^rli H CH*? o^-oq 25 * > " ‘ 25 4~p7'ridinyyli H CH, 83-39 s 26 5-pyridinyyli H OH^ 62-54· 2? 5-o~ridiryyli OH- 7 07.73 * -) · 23 5-xctyyli-2- H H 07.03 P7'ridiny7li 2o 2-Pentso- H H 137,0-133,5 30 .
7O 3-pyrz.dinyyli H H 97-°9
31 2-feno- H H
— - I ' J _ I .
li 91150 43
Esimerkit 32 - 251 4f5,6-substituoituja 2-pyrimidiiniamiineja
Seuraavia taulukossa IV lueteltuja 4,5,6-substituoi-tuja 2-pyridiiniamiini-lopputuotteita saatiin saattamalla 5 taulukon III mukainen 3-(dimetyyliamino)akryylifenoni ja sopivasti substituoitu fenyyliguanidiiniemäs, karbonaatti-, sulfaatti-, nitraatti- tai hydrokloridisuola reagoimaan keskenään neutraalissa liuottimessa, kuten absoluuttisessa etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, 10 2-metoksietanolissa, tai n-butanolissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa ilman emästä tai emäksen, kuten nat-riumhydroksidin, kaiiumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin ja näiden kaltaisen emäksen kanssa, lämmittämällä kiehu-mislämpötilassa 6-90 tuntia, minkä jälkeen tuote otettiin 15 talteen tavanomaiseen tapaan kiteyttämällä uudelleen liuottimista, kuten n-propanolista, isopropanolista, absoluuttisesta etanolista ja näiden kaltaisesta liuottimesta.
44 0 γ-λ .s-
CC CO ID
O CU rt τι I I
CC Γ- CM
& cft a c co r- rt rt i
•H
rH «H
•H >S rt E h i>3 •h c >5
1 -H -H C
•HE X) -H
P 10 rt xl jH O ·Η P rt .2. 3 c >> p rH -H ft !>i CU «M -H I ft C -H X) 1
H P -H OJ
-PE I ^
2 I -n if I
E va p i ϋ·
(¾ Kj κΐ -> I
•H I , ft ·Η
f-t S | I Ή -H -H -H
H I OJ >3 C rH ft -ri rt | f-i rt >, rt
•H rt K E rt fp, -H
rQ i—' -H| ro E C S
_j P-irH ft ro o ro -r- -H ft -H K E ¢--3 rH C -H ft
•H O -H C >5 -H CQ -H
ftl -P Ό O >i -H Ai -H
O -H ft -P X) O Χί ft1 ft Prt ro -H -p -h
PH E-l f-;-H W E Φ S
ft rt Ö -H E -H
«Ö I it, I p I P
•f—J iT >> -rt p>5 r"3 r-ι ^-P w ft '-'ft Γι I o tili
-p c E SI C\J SI OJ
-H
o--- 3 "ft -H 1
•H E *H
+J rt ft 03 rt ‘2
0 Ό -H
73 rt x>
3 C -H
tn i ro c 1 -h .rt 3 ro Λ 7 -H U 3 -H rt | ^ to _ * rt rfH. -H /rt > in ·α c: rt -h H ·. P -n >> rt c :c ro -Η >5 >s 7 ft·-- EX5 C >, OI e :ro rt rt ro s: PC O -ο-p p c ft ro
UJ C rt rt O Ο rt rt ft -H
3 . rt rt ro ftifti-Prt -H rt
Zx S f^x: rt ·,ο-ρ ί>- ro rt •rt fc h!C ftK.ro ft> Ai ro 3 ιί c ·η·η\ο -p o ro (C i o pi-ι ero -p e rt /m ft. rt fp o ro roo ^ ro E s I C P I lp vr\ o o ¢- pt ro _ Vlft Ai Vrt ^Ai
•H
E
O p- E KN p- rt ro ft ro · · ·
rt Xl E E E
rt S rt rt rt hpes roro ro
brt ft3 W W
P
L> ( <
E
•H K"\ LA C·- U ΚΛ ΝΛ K\ H _ 91150 45 O ·_1-. OJ LT\ o c o c-- c; k'. la . 1r ^7 r- r- r-
• I I I I I
ir st 1- o la r-
ft Α~ O if rA LA
r- r· c 1- •pi pH I 1 >} ^
I r1l -Η -H
pa += pH pH
•H 0) I f>j r-< e kn t>3 s>a !>j -H v-p E £
r"> in I ·Η 1H 1H
C o ·£ fi -d "Ö
•H £ I -Η -Η -H
T3 pH p-n ·Η fH fH
•H ft -H -H S >i t>i d -p| £ pH 5 ft ft
h -Η |>» ·Η I I
ft -P -rl fci C CM it I vp E C Ή '—p ap
ΙΑ I Ο Ο ·Η I I
w -H 1H Ό it if
I \1 £ -H -H I I
it t -Pi pH E pa pa I 1H S | 1pi 1H -pi -pi -pi ·Η Ά £ I -d >i f-l pH £ pH £ ·Ρ> ·Η PN ·ρ| -Ρ t>a >3 -H >ϊ -pi ω ρ ·Η ·Η £ Oft >> ·ρ t>5 ·ρ +? ϊ>> E ρΊ ·Ρ4 E I £ E E Ε 2 >5Κ loj o o oc ρ1 C ·Η ^ C 1 Μ Ή ^ ·ρί
t’OCCftlp-N-Hd-HC
ft ‘ρ1 ·ρί I ·ρ| ·Η pH ·ρ( pH ·ρί •pi ·ρ) Ό (\| h pH f>j ·ρί ρΑ -pi Ε Ό μΗ. I O >a i>5T( h t) ο ·Ρ μ k O h ΐ ·Η ·Ρ ·ρ4 μ e ^ Ή' h c ο Ε ω Ε X -Pi ftpH^J-H ε -w Eft I fn I t1s I Ό I £ I £ i rl (VI h ΙΛ H IA fp, IA >j '—' ft AP £ AP £ ^_p ft ap ft
II I o i>, Il II
SI CM ir ft S| ft S| CM SI CM
O 11 11 O ft ►> I ft ft ·* C ft ft ft £ £ •P ft £ -P pH ft ft (fl -H O -P >j ft ft • ρ-. Ό Vi C ftft Ό Ό ' -H pa O £ .p -H ft ·Ή £ 1pi £ (1) 1P £ £ £ O pH O Vt O O £3 > ft £ >>,C ft CO £ £
M _ v) ft ^ pH E tJ fcO
π Έ :£ p-v .ρ a ;>. o ft -h
ft -rt O Ai p^x. pH pH
O 2:2 ^ ei -ρ μ ►» 2-“. ft -P-P O O >S S>i M £,71 >.· U E Εϋ £ £ •S o c -h o -pi ti o -h a) ·η
ρ -PT3 «H £-Hir.p| <H4J <pi-P
pH r-l^tpjj^l-ölE.H-P-p-P
3 '"•^ »pi C Vh ·ρ’ ·ρ) 1p pH Gt pH Cö (rt E 2H £ 1p| C3 C3
cl C O £ fHOO-o >iS >>E
^ O P0-P3 0-H4J0-P0 ft X- X- O pH e O X «£ 1 £ IK ΛΕ C Έ h E-ft ir £ V' ·ή' I £ I n id v “ v^ph κλ ω κλλ; fA^i
•H
c o d T- C-
CJ c- T- C- C“ IA
«H O
•H · · · · ·
^ .-5 ε E E E E
Ή 1pi ·ρI »pl Ή >jpH m ra m to to
Fh m w w w -m
P
«; _
E
•pi θ'- r~ fA cr ia 2 K IA if if i£ it w _ 46 LP.
ia - (rt (A C ΓΑ U5 A nj- U C C rA C\J *-
0 r- v tt oj r- I
I I I I I IA
• A! CO CM ^ O
Pj O Νλ CA . v" A CC
CC r- A r- A r- 5 - t _ i I --- Λ /-s
I -H -H
r*3 rH I rrt £> h - I f>3 β r"3 rtH *rt >3
•h C I -H P C I
"O ’rt rt" C >3 *H *rt T1 Ό I -rt Pj >Ö Ό P *rt -H *rt I -rt *rt p γη ε 4- -h p ρ Ά >3 >3 O n_x c >3 >3 I P. !>> -H I -rt p, pj -rt ^ I -P Ö Jt -H I I e V . ' Φ -rt I ε CA A -rt
I *H '*—' E »H ✓"s O w s»/ »H
— p i i *o *h rt i i ε l-rtij- IA -H rrt β it 3
o ‘ä 1 I E >5 -H | I -H
•rt ε -rt s \ -H >3 -rt —N -rt rt\ c irt O -rt p -rt p C Ό -rt C -rt -rt ’rt (H -H rrt >, Φ -rl ι-l -rt rrt -rt "rt >3 Pj <H ε >3 *rt >5-0
c -rt ε >3 I -rt *rt >3 ε >3 -H
ω-rt co c a pp en e ε “•H Ό Φ -rt OI O >3 O -rt O -rt
•rt -rt rt, β rt rt3 O Pj rt β rt P
O *—( ε *rt «rt "rt 'rt f—I I *rt -rt «rt >3 -Ρ ?~·ι-! rH -rt rrt rH ϋ (\l rrt -H rrt P<
O P: P >3 Ό >v -rt I >3 Ό >3 I
P -1-5 r-3 r3 *rt >3 h T) >3 vH >3 A
e opj-ρε-ρρ i -h +s e -p i
εΐ O -rt O -rt «t rrt a).H O
IA IP I Ό - ί>3 I p I -rt
tAI ~>3·η··ΓΗΙΑ|>3Ϊί^4·|-Η ^pjwp 3—- C rt-· p< w A
I . -rt II I , >3 I -rt II I >3
EC | rrt E| A S| p. S| Ό S| A S| P
•H
C
I ·Η •rt I | -h | | C ·η -rt Ό -rt -rt
—' -rt C C -rt C C
(ti -rt -rt -rt C -rt -rt (H Ό *rt *H O -rl -rt H ‘Cl Ό X) 3 Ό Tl H· Ρ ·η -rH fcD -H -rt -P -rt O c C -rt C c
(ti C P> O O rrt Ö O
-Γ-, -rt to 3 3 >3 3 3 T-. -n bO cJ >3 fcD bo Ό rrt *rt ·η c -rt -rt [rt *rt 10 r3 rH rrt Φ rrt rrt
Irt C*--r3 >3 >3 rt >3 >3 M O ro c >3 !>> -rt >3 >3 O P rt o -H c -rt e -H p -H C -rt C -rt p UP rt rt φ+> φ rt 0+3 φ+3 φ-μ .¾ -rto -rt +3 rt rt rt rt 0+3 <H rt <Η+3 +4 ι—' Ό rrt Ο ·Η O rt Β rHO -rl Ο -Η Π
3 hÖ rrt O t—' O .M CO rrt O rrtO
_l ^ ?3 P r*3 C +3 P -rtC hC ibC
n rtO >30 >30 Ό O >30 >30 rt O 0+1' rt +1 +3+3 Ι+Γ +3+3 +3 +o (o f=- ερ op φ p rt p φ p φ p
Eh iraicoiOrdicdid β O IA ^— C A ΓΑ a CA τ- a
O O
rtO· · · · · · n+ ε ε ε ε ε ε rH to ·Η ‘rt *rt *rt -Η ·Η
r3 trt CO in CD 03 CD CD
£> W W H W W W
id <__ ε
•H
tQ C3. CO CJ3 Ο r- A
I tq -Ϊ- rt Hi IA lA cA
91150 47 IP.
cr u N CT> IN
v *· ιΑ O irs r- r· C~- ΙΛ C\J t— v"
" I CT' r- v I I
O Li\ I I I ir» IA
CO cT CO ·» ^ • OJ O LTN r- [N- ro P« r- r- r- ia r- r- v- V-
i ’ J
I /-n i M
-s -H K"v l >L '
•H rH I U3 >k I
P ta 'p c -H
>1 ra ·Η -H I | -h M
ra E P E at -H m P
e o ta -h i e a E «H ta -H -H -H (H p •H -H -PE H ^ 2 ta -P r-i O E ta ta Γ. ft
I >s E -H ta ft £ I -H
OJ ta I C -P I | <N E
'P P VD-HOCJ J. w -H
I O SP -H E I Ci I -H
^ E I Tl I T it E
I I t Ti 1£) rl -3- ICJ
ra ΙΛ I E I i—I I -—s .rl
H -rl NrT -H -H r-k fr, r-\ -H -H E
P E I , E -rl El P ta -HE p -H
ta -H S | -H P ta P E f—I -r^ ta -H
ta -H I -H ta Pj ta -H ta -H ra Tl
E E ra E ta I ta Tl ta E E -H
0 E -H E E CM E -H EE OE
«H -H r-l -H Cl O U O -H «m -H
•HE ta E <H Ha «H ta «H E -HE
i—I -H ta *H -H -H -H ft -H -H -H p ta O ta -H E -H P P f—1 I E i—I -H ta ft
P ta Ό E Ό h K\ -H ta Έ ta I
o -P -H E -H ta ta ta I -H ta -H P OJ
E OE EE PE P-H E PE OI
&ri E -H «M -H C -H O p. O O -H E -—a
1 E I E I Tl I ta -H IE l-H
te' ta (\J ta -k -H ta E -- ta hiS P
wft-^rftv_rE -P P -H ·>Ρ ft W ta
I . I I I l, t-, I o -h lii ta E|IM Ϊ N 2| E p| E tl S| CM SI E
I I 4
•H -H | I | .H
E E -H -H -HE
_ -H -H E E E -H
_y -H -r- -H -H -H -H
u Tl Tl -H -H -H Tl
O -H -H Tl Tl Tl -H
E E -fr -H -H E
IJ E O E E EE
E E E E O E
ro -H U U E E EU
*· ' E -H -r-i U U U -H
ap t·. p r—I -H -H -H rH
-H ta ta P P f—I ta *a> Έ ta ta ta ta ta ta r. -H E E ta ta ta c
M E :r. O -rri O -H E -H E -H E -H O -H
O-ra <h p «h P O P O P (u P «HP
O E IE -HP -HP tip «h P «HP -HP
ij UP rH O »H E -H E -H E -H E r-ri E
~ -HP taE taEpa PO PE taE
·* PO taE taEtaE ta E taE taE
P taT! PC PO tao ta C ta O PO
r—I ta S Op aippp pp PP op
H E Ef-tEf-tOEOE O E EE
I, C IE I E I E IO Id Id ro ft Λ Ϊ it p; p p E- ρ; κ\λ
•H
δ c ο a
•*h Ό O ij- IA O VO
^ v v v T* r- r-JlH · · · · · · ^ ε ε ε ε se h -H -H -H »H ·Η ·Η
^ m CQ « W O W
< W W H W W M
n
•H
t: ΚΛ IA C Γ- CT C
?·' IA LA IA LA IA IA
48
LO
LO LO
w -c no C OJ 10
o o CO NO CO V ·=Γ CD
NO t\J r- t* I T~ • r- V I I LO I » & I I τ- V « CO Ifl
C CO VO fO CM — NO CO
NO C\J r- V O T“ r- _ r- r- τ- Ι
I I
' 3 ·Η *ft I
•ft (ft Ό I po | | f—I ft *ft ·Η *ft -ft -ft
ft ft G G H G G
P3 G ft ft ft ft ft G 'ft C< G( ft S G(
Η Ό I I G I I
W -Η it CD CM ^ +5 G 3—' v__ ·Η Ή '—3 ·Η '—' -ft
CD Pi I I C -P | G I G
G ft +ί d" ·Η I -3 *H Ή >3 I I -r-ι I -ft ΝΛ I ·Η I -ft ft -ct c ^-n ε ^ ε e I v-p ·Η -ft *ft CD I 'ft w 'ft ro ^J· I (ft *H f—I -H d" (ft ·Η r—i -ft
I 4- ft E ft G I ft G ft C
po I >3 G ft -ft Pft ft -H ft -ft •ft -ft PO ·Η Π -H G ·Η ·Η ·Η C ·Η C ·Η
O H C ·Η. C O C φ Ό rft C ΟΤ3 O -C
-ft ft ·Η (ft ·Η ft ·Η ft Ή ft Ή ft ·Η ft *ft c ft *ft ft *η ή ·η ·η ε ft ·η ·η ε ή ε G G E ft E (ft *Ö I—I ·Η C E (ft *ft (ft -ft
£-: O G Cd >3 -ft ft G Φ G ft G ft G
ft *ft Φ 'ft ft E ft ft ft *ft ft ft ft ft
•nCftC ft-H-Pft-HGftftftft (ft -ft -ft -ft O G G I I—1 ·Η OI OI
>3 ·η i-ι ·η ε ft ε ou ft ·η ε w ecu
>3 Ό ftO ·Η ft ·Η I ft Ό -ft I ·(-: I
Ρ ·Η ft -ft ΌΙ Ό pn -P -H Ό ρ^ ό ό ο ε ft ε I oj I ·η ο ε ι -η i -h ε ·η ο ·η LO ι ν'» r-ι ε -ft to r-ι LO r-ι I G I G c 'ft — ft I G — ft ·* ft oj ft no ft oj (ft cu ft no ft oj ft no ft wft^xo, ft c 3-^ ft 3^ c W c II II I ft I -ft II I -ft I -ft s| cu si oj s| c si t) si oj s| ό s| -a
I I I
•ft I I *ft *ft I I
.—.. C 'ft *ft C C 'ft *ft n< -ft G C O 'ft G c 'X -ft -ft cd G -ft d o
o O'ftd U Ό 3 G
X -ft Ό U -ft -ft U U
4J *H C ·Η ·Η j—i C ·Η ·Η /r< C OCr-i ?>s C3 rH i—! 'rL -H P a tn
•H Lj ^ ivr1 C Ή cJ r'**H
' ' OS -ft to G-P O-P'ft C-PG-P
•ft -(-3 (ft 'ft 0+3 <μ -P (ft O -P O -P
ft C :c ft (ft <« n -ft o ft ft d <h o
l_i d -P ft ft -ft Cj rftO ft -ft d *ft CD
m Gift G ft (ftG r', C G (ft C (ft C
tDO O-ft G ftO ftO O-ft ftO ftO
0 -ft Ό Cft -P O ftS -PS <ft +3 fts fts
(ft K) -ft -P <(-('ft -PG Oft -ft-P +3G -PG
ft (ftd -ft-p od ε cd r-ι cd od oo •s ft ftra (ft-p ε s: -fts! ftd εϋ ε^:
ft G ft C ft o -ft I Ό I ft C -ft I -ft I
(—1 O +j O ft d Ό -ft I -ft -P Ο Ό -ft Ό 'ft
3 fft OS -PCft 1C NOG OS 1C IG
ft ε G O (ft LO'ft —ft e G LO-rl LO'ft S; I CD I G —ft OJ -ft id —ft —ft tc OJSIIOinOJO ΌΝΟΛίΟΜΌΚΝΌ
•H
c o c o o c^r- «H Ό rc\ KN K\ K\
•H
r*<: g: · · · · * · ·
EBB EBBE
fc>5 ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η H CQ CQ CQ »CQCQCn
^ Ρ=ί WWW
E
•H
f) O Τ' CM rTN LTN \X)
K o Mj Mj Mj O Mj VO
l 1- - - ----- 91150 49
LA
e- x a- ra a- O v- t- a la la
Oh r~ r~ rr τ-
Ι I I I I
• a- '3 OJ IA c
ft v- c- -S· tA LA
<Λ- -·** h Τ' H H
’ ! I l I pa H pa
H >5 iH -P
ρ -p pj o
H Pa O Pa E
C ft E E ·Γ-ί -H
I -H I ·Η H Q> PC
04 -H . p C ft O -H
'—a H ·—a τ-i -p H -H 2 H
i o i q i -h m he js- ·η ^a- ·Η lo e α p ®
I C I -H - S O -H -H
ή. -h pc
H H *H Ö C O -P *H
H Ό H -H. OJ -H E w H
pa -H h C Ή I ΙΌ
Pa E Pa H Ι Ό a VÄ ·Η C ·π C Ή 2: | ·Η wH \| Ε ¢) Ρ Ο Ό IE I C I Η ft Pa_ ft Η hs Ή ft ^r- ft I p •H ft Ή E Η Ρ I ·γ~ I Pa
Ο HI H-H.Hpa^E -aft -Ρ Pa OJ Pa Ρ pr ft Hi CD -HI
O Pa I Pa Pa Pa I Η ·Η. H OJ
2 -Ρ ή -Pft C OJ PC Pal EP OH O I ·η I PaH Pa l\-
EH E CV Ό h C H C -HI
H Pa HI Η Η Ο Ό OH
OPa Ό “a PH PH p Pa 1C I H, pa Pa 2 E 2 Pa LA -Γ-. CT H ft Pa ft H ft 2
- Ό - Pa I C IP I O
IA H OJPaaOOJPaOJft p C '—a ft a_a ft
I , Pa I , ·<-. I H || I H
Z| ft ftI Ό an a-ftj a- H
, 6
II τι H
H H C Pa C C I H Pa CD CD ·η ·Η £ ^ 3 I-1 *H XJ <D ·Η
—* fcj tO p>-. -Ρ .Η «η -P
(β H H pa-p C Ha-P
O H H H COO HO
ja C Pa-r’ Pr O O 2 HO
75 H PaO r-.H ft C U Pa C
+J H C ·γ- C -P H O H pa O
TO Ό OP Ο -Ρ H X H -Pft Ή Η :θ ft O ft to Pa p Pa Op
^ C H H H HO p; O Pa E O
0:2 H HC P ft C H ,¾
Ο-P Pa O PaO O I OH Ρ I
H cOH PaP Pa ft EH ft-P 0»H
H HO -ΡΌ -Pp H C H ft 2 C
I—' Ό OPa OO pH MO HH
r, Pa—. E -C E A P>H ft© ft-rl H Pa Hl HI I Ό O C Η Ό
·“- C Ό -Η Ό H tiH -Ρ O PH
A! O 1C 1C - C O ft ft C
H ft ΙΛΗ ϊ-ri a- O E P I a -Η —H - 2 I TO rA 2
^ fA Ό OJO OJ U 5- ϋ ·ϊ—j tO
rt - -------
** H
C T- OO
Ο h IA IA H H
C
o · · · · ·
ft O ε S E E E
Η Ό H H H H H
H ft 10 W CO tO CO
Pa:o pq M pq W pq
La <
E
•H
ω co O T- oj k\ j W tc· IN A- IN t>- 50 1!Λ L'\
-- LA
ΓΛ O
S K ' C CT CC
° r- v G C -
I I I I
• O CO la vC
P- tr la cr- c"· CC r- c
AJ
I I I
I .·--> --V
•H ·Ρ *H v—s
p i—I i—i I
>3 >3 >3 -3 *P
S >3 >3 i c
I C Π ^ -H
CVJ ro CÖ ·Ρ *H
v—' *H *ri P H E
i c -p 3 >> ro •S- -H I <Η P3 ·Ρ I Ή K"v I c c
p-n E v_3 OJ O) -H
P CD | n . Cpi *H
i-l -rt if I -H -Ö
>3 3 1 i-l -H
P3 "P I >3 E
CC ·Ρ *H »H p“n >3 *H
CD Ό ι-l C Ή P P
. Vi ·Ρ >3 *P pH *H 0) P3 •H E P*3 *H >3 C E P<
pH -H C E >3 -H I I
>3 P roro c-hlacm
ro >3 c>3 e-·! ή ro E I I
p P G, -P C <P Π -P -3
O OI D H ·η H ffl -H
~ EOJii-pipHC^P-1 - Ή I O Ό ί>3 ·Ρ O >3 •Ο ^ P ·Ρ i>3 -h P >3 i -h ro E -P Ό ro e ^ pH E *iH <D *pH E Ή - >3 IP I E I ·ϋ KA >3 3Γ >, Κ\ ·|Η OJ ·γΗ C 3_3 P3 3_! P 3-P p I ·ιΗ I I I p3 I ίο SI Ό S| CVJ S| S El ft
<Ö I I
O I -P I -H
X -H C -H pH
T) C -P C >3 — C »P *P >3
<« 3 Ό -P C -P
•n ·ρ cJ ·ρ <ö ro +3
—· 3 -H p -P <H HH
•Ά ph ro c -p ro
N "H >: 3 O pH Q
rA S >3-P LO 3 >3 c
M -P S CP P U >3 O
P — OP P -P PS
O £:~ p o h p rop 5 3 p -n O Cs >3 Ero
S -ΓΤ f1 p c ' h. I S
p -pc o-pc la i
3 pH S >£ <- P ro I -P
,H !>> — P P -P P <n ·Ρ ·Ρ c pi >3 ro ro w ro ·ρ p ci -h ·" C EÄ ϋ® PP ΐ·Η
Jo ro -pi oci-iOOt)
Eh S XS-PPO >3 Π P ·Ρ ie ro s p «p, ro c s- -p EP op e ro —p I ro 13 13
ka-ο ,ϋ ia ro cvj EQ
•H
c o
G r" IN C
<i) o c- r- r* K\ *r*i · · * · ph :ro e e e e
>3 pH .pi «p -P 'P
>3 co cq to ro
fj W W W W
AC
<
E
•H
K VC A- CO O
S [A CN A- CO
II
91150 51 l: C VC EN cz C 0_ r~ r“ C vC C"· t- C' · r- cC t” r~
• II I I I I
C- I> C · ·=ί VC vS
CC v* CC r“ CC vO O
r- T- t“ r“
/-N
♦H I
pH —*s
I I >5 -P
.-1 I CM >1 Γ-Ι v CDI I I C >5 I *H <p -n N /-5 O ^
•H G I G -p -H <H G
f—Η ·Η *H *H rH rH ·ι—i ·Η
κ~5 *H i-H ·Η rH rH
^ ε ^ ε >> i>> i>s o -Ρ Ο ί>> © Ε E c
© -H 4-3 -H o O -P .H
E E © C ·Η ·Η ©
I -H E ·Η -P -P E I
r- -H J -H I I I 53- Κ\ ΚΛ w
I *H w *H '*—' w I
“ E I E I I I . <-
I ·Η C ·Η C ί ίΞ I I
/-n PIPI I I /"-N
O *H ?>i ~\ /'"-n <"> *H /^n ·Η ·Η *H
-P rH Ä ·Η ·Η ¢3 *H C pH β O I rH I rH ·Η rH ·Η rH *rH ·Η © rH: C\J CV E r-5 ·Η ·Η r*i *ρ“·
E-*' CIPh.I^-H^E^ECE
Ο ·λ C“N C-Γ-: CO ΙΟ ©o
Hi *H O *ri O E C ·Η OJ *ri H *r-i
•rr—i HrH H O H E I E ·Η E
rH ·γ-\ »r »r-. Ή ·γι r—1 •r-i rH ·Η r*i >s rH r— E γΗ·Η O ·Η ·Η >> i r~a I >5 ·ρ >5 χ) χι x? >5x1 -Ρ CM >5 CM >5 -H >5 -P G ·Ρ -Ρ ·Η ΟΙ -PI -P XJ -Ρ Ε ·Ρ Ε ΟΕ E r—( O f—J Ο -Ρ φ -Η I Ή Ε ·ρ ΙΟ ΙΟ ΙΕ I Ρ Κ| Ρ |Ρ CO. Ρ ΐ Ρ Ν' ·Η ro. Ρ" >V Κλ ίϊ 5-/ Ρ > Ρ '— Ρ ν_> pj Dj vp D<
I , f5 I , >5 I , >5 II I I I I
2| Ρ Z.I P ÄI ft ΖI CM 5· m E= I CM
I I I
—^ «H I I I ·π ·Η
m C -Η ·Η ·Η G C
PC C C C -Ρ -H
~ -P -π ·Η ·Π -H -i-l P< -0 -P -r-i -Ρ Ό Ό
P -P X3 Ό X! -H -P
as ·ρ c ·ρ ·ρ ·ρ c G
~ G occccdco
* ·Ρ GCOKGP
— -P JGSOtOU
X: ·Ρ cj kJ P3 ·Η Ή
^ -r- ΙΟ i—i -H ·Η -P i—I »—I
|_1 GT-->5|P M I—I t>^ b-j 0 :G >5 >5 >5 >> k
— G-PC >5 K5K5p G
O ^3·-^ 0 -P G -H C G Φ -P 0 -P
λ; ·ι-:0 Ρ,-Ρ C-P O O «M-ptu-p I-l Ό -n -P <P -P «M -H Pi -H -rt -P -H +3
—· i—IO *P(Ö *H+3 -H-p rPC3 r—I CD
P ^ >50 1—I CD iH-P iH-P >5® ^5®
C >>C >5 G >5® >5® >>G >5 G
3 C -PO hC >j0 >i® -PO +JO
Π5 P- 0^2 -PG -P "H -P <M Φ -C 0^)
cij EP Op 0 1—I Φ 1—I EP EP
^ 10 IO 10 ID I® I® K\ row N"»w 10 a; 10 Ai «n c o
E O O CN vD CO
© oj c\j ^ r* V- H © •ΗΈ* · · · · · nr e e e e e e
>5!© »rl ·Η ·Η ·Η ·Η iH
>arH w w w © «o m ^ W H W W W ¢£) <
E
•H
n r- CM ί!· IA CC O-
W CO CO cc K CC CO
52 cc ca la
Ο Γ- OJ LA
Ο v r· χ-
III • O \£ OJ
P- OJ LA
ΖΛ ιΗ τ—
“N I
-H >ΐ 'T* 1 >1 >2 ra c >5 u o
C 3 -H
•H Lm -P
<-< I I
0 OJ OJ
C Nw/ Ή I |
X -H iT
1 ι c ι
/"-N »H /'—N
·Η ·Η *H ·Η I r-l E r-l e t £ -H £ 3 r> ·η cc c e •h c ο ·η a 3 r-l -H *m -rl Cm *rl
it* ·Η *d *H C
κ*5 Ξ r*H Ή f—! Ή CO 6 J>5 ·Η <D ·Η r"; ·Η Ό O ft c -P P -P -Γ- P »H »H O >-i ο ε o r-l ·Η E ft ε ·Η
w ?>ί Ό ·γ-: I ·γ-: C
>5 ·Η Ό 0J Ό >5 -ρ ε ι ι ι ft
Ο ·»- Ιί\ ΙΓ\ I
I £-1 ·“ *π »· CVI
«C >> Κ*χ γ-1 Κ\ I
ft >5 —S
ι, ι ι f>5 ι ,·η
*— I CV! 7—. ] C ^ I r—I
—. ι. I I
—, τ- τ-i ·Η
5 C C C
Ο -rl C3 Π Μ ·Η 3 Ρ JJ ·Η "C U μ) C ·Γ"ΐ *Η ·Η Ό ·Η C ι—1 r-l •1-1 -r C >5·Η Α-Η “ TAO C ΑΧΙ ΑΧ) •r- ·~ L3 C -Η c ·Η c :c ή ω fn ο Ρ
ΪΑ Ο ^ r-l Cm O <μ O
G 1 A ·Η Η ·Η H
tD O ι-* Λ; r-4 ϋ
Ο -rl Ό C -ι-l A O AO
r-iC-% O -P A f-l A f-l *5 a «m+j+jo+jo
A -H CO O A CD A
3 c Γ-ιαε^εχ:
r-f O A C T I -rl I
3 P=- >5 O X) -r-i -O -H
irt +>i 1C 1C
O C LA-rl LA-H
H I O —H r.H
^ Ä ΓΑ X) IA x rl c OKO G χ- r- -C- o 0> <H Xl · · ·
•H -C e E E
r-l :C Ή ·Η ·Η
>jiH W CQ CQ
h, « w w
G
<
E
•rl ra ca O cr I w cc ca σ'
II
91150 53 VÖ κ^« ΙΛ ΙΓΝ O Ν~» Ν'. C\j r- r~ ν r- • lift P, ir o fO, CC T- N"\ ΝΛ Oj r- r- r-
l -H
I f—I
α1 I -π ί>2 I
I |\ C >3 CM
•H -Hl ft -P J
rH r-H «H O »r-1 r% ε ε ή τ-\ >3 >3 ® I C >3 Ρ ft C ft ΙΑ ft >3 ·Η
Ο C Ο C w ft .ρ C
ε Ή ft ft ie <D *Η I Ή -Λ ·Η s U ε ·Η li. E -rt Ό I ft I Ε
O r—I ·Η ftv C LA C
I ft ε ft ft ft
=Γ C >3 -ρ ft ft 1C
I ft -Ρ Ρ r~3 Ό C ·Η \ ·Η O f*3 -Γ-: I ft Η Ό -Η Ρ< C ε -> τ3 ft -Η r—I I Ο ·Η ·ι- ft >3ε >3.oj ft ρ ft ε r*3 ft ϊ>3 I Ή fP Γ 3 ft C Ρ -Ρ «—ΐ CL Γ 3 f-t Ο ί-3 ο ·Η f>3 I ρ ί-3 ft C, ε ft r> CM Oft
O *rl I ft r*3 +3 I ft I
-P ft CM Ό f>3 ¢) Λ, ·η (M
O r"3 I 1C ε Ή r-i I
?3 ^ V~ ft ft r-( £*3 r—\ c-t -p ft r*0 Or^r^ft Oft T“ ft I p-3 -P r—!
ε >3 ρ la c o iM
I >3 1^-. - CD I
K\C VP P, CA ft irC
3— CD VJ I w -P ^ o I ft I K\ Il I ft m+> xr^ ztcv z[-a> I r
m -- ft- i I
Li? c c ft ft O o c c X ft C O ft +J Ό to C ft »o c i; y ^ , C f“ -rr "r—
π ft C >3 ft C
^ C - !>3 r;ft D
ft ft C >ν·0 C
> ft ft O C ft ft
i_l X .— ft ft Op-H
M -r :c r : -r -P ft O ft C ft ?: ' ft -P ft ft f>- O O :c C f>; O · ft H >3 P p +3 o -IT >3 ra rv O c ft
13 ftft ft 3-3 -P ft r3 p CD -P
•ft -r- Q ft. -P 5 ft -P XT ft -P
ft ft X) ft C 3- Ρ O ft CO
ft >3 C I 03 ε Ä ft a
3 f-3 ^3 C -PI ft I t>3 P
frt C -Ρ O p ft -Oft ^,0
ft O O ,C CD C I S - -P C
ρ, ε ρ -p ft Lf\-H <u P
id I ft rft ΐ o Αϋ — X) tc\ Ό 3Γ Λί
•H
c o c
O X" CN
ft o ft T3 * * * · ft ε s ε ε >3:c ft ft ft ft r-3ft W m TO 03 P W W W pq
.K
< έ 03 IA CC C ft w σ- CA c c ft ft 54
"CL'·' r- C C
c c lt', oj o c V C- V T“ T-
• 1 I I I I
ft cc r- σ' ·= c-
Cj LA LA v C> LA
v- r- s- p r-
I I
I Ή —\ •r-i rH ·Η
f *—I rS
-» Ή S S I S
I — S P -=3· >-3 fs ρ p o ^ e •El »HO E I ·Η Ή P E E -H I CT E x3 S Ο I E IA I ft ft S Ή Κ\ -Ε 'ft Is. ft Ε
Ρ C w ·Π I ·Η >η\ s S
Ο-Η ΙΕ t:| C r—I O ft
Ε ·Η -ί- C3 I ft S ft I
/P X) I -H P ft S E P
•H ft /ft Ε ft E Eft ' r—ι Ε ·Η -η Η Ο Ο ·ι-ϊ I
S ·Η Ρ Ή S ft Li 'Ö ci"
SE S X! S E ft -E I
E S S _*r-. E *H O E ✓ \ O CU EE O -H E *r-1 *rl ft
ft I O ft EX) Ή E r-ι E
O -H OJ V-i E E -H E S S -E
P (—1 I Ή k··? Ci E E E* S ·Ε
O S ft ft ft I -H -r-i I EE
E >' -H >3 I OJ E r-l CV O O
EE P P k': CV I S S I ft ft
0 S ft I -H ft >3 s -H E
E >3 O ft lp I P -E E -E
•EE E -E >3 C\J O H L. ·Ε X) ·Ε ft p >3 I ES. O X)
1 X) X3 S P <-. s P -E
P-E IS; O -E X3E O E
- E lf\ E E i-H w ·Ε E ·γ-
ΙΑ S - O I >3 I X) I E
K> ft fC\ -E LA S VT ·Ε ΝΛ A
\l I p wE VJ E w ft
I (M I I I O I S. I I
2|l- z | OJ ΐ- <e Sc I ft ET. | CV
«0 li1!1· o I I ·π I ·π
H -n -E E -E -E E
EU E E Ρ Ρ T3 ft
P> C E -E Sft -E
rn 3 3 X) S E *Ö
-ft, l: t-D -E E O -E
•E ft »E E O i—i E
E Ρ P O P. » O
•E |;·η Aft E ' ' C E
> -E AO St! VJ O E O
X) E -E E -H -E C X) -E
r- O E O E p Pi A P
_ E :r P C ft C f; EC S
O O *'""U *r- P ftp S; E ft S
E :r. P ϋ P J*) E -EX) E "E
<*< CP S; O SO O ft P I 0X3 i-* ·/“< P S: E r3 E ft P Sft ft ·Ε
P PC PX) Ρ X3 -EP SE -EE
Ή AX3 OS. O S PE P-E IQ O
0 se EC E CC SO O-E »P: (rt E -El -El SC ET O X 1
tl O XI -E X) ·Ε PO -E -E P O
^ ft IE IE OP X) E O E
Ρ -E LAft EE 'PO EX)
—H —E ID 13 IS
K\ χ3 · tAxL KNii — o ksx:
•E
E
O p C T- CN CO KV K\
O
ft <u · · · · ·
•E xl E E e E E
P E) *E P *E P p S:c m to tn tn tn
SP ftl K W KW
E
λ: «e____ p rj k\ ia s- cc n O e O co K r* T- T- T- T-
II
91150 55
ιΟ ΐ IN CO cv VD
L‘ x e- CV Cv.’ C VD
O X x x x OJ x l l I I I 1 • C x O LA [N IT\
C. x N OJ OJ CN CO
C~ X V Τ' X X X
I -G I I
-n G ^ fN -H
•n fi Ή | *hI G
G Cm i—I »G G I ·η
N t >3 Ό r"s /G *G
F-3 OJ >5 -G K -H e G ^ G G G G β
*G I *G >3 *G *G >3 *G
X X & X G >3 X
•H I -H | -H O G -H
G IN. G IO E +i -H G
r-3 -Hl -r-i >J -H te X O
P< g c c< i g o -g o I Ϊ3 -G l «e -G >3 ·>-. G ta
OJ >3 -G IO I G & G >3 -P
^ G E w -G I >3 Q, C
I O β I -G ·.-; CM >1 I O
=· «H -G ·=Γ G E I -P fO
I -n G I h3 O g» O w | gh O ·Η gn P3 »G *G I m •G -G CΓ -G -G -G CG G -
rG G -GO G G O -G r j O N X
f>; ·Η E -G C3 -G «G -G N G. I I
km ·η β E k*? ’G *G X C G· * ΓΝ G E *n *G G E G T- *G β G' | ·γκ i O CGGCOCivEXc: I i—! G Vh *G ^3 k“: Vh >rH km *G *G O *G k3
O -G G >3 & -G G G G G O G N
G CQ -G G I K -G O (G F 3 H N G
G -G O ft|( “ G EG<ftG >3 -G
O X EI O X -G f 1C Go
G -H -G ~\ G -G X OJ fO O O -G
0 E X -G O E IIv-hG EE
E *G vy G E ’G IA / n I fN «G >G
1 G 1 P3 I G - -G Vsr Oi X G
ro te N ro ϊ>; ro g Cnj e l Fh> g fi \J e wftwNNf-G C| P,
Il I -G II I h I E - I
= 1 OJ Elt E_1 CV G:| e e G CC| OJ
I I
•G I -G I I I
G *G *G G "G r3*G *G ·Η
(0 -G GX -G G NX GX
O m- N*G *H β G "G N*G
e. X r ; G X G O G N G
"G -G G O -G U Vh O G O
-P -G G O G G -G <Hri O G.
10 G β VJi O G -G .iJ Vh VJ
-χι *G G k m o G N*G g O O
-G tj O G tj NX N. G O G
•C -G CO *G G -G N X G X
. -g:g G -I- >; g O G G >3 -g n
> G ··— N E JG N GO C JG E -G
HH β rG, C3 n «r-i n '»h i—1 G I β Ή
G G G-G -G X c-Η G Jii G-G -G XI
i_JG φ X Gl o-o NO OG G I
VJ -G O G-G >3-ih «rt-G >3 G J=!-G N-G
Λί G X -G G >3 G -G G -P X -g -G >3 G
Jsi NH Cl O G-G tao ON W X -P -G
3 k3 pbC G O *G G E X ϋ-G O-G
e o a ex oje *g i op ex
VJ ® Jj O -G -G -P O x -G +3 β -G -G
G pH OGXGOG I G O G X G
(0 EX '—k β EX LT' -G uO v_h o
EH I N I 3 1 £3 -g I -G I G
ro\.C ·=τ to N\.C ro x g = tD
•H
e o e x r- o x x x x o x
«rt O
•G X · · * * · ne e ε ε e e e
κ“3Ϊβ ’G G ‘G *G *G «G
f>3G k m m w ra m
G W H W w fG PJ
M
*=;
E
•G C' O X cv 10 c- K O x x x x x
P? X X X X x X
56
LA
CV LO CV LP, CV ΤΟ LA C LA CO CV LT. Γ- O τ- τ~ t~ CP τ- τ- r-
I I 1 I I I I
• r- c CT' r-A ΝΑ LO CA
C- CT» -=r ~r CT· CV IA C
C-V V V ‘ v v T- T- Ί ΓΝ 1
I I P CV P\ CV
CV IA C I P P I -H
I I ·η - Ρ | μχ C >1 ·—* C
/ -» IA Ρ IA Ρ .¾- -μ Ρ Ή pi ·Η. Ρ
P s—' Ή v—i E ' C P *H C i—I P
P I ·Η I C3 | -μ Pi E -H P Pi E
Pi E| E EV| P α| P pi O *Ö Fh Pi O
Pi I O I β I E C Ρ Ρ Ο β P
P -H /-N ·Η Ο -H XJ ε -P -H Ti
(1) P C P P -H T-i Ό -Γ-. p Ui Ό P
P Ρ Ρ Ρ Ό Ρ C Ρ P Ci CD ·ιΗ P
-P h -H Ρπ -H Pj Ρ μ O p- -H μ O
I Pi Xl Ρπ E Pi ·Η fn O Pi rl Pi C
ΝΑ Ρ Ρ K P P Xj Pi O I Pn P< M
w os ο μ op i -p cv pi i -p i μ ·ιη μ fr, με ia ρ ι -ρ cv ρ
O’ 3 μ PPiPPaxO^aOahC
1 «μ ρ3 «η ί «η μ I ,c p -a iPiicv r Ps v=c 1 rH - v=" *
•H ΙΆ | KA I fC\ Pi AJ NA O aJ ;A
l-H Ρ I CV I ^A I I t r r.: P, I
pi CPI Ρ Ρ Ρ (V - V P Pi “ V
O r ι Ή rH r-N rH rH rH I LA | I Ρ Ο d| I
-P £ P Pi P rn Pi P; ΧΆ I A XJ *P I l\ P O E fn P Pi pi pH Ρ -Η P* -r- (D -ri Pi
P <M 0 -p f 1 -P P -P P rH Ρ μο ι-i rH
E- -ri -H Q fn G O 0 fn fH Pi fi W rH fn rH C EC E Pi E fn Pi rH Pi P fn fn
Pi P -H G ·Η P P C P C I C P P
fn P Xl <m XJ P XJ G O P A P O P
•Ρ Ό l-r-. I Pi I'm SXfv-rP E X? 0 P LA rH LA pi LA -,-. Ρ Ρ | Ps, Ρ ·Η IE - fn ~ -P r rH *0 E VT θ· Ό ε
P -rl CV Pi CV O cv Ph I -H W C I -H
a-η μ s_r p w ε αχ p. et 1 μ z| μ
1 , Pi IP I ·Μ I P _ r P: _ I E r - J
__g| P P ε P Ό A O 'Z\ & ΝΑ Ό Sc1 Pi i
I -rH I t II
_ ·ιΗ P -Η ·Η . *rH Pr-ri -P *H
"Z: c ή c p * .o P.-C ι-h ό iy -η *μ p «rH -μ *μ ρ ·μ f η·μ Ο -μ έϊ ρ -μ Ppppfip ,¾ Ό ·μ cJ ό ρ. ο ρ ο ρ ο I I *r* ·μ Ρ ·μ ·|—! Ρ-Ρ r \ I—; Ο Ρ ρ Ρ Ρ Ο Ρ ρ ρ^Η.μ^ΙΡΡ ro ·μ ρ ρ fn-μ e pc ρ ο μ ο γα ·μ ρ μι ρηό ρ ρ μ >i μ ο μ •α-τ ό u ·μ e ·μ u οό at; ctj •μ ·μ ρ ο μ ·μ c ρ ρ ίπ ·μ Pi p:r ρ Ph PCP ·μ £ o jC E Ä rv 2 ·ά Ph ph -m ρ ρ.- ε ·μ f 1 ρ ·μ p ·— 'p Ph ρ p pi f-' o x! μ -μ ·η Ό rj-p c ·μ o ·μ Pj o c ·μ h i ne p i q *n 1 o p *m -L-* Ph μ p rH .μ -μ Pi-μ
>H Ρ O p -Ρ -μ -Ρ -Ρ X) Sh -P Ph C P P Ph P
-¾ fnT PO PO O Pi -μ a pi-μ WO PP
ρ f-.,M PO ρ, o eä po ρ·μ Λί·μ o-μ 3 μ ρμ Pi c ·μ ί PiC βΐ ορ ε·ο ρ ο fn ο -ρ ο ό ρ Ρη ο ε ρ -ρ ο ρ ρ μ |ρ ρ^ο£ΐρ-Ρ^)·μρωΡ·0Ρ ·~, ο μ ε μ lap ομ χιο wu αχΘ Ρ I O I Ο r-μ ι π ι ρ ι -μ ι e
Εη ΐ- ϋ hA ϋ «\ Ό Α ϋ ΚΑ bO ΝΑ Ρ ΝΑ U
•Η
C
Ο C CN OJ Γ0 Oi r“ ν 0) ^ OJ C\1 OJ V- ^ Γ- <Η Ο ♦ · · · · · · f-*j= ε ε ε ε ε ε ε ·Η ·Η ·Η *Η ·Η ·Η ·Η ο w «ο ω w m ω μ wwwwf=iww
E
•PLDCNCCCNC^CV
Kv-irT-^-cvcvcv
II
91150 57 c_' t"\ CN LA (A CC cc
O G Vl C- OJ vT C
T- r- r-
• I I I I I I
p, LA VO — w LA LA
CC O \L IN CM C *w r" T" r~ v
I CM
r—I |\ -HI I -H
>3 -pi -P I G CM -N C
t>a i—I G CM ·Ρ I ·Ρ -P
G >3 ·Η l-P I 1 I—1 ·Η
•H ·Η >3 ·Ρ "Ί Ε ·Η ίΓ OJ >3 E
OUGE-HCBr-i- it f*> a •Ρ φ -Π CO r-Ι ·Ρ >3 r- -Η if C ·Ρ E O O ·Η >3 Ό r>> I ι-l -H X)
•P CO -H X3 >3 -H C -H ¢3 Γ "O -P
hOE-HCCCflrH f*3l -HR
>3 -P -P G Φ Φ G £>3 -PK. h 0) ftHhO-HOG^-s Φ -pl r0> 0)
I >s >» O -P O ^i -P EP D<W
CM >3 O* CO I -P I Φ I >> IP
l-P l-P CM C ΚΛ E rr\>3 ·=Γ C
h'' Φ CM G w O I -H wc v-^Q
O -H I Θ 1,0 -H Ό l-P I £
-P rH « P £ 4— I r-l I . Vr, X) \~Γ I
O t>3 23 | \J -n \J NA
3 >3 Oi rH ·ΪΓ I - >3 - -Ρ I E -H I
E-i G O >3 - - v- -PKlC - -P G - r-
•H co f-3 Γ- 2:| I Φ I -P Z| G -P E| I
Ό JG G I I E [\ ·Η I l>> -P 1. K
•PO G -r-. -P -PC -P ·π\ E -P O E ·ι-ί -P\
PO G i—I r—! rH X3 rH CO r—I I G i—IrP
r: a 3 i>3 t>3 >3 I r·: -P f>3 CM -P i=3 h Ρ, Ρ <p £-3 i>3 >3 IA p>3 X) f"3 I X3 ipjp
IG l-P -PC -G-H-P^-P-PC
fA Ci CM O o -P CM -P G O -P G Φ -H
w ^ E E X3 ^ X) O Ei—<Φ EX)
I I -P -P -P I -n Φ -p £-3 Φ ·rl *P
V=·. d K. ο O E Ιϊ, E B X) £~. ω t E
\Vj G M I I -P VJ -P P I , G -P I, ·Ρ
-r- I Στ. I Z| G I p G 2| Φ G ~l G
IE - - - £3 - , Φ --ΡΦ-Ε; rA co 2:1 z:| 2:| O El ft f 2=1 -P £ E| ft
•H
*-> rP 1 I I I I
CCJ £-3 *P -P *P -P -P -P -P -P *P *P
o E? i—' X) 1-1X3 HO PO HO
r, g-p tp-ρ tp-ρ ϊ>-.·ρ »p-p fp-p OX)r3 pfpptpp ipp £"5 k
-P P-PGOCOCO GO CO
CtJ ^—ΡφιΡφι-'ΦιΡ Φ ' O H
-n -P -r- C Ρ, ϋ p a P .£3 V, A-' Ρϋ
.__ G I-'I— PP0-\0~\0 '-n O ^PO
•P t>: AC Op OP OP OP OP
^ -p £3 C c X3 G X3 G X) CO Cp ^ x3 G P -P rP -Γ-. 3P -p ip -p rP ’H £3
H -P CG CX3 E -G E -G EJC E -G EJC
p -lp. =3 >~ G-P G-P G-p G-P G-p _ a:r. pc -^o -pO PO -p x3 ·ρο O P-P Gli—fir—Ilf—Il H I r—Il
^C! t—IrH -P tp'P tp-P ^3*P ^3*P fp*P
ui -PO -r. CipGfpPrpC fpC !PG
P P X3 03 -P P -p P -P P Ή P *H P -P
, a -H φ-P φ-p Φ-P φ-H Φ-H
^2 Ei 0x3 EX) EX) Ex) EX) Ex)
P p P -P -m *p -p -p -P -P -H -P *p -P
(d Φ OCx)Cx3GX3G XJG X)G
Gj |p G G w G '—^ CO G t ro ^ 13 13 Ip I G 13 13 tr- ω ti' ir ω -s- to ~ to fc\ to
P
o O CM O''
C r“ -sr AI KN
O
^ · · · · * *
•P o E E E E E E
t-λ Ό ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η -H
>a.C Cl 03 CO M 0} W
K:o M M M W W W
Γ__
•H ΝΛ G- IA CD CN CO
G CM CM CM CM CM CM
f=: r- x* o- o- o- <r 58
m cr c o LO
c e c ro o.· LT-, O — v h τ v i i i i i
• VI LO CO *D IO
CC e IN v PJ IA
N τ v v V V
I C
*N ·γ- ·Η *H
Hl ICE -H
f—i n *h ·—, e
N N -H p O
N C E f;- -H
E O O P, -d H *H p Ή f Ή •c -H 1C 3 Tl OJ c
•H C C\J ·Η <h ·Η I O
I E -H | -H I C O
le- -H -H E OJ O -H M
OJ - PE -H CD I O P P
le- >5 O ιΗ -H ·Η CR N C
•Hl C. -H l>j Tl P P t>3 O
-H -H I Τί N -H l> C C £ !>> h oj -.-I cc n ro ro i N N 1C <L> ω P X- P K" PN <1) -H <U Ο I 3 - (D P -HO P 03 E NN Pl T"
EC) »H U] I P I - I I
IE N P OJ C LO e- fO .H
LO· -H N C —^ <JJ V_' t IP
ro I tj d ro i jp i K -h N
p i ro fi. le i U, h h
O ·Η P| P I N) ΙΛ M rH N P
C rH - -H 3 e- I - I O; N O
k: Γ- I C <M - v~ - N P E
- i -h o V rc| i ?. | e ro -h
C K. -H m I · In I *H ET/ ro -r-.* E p ·Η *r-i *ri\ T. TJ *H I
P r-ι ro cp p i—· p -h Ti ie | 3 r’. ·Η o N rV N N E I — P i: Ti e. N N r- > -H LO T| le -H IP pppp - | O' -h e oj ro ro -h ro ί v cv K, ^ Ti ro ^ E E τι E Cl vh -h\ I ·π ro I *H *H -i— *H | I f—i
Le E Μ \e, Ti Ti E T) OJ Ve . N
Nl -r- P n| | I -H II N] p, I P C I Γ- | E: | P C: | -N ie : ro - -n - -h - -h ~I P. P -] -I r-.| e, Tl p rc| -o
Ä I I I I I
(¾ *r-i ·Η ·γ-ι «r-t ·γ-» Ή ·ι-ί Ή ·π ·Η Ο ι—' X? r—) Ό ί—' Ό ι—< X? Ht! U κ ;·Η |χ·Π £-γ·Η ^·Η ,Ν'Π 71 ί : Μ ί- - Μ ^ M {>; U t-u
ΓΟ CO C O C O C C
fö C i—’ O r—1 O i—1 O r—I O Γ-1 •m -h v ^ V-, tn ς-, ^ c^..
_ C ^O ^-n O /-nC^O^-nC
•r-ί O ^ OP C P OP OM
^ *r-: CO C TT ex? CO CO
►> X3 - Ϊ , -H ;·: -r ί-N .f- Ϊ-: -rt r'.
H -H :cr n .e Ξ *c S .e E .e eä e *r- e ·Ρ O -r- O -f-' Cö -r-i O ·Η 0 :r ή X? .h x: «h x? .p x? -h t
V C -P »- I ^ I r-«l r-^l r-ί I
IjH p κ^»·Γί **:·Η k>*H
X ·«- o ;·.. e l·, e >> e i^.c i>5 e
23 *— XJ 4J ·Η -P ·Η 4-> ·η ·Μ -P *H
• — O Ή O ·η O ·Η O ·Η 0) ·Η
73 r-ϊ S 'C E Ό EXJEXJEXJ
C *f“! ·γ-, ·Η ·Η *i”i *P ·Ρ ·γί ·Η
<Ö ro -pc tjc Ttc -dC TiC
Fh P- N_^ W v-x (j o o fj ie ie ie ie ie
^ U -v lJ rc\ w KN LO ro, bD
•r-i e o
C C\J G"' OJ
o o r- oj -v co OJ
<H xJ
•ri ^C · · · · · r^ :o e e see
p>3 r—i ·Η ·Η »r-i »H *H
>5 m cq w tn w
P W W w pq W
<
E
•HO V ~ LO O
C ro IO o, io· K T- T r- r- T-
II
91150 59 cz
KO CC -st CJ O
U O C\J C CJ r“
G 0.' τ- OJ I
Il | I ΙΓ.
• cr vr c c C, C' oj c cj o- :2 CJ r- C- CVJ o 0
r-. I
S'! Ρ I
Si Cl ^
C P C\! P. P P
•H I ·Η I C <-* Sl Τί · . £ s—\ ·π Sl Sl
•H P O P p Sl C
E r-I Ή p ε C P
•H >i T3 Si O Ρ T) h Sl -H f-ϊ Ρ ·0 ·Η
S>; C C C Ό P H
P< Ρ O P p P ri
1 Ό O Ό C ra fC
OJ P CO P O ft I
I Ρ -Ρ Ρ O I ^ <-n Si C Sl to CV w
•H P Pj O C -P ^ I
P TJ I XL I C 1 5
>i ·γ- -=r I ro o -Ξ- I
Sl ε W c w .C I ^ CO i -.11 -n ρ ρ p
O P -p tP p lp - -n C P C
-P ό o M ι VI - ρ p Si p O -f— CO I | V~ *r ·π
s Po-pJ-tSiECE
E-· f- IN, := P Clts. CC; o o C< -Ι-Λ I r2 I ·ηΙ O P <t-i -r-l
I P P Sl P r~i *—t C *tr C
Si P C I—’ Sl Ρ ·η Ρ -n w S f-; •ι·' S*i S*i H 1-. ti ·Η 1C Si Ό Si C Ο Ό Si Ti WO -μ Ρ. +3 ·Η Ο ·Η -Ρ Ρ <Nj ρ <d ε ο τ ρ ε οΕ
Nj »h ρ ρ ,f~i .Sd Ρ E *r: I o > ό ρ -e ε ip ip wc is.. ip f s c s N| — st CV sl P Y (A Y & jeJ E sjci zIa SI oi zjöl
| «H IP I
•r ΐ ρ τ; 1 P
- I Ή Ρ «Γ-; Ρ ·Η Ρ Ρ _( Ρ Ό Si C S; C Ρ *0 - S r-l -r- >: O Si O Ό O S·. P C r-l C P -H c
M -rr S CO^O^P O
jJ C C Ρ P C P C O c
(rf -ir O » /-1 p 'Ί pc U
·η p c o tj o *c &-> p
^ T) -i- P C S: CS. Ρ P
--- P r—I ό ·Γ- .C p JC r-l -rl Sl-rl e cc Si s · ε ρ ε p s-j-p Sip s ο -Γ-. o t3 o -e SiP e p rv Cer p I -Hl -Hl CO o o
P Ur O Ή P p r—l P O O P O
•r>>— ue s-iC Sic p e -pc
o PO Cj -H S-Ή SvH *H O PO
O ^lT) O *ri p ·Η P ·Η P jc SlZI'
Ό SiS CT) O T5 O -e OP Si P
V O *P *ri ·Ρ *ri ·Ρ ·Η O O P O
P O ECOC-ÖC r-ΗΛί oi; p p, OCjv^RwCO^il ει rt i e i e i e i ή i ·η
3i-i:JjrtjDiCt03-c~C
El------ e o e o n κ\ T* t· fcv
<H O
riT · · · · * pc ε ε ε ε ε S»:C Ή ·Η Ρ ·Η Ρ en en to w en
P W W W H W
M
<___ P IN CO C OJ N"v ΚιΚΛΝΛΚ^<-·ϊΓ K p p r- r- r- 60 LT.
- C LA
NA - ·* O ΝΛ LA CT Γ“ CN LA CC· C >3* OJ fA T- LA T“ oj AA 1 ^ r- r- • I I I LP. | | l
CL C c LA - CV LA A
12 ^ A' fA r~ r~ - r— OJ OJ OJ p v v
r~ LA
____I _ v- - -“v i I G -H |
^ P P I P
P P >i I Ch S CG ^ k >;
P -L5 G ·.- G CL
I ·γ·> «rl CO ·(—i f—1 ·γί I
P G CO P Ό [>2 G OJ
f- ‘Γ-t P P P >3 »Γ-i ___- 0 -h σ o μ g Ci i
3 E ·Η G r^> P G
rl O P <1> CL G CL I
*H P o <H I Ή | —\
•H c C I CV Ct it -H
Ph *H O OJ v—/ >>a i—t p
P P P w I ft I f>5 G
^ Ό I I «5Γ I “ >5 ·Η
1 -H OJ cr l cr I CP
t a ε i /-n n—✓ o s
'aJ t I /—n P | ·Η »H *m CO
I Ph it P i—1 CT ι-l C ·η ·Η
*-l r ~i I _ r-i I >5 T-; r-H C
I CL '"'n to ••'"n ί>5 P P
O -N I ·Η P >5 -H G ·Η P P G E t>> ·Η P P A PCCCCCPCOOPG O Cl ίΑ P O P ft ·Η tA P Cm *r-i O »H
m ρ ϊά, r·; T- ft ·η »p »h ^ p »h g ε ε E- ,f“ g ε τι ε ι—> ε g ε g ρ ι ρ CG P CO P C >- O o O ^ P IA p Ρ >*. <m Ρ O -n P Cm -H C G ! h CO «f- G O G PC »H C Ρ P P ft
•r- C CO P r-» n- O -H WP O E W I
4-> O ,ϋ P ^ -m ε -H ^ -H E ·!- ^ OJ
C L-· C G *r- G ·*“ Ό O Ό ΤΊ p OI
g p-\ ρ p g ·-- »ct- -P ·η Ό >2 -P ™s
Op OE IE IE O E I CL G) ·Η Cm »—i E P ~ -r- C P E P LA | E i-h \ >> IP -P -P IP -A1 I >a
A! ΪΑ iT NA ^ A r~- A >s A I A
's P w CL ft ft w ft -> w G
Ä 1C I I I I I I I I I ·Η I -H
^ ^ E 2|W Z|W 2|W ζ|Λ! Z|H £-1 Ti 0--[-
,r~ I I
I) E I Ή I Ή I
_( I -H ·ΓΤ c -r- C >3-H
•n Ή τ-i G tl' T- t3 G) ic •n G t0 ·Η C Ή Pi (0
•S G I O «rr f—· C i—I ‘H G
rj -H P T-. G f-· >5 G PO
*H <D C t.^ r>~. *P rA’n» tJ k*vH j|J
“G E — TT KlP CP *r~i CP r-3 p o ·η:γ. ’HP T- CP OP P CP P <n \jt G ,Γτ P Ό r^s oco P. O p>--H <m CO C^t* •5 O :t OP Cm O »ri· c >;P P CO E | PC g p gg g p. g pc gp g g lp
3 Ui—· e-i C -Γ-: O -H h O >;0 OC ii O lAC
nH -H. O V, Ξ <r, -μ O X- hi ti-, O Oi? I
M r-i Ό -H ;.J4J -Γ, -P O fn -P iH -H. C -P P -n w h- Ci MK ? O d r-i O O O KO O CO K >rj rro K -p-i-io ϋο ϋϋ Εϋ Λί-ρ c-l c wr-· C O C T I ·η I O M -Hl O c 0 I >:0 -PO Ό·Η Ό·Η -PC Ό·Η -Pm V" Ki: oi? 1C 1C oi ie o c \JcC E Ci -3- ·Η -3--H ei tA-H E tn.
I O O I CO —P * »H i P —·Η I p Ε-Κ,ϋ ΐ· a tA-ö OJ *0 OJ C OJ Ό OJ -1
P
G
O
G r- r“ T- r- v
ChA ΚΛ ΚΛ ΝΑ ΚΛ
Ph O
P G · · * * * · · pg: e e e e e e e
£^:r* ·Η P P ·Η P P »H
>«,p w cq ω o w co w ft H HpqWWHftl Λί <
S
•H "«j LA tC ft· 0s· C’
G -=^ -C-iTitir^LA
I r- ^ V v~ v 91150 61 LT,
L' vS — v O IA
O N". - f- r- O
v r- r- OJ CVJ
I I I I I
& (Μ IA CA C' IA
:: n''. - O O O
r- r- v 0<l OJ
r 3 I
•H >3 I r—I >3
•H h C
·Η I Ti Ρπ Ή I C ft ft | Ti K, -H ι-t h IA ft
•rtf ft >3 >3 I P
rH E >3 P< H >3 >3 a -p i o a
ί>3 ·Η O -C >0 I
-p e e ft ^ c if O ft I C I ·Η w
E ft IA ft ft I I
"Ο ν_τ ·Η 1C “I JS·
Ή ·Η I Ε *π Τ" I
rH Ε £| C0 ft ft W ·ιΗ Ή
>3 ft I ft rH Ε I ι—I C
>3 Ρ C _ >3 Ο ίί >3 ·Η φ C >3 ft ft >3 ·Η I >3 ·Η -Ρ OftrH-rl CC ft ΐε
O ft I >3 "C Φ·Η ft C -Sf CD
S ft Od >> ft P-l ft rH Ή I ft
£r rH I C E ft τ! >3 ft C
r3 ' 3 CD ft rH *n >~ H rH* ft >3 -π ρ ρ >3 ε cn >3 ft -P rH P >3 >3 ft Φ -rl C ΐ 0 >3 ft ft -P P ft C Oft E >3 O | Φ >3 ft ft ft ε •r! C CO OJ Eft rH ft ft ft
•O ft ft I ft I fr *ö X P
IT! C ftN ”C CM >3 ft I i>3 - ft o-Η ii ft ε - ft r P A rH φ.ρ ^-1
IA fr, I >3 r ft I Cl . - OJ
V-i & ro >j κ\ h >3 w- ι N I w c -ft ίο -ft ft AJ Ά 1 ~ I O I ίο TI 7 ft _ ft w ft ft I c ft| oj *1 ft
I II
ft I ft ft I
- C *ri C Cft
. CO ft CO »tr C
5 3 Ό 5 ft ft 0 ft fcj ft hj Ό ft X C ft C ft ft Tl ι I -r rH CD rH Cft
rl ft toft C >. O C
2, Ό rH TO LO >3·Ρ 3 o *n ·»- C -H *rt C -P U 3 C:c OPr-l o-p -H L2 c: *rz «η ο >-·η <*-< a .-i «Η s :cr -H »H >*-P ·Η Q *-l
ΓΛ tJ-P rl ^ G -P H C r*vH
“ 31H r3 O O CO >3 0 Cft >3O
rH o >H P <M CO >3 J1 Ο -P C ft - ο ίΗΌ -Ρ Ό -HC ftp Cn ft Op
>3ft C >3 rH O O CD ft CO Ph O
*5 C E -C >3P ε X rH CD ft ft
ft o ft I >3 P ft I >3 C XX
3 Ph to ft -ρ co Tift ho io
ft ι c ω x ie -pa - P
ft =- ft El -Cft Ο Ρ ο- Ό fjs rft I ft rft I CO * >3 JAT) S\ fi K\O T- Λ
•H
G
o C O'·
<D K\ OJ K"N KD KN
*H Φ •H »Ö · · · · · rH x ε ε ε ε e f>3:co -η ft ft ft ft
r-3ft 03 CO CO CO CO
P W W w K w Λ _<__
E
ft r- CM K\ kQ O'
CO IA LA m LA, A
W r- r- v T- r· 62
C p\ rr\ c* Ο το 00 ιό LT\ -4 C
r- V r- ft V
• III II
& ft v Id ft· (Τ' ft CC id LfN d ft) __—_ft__ft_ft_ft_ o I P ft
•H *r-t I r-Η P
P f-l ft> <H ft I ft I r"3 I ft ft ft [\ Ή ΛΙ ft -rl p fH £
•r-1 ε I I rH ft -P CO
rH d I—i “ Ή ^—1 ft
ί>3 ·Η O w >3 E I P
>5 P h II -P d *(Υ ft P ·Η f-ι KO — O ft VI ft φ -h f>j i ε e i o •h "d ft ·Ηί- i ·η 2:1 -h
^ -H I ι-H I -4- -rl I S
•H E E| ·Η h K I Τί ·Η Ή
ιΗ ·γ-. V" C κ*5 *r-i\ ·Η H P
b P W -H. -P rH -H E ^ r"> r-> I *H <Dk~5 1“I ·Η
to .ρρ,^ΓΕ E >> ?>> p P I
P OI I o 1C ϋ OJ
0 -h oj -n ·γη Ur h c ft ε i C i—il «h £ vJ τί oli £H >s I—I Ή I *H *H p (\| Lf\ ·γΗ\
r”: *H *H — EC *H | | rH
P P r*5 Ό C| ri Ή rH /-""N £>*, 0 N C Ή I p -H ί>: -H -H ^r
E ^ ·; O E »H rl S rH rH C
«H C ' r- rH Ch O P ^ O
T) ft -Γ- f< ^ I ft O f>: ft I'd ft f-; OJ Ό ε P P ft* ft ft r3 ft -P I ft ft ft O ft - fn >3 I (UftNCTiT? flft ^ κ; -p cm ε -H o i ft ρ >·
Vft ft OI ft ft O IA p <M £; il I ^ Ό >3 ω - i ft
le C -~C -r- I >3 ft d ft CM O
wft S| P p 'ftl w E
il I >5 - ft o I d I ft S| er Z| S| -d ft ε|ν/ er p p
ft I I
_ I O ft ft ft
m Ä d P IT) PI
Jz ·π P ·Η ·Η ·γι O ✓'“N
O f— r—’ «rl P p C -H
,J4 P r*-_ C Ό r'jO U rH
Jj C r; K -H >srH -n p>^
(rt ·ΓΠ P | c c ^ rH r"j I
‘ji *r· O -r O O O pp
~ Ό -I-C P P U ^XJOC
w ·ι- ^ -H L3 C Ti C «H E -H
C :c >ϊ·Ρ *-» C Op «rl »H
^ o · * r^'u p ή Po p*u i C ii~ P ·--. £p »H ·η ^H O ti
M UP CC >: OTJ H^i-CC
•H P E O C ·Η ·Η | £>5 O rH O »H
O PO ·»-» C OP rH P p>i p p C P
>:C T M PP ?>i C P Ό «H UP
ij ί-.ft i K ·β d f-i-H o f-j f-ι f\ d ft P -r-j ft d ft ft E ft ft ftl d ft o -ft f- P o-d ftl ft p I—I p- v->; r>o εft τ)·η I ho 3 I c V(\ ?3,ft 1 P O M X) 8 ITWH Xjc fi
Cj If. ° 1 H 13 -ft I O d H \|ft 4- ta N"s>0 Sfnft •ri c o
C la U OJ
O O K\ (\J OJ
P Ό
rH :c ε E E EE
hH *ri ·Η ·Η ·Η ·Η
h» W tQ CQ CQ CO
fn W W C=3 W W
< ε •H CO o OJ * v\ er d idv e ft ft ft- £=J r- v T- r-
II
91150 63 cj rc" o vf· c — -r C 0 · NO c CO (V V -rz c- r-
• ii t-v i o I I
ft C t-ft . - X. CC 5
Λ rr,w κλ O
c- -c- -- ΤΓ C“ ft! i i i i 1
ft) — JT CJ -P
I ·!-: I -Ρ I -ρ I C I -p
•r. C I fS.CKC^-rjfSR
I—I ·|Η I ~ -pj -Ρ, ·Γ-.Ι ·Η ·Ρ -Ρ ·η\ *r ίθ ·Ρ OJ *· r-I *Ρ ι—ί -γ-, ι—I Ε rP ·Ρ £-3 Ε c h § Ε ίο C ίο Ξ -poll k 3 ίο O ίο ·Π ίο β
0 -P VC K e -H C -P O Ό O -H
E C I -P\ O C O C -rl -H G C
1 -H -H H «1-1 -r-i <H ·Ρ Tl C <n -H
CT -P i-l >: —» ·Η ·γΗ ·Η O ·ι~ I n H) rO -PO ·Η Ό pH) ·Η Ό ro -H h> C rP -P rP -P tO « H -Γ- •Γ-Ε-ΡΌ >3 E rO E ft -P — r-l -P G Ό -H >3 -H 1C >5 -p
O to μ E -H I p I P CV! o I P
•P >: ίθ I E V-fO<ri3'-'ft*"io O n ft V=r -H I ft I ft I l 13-
3 G I VJ P r-l I H I fe, ~ H I
£-: ft o.’ I ίο -H O OJ OWN·· O OJ
I-. I - ft C cc I VC I 1 r- K I
r—! —* C| I Ή -P ro -P ro - , I
ft -P I C\J -H O -H O -H ft I tv. O -n ft r-l -r-i I E Ό 1—1 IS ι-l I "-Λ T <y -p (o 1—I Ό O ·Η ίο ·η to -r-i I—I ·Ρ r3 0 ί : to ·Η ·Η E ίο E to H ro E f; ec to f-ι ·0 -h. e -h c So £> -7 5 •H -Γ- -Ρ ίο ·Η I ·Ρ· I ,·Η to C I ·Η •e TS o to C c| Ό tel x1 -p -h -I e 1 -H ECO T“ *P C ·π G Tl C ·Ρ
VT. p -H ·Η G OP P op p -r-i -H OP P
· f. Ό Ό K I io . I to Tl E . I ro rr» ft 1 ·η μ k P. Vi c, I -r Wi ft ^1 tc| p c vj 1 v| 1 p M 1 . --1 _CV. ·- ίο G I ö I , fC\ -.ro 1,0-1 ζΓ^ρ s-l -CV f- ft|o_r !z|o_r 6=1 Pr Z|^ - j
I I K- I
•ι-i -H -H 1 -H
| r—ί -H ft -P r-i -H (—1 *ri — - ft Tl ftT! ftT ίοΤ fO -Ρ ·Η ft-P ft-r- ft-n ίθ·Ρ
o C ft I PPEPCPCP
-r-. ίο /—\ QO GO GO ΟΟ ”, ·Η ft o ft Ρ ft ft 3- r-l ft ft
-Ρ T :C Ρ Cl —- -P -- - -P
lö .n -ro G ·Ρ M- ·!-. O -PO CO -PO
-O C :.c <0 EC I-J P r-' P C P I-1 p
.__ O -p .H C ·Η ίΟΌ i--TI -t- Ό !OT
P f—i f—i -f-, -H ίο to r'.i r--' EP- rO rO
. U O »—* Ό -H 1-> £. r-l .C Q Ä r-l C!
^ -n *C ί=3 ----p ' O Ή O ·Ρ -p -n O *P
M r-i P: -p hC-r CT) K T r-i Tl CT
>3 G -POP -Pl -p| toi -p I
to E -P G 3 O O -H O -P ίο-p o ·Ρ
y. C -P C E.tOr-i Tie -DC -PC OC
G Tl -P ·Ρ ίν,ϋ ·Ρ ·Ρ ·Ρ *Ρ G ·Ρ ·Ρ ·Ρ ft 1 ·ρ τ> ·η\ ο ε ·ρ Ε ·ρ ·ρ ·ρ Ε ·ρ 3 VP-τι orrp Ρ ·Ρ ΤΙ ·Ρ Ό Ό Ό ·Η ΤΙ
_j —ρ , I ίοΤ I ·Ρ I ·Ρ . I *Ρ I
Tr NO e Ur, ίο ίο rc CC fe-lS C C
3 CO '''Nl G »C N—' O Nw^ O 'xj w 'v_^> O
(0 I 3 I O -Ρ I C I 33 I ti is EP ___ftlftj ftlftT) e- ft) e a jt u •rl e o C kn k> C r- r“ o (\j cvj ΓΛ kn r- v"
<H O
•ri *C · · · · · · εε e e e e
«H «H ·Η ·Η ·Η «H
CO CQ CQ CO CO CO
f? W W W K H W
» ε •H LT\ IN CT· C C r- cc C O VL· vQ Γ> C** r“ r- r- r- 64 •s\ vo -=r r- c·· “n N"' c - c c: · c\j C C\J r~ T- c- Oj ·γζ v
II I II I O I
• T- C ΙΛ O C' JT O
Λ r- if\ n"\ C'- O O-w CV
Ct CV r- r- v C\j r- r-
r"i *H
, ^ O
I C .HI
Ο I o -Hp 3= I
I LT·, ·ι~ί I I C >1 I OJ
ft I ft T CM -n JC |X. I
Ο -P H IS I -p I -PI ·Η 0 C *P CM G PH £ -^- fH *H i-1
— -π ft I O -Η O w C C C
G *P C Ή Ο ft *H I C *H C
O E C I i—1 ft COM? C -P ft -P
•P CÖ C IC\ C C C-P II G E G C
ε ·η n >5 0 c c ή νλ «μ ra ε V- •P C P O -PC O G ft - ft -P l-n 1 -P 3 I φ I -P o C Γ- -P C K\ =
C | -p *H fX. E IC\ ·ν Cj C . I ft -p '—' C
r- O I -PI I I ft ft K, C ·Η It·1
—- *H OJ I—i IT\ ft ΚΛ C O -Ρ» C O -=T C
I ε 3—' C V I V G B r-‘ I -p I ’Γ- V (G. -n I C . I IN , I C I >S r- E PX ft S V £ ^ .5 ^ S' Λ ΐ s s
3 C'| ft | O -P I C I - I -P -P O C c B
E-· I I - ·!-, c - C - ft - O C Η P- C -1-: ft CM C| Ξ -P C| C fell I C|-r, -P -μ I C 0
•H I I ft. .H I -P I fXx I ε -P C C\i O C
ft »ft, -P C E ft O -P -1-1 -p ft Ε O I ft £=
»5 -PI ι-l C R ft ft ft fH ft O O -π ft -H I
h H C P, *P ο ε C C S ·Π E *P G CV
C C >3 I O >3 -P >5 C h t t -3 r-1 a I
a c -p rv.1 -p 4o P -pc -P I -p l C o h PC G 1C O C ·Γ-Ι O -ri C C\J C C ίο -P ·π
Co E-nOECiC ΕΌ Eld^-c G I—: V: <»-. -H f—’ G -r- I -H -H -rl -H *x O n—' O B C 3 I x X! r: CC Ό OJ -Η Τ' ε T3 -H CO I -H | ?;
CV -H I h -P I IE I -H I 1—ί -P -p ΚΛ C
v_/r4 c;|-pcrc|Hxn := | ρ =| c n i wo I H3 -OO - -H !-! - >3 - t-3 O I OJ I -P
β >3 E ί rol r4 «Ö ft ft| C C C| w Cl p
I t>3 I I
•p I I i=-. |X -P I
p -P ^3 ^3 Π ^-3 fP -P
P3 >3 0 c :-3 c c^-p c c ft 0 :--p 0 "Z: ·Ρ C P O I 01 I I <P I C T c fu C OOPiO 0,0 pxOpxC o -p u
Ο -P Oi r—i h p p Op OP Vip/'X
-Γ- xi‘ o-c o-c ct c-c 3^ο·ρ jj ^ 'f~ o c P3 c : 3 -pc -pc -pi— r—1 -p
t, -P ft P -P -Π -P C EC EC ft C CO
·« C :r. CO B -P Ε -P O -p Q -P O C-p
n r. -rr :β O CO -p 0 -P 0 CP CP
— c :r ft C -p I -PI 1—ΐ f ft I ft 0 00
< ’ft C -I~ I—: -P ft -P C-P C*P O C Oi t—I
X -P ft CO C C C C C C C C H C ·Η X
ft ft o h> ί c-p c-p -P -p c -p ft 1 tn 0
• 1 C ο ο *P -ft *P ft -P 0 -p 0 *p 0 -p P
P3C OC GO GO EO EO OC 00 n P -p -P E -P E -P -P -P -P -p -P -P ft n =; ο ε -p -p c -p -p c -P o c -p o c -p e -p g c ft c -p-o ooo C cc wOOwCO -PO El
ft I -P . 'T* C -Η ί ι-H I C -P I C -P I -P I -P
3 OC (N 1 VO p Vt:3 P Vr, JP Vo. CP o C K\ c ft wc MKo \|Ko MKo Mkc wc w-p h I c I ,-p'ft I ,-p’ft ί -^>ft I -pV-' i c i -p JJ C|ftC C|ftÄ CHJidCHC ftfcO Che
Eh ------- •ri c 0 C O OJ V c-- KN cr>
Gor* C\l r-r- -d-^-
<P G
•Η Ό · · · ·· ·· »—>^εε ε εε εε >*:α ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η >srH CO CO W C3 0} CD to
hWW W KW WW
< ε •rl (\J tn IT\ kC cc en [> o- C^- O- CN Γ- C^-
Tr- ^rr- r- r- 11 91150 65 Ο ΙΛ LA V CO LA :.A A- O CA CV CD — if LT. CT· r- CV r· r- r- r· r-
• I 1 I I | | I
e,cv®-oeDc\jc--
C CV CD ~ ir IA CA
- - — CV) c- v- r- r" r· ά λ λ
I 1-1-(-1 Ή I I CV X
•H p-3 (—I (—I —3 I -r— X P‘3 Pi P'3 -Η -H ha — •H E P‘3 Pi r-H rH *H ®
Hv-i E E >i P'3 ft -P
•H X -H -H >j >3 O
p -h x x e c Pa m
P>3 -ci E ft Ή 0) V CO
Pi X Ή P Ρ -Η -Η -H f\ I τί p ·γΙ ' S >3 -p -p x -h\
CV E ΪΑ X CX Cl, I I -H(H
I O ft -H I I NA rcj Cl Pi ha -PIE®- ΓΑ '—-. v_p rA >3
•H O OJ C ft* w I I P, C
(Η n I -H I I it if I o >3 a HA C if if I I NA ft -3 N. -HOI I HA P-3 VP |\ E -Hi f—1 ft ,—s -H / ι -H -H -H -H -H I Ol dl -Cl l-i Pi ft -ft E ft C ft E r( C If, fi -P X Pi P‘3 2 ft ·Η ft Ή Ci Ή p3 ft Aa/ ft
O -H Cl E C f-j -H Pi -H >3 -H pi ft N E
— P C ft ft Pa E Pa E E E C E I ®
e-· ρ~. c x c c o co φο o n Kr N
P, ft ft O O -H O -H ft fti ft ft -HV
ItA-POftEftE-HEftE I ft IA Cl .'i « -Γ- -H -H -H K -H 10 -H P | p.
1—- E P- — P -H p -Η .Pf ft ,Ρί Ή I f-3 I ~ 1C C X) C X Ο Tl OX -(-: c
Vi E ΓΑ Q O -H C -Η -P -H -P -H I—i Ή
VS .O -X ft E ft E OE O E >. X
N K I K ϋ -H a -H E -H E -H r-3 -r-
I -HV \i d I P IP IP I P -P E
Vi. 1-1 |NJ E Γ-A p-3 tCA P3 NA Pi KA p-3 O -ci
a} Pi Aj -H —- P, 3—- ft 3P ft 3—/ ft E P
IP, IE I , I II I I II IP-.
cc I c i a so, I caj 2:1 cv 2:1 oj 2Ί cci 21 ex
I I
^ λ o o I I |2 *C I I *«“t ·«-( n * Έ ·(- t t § § §|
0 ft OXOXO O 2 2 X
ip E ft ft -H -e 2 2 L} fcD c — jj ft —-PCPU ldh-3,-3 gx tl -H e O C O P-3 H V- -Η ™ Λ <0 X c Η Η Η -Η -H r-: -H ft -H i- -n -e :o -r it —' pn 1-1 -h (-(.,-, ‘-X Τ’ p
— E Ά EC 2 C Pa-P P-;P> Pi-H Pi-H
r, :r ο p 0; ρ ρ-χ> P3-P E P E P
— — -HX -HX EO E® (UO 00 ~ 2 *> -,(— 1—:). E Pi 0)0 O®’ ftr—( fti—I. 2*2 •“I -(-( c ) 3—: 0 —: ft e ft E -h —rf *H -- ^ ζ e-1 X· pi 0 1 -ho -ho mo mo ft <8 ο ρ,'-' -Ρ-Η Η -H PE PEP EC P EC P T* ?- o ; ce-pe op op ox ox pa 00
HA E H -H e -H OO ο Ο -Ρ p- E> Pi ΪΑ I
X O O-H o-H r-ί E4 1—I Ed οχ: ϋ ~ ^ft D (- 3_^χ e: X EP I E! I El El «ft ^_i I -r-· 1-(-, I -H I -H I -H I -rl CO >3
— ft, E £, E KA C ΝΑ E Ν'". E ΝΑ E « PA-H
ft VI C O wH wH 3-p-H ^/-H 1--EX
Ό 12 12 I -H I -H I -H I -H I ®-H
E-ι scJl.i 2:1^-' sc ho Pchb St jejx -a-ft P
o
E o O O A- O
O AA KA KA KA x i- KA
ft o
ft ί S E E E E έ E
(,PO -Η -Η -Η -Η -Η -Η -H
; -ft m m m to m m ro PPEiKfiKKapp
E
•H C'· C X- eel ΓΑ 3C UA
e- r e: c c: c- c: 66
O c c- cc ra O
C ff\ CC v v Cs tcs CV r" Cv ό C\J τ-
• l I I rft\ I I I
G. if C~· ~ r- c· - v CC PV D- r- CO C> U"\ CM r- f CM f
' »H
•H I *H I C
Ό CM Ό ή I . I 10) »rl I ·ιΗ ·Η I B t τ-i UV 0)
I E ^ E Ή -H S- -H -C I M
cm ra -h ra Es tn i c -h -s -e
I -Ρ iH -P Es a -H -H E -H C
' s O Es O C O l-Η »H «ri fH 0) •h a Es es G) -P Es e ρ Es x m ra e n <h ra Es n Es -h Es i >> K -H tv. Ή E -H +s -rl C, XJ e K\
Es ·η> xJ ·η\ tn ie O C I -H ra - C r-l -rl rH .M KV -rl ε -H CM H Ρ ΓΗ Es P Es O vh -rl l-H IO ρ i XJ Es Es Es -P IE r~ ·0 ^ -P Oh {v •H C O. e 0) BJ ra vh -H -H O I 'hi
PO) I O E l-HIEriHCMH
Es «H CM Oh I vC Ϊ-.Η hO
B Ev VH Jv fftV -H -H lp Es tv , I Es . i o> i o\ vh ·η ih ·η λ h e -r-S Vti e
Ur, P Pr P I , e Es X! ·Η Β ·Η -H vJ -H
VVl NJ -r* B| -H >5 -H 1-1 I xl Es I XJ
0) M E N E l-H PE Es CM -H E: - -H
p i ra Ira “n ε ra ·η Es t p e B| e
° , K. \=, K. -h B P P p -v Es o l-H
P 'vJ *r-i\ V( «ri I f-H »H P Es φ »ri Pi Oh »H p I r-H I rH Es P 0-, CO 0-, -H I K, H Es B| Es B| Es Sv -H O I -rl Es Π7 Cl f-, &
IE- I E: P -H K CM l-H Es VH P ES I
•I- p ·<-: p O x) -P I pv I I Ή -P CM
f— T-1 rH -ri Ρ ·Η C r>5 CM .V- , E O I ·π
E: X) Es XI PE e -H 4) I Ne E -H P
E . Ή Es Ή O-ι Ή X iH O rH Nj f- H- iH *r-:
— E -P E IP IPs ΙΟ I ·ρ-η X> E- *h O -H O·.- CM Es CM Es V p Ur, ^ I Es E
EP EP vh p, vh p w P Vj Es Bl — ra IP IE; Il I O IEs I Es - O -r 2:| P 2:1 ft e W -C Oh B| CO B| P B | E X) i i e e 0) -H 0) -H * .
Oh Ό Ή Ό , . ’P ‘E .
I -H I -H ·. 1 C C I
h-s p hv p ·ρ -p ·ρ r ·ρ
_ gogogg^-^B
m -5 .5 3 3 ρ.ρ·Η ρ
n Ρ oJ
O -I- £ g Ρ Η~\ H \ e Cj ·π ·Η Ρ J2 ϋ J2 ϋ ·Η ·Η Ρ Ρ Η- Χ) +J ·ι- , 1? . ? η! ·Η γΗ ·ιΗ til ί_3 Es-rt
ITJ — t'sO Es Ό Ή -H E : P
.X. Ό Ci v i Es-H E—*ιΗ -H PO
O ·<- rlii C(-1 CiH 1-1 vs Or rtra " ΐ oo 0)0 E*S Es o-ι Ei
0 t. 0) C OC O- rH Oh iH S>3 Ρ ·Η O
P :r E "H E -H -H p d) H' rH p
u-P vH-H -H-H uo tn O o-rl ΡΌ >;X
" -n rH HP HP ϋΡ ϋ p Oh -Ρ ·Η Ή >; Es
ι-h o Es "H >s *H CO O Ό -H-P |H P
O :.χ- >sC >. P -PEs, E Ei »Hra ElO o-ri X E-ρ· Pto pra ox: ex E>sra es»h e-e v* r. raprapEi ei e-sC -p x 1 -hi •e e to oo oo öo ι-n ι-H po ra O x ·η h p_ ra-π ra-H K\c ffvc rax top ie
Ή s_H ^H s-H VH.H VH.H VHP ΟΌ ft(H
3 I >s I Es I -H ι-H le; | Sh —h
m Hi->H<f>sBh3 BhP BX
Eh-- o
P v~ O es O
ocic\c-r-CMOsff\c-
<!-» *C
;T ε e ε έ ε e ε »«-ί ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η
?·, I) 02 CO K K IQ CQ
Ρ KWWWWWW
•r kC cv CO O x- CM
t: era C? CC CC C C C
II
91150 67
ι_·, Ο- ΙΓ\ f."\ LT, G LA
" ' L- LO LfN [N LT, LO
° — OJ PJ g g g g
I I I I I I I
• (V d~ - g - C3- P, C' O- LTN IA -C Cl g OJ PJ v g g g *r~.
i » 1 i -5 . ?> £ k e -
G i-ι G G G I -G
•H -G —\ O 1r-i PJ id •d i>3 Ό -H ft G I >5
•H G 1G i—I ft\ -G 1G
E Ή H ϊ>3 -G 1G id G
•H Ό 1G i»3 i—! "d 23 Ή G Ή G G >3 -G 2¾ T3
23 E >3 O 2: E -P -G -G
ft -G -H A -G e -G O G G
I 1Ö G 1G I 4-5 -G Jj ε "G >3 OO -G >3 "d (M -G ) W | -G ft
IE ft -G I ·ΰ OJ +5 ft 1T\ E I
g\ O IE -s -g >»✓ oi ro oj G -P OJ CO -G E | G OJ I -G w
ft Φ I -G id CO =r O I — G I
|>3W^-3G 23 -P I ft G, I 'G =" >3 O -G O i>3 O fts 1G -G /3 1G |
G c N- id G1. G G «G 1G ft id 1G 1d G -G
P 1G t-ι' r3 ft »G O id ft 1 £13 ft 1G 1G C
o -did >30 "G K. 23 1G -G t>3 >3 E id -G
G »G >3 C to 1G ·η\ >3 'G 1C K3 1G >3 ·(—
E’ G r3 1G »G G i— G E -G -G CG r3 E
23 G "d G 23 23 O O ft Ό O 2- G o
ft O -G O ft 23 ft «G 2- -G ft ft C 'G
I ft Go I G ·π G r3 G -r- I ft G
rO,K,!>3tQOJOm'G-Pt>3WOJ'G-G w OV ft ft w ft ^ -G O ft fti I G 1G
.1 G I ClK, Ο Ό . E I Oft Ο Ό V— -G O! <0 V-l e» -P -G I ΝΛ -P -G O -1-.
(ME ^ i ' N G OE - w Old id E
\ι O I N N T E 1G VG I ε >3 fti -G
1 fs IF. °’ . 1 E I G . I G- I >3 I G
1,-, -.-Λ Γ-J c W ο K' >3 W L> to1 c to >3
«idVi-G vv4K,'-'Avv1K-^go wft I >3 I E I -r-‘ I I I -G» I -G II
2:1 K3 5=- η z| r- ft i Oj ft I id ftl-P ftlcv
l·- I I
G I -G -G I
•G -G G I G -G
G -G 1G V" 1G C
G— Ό I 1- Ό -G I I -G -G
(¾ -G -I- -e -G Ό G -G Ό -G
Π C ft··- G ·γτ -G G -G Ό
y, 1G O 2; G n c W ·π C -G
G3 G G f-; C G O ft -G CO c
-P 1d lJ C ft tj G ra -o 3 CO
(0 -G -G O ftJ -G ft G -1-. ft 3 .1—3 1d ft ft C ft -I— ϋ G 1G ft
. 1G !G 23 O G r31G ft A O ft «G
G "G 23 G Id Ϊ3Ϊ >3 -G G-G >3 ft G :G G -g >3 G !>3 A u-d >3 >3
> 3 d O -G Eft O G C -H -G -ι-l -G C 1G t--G
(ft ft ft ftic G I ft Ο 0”d ftftGOO GT3
*G O .ft Ή ·η »G ft ft -G ί"3 O ft 1G O 1G
_ ftTG ft G ft G ft -iJ -G G >? f>3id -G G ft G
O >3ft |>3 O P 31G r3 O WO JJG^jnO -GO
ft i>;-G i>;G ft OQOjaift Gld y/ C +3 p cc +5-0 O X E ft G OÄ O Gi q o O0 0-G0>3-P0 I fts Ό -P o o o
< id CG ftC kg: OG --m!>3(UG ft G
^ O-c idO O I E T3 3yGG E 3 Jrf-d P I ^3 3 3 I -G I r3 I h-H I p3 I f>3
fö ZG BJ Ele K\£ C ^310 K\ SZ H\ SZ
M-- •ΓΊ o O t- r- O r- C κ\ χ- t<\ 1>- τ ο ^ o . · · · · •η ό e ε e e ε ε ε <H ^ ·Η ·Η ·Η 1rH ·Η ·Η ·Η >>:r: co ω co ra ω c3 w
r3ld Η W Κ W w w W
G
Λί < __
E
•h no =- ir\ o o- c: K C' 03 O' c o- c
KiGV G" =“ V- 68
U
ι~1ν ί·:· J\ C CN T“ C · — OJ p
• I I I
C- ΝΛ if\ OJ
:: ^ r. c p LT\ p p
OJ
1 1 I
p -s
ί P P
•H f—ί P
P >“>
ϊ5^ I
>s C C OJ
P P -H| 0 I CO I M /-n
E OJ P OJ P P
1 J O I CP
Kn, P -\ P
w P> O P o i>i O 1 I '—1 Ph rH pH c
P V-« . P r>5 1r- 1H
C \J h P- xJ
PIC IP I P
E-4 ”| Ο ·Η p G P P p P
I <H C I ·η C I £>i C
"-n /"'n P P P «Η Ή Prri
•Η ·Η p Ρ I ·Η r- I P
rH r-’ £ h C\J Ξ k OJ E
^ >3 C R 1 : Vw^ G
r5^ 1rr P I P P I P
C C C O -C C G -=T G
0 -r- P E I ·Η ε I P
P CO P I K P I V\ 1 i— C P Ό ·π\ -¾ ί. ·ι-\Ό P C ·π p P v—o p V- ι ρ ε . I >. £ , ί ^ ε CJ Ο P W. ►>: P V=r. ί·?1η
w P, P Vjcp \JcP
1 P r' I G p., I G £- P1 Pi pi I V-I p4 <1-i G1
I I I
_ p p p
^ II II II
<υ CP p p CP
0 1«“ c -f-: C PC
KJ P CO -I- CO -r- W P
Tj C P ·Γ“ P P P P
TL -rn R Ό G -c· c -r
P P P P P P P
•Π Ό oc G C OP
w- PIRPhC Cho Cue
C ‘P P C P 1r^ C P P C P
^ R :c pH cjO Ph zjT3 PpJ'C
H a)f— prrP P P P PPP
•HO nhO r1: r? o r: O
fj p Ό ?o r'P i>5 t1>P r^p Η p c ^ pep pcp
Λ -.J G G C C e O G G O
X C E « P E 4-, U E<rth 3 o I I --nx) I -nx) ,_| f=, -ä· T- -f-l !>; ~ -H >; r-( '—' r— ' r—' X! ·—’ r-H ^ IL I r^Tt I r ; ·Η I r . · -
Π3 i~xj >ίΧ3 ·=Γ k-jXJ
EH___
•H
c o C C <T- G p & r-
<H G
•π Ό · · ·
Hi) E E E
^s:c· -Η ·<η ·η >jrH to m m
U W W W
< _ I! •HO T- cy
KO C C
«CV CV (M
____ 91150 69 O <Γ> LT' cc CC CvJ Vt CO T* Γ-
• t I I
co o- c :: c co c CO 7- r- l r-5 •H £·“>
rH C
t>5 *ri I k Ό -S -P ·Η •H Ο ·Η ε
rH E C -H
p> -H ft P
>5 i -c -h p> C Oj IE ft
•Hl IA ra I
n ~\ ·· ft oj -p -h oj c i
ra rH Ή -—s *H
p Pj I -H ft C
O) pi ΐ" "Ö rH O
O ft C I -H h S
-p ·Η ·Η •r~N g P> ra O ft τ3 ft ·η c -p
ra I ·Η rH p ·Γ“ C
EH r- P ft p> p-, Ό N
ι p- ra Pj ft ·ή ·η· •h ft ·η ra ι pr-: rH I -tr O OJ P'. >Ί
Pi E ft I ft Pi ρ- h__- ra ·η ι—- ι ra -p" I ·Η Μ ·Η Ν~, Ο Ο ST C a rH w ft
E I ft O P> I K
| N. .H -p ft Vp . C'
~ ·η\ -ra ora N E
H-Π rH ·Η ED hJ -rr
I ft Ξ IP .IE
'ζι^ΐ £5 ^ £ I C Pj I I I ft' ra: | ft ft rara I to r- ft ι ΐ 7 i , 1 r C *rt l ·<- H -H ra -H c X -H W -H ra ΓΗ-) c -p -π o ra (0 -H c "C ra -H to
·Η P -H UTS -H
0,' Ό :ra ora ·η ft •r *ri ft ra ftp r'_ ra :ra *h ra ή P: o P-.
> c -p &, cj-ra P>ft ra i__i raft ·η ή ή ra o LJO ftftp O G ft
_ -1-.¾ ft ft O ftp -H
O ft PJ P> pH *H *G ft
Ai ft -PCM ra r^ Pi p h ο o o ra Pi S c e ft P ο ι -p ^ O I ft"S -p ·Η o -r- Ή P- s-H p ora wc
3 H^ft ra; E ή ra-H
irt I Ph*p I ft I ft ftO tO ft -¾ ft
•H
c o
C ΓΛ CM C
O v CM
<m O •H *0
B SB
*H ·Η *H
W 0) C3
U W H K
<
E
•h to «ra c: ra c c c
ft OJ OJ OJ
70 G LT' cr IA C sr ro
O CO CD O CM CD LP. rO
a CD v- OI CM h r-
• I I I I I I I
Cp~OarOCDOOJ CD CM CO O CM P- LP. rO
a a CM CM a Λ Λ ά ά I ·Η ·Γ-ί pH I—{ ·Η
Ό a a >3 >3 I I G
V h >3 >lKCM-H
I >3 >3 C C ·ΡΗ I *H
~ -H G C a ·Η ιΗ ·Η Η ε
I G a ·Η Ό Ό >3 G ·Η G
Ps. ·Η Τ3 Ό ·Η ·Η ·Η ιΗ ·Η •Η1 ·Η ·Η -Η Ε ε G a >3 Χ> a § C h -Η ·Η G B >3 ·Η
>3 ® >3 >3 C a C a a G G C
a a ρ< Ρρ ^Xi^O^vaoo CGI I Ρρ a O, a a G C Ο
0 -H rO CM I H I ε r-l -H G B
«η·Η^ w CM G CM G >3 *H a -P
Ή XJ I I I -H I -H P -ö I G
a a G" G" ^Cp^C-P-HCMG
a ε i i ή o -h o g ε ^ £
O K"a Ή /-n »H /-—n »H r—( r-l «h ·Η ·Η β I I
-P >3 C ·Η “G Ή G >3 pH pH iH G W» C
C -P >3 a ·Η a ·Η >3 G >3 G >3 >3 V ~ g g a tn -h >3 a cg g k >3 a i h
E- -r· | >3 ε >3 ε ·Η a -Ρ- ·Η -Ρ I - I
hcm cg ggpöc-cg ο cm είΝ, >3 I Ο ·Η G ·Η -pH G ·Η G ε I I !η\ >3 ρ-3 a G a G Co CG ·Η ™\ -Hp-i' -Ρ ·Η ·Η ·Η -Η ·Η ρ; C0 >; C3 Ό ·Ρ1 (Η >3
GpHpH-H ιΗ·Η a-P a -Ρ I Η >3 >3 ε>3ΐ>3·ο 1¾¾ ι g ι c ν ί>3 >3 c 1 >3 >3 ·ο >3 ·Η CM G ro G - >3 -Ρ ·Η a c -ρ ε -ρ ε w ,ο ^ ,ο ν· c ο·σ 3—' a G ·Η G ·Η I pv, I 3_ρ G ·Η ·Η , ι ·ο ι c ι c w d vg. ο» ι ·η -σε W, ·π ro >3 ro >3 VJ c iNj c k-|+5 l -h \J c w a w a Vt VJ h vJ ι s| c ι ί=Η ι ι li ιε ιε ι cm - >-.
ai a si cm a| cm ro o ro a ai^ a| a
-I - -I
I a -H I
•H G G I I la
ι—I a -H a OH Ο a ' s pH »H
'"ϊ ρΐΌ -Η ·Η X} X3 Ό Ό ·Η ί>-·ϋ ΙΟ ί~·Η Ό Τ) ·ρ~ ·Η ·ρ-ρ -H pH >,a O e η ·π ·η ε c ε c >3 cc ρ ·η o o c c α ο ο ο >.. go
ι 3 G Chp— G G -p-p a a i—I -Ρ I C H
*L ··- ^ G G Οΰ Cii O-π Λλ' <u — -HO cj fcD OO OO-HC oo *i ι ό ι—.e ·η a a c a c pH-h cc — ·ρ—ι :c >3-0 H ι—i a x: a ό >3·η a *o G -1-- >: >3 >; >: G >3 G >3 >3X3 ε >3 ^ c :r -p a >3·η ϊ>3·η wc: ra .g a ·η-h G .c
r* O -P OI G Τ' CO ·η I -Hl OGO-HI
H ina -H -H G -H O -H G -H G -H H G -H a -H
·ρ3θ aG ac ac og oc -hgci^g n a -c p3*h -ho -ho g ·η g ·η ό cd o >3·η n p3G p^-p-i aa aa ra a ra a ia.—ι -p a •a p 3 a ό >3^ >3^ a-O a-c s-a.yo-o λ G o a >3 0 >30 c a c a >ho an 3 o ες ac ac oc oc -cIhCog
,Η [c wO G Ό G Ό .CCO £G wCO^aG
h 13 I >3 1 >3 I G I G I G ρ . I G
•g T-eDroe: ro^ fta ku: car % a •o---
EH
ι •r-, e
C OO-G^-O-C-O
G to ro ro cm v*
G G
a x) · •Η^ε ε ε ε ε ε ε a :c a a a a a a a ha ra w w m w m w
>3 WWWWWWW
c
.M
<_____ έ a o o r- CM ro io
fGCMCMCMCMCOCMCM
II
91150 71 v - c s- cv ~ m o
0 M, CN C C- NV KV NV
CV OJ 00 v CV OJ CM
• I I I I I I I
p. CM IN C· C CM O CN
zz o o ro cr- k\ kv <v OJ cv OJ r- tv OJ cv
I I I
.i
Il—I r—l I—i ε
/N. N i-3 >3 *P
•H' >3 >3 >3 I I -Ρ Ρ
rH C E E C CM X N
>3 Ή -Ρ Ή I -Ρ I -Ρ Ei n x -e x! k, c /-n e i
C Ή -Ρ ·Η ·Ρ\ Ή -Ρ O CM
•P E Η ε f—I1 ·|Η I—I -P I
X -Ρ -Ρ Ή >3 ε >3 O ‘—' -P
•H U Ρ Ρ >3 O >; W -Ρ X
ε >5 >5 n c -p c ο χ -p •P Pi Pi Pi G C -P K N ε
Fh *i—i 1 I I <H -Ρ X 'P' >3 O
h fl (\l CM CM -Η -Ρ X G -P
Pi -Ρ I I I -P ”0 P >3 O O
I ε '—3 /—3 rH -p >3 >3 -P CO
(\l C ·Η ·Η ·Η Ή ·Η ·Η Ν ε Pi C -Ρ Π I -ΓΗ I—I I—I *0 >—I Ό >3 ·Ρ I Ο I Κ '"'C Ν ·Ρ Ν -Ρ Ν ·Ρ I Ρ dr «n CM ·Ρ| η ο ν ε ν ε ν ε s- ν - κ, ι χ X <ri CC CO CO ΙΡι I θ’ -PN >3 i-ί -P -Ρ -Ρ Ή -Ρ X t VC- C rH r3 O NEXOXOXO o (V fNj -p N c
-P C K -P a -rl CO -P CO PI Nl S N O
C -H -1-. p Ο Ρ Ο p O -P r-N I Ο -P <11
C X C N In. N N, N. »N O -p C K C IN
EH -H O Pi -r-1 Pi -Vh» Pi ·Ρ« X X I -Η» ε o'
Pc 1 rH I r*H I X *P >3 -Ρ X 1C
>3 CO C >3 IC\ r> CM >3 ε N rH r3 LA -r
Pi -P >3 v_r N N -P C >3 >3 N^ ε I C , I C 1C 1C I ,-P >3 C I o C Φ Vc O VC o Vr C "I X -P -H fc Cn w J1 NJ Pi \N P M Jh X -P C X CN/ -P1
IK.VjK.'niK.NiKLw.P B -P N? X
vc o* I c* 1 o' 1 o\ , i >3.1 ε . i >> ^ .= <Q .s ^ .S 'Q .5 F 'n! p ^ £
J, g C:| I g| 3 j:| § h S
1? I I *
Q O -ri I -r-i I -p I *H rs >3 I -H
X X -Ρ Ό -Ρ X -Ρ X -iH >3 -nX
-73 -r -H rH -r-ι rH »H ι-H -H rH -P rH *P
4J -Η ε P >J P P ?3 P r3 01 N p f0 c O C Γ- C N. O NO N. ε -h 0
• I—I -H -rrH Ci-h CrH CrH II 1C C H
-H C^d odd odd Odd Γ· -r NV-P Odd
X CO <pO <pO <i-i O 1C l-p <pO
. -p :c Ρ. P Op OP OP rH-Ρ OX OP
> CZ-r-. ι-h X CX CX CX O-P-PC-P cx I—I O Z7Z C >3 -r P. -P N -P >5 W X X -P C -r >3 cp uc ε sz Bd= ε ä -p-p-pbo-he-c
_ JJrH -rl OI OI OI OCPOPXOI
Cd -H O C *P -Ρ -Η -Ρ -Η -Ρ -H X O O -H LO-P *P -P
M i-H-i CC rHC rHC rHC -PCrHrH-pprHC
d<i r3P- O -p >3*p >3*γΗ >3·Ρ ε tdldd >3rH O >)-P
P r*- W -Ρ N-P >Ϊ*Ρ >3*P -P -rl O > NX r3-P
'j C PX PX PX PX IXPP Ndd P X
v 0 c-r; ο-ρ ο-ρ ο -ρ K|NX 0 c Ο ο-P
ρ P, oc pc pc « c xnnkopoc (Ö a c a a a Oo ^cddotuXcsra
PH IP IP IP IP I O -H I -Ρ N I P
c- y ~r id -C- fc3_ t<\ lj (c.^x srix 4 ϋ •ri Ο Ι\Λ ΚΛ Ο I*'1' V”
G V* KN V Y“ C\J
O
O · · * * * * * •HTJS e b e e e e Η £ ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η »ri ·Η w to « w w to w
Nxpqwwwwww u dd < __ ε
•PVDO-OOOCirCM W r- x x X CV CM CM
(y CM CM CM CM CM CM CM
72
V- κ\ ΪΓ\ CO
C CO C C N"\ K\ ΝΛ 0 cc x cj oj x cj
I I I I I I
• σ·· c — tr·. c
CC Γ-- C· C Ά ΓΆ fA
C.2 (M CV x C\J
I I
III >=1% K, <~3 -N >3 -H 'Hl ·<—0 Ή ·Γ-, -H CC·— i—1 C f—I I—I I -H ·Γ-ί ¢-3 ·γ- ?·5 ί>3 Οϋ X ·Η ί>3 ¢= -η ί-i ¢-3 I -Η ε c
C E C Ö ^ £ d -H
Ο α -Η ·Η ·<Η ·Η ·Η "Π μ -H X X X -Η ft X *r-i K C ·Η -H h 13 ί>3 -Η Ε Η\ ·Η ft Ε *Η ft C ·Η M -H t-a -H C E loft ϋ n ρ, μ -höcmo^ o -μ ι >1 χ μ ι κ ά -μ ε ia c. ·η ο μ ι ο -η -μ ι ft ω ·η c oj ^ ft ι cm -η ¢-- ο μ ο ι ·η ο ¢-3 χ I'd ft Κ >> c d C Cj I ·Χ -Η I -n» h I -Η -ft.
O -r-i I -μ -Η Ε ΝΑ X C - ι-! Ε μ E CO -H -jd X Ο ^ ¢-3 d - ¢3 d ο οι ι—( c >.· μ . ι >? ft χ ί>3 μ Ρ -Η ✓μ ¢-3 -ι-ί f:-3 O U.-. C C I C Ο
Eh ι—: -fj ·- C W CD μ -H O K
¢3 X C E O d I <H O rH ft O
f>3r-3 od -h K s N ® 1¾ ? N
-P r z *»-» ·Η -P *p\ j ·Η I -P *H* 0 £ c l ι-h -h r-ι c -p i r-i •Η ·Η n -r; C\J P*J rH r-5 ϋ O (\J r*5 T! t 4-- *H ^ ' >5 r"5 »C ·Η 'w' >5
w.h O T3 i G t>> P t Ό t IP
1 U -P -H wr O -P ·Η CM I W. O
VM ¢3 o E iSl «μ o X W sol V\J μ \| ft Ε ·η Mk E H, I - XJ K, II I f( , I Oi . I e kr, Ä| , I οι
l-Λ r-Λ CM ¢-3 Vt, C VMl -H Nj I VC, C
N C, n] -Γ m I k, "vi -H
Il II IE I ¢3 - P I E
__&| JT Z| cm S| 3 . ft| ft C=| .H C| d
I I
/-3 -H I
·“ w ·Η μ
<U μ ·Η I -H ¢3 I -H I -H
O -H C X -1-:¾ ¢-3 -ι-i X -id X
k/* c μ -h μ -h μ μ -h x -r- ii μ o c ¢-3 ft e ¢3 ft ¢3 ft
*1 -Γ- OI O ¢:-.. O E ;>3 C i>3 O
to Ό c -r-. c c μ il c μ c μ n -Γ-. c ο o μ κλ -f- o Oi o> Oi — c :r. E -H -Γ-: μ o 1C μ C μ c η·— ο -h μ Oft o -h o ft Oft
P :r. -r- x> -r-ί i>3 C xl C -H C Xl C X
μ Ε·μ μ --- x ¢3 μ ¢. μχ -h ¢3 -h f>
H ·ηΗ -iC-H c E μ E -n -H E -C EC
μ Ο ϊ:Π h U-r oi ncxdi dl
Q r3X μ C O μ μ -H -H -H d -H -r-l -H -r-i -H
ι. r. -3. o ux -n μ x c xcftxc xc -¾ C ·ίΚΟ na t j··-: ¢-3 to O !>3-h I>3-h
CO C X -riV C Oi O ¢-3-1-1 ί-3-r-i ι—I κ-3'Η r-3-H
3 μ v^x ft oc μχ μχοομχ μχ μ , ι ¢3 χ μ ο ο -γ-· ο ¢3 ο ο -η φ -γ-, μ V"oi ¢3 ¢3 ο μ wc κ >3 ft -ι-, c wc χ c -d Ε ft do dCxxd tod ™ I Ο -μ Id Id It)!-, 13 Id E-ι ,·λ μ x co μ cr cj -x μ oc x to ϋ- to •r-i c o
C _ O d- O Cd CM
ΟΦ~ ΚΛ CM res CM X
μ X m
X id E B E E E E
^rH ·Η ·Η ·Η ·γ4 ·η ·η >> W w W CQ 01 Ο
U w W Η W W W
< ε •Η ίΛ ~ ΙΓ\ O C0 w oj ro cj ro ro ro
Ph ro c\i ro ro ro c\j
II
91150 73 LT·.
cT' —, j_·
O tc\ ka <- C3 O
oj Oj r- r- r-
. I 1 1 I I
c. c: oj tr- ιλ o C' KA ΝΑ KA CD M)
Oj OJ t- — Γ-
Cl I -rt I I 1 0 oj α1 ti — oj r-
C I | -H | -P AP I
ip "K PA E K, C I ip
Cp ·Ρ »PC 1p\ ·Ρ -«i O ·Ρ *Η ip lp P i—I ·Ρ I CO Cl
P >5 Cj O Cj E IS P -P
P Cj ^cn^a-rft G -H
^ G CO C -Ρ iP -P XJ E
1 -H -H K O C Cj C -P C
KA ΧΪ 1Ö ·Ρ\ <H Ή Cj ·Ρ E ·Ρ
I ·Η ·Ρ ι—1 s—> Ή C ·Η 1H C
Ά Ρ P ·Ρ X! O E I ·Ρ •Ρ Cj Cj Cj. I—( 1Η Vi G CC I ·Η P CL C< C Cj B Ά -ι- c- χ;
Cj I I O Cj ·Ρ 1P C ·Ρ
O Cj ·=Γ OJ<w I Ρ ιΡ ·Ρ I E
-P I '— w Vs, V ij> C: ·Η VA. ·Ρ C τ~ I . I θ\ I CL Cj Xi Ρ C I \C C r—I I f—I Ή 1C: E- ih i -h W -p c cm o E Ci I cc
0 »S C N E CO I CO ·Η II
CO 1t-il »p I Cl ρ ,Ά P p s CJ
-P lp »H Cj 1H O Cj 1P I
O Cj E I ·Η\ -O rP "ö P< lp K, Ό Cj» G Ή lp 1P Cj ·Ρ I Cj ·Ρ\ p e -h ip >5 e c-2 ε oj Ci h ε O C !>S >:·-; C -H I C Cj •n <P -H C' C I -H I PJ O C·.'
1 pk ·Ρ Ρ -P COl Ό CC| -P PC
£G| ·ι- X) O X) τ- -ri T-iP Co r- ιΡ ·Η ε ·Ρ P K-' C-1 <M Ch vp lie. a ie i c3 i e-.· i pk
.1 Co Ή \CM. -H VkA CL t.A, C CM -H
«JS-ι ρ P P V( i VJ O W.P
Γ1 O e1: I > I KA I -H I e? £| E ft SI CL £|w K|l ^ Cj
: , - - -| , L
I I Cj Cj I Cj Ä 1C: >P C-: C O Cj •rt KA C s ·ρ C C lp e
S I e I X? Oi O .CJ OI
<-> .p pk o C .ρΡ,ΟΡ,ΟΡ,Ο
C 1P C-i P C P i K P i1 i P
qj -P ΗΡΌ 1 O ·ρ XS ·Ρ Ό ·Ρ Χ5 irl 1ι I C:1P Cj KA C ip C: I—i C : rr C .
. “ XJ C:iP -C I cj >:-C C-. P CjP
1 1 -P IC I Cj1P Ο ·Ρ ·Ρ Cj1P Cj'P Cj1P
'—' C ·ρ. V- CjXJ CHt ΡΪ ιΡ Ό ιΡ Ό
0 :c I -P I -P C>-P O I O I O I
►> CP ip o -P ε C' P «η ·ρ ω ·ρ co ·ρ
IL LJiP O e C CCOPC -PC PC
•P C CO ·Ρ 1P 1P O fp O 1P O 1p Cj 1p r—i Ό P p ·Ρ H M ,ϋ Ό Ή Ό ·Ρ Ό ·Η o Cjp Ο Ο Ό C-j I Ο ·ρ Χ5 Ό ·Ρ χ5 ι> ί-J Ό Ο 1Ρ -Ρ Ci’P Ρ Ε ·ρ ·Ρ Ε·Γ-. Ε ·Ρ ·Ρ ^ C ·Ρ ιΡ C Ό PiPO-PCO-PC -PCX! 'ί Ο ε <H o.p O Cj Cj I O -p Id I O -p p P, -P-PCP B >>C r C P e 3P r 3 h
iH :—j p OO C Ρ I o LT O cj LJxj j-p CO O
Ρ I Ρ ·Η ιΡ | G ·Ρ I 1P r-ί | ·Ρ ·Ρ | ·Ρ iP
CPHCi ? E C K"iriC! r.'iPC IfNHii EH---:
•P
e o
C KA τρ C O
O e- e- CO, CU v
<H O
•H. Ό · · · · · p e: ε ε e ε ε
Cj:c ·ρ -H ·ρ ·ρ 1p
CjiP ω m m m ra
P P=5 W pq K W
E
•Ρ (Τ' O X- OJ KA
CO CM r.A KA ΓΆ KA
(p CJ OJ CM OJ CM
74 13 ' Ζ> ! ·?ί !T co ’ίκοο f- ia 0 O. ίί ίΟ O V O.'·0 Ό IA —
r CO ro CM CM
Aco·^’?1^' VC J ϋ M ΙΛ v -: K ® ►> C ' r- [S m hv ia -
« .2 !2 ^ CO ΐ CO SO CM A
--e e* 1-1--gj-j r—I__ Ή I "Ö I I -H | ·Η »v, cm h lv, ε •H» I OI .Hi I o rH hv 3 CM ι-H hv. Ή hi ·Η -Η ι—I I hi ·Η| β hl C f-1 Ρη η >ι ·Η rH Ο β ·Η h» ·Η ·Η C C rl “Η
Ο ·Η hl h Η O »rt hi rH
<H E β ·Η -P hl Ph -H C 13
Kv O O X3 vh >1 hv, E -H CM CO
• Hl *H PH *H IC -Hl Οχ} I -H
O β *H p K\ «H Cl ·Η -H hv β a -h rH o ι -d “ e e ·η ·η o
o ·Η ί>ι H H ·Η O ·Η -H X) rH O
-3¾ hl .M -H p -3 -H p -H hl CIO
O -r-, -P O r-l hi O X} hs E ha -P
hv ε o ρ hap, hv.h p, o pc o o ·η ε ·β. >3 ι c e i -h c o •3 CP I hi i cv C-H CM C -H h O -H rl fA 43 X” VH -HP I O -P hv
3 Ξ P, VH II E hi HV «H 1 CI
=- oi I, ' H C O p, -H r-t CM C
ha El -h o i -h -hi h, c ι -h h ι ia ta hv, c cm h, co ·η ξ
Ci "v HV .H 40 -H1 -H ί-ν I hi -H rH ro hi -H -H -H O ι—i t~ h.- h. CC h hv 3,—IrHEOhi ε-3'H Cj O hv -H* 0 hv h; o -h ha o o·—: P o -p : •H rl hi *H E P *H *H hi 3 CO Oh- d C C C ·Η O 3 ”C hi Ph -3 E h VH O C5 -H I Ph -H vh β I β ι β 1 Ρ Ρ ·Η c; ι HV ·Η Ιο CM O LA ·Η
Cv 3 3 "O X" -f- Ό VM, -H vn C vn x) 1 J Ph Ph ·η vh rH *h VvJ -p I lv, | ·— ι ι ι ε , ι hi ε . ι ι u, o\ te. ε V'\ CM CM -H Wc hv -H V-A A N C N 3
\ VH VH p NJ 40 p \jp N/ -H Vj P
il · hi ι , ° hi i,i ι ε I hl z|c d- p, P| E ft l:|v vd -hrP,
I III
•H »H O *H O -H
•—- CO I I CO Ό *C *c Ό nj τ' a -H KV 1 44 -H T. T -rv o o c c ι-πο epep r, -h .p o hv ι o 40 cö o o o
•H -H OI 3 -H ·Η Hv | οι -H f—· HH
3 x· :o hv-h vJx: i— ·η hv-ι- c— h.“
fO -H ·ΓΖ O β ·Η «H hirH β CC O O CO
•f—I p Cd C *H r-i P h; hi*H β -H Ph p Ph P
- _ C. —1 -r-, -H «n hl O f—i hv*H *H -H «H i—H Ό rH Ό h H Ε3Ό hoi—I ΟΡΌ E X> Ό 3 hi 3 h' U O O T-. -r β Λ4 en O -H -H O .f- -H M 43 K 33 > -H Ό -H C p C O -3 E C XT -H 3 P -H I -Hl
M rH CO O Ph P 0·ιΗ (0 -H ι—I CO C S -H 3 -H
hvCiH-H-d *OP3P hftH 03 cc rv hl 11 Ui' H hl ·Η O O O hl vJjd C-H ΟΉ ν' Γ. 40-r. C hiJft E 3 -H i—1 40 -H O 00 ·Η 00 ·Η
Λί O OrHphil ·Η.ΗΗϋ O rH P 44 XJ 40· O
ftv r > *H C 1 'd 44 «H I Ph hi O ·Η I i-¾ 3 'n 3 ·γη 3 -o h. hi o s x- -h hv P x) hi hi o 3 o c w 3 .3 E -H ^HpaxJVH343 3'd 400 74 I G T. I -H I 3> O hi I O -rt 13 13
3 I.4PX ΓΑΧ3 5 vhP,3 K\ Ph XJ d" tJ d tD
Co ____ H -
O
C O O X* 4Γ O X"
O O χ- χ- (M X” CM
0-1 x: ♦H · · · · · · ^-ees s e e r’sr— ·Η *H ·Η ·Η ·Η ·Η ; i «o en ro to to to
fH W W W W £3 H
u\ \£> <r~ c - t- ΓΛ i.\ rOv ΓΛ
^ cv CV CO CO CJ CM
il »v‘ 91150 75 if\ lr\ ~ c;
U »es r- γα o O
C Lf\ ir\ r- (V v r" r- I r- r- • i I ir\ ii c. C C ·* ir\ ir c: IA its 00 r- r- r- να v v" τ·
•H
I CD I
IN, -P K
·μ> a ·μ< ft P ft
>3 O >3 I
•Η ^ -H P, £3, CV
Ό C C -r-i β I ft ft O ft Ρ, Ο ftN β I £ ft ft I ·Η ft «Η ·Η ft OJO^Hr-C y-\ β ft ft ι -p ·η a I -μ ·μ -μ >3 ε ö rH ft ft ft r-1 ·Η i>i Ο ft 03 t>3 C ft ε h E β ft ft O >3 -H (¾ O >3 CO ft Ό >3 N. β Ή t-3 ft β ft Ό -— ί*3 ft\ ft Ό -Ρ S ft β ft β β η β -η φ ·η ra -μ ί-ι ο ο ϊμ -ρ ε ε -η -p ·μ tv> ο •μ fs Ö ft ΙΌ β Ό ftp -pc μ. μ cr -η μ ·γί ι -ρ ο ιοοί>3'-^ε ο ε β- β -Ρ I'M Ct-t Ρ* Ο* I ft β« .μ '—/ β ο ^ *Ν ·η ι μ -μ μ . ι c c ι ο» ρ, oj VJ ί-3 ρ, ti Ur. ι =- v=r G I I I ft I ft Nj ft
ft-1 ft "I I V- I I
N S I -H I CM I (V - Γ
I β -H ft I -μ I W| I
μ-, ·ν. r-π ϊ-3 .μ (Ν. ft ·~ν ι Γν ν| ·Γ-ΐΙ 1*3^3 Η *Γ-\ [3; ·Η -Η τ.1 I r-l γ3 β r‘3 ft tv —Ί ft ft G| il P ft tv >3 -Ρ tv >3 ΪΝ I tv> Ο Ό β £> O t>3 tv >3 •μ β Eft DC E C -Ρ β γη ·η ι μ μ ο ι ο ο ·η ϊ>= Ό -a tv C <- a- ft Ε Ό tv ft V-3 β( W 3"Ν ν_/ -Ρ ·Η Ή ρ ε . ι ι ι ·η ι ι ό ε Φ -H ci- CM ft tr, CM I -ι- Ξ μ nJ -_y r - nj v_- wl μ
It-. Il I tv II - t-.
-G| -ft -G --ST- -a - c G| a Z| ft I lift *2 --- I I ft I ft I I Ό Ό ο ο ι ·μ ω ·η η ·μ ·μ -h O e μ -ρ -h -pc -p c . ι-· μ
vy -Η Ό β Ό β -Η β -μ tv C
ι» -μ ε >3 μ·μ μ -μ μ -μ >—: tl C β,β OC Ο Ό ΟΌ Cft· •ο -μ -μι ft ο ft-μ ft-r-, o c ·ι~> -μ f-π -μ — c -μ e -μ c ft μ ό >,c ft u ft ο ftp ΟΌ •f* cc ^--μ ι -- *μ ι c ie c £-3 c-μ- μ-μ rri-5 r ϋ τ-μΊ --G , . β cp φ Ό ι -N-η ι -μ ι -μ ε -μ ι—ι c -ρ ρ ·μ -μ ϊμ μ -η ft ·μ -μ ft -μ ο ό ft)ft -μ c ft β ο ft tsO ft £-.Ό -μ ι Π ·— C ftCO >-Oftt3 ft-r- i-3 t--r ft -n
iy ft Ό V, 3 £.ft a ί.-3 β μ £3 β μ >3 C
•η tv ft C 5ο -ΡΚ.Ο ft o o -Ρ ο ο £ν.·μ ft t-j -μ -μ β -μ»μ ο ft ft ο ft ft -ρ -μ 3 C mftO ^'-4^· EtN.-^ EKti ΟΌ ή ° 2? >,ft ι , ι -ft ο - ι --A c ε -μ D t- S V=t, t^G Vr.ft μ ft μ -μ c μ ο 1 Mt-Ό Nit.-Ό ΌΟ
-Ό Y S f ι - μ I tv tv I tv tr I C
H .a- ui. 5 o C · κ\ C X. K~\ C β .JM ίϋ •n c o [N ιοί O sr rc\ e v r· r· cm v o O · · · · · •μ ό ε ε ε ε ε ft .e ·η -μ *η ·μ ·μ t-<:c w n ra ra w
£-;ft www W W
μ 13
E
•μ C ft OJ K\ -a
CM CM CM OJ CM
76 rt\ CC C C-· O r- CO tT\ v" K~\
• I 0' CO v" OJ
CU C III I
CO O C ro CO CV
— CT' CO Γ- N"\
______x- CV
I 'N
t O. τΗ -h' h I lii—I to •S, i K, fs fo, s>3
•Ρ* Γ^. *Hl -P* i>3 Ή G
rH -H» rH rH d d d I
r*3 -H i—t ί>5 1*3 d -P d nj-
r*3 C ^"3 £*3 d *P P I -P
c ·η ί>5 *h e -h c -h d ε «h K, c
0 -P dd0G0dVnd| -Hl -H
tH ε O -H <H -Ρ «H -Ρ I ·Η OJ 1-1 ·Η fN, d Cp -P K, -Ρ Γ'ν, -P OJ -Ö I >3 8
•Pl -Ρ V- ε -Pl ε -Ρ* H I -Ρ -Ρ r*3 G
« C -H* d tn d tn d .p d rH Π -H
x -h tn -p χ -h x -h i—i o (>3 0 d
O -H ^ICOCOCt>2(l)>2 <P -P
-P Ό O -H -P -H -P .H ίο C -P r-s -P
tl) 0) ·Η -P ·Η O ·Η O -H -P -P 0 H t) -p r-s ε οτ3^,υ"ΝΌοπε γ-η ·ρ o o ·r-ί ή jp 'p o ·ρ ε d i ε d d d οεαεπει^ιο» ^-p EH -P r-3 d -Ρ -Ρ ·Ρ -Ρ *H Lf\ I sp I d εα,·ρρεΡΕΕι^^·ι s- ;>» di εΐοΦί^π^ι^ίΓ-ρ ia
•H OJ O o. -P ft -Γ- CU \=X χ- I - d i-H I
rH I *P I rH I rH I V| | -—\ -p O CV
r=2 --2 I-H OJ lo CV OJ I K. ·Η ·Ρ M I
r2 ·Ή Ϊ2 I >3 I r~. I - -rl* rH ε -P
-p rH >3 -> -P ~s -P ^s Eo| rH V O d-p
0 iv -P ·Η O -P 0 ·Ρ I io i>3 -P "C rH
•P Po 0 rH ε i—I H rH ·Ρ f-2 d C *P P3 •Cd -P >3 -P -Ρ ΪΉ rH d 0 ·Ρ B pj w ·Ρ Xl >3 XJ XJ >3 Ρι ·Ρ «M ·Ρ ·Ρ d ΙΌ wd^Cspd >3 Ό ·Ρ *Ö I ·Ρ κν, ·ρ 10 10 t 0 -p ·ρ tn ·ρ tdl Ό VS d κν ·ρ κν ·ρ yv. ·ρ 0 ε χ ε χ- ·ρ 1 ?3 \| Ρ Ν Ρ Ν Ρ ·Ρ ·Ρ Ο ·Ρ ^Ρ d VO Pi II II. I I 1 X) d -Ρ d I t=3
Vj iia g s «o ? ='“ l,i iiJ il J- Pii Ali A|Ö rd — — O 111
Lj I I -H ·Η ·Η I
Λ ·Η Ή Ή C] t} I ·γ4 ·Η /"'n -Ρ d η μ λ; ϋ ·ρ χ! ό ·ρ
(0 ·Ρ ϋ .Ai O O rH -Ρ ·Ρ ι—I
·ρ ο ο -Ρ -ρ d d >3 ' Ό -Ρ -Ρ 0 0 ίοΟΟ >3
•Ρ 0 1 0 ι P's I p-s I CP d II
d :d ρ^·ρ ps-p ο ·γ- o ·ρ 0 to χ--ρ > d-p. od o c cd dd ρ o -ρ id d :C d-P d-P -H -Ρ ·ι- -P O d . rH-P rH -p lo-p -r -ρ ·ρ -ρ *p "p ε -ρ -ρ ε -ρ -ρ d ·ο tv'd o -p -p -r. rp ε Ό xl e n Ό ra xj χ) o χ) χ) ·ρ f-. !ο·ρ tn xs xl
O I-I 0 CD -P -P d -Ρ -Ρ ·η -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ ·Ρ ε £ d d -Ρ -Ρ -P
X >.x; -ρ d d •Pdd1-icdrHdd dl 0O d d d
S' i^p; rH o O rH « 0 ίο d O >3 d O -p -ri «n rH Ό d C
'p d SdP ►) 2.rH 3 rH itpp rH d PJi ·Ρ d rH
0 i>3 tooo i>3 CC-P p> to P JJ cOOii ϊο·Ρ tn O e t-0JsJ
"Zl Pu -ρ -ρ o -ρ -ρ P 0 -r o 0 -p o f>3-p X d -p -p o 3 OrHd O'ji SHd EPd PX) OX) I rH d (ö -p f-3"C -Ρ -Ρ PiO ·Ρ tVd 0-Ρ -P Phi id ί^Ό c-t o oPi t) i? -n hit o hPi p d 0Ä s- >2in
wd£ wCJcCs_^djdwdd: Od ε I - '— ddJ
ι ο -ρ ι <u zi ι 0 -ρ ι o -ρ id ι -ρ ι 0 -p
K\p 3 (θ\ΗΗΌ ).λρ-.χ! rrvcpx) HftO KSd . KV Vh xJ
•H
d o dfA Hj-ii-CN r- r- ΝΛ
Oc- CV OJ C- OJ OJ X- V-i 0 - -PO· · · · · · · pd ε ε ε ε ε ε ε >-:tC -ρ -ρ ·Ρ -ρ -η -Ρ Ή - t'-rH tn n tn tn n tn tn dW wfdW www Λ < έ „ •Ρ ΙΓ\ VOO-CO σ^Οχ-
d Ht 5- ·=Γ =- ΙΓ| LfN
W CV CVCVOJ CVOJOJ
II
91150 77
Esimerkki 252 (3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7aminq7- fenyylijetanoni, oksiimi_ 2,03 mg:n erä N-(4-asetyylifenyyli)-4-(3-pyridin-5 yyli)-2-pyrimidiiniamiinia sekoitettiin 210 ml:n kanssa absoluuttista etanolia ja 1,26 g:n kanssa hydroksyyli-amiini-hydrokloridia. Lisättiin 18,2 ml:n erä 1 N natriumhydroksidia, seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia ja haihdutettiin sitten neljänteen osaan tilavuudes-10 taan. Tämä jäähdytettiin, kiinteä aine koottiin talteen, pestiin etanolilla ja vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,9 g haluttua tuotetta kermanvärisinä kiteinä; sp. 239 - 241 °C.
Esimerkki 253 1 5 1-/4-/2¾- (3-pyridinyyli) -2-pyrimidinyyli7aminq7- fenyyli7etanoni, O-metyylioksiimi_
Toistettiin esimerkin 252 menetelmä käyttämällä metoksiamiini-hydrokloridia, jolloin saatiin 1,78 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä; sp. 163 - 167 °C.
20 Esimerkki 254 N-/l-/4-/2¾-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7amino7- fenyyli7etyyli7formamidi_
Seosta, jossa oli 7,25 g N-(4-asetyylifenyyli)-4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiinia, 100 ml formamidia 25 ja 31 ml 98-prosenttista muurahaishappoa, kiehutettiin sekoittaen yli yön. Liuottimia kiehutettiin sitten pois 1/2 tuntia, reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin litraan vettä. Tämä uutettiin 725 ml:11a kloroformia. Kloro-formiuute pestiin takaisin 150 ml:11a vettä, sitten kui-30 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vaahdoksi. Vaahto jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Lisättiin samantilavuiset määrät kyllästettyä kaiiumvetykarbonaattia. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vaahdoksi. Tämä vaahto kroma-35 tografoitiin silikageelillä, jonka päälle oli pantu ohut kerros vesipitoista magnesiumsilikaattia ja eluoitiin 78 kloroformilla (ensin neljä fraktiota), sitten 2 % metano-lia sisältävällä kloroformilla (kaksi viimeistä fraktiota). Kuudes fraktio (viimeinen) haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin sitten kloroformi/heksaaniseoksesta, jolloin saa-5 tiin 1,05 g haluttua tuotetta kermanvärisinä kiteinä, sp. 118 - 121 °c.
Esimerkki 255 N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi7fenyyli7-4-(3-pyri- dinyyli)-2-pyrimidiiniamiini_ 10 1,10 g:n erä kuivaa N-/£i-(3-pyridinyyli)-2- pyrimidinyyli/amino/fenolia liuotettiin 25 ml:aan dime-tyyliformamidia. Lisättiin 213 mg:n erä natriumhydridiä (50 % öljyssä), reaktioastia suljettiin ja sekoitettiin 45 minuuttia. Lisättiin 480 mg:n erä 2-dimetyyliamino-15 etyylikloridia 2 ml:ssa dimetyyliformamidia ja suljettua seosta sekoitettiin yön ajan. Liuotin poistettiin 60 °C: ssa ja jäännös jaettiin 25 ml:aan vettä ja 50 ml:aan etyyliasetaattia liukeneviin osiin. Vesifaasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 20 1 N natriumhydroksidilla, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan kloroformia, kiehutettiin kolmanteen osaan tilavuudestaan ja lisättiin hek-saania samentumiseen asti. Seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan, jolloin saatiin 400 mg haluttua tuotetta 25 vaaleankellanruskeina kiteinä; sp. 108 - 110 °C.
Esimerkki 256 N-/4-/3-(dimetyyliamino)propoksi7fenyyli7~4-(3- pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiini_ 5,46 g:n erän 4(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyy-30 Ii7aroinq7fenolia annettiin reagoida 3-dimetyyliamino-propyylikloridin kanssa esimerkin 255 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 2,9 g haluttua tuotetta/ sp.
85 - 87 ÖC.
il 91150 79
Esimerkki 257 N-/4-Z2-(dietyyliamino)etoksi7fenyyli7-4-(4-pyri- dinyyli) -2-pyrimidiiniamiini___
Toistettiin esimerkin 256 menettely käyttämällä 5 4-^4- (4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7aminq7fenolia, jolloin saatiin 300 mg haluttua tuotetta keltaisina kiteinä; sp. 85 - 87 °C.
Esimerkki 258 N-/4-/2-(dietyyliamino)etoksi7fenyyli7~4-ΟΙ 0 pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiini_
Toistettiin esimerkin 255 menettely käyttämällä 2-dietyyliaminoetyylikloridia, jolloin saatiin 3,45 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä; sp. 87 - 89 °C.
Esimerkki 259 1 5 N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi7fenyyli7-4-(4- pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiini_
Toistettiin esimerkin 255 menettely käyttämällä 4-/^-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7aminq7fenolia, jolloin saatiin 1,6 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä,' 20 sp. 120 - 122 °C.
Esimerkki 260 N-/4-/2-(dimetyyliamino) etoksiJ7fenyyli7-N' ,N'-dimetyyli-N-/4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7- 1,2-etaanidiamiini_ 25 Toistettiin esimerkin 259 menettely. Käsitellyistä kiteistä saatiin 0,4 g haluttua tuotetta; sp. 87 - 91 °C. Esimerkki 261 N-/4-/3-(dimetyyliamino)propoksi7 fenyyli7“4-(4- pyridinyyli) -2-pyrimidiiniamiini_ 30 2,78 g:n erä A~££k-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyy- li7amino7fenolia ja 2,35 g 3-dimetyyliaminopropyyliklori-dia saatettiin reagoimaan esimerkissä 255 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 850 mg haluttua tuotetta; sp. 123 - 124,5 °C.
80
Esimerkki 262 /4-//4-(4-pyridinyyli) -2-pyrimidinyyli7aminq7- fenoksi7etikkahappo, etyyliesteri_
Seos, jossa oli 5,58 g 4-//4-(4-pyridinvyli) -5 2-pyrimidinyyli7aminq7fenolia saatettiin reagoimaan etyyli-bromiasetaatin kanssa esimerkissä 255 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 1,8 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä,' sp. 109 - 111 °c.
Esimerkki 263 10 N-(4-metoksifenyyli)-N-metyyli-4-(3-pyridinyyli)- 2-pyrimidiiniamiini_ 2,78 g:n erä N-(4-metoksifenyyli)-4-(3-pyridinyyli) -2-pyrimidiiniamiinia liuotettiin 30 ml:aan dimetyyli-formamidia. Lisättiin 528 mg:n erä natriumhydridiä (50 % 15 öljyssä), reaktioastia suljettiin ja sekoitettiin 45 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli 1,70 g metyyli-jodidia 2 ml:ssa dimetyyliformamidia, suljettuna ollutta seosta sekoitettiin yön ajan ja liuotin poistettiin. Jäännös jaettiin veteen ja kloroformiin liukeneviin osiin. 20 Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin eetteri/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 1,4 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä; sp. 88 - 90 °C.
Esimerkki 264 25 N-(4-metoksifenyyli)-N-metyyli-4-(4-pyridinyyli)- 2-pyrimidiiniamiini_
Toistettiin esimerkin 263 menettely käyttämällä N-(4-metoksifenyyli)-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiinia, jolloin saatiin 510 mg haluttua tuotetta keltai-30 sinä kiteinä; sp. 124 - 126 °C.
Esimerkki 265 N-/2-(dietyyliamino)etyylij-4-//5-(3-pyridinyyli)- 2-pyrimidinyyli7aminQ7bentsamidi_ 1,55 ml:n erä dietyylietyleenidiamiinia lisättiin 35 liuokseen, jossa oli 0,01 moolia 4-/7¾-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7amino7bentsoehappokloridia 50 mlrssa li 91150 81 1,2-dimetoksietaania. Lisättiin 10 ml:n erä trietyyli-amiinia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Kiinteä aine koottiin talteen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin 1,22 g 5 haluttua tuotetta; sp. 148 - 150 °C.
Esimerkki 266 N-metyyli-4-//4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7~ amino7bentsamidi_ 5,85 g:n erää 4-//4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidyyli7~ 10 amino/bentsoehappoa kiehutettiin 30 ml:ssa tionyyliklori-dia vesihauteessa tunnin ajan, sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä kiehutettiin dimetoksietaanin kanssa, sitten jäähdytettiin ja kiinteä aine otettiin talteen ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 6,90 g 4-//4-(3-pyri-15 dinyyli)-2-pyrimidinyyli7aminq7bentsoehappokloridia.
6,03 g:n erä edellä mainittua happokloridia suspen-doitiin 25 mlraan etanolia ja lisättiin 10 ml 25-prosent-tista metyyliamiinin vesiliuosta. Saatu kiinteä aine kerättiin talteen, liuotettiin kuumaan 2-metoksietanoliin, 20 jäähdytettiin ja kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin 3,35 g haluttua tuotetta,* sp. 254 - 257 °C.
Esimerkki 267 4-//4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7aminq7bent- soehappo_ 25 Liuokseen, jossa oli 19,89 g 4-//4-(3-pyridinyyli)- 2-pyrimidinyyli7aminq7bentsoehappo-etyyliesteriä 200 ml:ssa 3A-etanolia, lisättiin 12,5 ml 10 N natriumhydr-oksidia. Tätä seosta kiehutettiin vesihauteella 3 tuntia ja annettiin sitten haihtua kuiviin. Jäännös liuo-30 tettiin veteen ja käsiteltiin 10,4 ml:n kanssa väkevää kloorivetyhappoa. Muodostunut kiinteä aine kerättiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 18,11 g haluttua tuotetta; sp. 311 - 317 °C.
82
Esimerkki 268 (4-pyridinyyli) -2-pyrimidinyyli7aminq7- fenoksj7etikkahappo_ 800 mg:n erä /4-/^4-(4-pyridinyyli) -2-pyrimidinyy-5 Ii7aminq7fenoksi7etikkahappoetyyliesteriä liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja lisättiin 10,7 ml 1 N natriumhydroksidia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin 5 ml:aan vettä. pH säädettiin arvoon 7,0 1 N kloorivetyhapolla ja kiinteä aine 10 kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/etanoli-seoksesta, jolloin saatiin 600 mg haluttua tuotetta keltaisina kiteinä; sp. 308 - 310 °C.
Esimerkki 269 1 5 4-/£2-/"( 4-metoksifenyyli) aminq7-4-pyrimidinyyli7- 1-metyylipyridiniumjodidi_ 2.0 g:n erä N-(4-metoksifenyyli)-4-(4-pyridinyyli-2-pyrimidiiniamiinia liuotettiin 550 ml:aan absoluuttista etanolia ja suodatettiin. Tähän lisättiin 10 ml jodimetaa- 20 nia. Reaktioseosta lämmitettiin vesihauteessa 4 tuntia. Lisättiin toiset 10 ml jodimetaania ja kiehuttamista jatkettiin yön ajan. Seos jäähdytettiin, kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 g haluttua tuotetta purppuranvärisinä 25 kiteinä,* sp. 282 - 284 °C.
Esimerkki 270 4~Z~Z4- (3-pyridinyyli) -2-pyrimidinyylj7amino.7f enoli 25.0 g:n erä N-(4-metoksifenyyli)-4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiinia liuotettiin 200 ml:aan 48-prosent- 30 tista bromivetyhappoa ja sekoitettiin yön ajan argon- atmosfäärin suojaamana. Sitten seosta lämmitettiin vesi-hauteessa 7 tuntia, jäähdytettiin yön ajan ja haihdutettiin kuiviin 60 °C:ssa. Jäännös tehtiin emäksiseksi 200 ml:11a kyllästettyä kaliumvetykarbonaatti-liuosta ja 35 sekoitettiin 1,5 tuntia. Kiinteä aine koottiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen I! 91150 83 kuumasta absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin 19,1 g haluttua tuotetta,* sp. 223 " 225 °C.
Esimerkki 271 4-/Z4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7amina7fenoli 5 Toistettiin esimerkin 270 menettely käyttämällä N-(4-metoksifenyyli)-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamii-nia, jolloin saatiin 3,0 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä,' sp. 268 - 270 °C.
Esimerkki 272 10 N-/4-(2-propenyylioksi)fenyyli7~4-(3-pyridinyyli)- 2-pyrimidiiniamiini__ 2,73 g:n erä kuivaa 4-/^3-(3-pyridinyyli)-2-pyrimi-dinyyli/amino/fenolia liuotettiin 50 ml saan kuivaa dime-tyyliformamidia. Lisättiin 528 mg:n erä natriumhydridiä 15 (50 % öljyssä), reaktioastia suljettiin ja sekoitettiin 45 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli 1,33 g allyyli-bromidia 10 mlsssa dimetyyliformamidia, seosta sekoitettiin suljetussa astiassa yön ajan ja haihdutettiin sitten kuiviin 80 °C:ssa. Jäännös jaettiin veteen ja kloroformiin 20 liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin kloroformi/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 1,7 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä; sp. 105 - 1Ö8 °c.
25 Esimerkki 273 N-(4-etyylifenyyli)-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidiini- amiini, pyridiini-1-oksidi_
Seosta, jossa oli 2,76 g N-(4-etyylifenyyli)-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiinia ja 3,45 g m-kloori-30 perbentsoehappoa 100 mltssa dikloorimetaania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Seos pestiin kolme kertaa kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja pienellä määrällä kyllästettyä suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin pii-35 maan läpi, sitten haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin hyytelömäistä kiinteätä ainetta. Kiinteää ainetta 84 lietettiin 50 ml:n kanssa dikloorimetaania ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin pienellä määrällä dikloorimetaania ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 500 mg tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta metanolista saa-5 tiin 460 mg haluttua tuotetta/ sp. 223 - 225 °(3.
Esimerkki 275 N-</4- (4-pyridinyyli) -2-pyrimidinyyli7~1,4-bentseeni- diamiini, hydrokloridi_ 2,85 g N-/4-/^4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7~ 10 aming7fenyyli7asetamidia lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 10 ml vettä. Reaktio-seosta lämmitettiin kiehuttaen 90 minuuttia, sitten haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 3A-etanoli/-15 vesi-seoksesta ja saatiin 2,31 g haluttua tuotetta keltaisena kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 292 - 295 °C.
Muita taulukon V esimerkeissä 276 - 287 lueteltuja hydrokloridisuoloja saatiin vastaavasta emäsyhdisteestä noudattamalla samanlaisia menetelmiä, joita on selostettu 20 esimerkeissä 274 ja 275 ja käyttämällä erilaisia muita liuottimia^ kuten isopropyylialkoholia, etanolia, eetteriä ja näiden kaltaisia liuottimia.
Il
Taulukko V
91150 85
2sin. Yhdiste S?. °C
273 4-(3-pyridiry-yli)-N-^-trifluori:ne-cy7li)- 220-225 ^ ferylijpyriaidiiniaaiirii, hydrokloridi 277 K,K-dimet3Y’li-N,-/^—(3-PYridinyYli)-2-p3’Tinidi- 239-2^5 n7”li7-1 ,4-bentseenidianiini, trihydrokloridi 278 K-A-/^-(diet77lianino)etoksi7fen7yi47-ii—(3-pyri- 1-15-150 dinyyli)-2-pyrimidiinianiini, hydrokloridi ^ ^ 10 279 ΙΤ,ΙΤ-dinetyyli-n' -^5-(2-pyTidinyylij-2-(pyrimidi- 204—215 nyyli^7"1,3-bentseer.idianiini, dihydrokloridi 280 NiN-dinetyyli-y1-^—(2-pyridiryyli)-2-pyrinidi- 2C2-205 ηΓ7ΐΐ7~1,3-bentseenidiamiini, trihydrokloridi 231 Κ,Χ-dimetyyli-iT' ^!-pyridiny7li)-2-pyriaidi- 173-184 ^ r.yyli7-1,3-bentseenidiamiini, dihydrokloridi 232 Γ,N-diaetyyli-Y'-{f— (2-pyridinyyli)-2-p3Tinidi- 229-234 nyylij^-1 ,4-·bentseenidianiini, dihydrokloridi 233 Y,Y-dinety;-li-y'-^-(^pyridiiiyyli)-2-p:-riaidi- 232-255 nyyli7-1 ,^-bentseenidianiini, trihydrokloridi 234 K—/£— (1-aninoetyyli)fenyyli7-4-( 3-oyridinyrli ) - 20 — 2-pyriaidiinianiir.i, trihydrokloridi 235 ff-</5-(1H-iaidatsol-1-yyli)feny7li7-4-(2-pyridi- 232,5-254 r.yyii)-2-pyriaidiinianiini, hydrokloridi 235 K-/T-(lH-inidatsol-1-yyli)fenyyli7-4-(4—pyridi- 259-268 nyylij-2-pyrirnidiiniaaiini, hydrokloridi 25 237 4-(2-furaay:.-li>-Y-^-(4-aetyyli-1-piperatsin- 259-265 yyli)f enyyljJ7-2-pTrimidiiniamiir.i, hydrokloridi
Muita sulfaattisuoloja, joita valmistettiin vastaa-30 vasta emäsyhdisteestä edellä selostetulla tavalla, on lueteltu taulukon VI esimerkeissä 289 - 300.
Taulukko VI
86
Ysim. Yhdiste 3p. °C
5 289 *>—(2-pyridinyyli)-I7-^-trifluorimetyyli)- 203-211 fer.yyliJ-2-pyrimidiiniamiini, sulfaatti 290 N-(3-metyylifer.yyli)-i'—(2-tienyyliJ-2- 207,5-210 pyrimidiiniamaini, sulfaatti 291 4-(2-furanyyli;-y-(3-metyylif er.yyli)-2- 187-193 pyrimidiiniamiini, sulfaatti 10 292 4-(4-pyridinyyli) -17-/5-( trifluoriaetyyli)- 250-253 fenyyli^/-2-pyrimidiiniamiini, sulfaatti 293 X-C^-^etoksifenyyli)-**—(3-pyridiny7li)-2- 105-123 pyramidiiniamiini, sulfaatti 295 il—(3-pyridinyyli)-N-/>-trifluorimetyyli)fen3ryl^r- 195-199 15 2-pyrimidiiniamiini, sulfaatti 295 N-(5,5-dimetyTlifen3^'li)-^*-(3-pTridinyyli)-2- 209-214 pyramidiiniamiini, sulfaatti 29^ N-(3,5-dinetyylifer.yyli)-h-(2-pyridinyyli;-2- 216-213 pyrinidiiniaaaini, sulfaatti 20 293 K-(3,5-dimetyylifenyyTi)-4^metyyli-3-(, 5-netyyli- 232-254 2-1 a enyy1i)-2-pyrimidiina sai i ni"j sulf aatti 300 Ν,Κ-dimetyyli-Y'-^-(^-pyridihyyli)^- 204-211 P7'rimidir.y;'li7-1,3-'hentseenidiamiir.i, sulfaatti__ li 91150 87
Muita fosfaattisuoloja, joita valmistettiin vastaavasta emäsyhdisteestä samalla tavalla kuin edellä on selostettu, on lueteltu taulukon VII esimerkeissä 302 -305.
5 p....... — - —---
Esim. * Yhdiste Sp. °C
302 K-(3,?-dinet7ylifenj-;-li)-h-(3-p7ridinT:rii)_2- 100-192 ryrinidiir.iamiir.i, fosfaatti 305 K-(^-netol:siferi7'’-li)-^—(3-p;.'ridin3^’li)-2- 1S5-138 trarimidiiniamiini, fosfaatti 10 305 N-(3,5-di!3et77lifen3T7li)-^-(2-p-Tidinyyli;-2- 199-202 __pyramidiini amiini, fosfaatti
Esimerkki 309
Okso[fenyyli[4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli]- 15 amino]etlkkahappo, etyyliesteri_ 4,08 g:n erä 2-fenyyliamino-4-(4-pyridinyyli)-pyrimidiiniä liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Lisättiin 5 g:n erä 50-prosenttista natriumhydridin öljy-dispersiota käyttämällä pesunesteenä 10 ml dimetyylifor-20 mamidia. Kuplimisen päätyttyä lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 2,23 ml etyylioksalyylikloridia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Lisättiin kloroformia ja 10-prosenttista kaliumvetykarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haih-25 dutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttua tuotetta; sp. 109 - 111 °C.
Esimerkki 310 N-[4-(2-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli]-1,4-bentsee- nidiamiini, dihydrokloridi_ 30 12,86 g:n erää N-[4-[[4-(2-pyridinyyli)-2-pyrimi- dinyyli]amino]fenyyliJasetamidia, joka oli seoksessa, jossa oli 40 ml vettä ja 40 ml väkevää kloorivetyhappoa, kiehutettiin 30 minuuttia ja sitten jäähdytettiin. Kiinteä aine koottiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 35 10,84 g haluttua tuotetta; sp. 285 - 288 °C.
Noudattamalla tämän esimerkin menetelmää, ja käyttämällä lähtöaineina esimerkeissä mainittuja tuotteita, saatiin taulukon VIII esimerkkien 311 - 322 välituotteita.
88
Taulukko VIII
ijSillj O — q
Esim. aine Tuote Sp. C_ 5 511 Esim. 185 K-metyyli-N 3-pyridir.77li)-2- 154—166 pyrinidinyy117-1, 4-bentseenidianiini 312 Esim. 137 K-metyyli-!!' -β— (2-pyridir.yyli)-2- 110-112 pyrimidinyyli^-l, ber.tseenidianiini 313 Esim. 218 N-^-O-pyridinyylii-E-pyrimidir.yyli/- 2^9-234 1.3- bentseenidiamiini, dihvdrokloridi 10 31Λ Esim. 21? y-Z^T-^-pyridir^-ylO-E-pyrimidinyyli/- 199-202 1.3- bentseenidianiini 315 Esim. 221 2-metyyli-7-/£-(4-p—ridir.yyli)-2-pyrioidi- 297-,304 n;ryli7-1, ^-bentseenidiamiir.i, dihydroklonidi 15 716 Esim. 219 N-^-(2-p7ridinyyli)-2-p7rin:idi:-7yli7- 153-155 1.3- bentseenidianiini 31° Esim. 132 N-^-(1-aninonetyyli)fenyyli.7-a-(5- 230 (haj.) pyrid inyyl i ) -2-pyrimi d i ini ami ir.i 313 Esim. 222 K-/£-( 5-netyyli-2-tien77li)-2-pyrinidi- 284-28? 20 ”77117-1 il'~bentseenidianiini, dihydro- kloridi 31° Esim. 223 tf-^-(2-furan77li)-2-pyrinidinyyli7-1 ,4- 2S1-2S6 •rentseenidiamiini, dihydrokloridi 320 Esim. 228 2-nety7li-y-/7-(3-P7ridin7yli)-2- 175-1?8 nyrimidinyyl^-l, ^-bentseenidiamiini 25 521 Esim. 230 2-metyyli-N-/?”-(2-p7ridin77li)-2- 195-198 pyrimidinyyli/-1,4-bentseenidiamiini 322 Esim. 191 N-^-( 4-pyridin77li)-2-p7rimidinyyli7- 192-193,5 1.4- bentseenidianiini ________ li 91150 89
Esimerkki 323 2-/Ϊ-/4-//3- (3-pyridinyyli) -2-pyrimidinyyli7-amino7fenyylj7etylideeni7hydratsiinikarboksiamidi 2,9 g:n erä 1-/3-//3-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidi-5 nyyli7amino7fenyyli7etanonia sekoitettiin 1,23 g:n kanssa semikarbatsidi-hydrokloridia 200 mlzssa absoluuttista etanolia ja lisättiin 1,10 ml 10 N natriumhydroksidia.
Tätä seosta kiehutettiin yön ajan, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja kiinteä aine koottiin talteen ja 10 pestiin etanolilla, vedellä ja etanolilla. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen dimetyylisulfoksidi/etanoli-seok-sesta, jolloin saatiin 2,9 g haluttua tuotetta,’ sp.
256 - 258 °C.
Esimerkki 324 15 N-/4-/2-/bis(1-metyylietyyli)amino/etoksi/fenyyli/- 4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiini_ 2,64 g:n erä 4-//3-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7-aminq7fenolia liuotettiin 60 ml:aan dimetyyliformamidia lämmittämällä vesihauteella ja sitten jäähdytettiin. Li-20 sättiin 2,0 g:n erä di-isopropyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridia ja liuotettiin sekoittaen. 20 ml:n erä 5 N natriumhydroksidia lisättiin tiputtamalla 5 minuutin aikana; sitten lisättiin 5 ml vettä ja seosta sekoitettiin 20 tuntia. Sitten seosta lämmitettiin vesihauteel-25 la 30 minuuttia, annettiin olla paikoillaan 48 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt hartsi puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelikolonnissa eluoimalla fraktiot 1-3 metanolilla ja fraktiot 4 - 6 1 % metanolia sisältävällä kloroformilla. Fraktiot 4 - 6yhdis-30 tettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 500 mg haluttua tuotetta? massaspekt. lask. 391, löyd. 391.
Esimerkki 325 CX-metyyli-4-//3-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7- amino7bentseenimetanoli_ 35 1,45 g:n erä 1-/3-//"4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimi- dinyyli^amin^fenyyli/etanonia liuotettiin sekoittaen 90 220 ml:aan etanolia. Lisättiin 125 mg natriumboori-hydridiä ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Lisättiin 63 mg natriumboorihydridiä ja sekoittamista jatkettiin yön ajan. Lisättiin 2 ml jaäetikkahappoa ja seos haih-5 dutettiin kuiviin. Kiinteää ainetta trituroitiin veden kanssa, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen 30 mlssta etanolia, jolloin saatiin 710 mg haluttua tuotetta; sp. 145 - 147 °C.
Esimerkki 326 10 N-£\-£>-[&- (3-pyridinyyli)-S-pyrimidinyyli^aminoJ7- fenyylj7etyyli7formamidi_
Seosta, jossa oli 2,9 g 1-/3-/*^-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7aminoJ7fenyyli7etanolia, 40 ml formamidia ja 13 ml väkevää muurahaishappoa, kiehutettiin 15 tuntia, 15 sitten jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin kyllästämättömään kaliumvetykarbonaatin vesi-liuokseen ja kloroformiin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 20 eluoimalla 125 ml:n fraktioin, fraktiot 1 - 4 kloroformilla ja fraktiot 5 - 7 2 % metanolia sisältävällä kloroformilla
Fraktiot 5-7 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,25 g haluttua tuotetta keltaisena vaahtona/ mas-saspekt. lask. 319, löyd. 319.
25 Esimerkki 327 2-/~/4- (3-pyridinyyli) -2-pyrimidinyyli7amino_7f enoli Seosta, jossa oli 35 g N-(2-metoksifenyyli)-4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiinia 200 ml:ssa 47-prosent-tista bromivetyhapon vesiliuosta, kiehutettiin 7 tuntia 30 ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin kyllästetyn kaliumvetykarbonaatin vesiliuoksen kanssa ja annettiin olla paikoillaan yön ajan, sitten suodatettiin. Suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 3,5 g haluttua yhdistettä; sp. 166 - 169 °C.
Il 91150 91
Esimerkki 328 N-/3-(1H-imidatsol-1-yyli)fenyyli7~4-(2-pyri- dinyyli)-2-pyrimidiiniamiini_
Liuosta, jossa oli 250 ml 2-asetyylipyridiiniä 5 ja 500 ml N,N-dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia, lämmitettiin vesihauteella 6 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioliuos oli haihdutettu kuiviin vakuumissa, osittain kiteiseen jäännökseen lisättiin 1 litra heksaania. Tuote kerättiin talteen pieninä kiteisinä osasina, jotka pes-10 tiin lisätyllä litralla heksaania. Seurasi kuivaus ilmalla 45 °C:ssa tyhjössä, jolloin jäljelle jäi 350,7 g 3-dimetyyliamino-1-(2-pyridinyyli)-2-propen-1-onia.
Seosta, jossa oli 289,0 g imidatsolia, 292 g kaliumkarbonaattia, 3 litraa dimetyylisulfoksidia, ja 15 300,0 g 1-fluori-3-nitrobentseeniä, sekoitettiin ja läm mitettiin 25,5 tuntia 105 - 110 °C:ssa. Sitten reaktio-seos kaadettiin 6 litraan vettä ja jäähdytettiin jääkaapissa viikonlopun ajan. Kiteinen tuote koottiin talteen ja pestiin litralla vettä. Kuivaamalla ilmassa saatiin 20 357,6 g kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin 2,4 litraan etyyliasetaattia ja kuuma liuos laskettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi. Sen jälkeen kun suodos oli kiehutettu 1,5 litraksi, se jäähdytettiin, jolloin saatiin sakkaa, joka koottiin talteen ja pestiin 200 25 ml:lla etyyliasetaattia, jolloin jäljelle jäi 151,7 g harmahtavia kiteitä. Sen jälkeen kun emäliuos oli haihdutettu kuiviin, jäännös kiteytettiin uudelleen 350 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 59,7 g lisää tuotetta.
Toisen fraktion emäliuos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle 30 jäänyt aine kiteytettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaatista, jolloin saatiin 30,9 g lisää tuotetta. Kokonais-tuote 242,3 g 1-(3-nitrofenyyli)-1H-imidatsolia.
Parr'in hydrauspulloon pantiin 75,00 g 1-(3-nitrofenyyli) -1H-imidatsolia, 0,70 g platinaoksidia ja 250 ml 35 etanolia. Tämän seoksen ravistelua Parr'in hydrauslait-teessa jatkettiin kunnes vetyä ei enää sitoutunut. Tämä 92 menettely toistettiin käyttämällä 76,33 g imidatsolia, 1,0 g platinaoksidia ja 250 ml etanolia, ja jälleen käyttämällä 90,4 g imidatsolia, 1,0 g platinaoksidia ja 240 ml etanolia, kunnes oli saatu pelkistetyksi kaikkiaan 241,63 5 g ainetta. Kunkin erän yhteydessä katalyytti suodatettiin pois ja liuotin poistettiin vakuumissa, ja sitten jäännökset yhdistettiin, jolloin saatiin 207,2 g harmaata kiteistä amiinia. Sen jälkeen amiini kiteytettiin uudelleen 530 ml:sta 2-propanolia. Tuotteen talteen keräämisen jäl-10 keen se pestiin 200 ml :11a 2-propanolia ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 156,4 g 3-(lH-imidatol-l-yyli)-bentsamiinia.
2 litran Erlenmeyer-pullossa olleeseen 189,0 g:aan 3-(1H-imidatsol-1-yyli)bentsamiinia lisättiin liuos, jossa 15 oli 43,3 g kloorivetyä 290 ml:ssa etanolia. Sitten lisättiin 104,7 g syaaniamidia. Seosta lämmitettiin varovaisesti vesihauteessa 25 minuuttia kunnes sisälämpötila oli 8 3 °C. Kun eksotermisyyttä ei enää havaittu, pullo pantiin vesihauteen sisään ja lämmitettiin 2 tuntia. Loppulämpötila 20 kohotettiin 97 öC:seen. Saatua ruskeata siirappia, joka oli /β-(1H-imidatsol-1-yyli)fenyyli/guanidiinia, monohydro-kloridia, käytettiin seuraavassa reaktiossa enempää puhdistamatta .
Seosta, jossa oli 164 g kalsiumkarbonaattia, 209,1 g 25 3-dimetyyliamino-1-(2-pyridyyli)-2-propen-1-onia, 1,187 moolia raakaa /3-(1H-imidatsol-1-yyli)fenyylijguanidiini-monohydrokloridia ja 1 litra metoksietanolia, sekoitettiin ja lämmitettiin hyvin lievästi kiehuttaen. Reaktiossa muodostuneen dimetyyliammoniumkarbonaatin tulppau-30 tumisen estämiseksi käytettiin vedellä täytettyä kuivajää-jäähdytintä. Reaktio pysäytettiin 26,5 tunnin kuluttua ja seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan. Tällöin oli muodostunut raskasta sakkaa, joka koottiin talteen osana A ja pestiin 100 ml:11a eetteriä. Suodos haihdutet-35 tiin kuiviin vakuumissa osana B. Sekä A että B trituroitiin 1,5 litran kanssa vettä. Sitten A pestiin 300 - 400 ml:11a
II
91150 93 etanolia, sen jälkeen 100 ml :11a eetteriä, jolloin jäljelle jäi, kuivattaessa, 172,9 g harmaata kiinteää ainetta; sp. 200 - 202 °C.
Kiteyttämällä B uudelleen 150 ml:sta 2-propanolia 5 saatiin mustaa kiinteää ainetta C. Sen jälkeen suoritettiin klassinen fraktio-uusintakiteytys käyttämällä liuottimena metoksietanolia. Viimeisissä' vaiheissa värin poistamiseksi lisättiin suuri määrä puuhiiltä. Tällä tavalla saatiin kaksi pääfraktiota D, 79,0 g keltaisia kiteitä, sp. 204,5 -10 205,5 °C; ja E 18,05 g keltaisia kiteitä, sp. 204 - 204,5 °C.
D + E:n saanto oli 26 % haluttua tuotetta.
Esimerkki 329 1-(2-kloorietoksi)-3-nitrobentseeni
Seosta, jossa oli 6,96 g m-nitrofenolia, 100 ml 15 2-butanonia, 6,9 g kaliumkarbonaattia, ja 11,74 g 2-kloo-rietyyli-tosylaattia, sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen suolat suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytyi siemennettäessä ja 20 kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 8,3 g tuotetta,' sp. 54,5 - 57 °C.
Esimerkki 330 1-L2-(3-nitrofenoksi)etyylj7~1H-imidatsoli
Sen jälkeen kun 3,74 g imidatsolia oli liuotettu 25 60 ml:aan kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,78 g 50-prosenttista natriumhydridin öljydispersiota. Kuohumisen päätyttyä (noin tunnin kuluttua), lisättiin 7,35 g 1 -(2-kloorietoksi)-3-nitrobentseeniä. Yön ajan sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
30 Jäännökseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin kloroformiin. Tuote uutettiin kloroformikerroksesta laimealla kloorivetyhapolla. Sen jälkeen vesipitoinen happokerros neutraloitiin kaliumkarbonaatilla ja öljymäinen tuote uutettiin kloroformiin. Natriumsulfaatilla kuivattu kloro-35 formiuute konsentroitiin vakuumissa öljyksi, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan. Kiteyttämällä uudelleen isopropyyli- 94 asetaatista saatiin 6,12 g tuotetta monohydraattina/ sp.
52,5 - 55,5 °c.
Esimerkki 331 3-/2-(1H-imidatsol-1-yyli)etoksi7bentsamiini 5 Käyttämällä Parr'in hydrauslaitetta 5,00 g 1-/2- (3-nitrofenoksi) etyyli7-1H--imidatsolia hydrattiin 100 ml:ssa etanolia ja 0,2 grammalla platinaoksidia, kunnes vedyn sitoutuminen oli päättynyt. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Kiteyt-10 tämällä useaan kertaan uudelleen isopropyyliasetaatista saatiin 2,8 g amiinia,* sp. 74 - 76,5 °C.
Esimerkki 332 /3-/2-(1H-imidatsol-1-yyli)etoksi7fenyyli7-guanidii- ni-dihydrokloridi____________ 15 Liuokseen, jossa oli 1,7 g kloorivetyä 50 ml:ssa etanolia, lisättiin 4,70 g 3-/2-(1H-imidatsol-1-yyli)-etoksi7bentsamiinia 10 ml:ssa etanolia. Tyhjössä kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin vaahtoa, joka kiteytyi asteettain. Sen jälkeen lisättiin 1,95 g syaaniamidia 20 ja 20 ml etanolia ja seosta lämmitettiin varovaisesti, ensin vesihauteella, ja sitten suoraan vesihauteessa kaikkiaan 5 tuntia. Muodostui vaaleanruskeaa öljyistä guani-diinia, jota käytettiin enempää puhdistamatta.
Esimerkki 333 25 3-/2-(4-morfolinyyli)etoksi7-bentseeniamiini N-(2-kloorietyyli)morfoliini-hydrokloridi, 80 g, jaettiin 5-norm. natriumhydroksidiin ja metyleeniklori-diin liukeneviin osiin. Sen jälkeen kun orgaaninen kerros oli kuivattu magnesiumsulfaatilla, liuotin poistettiin 30 vakuumissa, jolloin jäljelle jäi 65 g vapaata amiinia.
Seokseen, jossa oli 36,01 g m-aminofenolia liuotettuna 325 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 16,3 g 50-prosenttista natriumhydridin öljydispersiota. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan, kunnes kuohuminen 35 oli päättynyt; sitten lisättiin 57 g edellä saatua N- (2-kloorietyyli) -morfoliinia. Yön ajan sekoittamisen jälkeen
II
91150 95 seosta lämmitettiin vesihauteella 1/2 tuntia, sitten haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liutettiin 300 ml:aan 2 N kloorivetyhappoa ja pestiin kahdesti eetterillä. 10 N natriumhydroksidilla emäksiseksi teke-5 misen jälkeen tuote uutettiin eetteriin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin vesipitoisen magnesium-silikaatin läpi ja haihdutettiin ruskeaksi öljyksi. Tislattaessa saatiin 34,0 g kullanväristä öljyä/ kp. 165 — 180 °c/0,45 mm.
10 Esimerkki 334 /3-/2-(4-morfolinyyli)etoksi7fenyyli7guanidiini- monohydrokloridi_
Valmistettu 3-^2-(4-morfolinyyli)etoksi7-bents-amiinista esimerkin 332 menetelmällä.
15 Esimerkki 335 1 -(bromiasetyyli)-4-metyylipiperatsiini-monohydro- kloridi_
Liuosta, jossa oli 10,0 g 1-metyylipiperatsiinia 150 ml:ssa kloroformia, jäähdytettiin vesihauteessa lisät-20 täessä tiputtamalla, sekoittaen, 1/2 tunnin aikana 17,3 g bromiasetyylikloridia 150 mlrssa kloroformia. Kalsium-kloridiputki suojasi reaktiota kosteudelta. Yön sekoittamisen jälkeen sakka koottiin talteen ja pestiin kloroformilla. Raaka tuote kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa ja 25 käytettiin sellaisenaan.
Esimerkki 336 1 -/*(4-amino f enoksi) asetyyli7-4-metyylipiperatsiini Valmistettu p-aminofenolista ja 1-(bromiasetyyli)- 4-metyylipiperatsiinista esimerkin 333 menetelmällä, jol-30 loin saatiin tuotetta, jonka sp. oli 71 - 73 °C.
Esimerkki 337 1 -/^-^(aminoiminometyyli) amino7fenoksijasetyylij- 4-metyylipiperatsiini-dihydrokloridi_
Valmistettu 1 -/‘(4-aminofenoksi) asetyyli7~4-metyy-35 lipiperatsiinista esimerkin 332 menetelmällä.
96
Taulukko IX
Esin. Akryloyyli- Fenyyliy.-.anidiini- Tuote 3p. °C
lähde edeltää__ 5 338 Esin. 11 /p-/5-(1H-imidatsol- 17-/3-/2-(18- 14°- 1-yyli)-etoksi7- inidatsol-1-yyli)- 151,5 fenyyiy zuanidiini- e t oks i/f e r.yy 1^-4- dihydrokloridi (2-pyridinyyli)-2- pyrinidiinianiini 339 Esim. 13 ^-^Ξ-(4-norfoli- 17-^-/5-(4-morf o- 179- 10 tyyli)-etoksjj-- linyyli)etoksi7- 181 feuyyli7~uanidiini- fenyyliJ-*1—(4- nonohydrokloridi pyridinyyli)-2- pyrinidiiniamiini 340 Zsin. 24 .^-/2-(4-norfoli- I7-/p-/5-(4_ raorfo- 134- nyyli)eto’:si7- linyyli)etoksi7- 158 15 fenyyliTguanidiini- fenyyli7-4-(2- nonolydrokloridi tien;.-yli) -2-pyr- ini d i ir.i ami ini 3a1 Tain. 10 /y-/5-(4_niorf oli- 4_(2-iuranyyli)-:7- 33- nyyli)etoks:L7- /f-/5-(4-norfoli- 90 f enyyl j,/yuanidiini- nyyli)etoksi7- 20 ncrohydrokloridi fenyyli7-2-pyT- inidiinianiini 542 Esin. 24 1-//2- /taninoinino- 1-netyyli-4—/72- 169- netyyli)amino/- (2-tienyyli)-2- 171 fenoksi/asetyyli7-4- pyrinidinyyljj-amin >- nety-linireratsiini- fenoksi7asetTvli)- 25 " axnydroklondi piperatsiini 343 Isin. 24 (4-kloorifetyyli)- 774(4-kloorifenyyli)- 185- yuanidiini-karao- 4_(2-tienyyli;-2- 185 naatti pyrimidiiniamiini 54-4 2sim. 25 _^-/3is(1-netyyli- I1-/5-/5-/his(1- 54- 30 . e tyyli) anino/ e t oks jj- me tyylie tyyli;- 57 guanidiini-hydro- amino7etoksi/- kloridi fenyyli7-4—(3-pyri- dinyyli)-2-pyrini- diinianiir.i n 91150 97
Sokeritaudille on tyypillistä aineenvaihdunnalliset puutteellisuudet glukoosin tuotannossa ja hyväksikäytössä, josta seuraa kyvyttömyys säilyttää veren sokeripitoisuus sopivana. Tästä puutteellisuudesta on seurauksena kohonnut 5 veren glukoosipitoisuus tai liikasokeriverisyys. Tutkimus sokeritaudin hoitamiseksi on keskittynyt pyrkimyksiin normalisoida paastoamisen ja aterian jälkeinen veren glukoosipitoisuus. Hoitoihin on sisältynyt ulkopuolisen insuliinin anto parenteraalisesti, lääkkeiden anto suun kautta 10 ja ruokavaliohoidot.
Nykyisin tunnetaan sokeritaudin kaksi pääasiallista muotoa. Tyypin I sokeritauti, insuliinista riippuva sokeritauti on seuraus insuliinin, hormoonin, joka säätelee glukoosin hyväksikäyttöä, täydellisestä puutoksesta.
15 Tyypin II sokeritautia, insuliinista riippumatonta sokeritautia esiintyy usein normaalin tai kohonneenkin insuliinipitoisuuden yhteydessä ja se näyttää olevan seurausta kudosten kyvyttömyydestä reagoida sopivalla tavalla insuliiniin.
20 Tämän keksinnön yhdisteet ja niiden farmakologiset aktiiviset happoadditiosuolat alentavat tehokkaasti veren glukoosipitoisuutta annettaessa niitä suun kautta geneettisesti liikasokeriverisille hiirilajeille, jotka ovat tyypin II sokeritaudin eläinmalleina. Täsmällistä mekanis-25 mia, jolla ne vaikuttavat, ei tunneta eikä keksinnön pidä tulkita rajoittuvan minkään erityisen vaikutusmekanismin puitteisiin. Tehokkaina verensokeria alentavina aineina nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia tyypin II liikasokeri-verisyyden hoitamiseksi.
30 Tämän keksinnön yhdisteiden verensokeria alentavaa vaikutusta testattiin seuraavan menetelmän mukaisesti.
Erittäin lihavia hiiriä £C57 B1/6J (ob/ob)_7, niiden laihoja pahnuetovereita (ob/+ tai +/+) ja sokeritautisia hiiriä /C57 B1/Ks (db/db)J ja niiden sokeritaudittomia 35 pahnuetovereita (db/+ tai +/+) saatiin tuottajalta Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine.
98
Erittäin lihavat hiiret olivat 8 viikon ikäisiä ja sokeritautiset hiiret olivat 9 viikon ikäisiä kokeen alkaessa.
Koeyhdisteet liuotettiin metanoliin, sekoitettiin 5 jauhemaisen Purina-jyrsijärehun kanssa yhdisteen painon vastatessa rehuaineen painoa ja kuivattiin perusteellisesti.
4:n kontrollihiiren ryhmät saivat väliaineella (metanolilla) käsiteltyä rehua.
10 4:n koehiiren ryhmien annettiin syödä mielin määrin kuukauden ajan ja rehun kulutus mitattiin päivittäin (viikon päivinä) punnitsemalla rehuastiat ennen tuoreen rehun lisäämistä ja sen jälkeen. Täten 40 g:n hiiri, jota oli syötetty koeyhdisteellä konsentraation ollessa 0,02 % 15 ruokavaliosta, sai annoksen 20 mg/kg/päivä, jos se söi 4 g rehua päivää kohden.
Verinäytteet kerättiin ennen ensimmäistä käsittelyä, ja kerran kunkin käsittelyviikon päättyessä retro-orbitaa-li-punktion avulla.käyttämällä hepariinilla käsiteltyjä 20 kapillaariputkia. Plasma erotettiin sentrifugoimalla
Beckman-microfuge'ssa 5 minuutin ajan. Plasman glukoosi-konsentraatiot määritettiin Beckman Analyzer'illä, jossa käytetään glukoosi-oksidaasi-menetelmää.
Tulokset tästä kokeesta tyypillisten tämän keksin-25 nön yhdisteiden osalta ilmenevät taulukosta X.
Il 91150 99 ' :(0
G
•H 11 > 00
•H <N
:(0 Ρ:____ ^ ΓΜ
O
O - ... ..—-- O'
e *· O VO *T
^ r-t CO VS m
,, iH
:(0 —
P
ifl ® " 00
•2 Ρ» ι-t (N
-H -4°1 ^ 03 ^ — 9 —- o H n vo oo vo
m iH tH r-l tH
c OO» (MO VO CO
Y> O Hi-(0 tH CM f—( (N
H (M fJ (N (M N CM iN
ω >1_ -
G
Ή η ω Λ m in
01 0 OP CM CM
O G I tH »H O <HO tH
Q ^ ^ a ·% «m ·» » μ
Ai < O O O oo OO
3____
l"H
cr> I ή ja JJ3 x x x x •H S V.V.X. V.V. V.X.
φ -Η >ι X X X X3 X XX
p -H >, O O 0 OO OO
a) K -P
-----
I I
0) Ή -P
3 I e ·η I
+> ^ T-l ΙΌ I ·Η
3 IP η· Ή 'S' M
Ai >ι I € I >ι •Η ·Η Οι λ -H —. Οι
(β ι—Il -H G *Η I
> >ι(Ν >Η >, -Η (Ν >1 I >1 Οι >1 ι G G .— 3η I >1-* <D (U ·Η G <Ν G Ή Ό 4-1 ιΗ α> I Q) ιΗ -Η -Η Ή >ι 4-1 Ή >1 c ϋ (U ι—I >1 -Η -Η -Η ·Ηϊη*Η Ρ Ο) >1 G G Ρ .H -H G -Η Ο 01 -Ρ >1 -Η -Η Ο >ι >ι-Η g
Μ Ή 01 -Ρ Ό Ή 0>1·Η >ιΌ «J
Ai Ό -Ρ 0) -Ρ g H C β -Ρ -Ρ ·Ρ ΟΧ T3 g Ρ (Ö Ai Ο) -Ρ II 4 β ιΗ >ι X Ι>ι*Η Ι-Η-ι-Ι I >ιΉ
30 >4 Η> Pt G ττ-pg rr Λ-H
(OO '—' I -H —' I (0 w I 3
Η&β I Tf -H I (M H IrjtiH
Z'-'O Z~ G Z'-' g 100 :(D ’ - "Τ--- G .
Ή > as •Η <Ν »0 in αο (N r»o σ ο οο νο ο Γ“ σι --<Μ(Ν·ο·____
rH
ε <Ν ^ΟΗ ι—IΟ Ο o ncoco am ο Ο _ Η Η Η (Ί(Ν V __ \ d _ ε ^ ^ .η ιο ro οο m Γ' „ ι ττ m _Γ"_σι ο :(τ1 ~<Η <Η <—I ”ι—("(Ν ττ ___ _ _ Μ ' :φ :{3 ιτ» tn m δ σι η ο^τ in N r» m (Ν η ιο o\>-t ro H h h h h nw n _____ O---- ' O -*r αντί o ® f" Γ* "5 LO I-H VO-iN-rH «-» -ττ σ' ^ rH «H iH rH r-t ι-t CN >-t C' - . ---
G
Φ o od v co σι in h· v vo σι h oo in o M OHHNNHH «N «N Π ^ ^ H ni
Φ (N (N N (N M N (N TT-'rr ·<τ nj dl dl <N
> -___ _____ m —« 0 <#>
Cl in iH m rH
G Dj HHHHHOO j-HOO ·“<·-· ^ ^ r ·. * p> *· v» n «> tn i» — *+ *“* O O O O O O O o o o oo o o 1 -H n n n n
-H Dj ΛΛΛΌΛΌΌ ΛΛΛ o O -O O
GDj O O 0 O 0 O O Ό Ό T3 \ \ \ \ •H >i \ \ \ \ \ \ \ N \ \ o n o o -η>,ΛΛΛΛΛΛΛ -ΛΛΛ o o o o £.p 0000000 ΌΌΌ (
Il I O I
~ G -Hl G I -H
l O -H l E^h l -H m E
•H G Ό -H tö ·η'πι E ^ -H
»H I I rl H G -H rH I flj I P
— >i H" (N -H E p -H H >ιλ -H -H tji 5h (0 >ι I I G fO >i-H >i >rH G rH I Dj
O 4-1 H Ή Dj Ό 5H G H -H >ιΓ^. I
Λί φ ·Η*·Η *Η H I Η -Ρ (1) >-ι·Η 5η Η'04
-Ρ Ε Ή Ή Ε 5ηΗ- Ε Φ ΜΗ >1 Ε -Ρ ιΗ I
ιβ Ή >ι >ι (β >1^" -Η Ε Γ^-. G *0 φ 5η—~ •Ο Ό >i 5η-Η -Ρ I Ρ -Η τΗ'-Η Η -Η ίπ-Η -Η
~ IGGG Φ 'ί· 5η Ό 10¾ C ·Φ G <-Η G
τ- φ -H -H E I ÖJ . — X -Η ·Η — <υ 5η-Η X ν 14_| τ;) -η ΗΚ I I ΟΡΗ I 4Η >ι-Η Φ *— —. -Η Τ3 Ό -H'dl ,ΓΟ Dj >ιΌ ,NKG Ε Ο -Ρ ''Η Ρ ·Η WH I Ή Ή Ο Ο,-Η -Η* ·Η (0 Λ! W I Ή 5η Ε ι >1— G I Ρ I ε I 10¾¾
X ·Η ιΊ1 5η ο ·Η ιΗ> 5η·η -η ,ττ Djfn -Η ,ιτ ^ H G
G Ό Ν 5η I Ρ NGHH NO ΡΉ rH -C I -Ρ τι· >, I Φ 5η E I O I 5η I -Ρ 5η-Η
3 5η Ζ Φ ~ Dj !2 Ρ Ν Λ Ζ G h· Dj Ζ Φ DjTJ
(Ö EH
II
91150 101
! ' " . I
I I
:(0 00 O O r- CM O VO
C (N v vs i' n m n .,-1 ,-1 ^ ,—l cm cm cn > :r0 a „ —t mvsm ee\« ,_i cm m σ\ r* cm cm σ\ g Η Η Η Cl Π ^ O - ——— ——^—————---
O
tt oo oo (N n ir h ci ω o m <jiO
p r-t cm %ln " o o (n rn <r r ruo ^
C r( H IN »T »T Cl CM >—I .-1 rH rH rH
:(0 ' ' .h X». oooom o r~ n r~ c m <n oo ^ rli ,r* ~vo «»trf\o n r» σι σ\ cohki^ *£ ' ______ .-h h h‘h -» cm ro ' m ινηηηη Ή LVL -IT - i
CO
2 nr»» co oo m η 2 «Λ _in,5T_rr in » m on n_vo m *5 «—4 ^ »-i «H ^ »-H »—*
^ -r-1 ‘““™" ' 1,1 1 " —I
tn 5 o fM_n o a m η ο Φ cn c ο ττ οοηνολ novo
® <no (N f-Trs (N ci_n ci vo-ovo cm η η ^ π h N cm rH rH
H CM CM CM (N (N (N (N (N (N Cl n· m TT (N (N IN (N IN 1,1 CM CM CM
0) >__ ΙΛ in 1-1 LIH CM rH If*
^ ^ ^ *Η“θ Ο ιΗ O O fH rH O H H O rH rH rH
w —. ^ ^ ^ - », -p --- 0 oW oooooo o o o c ooooo* ooo C I -r-r-rH-rH- o £ D-i ►. ·« rs
< ^ OOO
.0.0.0
1 -H OOO
•η a \w P Cu Λ Λ Λ _
-H >, OOO .O .O .Ο .O ,Ο .O .O .O .O Λ Λ Λ .Ο .0 .0 -g - .O .O .O
•H >1 ,0,0 OO 00 ΑΌΐ Ό ,0 ,0,0 ,Ο,Ο .,Ο ,0,0 0 ^ ^ JL -Η ΛΛΛΛΛΛ ΛΛΌ .0 ΛΛΛΛΛ-Ο ΛΛΛ Π) . ·η Ό ΟΟΟΟΟΟ Ό Ό *Ρ Ό 0 0 0 0 0 ° ΟΡΟ
0 -Η -Η ’ ' ....... I
Αί >1 I 0 I I I I ·Η
-Ρ >, 2 Φ -H I I *Η n-HC
«3 c »ω η ·ντ *- ε -e il) •η. Π3 2 W (0 1 I I ·Η I -Η 0) Ρ I -Ρ -Η Γ^, I rH p i-sr Ρ « 3 — C rH -rtVa ιΗ Ο - >1 >ι-μ X Ή -Η φ >ιΗ I c m I o, I 0j g
0 rH λ >i >,-, -H -P ·» I T- I O
O Dl >1 I -P >1 ιΗ -H (0 I tN 2 CM Λ
Ai -P >i» 0) CH E OlV) III
X G G » E Φ >i <0 -H -hW -h — P (1) *H i— -Hlp^-rl g rH ·Η -H 1—| -H , rH 0> ΛΌΙ Ό><£50 -H>irHC >irHT-
P +J | -H -H »-r -H1-H -H I >ι >ι·Η >i >1 I
(0 W IN E rH I W Ό iH KC>,-^ +> H -H —· -H >-, fMAi-HO T-a)Cg OC-rPe
Ό | p >1 -H N O Vl H ^r|p-H(0 -H -rl i—I tH
x: .» >1+1 c i-p>,g i ό -h 'Τ’ΰϊΗ-Η
rH Oi O -rl iO* 0 d Ή Ή *rl f3 I rl >1 E
1 — e -H \j- I U \|rH U -rl 2 >H C <0 * I rl E I O Tf >i I>i>n'H »·>(·ιΗ·Η 2 cm Ό (0 2 C ^ d 2 S ftO 2 ΛΌ Ό 102 αο :ro :(0 >
•H
:rö
CU
^ (N
r—I ___ ______ —m—i———— a-- o o τΓ o va -rt -rt m r- c\ &1 <—i p* n -r va h p vo oo >—t E HH (N -rt -rt t—I -rt -rt -rt r-> :r0 Ρ σι p* ^*o σι r~ <n m in pj :(0 r- m «n va tt o tt h r- m σι :(0 I—1«—I ·—I -rt I—I -rt PJ H rt ^ E ____________ _________—
•H
UI
O ® HPrl P- in rt VO <9 0 (N (^ vo v m n n n n
,1^ in —rt —rt -rt —rt —rt H H H H
3 _______ —rt
Cn C in oo co r» n Tr r* m ηιηρ^πηοοοοο no
d) O (N O -rt H N n PJ i—1 —rt PJ PJ rt (N) O fO rt rt PJ PJ
pipvipj pjpjpi pj pi pj . pjpjpjpjpjpipjpjpj -r 0) >_____ in m in in
ω Λ p» Pl PJ »-rt PJ
Q —rt O —rt —rt —rt —rt —rt o —rt —rt C O —rt —rt —rt —rt O —rt —rt ^ | ^ λ Λ » ri Λ A *s AMAAAAAAtu, *
g O O O O O O O O O OOOOOOOOO O
< — 1 Ή H Dj HP* Λ Λ Λ Λ Λ Ό Λ XI Λ J3 Xi £i £3 £3 XJ XI XI £3 £3 ] f 000 ΟΟΟ ΟΟΟ 000000000 Ό ^ ·η \\\ \\\ \\\ \\\\\\\\\ \ »0 K -Ρ ΛΛΛ XXX Λ Λ Λ XJ XJ Χ3 XJ XJ Λ Λ Λ Χ5 £3 ° 0 0 0 0 0 0__ΟΟΟ__OOOOOOOOO Ό -Ρ ' Π3 1 •n I I I * Τ1 — —H I I —rt I I I ι '—I I Ρ 0 •'Τ (N -H O^OJ-H 3 1 Ή 0 'ί* >ι X UJIIC UIIIC I Η I C ω ι D.
-Ρ Ή +Jf\—·Η ο ΓΊ -Η -Ρ I
Ο (0 -Ή*-Η -Η (¾ 'Ή -Η "Η Ή UI I Ή (¾ frt'PJ
Μ Ό Η Η Ε Η Η Ε -rt+Jf^E Ό I—I I ·Ή -Η >ι >ι <Ö -Η>ι>ι(0 >i(Ö Ή1 <β -Η >ι—« β d E >ι >ι*Η Β >1 >ι-Η >ιΌ Η Ή Ε >ι"Η·Η ι—I ·Η C β β Ή β β β β -Η >ι β ·Η β <—I ·Η 3 Ο ΙΟΉ-Η Ιφ-Η-Η Π3 g >ι-Η I <1) >ι Ε (0 +J ΚΉΌ-Η K *Jrt Ό Ή Ρ -Η β -Π Μ Μ-Ι >ι Π3 grt in T-^-ΗΌ r^riO Ρ I dlfl ί-^β·Η •Η —' -Η Ρ -Η '—' -Η Ρ -H UrtKUrt-irt -Ή 111 β .
Ό I >Η >1 E I Ρ >tE I ρ-> E I ι—I τΗ ·Η X! .«· >ι a,-Η ,'Τ >1 Dj-H PJ '-'•Η -Η ΛΤ >ι-Ρ Ή >J Νΐ>,| H V >, | D -Ι Η Ρ Ν>ιΙ Ό Ι|Π>ι IIPJ>| I (½1 >ι >ι I I PJ irt
3 '--Qj 3 *— ~ Dj ts· Vi >i Dj Z ^ — E
91150 103
HO 00 fi (N
tH
>
P
:(0 a * p ι-H ™ ε 0 1 " o ^ in σ\ <—i co 2 p mm n n :rd .¾ r- m in .-i : · r»( - m r- o h
·!“ r—I P IN (N
£__ -— P -in O cvr r·. m m h -r-~m-tn r— in vo vr O ni r co c >h in vo m in m m o
^ m HHHHN ι—I ρ ιΗ p p IN (N
5 __;;______
Cn - G an o iöOi oo (ΌΤ^-νο m o in πη v in i" <D O P ^ P IN in · fN ηπ OHH Ο Π rr p -o
S-l IN CM IN IN IN IN IN fN IN IN IN IN IN IN IN IN
<1) >__.____ m m
in — IN IN
0 ^ ^ ^ ^ ^ ^ O ^ *“^ O ^ ^ Ή I r* ·» #\ ws *s »k «s ^ ·«. r> ^ #s »s Λ
C Cu OOOOO OOOOOO OOO O O
< —
I P
ua ΑΔΛΑΑ AAAAAA AAA A A
•H £ OOOOO OOOOOO 000 ,0 ,0 '
la k -μ1 ΛΛΛΛΛ A A A A A A AAA A A
O 00000 000000 000 0 0 M -----— —-----1
-P II I — P
to >1 I Ή I I I P I P I £
•Π >1 >1 C I I -H I I P — J-l P ,—I -—* -H
— C >1 <U >,C P >i G P I I >i E >ι·Η Ή
P G Ο) >iP Ό >i-H ro P _ &P >iP E
X T3-W10 CO-H GOP H-rtl ll G > i <0
•ΗΌ-Ρ OPE OPE >, p m >, ο >i P
O H P G P IWH-H Ρ l-l P >i q, 4-1 c c
M >i £ Ο Ό P >i M P >i G -Μ >ι I I P P P P
M Ο Οι-ΗΛ-Η H Λ >i POi>i ¢1 C^IS C POP
A -p ipr\E ο i a ο i a e-hii-ho-ho p in m >, o' ιβ 0 n· I -h on I ή i in p ο p p 3 P —’ a G P PIN C Η>ΊΝ c tJ· .p P> P £ Η >i g
10 Ό II -HO .* I I P ΛίΙΙ-H — (OPPlO-VaP
E· A N· (N E Ο I N· — P I N· — P I P >1 >,P I I P
>1 Svi I (0 4-1 m i p E mi -HE ,umi) >, >, β m in > ‘vj —pv,m --. p io — — p ίο a c cp —— a
I P p’ 3 IP >iP - IP >ιΡ I POPP I I I
ΊΗΗΐη 2H >iC 2 P >1 C 2 0.ΡΌΌ 2 p <n.
__1-—--- 104 :<Ö C Q3 > ^
•H
-------- a iH _4 ε rs o O------ \ O' ε ττ oh t-4 n *t
- H H
:<C ____________
Sm-----
:(Q
:(C σι n E r* p* vo
Ή rH »H
tn O----- o M σ\ n n n m oo o
3 in -fl· H H Λ O 00 rH
iH rH H H H N rH PM
tn _______i_<_e__ __ _ c 0)
Sh h o o HOlPCl m Tp
φ O OlHN N Hl rH H O O
> PM PM PM PM PM PM PM PM PM
tn ^ ^ 0 df> n»
£ | HÖH rH rH rH r-H pH rH
pr n, »r »r Λ rv ·\ ·>ι *r «N *r
κζ — O O O O O O O O O
II
91150 105 I—ί-^—:—] ~ •ns — voo^· r* c ® « Ή_____i > "'" ' -
•H
»0
^ CD (N CO CD
r*· m r» r* rH CM ^ ^ ^ E - ------- o o Γ~ von o ^ r- N O Ci Tr m m >T ” .h cm .h ^ <-i ,- E ——————— fe.
:rO co r— o -m- -»th p h in m r» m r- :,0 H H H CM Ή _| :nj -__- ----~ Ή 5 jn.rl. ls e ~T -V m X n n h n r~ mm m
m HH HH ' Ή HH <H
3 __ —
rH
tr.
_ ^ © o \o ηπ io m in co m oo
β OHH O ΓΜ m CM CM ^ fM ·—I fM
<U 0 CM CM CM "T INN N fM01 ™ fM CM fM fM
<D
>__. ___ m «λ
oi. ΓΜ <—1 CM
0 <#> <HOO <H iHH H H° ·“ -H H H <H
β I *> ·* ~ - --- - * · ,.
C&oooooooo00© oo o < ^ 1 -H •H Dj
J3 n A A A
' -H £ ° ° ° ^ o o o o ·§ oo o E ^ AAA A* AAAaA·^ ^ j OOO Ό O 0 0 0 0 ·£ η ο ο Λ o — —r-0--- M-- m $ ί
o -S* I I -Η1 P >n I I
.¾ ö,r^,<N ii <h >i >,x -h
-P j-H'l HV I I >i Qi -P O P
fO r— >H — ·Η 0 I N Ή Ή >, I 0) +J | >, •ri I >i-H β ΒΙΝΙ β H C (N g on Cl ^ Ή >ιι—Ι -Η -Ρ -Η1,—. -Η >ι Q) I I Γ'-ν.'—’ |
Τ* β >ι·Ρ IÖ ι—I Ή ·Η >iU-l —, τ- O' I CM
X >Μϋ >ι g Ό >ιιΗ E -Ρ Γ^,-Η - CV I -Η *Ρ«Ρ β «J ·Η >ι >ι nj <U -H'rH 01 ·Η I β Ο +? ·Η ·Η β β >ιΉ ·Η 01 >1·<- -Η El'S.-Η Ή Μ g ·Η Τ3 β •H<l)fifi-'d.*>iCl.QnJ ·Η*ι—I ·Η X Q) ε Γ-Η -H -H I Ή Ή ·Η ' -Ο Η >ιΕ β -Ρ j >ιμ·Η ΚΙΌ-Η I +J 0) ν I ·Η >, >ι flj rH 01 >ι >ιΤ3 ί--Ή Ό ,Ν ID ·Η g .N Η >ι β Ή 3 Ή ^ β β,*Η '—’ -Η Ρ -Η '"Π—. -U <t Si >, fi -H fi «0 Ό I Ή I E I >—I >ι E I O I ν ι >, 0) Ό -Η
Eh . a ΐνΓ, 01 τ* -Η ι ΓΟ >1 α -η ,νβΝβ ,Ν+ΙΉ-ΗιΗ
>, ^ — Ρ ^ >ι I Ρ ^4 -Η - -r- SlOlKtCO
Il flj I >ι I I m >, I E I f I -H -h' >,·η Z P ^ Dr Z '--- D, ZiDM"!: ΖΗΟΐΟ,ε

Claims (9)

106
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 4,5,6-substituoitujen N-(substi-5 tuoitu-fenyyli)-2-pyrimidiiniamiinien ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi Ri R 1 5r V“N—r2
10. Js 31! R4-^/N (I) R3 15 jossa kaavassa Ra on vety, alkyylifC^-Cj) tai Ν,Ν-dimetyy-liaminoetyyli; R2 on mono- tai polysubstituoitu fenyyli, jossa substituentteja ovat alkyyliiC^-Cg), alkoksiiCj-Ca), kloori, bromi, jodi, trifluorimetyyli, hydroksi, fenyyli, amino, monoalkyyli(C1-C3)amino, dialkyyli(C1-C3)amino, al- 20 kyyliiC^-Ca )keto, propenyylioksi, karboksyyli, oksietik-kahappo, oksietikkahappoetyyliesteri, sulfonamido, N,N-dialkyyli(C1-C3 )sulfonamido, N-metyylipiperatsinyyli, pi-peridinyyli, lH-imidatsol-l-yyli, tai ryhmiä, joiden kaavat ovat 25 "9 R -C0_R, -NH-C-R, -NR-C-R, -O-(CH^) -NCT^ 2 n ' Ö R NHCHO N-OH N-OCH^ -C-NH- (CH2)n-Nv , -([h-CH., , -C-CH.,, -j-CH-, ^R J J 3 30 NH- I n /R /-\ /ΓΛ -CH-CH , -NHCH»-C-N<" , -N N V 2 ^R V_/ R6 35 -(CH2)m-R7, -X-(CH2)m-R7 ja °n /-\ -X-CH2-C-N^_^N-Rg II 91150 107 joissa R on alkyylMCj-Ca), X on happi (-0-) tai rikki (-S-), m on 1 - 3, n on 2 tai 3, R6 on vety, alkyyli-(¢3-03), alkoksi(C1-C3), kloori, bromi, jodi tai tri-fluorimetyyli, R, on lH-imidatsol-l-yyli tai morfoliino 5 ja Re on alkyyli( ¢3-03), fenyyli tai monosubstituoitu fe-nyyli, jossa substituentteja ovat alkyyli( ¢3-03), halogeeni tai trifluorimetyyli; R3 on 2-pyridinyyli, 3-pyri-dinyyli, 4-pyridinyyli, 2-metyyli-3-pyridinyyli, 6-metyyli -3-pyridinyyli, 2-furanyyli, 5-metyyli-2-furanyyli, 10 2,5-dimetyyli-3-furanyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 5-me- tyyli-2-tienyyli, 2-fenotiatsinyyli, 2-pyratsinyyli, 2-bentsofuranyyli, 2-(pyridiini-N-oksidi), 3-(pyridiini-N-oksidi), 4-(pyridiini-N-oksidi), lH-indol-2-yyli, lH-in-dol-3-yyli, l-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli, 4-kinolyyli, 4-15 pyridinyyli-metyylijodidi; R4 on vety tai alkyyliiC^-Cj); ja Rs on vety tai alkyyli-(¢3-03), tunnettu siitä, että alkanoyyli-hetero-aryylijohdannainen, jonka kaava on 20 0 il R3-C-CH2-R4 jossa R3 ja R4 ovat aikaisemmin määriteltyjä, kondensoi-daan N,N-di(alempialkyyli)formamidin tai asetamidi(alem-25 pialkyyli)asetaalin kanssa 50 - 150 °C:ssa 2-24 tuntia, jolloin saadaan 3-di(alempialkyyli)aminoakryylifenonia, jonka kaava on O R4 R« II I I
30 R3-C-C=C-N( alempialkyyli )2 joka syklisoidaan sitten substituoidun fenyyliguanidiinin kanssa, jonka kaava on 35 108 HN R, C-N h2n ^r2 5 jossa Ri ja R2 ovat edellä määriteltyjä, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa kiehumislämpötilassa 6-48 tunnin aikana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiini, N-[3-(ΙΗ-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-4-(2-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiini,
15 N, N-dimetyyli-N'-[4-metyyli-6-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidi- nyyli]-1,4-bentseenidiamiini, N'-[4-(2-furanyyli)-5-metyyli-2-pyrimidinyyli]-N,N-dime-tyyli-1,4-bentseenidiamiini, N-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimi-20 diiniamiini, 4-(2-furanyyli)-N-(3-metyylifenyyli)-2-pyrimidiiniamii-ni, N-[4-[2-(dietyyliamino)etoksi]fenyyli]-4-(4-pyridinyyli)- 2-pyrimidiiniamiini,
25 N-(4-etyylifenyyli)-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamii ni, N,N-dimetyyli-N'-[4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli]-1,4-bentseenidiamiini, trihydrokloridi, N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-4-(3-pyridinyyli)-2-30 pyrimidiiniamiini, N-[4-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)fenyyli]-4-(3-pyridinyyli )-2-pyrimidiiniamiini, N-(3-metyylifenyyli)-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiini,
35 N-(4-etyylifenyyli)-4-(6-metyyli-3-pyridinyyli)-2-pyrimi diiniamiini, II 91150 109 N-(4-etyylifenyyli)-6-metyyli-4-(6-metyyli-3-pyridinyy-li)-2-pyrimidiiniamiini, N-(4-etyylifenyyli)-4-(2-pyratsinyyli)-2-pyrimidiiniamii-ni,
5 N-(3-metyylifenyyli)-4-(2-pyratsinyyli)-3-pyrimidiini- amiini, N,N-dimetyyli-N'-[4-(3-metyyli-2-tienyyli)-2-pyrimidinyy-li]-1,4-bentseenidiamiini tai N-(3-metoksifenyyli)-4-(3-metyyli-2-tienyyli)-2-pyrimi-10 diiniamiini. 110
FI870113A 1986-01-13 1987-01-13 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6-substioitujenN-(substituoitu-fenyyli)-2-pyrimidiiniamiinien valmistamiseksi FI91150C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81795186A 1986-01-13 1986-01-13
US81795186 1986-01-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI870113A0 FI870113A0 (fi) 1987-01-13
FI870113A FI870113A (fi) 1987-07-14
FI91150B true FI91150B (fi) 1994-02-15
FI91150C FI91150C (fi) 1994-05-25

Family

ID=25224278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI870113A FI91150C (fi) 1986-01-13 1987-01-13 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6-substioitujenN-(substituoitu-fenyyli)-2-pyrimidiiniamiinien valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0233461B2 (fi)
JP (1) JPH0780857B2 (fi)
KR (1) KR900004693B1 (fi)
AT (1) ATE135699T1 (fi)
AU (2) AU591223B2 (fi)
BR (1) BR1100989A (fi)
CA (1) CA1320201C (fi)
DE (1) DE3751742T3 (fi)
DK (1) DK171251B1 (fi)
ES (1) ES2087056T3 (fi)
FI (1) FI91150C (fi)
GR (1) GR3019455T3 (fi)
HU (1) HU198708B (fi)
IE (1) IE74202B1 (fi)
NZ (1) NZ218924A (fi)
PH (1) PH25056A (fi)
SG (1) SG47583A1 (fi)
ZA (1) ZA87219B (fi)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
FR2632521B1 (fr) * 1988-06-10 1990-09-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE62023B1 (en) * 1989-01-02 1994-12-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
IN172842B (fi) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
CN1037346C (zh) * 1990-06-29 1998-02-11 布茨公司 降血糖的脒类和胍类的制备方法
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5162328A (en) * 1991-12-31 1992-11-10 American Cyanamid Company N-[3-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]phenyl]-4-(2-thienyl)-2-pyrimidinamine and pharmacologically acceptable salts
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (fi) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
DK0672041T3 (da) * 1993-10-01 2002-02-25 Novartis Ag Farmakologisk aktive pyridinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf
WO1995009851A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
EP0672035A1 (en) * 1993-10-01 1995-09-20 Novartis AG Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
EP0738268B1 (en) * 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
US6096748A (en) 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0946523A1 (en) 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU764479B2 (en) * 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6498165B1 (en) 1999-06-30 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001000214A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
JP2003503351A (ja) * 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
NZ521068A (en) 2000-03-29 2005-04-29 Cyclacel Ltd 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders
US7429599B2 (en) * 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
EP1423388B1 (en) * 2001-02-20 2008-12-03 AstraZeneca AB 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders
GB0107901D0 (en) * 2001-03-29 2001-05-23 Cyclacel Ltd Anti-cancer compounds
BR0212944A (pt) 2001-09-28 2004-10-13 Cyclacel Ltd N-(4-(4-metiltiazol-5-il)-pirimidin-2-il)-n-fenilaminas como compostos antiproliferativos
DE60225709T2 (de) * 2001-11-01 2009-05-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-
KR20040048920A (ko) 2001-11-01 2004-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민
TW200302728A (en) 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
GB0222514D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0229581D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cyclacel Ltd Use
JP5117189B2 (ja) 2004-08-27 2013-01-09 サイクラセル リミテッド プリン及びピリミジンｃｄｋ阻害剤、並びに自己免疫疾患の治療のためのそれらの使用
JP4932735B2 (ja) 2004-12-17 2012-05-16 アムジエン・インコーポレーテツド アミノピリミジン化合物および使用方法
GB0500492D0 (en) * 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
GB0520958D0 (en) 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
WO2007053776A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
US20100048597A1 (en) * 2006-12-22 2010-02-25 Novartis Ag Organic Compounds and Their Uses
WO2009032861A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
BRPI0906799A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Hoffmann La Roche Moduladores para amiloide beta
KR101247840B1 (ko) * 2008-02-22 2013-03-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타 조절제
WO2010040661A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
MX2011004954A (es) 2008-11-10 2011-05-30 Hoffmann La Roche Moduladores heterociclicos de gamma-secretasa.
US8513242B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US8334292B1 (en) 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
RU2486180C1 (ru) * 2011-11-02 2013-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов
WO2014055972A2 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 The Regents Of The University Of California A new chemical entity useful for treating various diseases
CN114181199B (zh) * 2020-09-15 2023-09-26 成都赜灵生物医药科技有限公司 2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB735702A (en) * 1952-03-18 1955-08-24 Wellcome Found Improvements in and relating to 2,4-diaminopyrimidines and methods of making the same
US4512993A (en) * 1983-07-25 1985-04-23 Sterling Drug Inc. 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof
US4504482A (en) * 1983-07-28 1985-03-12 Sterling Drug Inc. [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
GB8412184D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Fisons Plc Biologically active nitrogen heterocycles
US4725600A (en) † 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
EP0210228A1 (en) * 1985-02-05 1987-02-04 The Upjohn Company 4-substituted-6-aryl pyrimidine compounds
US4711888A (en) * 1985-07-24 1987-12-08 Pfizer Inc. Hydroxy and alkoxy pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
IE74202B1 (en) 1997-07-16
DE3751742T2 (de) 1996-11-21
GR3019455T3 (en) 1996-06-30
FI91150C (fi) 1994-05-25
KR870007154A (ko) 1987-08-17
ZA87219B (en) 1987-08-26
SG47583A1 (en) 1998-04-17
DK171251B1 (da) 1996-08-12
AU5057890A (en) 1990-07-26
NZ218924A (en) 1990-04-26
AU6751887A (en) 1987-07-16
EP0233461A2 (en) 1987-08-26
ES2087056T3 (es) 1996-07-16
DK15187D0 (da) 1987-01-13
JPH0780857B2 (ja) 1995-08-30
AU591223B2 (en) 1989-11-30
EP0233461A3 (en) 1988-05-25
EP0233461B1 (en) 1996-03-20
DE3751742D1 (de) 1996-04-25
HUT43582A (en) 1987-11-30
FI870113A0 (fi) 1987-01-13
BR1100989A (pt) 1999-11-09
FI870113A (fi) 1987-07-14
CA1320201C (en) 1993-07-13
EP0233461B2 (en) 2002-05-29
HU198708B (en) 1989-11-28
DK15187A (da) 1987-07-14
ATE135699T1 (de) 1996-04-15
DE3751742T3 (de) 2002-11-21
PH25056A (en) 1991-01-28
IE870074L (en) 1987-07-13
KR900004693B1 (ko) 1990-07-02
AU621461B2 (en) 1992-03-12
JPS62223177A (ja) 1987-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91150B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6-substioitujenN-(substituoitu-fenyyli)-2-pyrimidiiniamiinien valmistamiseksi
JP5818901B2 (ja) 疼痛、精神病性障害、認知障害、またはアルツハイマー病の治療のためのアルファ‐７ニコチン性受容体修飾薬
EP2114955B1 (en) Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
JP6035259B2 (ja) Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
US7879856B2 (en) Diaminothiazoles useful as Axl inhibitors
US8563559B2 (en) Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as Axl inhibitors
JP4782344B2 (ja) ベンザゾール誘導体と、そのｊｎｋモジュレータとしての利用法
EP3189043B1 (en) Therapeutic compounds as inhibitors of the orexin-1 receptor
US20130281428A1 (en) Pyridone Derivatives
BRPI0720635A2 (pt) Compostos orgânicos e seus usos
BG64098B1 (bg) Заместени аза- и диазациклохептанови и циклооктанови производни и използването им
WO2001068585A1 (fr) Nouveaux composes amides
CN100558718C (zh) 哌嗪基和二氮杂环庚基苯甲酰胺和硫代苯甲酰胺
AU2004215428A1 (en) Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2008089034A2 (en) Cytokine inhibitors
BG63487B1 (bg) Използване на хетероциклени съединения
WO2004039795A2 (en) Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
CN102112450A (zh) 5-炔基-嘧啶
CN112313224A (zh) Atf6抑制剂和其用途
JP2007538068A (ja) 新規な縮合複素環およびそれらの使用
CN106132950A (zh) 化合物和使用方法
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
EP3356363A1 (en) New imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as dual dyrk1/clk1 inhibitors
WO2001087849A2 (en) Modulators of tnf- alpha signaling
UA80988C2 (en) 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY