CN114181199B - 2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2，4‑二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。本发明提供了2，4‑二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述2，4‑二取代嘧啶衍生物的制备方法及其用途。本发明提供的2，4‑二取代嘧啶衍生物。生物学实验表明，这类化合物可以作为JAK激酶抑制剂，为制备治疗和/或预防肿瘤、免疫性疾病的药物提供了新的选择。

Description

2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。
背景技术
近20年来，治疗自身免疫性疾病的新疗法发展迅速，在生物制品方面取得了令人印象深刻的成功。抑制不同的细胞因子途径可以应对不同的情况，已被证明有很好的疗效。例如，抗IL12/IL23或更有选择性的抗IL23疗法已被批准用于治疗牛皮癣和牛皮癣关节炎，它们显示出明显的疗效和良好的安全性，现在欧洲和美国也批准将其用于治疗克罗恩病患者。炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一种受遗传因素和环境因素共同影响的，以胃肠道慢性炎症为特征的复发性疾病，导致腹泻和腹痛。IBD的主要类型是克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(Crohn’s disease,UC)。通常情况下，根据疾病的严重程度，患者需要终身进行药物治疗和其他手术。研究显示，大约25％的克罗恩病患者在首次接受治疗后的5年内将需要进行额外的肠外科手术。在过去的60年里，确诊后需要手术的风险有所下降，但仍然是一个巨大的负担。自1997年以来，对IBD的治疗主要是使用类固醇来诱导缓解，并使用免疫调节药物如硫唑嘌呤、巯基嘌呤和甲氨蝶呤来维持缓解。抗肿瘤坏死因子(TNF)英夫利昔单抗对治疗IBD有效，导致了治疗模式发生转变。然而接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者中有多达三分之一是主要的无反应者，而有相当一部分(每年10％-15％)由于抗体形成(免疫原性失败)而失去反应。此外，这些生物制剂还与重大不良事件有关，如机会性感染和免疫并发症。随着我们对炎症性肠病主要炎症途径的了解不断发展，多种新的治疗途径成为可能。这些措施包括开发新的口服药物，针对被发现与其他免疫介导性疾病相关的特定途径，抑制细胞因子信号、淋巴细胞流入和肥大细胞活性，以及促进固有免疫抑制途径的活性。临床上对新的有效的、耐受的、经济的和口服的药物的需求仍然很大。
JAK(Janus kinase,JAK)是细胞内酪氨酸激酶家族，具有四种已知成员JAK1，JAK2，JAK3和TYK2，其与各种细胞因子介导的信号转导途径相关。当配体与其相应受体的结合后，将诱导JAK活化，随后受体磷酸化。激活的JAK磷酸化信号转导和转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)，形成二聚体，易位至细胞核，促进细胞因子反应基因表达。JAK激酶抑制剂是目前已上市或正在开发的小分子药物，用于治疗几种免疫性疾病，包括牛皮癣、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)和IBD。已经证明，不同的细胞因子受体与特定的JAK酶的异二聚体或同源二聚体相关，并且每个JAK与一个以上的受体相连。哺乳动物中，除JAK3主要表达在造血细胞中外，JAK1、JAK2和TYK2广泛表达。JAK1是表达最广泛的JAK激酶，因为它参与了多种细胞因子的信号传递过程，如γ共同干扰素(gamma common,γc)、gp130、I型干扰素(IFN-ɑ/β)和II型干扰素(IFN-γ)、IL-6和IL-10家族，从而与类风湿性关节炎(RA)、炎症和免疫缺陷有关。JAK2是唯一与自身配对的JAK家族成员。JAK2通过与细胞因子IL-3、IL-5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)、***(erythropoietin,EPO)和血小板生成素(thrombopoietin,TPO)相关的信号转导，形成独特的同源二聚体，在骨髓生成、红细胞生成、巨核细胞生成和乳腺发育中起决定性作用。JAK3的缺失可能导致一些免疫***的指征，如类风湿性关节炎、移植排斥反应和X连锁严重联合免疫缺陷。
TYK2与JAK2配对，通过其与IL-12受体β1受体链相互作用的IL-12和IL-23的信号通路，并在协调磷酸化STAT3和STAT4。临床数据表明，需要在HWB中降低对JAK2的活性，以降低造血效应的风险。人类Tyk2基因缺陷会导致多种细胞因子(包括IL-6，IL-10，IL-12和IL-23)的信号传导缺陷，并降低IFNγ的产生；并且TYK2表达的缺乏体现在多种促炎性细胞因子的信号转导衰减以及辅助性T细胞分化的显著不平衡中。TYK2缺陷在临床被诊断为高IgE综合征(hyper-IgE syndrome,HIEs)和慢性粘膜皮肤念珠菌病(chronic mucocutaneouscandidiasis,CMC)。鉴于TYK2依赖性下游细胞因子信号转导在该疾病和其他疾病(如类风湿性关节炎和克罗恩病)中的重要性，选择性TYK2抑制剂成为治疗免疫性疾病最具潜力的小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如式Ⅰ所示：
X1、X2分别独立的选自N或CR4，X1与X2不同时为N；
环A选自取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基；
R2、R3分别独立的选自H、卤素、-O-(CH2)m-R5、-(CH2)n-R6或-NHC(O)-(CH2)p-R7，m、n、p＝1～3；或者，R2、R3链接成五元含氮杂环；
R1、R4分别独立的选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或-C(O)NHR8；
R5、R6、R7分别独立的选自
R8选自C1～C6烷基。
作为本发明的优选技术方案，上述2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，结构如式Ⅱ所示：
R2、R3分别独立的选自H、卤素、-O-(CH2)m-R5、-(CH2)n-R6或-NHC(O)-(CH2)p-R7，m、n、p＝1～3；
R4选自卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
R5、R6、R7分别独立的选自
进一步的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，满足以下至少一项：
R2选自H或卤素；
R3选自-O-(CH2)m-R5、-(CH2)n-R6或-NHC(O)-(CH2)p-R7，m、n、p＝1～3；
优选的，R3选自-O-(CH2)2-R5、-(CH2)n-R6或-NHC(O)-(CH2)2-R7，n＝1或2；
R4选自卤素。
作为本发明的优选技术方案，上述2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，结构如式Ⅲ所示：
环A选自取代或未取代的吡唑基、呋喃基；
环B选自五元含氮杂环，所述五元含氮杂环为四氢吡咯、吡咯烷酮或吡咯；
X1、X2分别独立的选自N或CR4，X1与X2不同时为N；
R1、R4分别独立的选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或-C(O)NHR8；
R8选自C1～C6烷基；
R与B环上N相连，R为H、C1～C6烷基、羟基取代的C1～C6烷基、-C(O)-(CH2)q-R9、-C(O)NH-R10或-SO2R11，q＝0、1；
R9、R10、R11分别独立的选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、取代或未取代的环丙烷、取代或未取代的苯环、取代或未取代的2-吲哚酮、取代或未取代的吡啶基、 所述取代的环丙烷、取代的苯环、取代的2-吲哚酮以及取代的吡啶基分别含有以下至少一个取代基：卤素、氰基、吡唑、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基。
进一步的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，
环B为吡咯烷酮时，R为H；
环B为四氢吡咯或吡咯时，R为H、C1～C3烷基、羟基取代的C1～C3烷基、-C(O)-(CH2)q-R9、-C(O)NH-R10或-SO2R11，q＝0、1；
R9、R10、R11分别独立的选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、取代或未取代的环丙烷、取代或未取代的苯环、取代或未取代的2-吲哚酮、取代或未取代的吡啶基、 所述取代的环丙烷、取代的苯环、取代的2-吲哚酮以及取代的吡啶基分别含有以下至少一个取代基：卤素、氰基、吡唑、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
优选的，环B为四氢吡咯或吡咯时，R为H、甲基、1,2-丙二醇、-C(O)-(CH2)q-R9、-C(O)NH-R10或-SO2R11，q＝0、1；
R9、R10、R11分别独立的选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、取代或未取代的环丙烷、取代或未取代的苯环、取代或未取代的2-吲哚酮、取代或未取代的吡啶基、 所述取代的环丙烷、取代的苯环、取代的2-吲哚酮以及取代的吡啶基分别含有以下至少一个取代基：卤素、氰基、吡唑、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
更优选的，环B为四氢吡咯或吡咯时，R为H、甲基、1,2-丙二醇、-C(O)-(CH2)q-R9、-C(O)NH-R10或-SO2R11，q＝0、1；
R9、R10、R11分别独立的选自C1～C3烷基、卤素取代的C1～C3烷基、取代或未取代的环丙烷、取代的苯环、取代或未取代的2-吲哚酮、取代的吡啶基、 所述取代的环丙烷、取代的苯环、取代的2-吲哚酮以及取代的吡啶基分别含有以下至少一个取代基：卤素、氰基、吡唑、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
进一步优选的，环B为四氢吡咯或吡咯时，R为H、甲基、1,2-丙二醇、-C(O)-(CH2)q-R9、-C(O)NH-R10或-SO2R11，q＝0、1；
R9、R10、R11分别独立的选自甲基、乙基、丙基、三氟甲基、取代或未取代的环丙烷、取代的苯环、取代或未取代的2-吲哚酮、取代的吡啶基、所述取代的环丙烷、取代的苯环、取代的2-吲哚酮以及取代的吡啶基分别含有以下至少一个取代基：卤素、氰基、吡唑、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
最优选的，环B为四氢吡咯或吡咯时，R为H、甲基、1,2-丙二醇、-C(O)-(CH2)q-R9、-C(O)NH-R10或-SO2R11，q＝0、1；
R9选自甲基、取代或未取代的环丙烷、取代的苯环、取代的吡啶基、 所述取代的环丙烷、取代的苯环以及取代的吡啶基分别含有以下至少一个取代基：卤素、氰基、吡唑、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R10选自三氟甲基取代的苯环；
R11选自乙基、丙基、三氟甲基、环丙烷、取代的苯环、取代或未取代的2-吲哚酮；所述取代的环丙烷、取代的苯环以及取代的2-吲哚酮分别含有以下至少一个取代基：甲基、三氟甲基或甲氧基。
进一步的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
环A选自取代或未取代的吡唑基、呋喃基；所述取代的吡唑基含有以下至少一个取代基：C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷基取代的苯环、C1～C6烷基腈、***基或环丙甲醛基；
优选的，环A选自取代或未取代的吡唑基、呋喃基；所述取代的吡唑基含有以下至少一个取代基：甲基、异丙基、丙基、丙腈基、环丁烷、环丙烷、苯甲基、***基或环丙甲醛基。
进一步的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，满足以下至少一项：
R1选自H、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；
优选的，R1选自H、甲基或甲氧基；
X1、X2分别独立的选自N或CR4，X1与X2不同时为N，R4选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或-C(O)NHR8，R8选自C1～C3烷基；
优选的，X1、X2分别独立的选自N或CR4，X1与X2不同时为N，R4选自H、卤素、甲基、甲氧基或-C(O)NHCH3；
最优选的，X1选自N，X2选自CR4，R4选自H、卤素、甲基或甲氧基。
本发明2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，结构式如下：
本发明还提供了上述2，4-二取代嘧啶衍生物药学上可接受的药物组合物，这种药物组合物是由式I～Ⅲ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物及其盐添加药学上可接受的辅助性成分制备而成的制剂。所述的辅助性成分如环糊精、精氨酸或葡甲胺。所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(C1-4烷基)-α-环糊精、(C1-4烷基)-β-环糊精、(C1-4烷基)-γ-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-α-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-β-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-γ-环糊精、(羧基-C1-4烷基)-α-环糊精、(羧基-C1-4烷基)-β-环糊精、(羧基-C1-4烷基)-γ-环糊精、α-环糊精的糖类醚、β-环糊精的糖类醚、γ-环糊精的糖类醚、α-环糊精的磺丁基醚、β-环糊精的磺丁基醚和γ-环糊精的磺丁基醚。所述的辅助性成分还包含医学上可接受的载体、佐剂或媒剂。可用于药学上可接受的药物组合物还离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵凝脂；缓冲物质包括磷酸盐、甘氨酸、精氨酸、山梨酸等。
上述药物组合物可以为液体形式或固体形式。其中，所述的液体形式可以为水溶液形式。所述的固体形式可以为粉末、颗粒、片剂或冻干粉形式。该药物组合物还含有注射用水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、注射/输注用盐水、注射/输注用葡萄糖、格林氏溶液或含有乳酸盐的格林氏溶液。
式I～Ⅲ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、药物组合物在制备JAK激酶抑制剂中的用途；优选的，所述JAK激酶抑制剂为JAK1激酶抑制剂、JAK2激酶抑制剂、JAK3激酶抑制剂或TYK2激酶抑制剂。
式I～Ⅲ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途；
优选的，所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤；
更优选的，所述实体瘤包括：淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、***癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、颈癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、脑癌、淋巴癌、表皮过渡增生、银屑病或***癌，以及它们的组合；
所述血液瘤包括：急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性嗜中性白血病、急性未分化细胞白血病、骨髓发育不良综合征、骨髓增生异常、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤或脊髓肉瘤，以及它们的组合。
式I～Ⅲ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、药物组合物在制备治疗和/或预防免疫性疾病的药物中的用途；
优选的，所述免疫性疾病包括：牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎等等)、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮、关节强硬性椎关节炎、多肌炎、皮肤肌炎(DM)、结节性动脉周围炎(PN)、混合***病(MCTD)、硬皮病、深红斑狼疮、慢性甲状腺炎、Graves'疾病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特异性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主疾病、艾迪生病、异常免疫应答、关节炎、皮炎、放射性皮炎等等)(尤其是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化和***性红斑狼疮)。
术语定义：
本发明提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名***命名。
术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C6烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。
术语“环烷基”是指包含或不包含杂原子的饱和的环状烃基，其可以是单环结构，也可以是两个以上的环，其中，杂原子选自磷、硫、氧和/或氮。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明提供了一类结构新颖的2，4-二取代嘧啶衍生物。生物学实验表明，这类化合物可以作为JAK激酶抑制剂，为制备治疗和/或预防肿瘤、免疫性疾病的药物提供了新的选择。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
路线一：
实施例1
2-(1,1-二氧基硫代吗啉)-1-(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)乙烷-1-酮
步骤1：1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(式2化合物)的制备
将4-硼酸频哪醇酯(1.9g，10mmol)，2-碘丙烷(3.4g，20mmol)，碳酸铯(6.5g，20mmol)加入到乙腈(50ml)中，于85℃的油浴内反应2小时。反应结束后，趁热过滤并将滤液浓缩，得到式2化合物。
步骤2：2-氯-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶(式3化合物)的制备
将式2化合物(1.9g，10mmol)、2，4-二氯-5-甲基嘧啶(1.7g，10mmol)、碳酸钾(3.4g，25mmol)和dppf(Pd2Cl2)(0.75g，1mmol)加入到250mL三颈瓶内，加入二氧六环/水＝4：1(共计70mL)作为溶剂，置换氮气三次后转入98℃的油浴内反应2小时。反应结束后将反应液浓缩至干后，拌样经硅胶柱分离，即得到式3化合物，为类白色固体。
步骤3：5-(((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(式4化合物)的制备，将式3化合物(2.4g，10mmol)，5-氨基吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(2.8g，12mmol)，Pd2(DBA)3(0.45g，0.5mmol)，dppf(0.9g，1mmol)和碳酸铯(8.2g，25mmol)加入到250mL三颈瓶内，加入二氧六环(共计100mL)作为溶剂，置换氮气三次后转入110℃的油浴内反应3小时。反应结束后将反应液浓缩至干后，拌样经硅胶柱分离，即得式4化合物。
步骤4：N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)吲哚-5-胺(式5化合物)的制备，将式4化合物在4M的盐酸1，4-二氧六环溶液中脱去胺基保护。
步骤5：硫代吗啉基乙酸-1',1'-二氧化物,一水合物先与HATU(1.2eq)和DIEA(2eq)在N,N-二甲基甲酰胺中活化30分钟后，加入将式5化合物，常温反应12小时，反应结束后将反应液浓缩至干后，拌样经硅胶柱分离后，即得到CLJ-3化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.66–4.54(m,1H),4.16–4.07(m,2H),3.55(s,2H),3.21–3.06(m,10H),2.31(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.48,159.87,158.93,157.72,139.32,137.54,137.21,132.25,129.46,120.66,117.19,116.39,116.32,115.55,59.11,53.82,51.18,50.49,47.25,28.36,23.05,17.16.HRMS-ESI:calcd for C25H31N7NaO3S[M+Na]+532.2107,found:532.2210.
实施例2
(2,2-二氟环丙基)(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)甲酮
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与2,2-二氟环丙羧酸按照实施例1步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),4.63(hept,J＝6.6Hz,1H),4.36(td,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.12(td,J＝9.9,6.9Hz,1H),3.27–3.08(m,3H),2.31(s,3H),2.12–1.88(m,2H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.16,159.37,158.40,157.24,138.82,137.46,136.21,132.23,128.98,120.15,116.72,115.99,115.88,115.07,53.32,47.89,27.53,26.65,22.54,16.66.HRMS-ESI:calcd for C23H25F2N6O[M+H]+439.2058,found:439.2051.
实施例3
((1S，2S)-2-氟环丙基)(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)甲酮
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸按照实施例1步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),5.14–4.89(m,1H),4.63(p,J＝6.7Hz,1H),4.33(q,J＝9.5Hz,1H),4.20(q,J＝9.3Hz,1H),3.21(s,2H),2.31(s,3H),2.22(p,J＝7.0Hz,1H),1.73–1.58(m,1H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.18–1.00(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.40,159.37,158.44,157.22,138.81,137.01,136.73,131.94,128.97,120.17,116.72,115.89,115.74,115.10,72.98,70.76,53.31,47.56,27.55,22.54,21.67,21.55,16.66.HRMS-ESI:calcd for C23H26FN6O[M+H]+421.2152,found:421.2143.
实施例4
1-(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)乙烷-1-酮
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物和DIEA(1.3eq)溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加乙酰氯(1.2eq)，反应4小时，反应结束后加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干后，拌样经硅胶柱分离，即得到CLJ-6化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.33(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.64(p,J＝6.6Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.16(t,J＝8.5Hz,2H),2.31(s,3H),2.14(s,3H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.02,159.86,158.96,157.71,139.32,137.28,137.25,132.36,129.46,120.68,117.24,116.33,116.16,115.63,53.81,48.67,28.13,24.25,23.04,17.15.HRMS-ESI:calcd for C21H25N6O[M+H]+377.2090,found:377.2083.
实施例5
环丙基(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)甲酮
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与环丙甲酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),4.63(hept,J＝6.6Hz,1H),4.28(t,J＝8.0Hz,2H),3.19(t,J＝8.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.92(s,1H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H),0.93–0.73(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.65,159.86,158.96,157.71,139.31,137.48,137.22,132.36,129.44,120.68,117.20,116.34,115.59,53.81,48.19,28.10,23.04,17.16,13.43,8.00.HRMS-ESI:calcd for C23H26N6NaO[M+Na]+425.2066,found:425.2063.
实施例6
N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1-((三氟甲基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与三氟甲磺酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),8.09(s,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(p,J＝6.6Hz,1H),4.23(t,J＝8.2Hz,2H),3.24(t,J＝8.2Hz,2H),2.32(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.88,158.78,157.81,139.48,139.36,133.05,132.44,129.56,120.54,117.96,116.88,116.11,114.41,53.82,52.24,28.41,23.02,17.17.HRMS-ESI:calcd for C20H22F3N6O2S[M+H]+467.1477,found:467.1477.
实施例7
(S)-3-(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(2eq)在乙腈中反应30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.5eq)，常温过夜反应，反应结束后旋干反应液，二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干后加入盐酸乙醇溶液，常温过夜反应，反应结束后旋干反应液，二氯甲烷萃取，拌样经硅胶柱分离，即得到CLJ-9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.28(s,1H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.61(dt,J＝13.5,6.7Hz,2H),3.71(s,1H),3.44–3.32(m,4H),3.09(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),2.94–2.83(m,3H),2.28(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ159.79,159.39,157.60,148.40,139.28,132.05,129.66,129.28,120.83,118.63,117.14,115.40,106.79,70.71,64.61,55.06,54.09,53.77,29.05,23.05,17.10.HRMS-ESI:calcd for C22H28N6NaO2[M+Na]+431.2171,found:431.2164.
实施例8
(R)-1-(2-(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-羰基)吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-碳腈
步骤1：CLJ-2与1-氰基-1-环丙烷羧酸按照实施例1步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.32(s,1H),8.27(s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),4.74–4.56(m,2H),4.30–4.06(m,2H),4.00–3.81(m,2H),3.19(t,J＝8.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.19–1.84(m,4H),1.69–1.53(m,2H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.49–1.42(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.73,162.45,159.88,158.91,157.71,139.31,137.72,137.04,132.41,129.47,120.67,120.35,117.08,116.60,116.42,115.43,60.16,53.82,48.60,47.79,28.67,28.30,25.22,23.05,17.17,16.29,15.80,13.69.HRMS-ESI:calcd for C29H33N8O2[M+H]+525.2726,found:525.2726.
实施例9
1-(乙基磺基)-N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)吲哚-5-胺
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与乙烷磺酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),4.62(h,J＝6.6Hz,1H),3.96(t,J＝8.4Hz,2H),3.20–3.09(m,4H),2.31(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.86,158.93,157.74,139.34,137.75,136.07,132.57,129.48,120.63,117.98,116.46,116.27,114.11,53.81,50.55,42.86,28.46,23.04,17.15,7.94.HRMS-ESI:calcd for C21H27N6O2S[M+H]+427.1916,found:427.1916.
实施例10
N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1-(丙基磺基)吲哚-5-胺
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与丙烷磺酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.33(s,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),4.63(p,J＝6.6Hz,1H),3.95(t,J＝8.4Hz,2H),3.17–3.01(m,4H),2.30(d,J＝2.9Hz,3H),1.69(h,J＝7.4Hz,2H),1.48(dd,J＝6.7,1.8Hz,6H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.87,158.93,157.75,139.34,137.77,136.02,132.62,129.49,120.62,117.98,116.47,116.27,114.15,53.81,50.46,49.54,28.44,23.04,17.15,16.85,13.22.HRMS-ESI:calcd for C22H29N6O2S[M+H]+441.2073,found:441.2072.
实施例11
1-(环丙基磺酰基)-N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)吲哚-5-胺
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与环丙磺酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.33(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.80(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),4.63(p,J＝6.7Hz,1H),3.98(t,J＝8.3Hz,2H),3.13(s,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.27–1.16(m,1H),1.02–0.95(m,2H),0.97–0.86(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.87,158.93,157.75,139.34,137.99,136.04,133.17,129.48,120.63,117.94,116.49,116.11,115.01,53.82,50.92,28.76,26.22,23.04,17.16,4.41.HRMS-ESI:calcd for C22H26N6NaO2S[M+Na]+461.1736,found:461.1741.
实施例12
N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与对甲氧基苯磺酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.75–7.65(m,3H),7.60(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),4.63(hept,J＝6.5Hz,1H),3.86(t,J＝8.2Hz,2H),3.78(s,3H),2.83(t,J＝8.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.52,159.84,158.85,157.74,139.34,138.20,135.39,133.22,129.91,129.50,128.10,120.58,117.84,116.55,115.82,115.39,114.97,56.11,53.81,50.58,28.18,23.03,17.15.HRMS-ESI:calcd forC26H29NO3S[M+H]+505.2022,found:505.1999.
实施例13
5-((5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)磺酰基)吲哚-2-酮
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.28(s,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),8.06(s,1H),7.66(s,1H),7.63–7.61(m,2H),7.59–7.54(m,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),4.62(p,J＝6.6Hz,1H),3.87(t,J＝8.2Hz,2H),3.52(s,2H),2.87(t,J＝8.3Hz,2H),2.30(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.82,159.84,158.84,157.73,148.99,139.34,138.02,135.43,133.05,129.50,128.78,128.68,127.34,123.88,120.57,117.88,116.52,115.91,115.04,109.51,53.81,50.57,36.04,28.15,23.04,17.16.HRMS-ESI:calcd for C27H28N7O3S[M+H]+530.1974,found:530.1971.
实施例14
5-((5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)磺酰基)-1-甲基吲哚-2-酮
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与1-甲基-2-氧代-5-吲哚林磺酰氯按照实施例4步骤5反应。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.77–7.63(m,3H),7.57(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),4.65–4.56(m,1H),3.89(t,J＝8.3Hz,2H),3.59(s,2H),3.09(s,3H),2.86(t,J＝8.3Hz,2H),2.30(d,J＝4.5Hz,3H),1.47(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.94,159.79,158.83,157.75,150.05,139.34,138.04,135.42,133.08,129.50,129.30,128.66,126.30,123.46,120.56,117.97,116.53,115.99,115.13,108.72,53.81,50.61,35.40,28.16,26.52,23.03,17.14.HRMS-ESI:calcd for C28H29N7NaO3S[M+H]+566.1950,found:566.1957
实施例15
N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与对三氟甲基苯磺酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(p,J＝6.6Hz,1H),3.96(t,J＝8.3Hz,2H),2.87(t,J＝8.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.82,158.81,157.75,140.49,139.35,138.64,134.51,133.75,133.42,133.29,129.47,128.63,127.05,127.01,122.42,120.57,117.88,116.64,115.85,115.29,53.81,50.75,28.14,22.99,17.15.HRMS-ESI:calcd for C26H26F3N6O2S[M+H]+543.1790,found:543.1791
实施例16
1-(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-酮
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝2.2Hz,1H),7.53–7.42(m,2H),7.36–7.29(m,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),4.63(hept,J＝6.6Hz,1H),4.19(t,J＝8.4Hz,2H),3.92(s,2H),3.19(t,J＝8.4Hz,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.00,159.85,158.93,157.73,148.72,139.31,138.72,137.54,137.20,132.47,130.37,129.47,129.44,122.68,121.87,120.67,119.36,117.21,116.39,116.35,115.56,53.81,48.18,41.58,28.19,23.03,17.15.HRMS-ESI:calcd for C28H28F3N6O3[M+H]+537.2226,found:537.2230.
实施例17
1-(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)-2-(3-甲基异恶唑-5-基)乙烷-1-酮
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：3-甲基-5-异噁唑乙酸溶于DCM中，加入草酰氯(2eq)，催化当量的无水DMF,常温反应2小时后，旋干反应液，逐滴加入到式5的DIEA和DCM的混合溶液中，0度至常温反应过夜。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.33(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.64(h,J＝6.6Hz,1H),4.18(t,J＝8.4Hz,2H),4.08(s,2H),3.19(t,J＝8.3Hz,2H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.01,164.87,159.96,159.46,158.67,157.96,139.38,137.59,137.02,132.62,129.57,120.60,117.36,116.46,116.38,115.68,104.81,53.83,48.21,34.08,28.16,23.04,17.16,11.46.HRMS-ESI:calcd forC25H28N7O2[M+H]+458.2304,found:458.2307.
实施例18
(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)甲酮
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),8.09(d,J＝5.1Hz,1H),8.08–7.99(m,2H),7.98–7.90(m,1H),7.85(s,1H),7.68–7.57(m,2H),4.68–4.56(m,J＝6.5Hz,1H),3.87(t,J＝8.2Hz,2H),3.14(t,J＝8.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.28,159.86,158.88,157.75,139.35,138.69,136.11,133.49,129.57,129.47,127.00,126.94,126.81,126.58,126.26,126.23,125.38,122.67,120.65,118.10,117.87,117.20,117.02,116.60,115.49,53.82,49.65,28.28,23.00,17.15.HRMS-ESI:calcd for C27H25F4N6O[M+H]+525.2026,found:525.2055.
实施例19
(5-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮
步骤1、2、3、4与实施例1步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与3-(三氟甲基)苯甲酰氯按照实施例4步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.32(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),8.06–8.00(m,1H),7.97–7.85(m,3H),7.83(s,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),4.62(hept,J＝6.7Hz,1H),4.01(q,J＝10.5,8.8Hz,2H),3.11(t,J＝8.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.12,159.87,158.90,157.74,139.33,138.75,138.30,133.42,131.44,130.13,129.45,126.94,125.74,124.22,123.04,120.66,117.37,117.10,116.55,115.44,53.83,50.95,28.64,23.01,17.15.HRMS-ESI:calcd for C27H26F3N6O[M+H]+507.2120,found:507.2151.
实施例20
N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基吡啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1与实施例1步骤1相同。
步骤2、2,4-二氯-5-甲基吡啶与式2按照实施例1步骤2反应。
步骤3、4、5按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.11(s,1H),8.03–7.90(m,5H),7.76(s,1H),7.60(s,1H),7.47(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(s,1H),4.57(hept,J＝6.8Hz,1H),3.94(t,J＝8.2Hz,2H),2.81(t,J＝8.2Hz,2H),2.27(s,3H),1.46(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.06,148.68,141.42,140.53,139.87,137.83,133.76,133.72,133.55,133.40,128.60,127.52,127.06,127.02,126.99,126.95,125.14,122.43,120.39,119.16,117.09,115.65,114.99,108.67,53.67,50.74,28.20,23.08,17.83.HRMS-ESI:calcd for C27H27F3N5O2S[M+H]+542.1838,found:542.1854.
实施例21
N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1与实施例15步骤1相同。
步骤2、2,4-二氯5-甲氧基嘧啶与式2按照实施例15步骤2反应。
步骤3、4、5按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.36(s,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),4.65–4.57(m,1H),3.96(t,J＝8.3Hz,2H),3.93(s,3H),2.85(t,J＝8.2Hz,2H),1.46(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.88,148.58,143.63,142.65,140.49,139.39,139.01,134.18,133.72,133.34,130.09,128.64,127.07,127.03,125.15,122.44,117.58,117.29,115.39,115.22,55.71,53.73,50.75,28.16,23.02.HRMS-ESI:calcd for C26H26F3N6O3S[M+H]+559.1739,found:559.1736.
实施例22
N-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1与实施例15步骤1相同。
步骤2、4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶与式2按照实施例15步骤2反应。
步骤3、4、5按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.27(s,1H),8.06–7.94(m,4H),7.91(s,1H),7.57(s,1H),7.53–7.42(m,2H),6.53(s,1H),4.56(p,J＝6.6Hz,1H),3.96(t,J＝8.3Hz,2H),3.87(s,3H),2.88(t,J＝8.3Hz,2H),1.45(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.56,162.77,158.91,140.39,137.42,137.32,135.73,133.55,128.63,127.83,127.14,127.10,121.16,119.43,117.51,115.24,94.86,54.26,53.80,50.74,28.02,23.02.HRMS-ESI:calcd for C26H26F3N6O3S[M+H]+559.1739,found:559.1738.
实施例23
N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1与实施例15步骤1相同。
步骤2、2,4-二氯-6-甲基嘧啶与式2按照实施例15步骤2反应。
步骤3、4、5按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.40(s,1H),8.06(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.78–7.69(m,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(s,1H),4.57(hept,J＝6.7Hz,1H),3.95(t,J＝8.3Hz,2H),2.88(t,J＝8.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.46(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.83,160.28,159.34,140.49,138.52,138.01,134.63,133.74,133.42,133.29,128.64,128.25,127.09,127.05,122.43,121.12,118.02,116.09,115.26,106.93,53.86,50.74,28.13,24.13,23.01.HRMS-ESI:calcd for C26H26F3N6O2S[M+H]+543.1790,found:543.1786.
实施例24
4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-6-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺基)吲哚-5-基)氨基)烟酰胺
步骤1与实施例15步骤1相同。
步骤2、4,6-二氯-N-甲基烟酰胺与式2按照实施例15步骤2反应。
步骤3、4、5按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.62(d,J＝3.4Hz,2H),8.24(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,2H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.86(s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.19–7.07(m,3H),4.51(hept,J＝6.8Hz,1H),4.00(t,J＝8.4Hz,2H),2.94(t,J＝8.3Hz,2H),2.79(d,J＝4.3Hz,3H),1.43(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.66,154.17,151.73,150.05,140.47,137.60,137.38,135.99,134.58,133.89,133.57,128.66,127.40,127.20,127.16,125.13,122.50,122.21,120.22,115.67,110.63,101.93,53.69,50.81,27.87,26.43,23.04.HRMS-ESI:calcd for C28H28F3N6O3S[M+H]+585.1896,found:585.1883.
实施例25
N-(5-甲基-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1：1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.35(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝9.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),3.93(t,J＝8.2Hz,2H),3.71(s,3H),2.81(t,J＝8.2Hz,2H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),2.00(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.70,159.52,158.79,144.49,140.45,138.54,137.94,134.58,133.73,133.41,133.31,128.62,127.01,125.14,122.42,119.83,117.83,116.66,115.86,115.27,50.73,36.21,28.09,15.30,12.87,10.69.
HRMS-ESI:calcd for C26H25F3N6NaO2S[M+Na]+565.1609,found:565.1609.
实施例26
N-(4-(呋喃-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1：呋喃-3-硼酸频哪醇酯与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.32(s,2H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(t,J＝1.7Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),3.95(t,J＝8.2Hz,2H),2.86(t,J＝8.2Hz,2H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.06,158.89,157.29,145.08,144.12,140.47,138.47,134.66,133.30,128.62,127.09,127.05,127.01,126.98,125.48,117.95,117.87,115.97,115.27,110.69,50.73,28.12,17.09.HRMS-ESI:calcd for C24H20F3N4O3S[M+H]+501.1208,found:501.1206.
实施例27
3-(4-(5-甲基-2-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-丙腈与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.46(s,1H),8.28(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.72–7.63(m,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),4.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(t,J＝8.3Hz,2H),3.15(t,J＝6.3Hz,2H),2.87(t,J＝8.2Hz,2H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.03,158.83,157.38,140.42,138.56,134.56,133.75,133.33,133.42,133,33,132.41,128.63,127.08,125.14,122.43,121.19,118.93,117.84,116.76,115.86,115.33,50.74,47.52,28.12,18.89,17.12.HRMS-ESI:calcd for C26H22F3N7NaO2S[M+Na]+576.1405,found:576.1418.
实施例28
N-(4-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1：N-环丙基-吡唑-4-频哪醇二硼酸酯与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.36(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.70–7.60(m,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(p,J＝8.3Hz,1H),3.95(t,J＝8.3Hz,2H),2.86(t,J＝8.3Hz,2H),2.61–2.51(m,2H),2.47–2.35(m,2H),2.30(s,3H),1.88–1.75(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.85,158.81,157.64,140.49,139.78,138.61,134.53,133.74,133.42,133.30,130.31,128.63,127.06,127.02,122.43,120.79,117.87,116.73,115.87,115.29,55.70,55.40,50.75,30.39,28.13,17.12,14.63.HRMS-ESI:calcd for C27H26F3N6O2S[M+H]+555.1790,found:555.1788.
实施例29
N-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1：1-环丙基吡唑-4-硼酸片呐醇酯与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),8.06–7.98(m,3H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝14.7Hz,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(t,J＝8.3Hz,2H),3.87(tt,J＝8.0,4.1Hz,1H),2.86(t,J＝8.3Hz,2H),2.30(s,3H),1.14(p,J＝4.5Hz,2H),1.05–0.97(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.86,158.80,157.49,140.48,139.61,138.58,134.54,133.30,131.63,128.64,127.08,127.04,125.15,120.81,117.88,116.77,115.88,115.28,50.75,33.54,28.13,17.09,6.79.HRMS-ESI:calcd forC26H24F3N6O2S[M+H]+541.1634,found:541.1631.
实施例30
N-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺基)吲哚-5-胺
步骤1：1-甲基吡唑-4-硼酸片呐醇酯与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.05(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.71–7.62(m,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),3.99(t,J＝8.3Hz,2H),3.94(s,3H),2.86(t,J＝8.2Hz,2H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.86,158.82,157.64,140.48,139.72,138.61,134.52,133.74,133.42,133.31,132.55,128.64,127.08,127.04,122.43,120.97,117.82,116.65,115.84,115.32,50.74,28.12,17.17.HRMS-ESI:calcd for C24H22F3N6O2S[M+H]+515.1477,found:515.1474.
实施例31
N-(5-甲基-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1：1-丙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.33(s,1H),8.26(s,1H),8.09–8.05(m,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),4.17(t,J＝6.9Hz,2H),3.95(t,J＝8.2Hz,2H),2.86(t,J＝8.2Hz,2H),2.29(s,3H),1.84(h,J＝7.2Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.84,158.81,157.71,140.47,139.69,138.61,134.52,133.74,133.42,133.31,131.83,128.63,127.07,127.03,125.14,122.42,120.66,117.86,116.67,115.85,115.30,53.55,50.75,28.12,23.57,17.16,11.33.HRMS-ESI:calcd for C26H26F3N6O2S[M+H]+543.1790,found:543.1791.
实施例32
N-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1：1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.45(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.59–7.52(m,3H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),3.96(d,J＝8.2Hz,2H),3.93(s,3H),2.84(t,J＝8.2Hz,2H),2.18(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.62,158.68,155.96,140.44,138.39,137.95,135.10,133.76,133.44,133.39,128.64,127.08,127.04,125.14,122.43,119.43,118.48,116.50,115.25,108.91,50.76,38.83,28.05,16.05.HRMS-ESI:calcd for C24H22F3N6O2S[M+H]+515.1477,found:515.1472.
实施例33
N-(4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1：1-苄基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.68–7.61(m,2H),7.44(d,J＝9.4Hz,1H),7.40–7.29(m,5H),5.44(s,2H),3.94(t,J＝8.2Hz,2H),2.85(t,J＝8.2Hz,2H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.95,158.80,157.52,140.47,140.16,138.57,137.53,134.52,133.74,133,42,133.31,132.12,129.06,128.63,128.27,127,96,127.09,127.05,125.14,121.25,117.81,116.73,115.83,115.29,55.54,50.74,28.11,17.15.HRMS-ESI:calcd for C30H26F3N6O2S[M+H]+591.1790,found:591.1819.
实施例34
N-(5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺基)吲哚-5-胺
步骤1：4-吡唑硼酸频哪醇酯与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),9.27(s,1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝9.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),3.88(t,J＝8.3Hz,2H),2.79(t,J＝8.2Hz,2H),2.24(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.78,158.82,158.06,157.11,140.47,138.63,134.50,133.74,133.42,133.29,128.64,127.05,120.43,117.84,116.83,115.84,115.27,50.74,28.13,17.18.HRMS-ESI:calcd for C23H20F3N6O2S[M+H]+501.1321,found:501.1316.
实施例35
N-(4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺
步骤1：1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸频哪醇酯与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.45(s,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),5.67(q,J＝5.9Hz,1H),3.96(t,J＝8.3Hz,2H),3.49(dq,J＝9.7,7.0Hz,1H),3.26(dq,J＝9.7,7.0Hz,1H),2.87(t,J＝8.2Hz,2H),2.32(s,3H),1.66(d,J＝6.0Hz,3H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.98,158.83,157.51,140.49,139.91,138.56,134.57,133.74,133.42,133.30,130.03,128.64,127.08,127.04,125.14,122.43,121.26,117.92,116.91,115.90,115.27,87.02,63.64,50.74,28.13,21.62,17.07,15.19.HRMS-ESI:calcd for C27H28F3N6O3S[M+H]+573.1896,found:573.1920.
实施例36
环丙基(4-(5-甲基-2-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲酮
步骤1：环丙基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶英-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲酮与2，4-二氯-5甲基嘧啶按照实施例15步骤2反应。
步骤2、3、4按照实施例15步骤3、4、5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.79(s,1H),8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),3.95(t,J＝8.2Hz,2H),3.13(ddd,J＝12.3,7.8,4.5Hz,1H),2.87(t,J＝8.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.25(dd,J＝8.2,3.1Hz,2H),1.20(p,J＝4.5,3.9Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.94,160.51,158.86,156.04,144.53,140.47,138.24,134.82,133.75,133.43,133.30,128.86,128.64,127.09,127.05,125.14,124.48,118.16,118.09,116.16,115.22,50.75,28.11,16.67,12.42,11.93.HRMS-ESI:calcd forC27H24F3N6O3S[M+H]+569.1583,found:569.1584.
路线二：
实施例37
3-(4-(5-氟-2-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶英-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(式2化合物)的制备，方法同实施例1步骤1。
步骤2：3-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(式3化合物)的制备，方法同实施例1步骤2。
步骤3：5-硝基-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚(式4化合物)的制备，5-硝基二氢吲哚与对三氟甲基苯磺酰氯在0℃下，DIEA做碱反应过夜，反应结束后将反应液浓缩至干后，拌样经硅胶柱分离得式4化合物。
步骤4：1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚-5-胺(式5化合物)的制备，方法同实施例15步骤4。
步骤5：3-(4-(5-氟-2-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备，方法同实施例1步骤3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.53(d,J＝1.9Hz,1H),8.50(d,J＝2.9Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),4.55(t,J＝6.3Hz,2H),3.96(t,J＝8.2Hz,2H),3.15(t,J＝6.3Hz,2H),2.89(t,J＝8.3Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.82,150.07,147.58,146.67,146.50,146.26,140.45,139.96,138.11,134.99,133.76,133.44,133.38,132.80,132.72,128.63,127.11,127.06,125.14,122.43,118.86,117.96,116.30,116.25,116.01,115.30,50.75,47.58,28.08,18.95.HRMS-ESI:calcd for C25H20F4N7O2S[M+H]+558.1335,found:558.1332.
路线三
实施例38
3-(4-(5-氟-2-((1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2与实施例37步骤1、2相同，得到式三化合物3-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。
步骤3、4与实施例1步骤3、4相同得到式五化合物3-(4-(5-氟-2-(吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。
步骤5：式五化合物与对三氟甲基苯甲酰氯按实施例37步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.56–8.50(m,2H),8.16(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(q,J＝8.2Hz,4H),7.74(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),4.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,2H),3.14(dt,J＝12.7,7.4Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.92,147.58,139.93,132.78,128.27,125.96,118.86,117.30,116.38,50.88,47.58,28.58,18.95.HRMS-ESI:calcd for C26H20F4N7O[M+H]+522.1665,found:522.1674.
实施例39
3-(4-(2-((1-(4-(叔丁基)苯甲酰基)吲哚-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2、3、4与实施例38步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式五化合物与对叔丁基苯甲酰氯按实施例38步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.52(dd,J＝6.9,2.3Hz,2H),8.15(s,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.61–7.46(m,5H),4.55(t,J＝6.4Hz,2H),4.02(t,J＝7.9Hz,2H),3.12(dt,J＝21.9,7.3Hz,4H),1.32(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.85,156.97,156.94,153.10,150.04,147.55,146.64,146.50,146.25,139.92,139.87,137.37,134.86,133.42,132.75,132.67,127.34,125.56,118.84,117.28,116.42,116.36,115.70,51.04,47.58,35.03,31.44,28.57,18.96.HRMS-ESI:calcd for C29H28FN7NaO[M+Na]+532.2237,found:532.2237.
实施例40
3-(4-(5-氟-2-((1-((三氟甲基)磺酰基)吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2、3、4与实施例38步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式五化合物与对三氟甲烷磺酰氯按实施例38步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.54(dd,J＝5.7,2.4Hz,2H),8.17(s,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),4.55(t,J＝6.4Hz,2H),4.23(t,J＝8.2Hz,2H),3.25(t,J＝8.3Hz,2H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.78,147.68,146.56,146.32,139.94,138.98,133.16,132.93,132.83,132.75,118.86,118.05,116.29,116.27,116.24,114.50,52.25,47.58,28.37,18.95.HRMS-ESI:calcd for C19H16F4N7O2S[M+H]+482.1022,found:482.1015.
实施例41
3-(4-(5-氟-2-((1-氧代异吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2与实施例38步骤1、2相同。
步骤3：式三化合物与5-氨基-2,3-二氢异吲哚-1-酮按实施例38步骤3反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.60(d,J＝3.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),4.37(s,2H),3.16(t,J＝6.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.59,156.61,150.39,147.90,146.74,146.59,146.35,145.89,144.24,140.02,132.93,132.85,125.83,123.71,118.88,118.34,116.22,116.16,112.38,47.61,45.38,18.95.HRMS-ESI:calcd for C18H15FN7O[M+H]+364.1322,found:364.1313.
实施例42
3-(4-(5-甲基-2-((1-氧代异吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈与2，4-二氯-5-甲基嘧啶按照实施例1步骤1反应。
步骤2：3-(4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈与5-氨基-2,3-二氢异吲哚-1-酮按实施例38步骤3反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),4.36(s,2H),3.15(t,J＝6.3Hz,2H),2.35(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.70,160.10,158.65,157.54,145.91,144.66,140.47,132.55,125.34,123.65,121.10,118.95,118.25,117.65,112.29,47.55,45.37,19.03,17.17.HRMS-ESI:calcd for C19H18N7O[M+H]+360.1573,found:360.1564.
实施例43
3-(4-(5-氟-2-(吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2、3、4与实施例38步骤1、2、3、4相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.47(d,J＝8.3Hz,1H),5.19(s,1H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),3.39(td,J＝8.4,2.1Hz,2H),3.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.91(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.59,156.96,146.51,139.91,137.64,137.02,132.68,132.38,118.89,117.35,116.38,115.70,50.46,47.56,28.31,18.97.HRMS-ESI:calcd for C18H17FN6[M+H]+350.1529,found:350.1529.
实施例44
1-(5-((4-(1-(2-(氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)二氢吲哚-1-羰基)环丙烷-1-腈
步骤1、2、3、4与实施例38步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式五化合物与1-氰基-1-环丙烷羧酸按实施例38步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.53(t,J＝2.8Hz,2H),8.15(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.55(t,J＝6.4Hz,2H),4.38(d,J＝7.3Hz,2H),3.27(t,J＝8.0Hz,2H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H),1.67(d,J＝5.8Hz,4H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ161.07,156.89,146.51,137.94,132.81,120.31,118.88,117.28,116.36,116.30,115.59,47.57,18.95,15.96,15.13.HRMS-ESI:calcd forC22H20FN8O[M+H]+443.1744,found:443.1740.
实施例45
3-(4-(2-((1-(2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙酰基)吲哚-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2、3、4与实施例38步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与硫代吗啉基乙酸-1',1'-二氧化物,一水合物按照实施例38步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.53(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(d,J＝2.9Hz,1H),8.15(s,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),4.11(t,J＝8.4Hz,2H),3.56(s,2H),3.20–3.11(m,12H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.59,156.96,150.00,147.52,146.62,146.50,146.28,139.87,137.64,137.02,132.76,132.68,132.38,118.89,117.35,116.38,115.70,59.07,51.17,50.47,47.56,47.24,28.31,18.97.HRMS-ESI:calcd for C24H25FN8NaO3S[M+Na]+547.1652,found:547.1662.
实施例46
5-((4-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)二氢吲哚-1-甲酰胺
步骤1、2、3、4与实施例38步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与2eqNaH在无水DMF氮气保护下，0℃反应30min后，逐滴加入4-三氟甲基苯异氰酸酯。反应结束后加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干后，拌样经硅胶柱分离，即得到CLJ-48化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.81(s,1H),8.52(dd,J＝8.2,2.4Hz,2H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,3H),7.65(d,J＝9.2Hz,3H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),4.17(t,J＝8.5Hz,2H),3.22(t,J＝8.5Hz,2H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.06,152.48,147.47,146.49,144.26,139.91,138.13,135.96,131.89,126.13,126.09,122.68,119.94,118.89,117.73,116.43,116.38,116.00,115.32,47.92,47.56,28.09,18.96.HRMS-ESI:calcd for C26H20F4N8NaO[M+Na]+559.1594,found:559.1588.
实施例47
3-(4-(5-氟-2-((3-氟-4-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2与实施例38步骤1、2相同。
步骤3：式3化合物与N-(2-(4-氨基-2-氟苯氧基)乙基)-N-甲基吡啶-2-胺按实施例38步骤3反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.58(d,J＝2.8Hz,2H),8.20(s,1H),8.18–8.11(m,1H),7.76(dd,J＝14.2,2.6Hz,1H),7.60–7.50(m,2H),7.19(t,J＝9.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),6.67–6.59(m,1H),4.60(t,J＝6.4Hz,2H),4.24(t,J＝5.8Hz,2H),3.98(t,J＝5.8Hz,2H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.15(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.50,156.75,156.73,152.96,150.56,150.12,148.02,147.64,146.74,146.62,146.46,146.22,141.12,141.01,139.85,139.81,137.79,135.21,135.11,132.80,132.71,118.84,116.29,116.23,115.88,114.73,114.70,112.00,107.40,107.17,106.21,67.67,49.07,47.59,37.54,18.94.HRMS-ESI:calcd for C24H23F2N8O[M+H]+477.1963,found:477.1961.
实施例48
3-(4-(5-氟-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2与实施例38步骤1、2相同。
步骤3：式3化合物与4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯胺按实施例38步骤3反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝3.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.54(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),3.14(t,J＝6.4Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.52(p,J＝3.1Hz,4H),1.68(p,J＝3.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.14,153.80,150.30,142.85,139.85,134.33,120.63,118.86,115.82,115.41,114.90,67.68,55.04,54.47,47.55,23.60,18.95.HRMS-ESI:calcd for C22H25FN7O[M+H]+422.2105,found:422.2103.
实施例49
3-(4-(5-氟-2-((4-(2-吗啉代乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2与实施例38步骤1、2相同。
步骤3：式3化合物与4-(2-吗啉-4-乙基)-苯胺按实施例38步骤3反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.53(d,J＝1.9Hz,1H),8.50(d,J＝3.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.70–7.63(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),4.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.58(t,J＝4.7Hz,4H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.71–2.65(m,2H),2.47(s,2H),2.42(s,4H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ157.02,150.03,147.55,146.63,146.50,146.27,139.91,139.03,133.54,132.75,132.67,129.13,118.97,118.86,116.41,116.35,66.66,60.79,53.76,47.56,32.32,18.95.HRMS-ESI:calcd for C22H25FN7O[M+H]+422.2105,found:422.2098.
实施例50
N-(4-((4-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3-吗啉代丙酰胺
步骤1、2与实施例38步骤1、2相同。
步骤3：式3化合物与3-氟-4-硝基苯胺按照实施例1步骤3反应后，经钯碳氢气还原硝基，再与3-(吗啉-4-基)丙酸按照实施例1步骤5反应得CLJ-52。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.79(s,1H),8.58–8.52(m,2H),8.16(s,1H),7.86(t,J＝9.0Hz,1H),7.78(dd,J＝13.9,2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),3.62(t,J＝4.5Hz,4H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H),2.64(d,J＝6.5Hz,2H),2.53(t,J＝4.7Hz,2H),2.47(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.61,156.62,154.96,152.56,150.25,147.76,146.84,146.71,146.50,146.27,139.88,138.34,138.24,132.86,132.78,124.31,120.06,119.94,118.84,116.23,116.17,114.24,105.72,105.48,66.58,54.47,53.29,47.60,33.27,18.94.HRMS-ESI:calcd for C23H25F2N8O2[M+H]+483.2069,found:483.2065.
实施例51
3-(4-(5-氟-2-((2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2与实施例38步骤1、2相同。
步骤3：式3化合物与5-氨基异吲哚-2-甲酸叔丁酯按照实施例38步骤3反应。
步骤4、5与实施例24步骤4、5相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.52(t,J＝3.3Hz,2H),8.16(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(s,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),4.67(s,2H),4.61–4.49(m,4H),3.15(t,J＝6.3Hz,2H).HRMS-ESI:calcd forC25H20F4N7O2S[M+H]+558.1335,found:558.1335.
实施例52
3-(4-(2-((1-(1-(6-(1H-吡唑-1-基)烟酰基)吲哚-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-yl)丙腈
步骤1、2、3、4与实施例38步骤1、2、3、4相同。
步骤5：式5化合物与6-(1H-吡唑-1-基)烟酸按照实施例38步骤5反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.74(s,1H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.53(d,J＝3.3Hz,2H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),8.03(s,1H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),6.66–6.61(m,1H),4.55(t,J＝6.4Hz,2H),4.13(t,J＝8.1Hz,2H),3.21–3.07(m,4H).HRMS-ESI:calcd for C27H21FN10NaO[M+Na]+543.1782,found:543.1776.
实施例53
3-(4-(2-(((4-((1,1-二氧化硫代吗啉))甲基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2与实施例38步骤1、2相同。
步骤3：式3化合物与4-(4-氨基苄基)硫吗啉1,1-二氧化物按实施例38步骤3反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.53(dd,J＝10.1,2.4Hz,2H),8.17(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),4.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.61(s,2H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.10(t,J＝5.1Hz,4H),2.87(dd,J＝7.2,3.5Hz,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.93,156.91,150.11,147.63,146.66,146.53,146.28,140.26,139.96,139.91,132.79,132.70,130.65,129.65,118.86,118.72,116.39,116.33,59.89,50.83,50.45,47.57,18.96.HRMS-ESI:calcd for C21H23FN7O2S[M+H]+456.1618,found:456.1617.
实施例54
3-(4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2与实施例38步骤1、2相同。
步骤3：式3化合物与1-甲基-1H-吲哚-5-胺按实施例38步骤3反应。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27–8.21(m,2H),8.16(s,1H),7.87(s,1H),7.35–7.28(m,2H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝3.0Hz,1H),6.46(d,J＝3.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.7Hz,2H),3.79(s,3H),2.99(t,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.39,150.29,147.79,146.76,146.63,145.66,145.42,141.21,141.16,133.81,131.80,131.54,131.46,129.53,128.68,117.53,116.62,112.50,109.32,100.86,47.87,32.98,19.19.HRMS-ESI:calcd for C19H16FN7NaO[M+Na]+384.1349,found:384.1346.
实施例55
3-(4-(5-氟-2-((1-((三氟甲基)磺酰基)-1H-吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2与实施例38步骤1、2相同。
步骤3：式3化合物与1-((三氟甲基)磺酰基)-1H-吲哚-5-胺按实施例38步骤3反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.57(t,J＝2.8Hz,2H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.85–7.75(m,2H),7.72(d,J＝3.8Hz,1H),7.18(d,J＝3.8Hz,1H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.87,156.84,150.25,147.76,146.75,146.63,146.53,146.30,140.06,140.00,138.91,132.83,132.75,131.60,129.86,127.73,121.29,118.87,118.34,118.06,116.33,116.27,113.68,113.62,111.11,47.60,18.97.HRMS-ESI:calcd for C19H14F4N7O2S[M+H]+480.0866,found:480.0865.
实施例56
3-(4-(2-((1-(环丙烷羰基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2与实施例38步骤1、2相同。
步骤3：式3化合物与1-Boc-5-氨基吲哚按实施例38步骤3反应，得到5-((4-(1-(2-(氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)叔丁基-1H-吲哚-1-羧酸酯。
步骤4：5-((4-(1-(2-(氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)叔丁基-1H-吲哚-1-羧酸酯溶于甲醇/水(V/V＝1/3)的混合溶剂中，加入3eq碳酸钾加入回流。反应结束后，旋干反应体系中的甲醇，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干后，既得3-(4-(2-(((1H-吲哚-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。
步骤5：3-(4-(2-(((1H-吲哚-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈与环丙甲酰氯按照实施例53步骤5反应，既得CLJ-58。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(d,J＝2.6Hz,1H),8.45(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.54–7.32(m,3H),6.44(d,J＝3.1Hz,1H),4.47(t,J＝6.5Hz,2H),3.17–3.08(m,1H),3.03(t,J＝6.5Hz,2H),1.32–1.18(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.16,157.40,145.92,143.52,143.48,132.93,132.08,129.47,129.37,128.33,125.18,120.09,117.07,112.40,111.29,102.88,29.84,14.26,12.35,12.16.HRMS-ESI:calcd for C22H18FN7NaO[M+Na]+438.1455,found:438.1457.
实施例57
3-(4-(5-氟-2-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步骤1、2、3、4与实施例56步骤1、2、3、4相同。
步骤5：3-(4-(2-(((1H-吲哚-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈与对三氟甲磺酰氯按照实施例56步骤5反应，既得CLJ-59。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.95(d,J＝1.6Hz,1H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,2H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(dd,J＝9.5,2.6Hz,2H),6.44(d,J＝3.1Hz,1H),4.46(t,J＝6.5Hz,2H),3.02(t,J＝6.5Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ157.52,147.75,145.39,139.90,135.13,133.27,132.28,129.73,129.28,128.65,128.17,127.80,126.81,124.84,120.07,119.35,116.14,111.14,110.04,101.73,51.02,22.58.HRMS-ESI:calcd for C25H18F4N7O2S[M+H]+556.1179,found:556.1176.
试验例1、药理活性实验
体外激酶活性测定实验方法
在一个反应管内，依次加入缓冲液(8mM)MOPS,pH 7.0,0.2mM EDTA,10mM MnCl2),待测激酶、待测激酶的底物，10mM醋酸镁和γ33P-ATP溶液，以及不同浓度的化合物，然后向反应中加入MgATP以启动酶反应过程，并在室温下孵育40分钟。最终用5微升的3％磷酸盐缓冲液终止反应，并把10微升的反应液滴定到Filtermat A膜上，用75mM的磷酸盐溶液洗三次，每次5分钟，再用甲醇洗一次，最后干燥Filtermat A膜并对其进行闪烁计数，闪烁计数值得大小反映了底物被磷酸化的程度，从而可以表征激酶活性情况。@100nM表明在100nM水平对酶的抑制率，数据由Eurofins公司测得。测定结果见表1：
表1.受试化合物对JAK激酶家族在100nM时的酶活结果。
/>

Claims (11)

1.2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构式如下：
2.2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构如下：
3.药物组合物，由权利要求1或2所述的2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分，添加药学上可接受的辅助性成分组成。
4.权利要求1或2所述的2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备JAK激酶抑制剂中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述JAK激酶抑制剂为JAK1激酶抑制剂、JAK2激酶抑制剂、JAK3激酶抑制剂或TYK2激酶抑制剂。
6.权利要求1或2所述的2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自实体瘤和血液瘤。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述实体瘤选自：淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、颈癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、脑癌、表皮过渡增生、银屑病或***癌，以及它们的组合；
所述血液瘤选自：急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性嗜中性白血病、急性未分化细胞白血病、骨髓发育不良综合征、骨髓增生异常、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤或脊髓肉瘤，以及它们的组合。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述淋巴瘤选自：B-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。
10.权利要求1或2所述的2，4-二取代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备治疗和/或预防自身免疫性疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述免疫性疾病选自：牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮、关节强硬性椎关节炎、多肌炎、皮肤肌炎、结节性动脉周围炎、混合***病、硬皮病、深红斑狼疮、慢性甲状腺炎、Graves'疾病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特异性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主疾病、艾迪生病、异常免疫应答、关节炎或皮炎。
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