FI90205C - Menetelmä piperidinoalkanoli-ibuprofeeniyhdistelmää sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä piperidinoalkanoli-ibuprofeeniyhdistelmää sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90205C FI90205C FI892640A FI892640A FI90205C FI 90205 C FI90205 C FI 90205C FI 892640 A FI892640 A FI 892640A FI 892640 A FI892640 A FI 892640A FI 90205 C FI90205 C FI 90205C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tablet
- layer
- prepared
- piperidinoalkanol
- ibuprofen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 9 C 2 O 5
Menetelma piperidinoalkanoli-ibuprofeeniyhdistelmaa sisai-t&van farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
Esilia oleva keksintb koskee menetelmaa farmaseut-5 tisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisaltaa ibupro-feenia yhdistelmana piperidinoalkalinoli-antihistamiinin kanssa.
Kuten alan ammattimiehet ovat tietoisia, monet tuotteet, joita on nykyisin saatavissa hoidettaessa oi-10 reita, jotka liittyvat sellaisiin sairauksiin, kuten ta-valliseen vilustumiseen, kausinuhaan, sinus-paansarkyyn, sivuontelotulehdukseen jne, sisaitavat monia terapeuttisia aineita. Monet nåista tuotteista sisåltåvat antihistamii-nia yhdistelmana kipuiaakkeen kanssa. Ne voivat myds si-15 saitaa sympaattikusta arsyttavåa, turvotusta våhentåvaa ainetta. Namå yhdistelmatuotteet ovat mukavia potilaan kannalta, koska ne antavat hånelle mahdollisuuden saada lievitystS hanen monissa oireissaan tarvitsematta ottaa moninkertaisia laakityksia.
20 Useita piperidinoalkanolijohdannaisia, joilla on antihistamiinin ominaisuuksia, esitetåan US-patenteissa numerot 3 878 217, 4 254 129 ja 4 285 957. Naiden patent-tien piiriin sisaityy erityisesti a-[4-(1,1-dimetyylietyy-li)fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidiini-25 butanoli, joka tunnetaan yleiselta nimeltaan terfenadii-nina. Tata ainetta on saatavana kaupasta ja se on saavut-tanut kuluttajien laajan hyvaksymisen.
Viimeaikoina on tehty yrityksia valmistaa annostus-muotoja, jotka sisaitavat naita piperidinoalkanoli-anti-30 histamiineja yhdistelmana muiden terapeuttisten aineiden kanssa.
Eras tailainen yritys oli valmistaa tabletti, joka sisalsi analgeettista ja antipyreettistå ainetta, ibupro-feenia, ja piperidinoalkanoli-antihistamiinia, a-[4-(1,1-35 dimetyylietyyli )f enyyli]-4-(hydroksidif enyy limetyyli )-l- .η η η n r 2 y U ζ υ ο piperidiinibutanolia. Alkuyritykset kuitenkin epåonnistui-vat. Todettiin, ettå jos sellaista piperidinoalkanolia, kuten a-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidife-nyylimetyyli)-1-piperidiinibutanolia sekoitetaan suoraan 5 ibuprofeenin kanssa, muodostuu kovettunut seos eika valu-vaa jauhetta nåiden aineiden vålisen yhteensopimattomuuden vuoksi. Tållainen seos ei ole parannettavissa kfisittele-mållå edelleen tarkoituksella muodostaa farmaseuttinen annostusmuoto, jolla on hyvåksyttåvåt biologiset hyttty-10 osuusominaisuudet.
Lisåyrityksiå tehtiin tållaisen annostusmuodon val-mistamiseksi muodostamalla kaksikerroksinen tabletti, jos-sa piperidinoalkanoli-antihistamiini ja ibuprofeeni ovat erillisissa kerroksissa. TSmS valmiste ei kuitenkaan ollut 15 menestyksellinen. Ibuprofeenin lasnåolo aiheutti piperi-dinoalkanolin nopeutuneen kemiallisen hajoamisen. Yrityk-set hidastaa t&ta hajoamisnopeutta hapetuksenestoaineiden avulla epSonnistuivat myoskin.
TårnSn vuoksi olisi arvokasta apua tålla alalia ke-20 hittåå kiinteå annostusmuoto, joka sisåltåisi sekå anal- geettista ettå antipyreettistå ainetta, ibuprofeenia, ja piperidinoalkanoli-antihistamiinia, kuten a-[4-(l,l-dime-tyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-pipe-ridiinibutanolia.
25 Esillå olevan keksinnbn mukaan on keksitty, ettå ibuprofeenia ja piperidinoalkanoli-antihistamiinia voidaan valmistaa kiinteånå annostusmuotoon kåyttåmållå moniker-roksista tablettia, jossa piperidinoalkanoli-antihistamii-nia sisåltåvå kerros ja ibuprofeenikerros ovat ainakin 30 yhden sellaisen lisåkerroksen toisistaan erottamia, joka sisåltåå tavanomaisia farmaseuttisia eksipienttejå. Halut-taessa voivat mitkå tahansa nåistå kerroksista sisåltåå tavanomaisia vilustumisen, allergian tai yskån lååkkeitå, kuten esimerkiksi sympaattikusta årsyttåvåå, turvotusta 35 våhentåvåå ainetta.
Γ. η Ο r Γ 3 > U L ϋ Ο
KeksinncJn mukaiselle menetelmaile on tunnusomaista se, mita patenttivaatirauksessa 1 esitetaan.
On yleenså edullista, etta kaytetaan kolmikerrok-sista tablettia, jossa yksi ainoa keskikerros, joka sisal-5 tsa vain tavanomaisia farmaseuttisia eksipientteja, toimii estekerroksena.
TassM hakemuksessa kaytetty termi "piperidinoalka-noli-antihistamiinit" tarkoittaa sellaisia yhdisteita, joita on selostettu US-patenteissa numerot 3 878 217, 10 4 254 129 ja 4 285 957, ja niiden farmaseuttisesti hyvak- syttavia suoloja, joiden esitetaan omaavan antihistamii-nista aktiviteettia. Esilla olevan keksinnOn tarkoituksia vårten edullinen piperidinoalkanoli-antihistamiini on a- [4 - (1,1-dimetyylietyyli ) fenyyli ] - 4-( hydroksidifenyyli-15 metyyli)-1-piperidiinibutanoli. Naita piperidinoalkanoleja voidaan kayttaa esilla olevan keksinndn mukaan vapaana yh-disteena tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavana suo-lana, kuten edelia olevissa patenteissa on esitetty.
Terapeuttisesti tehokas antihistamiinimaara piperi-20 dinoalkanolia on sellainen maara, joka aikaansaa toivotun antihistamiinisen vastauksen otettaessa laaketta suun kautta, ja kuten alan ammattimiehet ovat tietoisia, tama maara voi vaihdella suuresti. Taman tuloksen saavuttami-seen tarvittu maara vaihtelee tyypillisesti vålillå noin 25 0,1 mg - noin 140 mg. Edullinen terapeuttisesti aktiivinen antihistamiinimaara vaihtelee vaiilia noin 20 mg - noin 70 mg. Tabletit sisaitavat yleensa noin 30 mg piperidinoal-kanoli-antihistamiinia. Terapeuttisesti tehokkaan anti-histamiinimaaran maarittamiseksi otetaan huomioon useita 30 tekijttita, joita ovat, joskaan eivat yksinomaan, seuraa-vat: annettu erityinen yhdiste; annetun farmaseuttisen koostumuksen biologiset hydtyosuusominaisuudet; valittu annostusohje; seka muut merkitykselliset olosuhteet.
Tassa hakemuksessa kaytetty termi "ibuprofeeni" 35 tarkoittaa niita ei-steroidaalisia, anti-inflammatoorisia c n o r r
4 MJ./UO
aineita, joita on selostettu US-patentissa numero 3 228 831, samoin kuin nåiden farmaseuttisesti hyvåksyttåviå suoloja, jolloin 2-(p-isobutyyli-fenyyli)propionihappo on edullisin. Toivotun analgeettisen ja antipyreettisen vai-5 kutuksen aikaansaamiseksi tarvittu ibuprofeenin måara voi vaihdella suuresti, kuten alan ammattimiehet ovat tietoi-sia, ja siihen vaikuttavat samat parametrit, joita on edella esitetty antihistamiinin sopivan annostuksen yh-teydessa. Taman vaikutuksen saavuttamiseen tarvittu måårå 10 on yleenså valilla noin 25 - noin 400 mg ja se on edulli-semmin vålillå noin 100 - noin 300 mg. Yleenså tabletit sisåltavåt kuitenkin noin 200 mg ibuprofeenia.
Tåsså hakemuksessa kåytetty termi "sympaattikusta årsyttåvå, turvotusta våhentåvå aine" tarkoittaa niitå 15 sympaattikusta årsyttåviå aineita, jotka ovat terapeutti-sesti tehokkaita aikaansaamaan lievitystå nenån verentun-goksesta kårsivålle potilaalle. Nåitå aineita ovat, jos-kaan eivåt ainoastaan nåmå, pseudoefedriini, fenyyliefed-riini ja fenyylipropanoliamiini. Kuten alan ammattimiehet 20 ovat hyvin tietoisia ja asiaa arvostavia, nåitå sympaattikusta årsyttåviå lååkkeitå voidaan kåyttåå esillå olevan keksinnbn mukaan vapaina amiineina tai niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvinå suoloina.
Terapeuttisesti tehokas, turvotusta våhentåvå måårå 25 sympaattikusta årsyttåvåå lååkettå on måårå, joka aikaan-saa toivotun turvotusta våhentåvån terapeuttisen vastauk-sen otettaessa lååkettå suun kautta ja måårån voi alan ammattimies helposti måårittåå kåyttåmållå tavanomaisia menetelmiå ja tarkkailemalla saatuja tuloksia analogisissa 30 olosuhteissa. Terapeuttisesti tehokkaan måårån måårittå- miseksi otetaan huomioon useita tekijOitå, joita ovat, joskaan eivåt yksinomaan nåmå: annettu erityinen yhdiste; annetun farmaseuttisen koostumuksen biologiset hyotyosuus-ominaisuudet; valittu annostusohje; sekå muut merkityksel-35 liset olosuhteet.
Ο Π O Γ· Γ 5 > i J Ζ U Ο
Terapeuttisesti tehokas, turvotusta vahentSvé maara sympaattikusta arsyttavaa laaketta vaihtelee vaiilia noin 1 mg - noin 200 mg. Edulliset maarat vaihtelevat vålilia noin 5 mg - noin 150 mg. Tabletit sisåltavat yleensa noin 5 60 mg pseudoefedriinia.
Esilia oleva keksintO kohdistuu menetelmaan farma-seuttisen annostusmuodon valmistamiseksi, joka ratkaisee ibuprofeenin ja piperidinoalkanoli-antihistamiinien vaiis-ta fysikaalista ja kemiallista yhteensopimattomuutta kos-10 kevan probleeman. Kuten edella mainittiin, ratkaisuna on sellaisen monikerroksisen tabletin valmistaminen, jossa ibuprofeenmikerros ja piperidinoalkanoli-antihistamiini-kerrokset ovat yhden tai useamman sellaisen valisså olevan kerroksen fysikaalisesti toisistaan erottamia, joka sisai-15 taa tavallisia farmaseuttisia eksipientteja, edullisesti yhden kerroksen toisistaan erottamia.
Yksi kerroksista sisaitaa ibuprofeenia. Tama kerros kasittaa tyypillisesti noin 30 - noin 60 paino-% koko tabletin painosta, vaikka se voi vaihdella suuresti, kuten 20 alan ammattimiehet tietavat. Tahan kerrokseen sisaityvan ibuprofeenin maara voi vaihdella suuresti, kuten edella mainittiin. Tahan kerrokseen sisaityy kuitenkin yleensa noin 100 mg - noin 300 mg ibuprofeenia, edullisesti noin 200 mg. Ibuprofeenia on tyypillisesti noin 40 - noin 80 25 paino-% ibuprofeenikerroksesta.
Jåljelia oleva 20 - 60 paino-% ibuprofeenikerroksesta sisåltaa tavallisia farmaseuttisia eksipienttejå. Nama eksipientit kasittavat tyypillisesti sellaisia aine-ita, kuten laimennusainetta, jonka tehtavana on lisata ' 30 tabletin massaa sellaiseksi, etta se soveltuu tavanomai- sen, monikerroksisen tabletin puristamiseen. Tyypillisia esimerkkeja sopivista laimennusaineista ovat laktoosi, mannitoli, kiteinen sorbitoli, tarkkelys, selluloosat, mikrokiteinen selluloosa jne. Tavallisesti kaytetaan esi-35 gelatinisoitua tarkkelysta ja mikrokiteista selluloosaa.
r ci λ Γ r 6
Ibuprofeenikerros sisaitaa tyypillisesti myOs voi-teluainetta, jonka tehtavana on parantaa tablettirakeiden valumista ja joka estaa tablettiainesta tarttumasta kasi-ttelylaitteiston, kuten tablettimeistien ja tablettipuris-5 timien pintoihin. Tyypillisia esimerkkeja sopivista voite-luaineista ovat talkki, kolloidinen piidioksidi, stearii-nihappo, kalsiumstearaatti, sinkkistearaatti ja magnesium-stearaatti. Tavallisesti kåytetaan steariinihappoa, kal-siumstearaattia, talkkia ja kolloidista piidioksidia.
10 Ibuprofeenikerros sisaitaa myOs hajottavaa ainetta.
Hajottavan aineen tehtavana on edesauttaa tabletin hajoa-mista ja murtumista laakkeenoton jaikeen. Esimerkkeja sopivista hajottavista aineista ovat tarkkelys ja tarkkelyk-sen johdannaiset, kuten natriumtarkkelysglykolaatti, sel-15 luloosat ja selluloosajohdannaiset, verkkoutettu polyvi-nyylipyrrolidoni jne. Tavallisesti kaytetåån natriumtark-kelysglykolaattia.
Ibuprofeenikerros sisaitaå lisåksi tyypillisesti sideainetta, joka parantaa tablettivalmisteen koossapysy-20 vyytta ja varmistaa tabletin eheyden puristamisen jaikeen.
Tyypillisia esimerkkeja sopivista sideaineista ovat po-vidoni, tarkkelys, selluloosa, mikrokiteinen selluloosa, sakkaroosi, dekstroosi, arabikumi, natriumalginaatti ja karboksimetyyliselluloosa. Tavallisesti kaytetaan povido-25 nia ja esigelatinisoitua tarkkelysta.
Ibuprofeenikerros voi haluttaessa sisaitaa myos suojaavaa ainetta mikro-organismien aiheuttaman turmeltu-misen estamiseksi. Sopivia suojaavia aineita ovat metyyli-ja propyyliparabeenit.
30 Kaytetty sideaineen, laimennusaineen, suojaavan aineen, hajottavan aineen ja voitelevan aineen maara voi vaihdella suuresti, kuten alan ammattimiehet tietåvat. Maarat ovat kuitenkin tyypillisesti seuraavanlaisia, las-kettuna ibuprofeenikerroksen painosta: ti 35 r r> r· Γ- .- Γ 1 ! /. 'J O 7 a) laimennusainetta on låsné mååra, joka on vaiil-13 noin 5 - noin 50 paino-%; b) sideainetta on lasna maarå, joka on vaiilia noin 2 - noin 15 paino-%; 5 c) hajottavaa ainetta on lasna måara, joka on vaiilia noin 0,5 - noin 10 paino-%; d) voiteluainetta on lasna maarå, joka on vaiilia noin 0,1 - noin 6 paino-%, ja e) suojaavaa ainetta on lasna maåra, joka on va-10 lilla noin 0 - noin 1 paino-%.
Kaupasta saatavat ibuprofeenirakeet soveltuvat kåy-tettaviksi esilia olevassa keksinndsså. Edullista ibupro-feenikoostumusta on saatavissa toiminimeltå Mallinckrodt Inc., kauppanimelia DCI-63R.
15 Ibuprofeenikerros voi haluttaessa sisaitaa myds li- saiaakeaineita, joita kåytetaan tavalliseen vilustumiseen ja kausinuhaan liittyvien oireiden kontrolloimiseen. Se voi sisåltaa esimerkiksi myds sympaattikusta arsyttavåa, turvotusta vahentavaa ainetta, kuten pseudoefedriiniå 20 maaråltaan noin 60 mg.
Tabletin keskimmaisen kerroksen tai kerrosten teh-tavana on toimia fysikaalisena estekerroksena ibuprofeenin ja piperidinoalkanoli-antihistamiinin vaiissa ja siten estaa antihistamiinin nopea hajoaminen. Tåman keskimmåisen 25 kerroksen tai kerrosten valmistuksessa kaytettåvien eksi-pienttien maara voi vaihdella suuresti. Tyypillisesti kåytetaan kuitenkin vain yhta ainoata kerrosta toimimaan fysikaalisena estekerroksena ibuprofeenin ja piperidinoalka-noli-antihistamiinin vaiissa. Keskimmainen kerros tai ker-30 rokset muodostavat tyypillisesti noin 5 - noin 40 paino-% koko tabletin painosta, edullisemmin noin 5 - noin 30 paino-% koko tabletin painosta ja edullisimmin noin 10 -noin 15 paino-% koko tabletin painosta. Keskimmåinen kerros tai kerrokset voidaan valmistaa monenlaisista tavalli-35 sista farmaseuttisista eksipienteista ja tyypillisesti ne 8 Γ ^ Γ' r i- :--/--0 sisåltåvåt laimennusainetta yhdesså sideaineen kanssa. Haluttaessa voidaan voiteluainetta lisåtå puristamisen helpottamiseksi. Mitkå tahansa edellå esitetyt laimennus-aineet ja sideaineet ovat sopivia kåytettåviksi tåsså ker-5 roksessa tai kerroksissa. Yleenså kåytetåån mikrokiteistå selluloosaa, joka toimii seka sideaineena ettå laimennus-aineena. Tahan kerrokseen tai kerroksiin voidaan haluttaessa sisållyttåå tavallisia terapeuttisia aineita, kuten sympaattikusta årsyttåvåå, turvotusta våhentåvaa ainetta 10 ilman ettå se vaikuttaa haitallisesti piperidinoalkanoli-antihistamiinin stabiliteettiin.
Tabletin toinen kerros sisåltåå piperidinoalkanoli-antihistamiinia. Tåmå kerros muodostaa yleenså noin 30 -noin 60 paino-% koko tabletin painosta. Kuten aikaisemmin 15 mainittiin, on edullista, ettå piperidinoalkanoli-antihis-tamiini on α-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksi-difenyylimetyyli)-l-piperidiinibutanoli. Antihistamiinin måårå voi vaihdella, kuten edellå esitettiin, joskin sitå on tyypillisesti noin 30 mg.
20 Esillå olevan keksinnttn erååsså edullisessa suori- tusmuodossa tåmå kerros sisåltåå myOs sympaattikusta år-syttåvåå, turvotusta våhentåvåå ainetta. Tåhån kerrokseen sisåltyy tavallisesti noin 60 mg pseudoefedriiniå. Muut sympaattikusta årsyttåvåt, turvotusta våhentåvåt aineet 25 ovat yhtå sopivia.
Tåmå kerros sisåltåå myOs farmaseuttisia eksipient-tejå, kuten laimennusaineita, sideaineita ja voiteluainei-ta. Koska piperidinoalkanoli-antihistamiinit ovat vain niukasti veteen liukenevia, on edullista, ettå kerros, 30 joka sisåltåå piperidinoalkanolia, sisåltåå hajottavaa ainetta, kalsiumkarbonaattia, mååråltåån noin 2 - noin 50 paino-% laskettuna piperidinoalkanolikerroksen painosta ja edullisemmin noin 10 - 20 paino-%. Alan ammattimiehille on aivan ilmeistå se, ettå kalsiumkarbonaatti voidaan korvata 35 kokonaan tai osaksi muilla farmaseuttisesti hyvåksyttåvil- i Ρ η O r r"
g C JO
la karbonaatti- tai bikarbonaattisuoloilla, kuten natrium-bikarbonaatilla. Kalsiumkarbonaattia pidetSan edullisena sen edullisten kasittelyominaisuuksien johdosta (so. va-hemman herkka suurelle kosteudelle). Koostumukseen voidaan 5 sisailyttaa myds muita hajottavia aineita, kuten natrium-tarkkelysglykolaattia.
On my6s edullista sisailyttaa liuottavaa ainetta piperidinoalkanolikerrokseen. Tama liuottava aine on yleensa ei-ionisoituvaa tai kationista pinta-aktiivista 10 ainetta ja sita on lasna maara, joka on valillå noin 0,1 -noin 6 paino-%, laskettuna piperidinoalkanolikerroksen painosta, ja edullisemmin noin 1 - noin 4 paino-%.
Tassa hakemuksessa kaytetty termi "ei-ionisoituva pinta-aktiivinen aine" tarkoittaa ja kasittaa farmaseut-15 tisesti hyvaksyttavia, ei-ionisoituvia pinta-aktiivisia aineita, jotka ovat tunnettuja farmasian alalla ja naita ovat erilaiset ei-ionisoituvat yhdisteet, jotka sisaitavat suhteellisen hydrofiilisia ja suhteellisen hydrofobisia alueita. Nama pinta-aktiiviset aineet ovat tyypillisesti 20 hydrofobisten amiinien, happojen tai alkoholien alkoksy-laatteja. Termi "farmaseuttisesti hyvaksyttavat ei-ionisoituvat pinta-aktiiviset aineet" on esimerkiksi tarkoi-tettu kasittamaan puitteissaan seuraavia aineita: poly- etyleenisorbitaanin erilaiset pitkaketjuiset rasvahappo-25 esterit, kuten Polysorbate 80 (tunnetaan my6s nimelia
Tween 80R); erilaiset poloksameerit tai pluronic-nimiset aineet, kuten Pluronic-F58R, keskimaåraiselta molekyyli-painoltaan erilaiset polyetyleeniglykolit, ja naiden joh-dannaiset, kuten polyoksietyleenirasvahappoesterit (esi-30 merkiksi polyetyleeniglykolimonostearaatti); tai naiden seokset. Edullisia ei-ionisoituvia pinta-aktiivisia aineita keksinnbn mukaisesti valmistetussa farmaseuttisessa koostumuksessa ovat polyoksietyleenisorbitaanirasvahappo-esterit ja polyetyleeniglykoli (keskimaarainen molekyyli-35 paino valilia noin 4 000 - noin 9 000). Erityisen edulli- ^ η n r r~ 10 - 1! υ 0 sia ovat Polysorbate 80 ja polyetyleeniglykoli (keskimaå-rainen molekyylipaino noin 8 000).
TMssS hakemuksessa kåytetty termi "kationinen pin-ta-aktiivinen aine" tarkoittaa ja kasittaa erilaisia ioni-5 soituvia yhdisteita, joissa on positiivisesti varautuneita ionilajeja, ja jotka sisaitavat suhteellisen hydrofobisia alueita. Tyypillisiå naita pinta-aktiivisia aineita ovat kvaternaariset ammoniumsuolat, kuten esimerkiksi setyyli-pyridiniumkloridi, setyylitrimetyyliammoniumbromidi ja 10 bentsalkoniumkloridi. Esilia olevan keksinnon tarkoituk-siin edullinen kationinen pinta-aktiivinen aine on setyy-lipyridiniumkloridi.
Piperidinoalkanolikerros sisåltaa tyypillisesti myds laimennusainetta. Tyypillisiå esimerkkeja sopivista 15 laimennusaineista ovat mikrokiteinen selluloosa, tarkke-lys, laktoosi, mannitoli, kiteinen sorbitoli, selluloosat jne. Tavallisesti kaytetaan esigelatinisoitua tarkkelysta ja mikrokiteista selluloosaa. Laimennusainetta on tyypillisesti lasna maara, joka on valilia noin 25 paino-% -20 noin 75 paino-%, laskettuna piperidinoalkanolikerroksen painosta.
Tama kerros sisaitaa tyypillisesti my6s sideainetta maaran, joka on valilia noin 1 - noin 20 paino-%, laskettuna piperidinoalkanolikerroksen painosta. Sopivia side-25 aineita ovat povidoni, tarkkelys, mikrokiteinen selluloosa, sakkaroosi, dekstroosi, arabikumi, natriumalginaatti ja karboksimetyyliselluloosa. Tavallisesti kaytetaan esigelatinisoitua tarkkelysta ja mikrokiteista selluloosaa.
Se sisaitaa mybs voiteluainetta maaran, joka on 30 vålilia noin 1 - noin 20 paino-%, laskettuna piperidinoalkanolikerroksen painosta. Tyypillisiå esimerkkeja sopivista voiteluaineista ovat talkki, kolloidinen piidioksi-di, steariinihappo, kalsiumstearaatti, sinkkistearaatti ja magnesiumstearaattl. Yleensa kaytetaan talkkia, magnesium-35 stearaattia ja kolloidista piidioksidia.
I; p n r* η u
On luonnollisestikin ymmårrettåvaå, ettå esillå olevan keksinnOn mukaan valmistetut tabletit voivat olla påållystettyjå kalvoila tai sokerilla kayttåen standardi-aineksia ja menetelmiå, joita yleensa kåytetåån ja jotka 5 ovat farmasian alalia hyvin tunnettuja. Tarkoituksena on, etta nain paailystetyt tabletit kuuluvat esilia olevan keksinnOn piiriin.
Esilia olevan keksinnOn mukaisen farmaseuttisen koostumuksen aineosat saatetaan yhteen lååkkeen oraali-10 seen antamiseen tarkoitettuun annostusmuotoon standardi-kaytantOjen ja menetelmien mukaan, jotka ovat farmasian alalla hyvin tunnettuja kayttaen tavanomaisia formulointi-ja valmistusmenetelmia. Terfenadiinikerros rakeistetaan kosteana, kuivataan ja sekoitetaan voiteluaineiden kanssa 15 tålla alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaan. Kaupas-ta saatavat ibuprofeenirakeet sekoitetaan voiteluaineiden kanssa. Yleenså on edullista, ettå kolmikerroksinen tabletti valmistetaan kåyttåmållå kolmikerrostablettipuris-tinta.
20 KeksinnOn mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus osoittaa hyvåksyttåviå liukoisuusominaisuuksia in vitro, jotka tarkoittavat, ettå koostumus tuottaa tera-peuttisesti aktiivisten aineosien tehokkaan biologisen hyOtyosuuden vapautumalla vålittOmåsti. Esilia olevan kek-25 sinnon mukaan on ymmårrettåvå, ettå termi "våliton vapau-tuminen" tarkoittaa biofarmaseuttista kåsitettå, mikå osoittaa, ettå aineen hidastunutta vapautumista osoittavat ominaisuudet puuttuvat.
Nåiden tablettien annostustapa voi vaihdella suu-30 resti riippuen annostusmuotoon sisåltyvån aktiivisen aine-osan mååråstå, annostusmuotoon sisållytetyistå erityisistå lååkkeistå, potilaasta, potilaan oireiden ankaruudesta jne. Annostus on kuitenkin tyypillisesti yksi tai kaksi tablettia otettuna 2-4 kertaa påivåsså.
35 r* ' \ n r 12 TSssa hakemuksessa kSytetty termi "potilaat" tar-koittaa lSmminverisiM nisakkaita, kuten esimerkiksi kanii-neja, hiiria, rottia, marsuja, slmpansseja, ihmisia jne.
Seuraava esimerkki valaisee esilia olevan keksinn5n 5 edullisia suoritusmuotoja, mutta tarkoituksena ei ole mil-
laan tavalla rajoittaa esilia olevan keksinnon piiria. Esimerkki I
Seuraava taulukko valaisee esilia olevan keksinnon nykyisin edullisen farmaseuttisen koosturauksen kokoonpa-10 noa:
Taulukko I
Ibuprofeenikeros mq/table 11 i suoraan puristettavaa ibuprofeenia (63 paino-%:sta)1 328,0 15 natriumtarkkelysglykolaattia 6,0 mikrokiteista selluloosaa 7,5 talkkia 5,0 kolloidista piidioksidia 5,0 20 Osasumma 351,5 mg
Inertlnen kerros
Mikrokiteista selluloosaa (PH 102) 100,0 mg
Terfenadiini-pseudoefedriinikerros pseudoefedriini·HC1 60,0 25 terfenadiinia 30,0 kalsiumkarbonaattia 42,0 mikrokiteista selluloosaa 115,5
Polysorbate 80 5,3
Starch 1500 60,0 30 natriumtarkkelysglykolaattia 6,0 talkkia 5,0 kolloidista piidoksidia 5,0
Osasumma 328,8 mg 35 C ' r - 13 ''
KalvopSailyste hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 2910 13,3
Myvacet 9-40R 1,3
Opaspray K-I-2483R 6,0 (2,4 5 kiinteita aineita)
Osasumma (kiinteita aineita) 17,0 mg (lisåttyja 10 kiinteitå aineita) 1. Saatavissa kauppanimellS DCI-63R toiminimelta Mallinckrodt, Inc.
Valmistusmenetelma 15 NSita tabletteja valmistettiin seuraavalla taval- la: a. Terfenadiini/pseudoefedriinikerros
Voimakastehoisessa sekoituslaitteessa yhdistettiin ja sekoitettiin perusteellisesti 2,457 kg terfenadiinia, 20 4,913 kg pseudoefedriini*HCl, 3,439 kg kalsiumkarbonaat- tia, 8,844 kg mikrokiteista selluloosaa ja 4,913 kg tark-kelysta. Valmistettiin rakeistusliuos (joka kSsitti 0,434 kg Polysorbate 80 liuotettuna 8 kg:aan puhdasta vettå) ja liuos lisMttiin hitaasti jauheseokseen samalla hMmmentåen. 25 Sekoittamista jatkettiin siksi kunnes rakeet olivat muo-dostuneet. Rakeet voidaan tarvittaessa seuloa mårkånå. Rakeet kuivattiin noin 2 %:n kosteuspitoisuuteen (saanto-havibta kuivausmenetelman johdosta). Kuivatut rakeet jau-hettiin kåytt&målla Fitzmill-laitetta, joka oli varustettu 30 0014-seulalla (14 mesh'iM).
Koon mukaan luokiteltuihin rakeisiin lisattiin 0,614 kg mikrokiteista selluloosaa PH 102, ja seulomisen jaikeen seuraavat aineet: 0,491 kg tarkkelysglykolaatti-natriumia, 0,409 kg piidioksidia ja 0,409 kg talkkia. San-35 tua seosta sekoitettiin V-Blender-kojeessa siksi kunnes saatiin sopivasti sekoittunut voideltu rakeisto.
Λ r· r- - 1 : - yj O 14 b. Inerttinen kerros
Mlkrokiteista selluloosaa PH 102 kMytettiin kasit-telemåttomånå.
c. Ibuprofeenikerros 5 26,859 kg:aan Ibuprofen DC1 63 %R, lisattiin 0,614 kg mikrokiteista selluloosaa PH 102, ja seulonnan jaikeen seuraavat aineet: 0,419 kg tårkkelysglykolaattinatriumia, 0,409 kg piidioksidia ja 0,409 kg talkkia. Seosta sekoi-tettiin V-Blender-kojeessa siksi kunnes saatiin sopivasti 10 sekoittunut voideltu rakeisto.
d. Tabletin puristaminen
Joko terfenadiini/pseudoefedriini·HCl-kerrosta tai ibuprofeenikerrosta voidaan kayttaa tabletin ensimmaisena kerroksena. Tåtå esimerkkié vårten puristettiin terfena-15 diini/pseudoefedriini-kerros ensimmaiseksi.
Tablettien puristamiseksi kaytettiin sellaista tab-letinpuristinta, joka kykenee puristamaan useita kerrok-sia. Terfenadiini/pseudoefedriini•HCl-rakeet sydtettiin tabletinpuristimeen ja puristettiin puristeiksi, joiden 20 keskimaarainen tavoitepaino oli noin 330 mg. Noin 100 mg inertista kerrosta syotettiin kerroksen numero 1 muodos-taman puristeen paaile ja sen jaikeen puristettiin. Lopuk-si lisattiin kokoonpuristettujen kerrosten 1 ja 2 paaile keskimaarin noin 350 mg ibuprofeenirakeita ja sen jaikeen 25 suoritettiin lisapuristus.
Noin 81,886 tablettia puristettiin. Tabletin keskimaarainen paino oli 780 mg, paksuus oli 6-7 mm, kovuus oli 8 - 20 kg (Schleuninger) ja murenevuus ei ollut suu-rempi kuin 1 %.
30 e. Tabletin paailystaminen kalvolla
Kalvopaailyste valmistettiin sekoittamalla 1,92 kg etyylialkoholia (95 paino-%:sta) 1,60 kg:n kanssa puhdis-tettua vetta. Tahan seokseen lisattiin sekoittamalla 0,310 kg HPMC 2910 ja sen jaikeen 0,3 kg asetyloituja monogly-35 serideja (Myvacet 9-40R) samalla edelleen sekoittaen. Lo- li p n r r r V i 1 Ί J O 15 puksi lisattiin 0,140 kg Opraspray* Ja sekoitettiin hyvin vSrisuspension dispergoimiseksi.
7,0 kg puristettuja tabletteja pantiin sopivaan 24 tuuman (60,96 cm) pinnoitusastiaan. Tabletteja vyttrytel-5 tiin paallystysastiassa samalla kun paailystysvalmistetta levitettiin tableteille suihkusumutusjarjestelman avulla, jossa sisaantulokohdan kuivausiamptitila oli noin 120 eF (49eC). Paallystysvalmistetta levitettiin siksi kunnes saavutettiin 2 %:n suuruinen lisays tabletin painossa.
Claims (10)
1. Menetelma kiinteåsså yksikkdannostusmuodossa olevan monikerroksisen lååketabletin valmistamiseksi, 5 tunnettu siita, etta formuloidaan tabletti, joka kåsittaå: a) kerroksen, joka sisaitaa noin 25 - 400 mg ibu-profeenia tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavaa suolaa seoksena farmaseuttisesti hyvaksyttavien eksipienttien 10 kanssa; b) kerroksen, joka sisaltåa noin 0,1 - 140 mg piperidinoalkanolia tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttå-vaa suolaa seoksena farmaseuttisesti hyvaksyttavien eksipienttien kanssa; ja 15 c) kerroksen, joka sisaitaa farmaseuttisesti iner tistå eksipienttiå, siroteltuna mainitun, ibuprofeenia sisaitavan kerroksen ja mainitun, piperidinoalkanolia si-saitavan kerroksen våliin estekerroksen muodostamiseksi niiden vaiiin, 20 saattamalla kerrokset yhteen tarkoituksenmukaisessa j arj estyksessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan tabletti, jossa estekerrosta on lasna maara, joka on noin 5-40 paino-% 25 laskettuna tabletin koko painosta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetlema, tunnettu siita, etta valmistetaan tabletti, jossa estekerrosta on lasnå maara, joka on noin 5-30 paino-% laskettuna tabletin koko painosta.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan tabletti, jossa estekerrosta on lasnå måårå, joka on noin 10 - 15 pai-no-% laskettuna tabletin koko painosta.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelma, 35 tunnettu siita, ettå valmistetaan tabletti, jossa estekerros koostuu laimennusaineesta ja sideaineesta. O r\ r* r*. i- MiZ UD 17
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmå, tunnettu siita, etta valmistetaan tabletti, jossa sideaineena ja laimennusaineena on mikrokiteinen selluloo-sa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siita, etta valmistetaan tabletti, jossa ainakin yksi kerroksista sisaitaa sympaattikusta årsyttå-vaa, turvotusta vahentavaa ainetta.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmå, 10 tunnettu siita, etta valmistetaan tabletti, jossa piperidinoalkanoli-antihistamiinikerros sisaitaa lisaksi sympaattikusta arsyttavaå, turvotusta vahentavaa ainetta.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmå, tunnettu siita, ettå valmistetaan tabletti, jossa 15 sympaattikusta arsyttåvå, turvotusta vahentåvå aine on pseudoefedriini, piperidinoalkanoli on α-[4-(1,1-dimetyy-lietyyli )fenyyli] -4-(hydroksidifenyylimetyyli )-l-piperi-diinibutanoli ja ibuprofeeni on 2-(p-isobutyyli-fenyyli)-propionihappo, tai mainittujen yhdisteiden farmaseuttises-20 ti hyvåksyttavåt suolat.
9 η 2 O 5
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmå, tunnettu siita, etta valmistetaan tabletti, jossa a) ibuprofeenia on lasna maara, joka on noin 100 - 300 mg; 25 b) pseudoefedriinia on lasné maara, joka on noin 15 - 60 mg; ja c) α-[4-(1,1-dimetyylietyyli Jfenyyli]-4-(hydroksi-difenyylimetyyli)-l-piperidiinibutanolia on låsnå maara, joka on noin 15 - 60 mg. q η / r. ·; 18 ' 1 ‘ ' 0 Patentkrav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20081788A | 1988-06-01 | 1988-06-01 | |
| US20081788 | 1988-06-01 | ||
| US07/344,183 US4999226A (en) | 1988-06-01 | 1989-04-27 | Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination |
| US34418389 | 1989-04-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892640A0 FI892640A0 (fi) | 1989-05-31 |
| FI892640A FI892640A (fi) | 1989-12-02 |
| FI90205B FI90205B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90205C true FI90205C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=26896133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892640A FI90205C (fi) | 1988-06-01 | 1989-05-31 | Menetelmä piperidinoalkanoli-ibuprofeeniyhdistelmää sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999226A (fi) |
| EP (1) | EP0348683B1 (fi) |
| JP (1) | JP2757017B2 (fi) |
| KR (1) | KR0126129B1 (fi) |
| CN (1) | CN1038021A (fi) |
| AU (1) | AU615751B2 (fi) |
| CA (1) | CA1327011C (fi) |
| DE (1) | DE68900378D1 (fi) |
| DK (1) | DK174638B1 (fi) |
| ES (1) | ES2037908T3 (fi) |
| FI (1) | FI90205C (fi) |
| GR (1) | GR3003477T3 (fi) |
| HU (1) | HU202746B (fi) |
| IE (1) | IE61182B1 (fi) |
| IL (1) | IL90461A0 (fi) |
| NZ (1) | NZ229325A (fi) |
| PT (1) | PT90689B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5605930A (en) * | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
| JPH069382A (ja) * | 1992-04-17 | 1994-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された固型製剤およびその製造方法 |
| EP0674527A1 (en) * | 1992-12-21 | 1995-10-04 | The Procter & Gamble Company | Use of s(+) antipodes of analgesic agents for the manufacture of a composition to treat respiratory disorders |
| SK279684B6 (sk) * | 1993-06-14 | 1999-02-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tableta a spôsob jej výroby |
| CA2173467A1 (en) * | 1993-10-25 | 1995-05-04 | Keith D. Ertel | A stable pharmaceutical composition of terfenadine and ibuprofen |
| PT812589E (pt) * | 1993-12-10 | 2000-11-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | "farmaco combinado antipiretico e analgesico" |
| US5419917A (en) * | 1994-02-14 | 1995-05-30 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
| US5399356A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-21 | The Procter & Gamble Company | Process for making solid dose forms containing bismuth |
| EP0812195B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| US6077539A (en) * | 1996-11-12 | 2000-06-20 | Pozen, Inc. | Treatment of migraine headache |
| NZ501248A (en) * | 1997-08-26 | 2001-06-29 | Aventis Pharma Inc | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant |
| MY125516A (en) * | 1999-11-16 | 2006-08-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use |
| AU2002220248A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| EP2305219A1 (en) * | 2000-11-17 | 2011-04-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical preparations coated with a copolyvidone-containing coating |
| BR0212950A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-10-26 | Mcneil Ppc Inc | Formas de dosagens compósitas tendo uma porção inserida |
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US7807197B2 (en) * | 2002-09-28 | 2010-10-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composite dosage forms having an inlaid portion |
| US8092831B2 (en) * | 2002-11-08 | 2012-01-10 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Antihistamine and decongestant system |
| US20040253311A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-12-16 | Roger Berlin | Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines |
| US20050220877A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Patel Ashish A | Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant |
| CN1997331A (zh) * | 2004-05-21 | 2007-07-11 | 阿库-伯雷克技术公司 | 在药片一面上含有分离标记的药片 |
| AU2005245028B2 (en) * | 2004-05-21 | 2010-12-09 | Accu-Break Technologies, Inc. | Pharmaceutical tablets having a relatively inactive segment |
| US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| WO2007073702A2 (es) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Osmotica Corp. | Comprimido multicapa con combinación de triple liberación |
| WO2010078541A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Tablet containing coated particles of cetirizine, pseudoephedrine, and/or naproxen |
| CA2748728C (en) | 2009-01-05 | 2017-01-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen containing a barrier layer |
| WO2010078542A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Three layer tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen |
| US20130115250A1 (en) * | 2009-05-13 | 2013-05-09 | Wyeth Llc | Burst Drug Release Compositions |
| RU2764849C2 (ru) | 2016-12-09 | 2022-01-21 | Байер Энимэл Хельс ГмбХ | Фармацевтический препарат и способ его получения |
| CN108703828B (zh) * | 2018-06-04 | 2021-03-30 | 王荣涛 | 下肢牵引器 |
| CN109481272B (zh) * | 2019-01-10 | 2020-07-24 | 河南省洛阳正骨医院（河南省骨科医院） | 肺癌骨转移术后康复装置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL70071A (en) * | 1982-11-01 | 1987-12-31 | Merrell Dow Pharma | Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient |
| US4882167A (en) * | 1983-05-31 | 1989-11-21 | Jang Choong Gook | Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms |
| US4783465A (en) * | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| US4552899A (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US4806359A (en) * | 1987-04-22 | 1989-02-21 | Mcneilab, Inc. | Iburprofen sustained release matrix and process |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
-
1989
- 1989-04-27 US US07/344,183 patent/US4999226A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-25 CA CA000600738A patent/CA1327011C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-29 NZ NZ229325A patent/NZ229325A/xx unknown
- 1989-05-30 AU AU35800/89A patent/AU615751B2/en not_active Expired
- 1989-05-30 PT PT90689A patent/PT90689B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-30 HU HU892738A patent/HU202746B/hu unknown
- 1989-05-30 IL IL90461A patent/IL90461A0/xx unknown
- 1989-05-31 FI FI892640A patent/FI90205C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 DK DK198902654A patent/DK174638B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 KR KR1019890007550A patent/KR0126129B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 EP EP89109925A patent/EP0348683B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 DE DE8989109925T patent/DE68900378D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 ES ES198989109925T patent/ES2037908T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 CN CN89103727A patent/CN1038021A/zh active Pending
- 1989-06-01 JP JP1137575A patent/JP2757017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-12 IE IE179589A patent/IE61182B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-31 GR GR91402244T patent/GR3003477T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK265489A (da) | 1989-12-02 |
| IE891795L (en) | 1989-12-01 |
| CA1327011C (en) | 1994-02-15 |
| PT90689B (pt) | 1993-12-31 |
| FI90205B (fi) | 1993-09-30 |
| US4999226A (en) | 1991-03-12 |
| DK174638B1 (da) | 2003-08-04 |
| FI892640A (fi) | 1989-12-02 |
| PT90689A (pt) | 1989-12-29 |
| JP2757017B2 (ja) | 1998-05-25 |
| EP0348683A1 (en) | 1990-01-03 |
| ES2037908T3 (es) | 1993-07-01 |
| AU615751B2 (en) | 1991-10-10 |
| AU3580089A (en) | 1989-12-07 |
| DK265489D0 (da) | 1989-05-31 |
| CN1038021A (zh) | 1989-12-20 |
| HU202746B (en) | 1991-04-29 |
| KR0126129B1 (ko) | 1997-12-24 |
| EP0348683B1 (en) | 1991-10-30 |
| IL90461A0 (en) | 1990-01-18 |
| JPH0228111A (ja) | 1990-01-30 |
| FI892640A0 (fi) | 1989-05-31 |
| KR900017573A (ko) | 1990-12-19 |
| IE61182B1 (en) | 1994-10-05 |
| DE68900378D1 (de) | 1991-12-05 |
| GR3003477T3 (en) | 1993-02-17 |
| NZ229325A (en) | 1990-10-26 |
| HUT52367A (en) | 1990-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90205C (fi) | Menetelmä piperidinoalkanoli-ibuprofeeniyhdistelmää sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| KR101312812B1 (ko) | 1-［(3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸］-피롤리딘-2(ｓ)-카르보니트릴 변형 방출 제형 | |
| KR20110028326A (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| EP2448561B1 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| US20120045505A1 (en) | Fixed dose drug combination formulations | |
| EP2356985A1 (en) | Novel pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin | |
| WO2011069326A1 (zh) | 包含阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂 | |
| KR101515490B1 (ko) | 고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 | |
| KR101512386B1 (ko) | 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법 | |
| EP4112047A1 (en) | Oral complex tablet comprising sitagliptin, dapagliflozin, and metformin | |
| KR102306005B1 (ko) | 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| CN101632672B (zh) | 一种用于治疗高血压的复方药物组合物 | |
| US20080095846A1 (en) | Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant | |
| HU231052B1 (hu) | Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény | |
| CN105407876A (zh) | 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈可分散的片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法 | |
| EP1490034B1 (en) | Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions | |
| WO2021076066A1 (en) | Oral formulations comprising sitagliptin hci monohydrate with improved pharmaceutical characteristics | |
| KR20150034120A (ko) | 직접 타정할 수 있는 암로디핀 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이에 의해 제조된 정제 | |
| EP3501502A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin | |
| KR101928849B1 (ko) | 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제제 | |
| JP2024524113A (ja) | シタグリプチン、ダパグリフロジン及びメトホルミンを含む経口用複合錠剤 | |
| KR101506148B1 (ko) | 직접 타정할 수 있는 암로디핀 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이에 의해 제조된 정제 | |
| KR20110132171A (ko) | 니아신 함유 복합 제어방출성 제제 | |
| KR20090104785A (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
| MA | Patent expired |