KR20110132171A - 니아신 함유 복합 제어방출성 제제 - Google Patents

니아신 함유 복합 제어방출성 제제 Download PDF

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조상민
장재상
고경민
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Abstract

본 발명은 니아신; HMG-CoA 환원억제제; pH-비의존적 고분자 기제; pH-의존적 고분자기제; 첨가제; 붕해제; 활택제; 선택적으로 결합제를 함유하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제가 제공된다. 약물을 안정한 형태로 보존함과 동시에 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 속방층으로 하여 콜레스테롤 저하의 약리 효과를 극대화하고, 니아신을 서방층으로 하여 위와 장에서 미세하게 조절하여 방출함으로써 홍조 및 간독성의 니아신 부작용을 최소화하는 경구투여용 약물전달 체계를 제공하는 것이다.

Description

니아신 함유 복합 제어방출성 제제{Combination sustained-release formulation containing nicain}
본 발명은 니아신과 스타틴계 약물을 함유하는 제어방출성 경구용 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명의 제어 방출성 제제는 고지혈증 치료제로 유용한 니아신과 스타틴계 약물; pH-비의존적 고분자 기제; pH-의존적 고분자 기제; 부형제; 항산화제를 포함한 이층정, 이중정 또는 다층정으로서, 상기의 스타틴계 약물은 경구 투여시 속방출되어 빠른 효과를 나타내며, 상기의 니아신은 pH-비의존적 고분자 기제가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스 시스템으로 약물방출을 제어하고 pH-의존적 고분자 기제는 pH-의존적으로 약물을 제어방출하게 함으로서 위에서부터 장에 이르는 동안 약물의 제어 방출이 정교하게 이루어지며 특히 장에서 약물의 제어 방출이 현저히 개량된다. 이러한 결과로, 니아신의 부작용인 홍조의 감소와 더불어 LDL-콜레스테롤의 감소, HDL-콜레스테롤의 증가가 현저히 개선된 니아신과 스타틴계 약물을 함유하는 제어방출성 경구용 제제에 관한 것이다.
고지혈증 또는 혈청내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도 증가와 관련되어 있다. 고지혈증의 구체적 유형으로는, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 가족성 이상 베타리포프로테인혈증당뇨병 이상 지질혈증, 신증 이상 지질혈증 및 가족성 복합 고지질혈증이 있다. 고콜레스테롤혈증은 혈청 내 저밀도 리포프로테인-콜레스테롤 및 혈청 내 총콜레스테롤의 상승을 특징으로 한다. 저밀도 리포프로테인(LDL-콜레스테롤)은 혈액 내에서 콜레스테롤을 운반한다. 또한, 타입 III 고지질혈증이라고 알려져 있는 가족성 이상 베타리포프로테인혈증은 극저밀도 리포프로테인 콜레스테롤(VLDL-콜레스테롤) 입자라고 부르는 베타 VLDL이 혈청 내에 축적되는 것을 특징으로 한다. 또한, 이 증상은 정상의 아포리포프로테인 E3이 비정상의 이형 아포리포프로테인 E2로 치환되는 것과 관련이 있다. 당뇨병 이상 지질혈증은 VLDL-콜레스테롤의 과다 생성, VLDL 트리글리세라이드의 비정상 지방 분해, LDL-콜레스테롤 수용체 활성의 저하 및 종종 발생하는 타입 III 고지질혈증 등의 다수의 리포프로테인 이상에 특징이 있다. 신증 이상 지질혈증은 치료가 어려운데, 그 중 빈번하게 발생하는 예로는 고콜레스테롤혈증 및 과트리글리세라이드혈증이 있다. 가족성 복합 고지질혈증은 다수 표현형의 고지질혈증, 즉 타입 IIa, IIb, IV, V 또는 과아포베타리포프로테인을 특징으로 한다.
혈청내 지질, 특히 LDL-콜레스테롤이 저하되는 경우, 심혈관 질환의 발병 가능성은 저하될 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 혈청 내 지질이 저하되는 경우, 동맥 경화증의 진행이 지연되거나 또는 동맥 경화증의 퇴행이 유도될 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 경우, 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증으로 진단된 개체는, 심혈관 질환, 특히 관상 동맥 질환의 위험을 감소시키기 위한 목적으로 동맥 경화증의 진행을 지연시키거나 또는 동맥 경화증의 퇴행을 유도하는 지질 저하 치료법을 고려해야 한다.
또한, 과(過)트리글리세라이드혈증은 심혈관 질환(예, 관상 동맥 질환)의 독립적 위험인자이다. 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증이 있는 대다수의 사람들은 트리글리세라이드 수치가 높다. 높은 수치의 트리글리세라이드가 저하되면 콜레스테롤이 간접적으로 저하될 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 이들은 동맥 경화증 및 관상 동맥 질환의 발생을 감소시키기 위한 목적으로 높은 수치의 트리글리세라이드를 저하시키는 지질 저하 치료법을 고려해야 한다. 콜레스테롤은 혈액 중에서 리포프로테인 착물(예: VLDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 고밀도 리포프로테인-콜레스테롤(HDL-콜레스테롤))에 의해 운반된다. LDL은 혈액 중의 콜레스테롤을 혈관벽의 내피하 공간으로 운반한다. 혈관벽의 내피하 공간 내 LDL-콜레스테롤이 과산화 되면 동맥 경화증의 혈전이 형성되는 것으로 추측된다. 한편, HDL-콜레스테롤은 혈전 형성에 억제 작용을 하고, 심혈관 질환 및 동맥 경화증 증상의 개시를 지연 또는 예방하는 것으로 추측된다. 최근에 몇 가지 서브타입의 HDL-콜레스테롤, 예컨대 HDL1-콜레스테롤, HDL2-콜레스테롤, HDL3-콜레스테롤이 확인되었다.
과거, 높은 수치의 콜레스테롤을 저하시키고 HDL-콜레스테롤 수치를 상승시키기 위한 여러 방법들이 제안된 바 있다. 통상적으로, 이들 방법으로는 지질 변경제 또는 저지질혈증제를 매일 투여하는 방법 및/또는 식이 요법이 있다. 제안된 또 다른 방법은, 미국 특허 제4,895,558호에 기재된 바와 같이 연속 유동 여과 시스템에 의한 주기적 혈장 파괴법에 관한 것이다. 심혈관 질환으로 진단된 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증 또는 정상 지질혈증을 치료하기 위해 수종의 저지질혈증제가 개발된 바 있다. 통상적으로, 이들 약물은 (1) 혈청 리포프로테인 또는 지질의 생성을 감소시키거나, (2) 혈청 또는 혈장으로부터 리포프로테인 또는 지질의 제거를 향상시키는 작용을 한다. 혈청 리포프로테인 또는 지질의 농도를 저하시키는 약물로는, 콜레스테롤의 생합성 경로 중의 속도 제어 효소인 HMG-CoA 환원 효소의 억제제가 있다. HMG-CoA 환원 효소 억제제의 예로는 메바스타틴(미국 특허 제3,983,140호), 메비놀린이라고도 부르는 로바스타틴(미국 특허 제4,231,938호), 프라바스타틴(미국 특허 제4,346,227호 및 제4,410,629호), 프라바스타틴의 락톤(미국 특허 제4,448,979호), 신비놀린이라고 부르는 벨로스타틴 및 로수바스타틴, 리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 세리바스타틴을 들 수 있다. HMG-CoA 환원 효소 억제제의 또 다른 예로는 미국 특허 제5,217,992호, 제5,196,440호, 제5,189,180호, 제5,166,364호, 제5,157,134호, 제5,110,940호, 제5,106,992호, 제5,099,035호, 제5,081,136호, 제5,049,696호, 제5,049,577호, 제5,025,017호, 제5,011,947호, 제5,010,105호, 제4,970,221호, 제4,940,800호, 제4,866,058호, 제4,686,237호, 제4,647,576호, 유럽 특허 출원 제0142146A2호 및 제0221025A1호, 그리고 PCT 출원 WO86/03488 및 WO 86/07054를 참고할 수 있다.
혈청 내 콜레스테롤을 저하시키는 기타 약물의 예로는, 니코틴산, 담즙산 차단제, 예컨대 콜레스티르아민, 콜레스티폴 DEAE 세파덱스(Sephadex)[Secholex® 및 Polidexide®], 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 바와 같은 프로부콜 및 관련 화합물, 리포스타빌(롱-푸랑), 에자이(Eisai) E5050(N-치환 에탄올아민 유도체), 이마닉실(HOE-402), 테트라히드로리프스타틴(THL), 이시티그마스타닐포스포릴콜린(SPC, 로슈), 아미노시클로덱스트린(다나베 세이요쿠), 아지노모토 AJ-814(아즐렌 유도체), 멜린아미드(스미토모), 산도즈(Sandoz) 58-035, 아메리칸 사이나마이드(American Cyanamide) CL-277,082 및 CL-283,546(이중 치환된 우레아 유도체), 로니톨(니코틴산에 상응하는 알코올류 함유), 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 것과 같은 4급 아민 폴리(디알릴디메틸염화암모늄)과 이오넨, 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 것과 같은 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 각종 어유 보충물에 함유된 오메가-3-지방산, 피브르산 유도체(예: 겜피브로질, 클로피브레이트 베자피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 클리노피브레이트) 및 미국 특허 제5,200,424호, 유럽 특허 출원 제0065835A1호, 유럽 특허 제164-698-A호, 영국 특허 제1,586,152호 및 영국 특허 출원 제2162-179-A호에 기재된 것들과 같은 다른 공지된 혈청 콜레스테롤 저하제가 있다.
더욱 효과적인 고지혈증 치료의 요법에는 상기의 열거된 2가지의 약물을 복합제로 투여하는 방법이 있다. 그 중에서도 LDL의 합성을 효과적으로 억제시키는 니아신과 콜레스테롤의 합성자체를 저해하는 HMG-CoA 환원 효소 억제제인 스타틴 계열의 약물의 복합제 연구가 널리 이루어지고 있는 실정이다. 이는 니아신이나 스타틴 계열의 약물 중 어느 한쪽의 단일 요법으로 복합적인 지질관련 질환 치료가 어려웠던 환자들이 몸에 좋은 콜레스테롤인 HDL은 높이고 동시에 나쁜 콜레스테롤인 LDL, TG(트리글리세라이드)를 낮출 수 있음이 임상적으로 밝혀짐에 따라 증명되었다. 즉 이상 지질혈증과 제 2형 고지혈증을 동시에 보이는 640명 이상의 환자들을 대상으로 진행된 연구를 바탕으로 한 결과, 임상시험에서 복합제를 복용한 환자들은 스타틴 계열의 약을 단일 복용한 것에 비해 추가적으로 LDL이 12% 감소했으며, HDL은 21% 증가했다. 반면 단일 복용시에는 LDL 감소 7%, HDL 증가 8%에 그쳤다. 중성지방(TG) 감소도 단일 복용 시 15%에 불과했으나, 복합제 복용시에는 27%를 기록했다.(Approval of FDA administration, 2008.02.15, Abbott®Lab.)
니아신이라고 알려진 니코틴산은 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증의 치료에 수십 년 동안 사용되어 왔다. 이 화합물은 인체 내에서 총콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 잔류물, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 아포리포프로테인("Lp(a)"로 공지)을 저하시키는 한편 목적으로 하는 HDL-콜레스테롤을 증가시키는 유리한 효과를 나타내는 것으로 오랫동안 알려져 왔다.
Figure pat00001
니코틴산은 대개 식사 후 3회/일로 투여된다. 이러한 투여 섭생법은 크놉프 등의 문헌〔"Contrasting Effects of unmodified and Time-Release Forms of Niacin on Lipoproteins in Hyperlipidemic Subjects : Clues to Mechanism of Action of Niacin" ; Metabolism (34) 7:642-647(1985)〕에서 논의된 바와 같이 혈액 지질에 대해 매우 유리한 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 그러한 섭생법이 유리한 효과를 나타내긴 하나, 니코틴산을 투여한 고지질혈증 환자에게서는 홍조, 피부 발열 증상 등이 종종 발생한다.
니아신 복용시 환자들의 장기투여 거부에 가장 큰 이유로 나타나는 홍조는 니코틴산 수용체(nicotinic acid receptor)인 GPR109A의 작용부위에 따라 달라진다. Adipocyte(지방세포)에서 GPR109A가 활성을 나타내면 cAMP가 감소하면서 VLDL(very low-density lipoprotein)와 LDL(low-density lipoprotein)이 감소하며 HDL(High-density lipoprotein)은 증가하는 바람직한 작용을 나타낸다. 하지만 피하조직의 수지상세포(dermal dendritic cell)에서 대식세포의 G-protiein이 GPR109A와 결합하면서 활성을 나타내면 아라키돈산(Arachidonic acid)으로 변환하면서 싸이클로옥시게나제 저해제와(COX-1)와 선택적 결합을 하여 프로스타글란딘D2(ProstaglandinD2)와 프로스타글란딘E2(ProstaglandinE2)를 생성하며 이들은 평활근(smooth muscle)의 세포와 결합하면서 홍조현상이 발현하게 된다(Niacin use and cutaneous flushing. The American journal of cardiology, Vol 101, 2008).
니코틴산 치료에 의한 피부 발열 증상을 예방하거나 또는 완화시키기 위해서, 유효량의 니코틴산과 함께 구아검(미국특허 제 4,965,252), 무기염(미국특허 제 5,023,245호), 무기 마그네슘염(미국 특허 제4,911,917호), 아스피린 등의 비스테로이드계 소염제(PCT 출원 제96/32942호) 등을 병행 투여하기 위한 제제가 제안된 바 있다. 이들 약물은 니코틴산 분할 투여 관련이 있는 피부 발열 부작용을 예방하거나 또는 완화시키는 것으로 보고되어 있다.
속방성 니아신과 관련된 부작용을 예방하거나 또는 완화시키기는 또 다른 방법은 서방형 제제를 사용하는 것이다. 서방형 제제는 정제 또는 캡슐제로부터 활성 성분을 서서히 방출시키도록 설계되어 있으므로 종래의 투여 제형 또는 속방성 투여 제형과 관련된 통상의 투여 빈도에 비해 투여 빈도를 줄일 수 있다. 이러한 서방성의 약물 방출은 혈액 내 약물 수치를 저하 및 연장시키므로, 종래의 니아신 제품 또는 속방형 니아신 제품과 관련된 피부 발열 부작용을 저하 또는 감소시킨다.
니아신의 서방형 제제로는, 예컨대 NicobidTM 캅셀(롱-푸랑 로러), Endur-acin TM(이노파이트 코퍼레이션) 및 두 가지 타입의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxyl-propylmethyl-cellulose, 이하 HPMC로 약칭함) 및 소수성 성분을 함유하는 서방성 니아신 제제(미국 특허 제5,126,145호 및 제5,268,181호)와 같은 것들이 개발된 바 있다. 또한 대표적인 니아신 함유 서방정 제제로서 약물에 더하여 팽윤제, 결합제 및 활택제를 포함하는 Niaspan®(KOSpharmaceutinals,Inc.)이 시판되고 있다. 그러나 기존 서방성 제제들은 단순히 HPMC 등의 팽윤제가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스를 형성함으로써 약물의 방출을 지연시키는 서방성 제제로서 위장관 내에서의 pH의 변화 등에 대처하는 별도의 조절 기작을 제공하지 못하여 위와 장에서 정교한 제어 방출을 달성할 수 없다.
최근에 들어 니아신의 또 다른 부작용인 간독성 문제가 대두되면서 좀 더 정교한 약물의 방출 제어가 필요하게 되었다. 니아신의 또 다른 부작용인 간독성은 니아신 복용시 니아신이 니코틴아마이드로 대사되면서 아미노트랜스페라아제(aminotransferase)라는 간 효소 생성이 촉진되는데, 아미노트랜스페라아제는 심각한 간독성을 일으킨다고 보고되고 있다 (The role of nicotinic acid metabolites in flushing and hepatotoxicity. Journal of clinical lipidology, Vol 1, 2007). 하지만 이러한 간독성은 니아신 속방정(Imemmediate-release tablet) 및 지속정(extended-release tablet)의 복용시에는 드물게 발현되며 서방정(Sustained-release tablet) 복용시에는 간독성이 발현된다. 이렇게 서방정에서만 간독성이 발현되는 이유는 각각의 제제, 즉 속방정, 지속정 및 서방정의 대사과정에 의해서 기인이 되는 것으로 보고되고 있다. 니아신 속방정 복용시 부작용인 홍조는 위장간(gastrointestinal tract)에서 빨리 흡수되어 니아신이 간에서 대사되는 결합체에 대해 낮은 친화도(low-affinity)와 높은 수용력(high-capacity)을 가지고 대사되면서 발현하게 되고 간독성은 위장간에서 천천히 흡수되므로 대사체에 대해 높은 친화도(High-affinity)와 낮은 수용력(Low-capacity)을 가지고 비결합(unconjugated) 하게 되면 간독성이 증가하게 된다. 이에 대한 상세한 내용은 "Safety of niacin and simvastatin combination therapy"(The American journal of cardiology, Vol 101, 2008)에 기재되어 있다.
스타틴은 콜레스테롤의 합성에 있어서 주요 효소인 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A(hydroxymethylglutaryl-CoA) 환원효소의 억제제로서, 콜레스테롤 수준을 직접 낮추는 작용을 한다. 이러한 화합물은 안전하고 효과적인 저콜레스테롤혈증 작용제로 알려져 있으므로 관상동맥심질환의 치료 및 이러한 심각한 심장혈관 병리학적 병상에 의한 이환률 및 치사율의 감소에 중대한 치료적 기여를 하는 것으로 나타나고 있다.
약제에 통상적으로 사용되는 스타틴은 로수바스타틴(rosuvastatin)(USP RE 37314), 아토르바스타틴(atorvastatin)(USP 5273995), 세리바스타틴(cerivastatin)(USP5177080), 플루바스타틴(fluvastatin)(USP 4739073), 로바스타틴(lovastatin)(USP 4231938), 프라바스타틴(pravastatin)(USP 4346227) 및 로수바스타틴(simvastatin) (USP 공개특허 10-2006-0118579- 4 -4444784)이다. 이들은 자유 형태로 사용될 수도 있고, 일반적으로 알칼리류 또는 알칼리토류의 무수 또는 수화된 형태의 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 나트륨염 또는 칼슘염을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.
예를 들면, 임상 실무에 있어서, 아토르바스타틴은 나트륨(2:1)염 3수화물로서 사용되고, 세리바스타딘, 플루바스타딘 및 프라바스타딘은 나트륨염으로서 사용되며, 로수바스타딘은 나트륨염으로서 사용되고, 로바스타틴 및 심바스타딘은 자유형으로 사용된다. 보다 최근의 화합물인 피타바스타틴(EP 304063)은 현재 유럽에서 개발 Ⅲ단계에 있다.
로수바스타틴(7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)피리미딘-5-일]-(3R, 5S)-디하이드록시-(E)-6-헵텐산) 칼슘, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 레벨을 제1 세대 스타틴 약물보다 더욱 효과적으로 낮출 수 있다. 로수바스타틴 칼슘은 하기 화학식을 가진다.
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로수바스타틴 칼슘은 인간과 같은 포유동물의 치료를 위해 CRESTOR라는 상표명으로 시판 중이다. CRESTOR 제조자에 따르면, 이는 LDL 콜레스테롤 감소를 위해 약 5 내지 약 40 ㎎의 1 일 용량으로 투여하여야 한다.
로수바스타틴은 사이토크롬 P450 2C9 효소에 의해 대사되는 약물과 병용하는 경우 로수바스타틴의 간 내 대사가 억제되어 혈중 농도가 증가하게 될 수 있다. 즉 시클로스포린을 투여하는 환자에게 로수바스타틴을 동시에 투여하는 경우 초회 개시 용량은 1일 5mg이며, 1일 10mg을 초과하여서는 안 된다. 아미오다론 또는 베라파밀을 투여하는 환자에게 로수바스타틴을 동시에 투여하는 경우 이 약의 용량은 1일 20mg을 초과해서는 안 된다. 로수바스타틴을 지질저하 용량의 니아신과 병용투여한다면, 근증/횡문근변성을 유발할 수 있으며 신장으로 많이 배설되지 않으므로 경증의 신부전환자의 경우 용량조절이 필요하지 않으나 중증의 신부전환자의 경우 세심하게 모니터링 하여야 한다.
아토르바스타틴은 1일 1회 복용으로 원발성 고콜레스테롤혈증 및 복합형 이상 지질혈증 환자에게 10mg을 투여하며 치료학적 반응은 2주 이내에 나타나며 최대효과는 4주 이내에 달성된다. 아토르바스타틴은 일반적으로 내약성이 좋으나 대조임상연구에 참여한 환자 2%에게서 근육통과 소화불량 전신 무력감등의 이상반응이 나타났다.
HMG-CoA 환원 효소 억제제에는 결점이 있다. HMG-CoA 환원 효소 억제제는 여러 근증/횡문근변성을 유발할 수 있다. 근증은 근육통과 압통 혹은 근육약화를 주증상으로 하고 크레아티닌키나제의 상승을 동반한다. 또한 임상시험 결과 스타틴계 약물을 투여한 환자의 1%에서 트란스아미나제 치의 상승이 일어난다. 이와 같은 현상은 가넷 W.R.의 논문 〔Am J Cardiol, 78(Suppl 6A):20-25(1996.9.26)〕, 로바스타틴 프라바스타틴 연구단( The Lovastatin Pravastatin Study Group)의 논문〔Am J Cardiol, 71:810-815(1993.4.1)〕,두조브네 C.A.등의 논문〔Am J Med, 91(suppl 1B): 25S-30S(1991.7.31)〕 및 만텔 G.M. 등의 논문〔Am J Cardiol, 66:11B-15B(1990.9.18)〕을 통하여 확인할 수 있다.
본 발명은 이와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서 기존의 고지혈증 치료제와 같은 장점인 LDL-콜레스테롤를 탁월하게 저하시키는 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 HDL-콜레스테롤을 상승시키는, 특히 장에서 약물의 제어방출이 우수한 니아신 함유 경구용 복합제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다. 즉, 본 발명은 약물을 안정한 형태로 보존함과 동시에 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 속방층으로 하여 콜레스테롤 저하의 약리 효과를 극대화하고, 니아신을 서방층으로 하여 위와 장에서 미세하게 조절하여 방출함으로써 홍조 및 간독성의 니아신 부작용을 최소화하는 경구투여용 약물전달 체계를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 니아신; pH-비의존적 고분자 기제; pH-의존적 고분자 기제; 부형제; 항산화제를 포함한 이층정 및 코팅정으로서 활택제를 포함하고 선택적으로 결합제를 더 포함할 수 있는 경구 투여용 복합제를 제공한다.
본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 니아신; HMG-CoA 환원억제제; pH-비의존적 고분자 기제; pH-의존적 고분자기제; 첨가제; 붕해제; 활택제; 선택적으로 결합제를 함유하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제가 제공된다.
본 발명의 적절한 다른 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 니아신을 함유하는 제 1층과 HMG-CoA 환원억제제를 함유하는 제 2층으로 이루어진 이층정인 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제가 제공된다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 니아신 함유층이 HMG-CoA 환원억제제층으로 피복된 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제가 제공된다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 상기 HMG-CoA 환원 억제제는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴으로 이루어진 군중에서 선택되는 1종인 것이 바람직하다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 상기 pH-비의존적 고분자 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxyproxylmethylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세틸숙시네이트(Hydroxypropylmethylcellulose acetylsuccinate) 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose)로 구성된 셀룰로오스 유도체 중에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 상기 pH-의존적 고분자 기제는 알긴산(alginic acid)의 수용성 염류 또는 카르복시비닐 폴리머(Carboxyvinyl polymer) 중에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐폴리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소, 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전분 및 소듐 알지네이트로 구성된 군에서 선택된 단독 또는 그들의 혼합물인 것이 바람직하다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 상기 결합제가 1-에테닐-2-피롤리디논(1-ethenyl-2-pyrrolidinone)의 반복 단위를 가지는 폴리머인 것이 바람직하다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 상기 활택제가 스테아린산 마그네슘, 산화실리카, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된 1종인 것이 바람직하다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 제제 전체 중량 대비 니아신 300 ~ 1000 중량부; HMG-CoA 환원 억제제 2 ~ 80 중량부; pH-비의존적 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 5 ~ 300 중량부; pH-의존적 고분자 기제로서 소듐알지네이트 및 카르복시비닐 폴리머가 5 ~ 100 중량부; 붕해제로서 소듐스타치글리콜레이트 또는 크로스포비돈이 5 ~ 200 중량부; 활택제로서 스테아린산마그네슘이 0.1 ~ 20 중량부; 첨가제로서 미결정셀룰로오스류 및 유당이 1 ~ 500 중량부; 그리고 선택적으로 결합제인 포비돈을 1 ~ 20 중량부를 함유하는 것 니아신 함유 복합 제어방출성 제제가 제공된다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 제제 전체 중량 대비 니아신 300 ~ 1000 중량부; HMG-CoA 환원 억제제 2 ~ 80 중량부를 피복제로서 포함하는 피복물 100 ~ 200 중량부; pH-비의존적 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 5 ~ 300 중량부; pH-의존적 고분자 기제로서 소듐 알지네이트 및 카르복시비닐 폴리머가 5 ~ 100 중량부; 붕해제로서 소듐 스타치글리콜레이트 또는 크로스포비돈이 5 ~ 200 중량부; 활택제로서 스테아린산 마그네슘이 0.1 ~ 20 중량부; 첨가제로서 미결정세룰로오스류 및 유당이 1 ~ 500 중량부; 산화 방지제로서 부틸히드록시아니솔 또는 아스코르빈산이 0.01~5 중량부; 그리고 선택적으로 결합제인 포비돈 1 ~ 20 중량부를 함유하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제가 제공된다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 약물인 니아신; pH-비의존적 고분자 기제 및 pH-의존적 고분자 기제; 첨가제 및 붕해제를 균일하게 혼합하고 액상 용매를 첨가하여 습식과립을 제조, 건조 후 분쇄하는 제 1단계; HMG-CoA 억제제; 첨가제; 항산화제를 혼합하고 액상 용매를 첨가하여 습식과립을 제조, 건조 후 분쇄하는 제 2단계; 및 상기 제 1단계와 제 2단계에서 얻어진 습식과립들에 각각 활택제를 최종 혼합하여 타정하는 단계를 포함하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 약물인 니아신; pH-비의존적 고분자 기제 및 pH-의존적 고분자 기제; 첨가제 및 붕해제를 균일하게 혼합하고 액상 용매를 첨가하여 습식과립을 제조, 건조 후 분쇄하는 단계; 상기 습식과립에 활택제를 혼합하여 타정하는 니아신 함유 정제를 제조하는단계; 상기 정제에 HMG-CoA 억제제가 혼합되어 있는 피복제로 피복하는 단계를 포함하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 상기 습식과립 제조시에 결합제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 상기 액상 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 이들의 혼합 용매인 것이 바람직하다.
본 발명의 적절한 또 다른 실시 형태에 따르면, 상기 액상용매는 물 또는 물과 에탄올의 혼합 용매이고, 그 사용량은 주약물 중량에 대하여 10 ~ 23%인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 속방성 HMG-CoA 환원 억제제와 서방성 니아신을 함유하는 경구용 제제는 시판제제와 달리 위와 장에서 별도의 제어방출이 가능하며 각각의 단일제와 비교하여 약물의 제어 방출이 현저히 개량됨으써 니아신의 부작용인 피부발열, 홍조등의 부작용을 최소화 할 수 있으며 HMG-CoA 환원 억제제의 신속한 방출로 인하여 최대의 고지혈증 치료의 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 46 내지 49의 니아신 함유 정제와 시판정제의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 71 내지 74의 니아신 함유 정제와 시판정제의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 76 내지 82의 로수바스타틴 함유 정제와 시판정제의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 83 내지 88의 니아신 함유 이층정 중 로수바스타틴의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 109 내지 114의 니아신 함유 이층정 중 로수바스타틴의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 83 내지 88의 니아신 함유 이층정 중 니아신의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 115 내지 118의 니아신 함유 피복제제 중 로수바스타틴의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 115 내지 118의 니아신 함유 피복제제 중 니아신의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실시예 119 내지 122의 니아신 함유 피복제제 중 로수바스타틴의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예 119 내지 122의 니아신 함유 피복제제 중 니아신의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 11은 본 발명의 실시예 123 내지 126의 아트로바스타틴 함유 정제와 시판정제중 아트로바스타틴의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 12는 본 발명의 실시예 128 내지 129의 니아신 함유 피복제제 중 아트로바스타틴의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 12는 본 발명의 실시예 127 내지 130의 니아신 함유 이층정 중 니아신의 용출률 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
본 발명은 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 니아신; pH-비의존적 고분자 기제; pH-의존적 고분자 기제; 부형제; 항산화제를 포함한 이층정 및 코팅정으로서 활택제를 포함하고 선택적으로 결합제를 더 포함할 수 있는 경구 투여용 복합제를 제공한다.
본 발명에 있어서, "니아신"이라 함은 니코틴산 및 그의 유도체를 포함하는 개념으로서, 예를 들어 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틸알콜 타르트레이트 (nicotyl alcohol tartrate), D-글루시톨 헥사니코티네이트(d-glucitol hexanicotinate)등이 포함되며 생체 내에서 대사되어 니코틴산으로 전환가능한 모든 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 니아신의 경구투여량은 일반적으로 250mg, 500mg, 750mg, 1000mg을 증분으로 매일 투여 할 수 있으며, HMG-CoA 환원 효소 억제제인 로수바스타틴의 경우 일반적으로 5mg내지 80mg까지, 로바스타틴, 아토바스타틴 또는 프라바스타틴은 10mg 내지 80mg 또는 그 이상, 플루바스타틴 또는 피타바스타틴은 20mg 내지 100mg 또는 그 이상을 투여량으로서 함유할 수 있다.
본 발명의 경구용 제제에 사용되는 "pH-비의존적 고분자 기제"라 함은 pH의 변화와 무관하게 수분을 흡수하여 약물의 방출을 제어 및 지연시킬 수 있는 물질을 의미한다. 따라서 본 발명의 니아신을 함유하는 경구용 제제에 pH-비의존적 고분자 기제를 사용함으로써 약물의 방출을 제어 및 지연시킬 수 있다. pH-비의존적 고분자 기제로는 약제학으로 허용이 가능한 pH-비의존적 고분자라면 모두 사용할 수 있으며, 그의 일례로는 HPMC, 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세틸숙시네이트(Hydroxypropylmethylcellulose acetylsuccinate), 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose)로 구성된 셀룰로오스 유도체; 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxide) 및 그의 유도체; 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone, 상업적으로는 kollidon류); 폴리에틸렌 글라이콜(polyethylene glycol, 상업적으로는 카보왁스류) 및 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol)류: 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트 프탈글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머, 구아검(guar gum)류, 키토산(chitosan), 소듐 페티네이트(sodium pectinate), 젤라틴(gelatin) 및 검 트랜거칸스(gum tragacanth)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 바람직하게는 상기 pH-비의존적 고분자 기제로는 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것이며, 그 중에서 HPMC를 사용할 때 가장 이상적인 효과를 얻을 수 있다. 본 발명의 실시예에서 pH-비의존적 고분자 기제로서 사용된 HPMC의 사용량은 제제 전체 중량 대비 5 ~ 300중량부가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100 ~ 200 중량부로 사용하는 것이다.
또한 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 pH-의존적 고분자 기제는 pH-의존적으로 산성 조건(위)에서 시스템이 풀어져 있던 시스템이 작동하여 하이드로겔(gel)을 형성하여 약물을 둘러싸서 약물의 방출을 제어한다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 pH-의존적 고분자 기제로는 소디움 알지네이트(sodium alginate) 등의 알긴산(alginic acid)의 수용성 염류, 폴리아크릴산(polyacrylic) 및 그의 유도체(대표적으로 카보머류) 등이 있다. 바람직하게는 카르복시비닐 폴리머를 사용하는 것이다. 본 발명의 실시예에서 이용된 pH-의존적 고분자 기제의 사용량은 제제 전체 중량 대비 5 ~ 100 중량부가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10 ~ 70 중량부로 사용하는 것이다.
상기 HPMC와 카보머류는 그의 분자량에 따라 약제학적으로 사용목적이 매우 다양한 것으로 공지되어 있다.〔Handbook of Pharmaceutical Excipients, Edited by Raymond C Rowe, Paul J sheskey and Paul weller, 2003, fourth edition, APhA〕
본 발명의 경구용 제제에는 필요에 따라 결합제를 사용할 수 있다. 임의의 공지된 결합제를 모두 사용할 수 있지만, 1-에테닐-2-피롤리디논(1-ethenyl-2-prrrolidinone)의 반복 단위를 가지는 폴리머류에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 폴리머는 일반적으로 10,000 내지 700,000의 분자량을 가지며 "포비돈(povidone)"으로 알려져 있다. 본 발명의 실시예에서 사용되는 결합제의 양은 제제 전체 중량 대비 1 ~20 중량부가 바람직하고, 10 ~ 20 중량부가 더욱 바람직하다.
붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 니아신과 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 용출을 촉진하기 위하여 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 일례로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 프리젤라틴화 스타치(Pregelatinized Starch)〔Starch 1500®또는 Prejel®〕, 미세결정셀룰로오tm(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone®), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose) 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(Fumed silica collidal silica), 구아검(guar gum), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium alumimum silicate), 메틸셀룰로오즈(methylcellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch) 및 소듐 알기네이트(sodium alginate)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는 상기 붕해제로 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈 및 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈을 사용한다. 가장 바람직하게는 상기 붕해제로, 크로스포비돈, 소디움스타치 글리콜레이트 또는 미세결정셀룰로오스를 사용하는 것이며, 특히 두 가지 이상의 붕해제를 혼합하여 사용할 때 가장 효과적이다. 상기 붕해제는 경구용 고형 제제에 첨가하여 약제학적으로 허용되는 방법으로 추가적으로 첨가될 수 있으며 제제의 보다 신속한 방출을 목적으로 2차 붕해제를 추가로 사용할 수 있다. 붕해제는 제제 전체 중량 대비 5 ~ 200 중량부를 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 10 ~ 100 중량부를 사용한다.
또한 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로, 그 일례로는 스테아린산 마그네슘(magnesium state), 산화실리카(SiO2) 또는 콜로이드성 이산화규소(collidal silica, Cabo-SIL®)혹은 탈크(talc) 등이 있으나, 이들에 제한적인 것은 아니다. 활택제의 사용범위는 제제 전체 중량 대비 0.1 ~ 20 중량부가 바람직하다.
본 발명의 서방성 경구용 제제는 약제학적으로 통상 사용되는 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제로는 락토오스, 설탕, 만니톨, 유당, 소르비톨 등이 사용될 수 있으며 필요에 따라 보존제, 안정화제 등을 더 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 항산화제는 약제학적으로 널리 사용되는 항산화제를 포함하며, 이러한 항산화제로는 수용성 비타민 C, 비타민 E, 라디칼 저해제인 토코페놀(Tocopherol), 쎄사몰(Sesamol), 진저론(Gingeron), 캡사이신(Capsaicin), 퀘르세틴(Quercetin), 갈릭산(Garlic acid)과 항산화 작용이 거의 없으나 라디칼 저해제와 공존시 상승효과가 있는 구연산, 아스코르빈산 등이 있다.
종래 HPMC와 카보머를 사용한 니아신 서방정의 경우에는 pH 의존적 고분자와 pH 비의존적 고분자를 사용하여 용출율을 제어하였다. 알카리성 용액에서 니아신의 용출을 제어하는 카보머와 정제의 매트릭스폼(matrix form)을 유지시켜주는 HPMC의 사용만으로는 산성조건인 위에서 니아신의 용출을 정밀하게 조절하기가 힘들다는 단점이 있다. 따라서 위에서 니아신의 용출이 IR(Imemmediate release) 양상을 보이게 되면 홍조가 나타나는 부작용 현상이 발현되므로, 본 발명에서는 초반부 용출인 산성조건에서 겔화되어 니아신의 용출을 조절, 서방화하여 부작용인 홍조의 발현을 최소화하기 위해서 소듐 알기네이트(sodium alginate)를 첨가제로 사용하였다. 니아신의 또다른 부작용인 간독성을 최소화 하기위해서는 후반부 용출을 조절하여야 하며, 알카리조건에서 니아신 서방정의 후반부 용출을 서방화시키는 카보머를 사용하였다. 소듐 알지네이트(sodium alginate)는 산성 조건에서는 젤(gel)화 되어 용출율을 조절하고, 알카리 조건에서는 카보머가 젤(gel)화 되어 약물을 방출을 조절한다.
본 발명은 서방성 형태인 니아신과 속방성 형태인 HMG-CoA 환원 효소 억제제뿐만 아니라 니아신 유도체, 체내에서 니코틴산으로 대사되는 화합물 및 이들의 임의 혼합물의 조합물을 포함하며 약학적 조성물을 제공하기 위하여 이층정 및 코팅정 경구용 제제의 제조 방법을 제공한다.
구체적으로 본 발명의 경구용 제제는 니아신, 고분자 기제, 첨가제를 균일하게 혼합한 후 소량의 액상 용매를 가하고 다시 혼합하여 습윤 및 건조된 습식 과립을 제조하고, 상기 습식 과립과 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 함유한 혼합물에 각각 활택제를 후 혼합하여 복합 타정기를 이용하여 직접 이층정으로 타정하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제 1층 정제는 속방성을 갖는 정제 매트릭스 내에 분산된 로수바스타틴을 포함한다. 제 1층 정제조성물은 일반적으로 활성 성분 3 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 35%를 포함한다. 상기의 활성성분은 로수바스타틴에만 국한되지 않고 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제 2층 정제는 서방성을 갖는 정제 매트릭스 내에 분산된 니아신을 포함한다. 제 2층 정제조성물은 일반적으로 활성 성분 10 내지 80%, 바람직하게는 30 내지 70%를 포함한다. 상기의 활성성분은 니아신 유도체 및 염류를 포함할 수 있다.
본 발명의 습식 과립 제조시 혼합 분말에 첨가되는 상기 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 군에서 선택된 하나 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 액상 용매는 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합 용매를 사용한다. 이때 상기 용매가 물 단독 또는 물과 에탄올의 혼합 용매일 경우, 약물 전체 중량의 5 ~ 40%를 사용하고, 더욱 바람직하게는 10 ~ 23%를 사용한다.
또한 본 발명에 따르면, 니아신을 함유하는 서방형 조성물은 타정 후에 속방성 HMG-CoA 환원 효소 억제제로 피복하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 예시적 피복물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 가소제, 필름 형성제 및 피복제 및 착색제를 포함한다.
피복에 사용되는 일반적인 용매는 물, 알코올, 에스테르류, 케톤류, 염화 탄화수소류가 있으며 기제로는 셀룰로오스류, 비닐류, 글리콜류, 아크릴류, 가소제로서는 폴리하이드릭 알콜류, 아세테이트 에스테르류, 프탈레이트 에스테르류, 글리세라이드류와 오일류를 사용할 수 있다.
상기의 피복물에서 필름 형성제 및 피복제의 예시적인 양은 정제 전체 중량의 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%이다. 일반적으로 본 발명에 따른 피복을 제조하기 위해서는 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 폴리에틸렌 글리콜 및 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스의 수용액 중에 현탁 또는 용해시킨 후 유효량의 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 함유하는 두께가 되도록 필름 피복 공정에 의해 서방형 정제 표면에 분무한다. 본 발명에 따른 적당한 피복 두께의 예로는 약 0.1mm 내지 약 2.0mm의 범위 또는 그 이상이다.
상기의 경구용 제제에 포함되는 니아신의 양은 약물 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으며, 통상 300 ~ 1000mg(1일1회 서방용), 바람직하게는 500 ~ 1000mg이다.
상기의 경구용 제제에 포함되는 HMG-CoA 환원 효소 억제제인 스타틴 계열 약물의 양은 약물의 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으며, 통상 2 ~ 80mg(1일1회), 바람직하게는 10 ~ 20mg이다.
본 발명의 서방성 니아신과 속방성 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 함유하는 경구용 제제는 제제 전체 중량에 대하여 약물인 니아신 300 ~ 1000; HMG-CoA 환원 효소 억제제 2 ~ 80 중량부; pH-의존적 고분자 기제 10 ~ 70 중량부; 첨가제 1 ~ 300 중량부; 붕해제 10 ~ 100 중량부; 활택제 5 ~ 20 중량부; 선택적으로 결합제 10 ~ 20 중량부를 함유하는 것이다.
본 발명을 실시함에 있어서, 니아신, 니아신 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제는 경구용으로 적합한 다양한 경구투여 제형, 예컨대, 신속한 붕해성 정제, 압축피 정제, 장용피 정제, 캡슐제, 캐플렛제 내에 혼입시키기 위한 약학적 조성물의 제조에 대해 약학 분야에 알려진 임의의 방법에 따라 서방성 과제, 서방성 입제, 서방성 피복 입제, 서방성 비드제 또는 펠렛제로 제제화 할 수 있다. 그 밖에 HMG-CoA 환원효소 억제제는 본 발명의 경구 투여 제형 내에 혼입시키기 위해 속방성 과립제 또는 속방성 피복제로 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 제제에 관하여 물, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 용출액에서 종래 시판제인 Niaspan®와 Zocor®의 약물의 비교용출을 수행하였을 때, 종래의 시판제와 상이한 용출 양상을 나타내었다. 니아신은 위액 조건인 pH 1.2에서는 시판 정제와 유사한 용출 프로파일을 나타내었으나 pH가 증가할수록 시판 정제와는 상이한 용출 프로파일을 보였으며, 로수바스타틴의 경우 모든 용출액에서 본 발명에 따른 경구용 제제의 용출 제어가 시판 정제에 비하여 현저히 우수함을 확인할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 경구용 제제에서 pH-의존적 고분자 기제로 카르복시비닐 폴리머를 사용한 경우에 pH가 증가할수록 용출 속도의 제어에 우수한 작용을 가지는 것으로 나타남으로써 장에서의 제어방출 시스템에 의해 니아신 방출과다로 인한 피부발열, 홍조 등의 부작용을 현저히 개선할 수 있는 것으로 보인다.
이하 실시 예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 니아신을 함유하는 정제의 제조
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 128.5mg과 미결정셀룰로오스 128.5mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 17.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위하여 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 2>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 3>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴(Carbopol®) 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 4>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 5>
실시예 1의 조성에서 붕해제로서 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 첨가하여 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 6>
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 120.0mg과 미결정셀룰로오스 120.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 34.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예7>
실시예 6의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 8>
실시예 6의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 9>
실시예 6의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 10>
실시예 6의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 11>
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 111.5mg과 미결정셀룰로오스 111.5mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 51.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 12>
실시예 11의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 13>
실시예 11의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 14>
실시예 11의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 15>
실시예 11의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 16>
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 103.0mg과 미결정셀룰로오스 103.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 68.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 17>
실시예 16의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 18>
실시예 16의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 19>
실시예 16의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 20>
실시예 16의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 21>
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 94.5mg과 미결정셀룰로오스 94.5mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 85.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 22>
실시예 21의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 23>
실시예 21의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 24>
실시예 21의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 25>
실시예 21의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 26>
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 86.0mg과 미결정셀룰로오스 86.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 102.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 27>
실시예 26의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 28>
실시예 26의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 29>
실시예 26의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 30>
실시예 26의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 31>
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 77.5mg과 미결정셀룰로오스 77.5mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 119.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 32>
실시예 31의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 33>
실시예 31의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 34>
실시예 31의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 35>
실시예 31의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 36>
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 69.0mg과 미결정셀룰로오스 69.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 136.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 37>
실시예 36의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 38>
실시예 36의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 39>
실시예 36의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 40>
실시예 36의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 41>
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 60.5mg과 미결정셀룰로오스 60.5mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 153.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 42>
실시예 41의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 43>
실시예 41의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 44>
실시예 41의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 45>
실시예 41의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 46>
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 52.0mg과 미결정셀룰로오스 52.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 170.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 47>
실시예 46의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 48>
실시예 46의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 49>
실시예 46의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 50>
실시예 46의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 실시예에 따른 니아신을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표1에 정리하였다.
Figure pat00003
<실험예 1> 경도시험 및 약물함량 실험
종래의 시판정제(Niaspanor®)와 본 발명의 실시예에서 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 대하여 각각 10정씩 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
또한 종래 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제를 각각 20정씩 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기 제조한 분말을 니아신으로서 500.0mg에 해당하는 양을 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 50ml의 물을 넣어 30분간 가온한 후 초음파 추출한 다음 물을 넣어 100ml로 한다. 위의 용액 1ml를 정확히 취하여 100ml 용량플라스크에 넣고 물을 넣어 100ml로 한 액을 0.45um 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 니아신의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00004
상기 표2에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 정제는 고분자 기제인 HPMC, 카보머 또는 소디움 알지네이트의 함량이 높을수록 종래의 시판정제보다 경도가 유사하거나 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한 상기 표 2에서 나타나는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 니아신을 평균 95% 이상 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 비교할 때 유의성 있는 결과를 보임을 확인하였다.
<실험예 2>
본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판정제에 대하여 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8) 각각의 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출 시험법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0) 및 인공장액(pH 6.8) 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<실험조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : pH 3.0, 0.05mol 인산이수소나트륨:메탄올(4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262 nm
- 유속 : 1.0 ml/min
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 상기와 같은 실시예들과 시판정제의 용출률을 각각의 액상 환경에서 비교해 본 결과, 몇 가지의 실시예에서 시판정제와 유사하거나(실시예 46~47) 좀 더 서방화된 용출률(실시예 48~49)을 나타내었다. 이에 따른 결과 중에서 물에서의 용출률을 하기 표 3에 나타내었다.
물에서의 용출률(%)
시간 시판정제 실시예 46 실시예 47 실시예 48 실시예 49
15분 7.1 14.6 9.5 6.1 4.2
30분 12.5 20.5 15.4 10.5 8.2
60분 17.1 30.4 15.2 15.2 13.2
90분 21.4 35.0 31.3 20.2 18.3
2시간 26.2 45.3 39.5 25.4 23.2
3시간 33.4 53.0 48.4 30.3 28.1
5시간 47.0 70.0 65.4 40.1 38.1
6시간 52.5 80.5 75.6 45.3 43.1
8시간 65.3 95.3 90.3 55.5 53.2
10시간 76.4 100.3 95.3 69.3 63.1
12시간 86.1 100.2 83.1 73.3
15시간 100.0 98.3 88.1
16시간 100.3 93.1
20시간 100.3
<실시예 51>
약물인 니아신 1000.0mg과 부형제인 유당 63.0mg과 미결정셀룰로오스 63.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 24.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 20mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 52>
실시예 51의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 53>
실시예 51의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 54>
실시예 51의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 55>
실시예 51의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 56>
약물인 니아신 1000.0mg과 부형제인 유당 51.0mg과 미결정셀룰로오스 51.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 48.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 20mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 57>
실시예 56의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 58>
실시예 56의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 59>
실시예 56의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 60>
실시예 56의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 61>
약물인 니아신 1000.0mg과 부형제인 유당 39.0mg과 미결정셀룰로오스 39.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 72.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 20mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 62>
실시예 61의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 63>
실시예 61의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 64>
실시예 61의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 65>
실시예 61의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 66>
약물인 니아신 1000.0mg과 부형제인 유당 27.0mg과 미결정셀룰로오스 27.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 96.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 20mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 67>
실시예 66의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 68>
실시예 66의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 69>
실시예 66의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 70>
실시예 66의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 71>
약물인 니아신 1000.0mg과 부형제인 유당 15.0mg과 미결정셀룰로오스 15.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 120.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 20mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 72>
실시예 71의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 73>
실시예 71의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 74>
실시예 71의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 75>
실시예 71의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 실시예에 따른 니아신을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표 4에 정리하였다.
실시예
 니아신 미결정셀룰로오스 유당 HPMC 소디움알지네이트 카보폴® 포비돈® 소디움스타치그릴콜레이트 스테아린산마그네슘
실시예51 1000.0 63.0 63.0 24.0 - - - - 20.0
실시예52 1000.0 63.0 63.0 24.0 30.0 - - - 20.0
실시예53 1000.0 63.0 63.0 24.0 - 30.0 - - 20.0
실시예54 1000.0 63.0 63.0 24.0 - 30.0 17.0 - 20.0
실시예55 1000.0 63.0 63.0 24.0 - - - 15.0 20.0
실시예56 1000.0 51.0 51.0 48.0 - - - - 20.0
실시예57 1000.0 51.0 51.0 48.0 30.0 - - - 20.0
실시예58 1000.0 51.0 51.0 48.0 - 30.0 - - 20.0
실시예59 1000.0 51.0 51.0 48.0 - 30.0 17.0 - 20.0
실시예60 1000.0 51.0 51.0 48.0 - - - 15.0 20.0
실시예61 1000.0 39.0 39.0 72.0 - - - - 20.0
실시예62 1000.0 39.0 39.0 72.0 30.0 - - - 20.0
실시예63 1000.0 39.0 39.0 72.0 - 30.0 - - 20.0
실시예64 1000.0 39.0 39.0 72.0 - 30.0 17.0 - 20.0
실시예65 1000.0 39.0 39.0 72.0 - - - - 20.0
실시예66 1000.0 27.0 27.0 96.0 - - - - 20.0
실시예67 1000.0 27.0 27.0 96.0 30.0 - - - 20.0
실시예68 1000.0 27.0 27.0 96.0 - 30.0 - - 20.0
실시예69 1000.0 27.0 27.0 96.0 - 30.0 17.0 15.0 20.0
실시예70 1000.0 27.0 27.0 96.0 - - - - 20.0
실시예71 1000.0 15.0 15.0 120.0 - - - - 20.0
실시예72 1000.0 15.0 15.0 120.0 30.0 - - - 20.0
실시예73 1000.0 15.0 15.0 120.0 - 30.0 - - 20.0
실시예74 1000.0 15.0 15.0 120.0 - 30.0 17.0 - 20.0
실시예75 1000.0 15.0 15.0 120.0 - - - 15.0 20.0
<실험예 3>
종래의 시판정제 Niaspanor®와 본 발명의 실시예에서 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 대하여 각각 10정씩 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
또한 종래 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제를 각각 20정씩 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기 제조한 분말을 니아신으로서 1000.0mg에 해당하는 양을 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 50ml의 물을 넣어 30분간 가온한 다음 초음파 추출한 다음 물을 넣어 100ml로 한다. 위의 용액 1ml를 정확히 취하여 100ml 용량플라스크에 넣고 물을 넣어 100ml로 한 액을 0.45um 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 니아신의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 경도(kg) 함량(%)
실시예51 12.1 100.3
실시예52 11.5 99.6
실시예53 13.4 99.1
실시예54 11.6 99.3
실시예55 14.5 98.5
실시예56 11.8 99.6
실시예57 11.9 100.1
실시예58 12.0 99.2
실시예59 13.4 99.3
실시예60 12.5 98.1
실시예61 11.4 99.2
실시예62 12.2 99.5
실시예63 10.2 98.6
실시예64 12.4 100.1
실시예65 13.6 100.2
실시예66 14.7 100.1
실시예67 12.5 99.5
실시예68 13.6 99.3
실시예69 12.5 99.2
실시예70 11.6 99.3
실시예71 13.7 100.3
실시예72 13.5 100.1
실시예73 14.8 99.1
실시예74 13.9 98.5
실시예75 12.8 100.2
시판정제 10.2 99.7
상기 표 5에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 정제는 고분자 기제인 HPMC, 카보머 또는 소디움 알지네이트의 함량이 높을수록 종래의 시판정제보다 경도가 유사하거나 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한 상기 표 5에서 나타나는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 니아신을 평균 95% 이상 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 비교하여 유의성 있는 결과를 보임을 확인하였다.
<실험예 4>
본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판정제에 대하여 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8) 각각의 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출 시험법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0) 및 인공장액(pH 6.8) 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45um 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<실험조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : pH 3.0, 0.05mol 인산이수소나트륨:메탄올(4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262 nm
- 유속 : 1.0 ml/min
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 상기와 같은 실시예들과 시판정제의 용출률을 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0) 및 인공장액(pH 6.8)에서 비교해 본 결과, 몇 가지의 실시예에서 시판정제와 유사하거나(실시예 71~72) 좀 더 서방화된 용출률(실시예 73~74)을 나타내었다. 이에 따른 결과 중에서 물에서의 용출률을 하기 표 6에 나타내었다.
물에서의 용출률(%)
시간 시판정제 실시예 71 실시예 72 실시예 73 실시예 74
15분 7.2 13.6 9.5 5.4 3.8
30분 12.4 18.4 15.2 8.7 7.6
60분 16.2 28.4 25.4 13.6 12.7
90분 21.4 34.5 32.3 18.6 16.5
2시간 25.2 44.5 35.5 24.3 20.4
3시간 30.1 52.3 45.8 28.9 26.7
5시간 45.2 69.4 63.8 39.5 35.6
6시간 50.2 79.4 72.5 43.5 42.3
8시간 63.8 87.6 88.3 54.2 50.2
10시간 75.2 97.5 90.2 65.7 60.4
12시간 84.5 99.3 98.4 82.4 72.3
14시간 98.0 100.2 99.8 95.6 82.5
15시간 99.3 100.3 97.6 86.5
17시간 100.0 99.7 94.7
18시간 100.3 95.8
22시간 100.4
<실시예 76>
약물인 로수바스타틴 20mg과 부형제인 유당 80.0mg, 미결정셀룰로오스 80.0mg과 구연산 2.5mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 항산화제로서 아스코르빈산 5mg과 부틸히드록시아니솔 0.1mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 호화전분 20mg이 용해되어 있는 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 5ml를 사용하였으며 제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 2mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 로수바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 77>
실시예 76의 조성에서 유당을 100.0mg과 미결정셀룰로오스 60.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 76과 동일한 방법으로 실시하여 로수바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 78>
실시예 76의 조성에서 유당을 120.0mg과 미결정셀룰로오스 40.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 76과 동일한 방법으로 실시하여 로수바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 79>
실시예 76의 조성에서 유당을 140.0mg과 미결정셀룰로오스 20.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 76과 동일한 방법으로 실시하여 로수바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 80>
실시예 76의 조성에서 유당을 60.0mg과 미결정셀룰로오스 100.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 76과 동일한 방법으로 실시하여 로수바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 81>
실시예 76의 조성에서 유당을 40.0mg과 미결정셀룰로오스 120.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 76과 동일한 방법으로 실시하여 로수바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 82>
실시예 76의 조성에서 유당을 20.0mg과 미결정셀룰로오스 140.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 76과 동일한 방법으로 실시하여 로수바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 실시예에 따른 로수바스타틴을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표 7에 정리 하였다.
로수바스타틴 함유 경구용 제제의 처방(mg)
실시예 로수바스타틴 유당 미결정셀룰로오스 아스코르빈산 부틸히드록시아니솔 호화전분 구연산
실시예76 20 80 80 5 0.1 20 2.5
실시예77 20 100 60 5 0.1 20 2.5
실시예78 20 120 40 5 0.1 20 2.5
실시예79 20 140 20 5 0.1 20 2.5
실시예80 20 60 100 5 0.1 20 2.5
실시예81 20 40 120 5 0.1 20 2.5
실시예82 20 20 140 5 0.1 20 2.5
<실험예 5>
종래의 시판정제 크레스토정®과 본 발명의 실시예에서 제조된 로수바스타틴을 함유하는 경구용 정제에 대하여 각각 10정씩 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
또한 종래 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제를 각각 10정씩을 취하여 500mL 용량 플라스크에 넣고 물 300mL를 가한 후 약 30분간 초음파 진탕한다. 여기에 다시 아세토니트릴 125mL를 가한 다음 약 15분간 초음파 진탕한다. 이 액을 상온으로 식힌 다음 표선까지 물을 가하여 혼화한 다음 여과한다. 이 여액 6mL를 50mL 용량 플라스크에 취하여 25v/v% 아세토니트릴 용액을 표선까지 가한 후 혼화하여 검액으로 하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 242nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 로수바스타틴의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 8에 나타내었다.
실시예 경도(kg) 함량(%)
실시예76 6.8 100.1
실시예77 7.1 100.2
실시예78 7.3 100.8
실시예79 7.8 100.4
실시예80 6.5 99.8
실시예81 6.1 99.6
실시예82 5.5 100.1
시판정제 7.1 100.3
상기 표 8에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 정제는 부형제인 유당의 함량이 높을수록 종래의 시판정제보다 경도가 유사하거나 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한 상기 표 7에서 나타나는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 로수바스타틴을 평균 95% 이상을 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 유의성 있는 결과를 보임을 확인하였다.
<실험예 6>
본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판정제에 대하여 용출시험액(구연산나트륨 이수화물 147g을 탈이온수 2L에 녹이고 무수 구연산 3.3g과 물을 가해 10L 만든 액)) 900ml를 써서 대한 약전 제 8개정 용출 시험법 제2법에 따라, 매분 37±1℃에서 50회전으로 시험한다. 용출시험을 시작하고 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 후에 용출액 약 10ml를 취해 4000rpm 에서 약 2분간 원심 분리하여 상등액을 취해 검액으로 하여 용출률을 다음과 같은 조건으로 각각 시험하였다.
<시험조건>
- 칼럼 : Spherisorb ODS-2(5cm x 4.6mm, 5㎛) 또는 대응 칼럼
- 이동상 : 물 : 아세토니트릴 : 인산 = 600 : 400 : 1
- 유속 : 1.0mL/분
- 주입량 : 20㎕
- 검출기 파장 : 242nm
- 칼럼온도 : 실온
- Run time : 5분
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하여 비교하였다. 그 결과, 시판정제와 거의 유사하거나 좀 더 가용화된 용출 양상을(실시예 79) 나타내었다. 시판정제와 실시예에서 제조된 정제를 용출 액에서 비교한 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
용출 액에서의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분
실시예76 85.4 89.9 95.5 98.1 99.1
실시예77 84.9 90.1 92.0 99.8 100
실시예78 84.7 91.8 94.9 99.2 98.7
실시예79 88.4 94.9 99.3 99.2 100
실시예80 83.2 88.1 94.4 97.4 99.1
실시예81 85.7 89.9 95.1 98.1 100
실시예82 86.8 91.1 95.8 97.4 99.8
시판정제 86.2 90.8 95.7 98.1 99.1
<실시예 83>
실시예 79의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 46의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 84>
실시예 79의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 47의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 85>
실시예 79의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 48의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 86>
실시예 79의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 49의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 87>
실시예 80의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 46의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 88>
실시예 80의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 47의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 89>
실시예 80의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 48의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 90>
실시예 80의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 49의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 91>
실시예 81의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 46의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 92>
실시예 81의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 47의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 93>
실시예 81의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 48의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 94>
실시예 81의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 49의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 95>
실시예 82의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 46의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 96>
실시예 82의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 47의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 97>
실시예 82의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 48의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 98>
실시예 82의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 49의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 99>
실시예 79의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 71의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 100>
실시예 80의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 71의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 101>
실시예 81의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 71의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 102>
실시예 82의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 71의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 103>
실시예 79의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 72의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 104>
실시예 80의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 72의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 105>
실시예 81의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 72의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 106>
실시예 82의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 72의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 107>
실시예 79의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 73의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 108>
실시예 80의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 73의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 109>
실시예 81의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 73의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 110>
실시예 82의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 73의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 111>
실시예 79의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 74의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 112>
실시예 80의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 74의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 113>
실시예 81의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 74의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 114>
실시예 82의 조성으로 제조한 로수바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 74의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실험예 7>
본 발명의 실시예에서 이층정으로 제조된 니아신과 로수바스타틴을 함유하는 경구용 정제에 대하여 10정을 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
본 발명의 실시예에서 이층정으로 제조된 니아신과 로수바스타틴을 함유하는 경구용 정제를 20정을 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기에서 제조한 분말을 니아신으로서 500mg 및 1000.0mg에 해당하는 양을 각각 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 50ml의 물을 넣어 30분간 가온한 다음 초음파 추출한 다음 물을 넣어 100ml로 한다. 위의 용액 1ml를 정확히 취하여 100ml 용량플라스크에 넣고 물을 넣어 100ml로 한 액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 니아신의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 10에 나타내었다.
또한 상기에서 제조한 분말을 로수바스타틴으로서 20.0mg에 해당하는 양을 정확히 달아 용량 플라스크에 넣고 물 300mL를 가한 후 약 30분간 초음파 진탕한다. 여기에 다시 아세토니트릴 125mL를 가한 다음 약 15분간 초음파 진탕한다. 이 액을 상온으로 식힌 다음 표선까지 물을 가하여 혼화한 다음 여과한다. 이 여액 6mL를 50mL 용량 플라스크에 취하여 25v/v% 아세토니트릴 용액을 표선까지 가한 후 혼화하여 검액으로 하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 242nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 로수바스타틴의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 10에 나타내었다
실시예 경도(kg) 로수바스타틴 함량(%) 니아신 함량(%)
실시예83 11.3 99.5 99.8
실시예84 11.2 99.4 99.2
실시예85 12.4 99.2 99.6
실시예86 12.8 100.4 100.1
실시예87 11.9 100.7 100.2
실시예88 11.4 100.8 100.6
실시예89 11.8 101.1 101.0
실시예90 10.7 99.4 99.7
실시예91 11.8 99.4 99.2
실시예92 11.3 99.3 99.5
실시예93 10.9 100.1 100.0
실시예94 10.8 100.5 100.2
실시예95 10.2 100.7 100.4
실시예96 11.4 100.8 100.1
실시예97 11.5 100.4 100.2
실시예98 12.8 100.3 100.6
실시예99 12.6 99.5 99.8
실시예100 11.3 99.4 99.8
실시예101 11.7 99.1 99.4
실시예102 12.1 100.8 100.1
실시예103 11.2 100.1 100.9
실시예104 11.8 101.0 101.1
실시예105 12.6 100.1 100.4
실시예106 11.4 99.5 99.4
실시예107 11.4 100.9 101.1
실시예108 12.4 99.8. 100.9
실시예109 11.1 99.1 99.8
실시예110 11.6 99.7 99.5
실시예111 12.9 101.1 100.1
실시예112 11.7 100.8 100.3
실시예113 11.9 100.9 100.1
실시예114 12.2 99.8 99.9
상기 표 10에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 이층정제는 부형제인 유당의 함량이 높을수록 경도가 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한 상기 표 10에서 나타나는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 로수바스타틴과 니아신의 함량 평균 95% 이상을 함유하고 있으며 각각의 단일정제와 비교하여 경도의 유의성을 확인할 수 있다.
<실험예 8>
상기의 실시예에서 제조된 이층정제 중 서방성인 니아신의 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0) 및 인공장액(pH 6.8) 각각의 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출 시험법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0) 및 인공장액(pH 6.8) 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<실험조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : pH 3.0, 0.05mol 인산이수소나트륨:메탄올(4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262 nm
- 유속 : 1.0 ml/min
상기의 실시예에서 제조된 이층정에서 속방성인 로수바스타틴은 용출시험액 900ml를 써서 대한 약전 제 8개정 용출 시험법 제2법에 따라, 매분 37±1℃에서 50회전으로 시험한다. 용출시험을 시작하고 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 후에 용출액 약 10ml를 취해 4000rpm 에서 약 2분간 원심 분리하여 상등액 1ml를 100ml 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴을 넣어 100ml로 한 액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<실험조건>
- 칼럼 : Spherisorb ODS-2(5cm x 4.6mm, 5㎛) 또는 대응 칼럼
- 이동상 : 물 : 아세토니트릴 : 인산 = 600 : 400 : 1
- 유속 : 1.0mL/분
- 주입량 : 20㎕
- 검출기 파장 : 242nm
- 칼럼온도 : 실온
- Run time : 5분
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 우선 가장 적절한 실시예를 니아신의 함량에 따라 두 그룹으로 선정하였고(실시예 83~88과 실시예 109~114), 각 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 용출액에서의 용출률을 하기 표 11, 12에 나타내었다. 표 13, 14에는 이층정 중 니아신의 물에서의 용출 결과를 나타내었다.
용출액에서 니아신 500mg 함유 이층정중 로수바스타틴 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분
실시예83 88.9 91.8 99.5 99.4 100
실시예84 89.1 93.5 98.7 98.9 100
실시예85 89.1 94.6 98.9 99.7 100
실시예86 90.5 95.5 99.9 97.1 100
실시예87 90.4 94.4 99.1 99.0 100
실시예88 87.9 95.1 99.3 99.4 100
시판 단일정 86.2 93.4 97.7 97.6 100
용출액에서 니아신 1000mg 함유 이층정중 로수바스타틴 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분
실시예109 90.8 95.8 98.1 97.1 100
실시예110 90.1 94.1 99.3 98.6 100
실시예111 92.5 95.8 98.8 99.1 100
실시예112 91.4 93.8 98.4 98.1 100
실시예113 90.9 93.1 99.7 97.9 100
실시예114 91.1 94.5 98.9 98.5 100
시판 단일정 86.2 92.8 97.7 99.5 100
이층정 중 니아신 500mg의 물에서의 용출률(%)
시간 시판단일정 실시예83 실시예84 실시예85 실시예86 실시예87 실시예88
15분 7.1 10.1 8.2 4.1 2.4 5.9 7.8
30분 12.5 18.4 16.7 5.9 6.8 6.5 18.4
60분 17.1 27.6 24.9 12.1 10.8 13.4 23.8
90분 21.4 32.1 29.8 17.8 15.9 19.7 30.1
2시간 26.2 41.9 40.9 21.6 19.2 22.1 41.9
3시간 33.4 52.8 47.1 29.7 25.7 30.8 50.7
5시간 47.0 69.7 60.8 38.1 35.4 39.6 59.1
6시간 52.5 79.5 71.3 45.1 40.4 48.7 70.8
8시간 65.3 92.8 90.3 53.8 50.7 54.9 88.1
10시간 76.4 100.0 94.2 65.9 61.6 66.7 92.4
12시간 86.1 100.0 71.8 69.9 74.2 98.9
14시간 96.4 78.4 75.6 80.1 100
15시간 100.0 83.9 81.4 85.9
17시간 91.7 88.1 92.8
18시간 98.9 92.7 99.1
22시간 100 98.7 100
24시간 100
이층정 중 니아신 1000mg의 물에서의 용출률(%)
시간 시판단일정 실시예109 실시예110 실시예111 실시예112 실시예113 실시예114
15분 7.1 6.9 4.8 3.1 5.1 4.0 4.2
30분 12.5 12.1 8.1 6.8 7.1 7.1 7.5
60분 17.1 18.4 11.5 12.2 13.5 13.0 13.1
90분 21.4 22.4 17.8 14.7 16.8 15.9 15.7
2시간 26.2 25.9 28.1 19.8 24.3 20.1 21.0
3시간 33.4 32.8 38.4 25.1 36.9 28.4 27.3
5시간 47.0 46.1 41.3 33.8 40.9 35.2 36.1
6시간 52.5 50.9 49.2 40.3 47.2 42.8 41.7
8시간 65.3 64.3 55.7 48.7 57.7 50.4 51.7
10시간 76.4 77.1 64.1 58.4 65.8 60.8 59.4
12시간 86.1 85.4 78.6 68.1 77.3 67.1 66.8
14시간 96.4 95.7 86.4 71.8 84.7 73.4 74.4
15시간 100.0 100 91.8 81.7 92.6 80.8 81.4
17시간 98.1 88.4 97.8 91.8 91.5
18시간 100 91.3 100 97.2 97.1
22시간 98.6 100 100
24시간 100
상기 표 11 및 12에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 이층정제 내 로수바스타틴은 약물 또는 첨가제 간의 상호작용 없이 단일정제로 제조된 실시예들과 비슷한 결과를 나타낸다. 즉 로수바스타틴의 경우에는 시판정제와 비슷하거나 좀 더 향상된 용출률을 제시함으로써 초기 고지혈증 치료에 유효한 용출 패턴을 보여주고 있다. 또한 표 13 및 14에서 니아신은 시판정제와 비슷하거나 초기 시간에서 좀 더 서방화된 용출률을 제시함으로써 위장내의 미세한 제어 방출 패턴을 설명할 수 있다.
<실시예 115>
상기에 기술한 실시예 49의 니아신 서방정 조성물에 속방성 형태인 HMG-CoA 환원효소 억제제 로수바스타틴으로 이루어진 피막으로 피복한 서방성 정제를 제조하였다. 실시예 49에서 제조된 조성물을 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정 제조하였다.
상기의 제조된 니아신 함유 서방성 정제를 다음과 같이 하이코터 HCT 48/60을 이용하여 피복하였다. 로수바스타틴 20mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1.65mg, 히드록시프로필셀룰로오스 1.65mg 및 산화티탄 1.5mg, 정제 탈크 0.60mg을 약 5분 동안 예비 혼합한다. 이 혼합물들을 100mesh체에 통과시킨 후 정제수를 넣어 미리 무게를 달아놓은 용기에 서서히 첨가하여 혼합 물질이 완전히 분산 현탁될 때까지 혼합을 계속한다. 피복 현탁액의 제조 후 서방성 정제를 다음과 같이 피복한다. 정제 피복기는 단일의 건형 분무바와 2.5mm 뚜껑 및 1.5mm의 노즐구가 장착되어야 한다. 기계적 조건은 팬의 속도 15 rpm, 입구 공기 온도는 60℃, 배출공기 온도는 40℃로 설정하며, 냉각 시 팬의 속도 3.3 rpm, 입구공기 가열은 중지하고, 피복된 정제의 온도는 35℃ 이하로 냉각한다.
피복된 정제는 속방형 로수바스타틴, 서방형 니아신을 함유하며 피복된 정제 중량 범위의 대략 ±10%가 되어야 한다.
<실시예 116>
실시예 115의 조성에서 산화방지제로서 부틸히드록시아니솔 0.02mg, 아스코르빈산 2.5mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 115와 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 로수바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실시예 117>
실시예 115의 조성에서 착색제로서 황색산화철 0.092mg, 적색산화철 0.023mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 115와 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 로수바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실시예 118>
실시예 115의 조성에서 산화방지제로서 부틸히드록시아니솔 0.02mg, 아스코르빈산 2.5mg, 착색제로서 황색산화철 0.092mg, 적색산화철 0.023mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 115와 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 로수바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실험예 9>
상기 발명의 실시예에서 속방형 로수바스타틴으로 피복된 니아신 함유 경구용 정제에 대하여 10정을 취하여 실험예 7과 동일한 방법으로 함량과 경도를 측정하였다.
실시예 경도(kg) 로수바스타틴 함량(%) 니아신 함량(%)
실시예115 11.5 99.3 99.9
실시예116 11.9 99.4 99.1
실시예117 11.8 99.7 100.3
실시예118 12.1 99.8 100.1
상기 표 15에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 속방성 HMG-CoA 환원억제제로 피복된 서방성 니아신을 함유하는 정제의 경도는 피복물의 조성에 따라 큰 차이점이 나타나지는 않았다. 또한 상기 표 15에서 나타나는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 로수바스타틴과 니아신의 함량 평균 95% 이상을 함유하고 있으며 각각의 단일정제와 비교하여 경도의 유의성을 확인할 수 있다.
<실시예 119>
상기에 기술한 실시예 74의 니아신 서방정 조성물에 속방성 형태인 HMG-CoA 환원효소 억제제 로수바스타틴으로 이루어진 피막으로 피복한 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 74에서 제조된 조성물을 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정 제조하였다. 상기의 제조된 니아신 함유 서방성 정제를 다음과 같이 하이코터 HCT 48/60을 이용하여 피복하였다. 로수바스타틴 20mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1.65mg, 히드록시프로필셀룰로오스 1.65mg 및 산화티탄1.5mg, 정제 탈크 0.60mg을 약 5분 동안 예비 혼합한다. 이 혼합물들을 100mesh체에 통과시킨 후 정제수를 넣어 미리 무게를 달아놓은 용기에 서서히 첨가하여 혼합 물질이 완전히 분산 현탁될 때까지 혼합을 계속한다. 피복 현탁액의 제조 후 서방성 정제를 다음과 같이 피복한다. 정제 피복기는 단일의 건형 분무바와 2.5mm 뚜껑 및 1.5mm의 노즐구가 장착되어야 한다. 기계적 조건은 팬의 속도 15 rpm, 입구 공기 온도는 60℃, 배출공기 온도는 40℃로 설정하며, 냉각 시 팬의 속도 3.3 rpm, 입구공기 가열은 중지하고, 피복된 정제의 온도는 35℃ 이하로 냉각한다.
피복된 정제는 속방형 로수바스타틴, 서방형 니아신을 함유하며 피복된 정제 중량 범위의 대략 ±10%가 되어야 한다.
<실시예 120>
실시예 119의 조성에서 산화방지제로서 부틸히드록시아니솔 0.02mg, 아스코르빈산 2.5mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 115와 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 로수바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실시예 121>
실시예 119의 조성에서 착색제로서 황색산화철 0.092mg, 적색산화철 0.023mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 115와 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 로수바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실시예 122>
실시예 115의 조성에서 산화방지제로서 부틸히드록시아니솔 0.02mg, 아스코르빈산 2.5mg, 착색제로서 황색산화철 0.092mg, 적색산화철 0.023mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 115와 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 로수바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실험예 10>
상기의 실시예에서 속방형 로수바스타틴으로 피복된 니아신 함유 경구용 정제에 대하여 10정을 취하여 실험예 7과 동일한 방법으로 함량과 경도를 측정하였다.
실시예 경도(kg) 로수바스타틴 함량(%) 니아신 함량(%)
실시예119 11.5 99.8 99.7
실시예120 11.9 99.6 99.8
실시예121 11.8 99.9 100.1
실시예122 12.1 100.1 100.0
상기 표 16에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 속방성 HMG-CoA 환원억제제로 피복된 서방성 니아신을 함유하는 정제의 경도는 피복물의 조성에 따라 큰 차이점이 나타나지는 않았다. 또한 상기 표 16에서 보이는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 로수바스타틴과 니아신의 함량평균 95% 이상을 함유하고 있으며 각각의 단일정제와 비교하여 경도의 유의성을 확인할 수 있다.
<실험예 11>
상기 발명 실시예에서 제조된 속방성 HMG-CoA 환원억제제로 피복된 서방성 니아신을 함유하는 정제의 용출률을 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0) 및 인공장액(pH 6.8)에서 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출 시험법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH4.0) 및 인공장액(pH 6.8,) 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<실험조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : pH 3.0, 0.05mol 인산이수소나트륨:메탄올(4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262 nm
- 유속 : 1.0 ml/min
상기 발명의 실시예에서 제조된 피복물 중 속방성인 로수바스타틴은 용출시험액(구연산나트륨 이수화물 147g을 탈이온수 2L에 녹이고 무수 구연산 3.3g과 물을 가해 10L 만든 액) 900ml를 써서 대한 약전 제 8개정 용출 시험법 제2법에 따라, 매분 37±1℃에서 50회전으로 시험한다. 용출시험을 시작하고 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 후에 용출액 약 10ml를 취해 4000rpm 에서 약 2분간 원심 분리하여 상등액 1ml를 100ml 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴을 넣어 100ml로 한 액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<실험조건>
- 칼럼 : Spherisorb ODS-2(5cm x 4.6mm, 5㎛) 또는 대응 칼럼
- 이동상 : 물 : 아세토니트릴 : 인산 = 600 : 400 : 1
- 유속 : 1.0mL/분
- 주입량 : 20㎕
- 검출기 파장 : 242nm
- 칼럼온도 : 실온
- Run time : 5분
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 용출액에서의 용출률을 하기 표 17 및 18에 나타내었다. 니아신의 용출률은 물에서의 결과를 표 19 및 20에 나타내었다.
피복된 니아신 500mg 정제의 용출액에서 로수바스타틴 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분
실시예115 86.233 89.046 96.515 96.418 100
실시예116 86.427 90.695 95.739 95.933 100
실시예117 86.427 91.762 95.933 96.709 100
실시예118 87.785 92.635 96.903 94.187 100
시판단일정 87.688 91.568 96.127 96.03 100
피복된 니아신 1000mg 정제의 용출액에서 로수바스타틴 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분
실시예119 92.926 95.157 94.187 98.142 100
실시예120 91.277 96.321 95.642 99.224 100
실시예121 92.926 95.836 96.127 98.178 100
실시예122 90.986 95.448 95.157 99.962 100
시판단일정 90.307 96.709 94.963 97.079 99.8
피복된 니아신 500mg 정제의 물에서 니아신 용출률(%)
시간 시판단일정 실시예115 실시예116 실시예117 실시예118
15분 7.1 2.8 2.6 2.7 2.5
30분 12.5 6.9 7.0 7.1 6.8
60분 17.1 11.0 11.1 10.9 10.7
90분 21.4 16.0 16.1 15.8 15.9
2시간 26.2 19.3 19.4 19.9 20.0
3시간 33.4 26.1 26.3 26.0 25.8
5시간 47.0 35.5 35.6 35.9 35.5
6시간 52.5 40.8 41.2 40.9 41.6
8시간 65.3 51.0 51.2 49.8 50.5
10시간 76.4 60.6 61.1 62.0 60.9
12시간 86.1 70.9 70.1 71.2 70.3
14시간 96.4 76.6 76.9 76.3 75.9
15시간 100.0 82.3 82.4 81.9 81.1
17시간 89.1 89.3 88.9 88.7
18시간 93.7 94.5 93.9 93.2
22시간 98.9 99.1 99.2 98.9
24시간 100 100 100 100
피복된 니아신 1000mg 정제의 물에서 니아신 용출률(%)
시간 시판단일정 실시예119 실시예120 실시예121 실시예122
15분 7.1 2.8 3.1 2.9 2.7
30분 12.5 6.9 7.1 7.2 6.9
60분 17.1 11.8 11.2 11.9 12.0
90분 21.4 16.2 16.5 16.9 16.1
2시간 26.2 20.2 20.1 20.5 19.9
3시간 33.4 26.3 26.1 26.8 26.2
5시간 47.0 36.4 37.1 37.2 35.8
6시간 52.5 41.2 41.3 42.4 41.8
8시간 65.3 50.9 51.2 51.1 50.7
10시간 76.4 62.6 62.8 63.1 61.7
12시간 86.1 70.1 70.8 69.1 70.2
14시간 96.4 76.2 76.9 77.6 75.9
15시간 100.0 82.1 82.3 81.9 81.2
17시간 89.9 89.1 90.1 89.2
18시간 93.7 93.1 93.8 93.5
22시간 99.5 99.2 99.5 99.3
24시간 100 100 100 100
상기 표 17 및 18 에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 속방성 HMG-CoA 환원억제제로 피복된 서방성 니아신을 함유하는 정제에서 로수바스타틴은 약물 또는 첨가제 간의 상호작용 없이 단일정제로 제조된 실시예들과 비슷한 결과를 나타낸다. 또한 표 19 및 20에서 니아신은 시판정제와 비슷하거나 초기 시간에서 좀 더 서방화된 용출률을 제시함으로써 위장내의 미세한 제어 방출 패턴을 설명할 수 있다
<실시예 123>
약물인 아토르바스타틴 10mg과 부형제인 탄산칼슘 33.0mg, 미결정셀룰로오스 60.0mg과 유당 32.5mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다.
상기의 혼합물에 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 3.0mg을 사용하여 습식과립을 하였으며 제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 분쇄하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 1mg을 추가로 혼합하고 로터리 정제기를 사용하여 아토르바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 124>
실시예 123의 조성에서 과립제로서 폴리소르베이트 80 0.6mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 123과 동일한 방법으로 실시하여 아토르바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 125>
실시예 123의 조성에서 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 9mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 123과 동일한 방법으로 실시하여 아토르바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 126>
실시예 123의 조성에서 과립제로서 폴리소르베이트 80 0.6mg, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 9mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 123과 동일한 방법으로 실시하여 아토르바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 127>
실시예 126의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 49의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 128>
실시예 126의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 74의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물을 각 층의 성분들로 하여 이층정으로 타정하였다.
<실시예 129>
상기에 기술한 실시예 49의 니아신 서방정 조성물에 속방성 형태인 HMG-CoA 환원효소 억제제 아토르바스타틴으로 이루어진 피막으로 피복한 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 49 에서 제조된 조성물을 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정 제조하였다. 상기의 제조된 니아신 함유 서방성 정제를 다음과 같이 하이코터 HCT 48/60을 이용하여 피복하였다. 아토르바스타틴 10mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4.0mg, 폴리에틸렌글라이콜6000 0.4mg 및 산화티탄 1.5mg을 약 5분 동안 예비 혼합한다. 이 혼합물들을 100mesh체에 통과시킨 후 정제수를 넣어 미리 무게를 달아놓은 용기에 서서히 첨가하여 혼합 물질이 완전히 분산 현탁될 때까지 혼합을 계속한다. 피복 현탁액의 제조 후, 서방성 정제를 다음과 같이 피복한다. 정제 피복기는 단일의 건형 분무바와 2.5mm 뚜껑 및 1.5mm의 노즐구가 장착되어야 한다. 기계적 조건은 팬의 속도 15 rpm, 입구 공기 온도는 60℃, 배출공기 온도는 40℃로 설정하며, 냉각 시 팬의 속도 3.3 rpm, 입구공기 가열을 중지하고, 피복된 정제의 온도는 35℃ 이하로 냉각한다.
피복된 정제는 속방형 아토르바스타틴, 서방형 니아신을 함유하며 피복된 정제 중량 범위의 대략 ±10%가 되어야 한다.
<실시예 130>
상기에 기술한 실시예 49의 니아신 서방정 조성물에 속방성 형태인 HMG-CoA 환원효소 억제제 아토르바스타틴으로 이루어진 피막으로 피복한 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 49 에서 제조된 조성물을 로터리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정 제조하였다. 상기의 제조된 니아신 함유 서방성 정제를 다음과 같이 하이코터 HCT 48/60을 이용하여 피복하였다. 아토르바스타틴 10mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4.0mg, 폴리에틸렌글라이콜6000 0.4mg 및 산화티탄 1.5mg을 약 5분 동안 예비 혼합한다. 이 혼합물들을 100mesh체에 통과시킨 후 정제수를 넣어 미리 무게를 달아놓은 용기에 서서히 첨가하여 혼합 물질이 완전히 분산 현탁될 때까지 혼합을 계속한다. 피복 현탁액의 제조 후, 서방성 정제를 다음과 같이 피복한다. 정제 피복기는 단일의 건형 분무바와 2.5mm 뚜껑 및 1.5mm의 노즐구가 장착되어야 한다. 기계적 조건은 팬의 속도 15 rpm, 입구 공기 온도는 60℃, 배출공기 온도는 40℃로 설정하며, 냉각 시 팬의 속도 3.3 rpm, 입구공기 가열을 중지하고, 피복된 정제의 온도는 35℃ 이하로 냉각한다.
피복된 정제는 속방형 아토르바스타틴, 서방형 니아신을 함유하며 피복된 정제 중량 범위의 대략 ±10%가 되어야 한다.
<실험예 12>
본 발명의 실시예에서 아토르바스타틴 단일정, 이층정, 속방형 아토르바스타틴 피복으로 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 대하여 각각 20정씩을 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하고 함량을 다음 시험법에 따라 측정하였다.
본 발명의 실시예에서 아토르바스타틴 단일정, 이층정, 속방형 아토르바스타틴 피복으로 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제를 20정을 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기에서 제조한 분말을 니아신으로서 500mg 및 1000.0mg에 해당하는 양을 각각 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 50ml의 물을 넣어 30분간 가온한 다음 초음파 추출한 다음 물을 넣어 100ml로 한다. 위의 용액 1ml를 정확히 취하여 100ml 용량플라스크에 넣고 물을 넣어 100ml로 한 액을 0.45um 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 니아신의 함량을 측정하였다.
또한 상기에서 제조한 경구용 정제 10정을 500ml 용량 플라스크에 넣고 0.05M 구연산암모늄(pH7.4)/아세토니트릴 혼합액(1:1)을 넣어 잘 흔들어 녹인 후 표선을 맞춘다. 이 액 25ml를 정확히 취하여 구연산암모늄(pH7.4)/아세토니트릴 혼합액(1:1)을 넣어 100ml로 한액을 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 244nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 아토르바스타틴의 함량을 측정하였다.
종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 21에 나타내었다
실시예 경도(kg) 아토르바스타틴함량(%) 니아신 함량(%)
실시예123 5.5 99.8 -
실시예124 6.1 99.5 -
실시예125 6.3 100.1 -
실시예126 6.5 100.2 -
실시예127 11.9 100.1 100.1
실시예128 11.8 99.6 100.2
실시예129 12.8 100.4 99.8
실시예130 12.5 99.8 100.1
시판정제 5.8 99.4 -
상기 표 21에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 아토르바스타틴 단일정제는 시판정제보다 높은 경도를 나타내었다. 또한 상기 표 21에서 보이는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 아토르바스타틴과 니아신의 함량평균 95% 이상을 함유하고 있으며 각각의 단일정제와 비교하여 경도의 유의성을 확인할 수 있다.
<실험예 13>
상기의 실시예에서 이층정, 속방형 아토르바스타틴 피복으로 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 중 서방성인 니아신의 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8) 각각의 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출 시험법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0) 및 인공장액(pH 6.8) 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<실험조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : pH 3.0, 0.05mol 인산이수소나트륨:메탄올(4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262 nm
- 유속 : 1.0 ml/min
상기의 실시예에서 제조된 아토르바스타틴 단일정, 이층정, 속방형 아토르바스타틴 피복으로 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 대한 용출시험은 시험액으로 물 900ml를 써서 대한 약전 제 8개정 용출 시험법 제2법에 따라 매분 37±1℃에서 50회전으로 시험하였다. 용출시험 개시 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 후에 용출액 20ml를 취하여 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한다. 처음 여액 5ml를 버리고 다음의 여액을 검액으로 한다. 검액을 가지고 약전의 일반 시험법 중 흡광도 측정법에 따라 물을 대조액으로 하여 244nm에서 흡광도를 측정하여 용출률을 계산한다.
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 물에서의 용출률만을 하기 표 22, 표 23, 표 24, 표 25에 나타내었다.
물에서 아토르바스타틴 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분
실시예123 11.7 32.8 58.7 85.1 91.4
실시예124 10.4 28.8 56.1 81.1 90.8
실시예125 17.2 39.8 63.4 95.1 100
실시예126 19.4 41.8 65.2 97.6 100
시판정제 15.7 40.1 62.1 90.2 100
물에서 이층정 중 아토르바스타틴의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분
실시예127 17.3 43.1 68.1 98.7 100
실시예128 17.5 43.5 68.9 98.5 100
시판단일정 15.7 40.1 62.1 90.2 100
물에서의 피복된 니아신 정제 중 아토르바스타틴 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분
실시예129 20.1 45.8 70.8 100 100
실시예130 20.4 47.5 71.3 100 100
시판단일정 15.7 40.1 62.1 90.2 100
물에서 이층정 및 피복된 정제에서의 니아신 용출률(%)
시간 시판단일정 실시예127 실시예128 실시예129 실시예130
15분 7.1 2.5 2.8 2.7 2.4
30분 12.5 7.2 7.5 6.9 6.7
60분 17.1 11.0 11.1 11.4 10.9
90분 21.4 14.9 15.1 15.8 16.0
2시간 26.2 21.2 20.8 21.5 19.2
3시간 33.4 26.7 26.3 25.9 25.8
5시간 47.0 36.4 36.8 35.9 35.4
6시간 52.5 41.1 41.5 41.3 41.1
8시간 65.3 51.2 51.3 50.9 51.7
10시간 76.4 60.9 62.5 62.4 61.9
12시간 86.1 70.0 71.1 71.3 70.1
14시간 96.4 76.5 76.8 75.3 75.8
15시간 100.0 82.4 82.3 82.0 81.5
17시간 89.1 88.6 88.7 88.0
18시간 92.4 92.8 92.9 92.5
22시간 99.1 99.2 98.7 98.6
24시간 100 100 100 100
상기 표 22에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 아트로바스타틴 단일 정제는 시판정제와 비슷한 양상을 나타내었다. 표 23 및 표 24에서 속방부의 HMG-CoA 환원억제제와 서방부의 니아신으로 타정된 이층정제, 또는 HMG-CoA 환원억제제로 피복된 서방성 니아신을 함유하는 정제 내의 아트로바스타틴은 약물 또는 첨가제간의 상호작용 없이 단일정제로 제조된 실시예들과 비슷한 결과를 나타낸다. 또한 표 25에서 니아신은 시판정제와 비슷하거나 초기 시간에서 좀 더 서방화된 용출률을 제시함으로써 위장내의 미세한 제어 방출 패턴을 설명할 수 있다.
상기에 기재한 본 발명의 설명에 의하면, 본 명세서에 기재된 약학 조성물, 제제, 조성물 및 방법과 그 사용방법이 전술한 목적들을 수행할 수 있다는 것이 명백해진다. 그러므로 본 발명의 약학 혼합물, 제제, 조성물 및 방법의 어떠한 변형도 특허 청구된 본 발명의 범주 내에 있으며, 따라서 본 명세서에 개시되고 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고 특정 성분 요소의 선택을 결정할 수 있다. 예를 들면 본 발명에 따른 HMG-CoA 환원 억제제, 서방성 부형제, 결합제, 및 보조제들은 상기 예시된 것들로 한정되는 것은 아니다.

Claims (16)

  1. 니아신; HMG-CoA 환원억제제; pH-비의존적 고분자 기제; pH-의존적 고분자기제; 첨가제; 붕해제; 활택제; 선택적으로 결합제를 함유하는 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 제제는 니아신을 함유하는 제 1층과 HMG-CoA 환원억제제를 함유하는 제 2층으로 이루어진 이층정인 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 제제는 니아신 함유층이 HMG-CoA 환원억제제층으로 피복된 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 억제제는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴으로 이루어진 군중에서 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 pH-비의존적 고분자 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxyproxylmethylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세틸숙시네이트(Hydroxypropylmethylcellulose acetylsuccinate) 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose)로 구성된 셀룰로오스 유도체 중에서 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 pH-의존적 고분자 기제는 알긴산(alginic acid)의 수용성 염류 또는 카르복시비닐 폴리머(Carboxyvinyl polymer) 중에서 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐폴리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소, 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전분 및 소듐 알지네이트로 구성된 군에서 선택된 단독 또는 그들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 결합제가 1-에테닐-2-피롤리디논(1-ethenyl-2-pyrrolidinone)의 반복 단위를 가지는 폴리머인 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 활택제가 스테아린산 마그네슘, 산화실리카, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  10. 제 2항에 있어서, 상기 제제는 제제 전체 중량 대비 니아신 300 ~ 1000 중량부; HMG-CoA 환원 억제제 2 ~ 80 중량부; pH-비의존적 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 5 ~ 300 중량부; pH-의존적 고분자 기제로서 소듐알지네이트 및 카르복시비닐 폴리머가 5 ~ 100 중량부; 붕해제로서 소듐스타치글리콜레이트 또는 크로스포비돈이 5 ~ 200 중량부; 활택제로서 스테아린산마그네슘이 0.1 ~ 20 중량부; 첨가제로서 미결정셀룰로오스류 및 유당이 1 ~ 500 중량부; 그리고 선택적으로 결합제인 포비돈을 1 ~ 20 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  11. 제 3항에 있어서, 상기 제제는 제제 전체 중량 대비 니아신 300 ~ 1000 중량부; HMG-CoA 환원 억제제 2 ~ 80 중량부를 피복제로서 포함하는 피복물 100 ~ 200 중량부; pH-비의존적 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 5 ~ 300 중량부; pH-의존적 고분자 기제로서 소듐 알지네이트 및 카르복시비닐 폴리머가 5 ~ 100 중량부; 붕해제로서 소듐 스타치글리콜레이트 또는 크로스포비돈이 5 ~ 200 중량부; 활택제로서 스테아린산 마그네슘이 0.1 ~ 20 중량부; 첨가제로서 미결정세룰로오스류 및 유당이 1 ~ 500 중량부; 산화 방지제로서 부틸히드록시아니솔 또는 아스코르빈산이 0.01~5 중량부; 그리고 선택적으로 결합제인 포비돈 1 ~ 20 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제.
  12. 약물인 니아신; pH-비의존적 고분자 기제 및 pH-의존적 고분자 기제; 첨가제 및 붕해제를 균일하게 혼합하고 액상 용매를 첨가하여 습식과립을 제조, 건조 후 분쇄하는 제 1단계;
    HMG-CoA 억제제; 첨가제; 항산화제를 혼합하고 액상 용매를 첨가하여 습식과립을 제조, 건조 후 분쇄하는 제 2단계; 및
    상기 제 1단계와 제 2단계에서 얻어진 습식과립들에 각각 활택제를 최종 혼합하여 타정하는 단계를 포함하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제의 제조방법.
  13. 약물인 니아신; pH-비의존적 고분자 기제 및 pH-의존적 고분자 기제; 첨가제 및 붕해제를 균일하게 혼합하고 액상 용매를 첨가하여 습식과립을 제조, 건조 후 분쇄하는 단계;
    상기 습식과립에 활택제를 혼합하여 타정하는 니아신 함유 정제를 제조하는단계; 및
    상기 정제에 HMG-CoA 억제제가 혼합되어 있는 피복제로 피복하는 단계를 포함하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제의 제조방법.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 습식과립 제조시에 결합제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 니아신 함유 복합 제어방출성 제제의 제조방법.
  15. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 액상 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 이들의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 액상용매는 물 또는 물과 에탄올의 혼합 용매이고, 그 사용량은 주약물 중량에 대하여 10 ~ 23%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020100052031A 2010-06-01 2010-06-01 니아신 함유 복합 제어방출성 제제 KR20110132171A (ko)

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