HU202746B - Process for producing pharmaceutical composition comprising terfenadine/ibuprofen combination - Google Patents
Process for producing pharmaceutical composition comprising terfenadine/ibuprofen combination Download PDFInfo
- Publication number
- HU202746B HU202746B HU892738A HU273889A HU202746B HU 202746 B HU202746 B HU 202746B HU 892738 A HU892738 A HU 892738A HU 273889 A HU273889 A HU 273889A HU 202746 B HU202746 B HU 202746B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- layer
- tablet
- previous
- ibuprofen
- approx
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként ibuprofent és terfenadint tartalmazó, többrétegű gyógyszertabletta előállítására, oly módon, hogy kialakítjuk az egyik hatóanyagot tartalmazó tablettamagot, majd ennek felületén egy cellulóz-származékból álló inért réteget, és végül kialakítjuk a másik hatóanyagot tartalmazó külső réteget.
Mint azt a szakmában jártasak tudják, olyan tünetcsoportok kezelésére, melyek a közönséges meghűlés, szezonális nátha, sinus fejfájás, ornnelléküreg-gyulladás esetén lépnek fel, sokféle gyógyszerkészítmény kapható, melyek több gyógyhatású anyagot tartalmaznak. E készítmények többsége egyantihisztamintésegyfájdalomcsillapítót tartalmaz, ezen kívül tartalmazhatnak valamely, a szimpatikus működést fokozó dekongesztív hatású (vértolulást csökkentő) szert is. Ezek a kombinált készítmények azért előnyösek a beteg számára, mert egyidejűleg többféle tünetét enyhítik anélkül, hogy különböző gyógyszereket kellene szednie.
A 3,878,217, a 4,254,129 és 4,285,957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások egy sor piperidino-alkanol-származékot említenek. Ezek közé tartozik az a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]4-hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanol, közönséges nevén terfenadin, mely a kereskedelemben kapható, így a felhasználók széles köre ismeri és alkalmazza.
Az utóbbi időkben különböző kísérletek folytak olyan dózisformák kialakítására, melyek ezeket a piperidino-alkanol antihisztaminokat más gyógyhatású anyagokkal kombináltan tartalmazzák.
Az egyik ilyen kísérlet célja olyan tabletta előállítása volt, mely a láz- és fájdalomcsillapító ibuprofent és az a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenü]-4-hidroxi(difenil-metil)-l-piperidin-butanolt tartalmazza. A kezdeti próbálkozások azonban sikertelenek voltak. Azt tapasztalták, hogy ha egy piperidino-alkanolt, mint pl. az α-[4-( 1,1 -dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxidifenil-metil)-1 -piperidin-butanol, közvetlenül összekevernek ibuprofennel, akkor e két anyag összeférhetetlensége miatt könnyen folyó por helyett egy megkeményedett keverék képződik, mely további feldolgozással sem javítható olyan mértékben, hogy biológiai hasznosíthatóság szempontjából elfogadható készítményt lehessen előállítani belőle.
Egy másik kísérlet során kétrétegű tablettát állítottak elő, melyben a piperidino-alkanol antihisztamin és az ibuproden külön-külön helyezkedett el a két rétegben. Azonban ez a készítmény sem volt sikeres, mert az ibuprofen jelenléte meggyorsította a piperidino-alkanol kémiai lebomlását, és e lebomlás sebességét antioxidánsok alkalmazásával sem sikerült csökkenteni.
Vizsgálataink célja tehát az volt, hogy a fenti hátrányokat kiküszöbölve egy antihisztamint és ibuprofent tartalmazó gyógyszerkészítményt állítsunk elő.
Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy ibuprofenből és a terfenadinból többrétegű tabletta alakjában olyan szilárd dózisforma állítható elő, melyben a piperidino-alkanol antihisztamint tartalmazó réteget az ibuprofent tartalmazó rétegtől egy inért réteg választja el, mely egy cellulóz-szárma2 zékból áll. Kívánt esetben e rétegek bármelyike tartalmazhat meghűlés, allergia és köhögés elleni gyógyhatású anyagokat, így például valamely, a szimpatikus működést fokozó dekongesztív hatású szert is.
Apiperidino-alkanol vegyületeket a 3,878,217, a 4,295,129 és a 4,285,957 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások antihisztamín hatású anyagokként ismertetik. A találmány szerinti készítményben piperidino-alkanol antihisztaminként az a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidin-butanol, azaz a terfenadin és gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazhatók.
A terfenadin terápiásán hatásos mennyisége az a mennyiség, mellyel orális beadás esetén a kívánt antihisztamin hatás elérhető. Ez a mennyiség széles határok között változik, általában kb. 0,1-tői kb. 140 mg-ig, előnyösen kb. 20-tól kb. 70 mg-ig terjed. A tabletták általában kb. 30 mg terfenadint tartal20 maznak. A terápiásán hatásos mennyiség meghatározásakor egy sor tényezőt kell figyelembe venni, pl. (de nem kizárólag) a beadandó hatóanyag fajtáját, a készítmény biológiai hasznosíthatóságát, a választott dózis-tartományt és egyéb fontos körülménye25 két.
Az „ibuprofen” kifejezés a 3,228,831 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban gyulladásgátlóként említett szerekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, melyek közül a legelőnyösebben alkalmazható a 3-(p-izobutil-fenil)-propionsav. Az ibuprofenből a kívánt láz- és fájdalomcsillapító hatás eléréséhez szükséges mennyiség széles határok között változik, és ugyanazon tényezők befolyásolják, melyeket az antihisz35 tamin megfelelő dózisának meghatározásánál írtunk le. Ez a mennyiség általában kb. 25-től kb. 400 mg-ig, előnyösebben kb. 100-tól kb. 300 mg-ig terjed. A tabletták általában kb. 200 mg ibuprofent tartalmaznak.
Aleírásban a „szimpatikus működést, fokozó dekongesztív hatású szer” azon szereket jelenti, melyek hatásosan alkalmazhatók a nazális congestio enyhítésére. Dyenek pl. (de nem kizárólag) a pszeudofedrin, a fenil-efedrin és a fenil-propanol-amin.
Ezek a szimpatomimetikus szerek alkalmazhatók szabad aminok vagy gyógyászatilag elfogadható sók alakjában.
Egy szimpatomimetikus szer dekongesztív szempontból hatásos mennyisége az a mennyiség, mely50 lyel orális beadás út ján a kívánt vértolulás-csökkentő hatást érhetjük el. Ez a mennyiség hagyományos módszerekkel és analóg körülmények között végzett vizsgálatokkal könnyen meghatározható. A terápiásán hatásos mennyiség meghatározásakor egy sor tényezőt kell figyelembe venni, pl. (de nem kizárólag) a beadandó hatóanyag fajtáját, a készítmény biológiai hasznosíthatóságát, a választott dózis-tartományt és egyéb fontos körülményeket.
A szimpatomimetikus hatóanyagok decongestív szempontból terápiásán hatásos mennyisége kb. 1 és kb. 200 mg, előnyösen kb. 5 és kb. 150 mg között változik. Egy tabletta általában kb. 60 mg pszeudoefedrint tartalmaz.
A találmány tárgya olyan dózisfonna kialakítá65 sa, mely megoldja az ibuprofen és a piperidino-alka-2HU 202746Β nol antihisztaminok közötti fizikai és kémiai összeférhetetlenség problémáját. Mint mondottuk, a megoldást az jelenti, hogy többrétegű tablettát alakítunk ki, melyben az ibuprofent tartalmazó réteget a piperidino-alkanol antihisztamint tartalmazó rétegtől egy közbülső réteg választja el, mely egy cellulóz-származékból áll.
Az ibuprofent tartalmazó rétegben általában az egész tablettára számítva kb. 30 - kb. 60 tömeg% hatóanyagvan, de ez az érték széles határok között változhat. Amint említettük, magának ennek a rétegnek a hatóanyagtartalma is széles határok között változó lehet, de általában kb. 100 és kb. 300 mg közötti érték, előnyösen kb. 200 mg. A réteg ibuprofen-tartalma kb. 40 és kb. 80 tömeg% között változhat.
Az ibuprofenes réteg további 20-60 tömeg%-ra hagyományos gyógyászati adalékanyagokat tartalmaz. Ezek lehetnek pl. hígítóanyagok, melyeknek az a célja, hogy a tablettát a hagyományos többrétegű tabletták préseléséhez megfelelő méretűre növeljék. Ilyenek pl. a laktóz, mannit, a kristályos szorbit, a keményítő, cellulóz, mikrokristályos cellulóz, stb. Ezen célra általában előzselatinált keményítőt vagy mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
Az ibuprofen réteg általában librikálószert is tartalmaz, melynek célja a granulátum folyási tulajdonságainak javítása, és annak megakadályozása, hogy a tabletta anyaga beleragadjon a feldolgozó berendezésekbe, pl. a tabletta-présszerszámokba. Ilyen pl. a talkum, a kolloid eloszlású szilícium-dioxid, a sztearinsav, a kalcium-, cink- és magnéziumsztearát. Ezek közül általában a sztearinsavat, a kalcium-sztearátot, a talkumot vagy a kolloid eloszlású szilícium-dioxdot alkalmazzuk.
Az ibuprofen réteg tartalmaz továbbá dezintegráló szert is, mely a tabletta szétesését segíti elő a beadás után. Ilyenek pl. a keményítő és származékai, mint a nátrium-keményítő-glikolát, a cellulóz és származékai, a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), stb. Közülük általában a nátrium-keményítőglikolátot alkalmazzuk.
Az ibuprofen réteg rendszerint tartalmaz egy kötőanyagot, mely a tabletta-keverék kohézióját és a tablettának a préselés utáni épségét biztosítja. Ilyenek pl. a povídon, keményítő, cellulóz, mikrokristályos cellulóz, szacharóz, dextróz, akácmézga, nátrium-alginát és a karboxi-metil-cellulóz. Ezen célra általában előzselatinált keményítőt vagy povidont alkalmazunk.
Kívánt esetben az ibuprofen réteg tartalmazhat valamely tartósítószert is a mikroorganizmusokkal való szennyeződés gátlására. Ilyen anyagok pl. a metil- és propil-paraben.
Az alkalmazott kötő-, hígító-, tartósító-, dezintegráló-szerek és lubrikánsok mennyisége széles határok között változhat, de általában az ibuprofen réteg tömegére számítva
a. a hígítószerből kb. 5 - kb. 50%-ot,
b. a kötőanyagból kb. 2- kb, 15%-ot,
c. A dezintegrálószerből kb. 0,5 - kb. 10%-ot,
d. alubrikánsbólkb.0,1 -b.6%-ot,
e. a tartósítószerből pedig kb. 0 - kb. 1%-ot alkalmazunk.
A találmány szerinti készítmény előállításához felhasználhatjuk a kereskedelemben kapható ibuprofen granulátumokat, melyek közül előnyösen alkalmazható a MaHinckrodt Inc. cég DCI-63 kereskedelmi néven forgalmazott gyártmánya.
Kívánt esetben az ibuprofen réteg tartalmazhat egyéb gyógyhatású anyagokat is, éspedig a közönséges meghűlés és a szezonális nátha tüneteinek enyhítésére szolgáló szereket. Ez lehet valamely, a szimpatikus működést fokozó dekongesztív hatású szer, pl. kb. 60 mg pszeudoefedrin.
A tabletta közbülső rege fizikai gátat képez az ibuprofen és a piperidino-alkanoj antihisztamin között, így megakadályozza az antihisztamin gyors lebomlását. A közbülső réteg kialakítására alkalmazott cellulóz-származék mennyisége széles határok között változhat. A közbülső réteg az egész tabletta tömegének legalább 5%-át előnyösen 5-40%-át, előnyösebben 5-30%-át, még előnyösebben kb. 1015%-át képezi. Kívánt esetben hagyományos gyógyhatású anyagokat, pl. valamely, a szimpatikus működést fokozó dekongesszív hatású szert is beépíthetünk ezen réteg(ek)be a piperidino-alkanol antihisztamin stabilitásának veszélyeztetése nélkül.
A tabletta másik rétege a teljes tabletta tömegére számítva általában kb. 30% - kb. 60% piperidino-alkanol antihisztamint tartalmaz. Mint említettük, ez a piperidino-alkanol antihisztamin az a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piper idin-butanol. Az antihisztamin mennyisége a fenti határok között változhat, általában kb. 30 mg.
A találmány egyik előnyös megvalósításában ez a réteg is tartalmaz szimpatikus működést fokozó dekongresszív hatású szert, általában kb. 60 mg pszeudoefedrint, de egyéb szimpatomimetikus dekongesszív szerek is alkalmazhatók.
Ez a réteg tartalmaz továbbá gyógyászati adalékanyagokat, pl. hígítószereket, kötőanyagokat és lubrikánsokat. Minthogy a piperidino-alkanol antihisztaminok vízben gyengén oldódnak, a piperidino-alkanolos réteg ddezintegráló szerként a réteg tömegére számítva előnyösen 2%-50%, még előnyösebben 10%-20% kalcium-karbonátot tartalmaz. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a kalcium-karbonát részben vagy egészben helyettesíthető más, gyógyászatilag elfogadható karbonát- vagy hidrokarbonát-sókkal, pl. nátrium-hidrogén-karbonáttal. A kalcium-karbonát alkalmazása azért előnyös, mert könnyen kezelhető (pl. kevésbé érzékeny a nedvességre). A készítményben egyéb dezintegráló szereket - pl. nátrium-keményítő-glikolátot - is alkalmazhatunk.
A terfendint tartalmazó réteg előnyösen szolubilizálószert is tartalmaz. Ez általában valamely nemionos vagy kationos felületaktív anyag, mely a réteg tömegére számítva kb. 0,1 - kb. 6, előnyösen kb. 1 kb. 4%-os mennyiségben van jelen.
A „nem-ionos felületaktív anyag” kifejezésen bármely, a szakmában általánosan ismert, gyógyászatilag elfogadható nem-ionos felületaktív anyagot értünk. E fogalomkörbe tartoznak különböző nem-ionos vegyületek, melyek viszonylag hidrofil és viszonylag hidrofób részekből állnak. Tpikusan ilyen anyagok a hidrofób aminok, savak és alkoholok alkoxilátjai. A „gyógyászatilag elfogadható nem-ionos felületaktív anyag”-ok közé tartoznak
-3HU 202746Β pl. a polioxietilén-szorbitán hosszú szénláncú zsírsavészterei, mint a Polysorbate 80 (ez Tween 80 néven is ismert); a különböző poloxamerek, mint Pluronic Fő8; különböző átlagos molekulatömegű poli(etilén-glikol)ok és, azok származékai, így a poli(oxi-etilén) zsírsavészterei (pl. a polietilén-glikolmonosztearát); illetve a fenti anyagok keverékei. Ezek közül a találmány szerinti készítményben előnyösen alkalmazhatók a poli(oxi-etilén) zsírsavészterei és a kb. 4000 - kb. 9000 átlagos molekulatömegű poli(etilén-glíkol), különösen előnyösen alkalmazható a Polysorbate 80 és a kb. 9000 átlagos molekulatömegű poli(etilén-glikol).
A „kationos felületaktív anyag” kifejezésen különböző ionos vegyületeket értünk, melyek egy pozitív töltésű iont és viszonylag hidrofób részeket tartalmaznak. Ilyen pl. a kvatemer ammónium-sók, mint pl. a cetÜ-piridinium-klorid, cetil-trimetilammónium-bromid és a benzalkónium-klorid, cetil-trimetil-ammónium-bromid és a benzalkóniumklorid. A találmány szerinti készítményben előnyösen alkalmazható a cetil-piridinium-klorid.
A piperidino-alkanolos réteg rendszerint hígítószert, pl. mikrokristályos cellulózt, keményítőt, laktózt, mannitot, kristályos szorbitot, cellulóz-származékokat is tartalmaz. Általában előzselatinált keményítőt vagy mikrokristályos cellulózt alkalmazunk. Á hígítószer a piperidino-alkanolos réteg tömegére számítva általában kb. 25 - kb. 75%-ban van jelen.
Ez a réteg rendszerint a réteg tömegére számítva kb. 1 - kb. 20% kötőanyagot, pl. povidont, keményítőt, mikrokristályos cellulózt, szacharózt, dextrózt, akácmézgát, nátrium-alginátot vagy karboxi-metilcellulózt is tartalmaz. Általában előzselatinált keményítőt vagy mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
A szóbanforgó réteg saját tömegére számítva kb. 1 - kb. 20% lubrikánst, pl. talkumot, kolloid eloszlású szilícium-dioxidot, sztearinsavat, kalcium-, cink- vagy magnézium-sztearátot is tartalmaz. Általában talkumot, magnézium-sztearátot vagy kolloid eloszlású szilícium-dioxidot alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárással előállított tablettákat természetesen elláthatjuk film- vagy cukorbevonattal a gyógyszeriparban szokásosan használt anyagok és módszerek alkalmazásával.
A találmány sezrinti készítmény komponenseit a gyógyszeriparban szokásos formulázási és gyártási eljárásokkal dolgozzuk fel orális beadásra alkalmas dózisformává. A terfenadinos réteget a szakmában ismert módszerekkel nedvesen granuláljuk, szárítjuk, majd elkeverjük és a lubrikánsokkal. A kereskedelemben kapható ibuprofen granulátumot ugyancsak lubrikánsokkal keverjük. Előnyösen 3 rétegű tablettaprés alkalmazásával 3 rétegű tablettát állítunk elő.
A találmány szerinti készítmény in vitro oldhatósága elfogadható, s ez azt mutatja, hogy a hatóanyagot azonnali leadása révén a készítmény biológiai hasznosíthatósága megfelelő. Az „azonnali hatóanyag-leadás”-on itt azt a biofarmakológiai fogalmat értjük, hogy a készítménynek nincsenek olyan jellemzői, melyek a hatóanyagok késleltetett leadását idéznék elő.
A tabletták dózistartománya az egységdózisforma 1 atóanyag-tartalmától, a benne jelenlevő gyógyhatású anyagoktól, a betegtől, a tünetek súlyosságától stb. függően széles határok között változhat, de a beadandó mennyiség általában napi 24-szer 1-2 tabletta.
A „beteg” kifejezésen melegvérű emlősöket értünk, mint pl. nyúl, egér, patkány, tengerimalac, csimpánz, ember stb.
Az alábbi példa a találmány illusztrálására szolgál, annak oltalmi körét nem befolyásolja.
1. Példa
Az alábbi táblázat a találmány szerinti készítmény előnyös összetételét mutatja:
I. Táblázat
Ibuprofen réteg mg/tabletta
Közvetlenül sajtolható ibuprofen (63tömeg%) 328,0 nátrium-keményítő-glikolát 6,0 1 AMallinckrodt, Inc. gyártmánya DCI-63 kereskedelmi néven
| Mikrokristályos cellulóz | 7,5 |
| Talkum | 5,0 |
| Kolloid eloszlású szilícium-dioxid | 5,0 |
| ÖSSZESEN | 351,5 mg |
| Inért réteg | |
| Mikrokristályos cellulóz (PH 102) | 100,0 mg |
| Terfenadin-pszeudoefedrin réteg | |
| Pszeudoefedrin sósavas sója | 60,0 |
| Terfenadin | 30,0 |
| Kalcium-karbonát | 42,0 |
| Mikrokristályos cellulóz | 115,5 |
| Polysorbate 80 | 5,3 |
| Keményítő 1500 | 60,0 |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 6,0 |
| Talkum | 5,0 |
| Kolloid eloszlású szilícium-dioxid | 5,0 |
| ÖSSZESEN | 328,8 mg |
| Filmbevonat | |
| Hidroxi-propil-metil -cellulóz 2910 | 13,3 |
| Myvacet 9-40 | 1,3 |
| Opaspay K-I-2483 6,0 (2,4 szárazanyag) | |
| ÖSSZESEN (SZÁRAZANYAG) | 17,0 mg |
| (hozzáadott szárazanyagO |
Ezt a tablettát a következőképpen állítjuk elő:
a. Terfenadin/pszeudofedrin réteg
Intenzív keverőberendezésben alaposan elkeverünk 2,457 kg terfenadint, 4,913 kg-ot a pszeudofedrin sósavas sójából, 3,439 kg kalcium-karbonátot, 8,844 kg mikrokristályos cellulózt és 4,913 kg keményítőt. 0,434 kg Polysorbate 80-at feloldunk 8 kg tisztított vízben, és az oldatot keverés közben lassan hozzáadjuk a porkeverékhez. A keverést addig folytatjuk, míg a granulátum ki nem alakul. A granulátum nedves lehet, szükség esetén szitáljuk, majd addig szárítjuk, míg nedvességtartalma (a szárítási veszteség módszerével mérve) kb. 2%-ra csökken. A szárított granulátumot 0014-es (1,19 mm lyukbőségű) szitával felszerelt Fitzmill berendezésen őröljük.
Az adott méretű granulátumhoz először 0,614 kg mikrokristályos cellulóz PH 102-t, majd szitálás
-4HU 202746Β után 0,491 kg nátrium-keményítő-glikolátot, 0,409 kg szilicium-dioxidot és 0,409 kg talkumot adunk. A kapott keveréket V-keverőberendezéssel addig keverjük, míg megfelelően eloszlatott és lubrikált granulátumot nem kapunk.
b. Inért réteg
E célra mikrokristályos cellulóz PH 102-t alkalmazunk, feldolgozás nélkül.
c. Ibuprofen réteg
26,859 kg 63%-os Ibuprofen DCI-hez 0,614 kg mikrokristályos cellulóz PH 102-t adunk, majd szitálás után 0,491 kg nátrium-keményítő-glikolátot, 0,409 kg szilicium-dioxidot és 0,409 kg talkumot adunk. A kapott keveréket V-keverőberendezéssel addig keverjük, míg megfelelően eloszlatott és lubrikált granulátumot nem kapunk.
d. Tabletta-préselés
A tabletta első rétegét akár a terfenadin/pszeudoefcdrin-HCl réteg, akár az ibuprofen réteg képezheti. Ezen példában elsőként a terfenadin/pszeudoefedrin réteget préseljük.
Olyan tablettaprést használunk, mely többrétegű tabletta sajtolására alkalmas. A terfenadin/pszeudoefedrin-HCl granulátumot beadagoljuk a tablettaprésbe, és átlagosan kb, 300 mg tömegű magokat sajtolunk. Ezután az első réteg tetejére kb. 100 mgot adagolunk az inért réteget képező anyagból, majd ezt az anyagot a magra rápréseljük. Végül az összesajtolt első és második rétegre átlagosan kb. 350 mg ibuprofen granulátumot adagolunk, és ismét préseljük.
A fenti módon kb. 81866 db tablettát préseltünk. Ezeknek átlagos tömege kb. 780 mg, vastagsága 67 mm, keménysége (Schleuninger módszerrel mérve) 8-20 kg volt, porlódásuk pedig nem haladta meg az 1%-ot.
e. Tabletták filmbevonása
A filmbevonat készítéséhez 1,92 kg 95 tömeg%os etil-alkoholt 1,60 kg tisztított vízzel elegyítünk, és keverés közben először 0,310 kg HPMG 2910-et, azután 0,3 kg acetilezett monogliceridet (Myvacet
9-40), végül 0,140 kg Opaspray-t adunk hozzá, és az így kapott színes szuszpenziót alaposan elkeverjük.
A kipréselt tablettákból 7,0 kg-ot egy alkalmas, 610 mm-es drazsírozó üstbe helyezünk. Az üst forgatása közben olyan porlasztó rendszeren át permetezzük a tablettákra a bevonó készítményt, melynek bevezetésénél a szárítási hőmérséklet kb. 49 ’C. Ezt a műveletet addig végezzük, míg a tabletták tömegnövekedése eléri a kb 2%-ot.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás szilárd egységdózisformájú, többrétegű gyógyszertabletta előállítására, mely antihiszta8 minként hatásos mennyiségű terfenadint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, és egy fájdalom- és lázcsillapítóként hatásos mennyiségű ibuprofent vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza mint hatóanyagot, adalékanyagokkal és kívánt esetben egy dekongesztív szerrel együtt, azzal jellemezve, hogy1. kialakítjuk az egyik hatóanyagot és adalékanyago(ka)t, célszerűen megfelelő kötőanyagot, és/vagy lubrikálószert, és/vagy dezintegrálószert tartalmazó tablettamagot, ii. a kapott tablettamag felületén egy cellulózszármazékból álló inért réteget képezünk, mely réteg a tabletta tömegének legalább 5%, majd iii. kialakítjuk a másik hatóanyagot és adalékanyagokat, célszerűen megfelelő kötőanyagot, és/vagy lubrikálószert, és/vagy dezintegrálószert tartalmazó külső réteget. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag felületén olyan réteget alakítunk ki, mely a tabletta teljes tömegének 540%-át teszi ki. (Elsőbbsége: 1989.04.27.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag felületén olyan réteget alakítunk ki, mely a tabletta teljes tömegének 530%-át teszi ki. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag felületén olyan réteget alakítunk ki, mely a tabletta teljes tömegének 1015%-át teszi ki. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag felületén egy hígító- és kötőanyagból álló réteget alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag felületén hígító- és kötőanyagként működő mikrokristályos-cellulóz réteget alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan tablettát állítunk elő, melyben az antihisztamin-réteg a szimpatikus működést fokozó valamely dekongesztív hatású szert is tartalmaz. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan tablettát állítunk elő, mely a szimpatikus működést fokozó, dekongresztív hatású szerként pszeudoefedrint, és ibuprof énként 2-(p-izobutil-feníl)-propionsavat vagy valamely sóját tartalmazza. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
- 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan tablettát állítunk elő, melya. 100-300 mg ibuprofent,b. 15-60 mg pszeudoefedrint, ésc. 15-60 mg terfenadint tartalmaz. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20081788A | 1988-06-01 | 1988-06-01 | |
| US07/344,183 US4999226A (en) | 1988-06-01 | 1989-04-27 | Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52367A HUT52367A (en) | 1990-07-28 |
| HU202746B true HU202746B (en) | 1991-04-29 |
Family
ID=26896133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU892738A HU202746B (en) | 1988-06-01 | 1989-05-30 | Process for producing pharmaceutical composition comprising terfenadine/ibuprofen combination |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999226A (hu) |
| EP (1) | EP0348683B1 (hu) |
| JP (1) | JP2757017B2 (hu) |
| KR (1) | KR0126129B1 (hu) |
| CN (1) | CN1038021A (hu) |
| AU (1) | AU615751B2 (hu) |
| CA (1) | CA1327011C (hu) |
| DE (1) | DE68900378D1 (hu) |
| DK (1) | DK174638B1 (hu) |
| ES (1) | ES2037908T3 (hu) |
| FI (1) | FI90205C (hu) |
| GR (1) | GR3003477T3 (hu) |
| HU (1) | HU202746B (hu) |
| IE (1) | IE61182B1 (hu) |
| IL (1) | IL90461A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ229325A (hu) |
| PT (1) | PT90689B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5605930A (en) * | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
| JPH069382A (ja) * | 1992-04-17 | 1994-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された固型製剤およびその製造方法 |
| EP0674527A1 (en) * | 1992-12-21 | 1995-10-04 | The Procter & Gamble Company | Use of s(+) antipodes of analgesic agents for the manufacture of a composition to treat respiratory disorders |
| SK279684B6 (sk) * | 1993-06-14 | 1999-02-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tableta a spôsob jej výroby |
| CA2173467A1 (en) * | 1993-10-25 | 1995-05-04 | Keith D. Ertel | A stable pharmaceutical composition of terfenadine and ibuprofen |
| PT812589E (pt) * | 1993-12-10 | 2000-11-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | "farmaco combinado antipiretico e analgesico" |
| US5419917A (en) * | 1994-02-14 | 1995-05-30 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
| US5399356A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-21 | The Procter & Gamble Company | Process for making solid dose forms containing bismuth |
| EP0812195B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| US6077539A (en) * | 1996-11-12 | 2000-06-20 | Pozen, Inc. | Treatment of migraine headache |
| NZ501248A (en) * | 1997-08-26 | 2001-06-29 | Aventis Pharma Inc | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant |
| MY125516A (en) * | 1999-11-16 | 2006-08-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use |
| AU2002220248A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| EP2305219A1 (en) * | 2000-11-17 | 2011-04-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical preparations coated with a copolyvidone-containing coating |
| BR0212950A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-10-26 | Mcneil Ppc Inc | Formas de dosagens compósitas tendo uma porção inserida |
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US7807197B2 (en) * | 2002-09-28 | 2010-10-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composite dosage forms having an inlaid portion |
| US8092831B2 (en) * | 2002-11-08 | 2012-01-10 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Antihistamine and decongestant system |
| US20040253311A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-12-16 | Roger Berlin | Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines |
| US20050220877A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Patel Ashish A | Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant |
| CN1997331A (zh) * | 2004-05-21 | 2007-07-11 | 阿库-伯雷克技术公司 | 在药片一面上含有分离标记的药片 |
| AU2005245028B2 (en) * | 2004-05-21 | 2010-12-09 | Accu-Break Technologies, Inc. | Pharmaceutical tablets having a relatively inactive segment |
| US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| WO2007073702A2 (es) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Osmotica Corp. | Comprimido multicapa con combinación de triple liberación |
| WO2010078541A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Tablet containing coated particles of cetirizine, pseudoephedrine, and/or naproxen |
| CA2748728C (en) | 2009-01-05 | 2017-01-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen containing a barrier layer |
| WO2010078542A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Three layer tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen |
| US20130115250A1 (en) * | 2009-05-13 | 2013-05-09 | Wyeth Llc | Burst Drug Release Compositions |
| RU2764849C2 (ru) | 2016-12-09 | 2022-01-21 | Байер Энимэл Хельс ГмбХ | Фармацевтический препарат и способ его получения |
| CN108703828B (zh) * | 2018-06-04 | 2021-03-30 | 王荣涛 | 下肢牵引器 |
| CN109481272B (zh) * | 2019-01-10 | 2020-07-24 | 河南省洛阳正骨医院（河南省骨科医院） | 肺癌骨转移术后康复装置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL70071A (en) * | 1982-11-01 | 1987-12-31 | Merrell Dow Pharma | Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient |
| US4882167A (en) * | 1983-05-31 | 1989-11-21 | Jang Choong Gook | Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms |
| US4783465A (en) * | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| US4552899A (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US4806359A (en) * | 1987-04-22 | 1989-02-21 | Mcneilab, Inc. | Iburprofen sustained release matrix and process |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
-
1989
- 1989-04-27 US US07/344,183 patent/US4999226A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-25 CA CA000600738A patent/CA1327011C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-29 NZ NZ229325A patent/NZ229325A/xx unknown
- 1989-05-30 AU AU35800/89A patent/AU615751B2/en not_active Expired
- 1989-05-30 PT PT90689A patent/PT90689B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-30 HU HU892738A patent/HU202746B/hu unknown
- 1989-05-30 IL IL90461A patent/IL90461A0/xx unknown
- 1989-05-31 FI FI892640A patent/FI90205C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 DK DK198902654A patent/DK174638B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 KR KR1019890007550A patent/KR0126129B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 EP EP89109925A patent/EP0348683B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 DE DE8989109925T patent/DE68900378D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 ES ES198989109925T patent/ES2037908T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 CN CN89103727A patent/CN1038021A/zh active Pending
- 1989-06-01 JP JP1137575A patent/JP2757017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-12 IE IE179589A patent/IE61182B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-31 GR GR91402244T patent/GR3003477T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK265489A (da) | 1989-12-02 |
| IE891795L (en) | 1989-12-01 |
| CA1327011C (en) | 1994-02-15 |
| PT90689B (pt) | 1993-12-31 |
| FI90205B (fi) | 1993-09-30 |
| US4999226A (en) | 1991-03-12 |
| DK174638B1 (da) | 2003-08-04 |
| FI892640A (fi) | 1989-12-02 |
| PT90689A (pt) | 1989-12-29 |
| JP2757017B2 (ja) | 1998-05-25 |
| FI90205C (fi) | 1994-01-10 |
| EP0348683A1 (en) | 1990-01-03 |
| ES2037908T3 (es) | 1993-07-01 |
| AU615751B2 (en) | 1991-10-10 |
| AU3580089A (en) | 1989-12-07 |
| DK265489D0 (da) | 1989-05-31 |
| CN1038021A (zh) | 1989-12-20 |
| KR0126129B1 (ko) | 1997-12-24 |
| EP0348683B1 (en) | 1991-10-30 |
| IL90461A0 (en) | 1990-01-18 |
| JPH0228111A (ja) | 1990-01-30 |
| FI892640A0 (fi) | 1989-05-31 |
| KR900017573A (ko) | 1990-12-19 |
| IE61182B1 (en) | 1994-10-05 |
| DE68900378D1 (de) | 1991-12-05 |
| GR3003477T3 (en) | 1993-02-17 |
| NZ229325A (en) | 1990-10-26 |
| HUT52367A (en) | 1990-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU202746B (en) | Process for producing pharmaceutical composition comprising terfenadine/ibuprofen combination | |
| KR20070086880A (ko) | 데스카르보에톡시로라타딘의 무 락토오스, 비흡습성 및무수의 약제학적 조성물 | |
| MX2012015091A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol- 2-il]-1h-quinolin-2-ona. | |
| EP0749308B1 (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| CZ227595A3 (en) | Pharmaceutical preparation and oral dosing forms | |
| HU200916B (en) | Process for producing combined pharmaceutical composition with decongestive and antihistamine effect | |
| US20080095846A1 (en) | Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant | |
| US20120035177A1 (en) | Tablet formulation for p38 inhibitor and method | |
| US20060002997A1 (en) | Nitrofurantoin controlled release dosage form | |
| KR101920996B1 (ko) | HMG-CoA 환원효소 저해제 및 칼슘채널 차단제를 포함하는 복합제제 | |
| EP1490034B1 (en) | Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions | |
| KR20210091667A (ko) | 아토르바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 정제 | |
| EP2269586A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising desloratadine | |
| EP1518551B1 (en) | Solid dosage form comprising caffeine | |
| EP3501502A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin | |
| US20080279934A1 (en) | Extended release formulation for pralnacasan | |
| KR101928849B1 (ko) | 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제제 | |
| US20030229101A1 (en) | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride | |
| KR20200048516A (ko) | 복합제 의약 조성물 | |
| KR20110105550A (ko) | 에카베트 또는 그의 염을 함유하는 경구용 정제 |