DK174638B1 - Farmaceutisk multilagstablet - Google Patents

Description

i DK 174638 B1

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat, der indeholder ibuprofen i kombination med en piperidinoalkanol-antihistamin.

Som det er kendt af fagfolk indeholder mange af de 5 produkter, der for tiden er tilgængelige til behandling af de symptomer, der er forbundet med sygdomme, såsom en almindelig forkølelse, sæsonbetonet rhinitis, sinus-hovedpiner, sinusitis osv. mange terapeutiske midler. Mange af disse produkter indeholder en antihistamin i kombination med et 10 analgesisk middel. De kan også indeholde en sympathomimetisk dekongestant. Disse kombinationsprodukter er bekvemme for patienten, da han herved kan få lindret sine mange symptomer uden at indtage mange lægemidler.

Mange piperidinoalkanolderivater, der har antihi-15 stamine egenskaber, er beskrevet i US-patentskrifterne 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957. Især omfattet af disse patentskrifters ramme er a-[4-(l,1-dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol, der er kendt ved dets generiske navn som terfenadin. Dette middel er 2 0 kommercielt tilgængeligt og har vist sig at være udbredt accepteret af forbrugerne.

I den senere tid har man gjort forsøg på at fremstille doseringsformer, der indeholder disse piperidinoalkanol-antihistaminer i kombination med andre terapeutiske midler.

25 Et sådant forsøg gik ud på at formulere en tablet, der indeholder det analgesiske og antipyretiske middel ibuprofen og piperidinoalkanol-antihistamin, a-[4-(l,l-dime-thylethyl) phenyl ] -4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinbutanol. Imidlertid har de startede forsøg slået fejl. Man 30 opdagede, at når en piperidinoalkanol, såsom α-[4-(1,1-dime-thylethyl) phenyl]-4- (hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidin-butanol, sammenblandes direkte med ibuprofen, dannes en størknet blanding i stedet for et pulver, der kan flyde, på grund af uforeneligheden mellem disse substanser. En sådan 35 blanding kan ikke underkastes yderligere oparbejdning til dannelse af en farmaceutisk doseringsform med acceptable DK 174638 B1 2 biotilgængelighedskarakteristika.

Der er gjort yderligere forsøg på at formulere en sådan tolaget tablet, hvori piperidinoalkanol-antihistaminen og ibuprofen er i separate lag. Denne formulering er imid-5 lertid ikke nogen succes. Tilstedeværelsen af ibuprofen forårsager en accelereret kemisk nedbrydning af piperidino-alkanol. Forsøg på at forhale denne nedbrydningshastighed via antioxidanter slog også fejl.

Det vil således være et værdifuldt bidrag til dette 10 område at udvikle en doseringsform på fast form, hvilken indeholder både det analgesiske og antipyretiske middel, ibuprofen, og en piperidinoalkanol-antihistamin, såsom a-[4~ (1,1-dimethylethyl) phenyl ] -4- (hydroxydiphenylmethyl) -l-pipe-ridinbutanol.

15 Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, at ibuprofen og en piperidinoalkanol-antihistamin kan formuleres i en fast doseringsform ved at udnytte en multilagstablet, hvori det piperidinoalkanol-antihistamininde-holdende lag og ibuprofenlaget er adskilt af mindst et yder-20 ligere lag, hvilket indeholder gængse farmaceutiske excipien-ser. Om ønsket kan et hvilket som helst af disse lag indeholde konventionelle lægemidler mod forkølelse, allergi og hoste, såsom en sympathomimetisk dekongestant.

Det foretrækkes fortiden, at der anvendes en trelaget 25 tablet, hvori et enkelt midterlag, der kun indeholder konventionelle farmaceutiske excipienser, tjener som en barriere.

Som anvendt i denne ansøgning refererer betegnelsen "piperidinoalkanol-antihistaminer" til de forbindelser, der 30 er beskrevet i US patentskrifterne 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957 og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilke er beskrevet at have antihistaminsk virkning. Med hensyn til den foreliggende opfindelse er den foretrukne piperidinoalkanol-antihistamin a-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-(hy-35 droxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol. Disse piperidino-alkanoler kan anvendes i overensstemmelse med den forelig- DK 174638 B1 3 gende opfindelse som den frie forbindelse eller som et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som beskrevet i de ovenfor anførte patentskrifter.

En terapeutisk effektiv antihistaminsk mængde af en 5 piperidinoalkanol af den mængde, der tilvejebringer den ønskede antihistamine reaktion ved oral indgivelse, og som kendt af fagfolk, kan denne mængde variere meget. Typisk vil den mængde, der er nødvendig for at tilvejebringe dette resultat, variere fra ca. 0,1 mg til ca. 140 mg. Den fore-10 trukne terapeutisk effektive antihistamine mængde vil variere fra ca. 20 mg til ca. 70 mg. Tabletterne indeholder i almindelighed ca. 30 mg piperidinoalkanol-antihistamin. Når man bestemmer den terapeutisk effektive antihistamine mængde tages et antal faktorer med i betragtning, herunder men 15 ikke begrænset til: den særlige forbindelse, der indgives, biotilgængelighedskarakteristika for det farmaceutiske præparat, der indgives, den valgte dosisbehandling og andre relevante omstændigheder.

Som anvendt i denne ansøgning refererer betegnelsen 20 "ibuprofen" til de nonsteroide anti-inflammatoriske midler, der er beskrevet i US patentskrift 3 228 831 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvor 2-(p-isobutylphenyl)pro-pionsyre især foretrækkes. Den mængde af ibuprofen, der er nødvendig for at tilvejebringe den ønskede analgesiske og 25 antipyretiske virkning, kan variere meget, som det er kendt af fagfolk, og mængden påvirkes af de samme parametre, der er beskrevet ovenfor ved den passende dosering for antihistamin. I almindelighed vil den mængde, som er nødvendig for at tilvejebringe denne virkning, ligge indenfor et område 30 på fra ca. 25 til ca. 400 mg, og især ligge indenfor et område på fra ca. 100 til ca. 300 mg. I almindelighed vil tabletterne dog indeholde ca. 200 mg ibuprofen.

Som anvendt i denne ansøgning refererer betegnelsen "symphatomimetisk dekongestant" til de symphatomimetiske 35 midler, der terapeutisk effektivt tilvejebringer lindring af nasal kongestion hos patienter, der lider deraf. Disse DK 174638 B1 4 midler omfatter, men er ikke begrænset til, pseudoephedrin, phenylephedrin og phenylpropanolamin. Som det vides af fagfolk kan disse symphatomimetiske lægemidler anvendes ifølge den foreliggende opfindelse som frie aminer eller som farma-5 ceutisk acceptable salte deraf.

En terapeutisk effektiv dekongestant mængde af et symphatomimetisk lægemiddel er den mængde, der tilvejebringer den ønskede dekongestante terapeutiske reaktion ved oral indgivelse, og den kan let bestemmes af fagfolk under an-10 vendelse af konventionelle teknikker og ved at observere resultater, der er opnået under analoge omstændigheder. Ved bestemmelsen af den terapeutisk effektive mængde tages et antal faktorer i betragtning, herunder men ikke begrænset hertil: den særlige forbindelse, der indgives, biotilgænge-15 lighedskarakteristika for det farmaceutiske præparat, der indgives, den valgte dosisbehandling og andre relevante omstændigheder.

En terapeutisk effektiv dekongestant mængde af et sympathomimetisk lægemiddel varierer fra ca. 1 mg til ca.

20 200 mg. Foretrukne mængder varierer fra ca. 5 mg til ca.

150 mg. I almindelighed indeholder tabletterne ca. 60 mg pseudoephedrin.

Den foreliggende opfindelse angår opdagelsen af en farmaceutisk doseringsform, hvilken løser problemet med 25 fysisk og kemisk uforenelighed mellem ibuprofen og piperi-dinoalkanol-antihistaminerne. Som anført ovenfor er løsningen at formulere en multilagstablet, hvori ibuprofenlaget og piperidinoalkanol-antihistaminlagene er fysisk adskilte ved hjælp af tilstedeværelsen af et eller flere mellemliggende 30 lag, der indeholder konventionelle farmaceutiske excipienser, fortrinsvis ét lag.

Et af lagene indeholder ibuprofen. Dette lag udgør typisk ca. 30 til ca. 60 vægtprocent af tablettens samlede vægt, skønt det kan variere meget, som det er kendt af fag-35 folk. Mængden af ibuprofen, der er indeholdt i dette lag, kan variere meget som beskrevet ovenfor. I almindelighed DK 174638 B1 5 vil dette lag imidlertid indeholde fra ca. 100 mg til ca.

300 mg ibuprofen, foretrukket ca. 200 mg. Ibuprofenen vil typisk udgøre ca. 40 til ca. 80 vægtprocent af ibuprofen-laget.

5 De resterende 20-60 vægtprocent af ibuprofenlaget består af konventionelle farmaceutiske excipienser. Disse excipienser omfatter typisk sådanne materialer som et fortyndingsmiddel, hvilket tjener til at forøge tabletmassen til et niveau, der er egnet til konventionel kompression af 10 multilagstabletter. Repræsentative eksempler på egnede fortyndingsmidler omfatter lactose, mannitol, krystallinsk sorbitol, stivelse, cellluloser, mikrokrystallinsk cellulose osv. Prægelatiniseret stivelse og mikrokrystallinsk cellulose anvendes for tiden.

15 Ibuprofenlaget indeholder typisk også et smøremiddel, hvilket tjener til at forbedre tabletgranulatets strømningsevne og forebygger adhæsion af tabletmateriale til overfladen på oparbejdningsudstyret, såsom tabletforme og tabletstempler. Repræsentative eksempler på egnede smøremidler omfatter 20 talkum, kolloid siliciumdioxid, stearinsyre, calciumstearat, zinkstearat og magnesiumstearat. Stearinsyre, calciumstearat, talkum og kolloid siliciumdioxid anvendes for tiden.

Ibuprofenlaget indeholder også et disintegreringsmiddel. Dette disintegreringsmiddel hjælper til ved disintegra-25 tionen og opbrydningen af tabletten efter indgivelse. Eksempler på egnede disintegreringsmidler omfatter stivelse og stivelsesderivater, såsom natriumstivelseglycolat, cel-luloser og cellulosiske derivater, krydsbundet polyvinyl-pyrrolidon osv. Natriumstivelseglycolat anvendes for tiden.

30 Endvidere kan ibuprofenlag typisk indeholde et bin demiddel, hvilket tjener til at bibringe tabletformuleringen en kohæsivitet og sikre tabletintegritet efter sammenpresningen. Repræsentative eksempler på egnede bindemidler omfatter povidon, stivelse, cellulose, mikrokrystallinsk cel-35 lulose, sucrose, dextrose, acacia, natriumalginat og car-boxymethylcellulose. Povidon og prægelatiniseret stivelse DK 174638 B1 6 anvendes for tiden.

Om ønsket kan ibuprofenlaget også indeholde et konserveringsmiddel, der inhiberer kontamination med mikroorganismer. Egnede konserveringsstoffer omfatter methyl- og 5 propylparabener.

Den anvendte mængde bindemiddel, fortyndingsmiddel, konserveringsstof, disintegreringsmiddel og smøremiddel kan variere meget, som det er kendt af fagfolk. Baseret på vægten af ibuprofenlaget vil typisk: 10 a) fortyndingsmidlet være tilstede i en mængde på fra ca. 5 til ca. 50 vægtprocent, b) bindemidlet være tilstede i en mængde på fra ca.

2 til ca. 15 vægtprocent, c) disintegreringsmidlet være tilstede i en mængde 15 på fra ca. 0,5 til ca. 10 vægtprocent, d) smøremidlet være tilstede i en mængde på fra ca.

0,1 til ca. 6 vægtprocent, og e) konserveringsmidlet være tilstede i en mængde på fra ca. 0 til ca. 1 vægtprocent.

2 0 Kommercielt tilgængelige ibuprofengranulater er accep table til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse. Et foretrukket ibuprof enpræparat er tilgængeligt fra Mallinckrodt Inc., under navnet "DCI-63".

Om ønsket kan ibuprofenlaget endvidere også indeholde 25 yderligere terapeutiske midler, hvilke anvendes til styring af symptomer, der er forbundne med en almindelig forkølelse og sæsonbetonet rhinitis. F.eks. kan det også indeholde en sympatomimetisk dekongestant, såsom pseudoephedrin, i en mængde på ca. 60 mg.

30 Det eller de midterste lag af tabletten tjener til at danne en fysisk barriere mellem ibuprofen og piperidino-alkanol-antihistamin og tjener således til at forebygge hurtig nedbrydning af antihistaminen. Den mængde af excipien-ser, der anvendes ved formuleringen af dette eller disse 35 midterlag kan variere meget. Typisk anvendes dog kun et enkelt lag, der skal tjene som fysisk barriere mellem ibu- DK 174638 B1 7 profen og piperidinoalkanol-antihistamin. Det eller de midterste lag udgør typisk fra ca. 5 til ca. 40 vægtprocent af den samlede tabletvægt, især fra ca. 5 til ca. 30 vægtprocent af tablettens samlede vægt, og ganske særlig foretrukket 5 fra ca. 10 til ca. 15 vægtprocent af tablettens samlede vægt. Det eller de midterste lag kan fremstilles ud fra mange forskellige konventionelle farmaceutiske excipienser, og indeholder typisk et fortyndingsmiddel i kombination med et bindemiddel. Om ønsket kan der tilsættes et smøremiddel 10 for at gøre sammenpresningen lettere. Et hvilket helst af de ovenfor beskrevne fortyndingsmidler og bindemidler er egnede til anvendelse i dette eller disse lag. Mikrokrystal-linske cellulose anvendes for tiden, hvilket både virker som et bindemiddel og et fortyndingsmiddel. Om ønsket kan kon-15 ventionelle terapeutiske midler, såsom en sympathomimetisk dekongestant, inkorporeres i det eller disse lag, uden at piperidinoalkanol-antihistaminens stabilitet påvirkes.

Et andet tabletlag indeholder piperidinoalkanol-an-tihistamin. Dette lag udgør i almindelighed fra ca. 30 til 20 ca. 60 vægtprocent af tablettens samlede vægt. Som tidligere nævnt foretrækkes det, at piperidinoalkanol-antihistaminen er a- [ 4 - (1,1 -dimethylethyl) phenyl ] -4 - (hydroxydiphenylmethyl) - 1-piperidinbutanol. Mængden af antihistamin kan variere som ovenfor beskrevet, imidlertid indeholder det typisk ca. 30 25 mg.

I en foretrukket udførelsesform af den foreliggende opfindelse indeholder dette lag også en sympatomimetisk dekongestant. For tiden inkorporeres ca. 60 mg pseudoephedrin i dette lag. Andre sympatomimetiske dekongestanter er lige-30 ledes egnede.

Dette lag indeholder også farmaceutiske excipienser, såsom fortyndingsmidler, bindemidler og smøremidler. Da piperidinoalkanol-antihistaminer kun er tungtopløselige i vand, foretrækkes det, at det lag, der indeholder piperidino-35 alkanol, indeholder disintegreringsmidlet calciumcarbonat i en mængde på fra ca. 2 til ca. 50 vægtprocent baseret på DK 174638 B1 8 piperidinoalkanollagets vægt, og især fra ca. 10 til ca. 20 vægtprocent. Det er klart for fagfolk, at calciumcarbonatet kan erstattes helt eller delvist med andre farmaceutisk acceptable carbonat- eller bicarbonatsalte, såsom natrium-5 bicarbonat. Calciumcarbonat foretrækkes på grund af dets fordelagtige håndteringskarakteristika (dvs. mindre følsomt overfor høj fugtighed). Andre disintegreringsraidier, såsom natriumstivelseglycolat, kan også inkorporeres i præparatet.

Det foretrækkes også at inkorporere et solubilise-10 ringsmiddel i piperidinoalkanollaget. Dette solubiliserings-middel er i almindelighed et ikke-ionisk eller kationisk overfladeaktivt middel, der er tilstede i en mængde på fra ca. 0,1 til ca. 6 vægtprocent baseret på piperidinoalkanollagets vægt, og især fra ca. 1 til ca. 4 vægtprocent.

15 Som anvendt i denne ansøgning betyder og omfatter betegnelsen "ikke-ionisk overfladeaktivt middel" farmaceutisk acceptable ikke-ioniske overfladeaktive midler, der er kendte af fagfolk, herunder flere forskellige ikke-ioniske forbindelser, der indeholder relativt hydrofile og relativt hy-20 drofobe regioner. Typisk er disse overfladeaktive midler alkoxylater af hydrofobe aminer, syrer eller alkoholer.

F.eks. omfatter betegnelsen "farmaceutisk acceptable ikke-ioniske overfladeaktive midler" følgende midler indenfor dens ramme: forskellige langkædede fedtsyreestere af poly-25 oxyethylensorbitan, såsom Polysorbat 80 (også kendt som "Tween 80"), forskellige poloxamere eller "Pluronics", såsom "Pluronic F68", polyethylenglycoler med forskellige gennemsnitlige molvægte, og derivater deraf, såsom polyoxy-ethylenfedtsyreestere (f.eks. polyethylenglycolmonostearat), 30 eller blandinger deraf. De foretrukne ikke-ioniske overfladeaktive midler i det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse er polyoxyethylensorbitanfedtsyre-estere og polyethylenglycol (med en gennemsnitlig molvægt på ca. 4000 til ca. 9000). Polysorbat 80 og polyethylenglycol 35 (gennemsnitlig molvægt på ca. 8000) foretrækkes især.

DK 174638 B1 9

Som anvendt i denne ansøgning betyder og omfatter betegnelsen "kationisk overfladeaktivt middel” forskellige ioniske forbindelser med en positivt ladet ionisk gruppe, der indeholder relativt hydrofobe regioner. Typisk er disse 5 overfladeaktive midler kvaternære ammoniumsalte, såsom cetyl-pyridiniumchlorid, cetyltrimethylammoniumbromid og benzal-koniumchlorid. Det foretrukke kationiske overfladeaktive middel hvad angår den foreliggende opfindelse er cetylpyri-diniumchlorid.

10 Piperidinoalkanollaget indeholder typisk også et fortyndingsmiddel. Repræsentative eksempler på egnede fortyndingsmidler omfatter mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, lactose, mannitol, krystallinsk sorbitol, celluloser osv. Prægelatiniseret stivelse og mikrokrystallinsk cellulose 15 anvendes for tiden. Fortyndingsmidlet er typisk tilstede i en mængde på fra ca. 25 vægtprocent til ca. 75 vægtprocent baseret på piperidinoalkanollagets vægt.

Dette lag indeholder typisk også et bindemiddel i en mængde på fra ca. 1 til ca. 20 vægtprocent baseret på pipe-20 ridinoalkanollagets vægt. Egnede bindemidler omfatter povi-don, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, sucrose, dextrose, acacie, natriumalginat og carboxymethylcellulose. Prægelatiniseret stivelse og mikrokrystallinsk cellulose anvendes for tiden.

25 Det indeholder også et smøremiddel i en mængde på fra ca. 1 til ca. 20 vægtprocent baseret på piperidinoalka-nolagets vægt. Repræsentative eksempler på egnede smøremidler omfatter talkum, kolloid siliciuradioxid, stearinsyre, cal-ciumstearat, zinkstearat og magnesiumstearat. Talkum, mag-30 nesiumstearat og kolloid siliciumdioxid anvendes for tiden.

Det skal selvfølgelig forstås, at tabletter, der fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, kan være overtrukne med film eller sukker under anvendelse af standardkomponenter og -fremgangsmåder, der sædvanligvis anvendes 35 og som er velkendte indenfor den farmaceutiske videnskab. Således overtrukne tabletter ligger indenfor den foreliggende DK 174638 B1 10 opfindelses ramme.

Komponenterne af det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse bringes sammen på en doseringsform til oral indgivelse efter standardpraksis og -fremgangs-5 måder, der er kendte indenfor den farmaceutiske industri, under anvendelse af konventionelle formulerings- og fremstillingsteknikker. Terfenadinlaget vådgranuleres, tørres og blandes med smøremidlerne ifølge teknikker, der er kendte af fagfolk. Det kommercielt tilgængelige ibuprofengranulat 10 blandes med smøremidlerne. Det foretrækkes for tiden, at den trelagede tablet fremstilles under anvendelse af en trelags-tablet-presse.

Det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse udviser acceptabel in vitro-opløsningskarakteris-15 tika, hvilket viser, at præparatet tilvejebringer effektiv biotilgængelighed for de terapeutisk aktive komponenter på en måde med øjeblikkelig frigivelse. Ifølge den foreliggende opfindelse skal det forstås, at betegnelsen ’’øjeblikkelig frigivelse” angår et biofarmaceutisk begreb, der viser, at 20 karakteristika for forhalet frigivelse er fraværende.

Doseringsområdet for disse tabletter kan variere meget afhængig af den mængde af aktiv komponent, der er indeholdt i doseringsformen, de særlige lægemidler, der er inkorporeret i doseringsformen, patienten, graden af patien-25 tens symptomer osv. Typisk vil dosen dog være en eller to tabletter, der indgives fra 2 til 4 gange dagligt.

Som anvendt i denne ansøgning betyder betegnelsen "patienter” varmblodede pattedyr, såsom kaniner, mus, rotter, marsvin, chimpanser, mennesker osv.

30 De følgende eksempler illustrerer foretrukne udførel sesformer af den foreliggende opfindelse og må ikke på nogen måde betragtes som værende begrænsende for den foreliggende opfindelses ramme.

35 11 DK 174638 B1

Eksempel 1

Den følgende tabel illustrerer sammensætningen af et for tiden foretrukket farmaceutisk præparat ifølge den foreliggende opfindelse: 5

TABEL I

Ibuprofenlag Ma/tablet

Direkte sammenpresselig Ibuprofen 10 (63 vægt-%)1 328,0

Natriumstivelsesglycolat 6,0

Mikrokrystallinsk cellulose 7#5

Talkum 5,0

Kolloid siliciumdioxid 5#0 15 _ SUB-TOTAL 351,5 mg

Indifferent laa 20 Mikrokrystallinsk cellulose (PH 102) 100,0 mg

Terfenadin-pseudoephedrinlaa

Pseudoephedrin*HCl 60,0 25 Terfenadin 30,0

Calciumcarbonat 42,0

Mikrokrystallinsk cellulose 115,5

Polysorbat 80 5#3

Stivelse 1500 60,0 30 Natriumstivelsesglycolat

Talkum 5^0

Kolloid siliciumdioxid 5^0 SUB-TOTAL 328,8 mg 35 DK 174638 B1 12

Filmovertræknina

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 13,3 "Myvacet 9-40" 1,3 5 "Opaspray K-I-2483" 6,0 (2,4 faste stoffer) SUB-TOTAL (faste stoffer) 17,0 mg (til- 10 satte faste stof fer) 1. Tilgængelig under navnet "DCI-63 fra Mallinckrodt,

Inc.

15

Fremstillinosf remaanasmåde

Denne tablet fremstilles på følgende måde: a. Terfenadin/pseudoephedrinlag I en højintesitetsblandingsanordning bringes 2,457 20 kg terfenadin, 4,913 kg pseudoephedrin*HCl, 3,439 kg cal- ciumcarbonat, 8,844 kg mikrokrystallinsk cellulose og 4,913 kg stivelse sammen og blandes grundigt. En granulatopløsning (der består af 0,434 kg "polysorbat 80”, der er opløst i 8 kg renset vand) fremstilles og sættes langsomt til pulver-25 blandingen under omrøring. Omrøringen fortsættes indtil der er dannet granula. Granulatet kan vådsigtes om nødvendigt. Granulatet tørres til et fugtindhold på ca. 2% (tab ved tørring-metoden). Det tørrede granulat formales under anvendelse af en Fitz-mølle, der er udstyret med en 0014-sigte 30 (1,41 mm). Til det efter størrelse sorterede granulat sættes 0,614 kg mikrokrystallinsk cellulose PH 102, og efter sigtning tilsættes følgende: 0,491 kg stivelseglycolatnatrium, 0,409 kg siliciumdioxid og 0,409 kg talkum. Den fremkomne blanding blandes i en V-blandingsanordning, indtil der opnås 35 et passende blandet smøret granulat.

DK 174638 B1 13 b. Indifferent lag

Der anvendes uforarbejdet mikrokrystallinsk cellulose PH 102.

5 c. Ibuprofenlag

Til 26,859 kg Ibuprofen "DCI 63%" sættes 0,614 kg mikrokrystallinsk cellulose PH 102 og efter sigtning felgende: 0,491 kg stivelseglycolatnatrium, 0,409 kg silicium-dioxid og 0,409 kg talkum. I en V-blandingsanordning blandes 10 blandingen, indtil der opnås et passende blandet smøret granulat.

d. Tabletsammenpresning

Enten terfenadin/pseudoephedrin»HCl-laget eller ibu-15 profenlaget kan anvendes som det første tablet lag. Ved dette eksempel sammenpresses terfenadin/pseudoephedrinlaget først.

En tabletpresse, der er i stand til at sammenpresse flere lag, anvendes til sammenpresning af tabletterne. Ter-fenadin/pseudoephedrin*HCl-granulatet sættes til tabletpres-20 sen, og sammensatte materialer med en gennemsnitlig målvægt på ca. 330 mg sammenpresses. Ca. 100 mg af det indifferente lag føres herefter til toppen af lag l's sammenpressede materiale og sammenpresses herefter. Til sidst føres et gennemsnit på ca. 350 mg ibuprofen-granulat til toppen af 25 de sammenpressede lag 1 og 2, og underkastes en yderligere sammenpresning.

Der sammenpresses ca. 81.886 tabletter. Den gennemsnitlige tabletvægt er 780 mg, tykkelsen er 6-7 mm, hårdheden er 8-20 kg (Schleuniger) og sprødheden er ikke mere end 1%.

30 35 DK 174638 B1 14 e. Filuiovertrækning af tablet

Filovertrækningen udføres ved at blande 1,92 kg ethyl-alkohol (95 vægtprocent) med 1,60 kg renset vand. 0,310 kg HPMC 2910 sættes til denne blanding under omrøring, hvorefter 5 der tilsættes 0,3 kg acetylerede monoglycerider ("Myvacet 9-40") under yderligere omrøring. Endelig tilsættes 0,140 kg "Opraspray", og der blandes grundigt for at dispergere farvesuspens ionen.

7,0 kg sammenpressede tabletter anbringes i en egnet 10 24"-overtrækningspande. Tabletterne væltes omkring i over trækningspanden, medens overtrækningspræparatet påføres tabletterne via et forstøvende spraysystem med en tilløbstørringstemperatur på ca. 50 ° c. Overtrækningspræparatet påføres indtil tabletten har opnået en vægtforøgelse på ca.

15 2%.

Claims (10)

1. Multilags farmaceutisk tablet på en fast enhedsdoseringsf orm, kendetegnet ved, at den består af: a) et lag, der indeholder en terapeutisk effektiv 5 analgesisk og antipyretisk mængde af ibuprofen eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i- sammenblanding med farmaceutisk acceptable excipienser, b) et lag, der består af en terapeutisk effektiv antihistaminsk mængde af en piperidinoalkanol eller et far- 10 maceutisk acceptabelt salt deraf, i sammenblanding med farmaceutisk acceptable excipienser, og c) et lag, der består af en farmaceutisk indifferent excipiens, hvilket befinder sig mellem det lag, der indeholder ibuprofen, og det lag, der indeholder piperidinoalkanol, 15 således, at laget udgør et barrierelag derimellem.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at barrierelaget er tilstede i en mængde på fra ca. 5 til ca. 40 vægtprocent baseret på tablettens samlede vægt.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at barrierelaget er tilstede i en mængde på fra ca. 5 til ca, 30 vægtprocent baseret på tablettens samlede vægt.

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at barrierelaget er tilstede i en mængde på fra ca. 10 til ca. 15 vægtprocent baseret på tablettens samlede vægt.

5. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at barrierelaget er sammensat af et fortyndingsmiddel og et bindemiddel.

6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at bindemidlet og fortyndingsmidlet er mi krokrystal linsk 30 cellulose.

7. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mindst et af lagene indeholder et sympathomimetisk dekongestant middel.

8. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet 35 ved, at piperidinoalkanol-antihistaminlaget yderligere indeholder et symphatomimetisk dekongestant middel. DK 174638 B1

9. Præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det sympathomimetiske dekongestante middel er pseu-doephedrin, piperidinoalkanolen er a-[4-(l,l“dimethylethyl)-phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol, ibu- 5 profen er 2-(p-isobutylphenyl)propionsyre og farmaceutisk acceptable salte af disse forbindelser.

10. Præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at: a) ibuprofen er tilstede i en mængde på fra ca. 100 10 mg til ca. 300 mg, b) pseudoephedrin er tilstede i en mængde på fra ca. 15 mg til ca. 60 mg, c) a- [4- (1, l-dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenyl-methyl)-1-piperidinbutanol er tilstede i en mængde på fra 15 ca. 15 til ca. 60 mg.