FI90205B - Menetelmä piperidinoalkanoli-ibuprofeeniyhdistelmää sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Description

9 C 2 O 5

Menetelmä piperidinoalkanoli-ibuprofeeniyhdistelmää sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmaseut-5 tisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää ibupro-feenia yhdistelmänä piperidinoalkalinoli-antihistamiinin kanssa.

Kuten alan ammattimiehet ovat tietoisia, monet tuotteet, joita on nykyisin saatavissa hoidettaessa oi-10 reita, jotka liittyvät sellaisiin sairauksiin, kuten tavalliseen vilustumiseen, kausinuhaan, sinus-päänsärkyyn, sivuontelotulehdukseen jne, sisältävät monia terapeuttisia aineita. Monet näistä tuotteista sisältävät antihistamiinia yhdistelmänä kipulääkkeen kanssa. Ne voivat myös si-15 sältää sympaattikusta ärsyttävää, turvotusta vähentävää ainetta. Nämä yhdistelmätuotteet ovat mukavia potilaan kannalta, koska ne antavat hänelle mahdollisuuden saada lievitystä hänen monissa oireissaan tarvitsematta ottaa moninkertaisia lääkityksiä.

20 Useita piperidinoalkanolijohdannaisia, joilla on antihistamiinin ominaisuuksia, esitetään US-patenteissa numerot 3 878 217, 4 254 129 ja 4 285 957. Näiden patenttien piiriin sisältyy erityisesti a-[4-(1,1-dimetyylietyy-li)fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidiini-25 butanoli, joka tunnetaan yleiseltä nimeltään terfenadii-ninä. Tätä ainetta on saatavana kaupasta ja se on saavuttanut kuluttajien laajan hyväksymisen.

Viimeaikoina on tehty yrityksiä valmistaa annostus-muotoja, jotka sisältävät näitä piperidinoalkanoli-anti-30 histamiineja yhdistelmänä muiden terapeuttisten aineiden kanssa.

Eräs tällainen yritys oli valmistaa tabletti, joka sisälsi analgeettista ja antipyreettistä ainetta, ibupro-feenia, ja piperidinoalkanoli-antihistamiinia, a-[4-(1,1-35 dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli )-l- fi n n n r

2 ^ U Z U O

piperidiinibutanolia. Alkuyritykset kuitenkin epäonnistuivat. Todettiin, että jos sellaista piperidinoalkanolia, kuten α-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidife-nyylimetyyli)-l-piperidiinibutanolia sekoitetaan suoraan 5 ibuprofeenin kanssa, muodostuu kovettunut seos eikä valuvaa jauhetta näiden aineiden välisen yhteensopimattomuuden vuoksi. Tällainen seos ei ole parannettavissa käsittelemällä edelleen tarkoituksella muodostaa farmaseuttinen annostusmuoto, jolla on hyväksyttävät biologiset hyöty-10 osuusominaisuudet.

Lisäyrityksiä tehtiin tällaisen annostusmuodon valmistamiseksi muodostamalla kaksikerroksinen tabletti, jossa piperidinoalkanoli-antihistamiini ja ibuprofeeni ovat erillisissä kerroksissa. Tämä valmiste ei kuitenkaan ollut 15 menestyksellinen. Ibuprofeenin läsnäolo aiheutti piperi- dinoalkanolin nopeutuneen kemiallisen hajoamisen. Yritykset hidastaa tätä hajoamisnopeutta hapetuksenestoaineiden avulla epäonnistuivat myöskin.

Tämän vuoksi olisi arvokasta apua tällä alalla ke-20 hittää kiinteä annostusmuoto, joka sisältäisi sekä anal- geettista että antipyreettistä ainetta, ibuprofeenia, ja piperidinoalkanoli-antihistamiinia, kuten α-[4-(1,1-dime-tyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-pipe-ridiinibutanolia.

25 Esillä olevan keksinnön mukaan on keksitty, että ibuprofeenia ja piperidinoalkanoli-antihistamiinia voidaan valmistaa kiinteänä annostusmuotoon käyttämällä monikerroksista tablettia, jossa piperidinoalkanoli-antihistamii-nia sisältävä kerros ja ibuprofeenikerros ovat ainakin 30 yhden sellaisen lisäkerroksen toisistaan erottamia, joka sisältää tavanomaisia farmaseuttisia eksipienttejä. Haluttaessa voivat mitkä tahansa näistä kerroksista sisältää tavanomaisia vilustumisen, allergian tai yskän lääkkeitä, kuten esimerkiksi sympaattikusta ärsyttävää, turvotusta 35 vähentävää ainetta.

Γ. η O r Γ

3 > U xl ϋ O

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään.

On yleensä edullista, että käytetään kolmikerroksista tablettia, jossa yksi ainoa keskikerros, joka sisäl-5 tää vain tavanomaisia farmaseuttisia eksipienttejä, toimii estekerroksena.

Tässä hakemuksessa käytetty termi "piperidinoalka-noli-antihistamiinit" tarkoittaa sellaisia yhdisteitä, joita on selostettu US-patenteissa numerot 3 878 217, 10 4 254 129 ja 4 285 957, ja niiden farmaseuttisesti hyväk syttäviä suoloja, joiden esitetään omaavan antihistamiinista aktiviteettia. Esillä olevan keksinnön tarkoituksia varten edullinen piperidinoalkanoli-antihistamiini on a- [4 - (1,1-dimetyylietyyli ) fenyyli ] - 4- ( hydroksidifenyyli-15 metyyli)-1-piperidiinibutanoli. Näitä piperidinoalkanoleja voidaan käyttää esillä olevan keksinnön mukaan vapaana yhdisteenä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana, kuten edellä olevissa patenteissa on esitetty.

Terapeuttisesti tehokas antihistamiinimäärä piperi-20 dinoalkanolia on sellainen määrä, joka aikaansaa toivotun antihistamiinisen vastauksen otettaessa lääkettä suun kautta, ja kuten alan ammattimiehet ovat tietoisia, tämä määrä voi vaihdella suuresti. Tämän tuloksen saavuttamiseen tarvittu määrä vaihtelee tyypillisesti välillä noin 25 0,1 mg - noin 140 mg. Edullinen terapeuttisesti aktiivinen antihistamiinimäärä vaihtelee välillä noin 20 mg - noin 70 mg. Tabletit sisältävät yleensä noin 30 mg piperidinoal-kanoli-antihistamiinia. Terapeuttisesti tehokkaan anti-histamiinimäärän määrittämiseksi otetaan huomioon useita 30 tekijöitä, joita ovat, joskaan eivät yksinomaan, seuraa-vat: annettu erityinen yhdiste; annetun farmaseuttisen koostumuksen biologiset hyötyosuusominaisuudet; valittu annostusohje; sekä muut merkitykselliset olosuhteet.

Tässä hakemuksessa käytetty termi "ibuprofeeni" 35 tarkoittaa niitä ei-steroidaalisia, anti-inflammatoorisia cn o r r 4 >ί.!/ϋΟ aineita, joita on selostettu US-patentissa numero 3 228 831, samoin kuin näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jolloin 2-(p-isobutyyli-fenyyli)propionihappo on edullisin. Toivotun analgeettisen ja antipyreettisen vai-5 kutuksen aikaansaamiseksi tarvittu ibuprofeenin määrä voi vaihdella suuresti, kuten alan ammattimiehet ovat tietoisia, ja siihen vaikuttavat samat parametrit, joita on edellä esitetty antihistamiinin sopivan annostuksen yhteydessä. Tämän vaikutuksen saavuttamiseen tarvittu määrä 10 on yleensä välillä noin 25 - noin 400 mg ja se on edullisemmin välillä noin 100 - noin 300 mg. Yleensä tabletit sisältävät kuitenkin noin 200 mg ibuprofeenia.

Tässä hakemuksessa käytetty termi "sympaattikusta ärsyttävä, turvotusta vähentävä aine" tarkoittaa niitä 15 sympaattikusta ärsyttäviä aineita, jotka ovat terapeuttisesti tehokkaita aikaansaamaan lievitystä nenän verentungoksesta kärsivälle potilaalle. Näitä aineita ovat, joskaan eivät ainoastaan nämä, pseudoefedriini, fenyyliefed-riini ja fenyylipropanoliamiini. Kuten alan ammattimiehet 20 ovat hyvin tietoisia ja asiaa arvostavia, näitä sympaattikusta ärsyttäviä lääkkeitä voidaan käyttää esillä olevan keksinnön mukaan vapaina amiineina tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina.

Terapeuttisesti tehokas, turvotusta vähentävä määrä 25 sympaattikusta ärsyttävää lääkettä on määrä, joka aikaansaa toivotun turvotusta vähentävän terapeuttisen vastauksen otettaessa lääkettä suun kautta ja määrän voi alan ammattimies helposti määrittää käyttämällä tavanomaisia menetelmiä ja tarkkailemalla saatuja tuloksia analogisissa 30 olosuhteissa. Terapeuttisesti tehokkaan määrän määrittä miseksi otetaan huomioon useita tekijöitä, joita ovat, joskaan eivät yksinomaan nämä: annettu erityinen yhdiste; annetun farmaseuttisen koostumuksen biologiset hyötyosuus-ominaisuudet; valittu annostusohje; sekä muut merkityksel-35 liset olosuhteet.

o n O r· r

5 > l J Z U O

Terapeuttisesti tehokas, turvotusta vähentävä määrä sympaattikusta ärsyttävää lääkettä vaihtelee välillä noin 1 mg - noin 200 mg. Edulliset määrät vaihtelevat välillä noin 5 mg - noin 150 mg. Tabletit sisältävät yleensä noin 5 60 mg pseudoefedriiniä.

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään farmaseuttisen annostusmuodon valmistamiseksi, joka ratkaisee ibuprofeenin ja piperidinoalkanoli-antihistamiinien välistä fysikaalista ja kemiallista yhteensopimattomuutta kos-10 kevan probleeman. Kuten edellä mainittiin, ratkaisuna on sellaisen monikerroksisen tabletin valmistaminen, jossa ibuprofeenmikerros ja piperidinoalkanoli-antihistamiini-kerrokset ovat yhden tai useamman sellaisen välissä olevan kerroksen fysikaalisesti toisistaan erottamia, joka sisäl-15 tää tavallisia farmaseuttisia eksipienttejä, edullisesti yhden kerroksen toisistaan erottamia.

Yksi kerroksista sisältää ibuprofeenia. Tämä kerros käsittää tyypillisesti noin 30 - noin 60 paino-% koko tabletin painosta, vaikka se voi vaihdella suuresti, kuten 20 alan ammattimiehet tietävät. Tähän kerrokseen sisältyvän ibuprofeenin määrä voi vaihdella suuresti, kuten edellä mainittiin. Tähän kerrokseen sisältyy kuitenkin yleensä noin 100 mg - noin 300 mg ibuprofeenia, edullisesti noin 200 mg. Ibuprofeenia on tyypillisesti noin 40 - noin 80 25 paino-% ibuprofeenikerroksesta.

Jäljellä oleva 20 - 60 paino-% ibuprofeenikerroksesta sisältää tavallisia farmaseuttisia eksipienttejä. Nämä eksipientit käsittävät tyypillisesti sellaisia aineita, kuten laimennusainetta, jonka tehtävänä on lisätä ' 30 tabletin massaa sellaiseksi, että se soveltuu tavanomai sen, monikerroksisen tabletin puristamiseen. Tyypillisiä esimerkkejä sopivista laimennusaineista ovat laktoosi, mannitoli, kiteinen sorbitoli, tärkkelys, selluloosat, mikrokiteinen selluloosa jne. Tavallisesti käytetään esi-35 gelatinisoitua tärkkelystä ja mikrokiteistä selluloosaa.

6 r n r r r

Ibuprofeenikerros sisältää tyypillisesti myös voiteluainetta, jonka tehtävänä on parantaa tablettirakeiden valumista ja joka estää tablettiainesta tarttumasta käsi-ttelylaitteiston, kuten tablettimeistien ja tablettipuris-5 timien pintoihin. Tyypillisiä esimerkkejä sopivista voiteluaineista ovat talkki, kolloidinen piidioksidi, stearii-nihappo, kalsiumstearaatti, sinkkistearaatti ja magnesium-stearaatti. Tavallisesti käytetään steariinihappoa, kal-siumstearaattia, talkkia ja kolloidista piidioksidia.

10 Ibuprofeenikerros sisältää myös hajottavaa ainetta.

Hajottavan aineen tehtävänä on edesauttaa tabletin hajoamista ja murtumista lääkkeenoton jälkeen. Esimerkkejä sopivista hajottavista aineista ovat tärkkelys ja tärkkelyksen johdannaiset, kuten natriumtärkkelysglykolaatti, sel-15 luloosat ja selluloosajohdannaiset, verkkoutettu polyvi-nyylipyrrolidoni jne. Tavallisesti käytetään natriumtärk-kelysglykolaattia.

Ibuprofeenikerros sisältää lisäksi tyypillisesti sideainetta, joka parantaa tablettivalmisteen koossapysy-20 vyyttä ja varmistaa tabletin eheyden puristamisen jälkeen.

Tyypillisiä esimerkkejä sopivista sideaineista ovat po-vidoni, tärkkelys, selluloosa, mikrokiteinen selluloosa, sakkaroosi, dekstroosi, arabikumi, natriumalginaatti ja karboksimetyyliselluloosa. Tavallisesti käytetään povido-25 nia ja esigelatinisoitua tärkkelystä.

Ibuprofeenikerros voi haluttaessa sisältää myös suojaavaa ainetta mikro-organismien aiheuttaman turmeltumisen estämiseksi. Sopivia suojaavia aineita ovat metyyli-ja propyyliparabeenit.

30 Käytetty sideaineen, laimennusaineen, suojaavan aineen, hajottavan aineen ja voitelevan aineen määrä voi vaihdella suuresti, kuten alan ammattimiehet tietävät. Määrät ovat kuitenkin tyypillisesti seuraavanlaisia, laskettuna ibuprofeenikerroksen painosta: h 35 r r> r· Γ- .- Γ I ! /. 'J 0 7 a) laimennusainetta on läsnä määrä, joka on välillä noin 5 - noin 50 paino-%; b) sideainetta on läsnä määrä, joka on välillä noin 2 - noin 15 paino-%; 5 c) hajottavaa ainetta on läsnä määrä, joka on välillä noin 0,5 - noin 10 paino-%; d) voiteluainetta on läsnä määrä, joka on välillä noin 0,1 - noin 6 paino-%, ja e) suojaavaa ainetta on läsnä määrä, joka on vä-10 Iillä noin 0 - noin 1 paino-%.

Kaupasta saatavat ibuprofeenirakeet soveltuvat käytettäviksi esillä olevassa keksinnössä. Edullista ibupro-feenikoostumusta on saatavissa toiminimeltä Mallinckrodt Inc., kauppanimellä DCI-63R.

15 Ibuprofeenikerros voi haluttaessa sisältää myös li- sälääkeaineita, joita käytetään tavalliseen vilustumiseen ja kausinuhaan liittyvien oireiden kontrolloimiseen. Se voi sisältää esimerkiksi myös sympaattikusta ärsyttävää, turvotusta vähentävää ainetta, kuten pseudoefedriiniä 20 määrältään noin 60 mg.

Tabletin keskimmäisen kerroksen tai kerrosten tehtävänä on toimia fysikaalisena estekerroksena ibuprofeenin ja piperidinoalkanoli-antihistamiinin välissä ja siten estää antihistamiinin nopea hajoaminen. Tämän keskimmäisen 25 kerroksen tai kerrosten valmistuksessa käytettävien eksi-pienttien määrä voi vaihdella suuresti. Tyypillisesti käytetään kuitenkin vain yhtä ainoata kerrosta toimimaan fysikaalisena estekerroksena ibuprofeenin ja piperidinoalka-noli-antihistamiinin välissä. Keskimmäinen kerros tai ker-30 rokset muodostavat tyypillisesti noin 5 - noin 40 paino-% koko tabletin painosta, edullisemmin noin 5 - noin 30 paino-% koko tabletin painosta ja edullisimmin noin 10 -noin 15 paino-% koko tabletin painosta. Keskimmäinen kerros tai kerrokset voidaan valmistaa monenlaisista tavalli-35 sista farmaseuttisista eksipienteistä ja tyypillisesti ne 8 Γ ^ Γ' r 1- : ·· /jo sisältävät laimennusainetta yhdessä sideaineen kanssa. Haluttaessa voidaan voiteluainetta lisätä puristamisen helpottamiseksi. Mitkä tahansa edellä esitetyt laimennus-aineet ja sideaineet ovat sopivia käytettäviksi tässä ker-5 roksessa tai kerroksissa. Yleensä käytetään mikrokiteistä selluloosaa, joka toimii sekä sideaineena että laimennus-aineena. Tähän kerrokseen tai kerroksiin voidaan haluttaessa sisällyttää tavallisia terapeuttisia aineita, kuten sympaattikusta ärsyttävää, turvotusta vähentävää ainetta 10 ilman että se vaikuttaa haitallisesti piperidinoalkanoli-antihistamiinin stabiliteettiin.

Tabletin toinen kerros sisältää piperidinoalkanoli-antihistamiinia. Tämä kerros muodostaa yleensä noin 30 -noin 60 paino-% koko tabletin painosta. Kuten aikaisemmin 15 mainittiin, on edullista, että piperidinoalkanoli-antihis-tamiini on α-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksi-difenyylimetyyli)-l-piperidiinibutanoli. Antihistamiinin määrä voi vaihdella, kuten edellä esitettiin, joskin sitä on tyypillisesti noin 30 mg.

20 Esillä olevan keksinnön eräässä edullisessa suori tusmuodossa tämä kerros sisältää myös sympaattikusta ärsyttävää, turvotusta vähentävää ainetta. Tähän kerrokseen sisältyy tavallisesti noin 60 mg pseudoefedriiniä. Muut sympaattikusta ärsyttävät, turvotusta vähentävät aineet 25 ovat yhtä sopivia.

Tämä kerros sisältää myös farmaseuttisia eksipient-tejä, kuten laimennusaineita, sideaineita ja voiteluaineita. Koska piperidinoalkanoli-antihistamiinit ovat vain niukasti veteen liukenevia, on edullista, että kerros, 30 joka sisältää piperidinoalkanolia, sisältää hajottavaa ainetta, kalsiumkarbonaattia, määrältään noin 2 - noin 50 paino-% laskettuna piperidinoalkanolikerroksen painosta ja edullisemmin noin 10 - 20 paino-%. Alan ammattimiehille on aivan ilmeistä se, että kalsiumkarbonaatti voidaan korvata 35 kokonaan tai osaksi muilla farmaseuttisesti hyväksyttävil- i ΡΟΟΓι*

g . C JO

lä karbonaatti- tai bikarbonaattisuoloilla, kuten natriumbikarbonaatilla. Kalsiumkarbonaattia pidetään edullisena sen edullisten käsittelyominaisuuksien johdosta (so. vähemmän herkkä suurelle kosteudelle). Koostumukseen voidaan 5 sisällyttää myös muita hajottavia aineita, kuten natrium-tärkkelysglykolaattia.

On myös edullista sisällyttää liuottavaa ainetta piperidinoalkanolikerrokseen. Tämä liuottava aine on yleensä ei-ionisoituvaa tai kationista pinta-aktiivista 10 ainetta ja sitä on läsnä määrä, joka on välillä noin 0,1 -noin 6 paino-%, laskettuna piperidinoalkanolikerroksen painosta, ja edullisemmin noin 1 - noin 4 paino-%.

Tässä hakemuksessa käytetty termi "ei-ionisoituva pinta-aktiivinen aine" tarkoittaa ja käsittää farmaseut-15 tisesti hyväksyttäviä, ei-ionisoituvia pinta-aktiivisia aineita, jotka ovat tunnettuja farmasian alalla ja näitä ovat erilaiset ei-ionisoituvat yhdisteet, jotka sisältävät suhteellisen hydrofiilisiä ja suhteellisen hydrofobisia alueita. Nämä pinta-aktiiviset aineet ovat tyypillisesti 20 hydrofobisten amiinien, happojen tai alkoholien alkoksy- laatteja. Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävät ei-ionisoituvat pinta-aktiiviset aineet" on esimerkiksi tarkoitettu käsittämään puitteissaan seuraavia aineita: poly- etyleenisorbitaanin erilaiset pitkäketjuiset rasvahappo-25 esterit, kuten Polysorbate 80 (tunnetaan myös nimellä

Tween 80R); erilaiset poloksameerit tai pluronic-nimiset aineet, kuten Pluronic-F68R, keskimääräiseltä molekyyli-painoltaan erilaiset polyetyleeniglykolit, ja näiden johdannaiset, kuten polyoksietyleenirasvahappoesterit (esi-30 merkiksi polyetyleeniglykolimonostearaatti); tai näiden seokset. Edullisia ei-ionisoituvia pinta-aktiivisia aineita keksinnön mukaisesti valmistetussa farmaseuttisessa koostumuksessa ovat polyoksietyleenisorbitaanirasvahappo-esterit ja polyetyleeniglykoli (keskimääräinen molekyyli-35 paino välillä noin 4 000 - noin 9 000). Erityisen edulli- ^ n n r r~ 10 - 1! u 0 siä ovat Polysorbate 80 ja polyetyleeniglykoli (keskimääräinen molekyylipaino noin 8 000).

Tässä hakemuksessa käytetty termi "kationinen pin-ta-aktiivinen aine" tarkoittaa ja käsittää erilaisia ioni-5 sortuvia yhdisteitä, joissa on positiivisesti varautuneita ionilajeja, ja jotka sisältävät suhteellisen hydrofobisia alueita. Tyypillisiä näitä pinta-aktiivisia aineita ovat kvaternääriset ammoniumsuolat, kuten esimerkiksi setyyli-pyridiniumkloridi, setyylitrimetyyliammoniumbromidi ja 10 bentsalkoniumkloridi. Esillä olevan keksinnön tarkoituksiin edullinen kationinen pinta-aktiivinen aine on setyy-lipyridiniumkloridi.

Piperidinoalkanolikerros sisältää tyypillisesti myös laimennusainetta. Tyypillisiä esimerkkejä sopivista 15 laimennusaineista ovat mikrokiteinen selluloosa, tärkkelys, laktoosi, mannitoli, kiteinen sorbitoli, selluloosat jne. Tavallisesti käytetään esigelatinisoitua tärkkelystä ja mikrokiteistä selluloosaa. Laimennusainetta on tyypillisesti läsnä määrä, joka on välillä noin 25 paino-% -20 noin 75 paino-%, laskettuna piperidinoalkanolikerroksen painosta.

Tämä kerros sisältää tyypillisesti myös sideainetta määrän, joka on välillä noin 1 - noin 20 paino-%, laskettuna piperidinoalkanolikerroksen painosta. Sopivia side-25 aineita ovat povidoni, tärkkelys, mikrokiteinen selluloosa, sakkaroosi, dekstroosi, arabikumi, natriumalginaatti ja karboksimetyyliselluloosa. Tavallisesti käytetään esigelatinisoitua tärkkelystä ja mikrokiteistä selluloosaa.

Se sisältää myös voiteluainetta määrän, joka on 30 välillä noin 1 - noin 20 paino-%, laskettuna piperidinoalkanolikerroksen painosta. Tyypillisiä esimerkkejä sopivista voiteluaineista ovat talkki, kolloidinen piidioksidi, steariinihappo, kalsiumstearaatti, sinkkistearaatti ja magnesiumstearaatti. Yleensä käytetään talkkia, magnesium-35 stearaattia ja kolloidista piidioksidia.

I; p n r* n u

On luonnollisestikin ymmärrettävää, että esillä olevan keksinnön mukaan valmistetut tabletit voivat olla päällystettyjä kalvolla tai sokerilla käyttäen standardi-aineksia ja menetelmiä, joita yleensä käytetään ja jotka 5 ovat farmasian alalla hyvin tunnettuja. Tarkoituksena on, että näin päällystetyt tabletit kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin.

Esillä olevan keksinnön mukaisen farmaseuttisen koostumuksen aineosat saatetaan yhteen lääkkeen oraali-10 seen antamiseen tarkoitettuun annostusmuotoon standardi-käytäntöjen ja menetelmien mukaan, jotka ovat farmasian alalla hyvin tunnettuja käyttäen tavanomaisia formulointeja valmistusmenetelmiä. Terfenadiinikerros rakeistetaan kosteana, kuivataan ja sekoitetaan voiteluaineiden kanssa 15 tällä alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaan. Kaupasta saatavat ibuprofeenirakeet sekoitetaan voiteluaineiden kanssa. Yleensä on edullista, että kolmikerroksinen tabletti valmistetaan käyttämällä kolmikerrostablettipuris-tinta.

20 Keksinnön mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus osoittaa hyväksyttäviä liukoisuusominaisuuksia in vitro, jotka tarkoittavat, että koostumus tuottaa terapeuttisesti aktiivisten aineosien tehokkaan biologisen hyötyosuuden vapautumalla välittömästi. Esillä olevan kek-25 sinnön mukaan on ymmärrettävä, että termi "välitön vapautuminen" tarkoittaa biofarmaseuttista käsitettä, mikä osoittaa, että aineen hidastunutta vapautumista osoittavat ominaisuudet puuttuvat.

Näiden tablettien annostustapa voi vaihdella suu-30 resti riippuen annostusmuotoon sisältyvän aktiivisen aineosan määrästä, annostusmuotoon sisällytetyistä erityisistä lääkkeistä, potilaasta, potilaan oireiden ankaruudesta jne. Annostus on kuitenkin tyypillisesti yksi tai kaksi tablettia otettuna 2-4 kertaa päivässä.

35 12 r* ' \ n r skuo Tässä hakemuksessa käytetty termi "potilaat" tarkoittaa lämminverisiä nisäkkäitä, kuten esimerkiksi kaniineja, hiiriä, rottia, marsuja, simpansseja, ihmisiä jne.

Seuraava esimerkki valaisee esillä olevan keksinnön 5 edullisia suoritusmuotoja, mutta tarkoituksena ei ole mil

lään tavalla rajoittaa esillä olevan keksinnön piiriä. Esimerkki I

Seuraava taulukko valaisee esillä olevan keksinnön nykyisin edullisen farmaseuttisen koostumuksen kokoonpa-10 noa:

Taulukko I

Ibuprofeenikeros mq/tabletti suoraan puristettavaa ibuprofeenia (63 paino-%:sta)1 328,0 15 natriumtärkkelysglykolaattia 6,0 mikrokiteistä selluloosaa 7,5 talkkia 5,0 kolloidista piidioksidia 5,0 20 Osasumma 351,5 mg

Inertlnen kerros

Mikrokiteistä selluloosaa (PH 102) 100,0 mg

Terfenadiini-pseudoefedriinikerros pseudoefedriini·HC1 60,0 25 terfenadiinia 30,0 kalsiumkarbonaattia 42,0 mikrokiteistä selluloosaa 115,5

Polysorbate 80 5,3

Starch 1500 60,0 30 natriumtärkkelysglykolaattia 6,0 talkkia 5,0 kolloidista piidoksidia 5,0

Osasumma 328,8 mg 35 C ' r -13

Kalvopäällvste hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 2910 13,3

Myvacet 9-40R 1,3

Opaspray K-I-2483R 6,0 (2,4 5 kiinteitä aineita)

Osasumma (kiinteitä aineita) 17,0 mg (lisättyjä 10 kiinteitä aineita) 1. Saatavissa kauppanimellä DCI-63R toiminimeltä Mallinckrodt, Inc.

Valmistusmenetelmä 15 Näitä tabletteja valmistettiin seuraavalla taval la: a. Terfenadiini/pseudoefedriinikerros

Voimakastehoisessa sekoituslaitteessa yhdistettiin ja sekoitettiin perusteellisesti 2,457 kg terfenadiinia, 20 4,913 kg pseudoefedriini*HC1, 3,439 kg kalsiumkarbonaat- tia, 8,844 kg mikrokiteistä selluloosaa ja 4,913 kg tärkkelystä. Valmistettiin rakeistusliuos (joka käsitti 0,434 kg Polysorbate 80 liuotettuna 8 kg:aan puhdasta vettä) ja liuos lisättiin hitaasti jauheseokseen samalla hämmentäen. 25 Sekoittamista jatkettiin siksi kunnes rakeet olivat muodostuneet. Rakeet voidaan tarvittaessa seuloa märkänä. Rakeet kuivattiin noin 2 %:n kosteuspitoisuuteen (saanto-häviötä kuivausmenetelmän johdosta). Kuivatut rakeet jauhettiin käyttämällä Fitzmill-laitetta, joka oli varustettu 30 0014-seulalla (14 mesh'iä).

Koon mukaan luokiteltuihin rakeisiin lisättiin 0,614 kg mikrokiteistä selluloosaa PH 102, ja seulomisen jälkeen seuraavat aineet: 0,491 kg tärkkelysglykolaatti-natriumia, 0,409 kg piidioksidia ja 0,409 kg talkkia. San-35 tua seosta sekoitettiin V-Blender-kojeessa siksi kunnes saatiin sopivasti sekoittunut voideltu rakeisto.

14 Λ r· r- .-1 : - yj 0 b. Inerttinen kerros

Mlkrokiteistä selluloosaa PH 102 käytettiin käsittelemättömänä .

c. Ibuprofeenikerros 5 26,859 kg:aan Ibuprofen DC1 63 %R, lisättiin 0,614 kg mikrokiteistä selluloosaa PH 102, ja seulonnan jälkeen seuraavat aineet: 0,419 kg tärkkelysglykolaattinatriumia, 0,409 kg piidioksidia ja 0,409 kg talkkia. Seosta sekoitettiin V-Blender-kojeessa siksi kunnes saatiin sopivasti 10 sekoittunut voideltu rakeisto.

d. Tabletin puristaminen

Joko terfenadiini/pseudoefedriini·HCl-kerrosta tai ibuprofeenikerrosta voidaan käyttää tabletin ensimmäisenä kerroksena. Tätä esimerkkiä varten puristettiin terfena-15 diini/pseudoefedriini-kerros ensimmäiseksi.

Tablettien puristamiseksi käytettiin sellaista tab-letinpuristinta, joka kykenee puristamaan useita kerroksia. Terfenadiini/pseudoefedriini«HCl-rakeet syötettiin tabletinpuristimeen ja puristettiin puristeiksi, joiden 20 keskimääräinen tavoitepaino oli noin 330 mg. Noin 100 mg inertistä kerrosta syötettiin kerroksen numero 1 muodostaman puristeen päälle ja sen jälkeen puristettiin. Lopuksi lisättiin kokoonpuristettujen kerrosten 1 ja 2 päälle keskimäärin noin 350 mg ibuprofeenirakeita ja sen jälkeen 25 suoritettiin lisäpuristus.

Noin 81,886 tablettia puristettiin. Tabletin keskimääräinen paino oli 780 mg, paksuus oli 6-7 mm, kovuus oli 8 - 20 kg (Schleuninger) ja murenevuus ei ollut suurempi kuin 1 %.

30 e. Tabletin päällystäminen kalvolla

Kalvopäällyste valmistettiin sekoittamalla 1,92 kg etyylialkoholia (95 paino-%:sta) 1,60 kg:n kanssa puhdistettua vettä. Tähän seokseen lisättiin sekoittamalla 0,310 kg HPMC 2910 ja sen jälkeen 0,3 kg asetyloituja monogly-35 seridejä (Myvacet 9-40R) samalla edelleen sekoittaen. Lo- li p n r r r V I 1 /. J 0 15 puksi lisättiin 0,140 kg Opraspray* ja sekoitettiin hyvin värisuspension dispergoimiseksi.

7,0 kg puristettuja tabletteja pantiin sopivaan 24 tuuman (60,96 cm) pinnoitusastiaan. Tablettejä vyörytel-5 tiin päällystysastiassa samalla kun päällystysvalmistetta levitettiin tableteille suihkusumutusjärjestelmän avulla, jossa sisääntulokohdan kuivauslämpötila oli noin 120 “F (49eC). Päällystysvalmistetta levitettiin siksi kunnes saavutettiin 2 %:n suuruinen lisäys tabletin painossa.

Claims (10)

1. Menetelmä kiinteässä yksikköannostusmuodossa olevan monikerroksisen lääketabletin valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että formuloidaan tabletti, joka käsittää: a) kerroksen, joka sisältää noin 25 - 400 mg ibu-profeenia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien eksipienttien 10 kanssa; b) kerroksen, joka sisältää noin 0,1 - 140 mg piperidinoalkanolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien eksipienttien kanssa; ja 15 c) kerroksen, joka sisältää farmaseuttisesti iner- tistä eksipienttiä, siroteltuna mainitun, ibuprofeenia sisältävän kerroksen ja mainitun, piperidinoalkanolia sisältävän kerroksen väliin estekerroksen muodostamiseksi niiden väliin, 20 saattamalla kerrokset yhteen tarkoituksenmukaisessa j ärj estyksessä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jossa estekerrosta on läsnä määrä, joka on noin 5-40 paino-% 25 laskettuna tabletin koko painosta.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetlemä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jossa estekerrosta on läsnä määrä, joka on noin 5-30 paino-% laskettuna tabletin koko painosta.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jossa estekerrosta on läsnä määrä, joka on noin 10 - 15 pai-no-% laskettuna tabletin koko painosta.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jossa estekerros koostuu laimennusaineesta ja sideaineesta. O r\ r* r*. i- MiZ U D 17

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jossa sideaineena ja laimennusaineena on mikrokiteinen selluloosa.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jossa ainakin yksi kerroksista sisältää sympaattikusta ärsyttävää, turvotusta vähentävää ainetta.

8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jossa piperidinoalkanoli-antihistamiinikerros sisältää lisäksi sympaattikusta ärsyttävää, turvotusta vähentävää ainetta.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jossa 15 sympaattikusta ärsyttävä, turvotusta vähentävä aine on pseudoefedriini, piperidinoalkanoli on α-[4-(1,1-dimetyy-lietyyli )fenyyli] -4-(hydroksidifenyylimetyyli )-l-piperi-diinibutanoli ja ibuprofeeni on 2-(p-isobutyyli-fenyyli)-propionihappo, tai mainittujen yhdisteiden farmaseuttises-20 ti hyväksyttävät suolat.

9 n 2 O 5

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jossa a) ibuprofeenia on läsnä määrä, joka on noin 100 - 300 mg; 25 b) pseudoefedriiniä on läsnä määrä, joka on noin 15 - 60 mg; ja c) α-[4-(1,1-dimetyylietyyli Jfenyyli]-4-(hydroksi-difenyylimetyyli)-l-piperidiinibutanolia on läsnä määrä, joka on noin 15 - 60 mg. q n / r. ·; 18 '· 11 ^ ο