FI87766B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87766B FI87766B FI871733A FI871733A FI87766B FI 87766 B FI87766 B FI 87766B FI 871733 A FI871733 A FI 871733A FI 871733 A FI871733 A FI 871733A FI 87766 B FI87766 B FI 87766B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aminophenyl
- benzamide
- prepared
- amino
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 87766
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-( 2'-aminofenyyli )-bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien N-(2'-amino-5 fenyyli)bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi. Näitä yh disteitä voidaan käyttää lääkeaineina kasvainsairauksien torjuntaan.
DE-hakemusjulkaisussa 3 305 755 esitetään yhdisteet, joilla on yleinen kaava I
10 R1HNv/==\ M /~V*NHR3 (I) 15 jossa R1, R2 ja R3 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat vety tai metyyliryhmä, tehokkaiksi aineiksi hoidettaessa pahanlaatuisia, nopeasti lisääntyviä ja autoimmuuneja sairauksia. Erityisen tehokkaita ovat 4-amino-N-(2'-20 aminofenyyli)bentsamidi ja sen N-monometyylijohdannaiset.
Yllättäen havaittiin nyt, että aikaisemmin farmakologisesti oleellisena pidetty, emäksinen p-aminofunktio ei ole vastuussa tällaisten yhdisteiden terapeuttisesta tehosta, ja lisäksi sen puuttuminen tai sen kemiallinen 25 muuttaminen neutraalisti reagoiviksi ryhmiksi substituu-:·. tiolla tai sen korvaaminen ei-emäksisillä ryhmillä johtaa tehokkaisiin yhdisteisiin, joiden siedettävyys on parempi.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä uusien N-(2'-aminofenyyli)bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi, 30 joilla voidaan hoitaa pahanlaatuisia, nopeasti leviäviä ja autoimmuuneja sairauksia ja joilla on yleinen kaava II
: 0 NH
S- .0!TQ
2 87766 jossa R on substituoitumaton tai hydroksyylillä substi-tuoitu Ci-^-asyyliaminoryhmä.
Tällöin ovat edullisia yhdisteet kuten 1) 4-asetamino-N-( 2' -aminofenyyli )bentsamidi 5 2) 4-isobutyryyliainino-N- (2' -aminof enyyli) - bentsamidi 3) 4-formyyliamino-N-( 2'-aminofenyyli)bentsamidi 4) 4-(β-hydroksipropionyyli)amino-N-(2'-aminofenyyli )bentsamidi 10 5) 4-glykoloyyliamino-N-(2’-aminofenyyli)bentsami di.
4-asyyliaminoyhdisteet 1 - 5 ja muut edellä esitetyt kaavan II mukaiset N-(2'-aminofenyyli)bentsamidijohdannaiset ovat uusia yhdisteitä. Tunnettu on kuitenkin 15 yhdiste, jossa R on H (Beilstein 13, HW, s. 20), vaikkakaan sille ei ole tähän mennessä esitetty farmakologista tehoa.
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteet, joilla on 20 yleiset kaavat lila ja b
X
0COA h2n Λ.
' - 25 a) 5) joissa -COA on reaktiivinen happoryhmä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X on suojaryhmällä varustettu aminoryhmä tai nitroryhmä, saatetaan reagoimaan keskenään sinänsä 30 tunnetulla tavalla ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava (IV)
> ' X
11 (IV) s £r "Ό 3 87766 jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään tai muutetaan suojaryhmän lohkaisulla vastaavaksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan lila mukaisen yhdisteen saattaminen reagoi-5 maan kaavan IIIb yhdisteen kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Reaktiivisena happoryhmänä -COA voidaan käyttää ennen kaikkea happohalogeniditähteitä, -anhydri-ditähteitä tai -imidatsoliditähteitä tai esteriryhmiä, jotka mahdollistavat reaktion aminoryhmien kanssa. Siten A 10 tarkoittaa edullisesti halogeenia, imidatsolyyli-, asyyli-oksi- tai alempaa alkoksiryhmää.
Suojaryhminä X voidaan käyttää peptidikemiassa yleisiä ryhmiä, kuten esimerkiksi bentsyyli- tai karbo-bentsoksiryhmää.
15 Pelkistäminen voidaan suorittaa käyttämällä sopivia katalysaattoreita (platina tai palladium) vedyllä siten, että toisaalta vapaat nitroryhmät pelkistyvät primäärisiksi aminoryhmiksi ja toisaalta aminoryhmissä olevat suo-jaryhmät lohkeavat hydrogenolyyttisesti.
20 Keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikuttavina aineina toimivia yhdisteitä käytetään edullisesti farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää vaikuttavat aineet vapaina tai seoksena toisen farmaseuttisen orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen kantaja-25 aineen kanssa, joka soveltuu annosteltavaksi paikallisesti, suolensisäisesti (esimerkiksi suun kautta tai peräsuo-____ Ien kautta) tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta (lihaksen sisäisesti tai laskimon kautta). Näiden valmistukseen sopivat sellaiset aineet, jotka eivät reagoi näiden 30 uusien yhdisteiden kanssa, kuten esimerkiksi gelatiini, laktoosi, tärkkelys, stearyylialkoholi, magnesiumstearaat-ti, talkki, kasviöljyt, bentsyylialkoholi, fenyyliglykoli, vaseliini tai muut lääkeainekantajat.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla tabletteina, : 35 rakeina, kapseleina, peräpuikkoina, voiteina, rasvoina tai 4 87766 nestemäisinä kuten suspensioina tai emulsioina. Ne on mahdollisesti steriloitu ja/tai ne sisältävät mahdollisesti apuaineita kuten säilytys-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, liuotuksen apuaineita tai suoloja muut-5 tamaan osmoottista painetta tai puskuria. Ne voivat sisältää myös muita vaikuttavia aineita.
Käytettävä annos riippuu hoidettavasta sairaustapauksesta ja yksilöllisistä tekijöistä.
Yleisesti käytetään annoksia 10 - 300 mg, erityi-10 sesti 20 - 50 mg. Erityistapauksissa voi yksittäisannos olla myös korkeampi.
Esimerkki 1 4-asetamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi 30 g (0,1 mol) N-(2'-nitrofenyyli)-4-asetyyliamino-15 bentsamidia hydrataan standardiolosuhteissa THFtssä
Pd/C:lla (10 %). Katalyytti poistetaan, suodos haihdutetaan noin 1/4 tilavuuteen Ja saostunut sakka erotetaan imusuodatuksella. Haluttaessa voidaan tuote uudelleenki-teyttää metanoli/THF-seoksesta (1:1).
20 Saanto: 18,6 g (69 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 243,7 °C
Lähtöaineena käytettävä N-(2'-nitrofenyyli)-4-ase-tyyliaminobentsamidi valmistetaan seuraavasti: 41,3 g (0,33 mol) oksalyylikloridia tiputetaan 25 0-5 °C:ssa kosteuslukon alla liuokseen, jossa on 60,3 g (0,83 mol) DMF 1,5 l:ssa kuivaa etikkaesteriä. Sekoitetaan 30 minuuttia tässä lämpötilassa ja sitten lisätään 44,8 g (0,25 mol) 4-asetamidobentsoehappoa yhdessä 27,7 g:n kanssa (0,35 mol) pyridiiniä ja poistetaan jäähaude.
30 Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja reak- tioseokseen lisätään liuos, jossa on 38 g (0,28 mol) o-nitroaniliinia ja 27,7 g (0,35 mol) pyridiiniä 30 ml:ssa kuivaa etikkaesteriä.
Sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja sit-.35 ten lisätään 500 ml IN NaOH:a, erotetaan faasit ja ravis- 5 87766 teilaan vesifaasia 150 ml:n kanssa etikkaesteriä kolme kertaa. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan noin 1/3 tilavuuteen. Saostunut sakka imusuodatetaan ja 5 puhdistetaan joko uudelleenkiteyttämällä tai pylväskroma-tografiällä.
Saanto: 15 g (20 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 205,8 °C Esimerkki 2 10 4-(β-hydroksipropanoyyli)amino-N-(2 *-aminofenyyli)- bentsamidi 2 g (4,76 mmol) N-(2'-nitrofenyyli)-4-(3-bentsyy-lioksipropanoyyliamino)bentsamidia liuotetaan 300 ml:aan etanolia ja hydrataan lisäten 1 g Pd/C (5 %) 80 %:ssa 6 15 tuntia autoklaavissa. Suodattamisen jälkeen poistetaan liuotin ja jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä (piihappogeeli, metyleenikloridi/metanoli 9:1).
Saanto: 0 - 8 g (56 %)
Sulamispiste: 198,7 °C
20 Lähtöaineena käytetyt yhdisteet valmistetaan seu raavasti : 4-(3-bentsyylioksipropanoyyliamino Jbentsoehappo 8,09 g (59 mmol) p-aminobentsoehappoa liuotetaan yhdessä 4,98 g:n kanssa (63 mmol) pyridiiniä 100 ml:aan 25 dioksaania ja lisätään 15 °C:ssa 11,7 g (59 mmol) 3-bents-yylioksipropionihappokloridia (J.C.S. Perkin I, 1976, 2235) 2 ml:ssa dioksaania. Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään reaktioseokseen 300 ml vettä. Saostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja 30 kuivataan. Tuote siirretään seuraavaan vaiheeseen ilman lisäpuhdistusta.
Saanto: 15,7 g (89 %)
Sulamispiste: 162 - 164 °C sintrautuminen, >200 °C hajoaminen .
35 N-(2'-nitrofenyyli)-4-(3-bentsyylioksipropanoyyli- amino)bentsamidi valmistetaan analogisesti esimerkin 1 - kanssa.
6 37766
Lisätyt määrät: 12 g (40,1 mmol) 4-(3-bentsyylioksipropanoyyli- amino)bentsoehappoa 6,6 g (0,13 mmol) oksalyylikloridia 5 9,7 g (0,13 mmol) dimetyyliformamidia 2 x 4,5 g pyridiiniä 6,1 g (44,1 mmol) o-nitroaniliinla 280 ml kuivattua etikkaesteriä
Raakatuote puhdistetaan pylväskromatografiällä 10 (piihappogeeli, etikkaesteri/n-heksaani 1:5, 1:1).
Saanto: 3,5 g (21 %)
Sulamispiste 140 °C Esimerkki 3 4-lsobutyryyliamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi 15 13,1 g (40 mmol) N-(2’-nitrofenyyli)-4-isobutyryy- liaminobentsamidia hydrataan Pd/C (10 %):lla 400 ml:ssa tetrahydrofuraania standardiolosuhteissa. Liuotin haihdutetaan 120 ml:ksi ja imusuodatetaan sitten saostuneet kiteet.
20 Saanto: 10,2 g (86 %)
Sulamispiste: 247,6 °C
Lähtöaineina käytetyt yhdisteet valmistetaan seuraavasti : 4-isobutyryyliaminobentsoehappo 25 50 g (0,36 mol) p-aminobentsoehappoa ja 30 g (0,38 mol) pyridiiniä liuotetaan 600 ml: aan dioksaania ja lisätään tipoittain 40,5 g (0,38 mol) isovoihappokloridia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 500 ml vettä samalla voimakkaasti sekoittaen. Saos-30 tunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja uudelleenkiteytetään di-isopropyylieetteri/etikkaesteri-’· : seoksesta (3:4).
Saanto 22 g (30 %)
Sulamispiste: 241 °C
: 35 7 87766 N-(2'-nitrofenyyli)-4-isobutyryyliaminobentsamidi: N-(2'-nitrofenyyli)-4-isobutyryyliaminobentsamidi valmistettiin esimerkin 5 mukaisissa reaktio-olosuhteissa.
Pyridiini/o-nitroaniliinin lisäämisen jälkeen se-5 koitettiin reaktioliuosta 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja 5 tuntia kiehumislämpötilassa.
Lisätyt määrät: 54.6 g (74,68 mmol) dimetyyliformamidia 1,5 1 kuivaa etikkaesteriä 10 37,3 g (29,42 mmol) oksalyylikloridia 47 g (22,63 mmol) 4-isobutyryyliaminobentsoehappoa 25.6 g (32,36 mmol) pyridiiniä 34,3 g (24,89 mmol) o-nitroaniliinia 25.6 g (32,36 mmol) pyridiiniä 15 Aine uudelleenkiteytettiin etikkaesteristä.
Saanto: 13,3 g (18 %)
Sulamispiste: 237,6 °C Esimerkki 4 4-glykoloyyliamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi 20 6,08 g (15 mmol) N-(2'-nitrofenyyli)-4-bentsyyli- oksiasetaminobentsamidia liuotetaan 400 ml:aan etanolia ja 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja hydrataan 19 tuntia 80 °C:ssa ja 50 bar H2 -paineessa Pd/C:lla 5 % (3 g). Autoklaavin sisältö suodatetaan kuumana ja haihdutetaan väri-25 tön suodos kuiviin. Kiteinen jäännös uudelleenkiteytetään 800 ml:sta metanolia.
____ Saanto: 2,6 g (63,2 %)
Sulamispiste: 221 - 223 °C
Lähtöaineina käytetyt yhdisteet valmistetaan seu- 30 raavasti: 4-bentsyylioksiasetaminobentsoehappo 35,7 g (0,26 mol) p-aminobentsoehappoa ja 23,7 g (0,30 mol) pyridiiniä liuotetaan 420 ml:aan dioksaania ja siihen lisätään 15 °C:ssa 51,7 g (0,28 mol) bentsyylioksi-35 etikkahappokloridia (Heterocyclic Chem. 15, 601, 1978) tipoitta in.
8 87766
Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään reaktioseokseen 300 ml vettä. Saostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Tuote siirretään ilman lisäpuhdistusta seuraavaan vaiheeseen.
5 Saanto: 73 g (98,3 %)
Sulamispiste: 178 - 179 °C
N-(2-nitrofenyyli)-4-bentsyylioksiasetamino-bentsamidi 28,5 g:aan (0,39 mol) kuivaa dimetyyliformamidia 10 910 ml:ssa kuivaa etikkaesteriä lisätään typpiatmosfää- rissä 2 °C:ssa 21,5 g (0,17 mol) oksalyylikloridia tipoit-tain. Sekoitetaan 30 minuuttia 2-5 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään suspensio, jossa on 37,2 g (0,13 mol) 4-bentsyy-lioksiasetaminobentsoehappoa ja 14,4 g (0,18 mol) pyridii-15 nlä 65 mlrssa etikkaesteriä ja poistetaan jäähaude.
Sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 19,8 g (0,14 mol) o-nitroaniliinia ja 14,4 g (0,18 mol) pyridiiniä 65 ml:ssa etikkaesteriä. Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpö-20 tilassa, jonka jälkeen kuumennetaan 3 tuntia kiehuvana. Jäähdytetään ja sitten lisätään 500 ml INNaOH:a ja erotetaan faasit. Vesifaasia ravistellaan vielä 2 kertaa etikkaesterin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään :*·*: vedellä neutraaliksi ja kuivataan natriumsulfaatilla.
25 Liuotin haihdutetaan 150 ml:ksi ja saostuneet kiteet imu-suodatetaan ja uudelleenkiteytetään 700 ml:sta etanolia. Saanto: 13 g (24,7 %)
Sulamispiste: 128 - 130 °C Esimerkki 5 30 4-formyyliamino-N-(2'-aminofenyyll)bentsamidi N-(2'-aminofenyyli)-4-formyyliamidobentsamidi 1,92 g (67,3 mmol) N-(2'-nitrofenyyli)-4-formyyli-amidobentsamidia hydrataan Pd/C:llä (10 %) 500 ml:ssa tet-rahydrofuraania standardiolosuhteissa. Katalysaattori .35 poistetaan ja kiteinen jäännös uudelleenkiteytetään tetra-hydrofuraani/di-isopropyylieetteri-seoksesta (1:1).
9 87766
Saanto: 1,5 g (88,5 %)
Sulamispiste: 196,7 °C (haj.) Lähtöaineena käytetty yhdiste valmistettiin seuraavasti: 5 N-(2'-nitrofenyyli)-4-formyyliamidobentsamidi 7,9 g:aan (0,11 mol) dimetyyliformamidia ja 80 ml:aan kuivaa etikkaesteriä lisätään typpiatmosfäärissä 0-5 °C:ssa 5,9 g (46,8 mmol) oksalyylikloridia tipoittain. Tässä lämpötilassa sekoitetaan 30 minuuttia ja sitten 10 reaktioseokseen lisätään 5,95 g (36 mmol) formyyli-4- amidobentsoehappoa (Chem.Ber, 23, 3625, 1890; Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Springer Verlag, 14, 432, 1931) ja 4,3 g (54 mmol) pyridiiniä ja poistetaan jäähau-de. Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten 15 liuokseen lisätään 5,47 g (39,6 mmol) o-nitroaniliinia 15 ml:ssa kuivaa etikkaesteriä ja sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuos tehdään emäksiseksi ammoniakilla, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Liuotin poistetaan, jolloin jää kiteinen jäännös, 20 Joka uudelleenkiteytetään etikkaesteristä.
Saanto: 1,5 g (14,6 %)
Sulamispiste: 237,6 °C
Biologiset ominaisuudet vertailukokeissa Kasvaimia vastustavan vaikutuksen suhteen testat-: 25 tiin 4-asetamino-N-(2’-aminofenyyli)bentsamidi esimerkkinä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ja vertailuna standardi 4-amino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi, jolle tunnetaan elävässä organismissa ja elävän organismin ulkopuolella estovaikutus erilaisille kokeellisille kas-30 vaimille.
Elävän organismin ulkopuolella koe suoritettiin käyttäen kolorimetrista sytotoksisuusanalyysiä ("Colorimetric Cytotoxity Assay”) L 1210 ja maitorauhasadenokarsi-nooma 16C-kasvainsoluja. Tässä systeemissä todetaan syto-35 staattisesti aktiivisiksi aineet, joilla IC50 -arvot ovat £ 250 pg/ml.
10 87 766
Voitiin osoittaa (taulukko 1), että keksinnön mukaisesti valmistettu vaikuttava aine 4-asetamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi 1. vaikuttaa selvästi sytostaattisesti 5 2. omaa vertailunäytteen kanssa lähes samanlaisen sytostaattisen aktiivisuuden.
Taulukko 1 L 1210 kolorimetrinen sytotoksisuusanalyysi 10 : r _
Koeaine IC50 M/ml 4 -asetamino-N- (21 -aminofenyyli) -bentsamidi 3,75 4-amincH^- (2' -aminofenyyli) -bentsamiöi 2,78 4-metyyliamino-N- (2' -aminofenyyli) -bentsamidi 4,04 15 .................... -...... - - 11---
Mamma Adenocarcinom 16C sytotoksisuusanalyysi
Koeaine _J IC50 ug/ml 4-asetamino-N- (2' -aminofenyyli) -bentsamidi 0 73 4-amino-N- (2' -aminofenyyli) -bentsamidi 0? 69 20 4-isobutyryyliamino-N- (2 'aminofenyyli)- f bentsamidi ' 0 32 4-fontyyliamino-N- (2' -aminofenyyli) -bentsamidi 0*40 4- ( β-hydrck sipropicnyyli) amincr-N- (2'-aminofenyyli) - ! bentsamidi " o 77 4 -g lykolqyy 1 iamino-N- (2' -aminof enyy 1 i) - ^ ,, , bentsamidi 0 62 : 25 _ j “·. Yllättäen havaittiin, että keksinnön mukaisesti v·; valmistettu yhdiste 4-asetamino-N-(2'-aminofenyyli)- bentsamidi on akuutissa vatsan kautta tapahtuvassa annos-.·. 30 telussa merkittävästi vähemmän toksinen kuin vertailustan-dardi. Tämä osoitettiin suuntaa-antavalla kokeella (n=4) . koiraspuolisilla hiirillä määrittelemällä LD50 7 vuorokau- den tarkkailuajalla.
’’j 35 li 87766
Taulukko 2
Akuutti vatsalaukun sisäinen myrkyllisyys, hiiri <?
Koeaine_LD^-mg/kg 5 4-asetamino-N-(2'-aminofenyyli)- bentsamidi 1600 4-amino-N-(2'-aminofenyyli)- bentsamidi_ 625_ 10
Farmakokineettisissä kokeissa rotilla voitiin sulkea pois pienentynyt resorptio mahdollisena paremman akuutin siedettävyyden aiheuttajana keksinnön mukaisisesti valmistetuilla aineilla verrattuna standardiin: Aineen 15 suolensisäinen resorptio tapahtuu nopeasti, täydellisesti ja annoksen mukaan lineaarisesti.
Keksinnön mukaisen vaikuttavan aineen biokäytettä-vyys on 100 %: tilastollisesti merkitsevää eroa ei havaittu AUCtssa annettaessa 10 mg/kg laskimon sisäisesti ja 20 vatsalaukun kautta rotille (katso kuvio 1).
Paremman siedettävyytensä lisäksi on keksinnön mukaisesti valmistetuilla vaikuttavilla aineilla vertailu-standardiin verrattuna myös pitempi puoliarvoaika (katso kuviot 2 ja 3), jolloin on mahdollista säilyttää syto-25 staattinen vaikutustaso pitemmän aikaa.
4-asetyyliamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidin aktiivisuus elävässä organismissa määritettiin primääristä maitorauhasadenokarsinoomaa vastaan, joka aiheutettiin naaraspuolisille SD-rotille antamalla kolme yksittäistä 30 laskimon sisäistä metyylinitrosovirtsa-aineruisketta 50., 71. ja 92. elinpäivänä. Heti kun kasvaintilavuus saavutti koon £ 0,8 cm3, aloitettiin satunnaistamisen jälkeen koe-eläinten hoitaminen. Koeainetta annettiin vatsalaukun kautta annoksina 7,5, 10,0 ja 12,5 mg/kg/päivä 5 x/viikko 35 5 viikkoa. Keskimääräinen kasvaimen koko määritettiin vii- i2 B 7 7 6 β kottain ja verrattiin käsittelemättömillä eläimillä saatuihin tuloksiin.
Kuviosta 4 voidaan havaita, että 4-asetyyliamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi vaikuttaa kasvaimen kasvuun 5 merkittävästi annoksesta riippuvalla tavalla, kunnes saavutetaan kasvaimen kasvamisen täydellinen estyminen ryhmässä, jossa on korkein annostelu.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat siten vertailustandardiin 4-amino-N-(2'-aminofenyyli)-10 bentsamidiin verrattuina oleellisilta biologisilta parametreiltään selvästi parempia, ne ovat yhtä tehokkaita sytostaatteja L 1210-leukemiasoluja vastaan ja tehokkaampia maitorauhasadenokarsinoomaa 16C vastaan.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on 15 siten terapeuttista merkitystä ja niitä voidaan käyttää pahanlaatuisten kasvainten systeemiseen tai paikalliseen hoitoon, hyvänlaatuisten, nopeasti lisääntyvien kasvain-sairauksien hoitoon ja soluvälitteisen ja humoraalisen immuunisysteemin häiriöiden hoitoon.
20 Mahdollisia ovat myös yhdistelmät terapeuttisten aineiden kanssa, joista on odotettavissa, että ne tehostavat toivottuja vaikutuksia ja vaikuttavat edullisesti.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-(2'~ aminofenyyli)bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on yleinen kaava II nh2 Ο'-ϊ'ό "" ίο jossa R on substituoimaton tai hydroksyylillä substituoi-tu C1.4-asyyliaminoryhmä, tunnettu siitä, että yhdisteet, joilla on yleiset kaavat lila ja b: X 15 r^V°A μΛ J*J Xj 1111 a 3*b> a) b) joissa -COA on reaktiivinen happoryhmä, R merkitsee samaa 20 kuin edellä ja X on suojaryhmällä varustettu aminoryhmä tai nitroryhmä, saatetaan reagoimaan keskenään sinänsä tunnetulla tavalla ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava IV 0 Ϊ £j Ό m jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään 30 tai muutetaan suojaryhmän lohkaisulla vastaavaksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-asetamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi. i4 87766
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-isobutyryyli-amino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-formyyliamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(β-hydroksi-propionyyli)amino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi. 10
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan glykoloyyli-amino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi. 15 87766
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3613571 | 1986-04-22 | ||
| DE19863613571 DE3613571A1 (de) | 1986-04-22 | 1986-04-22 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
| DE3625359 | 1986-07-26 | ||
| DE19863625359 DE3625359A1 (de) | 1986-07-26 | 1986-07-26 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871733A0 FI871733A0 (fi) | 1987-04-21 |
| FI871733A FI871733A (fi) | 1987-10-23 |
| FI87766B true FI87766B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87766C FI87766C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=25843119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871733A FI87766C (fi) | 1986-04-22 | 1987-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137918A (fi) |
| EP (1) | EP0242851B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0825977B2 (fi) |
| CN (1) | CN1012498B (fi) |
| AT (1) | AT388913B (fi) |
| CA (1) | CA1334760C (fi) |
| CS (1) | CS262448B2 (fi) |
| DE (1) | DE3763191D1 (fi) |
| DK (1) | DK170771B1 (fi) |
| ES (1) | ES2095824T3 (fi) |
| FI (1) | FI87766C (fi) |
| GR (1) | GR3000562T3 (fi) |
| HU (1) | HU197295B (fi) |
| IE (1) | IE60332B1 (fi) |
| IL (1) | IL82265A (fi) |
| NO (1) | NO168353C (fi) |
| NZ (1) | NZ219974A (fi) |
| PH (1) | PH23928A (fi) |
| PT (1) | PT84737B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
| WO1998047500A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Warner-Lambert Company | Use of acetyldinaline for the manufacture of a medicament for the treatment of renal cell carcinoma |
| ID30046A (id) * | 1998-09-25 | 2001-11-01 | Warner Lambert Co | Kemoterapi kanker dengan asetildinalina digabung dengan gemsitabina, kapestabina atau kisplatin |
| EP1229916A2 (en) * | 1999-11-10 | 2002-08-14 | Warner-Lambert Company | Combination chemotherapy |
| CZ20022216A3 (cs) * | 2001-07-02 | 2003-05-14 | Warner-Lambert Company | Kombinační chemoterapie |
| AR034897A1 (es) * | 2001-08-07 | 2004-03-24 | Hoffmann La Roche | Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos |
| US7868204B2 (en) * | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US6897220B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| BR0212510A (pt) * | 2001-09-14 | 2004-08-24 | Methylgene Inc | Inibidor de histona desacetilase, composto e composição |
| GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200426138A (en) | 2002-12-10 | 2004-12-01 | Hoffmann La Roche | Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| TW200424174A (en) | 2003-02-06 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New TP diamide |
| US7208491B2 (en) * | 2003-02-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-monoacylated o-phenylenediamines |
| TW200424187A (en) | 2003-04-04 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents |
| WO2005030705A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US9115090B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-08-25 | The Ohio State University Research Foundation | Zn2+-chelating motif-tethered short-chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors |
| US7253204B2 (en) * | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| KR101495611B1 (ko) * | 2006-04-07 | 2015-02-25 | 메틸진 인코포레이티드 | 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 |
| WO2007136858A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute | Small molecule inhibitors of stat3 with anti-tumor activity |
| WO2009076234A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | University Of Maryland, Baltimore | Synthesis methods of histone deacetylase inhibitors (hdacis) |
| US9156792B2 (en) * | 2008-05-09 | 2015-10-13 | University Of Maryland, Baltimore | Retinamide and uses thereof |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| CL2009002206A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-08-26 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales. |
| EA201100851A1 (ru) | 2008-12-23 | 2012-04-30 | Фармассет, Инк. | Аналоги нуклеозидов |
| NZ593648A (en) | 2008-12-23 | 2013-09-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
| CA2834548C (en) | 2011-04-28 | 2021-06-01 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US8691875B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-04-08 | Broad Institute, Inc. | Solid forms of tacedinaline |
| EP2877444B1 (en) * | 2012-07-27 | 2020-09-02 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US9914717B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-03-13 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
| US9636298B2 (en) | 2014-01-17 | 2017-05-02 | Methylgene Inc. | Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs |
| CN104058983B (zh) * | 2014-07-02 | 2016-01-13 | 郑攀锋 | 一种医药原料酰胺类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1493783A1 (de) * | 1965-07-12 | 1969-01-30 | Goedecke Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4'-(diaethylamino)-2'-methyl-benzanilid |
| DE1643264A1 (de) * | 1967-12-20 | 1971-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aminoaniliden |
| US4004029A (en) * | 1974-05-13 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | Compositions and method for treating epilepsy and convulsions |
| DE3305755A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems |
| CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
| US4642379A (en) * | 1985-08-30 | 1987-02-10 | Eli Lilly And Company | Intermediates for anticonvulsant agents |
-
1987
- 1987-04-14 NZ NZ219974A patent/NZ219974A/xx unknown
- 1987-04-15 DK DK198487A patent/DK170771B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 CA CA000534920A patent/CA1334760C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-16 CS CS872736A patent/CS262448B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-20 PH PH35157A patent/PH23928A/en unknown
- 1987-04-21 IL IL82265A patent/IL82265A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 HU HU871729A patent/HU197295B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 NO NO871640A patent/NO168353C/no unknown
- 1987-04-21 ES ES87105846T patent/ES2095824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 DE DE8787105846T patent/DE3763191D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-21 FI FI871733A patent/FI87766C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 JP JP62096357A patent/JPH0825977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-21 EP EP87105846A patent/EP0242851B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-22 IE IE104687A patent/IE60332B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-22 CN CN87103096A patent/CN1012498B/zh not_active Expired
- 1987-04-22 PT PT84737A patent/PT84737B/pt unknown
- 1987-10-08 AT AT0265187A patent/AT388913B/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 GR GR90400340T patent/GR3000562T3/el unknown
- 1990-10-09 US US07/594,592 patent/US5137918A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ219974A (en) | 1989-08-29 |
| IE871046L (en) | 1987-10-22 |
| CN1012498B (zh) | 1991-05-01 |
| DK170771B1 (da) | 1996-01-15 |
| CS273687A2 (en) | 1988-07-15 |
| CN87103096A (zh) | 1987-11-18 |
| PT84737A (en) | 1987-05-01 |
| IE60332B1 (en) | 1994-06-29 |
| CA1334760C (en) | 1995-03-14 |
| JPS63115852A (ja) | 1988-05-20 |
| NO871640D0 (no) | 1987-04-21 |
| ES2095824T3 (es) | 1997-03-01 |
| NO168353B (no) | 1991-11-04 |
| IL82265A (en) | 1991-01-31 |
| HUT43808A (en) | 1987-12-28 |
| AT388913B (de) | 1989-09-25 |
| ATA265187A (de) | 1989-02-15 |
| NO168353C (no) | 1992-02-12 |
| FI871733A0 (fi) | 1987-04-21 |
| GR3000562T3 (en) | 1991-07-31 |
| JPH0825977B2 (ja) | 1996-03-13 |
| NO871640L (no) | 1987-10-23 |
| DK198487A (da) | 1987-10-23 |
| HU197295B (en) | 1989-03-28 |
| PH23928A (en) | 1990-01-23 |
| FI871733A (fi) | 1987-10-23 |
| DK198487D0 (da) | 1987-04-15 |
| IL82265A0 (en) | 1987-10-30 |
| US5137918A (en) | 1992-08-11 |
| EP0242851A1 (de) | 1987-10-28 |
| CS262448B2 (en) | 1989-03-14 |
| FI87766C (fi) | 1993-02-25 |
| EP0242851B1 (de) | 1990-06-13 |
| PT84737B (pt) | 1989-12-29 |
| DE3763191D1 (de) | 1990-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87766B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat | |
| JP3231042B2 (ja) | ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 | |
| US3673241A (en) | Substituted benzaldehyde guanylhydrazones | |
| RU2240997C2 (ru) | Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе | |
| US4933368A (en) | N-phenylbenzamide derivatives | |
| FI112649B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| JPS61236770A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| FI64144B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| JPS63192758A (ja) | １‐（４‐ヒドロキシ‐３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ．‐ブチルベンゾイル）ホモピペラジンおよびその誘導体 | |
| FR2659329A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| JP3083842B2 (ja) | 新規かつ強力な最終分化誘発剤及びその使用方法 | |
| KR860001389B1 (ko) | 나트로안식향산 아미드 유도체의 제조방법 | |
| EP0096870B1 (en) | Ester of metronidazole with n,n-dimethylglycine and acid addition salt thereof | |
| KR860001887B1 (ko) | 글루타민 유도체의 제조방법 | |
| RU2195451C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| SE453081B (sv) | Nya n-halogenalkyl-n-nitroso-karbamoylazider som utgangsmaterial for framstellning av kemoterapeutiskt aktiva osymmetriskt 1,3-disubstituerade nitrosourinemnen | |
| JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
| CN113024422B (zh) | 丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法、组合物和应用 | |
| Moormann et al. | Potential antisecretory antidiarrheals. 2.. alpha. 2-Adrenergic 2-[(aryloxy) alkyl] imidazolines | |
| EP0832079B1 (en) | Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3907864A (en) | Amino acid esters and amides of disubstituted phenethylamines | |
| SU1015828A3 (ru) | Способ получени производных пиразоло-(1,5-с)хиназолина или их солей | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| RU2215002C1 (ru) | Смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола | |
| EP0957905A1 (en) | Process for the preparation of polyamines and polyamine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| MA | Patent expired |