RU2215002C1 - Смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола - Google Patents
Смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2215002C1 RU2215002C1 RU2002111465/04A RU2002111465A RU2215002C1 RU 2215002 C1 RU2215002 C1 RU 2215002C1 RU 2002111465/04 A RU2002111465/04 A RU 2002111465/04A RU 2002111465 A RU2002111465 A RU 2002111465A RU 2215002 C1 RU2215002 C1 RU 2215002C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitro
- thietanyl
- isomers
- monoethanolamino
- benzimidazole
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям - смеси изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола формулы I. Изомеры присутствуют в мольном соотношении 1:3 и проявляют противовоспалительную активность. Изобретение может быть использовано для получения новых противовоспалительных средств. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для получения новых противовоспалительных средств.
Технический результат - расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих противовоспалительной активностью.
Сущность изобретения: смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола в мольном соотношении 1:3 общей формулы
проявляющая противовоспалительную активность.
проявляющая противовоспалительную активность.
В качестве препарата сравнения взят эталонный синтетический нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак натрия (2-[(2,6-дихлорфенил)амино] бензолуксусной кислоты натриевая соль), противовоспалительная активность которого описана в многочисленных оригинальных и обзорных работах (Шварц Г. Я. Успехи в изучении механизмов действия и создании новых нестероидных противовоспалительных препаратов (обзор). Хим. -фарм.-журнал, 1980, т.14, вып. 9, с. 22-41; Саратиков А.С., Прищеп Т.П. Современная концепция антифлогистического действия нестероидных противовоспалительных средств (обзор). - Фармакол. и токсикол., 1982, т.45, вып. 2, с.133-138; Шварц Г.Я., Сюбаев P. Д. Cooтношение антиэкссудативного, анальгетического и жаропонижающего компонентов в действии нестероидных противовоспалительных препаратов. - Фармакол. и токсикол., 1982, т.45, вып. 1, с.46-49).
Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.
Взаимодействием 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с эпитиохлоргидрином в щелочной среде получают 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, который при кипячении в среде ацетона с моноэтаноламином превращают в 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазол.
Пример 1. Синтез заявляемого соединения
5(6)-Нитро-2-хлорбензимидазол 9,88 г (50 ммоль) растворяют в 22 мл 10% раствора гидроксида натрия. К раствору при температуре 30-35oС добавляют 6,0 г (55 ммоль) эпитиохлоргидрина и перемешивают 1 час. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, водой, сушат при 60oС. Получают 2,29 г (85%) смеси изомеров 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (1:1).
5(6)-Нитро-2-хлорбензимидазол 9,88 г (50 ммоль) растворяют в 22 мл 10% раствора гидроксида натрия. К раствору при температуре 30-35oС добавляют 6,0 г (55 ммоль) эпитиохлоргидрина и перемешивают 1 час. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, водой, сушат при 60oС. Получают 2,29 г (85%) смеси изомеров 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (1:1).
ИК-спектр, νmax, см-1: 750 и 845 (C-NO2), 1350 и 1522 (NO2), 1470 (C=N)
Спектр ЯМР 1Н (CDC13), δ, м.д.:
3,6-3,7 м (2Н, S(СН)2)
4,12-4,23 м (2Н, S(СН)2)
5,9-6,1 м (1H, NCH)
7,7-8,7 м (3Н, Н аром.)
Элементный анализ.
Спектр ЯМР 1Н (CDC13), δ, м.д.:
3,6-3,7 м (2Н, S(СН)2)
4,12-4,23 м (2Н, S(СН)2)
5,9-6,1 м (1H, NCH)
7,7-8,7 м (3Н, Н аром.)
Элементный анализ.
Найдено, %: С 44,15, Н 3,3, N 13,85, S 12,04 - C10H8N3ClO2S
Вычислено, %: С 44,52, Н 2,96, N 15,58, S 11,80
Спектр ЯМР 13С 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола (СОСl3), δ, м.д.:
5-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол: 32,57 (С11, С12); 51,73 (С10); 110,40 (С7); 116,40 (С4); 119,30 (С6); 132,83 (С8); 141,30 (С2); 144,0 (С9); 144,20 (С5).
Вычислено, %: С 44,52, Н 2,96, N 15,58, S 11,80
Спектр ЯМР 13С 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола (СОСl3), δ, м.д.:
5-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол: 32,57 (С11, С12); 51,73 (С10); 110,40 (С7); 116,40 (С4); 119,30 (С6); 132,83 (С8); 141,30 (С2); 144,0 (С9); 144,20 (С5).
6-Hитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол: 32,77 (С11, С12): 51,81 (С10); 107,10 (С7); 119,0 (С5); 120,2 (С4); 137,65 (С9); 141,30 (С2); 143,90 (С8); 146,10 (С6).
Количественный состав обоих изомеров определен путем сравнения интегральных интенсивностей сигналов соответствующих атомов углерода 6-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола и 5-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в мольном соотношении 3:1.
К раствору 2,70 г (10 ммоль) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в 50 мл ацетона добавляют 3,06 г (50 ммоль) моноэтаноламина и кипятят в течение 4 часов. Раствор фильтруют в горячем виде, фильтрат упаривают до 1/4 начального объема, охлаждают до 0-5oС. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,88 г (30%) смеси изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола, очищают кристаллизацией из диоксана.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 49,2, Н 4,7, N 19,2, S 10,7 - C12H14N4O3S
Вычислено, %: С 49,0, Н 4,8, N 19,0, S 10,9
Спектр ЯМР 1Н (DMFA-d7), δ, м.д.:
3,55-3,65 м (4Н, (СН2)2)
3,7-3,85 м (2Н, S(CH)2)
4,2-4,35 м (2Н, S(СН)2)
5,15-5,25 м (NН и ОН)
7,8-8,6 м (3Н, Н аром.)
Спектр ЯМР 13С 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазола (DMFA-d7), δ, м.д.:
2-моноэтаноламино-5-нитро-1 -(тиетанил-3)-бензимидазол:
33,05 (С11, С12); 50,90 (С10); 52,80 (С13); 60,50 (С14); 112,60 (C7); 115,80 (С4); 119,30 (С6); 135,20 (C8); 138,20 (С5); 141,80 (С9); 147,50 (С2).
Вычислено, %: С 49,0, Н 4,8, N 19,0, S 10,9
Спектр ЯМР 1Н (DMFA-d7), δ, м.д.:
3,55-3,65 м (4Н, (СН2)2)
3,7-3,85 м (2Н, S(CH)2)
4,2-4,35 м (2Н, S(СН)2)
5,15-5,25 м (NН и ОН)
7,8-8,6 м (3Н, Н аром.)
Спектр ЯМР 13С 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазола (DMFA-d7), δ, м.д.:
2-моноэтаноламино-5-нитро-1 -(тиетанил-3)-бензимидазол:
33,05 (С11, С12); 50,90 (С10); 52,80 (С13); 60,50 (С14); 112,60 (C7); 115,80 (С4); 119,30 (С6); 135,20 (C8); 138,20 (С5); 141,80 (С9); 147,50 (С2).
2-моноэтаноламино-6-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазол:
33,10 (С11, С12); 50,90 (С10); 52,80 (C13); 60,50 (С14); 108,50 (С7); 119,10 (С5); 120,20 (С4); 134,20 (С8); 139,90 (С9); 144,20 (С6); 147,50 (С2).
33,10 (С11, С12); 50,90 (С10); 52,80 (C13); 60,50 (С14); 108,50 (С7); 119,10 (С5); 120,20 (С4); 134,20 (С8); 139,90 (С9); 144,20 (С6); 147,50 (С2).
При сравнении интегральных интенcивностей сигналов соответствующих атомов углерода 2-моноэтаноламино-6-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола и 2-моноэтаноламино-5-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола подтверждено мольное соотношение изомеров 3:1.
Заявляемое соединение представляет собой желтый кристаллический порошок, растворимый в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, горячем диоксане.
Пример 2. Острая токсичность заявляемого соединения
Острую токсичность определяли при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении неинбредным мыщам-самцам по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Рота (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1963). Выживаемость животных наблюдали в течение 14 суток. Результаты приведены в таблице 1.
Острую токсичность определяли при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении неинбредным мыщам-самцам по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Рота (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1963). Выживаемость животных наблюдали в течение 14 суток. Результаты приведены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, заявляемое соединение при введении в желудок относится к 3 классу опасности - умеренно опасные (Н.Ф.Измеров, И.В.Саноцкий, К. К.Сидоров Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник) // М. - Медицина. - 1977). Вещество при внутрибрюшинном введении является малотоксичным (Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ. // Вып. 13. - Л. - Медицина. - 1973. - С. 47-51).
Пример 3. Противовоспалительная активность
Противовоспалительную активность изучали на моделях каррагениннового воспаления лапок мышей и крыс.
Противовоспалительную активность изучали на моделях каррагениннового воспаления лапок мышей и крыс.
Мыши получали внутрь исследуемое соединение в дозе 1/10 от LD50. Далее у животных вызывали воспаление лапок субплантарным введением 0,1 мл 1% суспензии каррагенина. Через сутки после введения животных забивали в камере с диэтиловым эфиром, в дальнейшем "воспаленные" и "здоровые" лапки отрезались на уровне коленного сустава и взвешивались. О противовоспалительной активности судили по разнице веса "воспаленной" и "здоровой" лапок.
Сравнение противовоспалительного действия исследуемых соединений проводили с таковым эффектом диклофенака натрия в дозе ED50 (10 мг/кг).
Результаты эксперимента представлены в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, соединение оказывает статистически достоверное уменьшение воспаления по сравнению с эталонным препаратом диклофенаком натрия (P<0,001).
Противовоспалительное действие изучалось на модели каррагенинового воспаления лапок крыс в динамике. Объем лапок определяли онкометрически при помощи прибора "Эпитест".
Предварительно определялся исходный объем лапок, затем животные получали соединение в дозе 1/10 от LD50 внутрь. Препаратом сравнения также служил диклофенак натрия в дозе ED50 (10 мг/кг). Затем субплантарно вводили 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Далее определялся объем лапок через 1, 3, 6, 12, 24, 48 и 72 часа.
Результаты исследования представлены в таблице 3.
Как видно из таблицы 3, начиная с 12 часа эксперимента отмечалось статистически достоверное угнетение воспаления по сравнению с контролем (P<0,02). На 48-й час наблюдения у животных, получавших 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиенанил-3)бензимидазол, отмечалось полное исчезновение отека, в то время как в контроле и в группе животных, получавших диклофенак натрия, отек был значительным.
В третьей серии опытов изучали влияние на экссудативную и пролиферативную фазы воспаления по Селье на модели имплантации стерильных ватных тампонов (m= 50 мг) в подкожную клетчатку крыс (I.P. Giroud et al., 1973). Затем животные в течение 7 дней получали перорально суспензии исследуемых соединений в дозировке 1/10 от LD50, группа животных получала диклофенак натрия в дозе ED50 (10 мг/кг).
О влиянии препаратов на экссудативную фазу воспаления судили по весу экссудата, который определяли по различные веса между "влажными" и "высушенными" тампонами.
О влиянии соединений на пролиферативную фазу воспаления судили по разнице веса "высушенных" ватных тампонов и начальным весом тампона (50 мг). Результаты опытов представлены в таблице 4.
Как видно из таблицы 4, соединение статистически достоверно уменьшает вес экссудата (P<0,002), а также значительно активнее диклофенака натрия подавляет пролиферативную стадию воспаления (P<0,001).
Представленное химическое соединение обладает большей противовоспалительной активностью, чем диклофенак натрия при сходных показателях токсичности.
Claims (1)
1. Смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазола в мольном соотношении 1: 3 общей формулы
2. Смесь изомеров по п. 1, обладающая противовоспалительной активностью.
2. Смесь изомеров по п. 1, обладающая противовоспалительной активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002111465/04A RU2215002C1 (ru) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002111465/04A RU2215002C1 (ru) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2215002C1 true RU2215002C1 (ru) | 2003-10-27 |
| RU2002111465A RU2002111465A (ru) | 2004-01-20 |
Family
ID=31989128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002111465/04A RU2215002C1 (ru) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2215002C1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2487129C1 (ru) * | 2012-05-03 | 2013-07-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода |
| RU2529679C1 (ru) * | 2013-08-08 | 2014-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Способ получения калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты |
| RU2545808C1 (ru) * | 2014-06-17 | 2015-04-10 | Антон Валерьевич Катаев | Средство, ингибирующее перекисное окисление липидов |
| RU2555832C1 (ru) * | 2014-06-17 | 2015-07-10 | Валерий Алексеевич Катаев | 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-этоксибензимидазол, ингибирующий перекисное окисление липидов |
-
2002
- 2002-04-29 RU RU2002111465/04A patent/RU2215002C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2487129C1 (ru) * | 2012-05-03 | 2013-07-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода |
| RU2529679C1 (ru) * | 2013-08-08 | 2014-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Способ получения калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты |
| RU2545808C1 (ru) * | 2014-06-17 | 2015-04-10 | Антон Валерьевич Катаев | Средство, ингибирующее перекисное окисление липидов |
| RU2555832C1 (ru) * | 2014-06-17 | 2015-07-10 | Валерий Алексеевич Катаев | 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-этоксибензимидазол, ингибирующий перекисное окисление липидов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002111465A (ru) | 2004-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87766B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat | |
| DE69400506T2 (de) | Triterpenderivate und diese enthaltende Endothelinrezeptor Antagonisten | |
| FR2620121A1 (fr) | ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR850000719B1 (ko) | 이미다졸리딘 유도체의 제조방법 | |
| FI92707B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estramustiiniestereiden valmistamiseksi | |
| RU2215002C1 (ru) | Смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола | |
| NO158871B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av pyridazinderivater. | |
| RU2364592C1 (ru) | N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| RU2396263C2 (ru) | Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью | |
| RU2225401C1 (ru) | 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, проявляющий биологическую активность | |
| FI59993B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-2-imidazolidinylidenurinaemnen | |
| EP0271443A1 (de) | N,N'-Disubstituierte Harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| RU2783158C2 (ru) | Замещенные гидразиды 2-диарилметиленгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановых кислот, обладающие противовоспалительной активностью | |
| RU2271352C2 (ru) | 3-(4-нитробензоилметилен)-1h,4h-гексагидро-2-хиноксалон, проявляющий противовоспалительную активность | |
| RU2396262C2 (ru) | N-(2-бензотиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и противовоспалительной активностью | |
| RU2348613C2 (ru) | 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью | |
| RU2199537C1 (ru) | Триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2h-1,4-бензоксазинил)-2-бут еновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность | |
| DE69511689T2 (de) | Phosphonyldipeptide zur bekämpfung von kardiovasvakuläre erkrankungen | |
| RU2032694C1 (ru) | АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | |
| SU751007A1 (ru) | 2- @ N-[4-(3,3-Диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидин, про вл ющий противовоспалительное действие | |
| SU677266A1 (ru) | Литиевые или кальциевые соли фторсодержащих бензойных кислот,про вл ющие противовоспалительное действие | |
| RU2303448C2 (ru) | 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид, проявляющий противовоспалительную активность | |
| RU2024507C1 (ru) | 5-хлор-2-пиридиламид-4-нитро-n-(карбоксиметил)антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность | |
| RU2083569C1 (ru) | 2,5-диарил-1,3,4-тиадиазолины-2, проявляющие антидиуретическую активность |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040430 |