CN104058983B - 一种医药原料酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
一种医药原料酰胺类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种医药中间体酰胺类化合物的合成方法，所述方法以Ph3P/CBr4/助剂的复合催化体系而实现了不活泼羧酸与胺类化合物的直接酰胺化反应，并通过单因素实验手段筛选出水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐为助剂的最佳组合，该合成工艺降低了三苯基膦/CBr4催化剂的用量，降低了反应温度且缩短了反应时间，同时取得了高收率的技术效果，是一种酰胺类化合物的开创性催化制备工艺，具有广阔的工业化应用前景和市场价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药原料酰胺类化合物的合成方法，更具体地涉及一种由不活泼羧酸与胺催化反应制备酰胺类化合物的方法，属于有机合成领域。
背景技术
酰胺类结构是构建生物蛋白、药物(如盘尼西林等)、合成高分子(如尼龙)的重要结构片段，其普遍存在于各种各样的活性分子之中，并受到医药、生物、有机领域研发人员的广泛关注。
传统制备酰胺类化合物的方法主要是活泼的羧酸衍生物(如酰氯、酸酐或偶联试剂的活化产物)与胺类化合物反应来制备相应的酰胺化合物，这些方法已经日趋成熟，但却受限于活泼羧酸衍生物的种类和应用环境以及安全性。
众所周知，有机催化已经成为当代有机合成领域的重要支柱，因而催化合成酰胺类化合物的方法已成为现代有机化学的一大挑战，并且也已经发展了众多的催化合成工艺[参见“Metal-catalysedapproachestoamidebondformation”,C.LianaAllen等,Chem.Soc.Rev.,2011,40,3405-3415]，例如：
TommasoMarcelli(“MechanisticInsightsintoDirectAmideBondFormationCatalyzedbyBoronicAcids:HalogensasLewisBases”,Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,6840-6843)报道了一种胺与羧酸为原料、硼酸催化的酰胺类化合物的合成工艺，其反应式如下：
此外，HayleyCharville等(“Thethermalandboron-catalyseddirectamideformationreactions:mechanisticallyunderstudiedyetimportantprocess”,Chem.Commun.,2010,46,1813-1823)也综述了各类热催化的直接酰胺键形成反应和硼酸催化的酰胺制备工艺。
C.LianaAllen等(“Directamideformationfromunactivatedcarboxylicacidsandamides”,Chem.Commun.,2012,48,666-668)公开了不活泼羧酸与胺的直接酰胺化反应，其直接采用不活泼羧酸和胺为原料，在甲苯、110℃环境下直接进行酰胺化反应，其无需催化剂，并且采用锆类化合物为催化剂可在4小时内实现酰胺类化合物的成功制备。其反应式如下所示：
LeonE.Barstow等(“ASimpleMethodfortheSynthesisofAmides”,J.Org.Chem.,1971,36(9),1305-1306)报道了一种酰胺的简单合成方法，其采用羧酸和胺为原料，在2倍当量的三苯基膦和CCl4体系下于THF中回流反应直接制备得到酰胺化合物，但其需采用大量的三苯基膦催化体系，其反应式如下：R'
尽管现有技术已存在多种酰胺的合成工艺，但现有工艺却存在诸多缺陷而仍不能够满足工业应用的需求，例如，反应温度过高而需消耗大量能源；催化试剂用量过大而增加生产成本；贵金属催化剂的使用而价格偏高，等等。本发明人针对上述诸多问题，旨在设计一种复合催化体系，其通过助剂的添加有效减少了降低了催化剂的用量和反应温度，并显著提高了产品收率，从而为化工医药等领域的生产提供一种新型高效的制备工艺。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种医药原料酰胺类化合物的合成方法，进而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种医药原料式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：在惰性气体氛围下，向反应釜中加入式(I)化合物、式(II)化合物和无水甲苯，搅拌下向其中加入三苯基膦和四溴甲烷，搅拌10min后向其中加入助剂，升温反应，反应完毕后真空蒸馏，残余物溶于乙酸乙酯后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
Ar为苯基或苄基。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基与氧原子相连的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐的混合物，其中水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐质量比为0.2-0.5:1，优选0.3:1。
在本发明的所述合成方法中，以摩尔(mol)计的所述式(I)化合物和以升(L)计的无水甲苯的比为1:4-8，即每摩尔(mol)所述式(I)化合物使用4-8升(L)无水甲苯，例如可为1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-1.5，非限定性地可为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5，优选为1:1.2-1.4。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与三苯基膦的摩尔比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与四溴甲烷的摩尔比为1:1-1.5，非限定性地可为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，以摩尔(mol)计的所述式(I)化合物与以克(g)计的助剂的比1:50-60，即每摩尔(mol)所述式(I)化合物使用50-60克(g)所述助剂，非限定性地可为1:51、1:52、1:53、1:54、1:55、1:56、1:57、1:58、1:59或1:60。
在本发明的所述合成方法中，反应时间无特别的限制，例如可为8-12h，非限定性地可为8h、9h、10h、11h或12h。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、65℃、70℃、75℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，硅胶柱色谱采用乙酸乙酯和正己烷的混合液作为洗脱液，其中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1:2。在下述所有实施例中，硅胶柱色谱所使用的所有洗脱液均为上述洗脱液。
在本发明的所述合成方法中，惰性气体可为氮气或氩气氛围。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、首次采用催化剂/助剂的复合体系，实现了不活泼羧酸与胺类化合物直接反应制备得到酰胺类化合物，取得了高收率的技术效果。
2、研究了助剂的添加降低了催化剂的用量，且研究了最佳的助剂组合，其与催化剂协同催化该反应而明显提升了反应性能。
3、该工艺反应所需温度降低、时间较短，有利于大规模的工业生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气气体氛围下，向反应釜中加入1mmol式(I)化合物、1.2mmol式(II)化合物和6ml无水甲苯，搅拌下向其中加入0.2mmol三苯基膦和1mmol四溴甲烷，搅拌10min后向其中加入55mg质量比为0.3:1的水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐的助剂混合物，升温至70℃反应10h，反应完毕后真空蒸馏，残余物溶于乙酸乙酯后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为99.4％，纯度为99.2％(HPLC)。
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实施例2
在氩气气体氛围下，向反应釜中加入1mmol式(I)化合物、1.4mmol式(II)化合物和7ml无水甲苯，搅拌下向其中加入0.1mmol三苯基膦和1.5mmol四溴甲烷，搅拌10min后向其中加入50mg质量比为0.3:1的水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐的助剂混合物，升温至60℃反应12h，反应完毕后真空蒸馏，残余物溶于乙酸乙酯后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为99.1％，纯度为99.3％(HPLC)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10-7.14(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.72-7.77(m,2H),8.13(d,J＝9.0Hz,2H),8.32(d,J＝9.0Hz,2H),10.52(bs,1H)。
实施例3
在氮气气体氛围下，向反应釜中加入1mmol式(I)化合物、1.3mmol式(II)化合物和8ml无水甲苯，搅拌下向其中加入0.3mmol三苯基膦和1.3mmol四溴甲烷，搅拌10min后向其中加入60mg质量比为0.3:1的水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐的助剂混合物，升温至80℃反应8h，反应完毕后真空蒸馏，残余物溶于乙酸乙酯后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为99.5％，纯度为99.1％(HPLC)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.83(s,3H),4.62(d,2H,J＝6Hz),6.42(bs,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),7.24-7.35(m,5H),7.76(d,J＝9.0Hz,2H)。
实施例4
在氩气气体氛围下，向反应釜中加入1mmol式(I)化合物、1.2mmol式(II)化合物和5ml无水甲苯，搅拌下向其中加入0.2mmol三苯基膦和1.2mmol四溴甲烷，搅拌10min后向其中加入54mg质量比为0.3:1的水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐的助剂混合物，升温至75℃反应10h，反应完毕后真空蒸馏，残余物溶于乙酸乙酯后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为99.2％，纯度为98.9％(HPLC)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(s,9H),4.56(d,2H,J＝2Hz),6.42(bs,1H),7.26-7.37(m,5H),7.45(dt,2H,J＝4Hz,J＝8Hz),7.74(dt,2H,J＝4Hz,J＝8Hz)。
实施例5-8
除将四溴甲烷替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-8，组分与实验结果的对应关系如下表1所示。
表1
“--”表示不添加。
从实施例1-4和表1的结果可见，本发明人通过实验研究发现：在该复合催化/助剂体系中CBr4能够发挥重要的协同催化作用，而当采用其他类似的卤代甲烷类化合物时却导致收率的大幅度降低。
实施例9-12
除将助剂中的水合肼替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例9-12，组分与实验结果的对应关系如下表2所示。
表2
实施例13-16
除将助剂中的1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例13-16，组分与实验结果的对应关系如下表3所示。
表3
“--”表示不添加。
实施例17-20
除未添加助剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例17-20，组分与实验结果的对应关系如下表4所示。
表4
“--”表示不添加。
从实施例1-4和表2-4的结果可见，助剂组分的种类对整个复合催化体系具有显而易见的影响。通过大量的文献研究和实验探索发现水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐的组合才是最为适合的助剂复合物，其种类的改变甚至会使得反应难以进行；通过研究不添加助剂的单因素实验而证明了助剂在整个复合体系中是不可或缺的。本发明人构建了与Ph3P/CBr4催化剂复配的新型助剂混合物体系，并取得取得了显著的高收率的技术效果。
综上所述，本发明人通过大量的创造性劳动，研发了一种酰胺类化合物的新型催化合成工艺，其以Ph3P/CBr4/助剂的复合催化体系而实现了不活泼羧酸与胺类化合物的直接酰胺化反应，并通过单因素实验手段对组分的类别和最佳组合进行了筛选。这种新型的催化工艺降低了三苯基膦等催化剂的用量，并在助剂的辅助下提高了反应的整体收率，同时有效降低了反应的合适温度而降低了生产成本，极具工业应用价值和市场前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：在惰性气体氛围下，向反应釜中加入式(I)化合物、式(II)化合物和无水甲苯，搅拌下向其中加入三苯基膦和四溴甲烷，搅拌10min后向其中加入助剂，升温反应，反应完毕后真空蒸馏，残余物溶于乙酸乙酯后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
Ar为苯基或苄基；
所述助剂为水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐的混合物，所述助剂中水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐质量比为0.2-0.5:1。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述助剂中水合肼和1-苄基-3-甲基咪唑溴化盐质量比为0.3:1。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计的所述式(I)化合物和以升计的无水甲苯的比为1:4-8。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-1.5。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与三苯基膦的摩尔比为1:0.1-0.3。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与四溴甲烷的摩尔比为1:1-1.5。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计的所述式(I)化合物与以克计的助剂的比1:50-60。
8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-80℃。
9.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：反应时间为8-12h。
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