SE453081B - Nya n-halogenalkyl-n-nitroso-karbamoylazider som utgangsmaterial for framstellning av kemoterapeutiskt aktiva osymmetriskt 1,3-disubstituerade nitrosourinemnen - Google Patents
Nya n-halogenalkyl-n-nitroso-karbamoylazider som utgangsmaterial for framstellning av kemoterapeutiskt aktiva osymmetriskt 1,3-disubstituerade nitrosourinemnenInfo
- Publication number
- SE453081B SE453081B SE8201694A SE8201694A SE453081B SE 453081 B SE453081 B SE 453081B SE 8201694 A SE8201694 A SE 8201694A SE 8201694 A SE8201694 A SE 8201694A SE 453081 B SE453081 B SE 453081B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- chloroethyl
- preparation
- substances
- nitroso
- disubstituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 453 081 2 N-nitrosourinämnen är emellertid den selektiva nitroseringen av en viss bestämd kväveatom i urinämnet av avgörande betydelse, exempel- vis kväveatomen, på vilken 2-kloretylgruppen sitter, i händelse av asymmetriskt substituerade homologer av BCNU. Det har visat sig, att nitrosering i icke utspädd myrsyra (Johnston et al, J Med Chem 2 (1966) 892- 911) har lett till att bildning av 1-(2-klor- etyl)-1-nitrosoföreningar endast främjas i de fall, där geometrin av substituenten i ställningen 3 tillåter sterisk kontroll och styr nitrosogruppen till den erforderliga ställningen. Selektiv nitrosering är emellertid inte möjlig när ingen sådan sterisk kont- roll föreligger. ' Man har funnit, att selektiv nitrosering på ett enkelt sätt och tillföriigt kan uppnås, om man som utgångsmaterial för framställning av de disubstituerade nitrosourinämnena använder en N-substituerad-alkyl-N-nitrosokarbamoylazid av typen N-halogen- alkyl-N-nitrosokarbamoylazid. Här avses N-(2-kloretyl)-föreningen och N-(2-fluoretyl)-föreningen. Dessa föreningar har, av i det föregående angivna skäl, uppfinningsmässíg betydelse. En sådan Förening kan lätt framställas i ett steg och utan användning av pyridin av motsvarande karbamoylazid, som i sin tur framställs genom reaktion av motsvarande isocyanat och aktiverad natrium- azid, varemot i den från Helv Chim Acta vol. 52, Faso 8 (1969), Nr 255 samt vol 57, Fasc 8 (1874) Nr 289 kända syntesen av N-alkyl- N-nitrosokarbamoylazider först kloriden och därur aziden måste framställas och även pyridín användas.
N-nitrosering av lättillgängliga alkyikarbamoylazider, t ex 2-kloretylkarbamoylazid, säkerställer att nitrosogruppen binds vid det erforderliga stället. Den efterföljande aminolysen av det nitroserade karbamoyleringsmedlet ger alkyl-N-nitrosourin- ämne,'till exempel 2-klorety1-N-nitrosourinämne, som är fri från isomerer. Därmed tillåter detta förfarande framställning av en mängd alkyl-N-nitrosoureido-föreningar, som inte eller endast under betydandeutbytesförluster kan framställas med vanliga arbetssätt, i vilka först urinämnesstrukturen framställs och därefter nitrose- ring sker.
Föreliggande uppfinning beskrivs i det följande med hjälp av N-(2-kloretyl)-N-nitrosokarbamoyl-förening som exempel, varvid även användningen av olika N-(2-kloretyl)-N-nitrosourinämnen för syntesen visas. De i exemplen av använda kemikalierna och lös- ningsmedlen var av synteskvaiitet eller kemiskt rena. Kvävetetroxid 1.-, 10 20 25 30 35 H0 3 användes i en i handeln tillgänglig form (från4šâšl,Ci§dLigshafen).
Exemplen förklarar uppfinningen. ' Uttrycket alkyl resp alkylen betecknar företrädesvis ogrenade eller grenade kolväten med 2 - 6 kolatomer och betecknas här även lågalkyl, eller cykloalkyl, som eventuellt kan vara substi- tuerad med lågalkyl (C1 - CH). Vid den senast angivna betydelsen är cyklohexyl och U-metylcyklohexyl speciellt föredragna.
Exempel 1 . framställning av 2-kloretylkarbamoylazid'(I): En lösning av 2-kloretylisocyanat (0,2 mol) i 100 ml bensen sattes långsamt till en omrörd lösning av aktiverad nitrium- azid (0,2 mol) i 100 ml saltsyra (13 %), vilken lösning hölls vid OOC. Den tvåfasiga reaktionsblandningen omrördes vid OOC i 4 timmar och därefter avlägsnades den vattenhaltiga fasen. 2-kloretylkarbamoyl= azid kristalliserade ur bensen/petroliumeter i form av vita nålar. utbyte: se %, smp u9,ß - so,2°c, NMR :6 = s,u - 3,9 ppm (icke upplöst HH,CH2-CH2-Cl); 6,12 ppm (br, s, 1H, NH). MS(1H eV): m/e wa (MH, m/e 1os (M-Nyfim/e ms (M-Nny* = tetsförhâllandet av m/e-T48/m/e 150 är typiskt för en monoklorerad bastopp. Intensi- förening . Exempel 2 Framställning av N-(2-kloretyl)-N-nitrosokarbamoyl- azid (II): ' Kvävetetroxid (0,3 mol) tillfördes långsamt till en suspension av vattenfri natriumacetat (0,6 mol) i 300 ml koltetra- kiofia vid -1o°c. Efter uppvärmning till o°c tillsattes 2-x1orery1- karbamoylazid (0,2 mol) långsamt med en spatel till lösningen under omrörning. En vit fällning bildades (AcOH). Efter 15 minuter häll- des reaktionsblandningen i isvatten. Den separerade organiska fasen extraherades tvâ gånger med 50 mlavefl kall lösning av NaHCO3 (1 M) och tvättades därefter neutralt med 2 X 50 ml iskallt, NaCl-mättat vatten. Den torkades över vattenfrítt natríumsulfat. Inget försök gjordes att isolera N-(2~kloretyl)-N-nitrosokarbamoylazid, eftersom 'den är potentiellt explosiv. Den NMR-spektroskopiska undersökningen av CClq-lösningen (inre standard TMS) visade fullständig frånvaro av en NH-signal och visade ett mönster, som är typiskt för A282- systemet av den nitroserade 2-kloretylamingruppen: 6g= 3,50 ppm (t, 2H, -CH2-N-NO); H,15 ppm (t, 2H,-Cl-CH2-)- _ _ ' Lösningen bör om möjligt uppbevaras kallt, exempel- vis starkt nedkyld, då det har visat sig att uppbevaring vid rums- temperatur leder till att Upfield-Pseudotripletten långsamt *insänt QUALITY J 10 20 25 30 35 H0 453 081 " försvinner ocn samtidigt att en ny pseudotriplett,vars mitt ligger vid 6 = H,87 ppm, uppträder. Denna spektraländring, som i ett fall var avslutad efter #8 timmar, kan eventuellt tillskrivas en ter- miskt inducerad omlagring av föreningen, vilken omlagring troligen över 1,3-acylmigrering leder till diazoestern av azidokarboxylsyra.
Uppbevaras lösningen vid -30°C inträder inte detta fenomen.
Den i exemplen 1 och 2 beskrivna reaktionen kan även genomföras med den motsvarande 2-fluor-, 2-brom- eller 2fljod-för* eningen. _ _ De följande exemplen visar användning av N-(2-klor- etyl)-N-nitrosokarbamoylazid för framställning av olika disubstitue- rade Nlnitrosourinämnen. I ' Exempel 3 Framställníng av 1,1'-(polymetylen)bis-3-(2-kloretyll 3-nitrosóurinämnen (föreningarna 1 - 5 i tabell I): Cirka 0,2 mol N-(2-kloretyl)EN-nitrosokarbamoylazid i CClW utspäddes med en lika stor volym (150 ml) kall (Oo) n-pentan (utbytet av N-nitrosokarbamoylazíd från nitroseringen av karbamoyl- aziden antogs vara kvantitativt). En diamin (0,2 mol), löst i kall CClq/m-pentan, tillsattes droppvis under omrörning till lösningen i ett isbad. Efter tre timmar avsögs den bildade gula fällningen och tvättades flera gånger med'bensen/pentan (1+1). Den löstes åter i aceton och acetonlösningen hälldes till den tiofaldiga mängden iskall 0,1 N H2S0u. fällningen avfiltrerades och löstes åter i aceton. Acetonlösningen hälldes i den tiofaldiga volymen vatten och den erhållna fällningen avfiltrerades åter. Detta arbetssätt upp- repades tills tvättvattnen var neutrala. Efter torkning i en vakuum- exsickator över CaCl2 kristalliserades nitrosourinämnena ur metyl- formiat/isopropanol (1+1).
Pöreningarnas fysikaliska data är angivna i bifogade tabell I under nr 1 -75.
Exempel 4 'Framställning av 1-(w-hydroxialkyl)-3-(2-kloretyl)fl 3-nitrosourinämnen (föreningar 6 - 8 Å tabell I): ' En lösning av aa o,2'mo1 N-(2-k1orefy1>-N-nirv°so- karbamoylazid i CC1u utspåddes med 100 ml kall isopropanol och CClu avlägsnades i vakuum vid QOC. Därefter tillsattes en lämplig amino- alkohol (0,3 mol), löst i 50 ml isopropanol, droppvis till isopro- panollösningen under omrörning vid -5°C. Reaktionen fick fortgå till. .icke-reagerad N-(2-kloretyl)-N-nitrosokarbamoylazid inte längre 453 081 kunde påvisas (med TLC). Detta erfordrade U timmar för 1-(2-hydroxi- etyl)-3-(2-kloretyl)-Q-nitrosourinämne (6) till ca 12 timmar för: 1-(3-hydroxípropylÖ~3-(2-kloretyl)-3-nitrosourinämne (7). Efter av- slutad reaktion tillsatte man en lika stor volym av kall 1 N HZSOQ 5 och den sura lösningen extraherades med etylformiat. Etylformiat- fasen tvättades neutralt med vatten och tvättvattnen återextrahera- Jdes. De sammantagna organiska faserna torkades över Na2S0u och koncentrerades. Den rena föreningen 6 utkristalliserades i form av ljusgula nålar ur etylformiat/n-pentan i ett frysskåp och torkades 10 därefter i vakuum. De andra två hydroxialkylnitrosourinämnena (Ü,8) kunde inte kristalliseras. De renades medelst pelarkromatografi med silikagel (lösningsmedel: aceton/n-pentan/bensen 1:1:1), Efter av- lägsning av lösningsmedlet i vakuum vid 0°C frystorkades dessa fly- tande nitrosourinämnena vid -10°C (24 timmar). ' ' 15 Ä Eæamëäaå .
Framställning av metansulfonsyraestrar av 1-(w- hydroxialkyl)-3-(2-kloretyl)-3-nitrosourinämncn med 1-(2-metan- sulfonyloxietyl)-3-(2-kloretyl)-3-nitrosourinämne (förening 9 i tabell I) som exempel: 20 l 0,06 mol 1-(2-hydroxietyl)-3-(2-kloretyl)-3-nitroso- urinämne löstes i 50 ml över KOH nydestillerat pyridin. Vid -SCC tillsattes 0,13 mol metansulfonylklorid i H0 ml pyridin droppvis un- der 3 timmar. Denna sats fick stå över natten vid 0°C. Därefter till- sattes under kylning 60 ml isvatten, man kylde till -10°C och bland- 25'_ ningen surgjordes långsamt med konc HC1. Därpå skakades blandningen med etylformiat; etylformiatfasen torkades över Na2S0q, koncentre- rades och man tillsatte en ungefär lika stor volym n-pentan. Metan- sulfonsyraestern kristalliserades i.kylfack (-1860) och omkristalli- serades ur etylformiat/n-pentan. Substansen var tunnskiktkromato- 30 grafiskt enhetlig, resultaten från elementaranalysen låg inom t 0,M% av de teoretiska. Molär absorption i UV, typiska infrarödaabsorp- tioner och NMR-spektrum bekräftar enhetligheten och strukturen. utbyte vs %, smp= ss ~ s1°c.
'Denna förening av speciellt stort intresse; eftersom 35 den är uppbyggd av var sin molekylhalva av två kliniskt använda cytostatika, nämligen BCNU och 1,H-bis(metansulfonyloxi)butan med formeln [CH3-sozfo-on?-cH2]2<"My1eran">. _ _ Djurförsöksresultat visar utmärkt verkning vid autoktont DMBA-inducerad mamma-karcinom hos råttor, vilken verkning H0 tydligt överträffar den för det kliniskt mycket använda kemoterapeu- líkumvL "Adríamycin" (Regislverat varumärke).
QUALITY 453V 081 §šEEEåš_§ ; d 2 '- -. .
Framställning av N-(2-kloretyl)~N-nitr0sokarbamoyl- amínosyraamider med -3-(2-kloretyl)-3-nitrosokarbamidderivatet (CNU- derivatet) 2-[É-(2-kloretylí)-3-nitrosoureidoacetamid (förening 10 5 i tabell I) som exempel: ' _ n ' En lösning av 0,3 mol glycinamíd-hydroklorid in- _ställdes på pH 9 med KOH och fick droppa ned i en iskyld, omrörd' lösning av 0,2 mol N-(2-kloretyl)-N-nítrosokarbamoylazïd i 150 ml isopropanol. Reaktionen var snabb (ca 1 h). Så snart som icke-rea- 10 gerad N-(2-kloretylJ-N-nitrosokarbamoylazid inte längre kunde på- visas (tunnskíktkromatografi), surgjordes reaktionsblandningen med 1 N H2SOu och extraherades med etylformiat. Den organiska fasen 2S0q. Nitroso- urinämnet separerades genom flerfaldig fraktionerad omkristallisa- I5 tion ur etylformiat från biprodukter och kristalliserades till slut ur etanol. Substansen var tunnskiktkromatografiskt enhetlig. Ur tvättades till den var neutral och torkades över Na kärnresonansspektret och elementaranalysen kan man sluta sig till närvaron av 1/2 mol kristallvatten. UV- och IR-spektroskopiska data bekräftar enhetligheten och strukturen. ao Utbyte: no %; smp= 11u,2 - 11u,s°c Resultat från djurförsök visar liknande verkning som den för BCNU mot s c Walker Carcinosarkom, emellertid kan sub- stansen, på grund av sin bättre vattenlöslighet, tillföras i vatten, i motsats till BCNU. ' 35 Pâ autokton, DMBA-inducerad mamma-carcinom hos råttor visar substansen bättre verkan än "Adriamycinfl och BCNU.
Därutöver tycks den, i motsats till BCNU, inte ha några sent-toxiska verkningar. _ De kemiska reaktionsstegen kan schematiskt åskådlig- L0 göras med följande formler? (I) Cl-CH2-Cflé-NCO t HN3--» Cl-CH2-CH2-NHCON3 (II) Cl-CH2-CHè-NHCON3 + QZOÄ-*öl-CH2-CH2-N(NO)CON3" (III) Cl-CH2-CH2-N(N0)CON + R-NH2-f~ R-NH-CO-N(NO)CH2CH2Cl t HN 3 3 ;5 R betecknar i fallet med bis-föreningarna 1 - 5 en polymetylengrupp med företrädesvis 2 - 6 kolatomer, i föreningarna 6 - 8 en w-hydroxi- alkylgrupp med 2 - H kolatomer, i förening 9 en 2-metansulfonyloxi- etylgrupp och i föreningen 10 en acetamidgrupp. _ Fysikaliska data är angivna i bifogade tabell I un- 0 der nr 6 - 10. ' Fïüíï LIALITY M 10 15 20 25 30 35 HU 7 os1 . 453 Alla syntetiserade föreningar var homogena vid den tunnskiktkromatografiska (TLC)-analysen (silikagel-flingor, lös- ningsmedel: aceton/n-pentan/bensen 1:1:1). _ ' Resultaten från elementaranalysen låg inom i 0,u % av de teoretiska värdena, med undantag av de flytande föreningarna 7 och 8, som eventuellt var för instabíla för elementaranalysen.
Men även här är de molära'absorptionerna i UV och de typiska infra- rödabsorptionerna av N-nitrosoureidogruppen överensstämmande med de, som är kända för andra N-nítrosokarbamider. Även NMR-spektret be-I kräftade föreningarnas struktur och renhet. _ .
För provning av användbarheten jämfördes dessutom föreningen 6 med BCNU med avseende på den'kemoterapeutiska aktivi- teten mot råttleukemi L 5222 ocb s c Walker carcinosarcoma. Resul- taten är sammanfattade i bifogade tabell II. Därvid visade det sig, att föreningen 6 uppvisar en betydligt bättre aktivitet än BCNU.
' Tabell I Fysikaliska egenskaper för 2-kloretyl~N-nitrosourin- MIHDGH.
Förening[CNU_å -3-(2-kloretyl)' o 3-nitrosourinämne med formeln Smp ('C) resp -NHcoN(No)cn2cH2cfl nâo utbyte _ 1 %) 1) 1,1'-etylenbis- CNU-(CH2)2-CNU 129,9 - 130,9 sönderdelning 35 2) 1,1'-propylenbis- CNU-3fcNu 69,2 - 72,1 " .as 3) 1,1'-tetrametylenbis- .
CNU-(CH2)u-CNU 10ß,5 - 106,1. " 37 H) 1,1'-pentametylenbis- ~ CNU'(CH2)5-CNU 96,0 - 98,0 _ " I §9 5) 1,1'-hexametylenbis- ' cNu-(cH2)6-cNu au,o - ss,o " us 6).1-(2-hydroxietyl)- _ CNU-CH2-CH20H 56,0 - 58,0 " . H9 7) 1-(3-hydroxipropyl)- 20 “ ' CNU~(CH2)2*CH20H ' , ' nD = 1,H655 H7 8) 1-(H-hydroxibutyl)- 20 _ . cNu-3-cnzon nn = 1,uB55 H7- 9) 1-(2-metansulfonyloxietyl)- 3-(2-kloretyl)-3-nitroso- 59 - 61 73 urinämne (CNU-CH2-CH2-OS02-CH? ' 10) 2-Lä-<2-kloretyläj-8-nitr0s0- ureido-acetamid 11U,2 - 114,5 40 (CNU-CH2-CONH2) 10 70 453 081 Tabell II Kemotevapeutísk aktiyitefi av 1-(2-hydvoxietyl)-3~ (2-kloretyl)-3-nitrosourinåmne i jämförelse med BCNU mot råttleukemi L 5222 och s c Walker carcinosarkom. 2) 3) H) Substans1) _ L 52222) s c Walkevu) läknings) % T w 157 % _BcNu ' än . ' se s - vs- 17' 6 90 85 1) 50 % av akut LDSÛ tillsattes i p Behandling dagen 6 efter trensplantation av 5 X 105 celler. Var- je grupp bestod av 20 BD IX-råttor.
Råttor, sam överlevde 60 d§gn efter behandlingen, betraktades som läkta. D Behandling dagen H efter transplantafiqn. Varfie grupp bestod av 10 Sprague'Dawley-råttor.
T W I svarap mot tumörviktinhibering i % dagen 8, beräknat enligt f°”me1“ behandlad kontroll * 100' Ef!
Claims (1)
1. 453 081 PATENTKRAV Nya N~ha1ogenalky1-N-nitrosokarbamoylazider som ut- gångsmaterial för framställning av kemoterapeutiàkt aktiva osymmetriskt 1,3-disubstituerade nitrosourinämnen, É ä n n e- t e c k n a d e av att N-halogenalky1-N-nitrosokarbamoyl- aziden är N-(2-kloretyl)-N-nitrosokarbamoylazid eller N-(2-Fluor- etyl)-N-nitrosokarbamoylazid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2623420A DE2623420C2 (de) | 1976-05-25 | 1976-05-25 | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8201694L SE8201694L (sv) | 1982-03-17 |
SE453081B true SE453081B (sv) | 1988-01-11 |
Family
ID=5978961
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7706074A SE434152B (sv) | 1976-05-25 | 1977-05-24 | Forfarande for framstellning av osymmetriskt 1,3-disubstituerade nitrosourinemnen |
SE8201694A SE453081B (sv) | 1976-05-25 | 1982-03-17 | Nya n-halogenalkyl-n-nitroso-karbamoylazider som utgangsmaterial for framstellning av kemoterapeutiskt aktiva osymmetriskt 1,3-disubstituerade nitrosourinemnen |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7706074A SE434152B (sv) | 1976-05-25 | 1977-05-24 | Forfarande for framstellning av osymmetriskt 1,3-disubstituerade nitrosourinemnen |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4150146A (sv) |
JP (2) | JPS535118A (sv) |
AT (1) | AT360551B (sv) |
AU (1) | AU525278B2 (sv) |
BE (1) | BE855043A (sv) |
CA (1) | CA1092143A (sv) |
CH (1) | CH639947A5 (sv) |
DD (1) | DD130035A5 (sv) |
DE (1) | DE2623420C2 (sv) |
DK (1) | DK165786C (sv) |
ES (1) | ES459137A1 (sv) |
FI (1) | FI771665A (sv) |
FR (2) | FR2361357A1 (sv) |
GB (2) | GB1585821A (sv) |
HK (2) | HK28882A (sv) |
HU (2) | HU176768B (sv) |
IE (1) | IE45286B1 (sv) |
IL (1) | IL52142A (sv) |
IT (1) | IT1085808B (sv) |
LU (1) | LU77389A1 (sv) |
MC (1) | MC1142A1 (sv) |
NL (1) | NL187066C (sv) |
NO (2) | NO151410C (sv) |
SE (2) | SE434152B (sv) |
SU (2) | SU963464A3 (sv) |
YU (2) | YU40901B (sv) |
ZA (2) | ZA773144B (sv) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2623420C2 (de) * | 1976-05-25 | 1978-07-06 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
DE2845574A1 (de) | 1978-10-19 | 1980-04-24 | Deutsches Krebsforsch | Durch heterocyclische ringe oder alkylreste substituierte analoga von ccnu und verfahren zu deren herstellung |
JPS57116043A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Tetsuo Suami | New nitrosourea derivative and its preparation |
JPH0323616U (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-12 | ||
US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
EP1235598A2 (en) * | 1999-11-12 | 2002-09-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
KR100441764B1 (ko) * | 2000-12-30 | 2004-07-27 | 한국과학기술연구원 | 비닐카바모일아지드 유도체 |
US7261224B2 (en) † | 2001-02-21 | 2007-08-28 | Ben Z. Cohen | Accurate dosing pump and accessories therefor |
US20030216758A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-11-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Coated surgical patches |
EP1594459B1 (en) | 2002-12-30 | 2010-02-17 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
RU2695787C1 (ru) * | 2018-11-07 | 2019-07-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения her2-положительных опухолей в эксперименте |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2623420C2 (de) * | 1976-05-25 | 1978-07-06 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
DE2659862C3 (de) * | 1976-05-25 | 1979-09-20 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid und Verfahren zu dessen Herstellung |
-
1976
- 1976-05-25 DE DE2623420A patent/DE2623420C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-18 YU YU1243/77A patent/YU40901B/xx unknown
- 1977-05-20 FR FR7715503A patent/FR2361357A1/fr active Granted
- 1977-05-22 IL IL52142A patent/IL52142A/xx unknown
- 1977-05-23 GB GB21715/77A patent/GB1585821A/en not_active Expired
- 1977-05-23 LU LU77389A patent/LU77389A1/xx unknown
- 1977-05-23 GB GB1398/80A patent/GB1585822A/en not_active Expired
- 1977-05-23 HU HU77DE987A patent/HU176768B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-05-23 DD DD7700199064A patent/DD130035A5/xx unknown
- 1977-05-24 CA CA279,049A patent/CA1092143A/en not_active Expired
- 1977-05-24 NO NO771804A patent/NO151410C/no unknown
- 1977-05-24 SE SE7706074A patent/SE434152B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 JP JP6093277A patent/JPS535118A/ja active Granted
- 1977-05-24 DK DK227277A patent/DK165786C/da active
- 1977-05-24 CH CH623377A patent/CH639947A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 HU HU77DE935A patent/HU173579B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 IT IT24002/77A patent/IT1085808B/it active
- 1977-05-25 NL NLAANVRAGE7705769,A patent/NL187066C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 US US05/800,452 patent/US4150146A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-25 IE IE1082/77A patent/IE45286B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 ZA ZA00773144A patent/ZA773144B/xx unknown
- 1977-05-25 BE BE177911A patent/BE855043A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 ZA ZA00786785A patent/ZA786785B/xx unknown
- 1977-05-25 AU AU25495/77A patent/AU525278B2/en not_active Expired
- 1977-05-25 FI FI771665A patent/FI771665A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-25 SU SU772484357A patent/SU963464A3/ru active
- 1977-05-25 ES ES459137A patent/ES459137A1/es not_active Expired
- 1977-05-25 MC MC771246A patent/MC1142A1/xx unknown
- 1977-05-25 AT AT373177A patent/AT360551B/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-02-27 FR FR7805483A patent/FR2372800A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-03-21 US US06/022,714 patent/US4228086A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-27 SU SU792806959A patent/SU973019A3/ru active
-
1980
- 1980-05-30 NO NO801626A patent/NO151744C/no unknown
-
1981
- 1981-11-04 YU YU2619/81A patent/YU41264B/xx unknown
-
1982
- 1982-03-17 SE SE8201694A patent/SE453081B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 HK HK288/82A patent/HK28882A/xx unknown
- 1982-06-30 HK HK287/82A patent/HK28782A/xx unknown
-
1986
- 1986-07-21 JP JP61171484A patent/JPS6226263A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI87766B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat | |
US3254093A (en) | Process for preparing pyrazoles | |
SE453081B (sv) | Nya n-halogenalkyl-n-nitroso-karbamoylazider som utgangsmaterial for framstellning av kemoterapeutiskt aktiva osymmetriskt 1,3-disubstituerade nitrosourinemnen | |
BR112014032229B1 (pt) | método para produzir 4-[5-(piridin-4-il)-1h-1,2,4-triazol-3- il]piridina-2-carbonitrila | |
FR2659329A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
Burch et al. | Nitrofuryl Heterocycles. III. 1 3-Alkyl-5-(5-nitro-2-furyl)-1, 2, 4-triazoles and Intermediates | |
SU698532A3 (ru) | Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина | |
PT640587E (pt) | Guanidianas substituidas por diacilo, processo para a sua preparacao, sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico, bem como medicamento que as contem. | |
US4148921A (en) | Antitumor agents | |
US2543345A (en) | Method of preparing glutamic acid amides | |
Liu et al. | Design, Synthesis, biological evaluation and SARs of novel anthranilic diamides derivatives containing amide, carbamate, urea, and thiourea moieties | |
SI9210142A (en) | 3-substituted 1,2,3,4-oxitriazole-5-imin compounds, procedure for their preparation and preparations comprising them | |
Woodman et al. | N-tert-butyl-. beta.-acyloxycrotonamides | |
US3158599A (en) | Nu-(arylcarbamoyl)- and nu-(arylthiocarbamoyl)-glucosamines | |
US3409624A (en) | Esters of 2-nitro-3-pyridols | |
Buscemi et al. | A generalized synthesis of 3-amino-5-aryl-, 3-amino-5-polyfluorophenyl-, and 3-amino-5-alkyl-1, 2, 4-oxadiazoles through ring-degenerate rearrangements | |
CA1097685A (en) | Method for production of unsymmetrical 1,3- disubstituted nitrosourea | |
US5453529A (en) | Nitroimino compound as intermediate for insecticides and pharmaceuticals | |
KR100586671B1 (ko) | 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법 | |
FI65996C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
Spano et al. | 1-Adamantanecarboxylic acid amide of 4-aminoantipyrine | |
FI73974C (sv) | N-(2-halogenetyl)-N-nitrosokarbamoylförening | |
Tel et al. | An electron spin resonance spectroscopic study of aminocarbonyl nitroxides. Long-range hyperfine splitting of amino substituents and conformational preferences around the C. alpha.-N (O) bond in aminocarbonyl tosylmethyl nitroxides | |
US3366647A (en) | Erythronolide b esters | |
NO124485B (sv) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8201694-0 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8201694-0 Format of ref document f/p: F |