CS262448B2

CS262448B2 - Process for preparing derivatives of n-/2-aminophenyl/-benzamide

Info

Publication number: CS262448B2
Application number: CS872736A
Authority: CS
Inventors: Ute Weiershausen; Gerhard Dr Satzinger; Karl-Otto Dr Vollmer; Wolfgang Dr Herrmann
Original assignee: Goedecke Ag
Priority date: 1986-04-22
Filing date: 1987-04-16
Publication date: 1989-03-14
Also published as: JPH0825977B2; IL82265A0; CS273687A2; FI87766C; CN87103096A; EP0242851B1; DK198487A; CN1012498B; NO871640D0; GR3000562T3; NO871640L; PH23928A; NZ219974A; FI87766B; DE3763191D1; ATA265187A; US5137918A; IE871046L; JPS63115852A; IL82265A

Description

Vynález se týká nových derivátů N-(2‘-aminofenyljbenzamidu, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny jako účinné látky a jejich použití к léčbě neoplastických chorob.

V západoněmeckém patentovém spisu č. 33 05 755 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I

NHR³ (II ve kterém

R¹, R² a R³, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jako látky účinné při potírání maligních, proliferativních a autoimunních chorob. Jako zvlášť účinné látky se uvádějí 4-amino-N-(2‘-arninofenyl) benzamid a jeho N-monomethylderivát.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že zásaditá aminová funkce v para-poloze, o níž bylo zpočátku předpokládáno,, že má z farmakologického hlediska zásadní důležitost, nezakládá terapeutickou účinnost těchto sloučenin, ale naopak, že její nepřítomnost nebo chemická přeměna na neutrálně reagující skupinu, ať už substitucí nebo náhradou nebazickou skupinou, vede к vzniku sloučenin s vynikající kompatibilitou.

V souladu s tím tedy vynález popisuje nové deriváty N-(2‘-aminofenyl)benzamidu použitelné pro terapii maligních, proliferativních a automimunních chorob, odpovídající obecnému vzorci II

3. 4-formylamino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid,

4. 4-(/3-hydroxypropionylamlno)-N-(2‘-aminofenyl) benzamid a

5. 4-glykoloylamino-N-[2‘-aminofenyl)benzamid.

4-acylaminosloučeniny 1. až 5. jsou nové, odpovídající sloučenina, ve které R znamená atom vodíku, však již byla popsána (viz Beilstein, 13, hlavní práce, str. 20), ale bez jakékoli zmínky o její farmakologlcké účinnosti.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce lila

ve kterém

R má shora uvedený význam a

A představuje reaktivní zbytek kyseliny, se sloučeninou obecného vzorce Illb

(lllb) ve kterém

X znamená aminoskupinu chráněnou chrániči skupinou nebo nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém

R představuje acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce II, obsahující ve významu symbolu R nižší acylaminoskupinu, náležejí:

1. 4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyl)benzamid,

2. 4-isobutyrylamlno-N-(2‘-aminofenyl)benzamld, ve kterém

X a R mají shora uvedený význam, která se pak převede na sloučeninu obecného vzorce II buď redukcí, nebo odštěpením Chrániči skupiny.

Reakce sloučeniny obecného vzorce lila se sloučeninou obecného vzorce Illb se provádí známým způsobem. Reaktivním zbytkem kyseliny ve významu symbolu A může být zejména zbytek halogenidu kyseliny, anhydridu kyseliny, Imldazolidu kyseliny nebo esterový zbytek, kteréžto zbytky reagují s aminoskupiiuou. Symbol A tedy s výhodou představuje atom halogenu, imidazolylovou skupinu, acylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu.

Chrániči skupinou ve zbytku X může být některá z chránících skupin běžných v chemii peptidů, například benzylová nebo benzyloxykarbonylová skupina. Redukci je možno provádět vodíkem za použití vhodného katalyzátoru, například platiny či paládia, a to takovým způsobem, že se jednak může redukovat přítomná nitroskupina na primární aminoskupinu a jednak se může hydrogenolyticky odštěpit chránící skupina aminové funkce.

Účinné látky podle vynálezu se s výhodou aplikují ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou složku jako takovou nebo ve směsi s vhodným farmaceutickým organickým nebo anorganickým pevným či kapalným nosičem umožňujícím místní aplikaci, enterální aplikaci, například aplikaci orální nebo rektální, nebo parenterální aplikaci, například aplikaci intramuskulární nebo intravenosní. К výrobě těchto prostředků je možno používat materiály, které nereagují s novými sloučeninami podle vynálezu, například želatinu, laktózu, škrob, stearylalkohol, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, benzylalkohol, propylenglykol, přírodní vazelínu nebo jiné farmaceutické nosiče.

Farmaceutické prostředky mohou mít formu například tablet, dražé, kapslí, čípků, mastí nebo krémů, nebo mohou být v kapalné formě, například ve formě suspenzí či emulzí. V případě potřeby mohou být zmíněné prostředky sterilizovány nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, solubilizační činidla, soli к modifikaci osmotického tlaku či pufry. Zmíněné prostředky mohou rovněž obsahovat další účinné látky.

Používané dávkování závisí na povaze choroby, proti které se terapeuticky zasahuje, a na individuálních faktorech. Obecně se popisované sloučeniny aplikují v dávkách od 10 do 300 mg a zejména pak od 20 do 50 miligramu. Ve speciálních případech mohou být tyto individuální dávky ještě vyšší.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyl )benzamid g (0,1 molu) N-(2‘-nitrofenyl)-4-acetylaminobenzamidu se hydrogenuje za standardních podmínek v tetrahydrofuranu v přítomnosti 10% paládia na uhlí. Po odstranění katalyzátoru se filtrát zahustí zhruba na čtvrtinu původního objemu, vyloučená sraženina se odsaje a popřípadě se překrystaluje· ze směsi stejných objemových dílů methanolu a tetrahydrofuranu. Získá se 18,6 gramu [výtěžek 69 % teorie) produktu o teplotě tání 243,7 °C.

N- (2‘-nitrof enyl) -4-acetaylaminobenzamid, používaný jako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem:

К roztoku 60,3 g (0,83 molu) dimethylformamidu v 1,5 litru suchého· ethylacetátu. se při teplotě 0 až 5 °C přikape za vyloučení vlhkosti 41,3 g (0,33 molu) oxalylchlorldu. Směs, se při shora uvedené teplotě 30 minut míchá, načež se к ní přidá 44,8 g (0,25 molu), 4-acetamidobenzoové kyseliny společně s 27,7 g (0,35 molu) pyridinu a chladicí lázeň se odstraní. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se smísí s roztokem 38 g (0,28 molu) o-nitroanilinu a 27,7 g (0,35 molu) pyridinu ve 30 ml suchého ethylacetátu a 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se smísí s 500 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát vytřepe vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou do· neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se zhruba na V³ původního objemu. Vyloučená sraženina se odsaje a vyčistí se buď překrystalováiním, nebo sloupcovou chromatografií. Získá se 15 g (20 teorie) produktu o teplotě tání 205,8 °C.

Příklad 2

4- (β-hydroxypropanoyl) amino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid g (4,76 mmolu) N-(2‘-nitrofenyl)-4-(3-benzyloxypropanoy lamino) benzamidu se rozpustí ve 300 ml ethanolu a roztok se 6 hodin hydrogenuje v autoklávu při teplotě 80. °C v přítomnosti 1 g 5% paládia na uhlí. Po filtraci směsi se rozpouštědlo z filtrátu odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1 objem/ /objem) jako elučního· činidla. Získá se 0,8 gramu (56 % teorie) produktu o teplotě tání 198,7 °C.

Sloučeniny používané jako výchozí látky se připraví následujícím způsobem:

4- (3-benzyloxypr opanoylamino) benzoová kyselina

8,09 g (59 mmolů) p-aminobenzoové kyseliny se spolu s 4,98 g (63 mmolů) pyridinu rozpustí ve 100 ml dioxanu a roztok se při teplotě 15 °C smísí s 11,7 g (59 mmolů) chloridu 3-benzyloxypropionové kyseliny (J. C. S., Perkin I, 1976, 2 229), ve 2 ml dioxanu. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs promíchá s 300 ml vody, vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší. Získaný produkt se bez dalšího čištění používá v následujíΊ cím reakčním stupni. Výtěžek činí 15,7 g (89% teorie). Při zahřívání produkt slinuje při 162 až 164 °C a rozkládá se při teplotě nad 200 °C.

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 12 g (40,1 mmolu) 4-(3-benzyloxypropanoylamino) benzoové kyseliny, 6,6 g (0,13 mmolu) oxalylchloridu, 9,7 g (0,13 molu) dimethylformamidu, 2 X 4,5 g pyridinu, 6,1 g (44,1 mmolu) o-nitroanilinu a 280 mililitrů suchého ethylacetátu připraví N- (2‘-nitrof enyl) -3- (3-benzyloxypropanoylamino)benzamid. Surový produkt se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsí ethylacetátu a n-hexanu od 1 : 5 do 1 : 1 (objem/objem) jako elučního činidla. Výtěžek produktu o teplotě tání 140 stupňů Celsia činí 21 % teorie (3,5 g).

Příklad 3

4-isobutyrylamino-N-(2‘-aminof enyl )benzamid

13,1 g (40 mmolu) N-(2^ť-nitrofenyl]-4-isobutyrylaminobenzamidu se za standardních podmínek hydrogenuje ve 400 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 10% paládia na uhlí. Po zahuštění odpařením rozpouštědla na 120 ml se vyloučené krystaly odsají, čímž se získá 10,2 g (86 % teorie) produktu o teplotě tání 247,6 °C.

Sloučeniny používané jako výchozí látky se připraví následujícím způsobem.

4-isobutyrylaminobenzoová kyselina g (0,36 molu) p-aminobenzoové kyseliny a 30 g (0,38 molu) pyridinu se rozpustí v 600 ml dioxanu а к tomuto roztoku se při teplotě 15 °C za vyloučení vlhkosti přikape 40,5 g (0,38 molu) chloridu kyseliny isomáselné. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se za intenzivního míchání přidá 500 ml vody, vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a po vysušení se překrystaluje ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu (3:4 objem/objem). Získá se 22 g (30% teorie) produktu o teplotě tání 241 °C. _t

N- [ 2‘-nítrofenyl )-4-isobutyrylaminobenzamid se připraví za reakčních podmínek uvedených v příkladu 5 s tím, že se po přidání pyridinu a o-nitroanilinu reakční roztok míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Používají se následující reakční složky a rozpouštědla:

54,6 g (74,68 mmolu) dimethylformamidu,

1,5 litru suchého ethylacetátu, 37,3 g (29,42 mmolu) oxalylchloridu, 47 g (22,63 mmolu) 4-isobutyrylaminobenzoové kyseliny, 25,6 g (32,36 mmolu] pyridinu, 34,4 g (24,89 mmolu) o-nitroanilinu a 25,6 g (32,36 mmolu) pyridinu. Produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek produktu o teplotě tání

237,6 °C činí 13,3 g (18 % teorie).

Příklad 4

4-glykoloylamino-N- (2‘-aminof eny 1) benzamid

6,08 g (15 mmolu) N-[2‘-nitrofenyl)-4-benzyloxyacetaminobenzamidu se rozpustí ve 400 ml ethanolu a 200 ml tetrahydrofuranu, a roztok se v přítomnosti 3 g 5% paládia na uhlí 19 hodin hydrogenuje v autoklávu při teplotě 80 °C za tlaku vodíku 5 MPa. Obsah autoklávu se ještě za horka zfiltruje a bezbarvý filtrát se odpaří к suchu. Krystalický zbytek poskytne po překrystalování z 800 ml methanolu 2,6 g (63,2% teorie) produktu o teplotě tání 221 až 223 °C.

Používané výchozí materiály se připraví následujícím způsobem:

4-benzyloxyacetaminobenzaová kyselina

35,7 g (0,26 molu) p-aminobenzoové kyseliny se spolu s 23,7 g (0,30 molu) pyridinu rozpustí ve 420 ml dioxanu a roztok se při. teplotě 15 °C přikape к 51,7 g (0,28 molu) chloridu benzyloxyoctové kyseliny (viz I-leterocyclic. Chem., 15, 601/1978). Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs promíchá s 300 ml vody, vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší. Produkt se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění. Výtěžek produktu tajícího při 178 až 179°C činí 73 g (98,3 % teorie).

N-(2-nitrofenyl]-4-benzyloxyacetaminobenzamid

К 28,5 g (0,39 molu) suchého dimethylformamidu v 910 ml suchého ethylacetátu se při teplotě 2 °C v dusíkové atmosféře přikape 21,5 g (0,17 molu) oxalylchloridu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě 2 až 5°C se к směsi přidá suspenze 37,2 g (0,13 molu) 4-benzyloxyacetaminobenzoové kyseliny a 14,4 g (0,18 molu) pyridinu v 65 ml ethylacetátu a chladicí lázeň se odstraní. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se smísí s roztokem 19,8 gramu (0,14 molu) o-nitroanilinu a 14,4 g (0,18 molu) pyridinu v 65 ml ethylacetátu, výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se zahřívá 3 hodiny к varu. Po ochlazení a promíchání s 500 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát protřepe s ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem sodným, odpařením rozpouštědla se zahustí na objem 150 ml, vysrážené krystaly se odsají a překrystalují se ze 700 ml ethanolu. Získá se 13 g (výtěžek 24,7 % teorie) produktu o teplotě tání 128 až 130 °C.

Příklad 5

Tabulka

N- (2‘-aminofenyl) -4-formylaminobenzamid

1,92 g (67,3 mmolu) N-(l‘-nitrofenyl)-4-formylaminobenzamidu se hydrogenuje za standardních podmínek v 500 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 10% paládia na uhlí. Po odstranění katalyzátoru se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi stejných objemových dílů tetrahydrofuranu a diisopropyletheru. Získá se 1,5 g (88,5 % teorie) produktu o teplotě tání 196,7 °C (rozklad).

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:

N-(2‘-nitrofenyl)-4-formylamidobenzamid

7,9 g (0,11 molu) dimethylformamidu v 80 ml suchého ethylacetátu se při teplotě 0 až 5 °C v dusíkové atmosféře přikape к 5,9 g (46,8 mmolu) oxalylchloridu. Reakční směs se při shora uvedené teplotě 30 minut míchá, pak se smísí s 5,95 g (36 mmolů) formyl-4-amidobenzoové kyseliny (Chem. Ber., 23, 3 625/1 890; Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Springer Verlag, 1931, sv. 14, str. 432) a 4,3 g (54 mmoly) pyridinu a ledová chladicí lázeň se odstraní. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se výsledný roztok smísí s 5,47 g (39,6 mmolu) o-nitroanilinu v 15 ml suchého ethylacetátu a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje ještě 15 hodin. Reakční roztok se zalkalizuje amoniakem, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se krystalický zbytek překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 1,5 g (14,6 % teorie) produktu o teplotě tání 237,6 °C.

V následující části jsou uvedeny popisy provedení a výsledky srovnávacích testů biologické účinnosti.

Jako zástupce sloučenin podle vynálezu se používá 4-acetylamino-N-(2‘-aminofenyl)benzamid, který se porovnává s 4-amino-N-(2‘-aminofenyl)benzamidem jako standardem, jehož vynikající inhibiční účinnost proti různým experimentálním nádorům in vitro a in vivo je známá. Testování se provádí in vitro za použití tzv. ,,kolorimetrického testu cytotoxicity“, na nádorových buňkách L 1 210 a adenokarcinomu mléčné žlázy 16C. Při tomto testu se látky s hodnotami ICso > 250 ^g/ml považují za cytostaticky aktivní.

Z následující tabulky 1 vyplývá, že 4-acetylamino-N- (2‘-aminof eny 1) benzamid podle vynálezu

1. výtečně cytostaticky působí a

2. jeho cytostatická aktivita je zhruba stejná nebo lepší než aktivita srovnávací standardní sloučeniny.

Kolorimetrický test cytotoxicity s L 1210

testovaná látka	ICso jUg/ml
4-acetylamino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid 4-amino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid 4-methylamino-N- (2‘-aminofenyl) benzamid	3,75 2,78 4,04

Test cytotoxicity s adenokarcinomem mléčné žlázy 16C testovaná látka ICso <ug/ml

4-acetylamin o-N- (2‘-aminof enyl) benzamid0,73

4-amino-N-(2‘-aminofenyl)benzamid0,69

4-isobutyrylammo-N- (2‘-aminofenyl)benzamid0,32

4-f ormylamino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid0,40

4- (β-hydroxypropionyl) amino-N- (2^É-aminof enyl) benzamid0,77

4-glykoloylamino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid0,62

S překvapením bylo zjištěno, že účinná látka podle vynálezu, tj. 4-acetylamino-N-(2‘-aminofenyl)benzamid, je při akutní intragastrální aplikaci mnohem méně toxická než srovnávací standard. Tato skutečnost byla prokázána orientačním pokusem (n = = 4) na myších samcích, používaným pro zjištění hodnoty LDso. Pokusná zvířata byla pozorována 7 dnů.

Dosažené výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Akutní intragastrální toxicita (samci myší) testovaná látka LDso mg/kg

4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyl )benzamid 1600

4-amino-N- (2^<-aminof enyl) benzamid 625

Na základě farmakokinetických pokusů na krysách je možno vyloučit sníženou resorpci jako možnou příčinu podstatně zlepšené akutní kompatibility účinné látky podle vynálezu v porovnání se standardem. Resorpce účinné látky podle vynálezu v zažívacím traktu probíhá rychle, úplně a v lineární závislosti na dávce.

Biologická dostupnost účinné látky podle vynálezu je 100 %. Po intravenosní a intragastrální aplikaci krysám v dávce 10 mg/kg nebyla zjištěna žádná statisticky významná я

В 2 4 4 8 odchylka pokud jde o plochu pod křivkou koncentrace v plazmě (AUC). Tato skutečnost je graficky znázorněna na připojeném •obrázku 1, kde na ose úseček je vynesena dávka v mg/kg a na ose pořadnic hodnoty AUC. Symboly x je označena intragastrální aplikace dávek 2 mg/kg, 10 mg/kg a 50 mg na kilogram, symbolem pak intravenosní aplikace dávky 10 mg/kg.

Kromě lepší kompatibility má účinná látka podle vynálezu v porovnání se standardem rovněž delší poločas rozkladu, což umožňuje udržení její cytostaticky účinné koncentrace po delší dobu. Shora uvedené tvrzení dokládají grafy na připojených obrázcích 2 a 3. Na obou těchto grafech je na ose úseček vynesen čas v hodinách, na ose pořadnic pak průměrná hladina aplikované látky v plasmě krysy. Obrázek 2 graficky znázorňuje závislost průměrné hladiny 4-amino-N-(2^t-aminofenyl)benzamidu v plazmě krysy na čase. Testovaná látka byla podána jednorázově v dávce 10 mg/kg (intragastrálně) (n — 4). Z grafu vyplývá pro tuto látku poločas (t ^x/2) zhruba 15 minut.

Obrázek 3 graficky znázorňuje závislost průměrné hladiny 4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyljbenzamidu v plazmě krysy na čase. Testovaná látka se aplikuje jednorázově, a to intravenosně v dávce 10 mg/kg (n = 5); symbol x intragastrálně v dávce 2 mg/kg (n — 5); symbol o intragastrálně v dávce 10 mg/kg (n = 6); symbol ф intragastrálně v dávce 50 mg/kg (n = 5); symbol □

Z grafu vyplývá pro tuto látku poločas (t ^x/2) zhruba 4,2 až 4,5 hodiny.

Účinnost 4-acetylamino-N- (2‘-aminof enyljbenzamidu in vivo proti primárnímu adenokarcinomu mléčné žlázy byla testována na krysích samicích (SD), u nichž byl ten to adenokarcinom vyvolán za 50, 71 resp. 92 dny po narození třemi intravenosními aplikacemi methylnitrosomočoviny. Jakmile objem nádoru dosáhne nebo přestoupí 0,8 cm³, pokusná zvířata se náhodně rozdělí do skupin a začne se s terapií. Testovaná látka se podává po dobu 5 týdnů, a to pětkrát týdně v dávce 7,5, 10,0 resp. 12,5 mg/kg/den. Každý týden se změří průměrný objem nádoru a porovná se s objemem nádoru u neošetřených kontrolních zvířat. Dosažené výsledky jsou graficky znázorněny na připojeném obrázku 4, kde jsou na ose úseček vyneseny týdny a na ose pořadnic průměrný objem nádoru v cm³. Hodnoty zjištěné u kontrolních zvířat jsou označovány symbolem Я, hodnoty zjištěné u zvířat ošetřených dávkou

12,5 mg/kg symbolem hodnoty zjištěné u zvířat ošetřených dávkou 10 mg/kg symbolem ф a hodnoty zjištěné u zvířat ošetřených dávkou 7,5 mg/kg symbolem O.

Z grafu na obrázku 4 je zřejmé, že 4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyl) benzamid ovlivňuje růst nádoru způsobem závisejícím na výši dávky, přičemž při aplikaci nejvyšší dávky dochází к téměř úplné inhibici růstu nádoru.

Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy v porovnání se standardem, tj. 4-amino-N-(2'-aminofenyljbenzamidem, cytostatiky s jasně lepšími důležitými biologickými parametry. Současně pak jsou tyto látky stejně cytostaticky účinné proti buňkám leukemie L 1 210 a mají lepší účinnost proti adenokarcinomu mléčné žlázy 16C.

Nové sloučeniny podle vynálezu mají tedy důležitý terapeutický význam jako činidla pro systemické nebo/a místní ošetřování maligních neoplasií, pro léčbu benigních proliferativních chorob a pro léčbu poruch buněčného a hum-orálního imunního systému.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž kombinovat s terapeutiky u nichž je možno očekávat, že budou zesilovat a příznivě ovlivňovat žádané účinky.

Claims

1. Způsob výroby derivátů N-(2‘-aminofenyljbenzamidu obecného vzorce П vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce lila ve kterém

ve kterém

R má shora uvedený význam a

A představuje reaktivní zbytek kyseliny, jako zbytek halogenidu, anhydridu, imidaz-olidu či esteru kyseliny nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Illb ! ///b) ve kterém

X představuje aminoskupinu chráněnou beuzylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém

X a R mají shora uvedený význam, která se pak převede na sloučeninu obecného vzorce II buď redukcí, nebo odštěpením chránící skupiny.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce lila, ve kterém R znamená glykoloylaminoskupinu a A má význam jako v bodu 1.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyl)benzamidu.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4-isobutyrylamino-N-(2‘-aminofeny])benzamidu.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4-formylamino-N-( 2‘-aminofenyljbenzamidu.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4- (^-hydroxypropionylamino)-N- (2‘-aminofenyl) benzamidu.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím. že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku glykoloylammo-N-(2‘-aminofenyl)benzamidu.