FI80693B

FI80693B - Foerfarande foer framstaellning av derivat av 5-/4-(kromanalkoxi)bensyl/-tiazolidin.

Info

Publication number: FI80693B
Application number: FI843422A
Authority: FI
Inventors: Takao Yoshioka; Mitsuo Yamazaki; Elichi Kitazawa; Tomoyuki Kurumada; Kazuo Hasegawa
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1983-08-30
Filing date: 1984-08-30
Publication date: 1990-03-30
Also published as: IE842217L; FI80693C; IE58036B1; EP0139421B1; CA1263395A; FI843422A; AU570067B2; EP0139421A1; US4572912A; DK164701C; ES8607297A1; DE3470742D1; KR850001739A; FI843422A0; KR890000370B1; DK415184D0; AU3255984A; DK164701B; ATE33838T1; JPH0231079B2

Description

80693 1 Menetelmä 5-£4-kromaanialkoksi)bentsyyl^-tiatsolidln johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av derivat av 5-^"4-(kroman-alkoxi)bensyl7-tiazolidin 5

Keksinnön kohteena on prosessi lääkeaineina käytettävien yhdisteiden, joilla on kaava (I): 10 ,s Υύ'Τ^'^^Ο-^γγ u, rtAjsv“ • R2 | 20 * fmissä: ul 2 25 R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai 3 C^-C^-alkyyliryhmää; R tarkoittaa vetyatomia, C^-C^-alkyylikarbonyyli- ryhmää, bentsoyyliryhmää, pyridyylikarbonyyliryhmää; 4 5 R ja R tarkoittavat vetyatomia, C^-Cj alkyyliryhmää tai C^-C,. alkoksiryhmää; 30 n on 1 tai 2; W tarkoittaa ryhmää -CHj-, >CO tai >CH-0H; Y ja Z tarkoittavat happiatomia tai imino-ryhmääni ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

35 Keksintö koskee sarjaa uusia tiatsolidiinijohdannalsia, joilla olemme havainneet joukon arvokkaita biologisia vaikutuksia yhdistyneenä poikkeuksellisen alhaiseen myrkyllisyyteen. Keksintö aikaansaa myös proses- 2 80693 1 seja yhdisteiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä farmaseuttisia yhdisteitä.

Eurooppa-patenttijulkaisussa n:o 8203 ja julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 5 22» 35JS0 (1982) esitetään joukko tiatsolidiinijohdannaisia. Tietyillä näissä julkaisuissa esitetyillä tiatsolidiinijohdannaisilla on kyky alentaa veren lipidi- ja sokeritasoja, vaikkakin nämä yhdisteet ovat hiukan myrkyllisiä.

JO Olemme nyt keksineet sarjan uusia tiatsolidiinijohdannaisia, joilla samalla tavalla on kyky alentaa veren lipidi- ja sokeritasoja ja sen lisäksi niillä on joukko muita arvokkaita ominaisuuksia ja silti hyvin alhainen myrkyllisyys. Yleisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä on veren lipidiaineenvaihduntaa parantava vaikutus. Erityisesti yhdisteillä 15 on kyky vähentää veren lipidiperoksidien, triglyseriidien ja kolesterolin tasoja.

Keksinnön mukainen prosessi em. yhdisteiden valmistamiseksi on pääasiassa tunnettu siitä, että: 20 (a) saatetaan halopropionihappojohdannainen, jolla on kaava (II): 25 R5 Q ..

'VjT ^p(CH2ln-0-/ V-CH2-(jH-A (Π|

30 R3o^is^Sr X

R2 35 3 80693 1 Γmissä: L1 2 3 4 5 R,R,R,R,R,njaW ovat kuten edellä on määritelty; X tarkoittaa halogeenlatomla; ja A tarkoittaa syanoryhmää, karboksiryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää, karba-5 moyyliryhmää tai kaavan -COO(M)m ryhmää, missä M tarkoittaa kationia ja m tarkoittaa kationin M valenssin käänteisarvoa^ reagoimaan tiourean kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (III): 10

R30^T^W S HH

ΐ Y

HH

20 12 3 4 5 (jossa R,R,R,R,R,n, WjaY ovat kuten edellä on määritelty) ja senjälkeen, 25 (b) mikäli tarpeellista, saatetaan mainittu yhdiste hydrolyysin alaiseksi (joka voi olla selektiivinen) mainitun kaavan (I) yhdisteen valmistamiseksi, 30 (c) valinnaisesti, jolloin W tarkoittaa ryhmää >00, pelkistetään vaiheis sa (a) tai (b) valmistettu yhdiste yhdisteeksi, jossa W tarkoittaa ryhmää >CH-OH, (d) mikäli tarpeellista, muodostetaan tuotteen suola tai sen ilmeinen ke-35 mialllnen ekvivalentti.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä, jotka ovat 5-[4-(kromomaanlalkoksi)bent- 4 80693 "I syylijtiatsolidin johdannaisia, voidaan esittää kaavoilla (la), (Ib) ja (Ie): 5 f)5 Ι^1θ r1 H j ncH2'n-o-/ yCH2-CH-C=y

n3nA.i^yy \=/ I I (UI

10 ™ T S MH

r2 Y

z

RS

15 /-^

I I p(CH2)n-oY \-ch2-ch—C =Y

W ä «

“ <2 G Y

z R5 25 R \yr1

I I r(CH2'n-0-(f \-CH2-CH-C=Y

r30A^A ^ \=/ I I <Ic|

T, | S NH

30 R OR6 Y

Z

35 (missä R , R , R , R\ RJ, R , n, Y ja Z ovat kuten edellä on määritelty) ja ne sisältävät myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

li 5 80693 1 2 1 Keksinnön mukaisissa yhdisteissä, missä R tai R tarkoittaa alkyyliryh-mää, tämä voi olla suora tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia ja joka on mieluimmin primäärinen tai sekundäärinen alkyyliryhmä, esimerkiksi ryhmä metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, 5 isobutyyli, pentyyli tai isopentyyli.

3

Milloin R tarkoittaa C.-C„ alkyylikarbonyyliä, esimerkkejä ovat l J 2 formyyli, asetyyli, propionyyli. Milloin R tarkoittaa pyridyyli-karbonyyliryhmää esimerkkejä ovat 3-pyridiinikarbonyyli (nikotinoyyli) 10 ja 4-pyridiinikarbonyyli.

4

Kun R ja R tarkoittavat alkyyliryhmiä, ne voivat olla samoja tai erilaisia ja suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmiä. Niissä on 1-5 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat ryhmät metyyli, etyyli, propyyli, 15 isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli ja isopentyyli.

4 5

Kun R ja R tarkoittavat alkoksiryhmiä, ne voivat olla samoja tai erilaisia ja suoran tai haarautuneen ketjun omaavia ryhmiä, joissa mieluimmin on 1-4 hiiliatomia. Esimerkkejä ovat ryhmät metoksi, etoksi, propok-20 si, isopropoksi ja butoksi.

Suositeltavia keksinnön mukaisten yhdisteiden luokkia ovat seuraavat: 1 2 (1) Yhdisteet, joissa Y tarkoittaa happiatomia; R ja R ovat samoja tai 3

25 erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai Cj-C^ alkyyliryhmää; R

tarkoittaa vetyatomia, C.-C_ alkyylikarbonyyliryhmää bentsoyyliryhmää;

4 5 1 J

R ja R tarkoittaa vetyatomia, C^-C^ alkyyliryhmää tai C^- tai C2-alkoksiryhmää.

10/ c 30 (2) Kohdassa (1) määritellyt yhdisteet, joissa: R , R , R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kukin tarkoittaa vetyatomia tai Cj-C,. alkyyliryhmää; n on 1 tai 2; ja W tarkoittaa -CI^- tai CO-ryhmää.

3 (3) Yllä kohdassa (2) määritellyt yhdisteet, joissa R tarkoittaa vety-35 atomia, C^-C^ alkyylikarbonyyliryhmää, bentsoyyliryhmää tai nikotino-yyliryhmää.

6 80693 1 (A) Kohdassa (3) on määritellyt yhdisteet, joissa: R1 ja ovat samoja 2 5 tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa C^-Cg alkoksiryhmää; R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; 3 ja R tarkoittaa vetyatomia tai C^-C^ alkyylikarbonyyliryhmää.

5 (5) Yhdisteet, joissa: W tarkoittaa ryhmää -CH^- tai >CO; Y ja Z kumpikin tarkoittavat happiatomeja; n on 1 tai 2; R ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa C^-C^ alkyyliryhmää; R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; 3 10 ja R tarkoittaa vetyatomia tai C^-C^ alkyylikarbonyyliryhmää.

(6) Kohdassa (5) määritellyt yhdisteet, joissa n on 1.

(7) Kohdissa (5) tai (6) määritellyt yhdisteet, joissa W tarkoittaa 15 ryhmää -CH2-.

Suositeltavia tämän keksinnön yhdisteiden joukossa ovat ne, joissa: R^ on C^-C, alkyyliryhmä, mieluummin metyyli- tai isobutyyliryhmä, mie-luimmin metyyliryhmä; R on vetyatomi tai Cj-C^ alkyyliryhmä, edullises-20 ti vetyatomi tai metyyli- tai isopropyyliryhmä, mieluummin vetyatomia 3 tai metyyliryhmä, mieluimmin metyyliryhmä; R on vetyatomi, C^-C^ alkyylikarbonyyliryhmä, bentsoyyliryhmä tai pyridiinikarbonyyliryhmä, edullisesti vetyatomi tai asetyyli-, bentsoyyli- tai nikotinoyyliryhmä, mieluummin vetyatomi tai asetyyli tai bentsoyyliryhmä, mieluimmin vety- 4 25 atomi tai asetyyliryhmä; R on vetyatomi, C^-C^ alkyyliryhmä tai tai C2 alkoksiryhmä, edullisesti metyyli-, isopropyyli-, t-butyyli- tai metoksiryhmä, mieluummin metyyli- tai t-butyyliryhmä, mieluimmin metyyliryhmä; R^ on vetyatomi, Cj-C^ alkyyliryhmä tai Cj tai C2 alkoksiryhmä, edullisesti vetyatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä, mie-30 luummin vetyatomi tai metyyliryhmä ja mieluimmin metyyliryhmä; n on 1 tai 2, edullisesti I; Y on happiatomi; Z on happiatomi tai iminoryhmä, mieluimmin happiatomi; ja W on ryhmä -CH2~ tai >00, mieluummin ryhmä -ch2-.

35 Spesifisiä esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä annetaan seuraa-vassa luettelossa:

II

1 1. 5-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ- tiatsolidin-2,4-dioni 7 80693 2. 5- 4-(6-hydroksi-2,5,7-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli -5 tiatsolidin-2,4-dioni 3. 5-^4 -(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-lij tiatsolidin-2,4-dioni jq 4. 5- ^4-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli] tiatsoli din-2,4-dioni 5. 5-jj4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylijtiatsolidin-2,4-dioni 15 6. 5- [4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-tiatsolidin-2,4-dioni 7.5- |4-(6-hydroksi-2,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ-20 tiatsolidin-2,4-dioni 8.5- [4-(6-hydroksi-7-isopropyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyliJtiatsolidin-2,4-dioni 25 9. 5-j4-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2-metyylikroman-2-yylimetok8i)- bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 10. 5- [4-(6-hydroksi~2-metyyli-7-propyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-li]tiatsolidin-2,4-dioni 30 11. 5—{f»— 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylietoksi)bentsyy-lj3tiatsolidin-2,4-dioni 12. 5-^4- 2-(6-hydroksi-2,5,7-trimetyylikroman-2-yyli)etoksi]bentsyyli-35 tiatsolidin-2,4-dioni 1 13. 5-j4-^2-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoks^ bent- syyli^ tiatsolidin-2,4-dioni » 80693 14. 5-^4-[2-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi bentsyyli} tiatsoli-5 din-2,4-dioni 15. 5-^4-^2-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyli)etoksi| -bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 10 16. 5-^4-(2-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyli)etoksi] bentsyyli^- tiatsolidin-2,4-dioni 17. 5-^4-{2-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2,8-dimetyylikroman-2-yyli)etoksijbentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 15 18. 5-^4-£2-(6-hydroksi-7-pentyyli-2-propyylikroman-2-yyli)etoksiI bentsyyli Jtiatsolidin-2,4-dioni 19. 5-|4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)-20 bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 20. 5-[4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 25 21. 5-[4-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yyli- metoksi) bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 22. 5-^4-(6-hydroksi-2,5-dimetyyli-7,8-metyleenidioksikroman-2-yyli-metoksi) bentsyyli} tiatsolidin-2,4-dioni 30 23. 5-^4-{2-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli-etoks^ bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 24. 5-^4-[3-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)propoksiJbent- 35 syyli^tiatsolidin-2,4-dioni » 80693 1 25. 5-£4-(3-(7-t-butyyli-6-hydroksikroman-2-yyli)propoksi] bentsyyli^tiat- solidin-2,4-dioni 26. 5-£4-(6-hydroksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-5 dloni 27. 5-[4 -(6-hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsoli-din-2,4-dioni IQ 28. 5-[4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-propyylikroman-2-yylimetoksi)- bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 29. 5-£4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-isopropyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidin-2,4-dioni 15 30. 5-[4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyl:Q tiatsolidin-2,4-dioni 31. 5-£4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-7-isopropyylikroman-2-yylimetoksi)-20 bentsyyli\tiatsolidin-2,4-dioni 32. 5- (4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-pentyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyl^tiatsolidin-2,4-dioni 25 33. 5- (4-(6-hydroksi-2-isopentyyli-5,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)- bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 34. 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ-2-iminotiatso1idin-4-oni 30 35. 5-[4-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-oni 36. 5- |4-(7-t-butyyli-6-hydrok8i-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-35 liJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 10 80693 1 37. 5-£4-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2-imino- tiatsolidin-4-oni 38. 5-[4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bent-5 syyli] -2-iminotiatsolidin-4-oni 39. 5-[4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyllkroman-2-yylimetoksi)-bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 10 40. 5-^4-(6-byd roks i-5,7,8-1 rime tyy1ikroman-2-yylime t oks i)bent syy1i]- 2-iminotiatsolidin-4-oni 41. 5- |4-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yylimetok-si)bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 15 42. 5-[4-(6-hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2-iminotiatsolidin-4-oni 43. 5-v|4- [2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksiJ bent-20 syylQ~2-iminotiatsolidin-4-oni 44. 5-^4- [2-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi) bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 25 45. 5-^4-[2-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoks^bent- syyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 46. 5-^4- [2-(hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)etoksij-bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-oni 30 47. 5-^4- [2-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yyli)-etoksi]bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 48. 5—^4—[2-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yyli)etoksi] bent-35 syyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni

II

11 80693 1 49. 5-^4-^3-(6-hydrok8i-2,5>7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)propoksi}bent- syyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 50. 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-5 2-4-di-iminotiatsolidin 51. 5-|j4-(6-hydroksi-2,5,7-trimetyylikroman-2-yylimetoksi bent syy li] -2- 4-di-iminotiätsolidin ·) q 52. 5-£4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli]-2,4-di-iminotiatsolidin 53. 5- [4-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-di-iminotiatsolidin 15 54. 5-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ-2,4-di-iminotiatsolidin 55. 5-£4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)-20 bentsyyli]-2,4-di-iminotiatsolidin 56. 5-£4-(6-hydroksi-7,8-dimetok8i-5-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli]-2,4-di-iminotiatsolidin 25 57. 5-(4-(2-etyyli-6-hydrok8i-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yylimetok- si)bentsyylij -2,4-di-iminotiatsolidin 58. 5-(4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroiaan-2-yyli)etoksi)benteyy-lij-2,4-di-iminotiatsolidin 30 59. 5-^4-[2 -(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi]bent-syyli^-2,4-di-iminotiatsolidin 60. 5-^4-][2-(6-hydrokei-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi|bentsyyli^-2,4-35 di-iminotiatsolidin 12 80693 1 61. 5-^4-[3-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)pro- poks^ bentsyyli^-2,4-di-iminotiatsolidin 62. 5-j4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-5 lij tiatsolidin-2,4-dioni 63. 5-^4-(6-bentsyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidin-2,4-dioni 10 64. 5-(4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy- li^ tiatsolidin-2,4-dioni 65. 5-£4-(6-asetoksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ tiatsolidin- 2,4-dioni 15 66. 5-|j4-(2-etyyli-6-isobutyryylioksi-5,7,8-tritnetyylikroinan-2-yyli-metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 67. 5-[4-(6-butyryylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-20 bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 68. 5- £4-[2 -(6-m-fluorobentsyylioksi-2,5,7-trimetyylikroinan-2-yyli)-etoksij bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 25 69. 5-^4-(2-(6-akrylyylioksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)etoks^- bentsyyli} tiatsolidin-2,4-dioni 70. 5-£4-£2-(6-heptanyylioksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksiJ bentsyyli}-tiatsolidin-2,4-dioni 30 71. 5-^4-Qi-(6-£-aminobentsyylioksi-2-etyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyli)etoksijbentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 72. 5-^4-[2-(5,7,8-trimetyyli-6-3'-tenyylioksikroman-2-yyli)etoksiJbent-35 syyli^tiatsolidin-2,4-dioni

II

13 80693 1 73. 5-(4- [2-(6-2 *-furyylioksi-5,7-di-isopropyyli-2,8-dimetyylikroman-2- yyli)etoksi}bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 74. 5-^4-^2-(6- -naftoyyliokei-7-pentyyli-2-propyylikroinan-2-yyli)etekin ei]bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 75. 5-[4- (2,5,7,8-tetrametyyli-6-nikotinoyylioksikroman-2-yylimetoksi)-bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 10 76. 5-[4-[6 -(3,5-dikloroibentsoyylioksi)-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman- 2-yylimetoksiJ bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 77. 5-^4-(2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyyli-6-valeryylioksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli3 tiatsolidin-2,4-dioni 15 78. 5-(4-(6-isonikotinoyylioksi-2,5-dimetyyli-7,8-metyleenioksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 79. 5-^4-(2-(7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-6-£-nitrobentsoyylioksikroman- 20 2- yyli)etoksiJbentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 80. 5- |4-0 -(6-o-klooribentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)propoksi]bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 25 81· 5-(4-(3 -(7-t-butyyli-6-m-dimetyyliaminobentsoyylioksi-5-metyyli- kroman-2-yyli)propoksiJ bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 82. 5-(4-(6-asetoksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ tiatsolidin- 2,4-dioni 30 83. 5-(4-(6-a8etoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli| tiatsolidin-2, 4-dioni 84. 5-(^-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok8i)bentsyy-35 li^tiatsolidin-4-oni i4 80693 1 85. 5-[4-(6-asetoksi-5,7-di-isopropyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)- bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 86. 5-^4-^-t-butyyli-6-(3,5-di-t-butyyli-4-hydroksibentsoyylioksi-2-5 metyylikroman-2-yylimetoksij bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 87. 5-[4-(6-asetoksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^ -2-imino-tiatsolidin-4-oni 10 88- 5-[4 -(2-etyyli-5,7,8-trimetyyli-6-fenyyliasetoksikroman-2-yyli- metoksi)bentsyylij-2-iminotiatsolidin-4-oni 89. 5- (4-(6-sinnamoyylioksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli}-2-iininotiatsolidin-4-oni 15 90. 5-[4-(6-m-klorobentsoyylioksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli|-2-iminotiatsolidin-4-oni 91. 5-[4-(2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyyli-6-valeryylioksikroman-2-20 yylimetoksi)bentsyyli| -2-iminotiatsolidin-4-oni 92. 5-[4-(6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli|-2-Iminotlatsolidln-4-onl 25 93. 5-^4-{2-C6-o-metoksibentsoyyliok8l-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2- yyli)etoksij bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 94. 5-^4-(2-(2-metyyli-6-pivaloyylioksikroman-2-yyli)etoks^ bentsyyli^-2-iminotlatsolidin-4-oni 30 95. 5-^4-f2-(7-t-butyyll-2-metyyli-6-propionyylioksikroman-2-yyll)etok-s£J bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 96. 5-^4-[2-(6-etokslkarbonyylioksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-35 2-yyli)etoksi}bentsyyli^-2-iininotiatsolidin-4-oni is 80693 1 97. 5-(4-(2-(6-£-klorofenyyliasetoksi-2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyyli- kroman-2-yyli)etoksi]bentsyyli]-2-lminotiatsolidin-4-oni 98. 5-^4-[2-(7,8-dimetok8i-5-metyyli-6-3'-fenyylipropionyylioksikroman-5 2-yyli)etoksi] bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 99. 5-(4-(3 -(6-bentsyylioksikarbonyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)propoksiJ bentsyyliJ--2-iminotiatsolidin-4-oni 10 100. 5-[4-(6-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)- bentsyylij-2,4-di-iminotlatsolidin 101. 5-[4-(6-sykloheksaanikarbonyylioksi-2,5,7-trimetyylikroman-2-yyli-metoksi)bentsyyl^-2,4-di-iminotlatsolidin 15 102. 5-(4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij-2,4-di-iminotiatsolidin 103. 5-|4-(6-a8etoksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-20 di-iminotiatsolidin 104. 5-j4-(6-asetoksi-7-t-butyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^-2,4-di-iminotiatsolidin 25 105. 5-j4-(6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli\-2,4- di-iminotiatsolidin 106. 5- |4-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyli]-2,4-di-iminotiatsolidin 30 107. 5- {4-(6-a8etok8i-7,8-dimetok8i-5-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli^-2,4-di-iminotiatsolidin 108. 5-(4-(6-asetoksi-2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yyli-35 metoksi)bentsyyli^-2,4-di-iminotiatsolidin ie 80693 1 109. 5- [4-[2 -(6-metoksikarbonyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2- 3^yli)etoksi)bentsyyll^-2,4~di-iminotiatsolidin 110. 5-£4-^2-(7-t-butyyli-6-syklopentaanikarbonyylioksi-2-metyyli-5 kroman-2-yyli)etoksi] bentsyyl^-2,4-di-iminotiatsolidin 111. 5-j4-£2-(6-forinyylioksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksiJ bent syy 11^--2,4-di-iminotiatsolidin 10 112. 5-^4-^3-(6-metakryloyylioksi-7,8-dlmetoksi-2,5-dimetyylikroman- 2-yyli)propoksi] bentsyyli^-2,4-di-iminotiatsolidin 113. 5-(4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 15 114. 5-[4-(4,6-dihydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidin-2,4-dioni 115. 5- |4-(6-hydroksi-2,5,7-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-20 syyli]tiatsolldin-2,4-dioni 116. 5-^4-C7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-bentsyyl^ tlatsolidin-2,4-dloni 25 117. 5- ^.-(7-t-butyyli-4,6-dihydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent- syylljtiatsolidin-2,4-dioni 118. 5- [4-(6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent8yyli^tiat-solidin-2,4-dionl 30 119. 5-{4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksl)bentsyyll]tiatsol±din-2,4-dionl 120. 5-(4-(2-etyyli-4,6-dihydroksi-5,7,8-triraetyylikroman-2-yylimetoksi)-35 bentsyylT) tiatsolidin-2,4-dioni 11 80693 1 121. 5-£4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent- syyli} tiatsolidin-2,4-dioni 122. 5-^4-(6-hydroksi-2,7,8-trimetyyli-4-oksokroraan-2-yylimetoksi)bent-5 syyli]tiatsolidin-2,4-dioni 123. 5-£4-(6-hydroksi-7-isopropyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetok-si) bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 10 124. 5-{4-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli- metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 125. 5- |4-(6-hydroksi-2-metyyli-4-okso-7-propyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-dioni 15 126. 5-(4- 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli)etok-si bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 127. 5-£4-£2-(4,6-dihydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksi|-20 bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 128. 5-j4-£2-(6-hydroksi-2,5,7-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli)etoksi]-bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 25 129. 5-^4-£2-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli)etok- si]bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 130. 5- £4-£2-C7-t-butyyli-4,6-dihydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)e toksiJ-bentsyyli} tiatsolidin-2,4-dioni 30 131. 5-|4-[2-(6-hydroksi-2-inetyyli-4-ok8okroman-2-yyli)etoksi}bentsyyli]-tiatsolidin-2,4-dioni 132. 5-^4-[2-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli)-35 etoksl] bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 1 133.5- J4- {2- (6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli)etoksi] - bentsyyli} tiatsolidin-2,4-dioni is 80693 134. 5-^4-(2-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2,8-dimetyyli-4-oksokroman-5 2-yyli)etoksi] bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 135. 5-j4-£2-(6-hydroksi-4-okso-7-pentyyli-2-propyylikroman-2-yyli)etoksi] bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni Ί0 136. 5-^4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 137. 5-j4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetok-si)bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-dioni 15 138. 5-(4 -(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyylfj tiatsolidin-2,4-dioni 139. 5-^4-(6-hydroksi-2,5-dimetyyli-7,8-metyleenidioksi-4-oksokroman-20 2-yylimetoksi)bentsyyliJ tiatsolidin-2,4-dioni 140. 5-^4-[2-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman-2-yyli)etoksi]bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 25 141. 5-^4-J^-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli)pro- poke ijbentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 142. HH? -(7-t-butyyli-6-hydroksi-4-oksokroman-2-yyli)propoksijbent-syyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 30 143. 5-[4-(6-hydroksi-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJtiatsolidin- 2,4-dioni 144. 5-[4-(6-hydroksi-2,7-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent- 35 syylijtiatsolidin-2,4-dioni 1 145. 5-£4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-okso-2-propyylikroman-2-yyli- metoksi)bentsyyli]tlatsolidln-2,4-dioni „ 80693 146. 5-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-isopropyyli-4-oksokroman-2-yyli-5 metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 147. 5-[4-(2-butyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)bentsyyliJ tiatsolidin-2,4-dioni 10 148. 5-β -(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2- yylimetoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 149. 5-|4-(4,6-dihydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroinan-2-yyli-metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 15 150. 5-{4-(2-t-butyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 151. 5-j4-(6-hydroksi-2-i8obutyyli-7-isopropyyli-4-oksokroman-2-yyli-20 metoksi)bentsyyliJ tiatsolidin-2,4-dioni 152. 5-{4-(6-hydroksi-5,7-dimetyyli-4-okso-2-pentyylikroman-2-yyli-metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 25 153. 5-(4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-pentyyli-4-oksokroman-2-yyli- metoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 154.5-^4-(6-hydroksi-2-isopentyyli-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 30 155. 5-|4-[ö-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-(2-metyylibutyyli)-4-okso-kroman-2-yylimetoksi]bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 156. 5-|4-[2-(2,2-dimetyylipropyyli)-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-35 oksokroman-2-yylimetoksi]bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 1 157. 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)- bentsyyli3 -2-iminotiatsolidin-4-oni 20 80693 158. 5-[4-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli-g metoksi)benteyyli3-2-iminotiat8olidin-4-oni 159. 5-|4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-inetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-bentsyylij -2-iminotiatsolidin-4-oni 10 160. 5-^4-(6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^-2- iminotiatsolidin-4-oni 161. 5-|4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)bentsyyl^ -2-iminotiatsolidin-4-oni 15 162. 5-[4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trlmetyyli-4-oksokroraan-2-yylimetoksi)bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 163. 5-[4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-20 metoksi)bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-oni 164. 5-(4-(6-hydrokei-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syy1 ij-2-iminotiatso1idin-4-oni 25 165. 5-[4-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2- yylimetoksi)bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 166. 5-(4-(6-hydroksi-2,7-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyy-liJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 30 167. 5-^4-^-(6-hydrok8i-2,5,7,8-tetrainetyyli-4-ok8okroman-2-yyli)etok-si]bentsyylij -2-iminotiatsolidin-4-oni 168. 5-^4-j2-(6-hydroksi-2-metyyli-4-ok8okroman-2-yyli)etoksijbentsyy-35 li^-2-iminotiatsolidin-4-oni

II

2i 80693 1 169. 5-£4-£2-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli)etok- sij bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 170. 5-{4-{2-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman-2-5 yyli)etoksi3bentsyyll^-2-iminotiatsolidin-4-onl 171. 5-|4-{2-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2-yyll)etoksi]bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 10 172. 5-^4-£?-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2-yyli)- etoksij bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 173. 5-^4-{3-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli)pro-poksij bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 15 174. 5-{4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-bentsyylij -2,4-di-iminotiatsolidin 175. 5-£4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-20 bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 176. 5-^-(6-asetoksi-4-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok-si)bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-dioni 25 177. 5-]4-(6-diasetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy- lij tiatsolidin-2,4-dioni 178. 5-{4-(6-asetoksi-4-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli| tiatsolidin-2,4-dioni 30 179. 5-{4-(4-asetoksi-6-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli| tiatsolidin-2,4-dioni 180. 5-Jl-(4,6-dibentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok-35 si)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 22 80693 1 181. 5-|4-(2-etyyli-4,6-di-i8obutyryylioksi-5,7,8-trimetyylikroman-2- yylimetoksi)bentsyyllJ tiatsolidin-2,4-dioni 182. 5-Jj4-(4,6-dibutyryylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli-5 metoksi)bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-dioni 183. 5-^4- fj-(6-m-fluorobentsoyylioksi-4-heptanoyylioksi-2,5,7-tri-metyylikroman-2-yyli)etoks£| bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 10 184. 5-^4-j2-(4,6-diakryloyylioksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)- etoksjQ bentsyyliJtiatsolidin-2,4-dioni 185. 5-^4-[2-(4-m-fluorobentsoyylioksi-6-heptanoyylioksi-2-metyyli-kroman-2-yyli)etoksQbentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dloni 15 186. 5-|^4-[2-(5f7,8-trimetyyli-4,6-bia 3-thenoyylioksi kroman-2-yyli)-etoksij bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 187. 5-^4- (2-(4,6-bis^2-furoyylioksij-5,7-di-isopropyyli-2,8-dimetyyli-20 kroman-2-yyli)etoksi]bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 188. 5-{4-(2,5,7,8-tetrametyyli-4,6-dinikotinoyylioksikroman-2-yyli-metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 25 189. 5-^4-£4,6-bis(3,5-diklorobentsoyylioksi)-7,8-dimetoksi-5-metyyli- kroman-2-yylimetoksiJ bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 190. 5-^4-(2-etyyli-7,8-dimetok8i-5-metyyli-4,6-divaleryylioksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 30 191. 5-|4-[7-t-butyyli-6-(3,5-di-t-butyyli-4-hydroksi-bentsyylioksi)-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoks£]bent8yyli^| tiatsolidin-2,4-dioni 192. 5-[4-(2-etyyli-5,7,8-trimetyyli-4-okso-6-fenyyliasetok8ikroman-2-35 yylimetoksi)bentsyyliJtiatsolidin-2,4-dioni

II

23 80693 1 193. 5-{4 -(6-sinnamoyylioksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman- 2-yylimetoksi)bentsyyli] tiatsolidln-2,4-dloni 194. 5-j4-(6-m-klorobent8oyylioksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroinan-g 2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 195. 5-j4-(2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-okso-6-valeryylioksikroman-2-yyllmetoksi)bentsyyl{\tiatsolidln-2,4-dioni -|q 196. 5-^4-|2-(6-o-metoksibentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli) etoksi] bentsyyl^-2-lminotiatsolidln-4-oni 197. 5-^4-^2-(2-metyyll-4-okso-6-pivaloyylioksikroman-2-yyll)etoks^ bent-syyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 15 198. 5-^4- (2-(7-t-butyyli-2-metyyli-4-okso-6-propionyylioksikroman-2-yyli) etoksi] bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 199. 5-^4-[2-(6-etoksikarbonyylioksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-okso-20 kroman- 2-yyli) etoksi) bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 200. 5-^4- [2-(6-j>-klorofenyyliasetoksi-2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyyli- 4-oksokroman-2-yyli)etoksi] bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-dioni 25 201. 5-jj4- |2-[7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-okso-6-(3-fenyylipropionyylioksi)- kroman-Q 2-yylij etoks:Q bentsyyli tiatsolidin-2,4-dioni 202. 5-£4-(6-sykloheksaanikarbonyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-okso-kroman-2-yylimetoksi)bent8yylij -2,4-di-iminotiatsolidin 30 203. 5-j4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-bentsyyli]-2-iminotiatsolidin-4-oni 204. 5-[4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-35 bentsyyli3-2-iminotiatsolidin-4-oni 2« 80693 1 205. 5-£4-(6-asetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli] - 2-iminotiatsolidin-4-oni 206. 5-^4-£2-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)etoksljbent-5 syyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 207. 5-(4-/2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)etok-si]bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-oni -I0 208. 5-(4-/2 -(2,5,7,8-tet rame tyyli-6-niko t inoyylioks ikroman-2-yyli)e tok- sij bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni

Edelläluetelluista yhdisteistä suositeltavia yhdisteitä ovat yhdisteet 1,5,6,11,13,23,27,30,34,36,38,40,42,62,63,67,75,113,116,148,157,159,162, J5 175,205,206 ja 207. Suositeltavimmat yhdisteet ovat 1,5,13,30,62,67,113 ja 116 ja kaikkein suositeltavimpia ovat yhdisteet n:o 1 ja 62.

Keksinnön eri yhdisteet voivat esiintyä tautomeerien muodossa. Esimerkiksi ne keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa Z tarkoittaa iminoryhmää ja Y 20 happiatomia, voivat esiintyä tautomeerien (IV), (IVa) ja (IVb) muodossa: 25 30

II

35 25 80693 . w>,,rr\m

*h'MYK* S HH

R2 Y

NH

10

II

15

. Wy ID1I

y B2 NH2 as t " R5

on D ^ ,. n R /——v OH

YV Y(CH,1 -o —i V-CHj-CH—c 3 Λ,Λ 2" \=/ I « <nb|

R30'Y/ W S N

«! Y

35 HH

26 8 0 6 9 3 1 Yhdisteet, joissa sekä Y että Z tarkoittavat iminoryhmää, voivat esiintyä tautotneerien (V), (Va) ja (Vb) muodossa: 5 f

In a1 ^ T || nCH2)n-0-f yCHj-CH-C^ R3o>y^\w/J \=/ I I m

L S NH

10 R2 Y

1 RH

r 15 r5

RWV /ΓΛ /UH

I ^(ch2 }n—o—y V-CHj-CH-C^ 20 R^^y^vr g li (Ia|

R2 Y

NH2 25

H

r5 '‘siwls,!1 ,_„ 30 il Nsl<C f/ \ JH2

,,,^ΧΥ'-ΥΥ-Π ro] R V

35 NH

II

27 8 0 6 9 3 1 Yhdisteet, joissa Y ja Z molemmat tarkoittavat happiatomeja, voivat esiintyä tautomeerien (VI), (Via) ja (VIb) muodossa: p5 5 0 ^ ή-γν ^ l i„ ιπι

10 R2 Y

tl 15 R5

jTk /°H

J ^(CHiln-O-f WCH-C 20 R^^^VaT S N (5Ial

; h Y

0

I

25

T

R5

Rt'N^\r/0Nί'l, f/—λ 0 30 li J (CH2)n-0-<f7-CH2-CH — R^'^V^W'^ \=i/ I | (Eli)

R2 Y

35 OH

28 80693 1 Tarkoituksenmukaisuussyistä kaikkia tautomeerejä edustaa yksi kaava, mutta näiden yhdisteiden tautomeerinen luonne on pidettävä mielessä, koska sillä voi olla vaikutusta yhdisteiden eri ominaisuuksiin, niiden suolan-muodostuskyky mukaanlukien kuten jäljempänä esitetään.

5

Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisten stereo-isomeerien muodossa. Kun esimerkiksi W tarkoittaa ryhmää >C=0 tai -CI^-» hiiliatomit kromaanirenkaan 2-asemassa ja tiatsolidiinirenkaan 5-asemas-sa ovat molemmat asymmetrisiä. Lisäksi kun W tarkoittaa ryhmää >CH-0H, jO hiiliatomit kromaanirenkaan 2- ja 4-asemissa ja tiatsolidiinirenkaan 5-asemassa ovat asymmetrisiä. Siten nämä kaikki aiheuttavat mahdollisuuden stereoisomeereihin. Kalkkia isomeerejä edustaa tässä yksi ainoa kaava ja esilläoleva keksintö kattaa sekä isomeerien seokset että yksityiset Isomeerit, jotka voidaan erottaa toisistaan tavanomaisin keinoin.

15

Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät myös edelläkuvattujen keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat, jotka voivat olla suoloja kationien kanssa. Kationeihin, joiden kanssa keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja kuuluvat: alkalimetallit, kuten natrium tai kalium; alkali-20 maametallit, kuten kalsium; ja kolmiarvolset metallit, kuten alumiini.

Kuitenkin korostetaan sitä, että käytetyn suolan luonne kussakin tapauksessa ei ole kriitillinen keksinnön kannalta ja mitä tahansa alalla tunnettuja kationeja tämäntyyppisten suolojen muodostamisessa voidaan käyt-25 tää yhtäläisesti esilläolevassa keksinnössä. Ainoa rajoitue on se, että kationien el pitäisi, ainakaan epäsuotavassa määrin, lisätä tuloksena olevan yhdisteen myrkyllisyyttä tai vähentää aktiivisuutta.

Koska keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät joukon suolaa muodostavia 30 keskuksia, voi muodostua mono- ja disuoloja. Esimerkiksi kaavan (VI) yhteydessä edellä kuvatusta tautomeriasta johtuen on kaksi potentiaalista 3 suolaa muodostavaa reaktiivista kohtaa ryhmän -OR happiatomissa ja tiatsolidiinirenkaan 3-aseman typpiatomissa.

li 35 29 8 0 6 9 3 1 UUSIEN YHDISTEIDEN VALMISTUS Vaihe (a) g Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa iminoryhmää, toisinsanoen kaavan (III) yhdisteitä: R5 10 / n nl ,__ Ύ)' ii:h2] n=Y imi

R^^Y^T S HH

15 R2 0

HH

20 (joissa R^-R^, n, W ja Y ovat kuten edellä on määritelty) voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan kaavan (II) yhdiste: R5 25 Λ I n R1 /_ ^7^(0Η2)η“"0——CH2-CH-A (Π)

w X

30 ^ jossa R^-R^ ja n ovat kuten edellä on määritelty, A tarkoittaa syano- ryhmää, karboksiryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää, karbamoyyliryhmää tai 35 kaavan -COO(M) ryhmää, missä M tarkoittaa kationia ja m on sen vaiensin — sln käänteisarvo, ja X tarkoittaa halogeeniatomla tiourean kanssa.

30 80693 1 Kun A tarkoittaa syanoryhmää, tuote on yhdiste, jossa Y tarkoittaa imino-ryhmää; kun A tarkoittaa ryhmää karboksi, alkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai -COO(M)m» tuote on yhdiste, jossa Y tarkoittaa happiatomia.

5 Edelläolevassa kaavassa (II), missä A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää, se on edullisesti (Cj-Cg alkoksi)karbonyyliryhmä, esimerkiksi metoksikar-bonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli tai butoksikarbonyyliryhmä. M tarkoittaa edullisesti metalliatomia, kuten natrium, kalium, kalsium tai alumiini tai ammoniumryhmää. X tarkoittaa jQ edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomia.

Tätä reaktiota sovelletaan edullisesti vain niihin yhdisteisiin, missä W tarkoittaa ryhmää -CH_- tai >00, kun taas yhdisteet, joissa W tarkoit- g ^ taa ryhmää >CH-0R , valmistetaan vastaavasta yhdisteestä, jossa W tar-f5 koittaa ryhmää >C=0 kuten jäljempänä selitetään.

Kaavan (II) yhdisteen reaktio tiourean kanssa suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia 20 ovat alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli tai etylee-niglykolimonometyylieetteri; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai di-oksaanl; ketonit kuten asetoni; dimetyylisulfoksidi; sulfolaani; tai amidit, kuten dimetyyliformamidi.

25 Kaavan (II) yhdisteen moolisuhteessa tloureaan ei ole käytännöllisiä rajoitteita, mutta normaalisti pidetään parempana käyttää ekvimolaari-sia määriä tai tiourean molaarista ylimäärää, mieluimmin vähäistä molaa-rista ylimäärää. Yleisesti pidetään suositeltavana 1-2 moolia tioureaa kaavan (II) yhdisteen moolia kohti.

30

Eri reaktio-olosuhteet, kuten reaktiolämpBtila ja aika vaihtelevat lähtöaineiden luonteesta ja lluottimesta riippuen. Normaalisti reaktio suoritetaan kuitenkin liuottimen refluksointilämpötilassa tai lämpötilassa 80-150°C 1-20 tunnin aikana.

Tuloksena oleva kaavan (III) yhdiste voi olla esilläolevan keksinnön lopputuote, jolloin se voidaan eristää reaktloseoksesta tavanomaisella 35 3i 80693 1 tavalla kuten seuraavassa kuvataan. Vaihtoehtoisesti eristäen tai eristämättä ja puhdistaen tai puhdistamatta kaavan (III) yhdiste voidaan alistaa toiseen tai molempiin valheista (b) ja (c) missä tahansa järjestyksessä ja, mikäli tarpeen, vaihetta (c) voi seurata vaihe (d). Minkä 5 tahansa vaiheen tuote voidaan alistaa vaiheessa (e) kuvattuun suolanmuo-dostusreaktioon.

Vaihe (b) 10 Tässä vaiheessa kaavan (III) yhdiste, nimittäin kaavan (I) yhdiste, jossa Z tarkoittaa iminoryhmää, voidaan hydrolysoida vastaavan kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa Z tarkoittaa happiatomia, nimittäin kaavan (VII) yhdisteen: 15 R5 f/—V y 20 [T |>CH2 )n 0 VCH2-CH-C' I l„ (rai

i2 Y

o 25 (missä R^-R·*, n, W ja Y ovat kuten edellä on määritelty).

30 Hydrolyysireaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla kaavan (III) yhdistettä sopivassa liuottimessa veden ja orgaanisen hapon (kuten etikka-hapon) tai mineraalihapon (kuten rikkihapon tai suolahapon) kanssa. Liuottimen luonne el ole keksinnSn kannalta oleellista edellyttäen, että sillä el ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuu- 35 luvat sulfolaanl ja alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja etyleeniglyko-limonometyylieetteri.

32 80693 1 Hapon määrä on edullisesti 0,1-10 moolia, mieluummin 0,2-3 moolia kaavan (III) yhdisteen moolia kohti. Vettä tai vesipitoista liuotinta käytetään mielellään suurena molaarisena ylimääränä kaavan (III) yhdisteeseen nähden.

5

Vaikka reaktiolämpotlla ei ole kriitillinen, niin mielellään käytetään välillä 50-100°C olevaa lämpötilaa ja reaktioon tarvittava aika on normaalisti 2-20 tuntia.

JO Kun Y kaavan (III) yhdisteessä tarkoittaa iminoryhmää, tämän vaiheen hydrolyysi normaalisti muuttaa mainitun iminoryhmän samalla tavalla happiatomiksi tuotteen ollessa yhdiste, jossa sekä Y että Z ovat happiatomeja. Hydrolyysiolosuhteiden huolellisella säädöllä on kuitenkin mahdollista estää hydrolyyslreaktiota menemästä loppuun, jossa tapauksessa 15 osa tuotteesta tulee olemaan yhdistettä, jossa Y edustaa iminoryhmää ja Z edustaa happiatomia.

Sen lisäksi että Z-kirjaimen edustama iminoryhmä muuttuu happiatomiksi, 3 kun R kaavan (III) yhdisteessä edustaa asyyliryhmää, hydrolyysireaktio 3 20 voi muuttaa tämän vetyatomiksi, vaikka on mahdollista pitää R :n edustama asyyliryhmä koskemattomana edellyttäen, että valitaan sopivat reaktio-olosuhteet, mikä on alalla yleisesti tunnettua.

3

Kun kaavan (VII) yhdiste on yhdiste, jossa R edustaa vetyatomia, tämä 3 25 voidaan asyloida saaden vastaavaa yhdistettä, jossa R edustaa yhtä edellä määritellyistä asyyliryhmistä. Tämä asylointireaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa vaiheessa reaktioketjua ja se voidaan, mikäli halutaan, suorittaa samanaikaisesti vaiheen (d) asylolntireaktion kanssa, kuten jäljempänä kuvataan. Silloin kun asylointireaktio kuitenkin 30 suoritetaan erillään vaiheesta (d), olosuhteet ovat edullisesti seuraa-vat:

Asylointiaine on edullisesti happohaloidi tai happoanhydridi tai se voi olla orgaaninen happo, kuten aromaattinen karboksyylihappo tai alifaatti-35 nen karboksyylihappo yhdessä dehydratolntiaineen tai dehydratointikata-lyytin kuten mineraalihapon (esim. suolahappo tai rikkihappo) tai orgaanisen hapon (esim. £-tolueenlsulfonihappo) kanssa.

Il 33 80693 1 Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tet-rahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseenl 5 tai tolueeni; alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, sykloheksaani tai heptaani; halogenoldut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; amidit, kuten dimetyyli-formamldi tai dimetyyllasetamldl; orgaaniset emäkset, kuten pyridiini tai trietyyliamiini; sulfoksidlt, kuten dimetyylisulfoksidi; sulfonit, kuten JO sulfolaani; tai vesi; ja näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman liuottimen seoksena.

3

Kaavan (VII) yhdisteen, missä R edustaa vetyatomia, määrän suhde asy-lointiaineen määrään nähden ei ole erityisen kriitillinen, mutta asyloin-15 tiaineen hienoinen ylimäärä kaavan (VII) yhdisteeseen nähden saattaa olla suotavaa. Yleisesti on suositeltavaa käyttää 1-2 moolia asylointiai-netta kaavan (VII) yhdisteen moolia kohti.

Reaktio-olosuhteet, kuten reaktiolämpötila ja reaktioaika vaihtelevat 20 riippuen joukosta tekijältä, joihin kuuluu lähtöaineiden ja liuottimen luonne, mutta yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 0-100°C reaktio-ajan vaihdellessa useasta minuutista noin 20 tuntiin.

Vaihe (c) 25

Kaavan (I) yhdisteitä, missä W edustaa kaavan >CH-OH ryhmää eli yhdisteitä, joilla on kaava (Id): R5 30 ,| n1

r~\ /Y

Il Nc^Jn-O^f Vch2-ch-c/ r3oAA:h^ s 1h

35 R2 ilH Y

z 3« 80693 1 (missä R^-R·*, n, Y ja Z ovat kuten edellä on määritelty) voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavaa yhdistettä, missä W edustaa kaavan >00 ryhmää, nimittäin yhdistettä, jolla on kaava (Ib): 5

RS

10 f| r^(CH2ln—0—V /—CH j—CH —C =Y

Λ=Α I UH IIbl

ί ! Y

l 15 20 (missä R^-R^, n, Y ja Z ovat kuten edellä on määritelty).

Tässä reaktiossa käytettävä pelkistysaine on mikä tahansa aine, joka kykenee pelkistämään rengaskarbonyyliryhmän ryhmäksi >CH-OH vaikuttamatta, ainakaan huomattavassa määrin, molekyylin loppuosaan. Sopiviin pelkistys-25 aineisiin kuuluvat borohydridit, kuten natriumborohydridi tai K-Selectride, erikoisesti natriumborohydridi.

Reaktio suoritetaan mielellään liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen, edellyttäen että sillä el ole haitallista vaikutusta 30 reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluvat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli tai etyleeniglykolimonometyylieet-teri; ja eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani.

Kaavan (Ib) yhdisteen moolisuhde pelkistysalneeseen nähden ei ole krii-35 tiilinen, mutta kuitenkin suositeltavana pidetään pelkistysaineen molaa-risen ylimäärän käyttämistä, edullisesti 1-20 moolia pelkistysainetta (erikoisesti natriumborohydridiä) kaavan (Ib) yhdisteen moolia kohti.

Il 35 80693 1 Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika vaihtelevat riippuen joukosta tekijöitä, erikoisesti lähtöaineen, liuottimen ja pel-kistysaineen luonteesta. Normaalisti reaktio kuitenkin suoritetaan 0-100°C lämpötilassa 1-20 tunnin aikana.

5

Valhe (d)

Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu millä tahansa edelläkuvatulla vaiheella, voidaan muuttaa suoloikseen tavanomaisin keinoin, 10 esimerkiksi reaktiolla alkalimetallin (kuten natriumin tai kaliumin), maa-alkalimetallin (kuten kalsiumin) tai kolmiarvoisen metallin (kuten alumiinin) emäksisen yhdisteen kanssa. Suositeltavia näistä yhdisteistä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidl, natriumetoksidi ja kalium-t-butoksidi.

15

On huomattava, että missä tahansa edelläkuvatussa vaiheessa valmistetut yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa tautomeerisissä muodoissa, kuten yhdisteiden (IV), (V) ja (VI) yhteydessä on kuvattu.

20 Missä tahansa edelläkuvatulssa vaiheissa valmistetut yhdisteet voidaan erottaa kyseisen vaiheen jälkeen ja haluttaessa puhdistaa tavanomaisilla tavoilla. Sopivia eristys- ja puhdistusvaiheita ovat reaktioseoksen väkevöinti haihduttamalla liuotin pois alennetussa paineessa, uutto sopivalla liuottimella, takalsinkiteytys, siirto toiseen liuottimeen, kromato-25 grafia ja optinen resoluutio. Jos kuitenkin suoritetaan kaksi tai useampia edelläkuvattuja vaiheita, ne voidaan suorittaa ilman välieristystä tai -puhdistusta.

LÄHTÖAINEIDEN VALMISTUS

30

Kaavan (II) o(,-halokarboksyylihappojohdannalset, jotka ovat päälähtöai-neita keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, ovat uusia yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa seuraavassa kuvattavilla menetelmillä A ja B.

35

Menetelmä A

Kaavan (II) yhdisteitä, missä W edustaa ryhmää -C^- voidaan valmistaa seuraavassa reaktiokaaviossa kuvatulla reaktioketjulla: 36 80693 1 R5 R5

I PlCHjIn-COOH^-T I (CH2)n OH

5 2p H/y^ l i2 mm tni 10 Ύ\ί ^f^CH2l„-0-<fr~\-N02 15 R 70 R2 ;; (x) 20 r5

Jk Y /—V

YY Y^-oYY-NH2 ^ r30 '—' R2 mi 30 :-: r5 "Ιγ^γ°γ"' T x

Rz (Ila)

II

37 80693 1 Ylläolevissa kaavoissa R^-R"*, n, A ja X ovat kuten edellä on kuvattu, £ = (n-1); ja R^ edustaa hydroksi-suojaryhmää.

Vaihe (AI) 5

Kromaanikarboksyylihappohomologeja (VIII), jotka ovat tämän menetelmän lähtöaineita, voidaan valmistaa kuten esimerkiksi julkaisussa Journal of the American Society, 51_, 200 (1974) on kuvattu.

j0 Nämä hapot (VIII) pelkistetään pelkistysaineella kuten litiumalumiinihyd-ridillä tai Vitridillä natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinhydridi , saaden vastaavaa kromaanialkoholihomologia (IX). Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että se ei sekaannu reaktioon. Sopivia liuottimia ovat eet-15 terit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai etyleeniglykolidime-tyylieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; ja alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, syklohek-saani, petrolieetteri, ligroiini tai etyylisykloheksaani.

20 Hapon (VIII) määrän suhde pelkistävään aineeseen ei ole kovin kriitillinen, mutta yleensä on suositeltavaa käyttää pelkistävän aineen lievää ylimäärää. Pelkistävän aineen määrä on edullisesti 1-2 moolia hapon (VIII) moolia kohti. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika vaihtclevat riippuen monista tekijöistä, kuten lähtöaineen, pelkis-25 tysaineen ja liuottimen luonteesta, mutta yleensä reaktio suoritetaan I0-100°C lämpötilassa reaktioajan ollessa 10 minuutista 20 tuntiin.

Vaihtoehtoisesti kromaanialkoholihomologi (IX) voidaan valmistaa saattamalla hydrokinoni reagoimaan kaavan (XII) yhdisteen kanssa: 30 r H0-CH,-CH=CC^ (X!·)

(CH2ln— OH

35 38 80693 1 (jossa n ja R* ova tkuten edellä on määritelty), esimerkiksi kaavan (Xlla) yhdisteen: 5 /CH3 HO-CH7- CH=C \ (x II ai ^οη2-οη 10 kanssa alumiinikooridin läsnäollessa, kuten DE-patentissa 3.010.504 on kuvattu.

15 Vaihe (A2)

Vaiheessa (AI) saadut kaavan (IX) kromaanialkoholihomologit voidaan muuttaa vastaaviksi nitrofenoksialkyylikromaaniyhdisteiksi (X). Ennen tämän reaktion suorittamista suosittelemille kuitenkin fenolisen hydroksiryhmän 20 suojaamista hydroksiryhmän suojaavalla ryhmällä R^.

Hydroksiryhmää suojaavan ryhmän laatu ei ole kriitillinen ja mitä tahansa tämäntyyppisessä reaktiossa ja yhdisteessä käytettyä ryhmää voidaan soveltaa. Sopivia ryhmiä ovat: alkoksialkyyliryhmät, kuten metoksimetyyli-25 ryhmä; aralkyyliryhmät, kuten bentsyyliryhmä; 2-tetrahydropyranyyliryhmä; ja asyyliryhmä, kuten asetyyli- tai bentsoyyliryhmät. Alkoksialkyyliryhmät ovat suositeltavia. Reaktio suoritetaan normaalisti saattamalla yhdiste R^X (missä R'7 on kuten edellä on määritelty ja X edustaa halogeeni-atomia, edullisesti klooriatomia), kuten esimerkiksi klorometyylieetteri 30 tai bentsyylikloridi, kosketukseen kaavan (IX) yhdisteen kanssa emäksen, kuten alkalimetalli- tai m^a-alkalimetallihydridin (esim. natriumhydridi tai kalsiumhydridi) tai alkalimetallialkoksidin (esim. natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi) läsnäollessa. Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa, joista esimerkkejä ovat eetteri, 35 kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; alifaattinen hiilivety, kuten heksaani tai heptaani; amidi, kuten dimetyyliformamidi tai dime- 39 80693 1 tyyliasetamidi; sulfoksidi, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfoni, kuten sulfolaani. Yhdisteen (IX) moolisuhteelle yhdisteeseen R^X nähden ei ole erityistä rajoitusta, mutta yleisesti on suotavaa käyttää yhdisteen (IX) lievää molaarista ylimäärää, jolloin vähennetään vaaraa hydroksiryhmän 5 suojaamiseen sivuketjussa 2-asemassa. Yleensä suosittelemme käytettäväksi 0,8-1 moolia yhdistettä R^X yhdisteen (IX) moolia kohti. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika voivat vaihdella monista tekijöistä riippuen, erikoisesti lähtöaineen, yhdisteen R^X ja liuottimen luonteista riippuen, mutta normaalisti suositellaan 0-50°C reaktio-Ί0 lämpötilaa ja reaktioaikaa, joka vaihtelee useasta minuutista kymmeniin minuutteihin.

Tällä reaktiolla suojattu kromaanialkoholi voidaan haluttaessa eristää ja puhdistaa, mutta se voidaan muuttaa ja mieluimmin muutetaan yhdisteen 15 (X) nitrofenoksialkyylikromaaniyhdisteeksi ilman välieristämistä.

Kaavan (X) yhdisteen muuttaminen saadaan aikaan antamalla suojatun yhdisteen (IX) reagoida 4-halonitrobentseenin kanssa emäksen, kuten natrium-hydridin läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai di-20 metyyliformamidissa. Käytettävän 4-halonitrobentseenin määrä on mieluimmin noin 2 moolia suojatun yhdisteen (IX) moolia kohti. Reaktiolämpötila on mieluimmin 30-100°C ja reaktioon tarvittava aika on tavallisesti useasta minuutista useaan tuntiin.

25 Vaihe (A3) Täten saatu kaavan (X) nitroyhdiste pelkistetään tässä vaiheessa vastaavaksi kaavan (XI) aminoyhdisteeksi. Tämän pelkistyksen kuluessa, ennen sitä tai senjälkeen suojaavan ryhmän R^ voidaan antaa pysyä sellaisenaan, 30 poistaa tai muuttaa toiseksi ryhmäksi (erikoisesti asyyliryhmäksi, kuten asetyyli- tai bentsoyyliryhmäksi).

Haluttaessa yhdisteen (X) suojauksen purkamista tämä voidaan saada aikaan helposti antamalla yhdisteen (X) reagoida laimean vesipitoisen hapon 35 (kuten suolahapon, rikkihapon tai typpihapon) kanssa suojaavan ryhmän hydrolysoimiseksi. Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi: alkoholi, kuten metanoli, etanoli tai pro- 40 8 0 6 9 3 1 panoli; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ketoni, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; orgaaninen happo, kuten etikkahappo tai propionihappo; dimetyylisulfoksidi; dimetyyliformamidi tai vesi. Näistä suositeltavia ovat vesi ja orgaaninen happo. Hydrolyysiin käytetyn hapon g määrä on edullisesti 0,01-5 moolia, mieluummin 0,01-1 moolia yhdisteen (X) moolia kohti. Suosittelemme reaktion suorittamista siten, että liuottimena on läsnä suuri veden tai etikkahapon molaarinen ylimäärä. Reaktio-lämpötila on mielellään ympäristön lämpötilasta 100°C:een ja reaktioon tarvittava aika on normaalisti useista minuuteista noin 20 tuntiin.

10 7

Jos suojaava ryhmä R halutaan muuttaa toiseksi ryhmäksi, erikoisesti asyyliryhmäksi, se voidaan saada aikaan asyloimalla edellä kuvatulla tavalla saatu yhdiste, jonka suojaus on purettu. Asylointiaine voi olla happohaloidi, kuten asetyylikloridi tai bentsoyylikloridi tai happoanhyd-ridi, kuten etikkahappoanhydridi. Tämä reaktio suoritetaan mielellään orgaanisen amiinin (kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin) läsnäollessa tai epäorgaanisen emäksen (esimerkiksi alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin tai alkalimetallikarbonaatln tai bikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai nat-20 triumkarbonaatin) läsnäollessa. Asylointireaktio suoritetaan mieluimmin liuottimen läsnäollessa, josta esimerkkejä ovat: alifaattinen hiilivety, kuten heksaani, sykloheksaani, heptaani, ligroiini tai etyylisyklohek-saani; aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; orgaaninen amiini, kuten pyridiini tai trietyyliamiini; ketoni, kuten 25 asetoni tai metyylietyyliketoni; amidi, kuten dimetyyliformamidi; sulfoksidi, kuten dimetyylisulfoksidi tai vesi. Suojattomaksi saatetun yhdisteen (X) suhde asylointiaineeseen nähden ei ole erityisen kriitillinen, mutta tavallisesti kuitenkin suoritellaan asylointiaineen lievää ylimäärää, esimerkiksi 1-1,5 moolia asylointiainetta suojattomaksi saa-3Q tetun yhdisteen (X) yhtä moolia kohti. Jos orgaanista amiinia käytetään happo-sidonta-aineena, sitä voidaan käyttää mikä tahansa määrä, joka vaihtelee 1 moolista kaavan (X) yhdisteen suureen molaariseen ylimäärään. Kun epäorgaanista emästä käytetään happoa sitovana aineena, sitä on edullisesti 1-10 moolia kaavan (X) yhdisteen moolia kohti. Reaktio-35 olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika voivat vaihdella riippuen monista tekijöistä erikoisesti lähtöaineen ja käytetyn liuottimen luonteesta, mutta reaktio suoritetaan mieluimmin 0-100°C lämpötilassa

II

41 80693 1 reaktioajan vaihdellessa useasta minuutista 20 tuntiin.

Kaavan (X) nitroyhdiste (joka voi valinnaisesti olla saatettu mihin tahansa edelläkuvattuun prosessiin) pelkistetään sitten kaavan (Xl) amino-5 yhdisteeksi. Pelkistys voi olla katalyyttinen vetyä käyttävä pelkistys-prosessi tai pelkistys metallilla (kuten sinkki tai rauta) ja hapolla (joka voi olla mineraalihappo kuten suolahappo tai rikkihappo tai orgaaninen happo kuten etikkahappo). Edullisesti käytetään katalyyttistä pel-kistysprosessia. Tähän katalyyttiseen pelkistykseen käytettävä katalyyt-10 ti on edullisesti hiilikantajalla oleva palladium, Raney-nikkeli tai platinaoksidi, joista palladiumhiili on erikoisen suositeltava. Vetypaine on edullisesti 1,01-101 bar, mieluummin 1-6 bar. Reaktio suoritetaan mieluimmin liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuot-15 timia ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; orgaaniset hapot, kuten etikkahappo; vesi tai minkä tahansa kahden tai useamman edellä kuvatun liuottimen seokset. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika voivat vaihdella riippuen joukosta teki-20 jöitä, erikoisesti lähtöaineen luonteesta, pelkistykseen käytetystä menetelmästä ja liuottimesta, mutta normaalisti reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta 50°C:een ja reaktioon tarvittava aika on yleensä useista minuuteista noin 20 tuntiin.

25 Vaihe (A4)

Kaavan (XI) 2-(4-aminofenoksialkyyli)kromaanijohdannainen, joka on valmistettu edellä olevassa vaiheessa (A3) diatsotisoidaan ja alistetaan senjälkeen Meerwein-arylointiin saaden haluttua kaavan (Ha) -halokarbok-30 syylihappoa. Molemmat reaktiot suoritetaan mieluimmin peräkkäin samassa reaktiosysteemissä ja oleellisesti samoissa olosuhteissa.

Diatsotisointireaktio käsittää sen, että saatetaan kaavan (XI) aminoyh-diste reagoimaan nitriitin kanssa (kuten natriumnitriitin) hapon, kuten 35 suolahapon tai bromivetyhapon läsnäollessa.

Meerwein-arylointireaktio käsittää tuloksena olevan diatsoniumyhdisteen 42 80693 1 saattamisen reagoimaan akryylihapon, akryylihappoesterin (kuten metyyli-akrylaatin tai etyyliakrylaatin) tai muun akryylihappojohdannaisen (kuten akrylonitriilin tai akryyliamidin) kanssa siten, että läsnä on katalyyttinen määrä kupari(l)-yhdistettä (joka voi olla suola, kuten kupari(l)klo-5 ridi tai muu kupari(1)-yhdiste kuten kupari(1)oksidi). Akryylihappoeste-rit ovat suositeltavia ja suositeleva kupari(l)-yhdiste on kupari(l)ok-sidi.

Reaktiot suoritetaan mieluummin liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei 10 ole kriitillinen edellyttäen, että se ei sekaannu reaktioihin. Sopivia liuottimia ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; ketonit kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; vesi; tai minkä tahansa kahden tai useamman seos. Kaavan (XI) yhdisteen moolisuhde akryylihappoon tai sen johdannaiseen nähden on edullisesti 1:1 - 1:15, mieluummin 1:5 - 1:10. Aminoyhdis-15 teen (XI) moolisuhde kupari(I)-yhdisteeseen nähden on edullisesti 1:0,01 -1:1, mieluummin 1:0,03 - 1:0,3. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktio-: lämpötila ja -aika, voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erikoi sesti lähtöaineiden ja käytetyn liuottimen luonteesta, mutta normaalisti reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta 20 100°C:een, mieluummin 30-60°C, ja reaktioon tarvittava aika on normaalis ti noin 20 minuutista noin 20 tuntiin, mieluummin 30 minuutista 2 tuntiin.

Menetelmä B

25

Kaavan (III) oC-halokarboksyylihappojohdannaisia, jossa kaavassa W tarkoittaa ryhmää >C=0, nimittäin kaavan (Hb) yhdisteitä, voidaan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on kuvattu: 30 11 35 «3 80693 1 π 5 L I 0 R^Js^ OH Ä .—*

r2 I

(imi (HZ) 10 R5 RL A „tk .—.

ib ii NC /Γ^κ —* I (CH2)n—o —<; /-no2 15 r3° i'll X^=/ R2 0 (EZl 20 r5 (82) "nAt-V""1 I y— N H 2 25 r3° ^=7 R2 0 irai 30 R5 (B 3|> "'γΑογ»1 -- L II (CH2)„ -0^7 y—CH2-CH — δ

35 fl3o^Tii \—/ I

R2 0 X

(Obi * 44 80693 1 Edelläolevissa kaavoissa R^-R^, n, A ja X ovat kuten edellä on määritelty. Reaktiosekvenssi käsittää seuraavat vaiheet:

Vaihe (Bl) 5

Kaavan (XIII) asetofenonijohdannainen, joka on yksi tämän vaiheen lähtöaineista, voidaan valmistaa esimerkiksi siten kuin julkaisussa Chem. Berichte, 9J5, 1413 on kuvattu. Muut lähtöaineet, kaavan (XIV) j>-nitro-fenoksialkyyliketonit voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisuissa J. Med.

10 Chem., 2J., 386 (1978) ja J. Am. Chem. Soc., 99, 7653 (1977) kuvatulla tavalla.

Tässä vaiheessa yhdisteiden (XIII) ja (XIV) annetaan reagoida sekundäärisen amiinin läsnäollessa, kuten esimerkiksi japanilaisessa patenttijul-15 kaisussa n:o 19670/77 on kuvattu.

Reaktio suoritetaan mieluummin liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat: alifaattiset ja aromaattiset hiili-20 vedyt, kuten petrolieetteri, bentseeni. tolueenl, ksyleeni, heksaani ja sykloheksaani; halogenoidut alifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt, kuten hiilitetrakloridi, metyleenikloridi, kloroformi, klorobentseeni ja diklorobentseeni; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja dioksaani; amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja N-25 metyylipyrrolidoni; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja etyleeniglykoli-monometyylieetteri; esterit, kuten etyyliasetaatti; nitriilit, kuten ase-tonitriili; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.

Tässä reaktiossa käytettävä sekundäärinen amiini on edullisesti kaavan 9 10 9 10 30 R -NH-R yhdiste, missä R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja 9 10 kumpikin tarkoittaa alkyyliryhmää tai R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tarkoittavat typpeä sisältävää hetero-syklistä rengassysteemiä. Esimerkkejä sellaisista sekundäärisistä amiineista ovat dietyyliamiini, dimetyyliamiini, N-metyylipiperatsiini, 35 pyrrolidiini, piperidiini tai morfoliini, joista pyrrolidiini on erikoisen suositeltava.

li 45 80693 1 Kaavan (XIII) yhdisteen moolisuhde kaavan (XIV) yhdisteeseen ei ole erityisen kriitillinen, mutta tuhlauksen välttämiseksi käytetään näitä kahta ainetta suurin piirtein yhtä suuret moolimäärät. Yleisesti sekundäärisen amiinin määrä on edullisesti 0,05-1,5 moolia, mieluummin 0,1-1 moo-5 Ha kaavan (XIII) tai (XIV) yhdisteen moolia kohti.

Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika, voivat vaihdella riippuen useista tekijöistä, erikoisesti lähtöaineiden ja liuottimen laadusta, mutta yleisesti suosittelemille reaktion suorittamista lämpö-Ί0 tiloissa -30 - +150°C, mieluummin 10-120°C reaktioajan vaihdellessa 30 minuutista 3 päivään.

Valhe (B2) Ί5 Tässä valheessa kaavan (XV) nitroyhdiste, joka on valmistettu kuten vaiheessa (Bl) pelkistetään vastaavaksi kaavan (XVI) aminoyhdisteeksi. Tämä reaktio on täsmälleen sama kuin menetelmän A vaihe (A3) käyttäen samoja reaktio-olosuhteita ja reagensseja.

20 Vaihe (B3) Tässä vaiheessa kaavan (XVI) aminoyhdiste, joka on saatu vaiheessa (B2) kuvatulla tavalla, dlatsotisoidaan ja alistetaan senjälkeen Meerwein-ary-laatioon saaden haluttua kaavan (Ilb) halokarboksyylihappojohdannaista.

25 Nämä reaktiot ovat täsmälleen samoja kuin menetelmän A vaiheessa (A4) on kuvattu ja ne voidaan suorittaa käyttäen samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.

Haluttaessa kaavan (II) vastaavac4-halokarboksyylihappojohdannainen, jos-30 sa W tarkoittaa ryhmää >CH-0H, voidaan valmistaa seuraten oleellisesti samoja menettelytapoja, joita on kuvattu keksinnön mukaisen prosessin vaiheissa (c); kuitenkin on erittäin suositeltavaa, että lähtöaineena keksinnön mukaisessa prosessissa käytettäisiin sensijaan kaavan (Ilb) yhdistettä ja että vaiheet (c) suoritettaisiin haluttaessa osana kek-35 sinnön mukaista prosessia.

Kaavojen (Ila) ja (Hb) yhdisteet valmistettuina, kuten edelläkuvatulssa 46 80693 1 menetelmissä (A) ja (B) voidaan, mikäli halutaan, muuttaa erilaisiksi hydrolyysituotteikseen tai ne voidaan transesterlfioida tai muuttaa suoloiksi, esimerkiksi sellaisiksi metalllsuoloiksi kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai alumiinisuoloiksi. Vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa me-5 tallisuoloista tai vapaita hydroksifenyyli- tai karboksiryhmiä sisältävistä yhdisteistä johdannaisikseen esimerkiksi seuraavasti: 3

Yhdisteitä, joissa R tarkoittaa vetyatomia ja A tarkoittaa karboksiryh- mää, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavan kaavan (II) yhdiste, 3 10 jossa esimerkiksi R tarkoittaa asyyliryhmää ja A tarkoittaa alkoksi-karbonyyliryhmää. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa: esimerkiksi epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetallikarbonaatti (esim. natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti) tai alkalimetallihydrok-sidi (esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi) tai orgaaninen emäs, 15 kuten alkalimetallialkoksidi (esim. natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi). Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat: alemmat alkoholit kuten metanoli ja etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai di-20 oksaani; vesi tai minkä tahansa kahden tai useamman mainitun aineen seos.

Kaavan (II) yhdisteen moolisuhde emäkseen nähden on edullisesti 1:1 -1:5, mieluummin 1:2 - 1:3. Vaikka reaktio-olosuhteet, erikoisesti reak-tiolämpötila ja -aika voivat vaihdella riippuen useista tekijöistä, eri-25 koisesti käytettyjen lähtöaineiden, emäksen ja liuottimen laadusta, reaktio suoritetaan yleisesti lämpötiloissa -10 - +30°C, mieluummin lämpötiloissa 0-10°C ja reaktioaika on yleisesti useista minuuteista useihin kymmeniin tunteihin.

3 30 Kaavan (II) yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia ja A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää voidaan valmistaa vastaavan yhdisteen solvolyy- 3 sillä, jossa yhdisteessä R tarkoittaa asyyliryhmää ja A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää. Tämä suoritetaan emäksen läsnäollessa, joka on edullisesti alkalimetallialkoksidi, kuten natriummetoksidi, natrium-35 etoksidi tai kalium-t-butoksidi. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alkoholin, kuten metanoli, etanoli, propanol! , isopropanoli tai t-butanoli; eetterin, kuten tetrahydrofuraani 47 80693 1 tai dloksaani tai minkä tahansa kahden tai useamman mainitun liuottimen seoksen. Jos lähtöaineessa kirjaimen A tarkoittama alkoksikarbonyyliryh-mä on tarkoitus pitää koskemattomana, on suositeltavaa, että alkalimetal-lialkoksidl olisi tätä alkoksikarbonyyliryhmää vastaava alkoksidi ja että 5 liuotin olisi alkoholi, joka samoin vastaa alkoksikarbonyyliryhmää. Lähtöaineessa oleva alkoksikarbonyyliryhmä voidaan kuitenkin haluttaessa muuttaa miksi tahansa muuksi alkoksikarbonyyliryhmäksi alkalimetallial-koksidin ja alkoholiliuottimen sopivalla valinnalla.

10 Kaavan (II) yhdisteen moolisuhde emäkseen nähden on edullisesti 1:1 — 1:3, mieluummin 1:1 - 1:2. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpö-tila ja -aika, voivat vaihdella riippuen monista tekijöistä, erikoisesti käytettyjen lähtöaineiden, emästen ja liuottimien laadusta, mutta edullisesti reaktio suoritetaan -10 - +30°C lämpötilassa, mieluummin 0-30°C 15 lämpötilassa reaktioajan ollessa useista minuuteista useihin kymmeniin tunteihin.

3

Kaavan (II), jossa R tarkoittaa Cj-C^-alkyylikarbonyyliryhmää ja A tarkoittaa karboksiryhmää, mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa hydroly- 3 20 soimalla vastaava kaavan (II) yhdiste, jossa R tarkoittaa asyyliryhmää ja A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää. Tässä tapauksessa hydrolyysi — aikaansaadaan epäorgaanisen emäksen läsnäollessa (esimerkiksi alkali- metallikarbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti tai alkalimetallihydroksidl, kuten natriumhydroksidi tai kaiiumhydroksidi) 25 tai muun emäksen läsnäollessa, kuten alkalimetallialkoksldi (esimerkiksi natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi). Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa: esimerkiksi alempi alkoholi, kuten metanoli tai etanoli; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dloksaani; vesi tai minkä tahansa kahden tai useamman mainitun 30 aineen seos. Kaavan (II) yhdisteen moolisuhde emäkseen nähden on edullisesti 1:1 - 1:5, mieluummin 1:1 - 1:2. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika, voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erikoisesti lähtöaineiden, emästen ja liuottimien laadusta, mutta normaalisti reaktio suoritetaan kuitenkin -10 - +30°C lämpötilassa, mieluummin 35 0-30°C lämpötilassa reaktioajan ollessa useista minuuteista useisiin kym meniin tunteihin.

** 80693 1 Kaavan (II) ot-halokarboksyylihappoyhdisteissä hiiliatomi kromaanirenkaan 2-asemassa ja se hiiliatomi, johon ryhmä A ja atomi X ovat molemmat kiinnittyneet, ovat kumpikin asymmetrisiä ja sen mukaisesti synnyttävät ste-reoisomeerejä, joita kaikkia edustaa tässä yksi kaava. Isomeerit voidaan g tietenkin haluttaessa erottaa tavanomaisilla tavoilla ja esilläolevaan keksintöön sisältyy sekä yksityisten isomeerien että niiden seosten käyttö.

Kaavan (II) o^-halokarboksyyliyhdisteiden on havaittu myös alentavan veri-jq lipidiperoksiditasoa ja sen lisäksi vaikuttavan alentavasti veritrigly-serideihin ja veren kolesteroliin. Niiden voidaan siksi odottaa olevan hyödyllisiä antihyperlipeemisiä aineina.

Kaavan (II) yhdisteistä, jotka osoittavat omaavansa edellämainittuja 15 vaikutuksia ja jotka myös muodostavat osan esilläolevasta keksinnöstä, suositeltavia ovat seuraavassa luetellut aineet: 1. 2-kloori-3-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok-si)fenyyli] propionihappo 20 2. 3-|4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyy-li]- 2-kloropropionihappo 3. Etyyli 2-kloro-3-|4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli-25 metoksi)fenyylijpropionaatti 4. Etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok-si)fenyyli}-2-kloropropionaatti 30 5. Etyyli 3-]i4-(6-bentsoyylioksi-2,5,7 .e-tetrametyylikroman^-yyli- metoksi) f enyyliJ-2-kloropropionaatti 6. 3-j4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)fenyy-liJ-2-kloropropionihappo 35 7. Etyyli 3-|4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetok-si)fenyyliJ-2-kloropropionaatti 49 80693 1 8. Etyyli 3-j4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yylimetok- si)fenyylij-2-kloropropionaatti 9. 2-kloro-3-Jj4-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylijpro-5 pionihappo 10. Etyyli 3-|4-(6-asetoksl-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylij -2-kloropropionaattl -jQ 11. 2-kloro-3-j|4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli-metoksi)fenyyli^propionihappo 12. 3-^4- £2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yyli)etoksi]fenyylij 2-kloropropionihappo 15 13. Etyyli 2-bromo-3- [4-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-kroman-2-yylimetoksi)fenyylijpropionaatti 14. 2-kloro-3-£4-(6-hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyy- 20 1*J propionihappo 15. Etyyli 2-kloro-3-J^4-(6-hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetok-si)fenyyl^propionaatti 25 16. Etyyli 3-j4-(6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyy lij -2-kloropropionaatti 17. Ammonium 2-kloro-3-^4-|[2-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-kroman-2-yyli)etoksiJ fenyylijpropionaatti 30 18. 3-^4-(6-(3,5-di-t-butyyli-4-hydroksibentsoyylioksi)-5,7-di-iso-propyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksij fenyylij2-kloropropionihappo 19. Natrium 2-kloro-3-^4-[3-(8-etyyli-5,7-di-isopentyyli-6-£-metyyli-35 bentsoyylioksi-2-propyylikroman-2-yyli)propoksiJ fenyylijpropionaatti 20. Kalium 2-kloro-3-|4-£2-(5,7-dibutyyli-6-sykloheksaanikarbonyyli- 50 80693 1 oksi-2-isopropyyli-8-propyylikroman-2-yyli)etoksi]fenyylijpropionaatti 21. Alumiini tris 3-£4-(2-butyyli-6-2'-furoyylioksi-7-isopentyyli-5,8-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli] -2-kloropropionaatti 5 22. 2-kloro-3-£4-£2-(2-isopentyyli-5,7-dimetyyli-6-fenyyliasetoksi-kroman-2-yyli)etoksi] fenyylij propioniamidi 23. Etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2-etyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyli-1 q metoksi)fenyylij-2-kloropropionaatti 24. Etyyli 3- ^4-(6-asetoksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylime t oksi) fenyyliJ-2-kloropropionaatti 15 25. 2-kloro-3-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli- metoksi)fenyyli) propionihappo 26. 3- £4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-fenyyli]-2-kloropropionihappo 20 27. Etyyli 2-kloro-3-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli}propionaatti 28. Etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli-25 metoksi)fenyylij-2-kloropropionaatti 29. Etyyli 3-|4-(6-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaatti 30 30. 3-j4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)- fenyyli)-2-kloropropionihappo 31. Etyyli 3-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)fenyyl^-2-kloropropionaatti 35 32. Etyyli 3-£4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaatti 51 80693 1 33. 2-kloro-3-|4-(6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fe- nyylij propionihappo 34. Etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fe-5 nyylij-2-kloropropionaatti 35. 2-kloro-3-£4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)f enyyli) propionihappo 10 36. 3-^4-£2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2-yyli)- etoksi)f enyyli^ -2-kloropropionihappo 37. Etyyli 2-bromo-3-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-di-metoksi-5-metyyli- 4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyylij propionaatti 15 38. 2-kloro-3-[4 -(6-hydroksi-2,7-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-fenyyli]propionihappo 39. Etyyli 2-kloro-3-[4-(6-hydroksi-2,7-dimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-20 metoksi)fenvyli]propionaatti 40. Etyyli 3-(4-6-asetoksi-2,7-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-fenyyl^-2-kloropropionaatti 25 41. Ammonium 2-kloro-3-£4-£2-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli- 4-oksokroman-2-yyli)etoksi)fenyyli^propionaatti 42. 2-kloro-3-|4- e -(3,5-di-t-butyyli-4-hydroksibentsoyylioksi)-5,7-di-isopropyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi] fenyyli^propioni- 30 happo 43. Natrium 2-kloro-3-^4-£3-(8-etyyli-5,7-di-isopentyyli-6-£-metyyli-bentsoyylioksi-4-okso-2-propyylikroman-2-yyli)propokcij fenyyli^propionaatti 35 44. Kalium 2-kloro-3-^4-£2-(5,7-dibutyyli-6-sykloheksaanikarbonyyli-oksi-2-isopropyyli-4-okso-8-propyylikroman-2-yyli)etoksij fenyylij propio- 52 80693 1 naatti 45. Alumiini tris 3-£4-(2-butyyli-6-2'-furoyylioksi-7-isopentyyli-5,8-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyl^-2-kloropropionaatti 5 46. 2-kloro-3-^4-f2-(2-isopentyyli-5,7-dimetyyli-4-okso-6-fenyyliase-toksikroman-2-yyli)etoksi) f enyylj^proploniamidi 47. 2-kloro-3-|4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-10 2-yylimetoksi)f enyyli]propionihappo

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on osoitettu olevan hyvin voimakas kyky alentaa lipidiperoksidien tasoa, kuten julkaisussa Biochem. Biophys. Res. Commun., 95, 734 (1980) kuvatulla kokeella rotanmaksan mikrosomaalista j5 lipidiperoksidaatiota vastaan on osoitettu. Lisäksi kokeissa käyttäen alloksaania saaneita hyperlipeemisiä hiiriä yhdisteet ovat osoittaneet kykyä alentaa veren lipidiperoksidi-, triglyseridi- ja kolesterolitasoja. Sitäpaitsi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vähemmän myrkyllisiä koe-elälmille kuten rotille kuin monet tunnetut yhdisteet kokeiden perusteel-'! 20 la, joissa tarkistetaan ruokahalu, ruumiinpaino ja maksan suureneminen.

Sen mukaisesti uskotaan, että keksinnön mukaiset yhdisteet tulevat oleminaan hyödyllisiä Ihmisten hyperlipeemia, sokeritaudin ja niiden komplikaatioiden, erikoisesti diabetes mellituksen terapeuttisessa käsittelys-25 sä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella suun kautta, esimerkiksi tablettien, kapselien, jauheiden tai rakeiden muodossa tai sisäisesti, esimerkiksi ruiskeena tai peräpuikon muodossa. Suositeltava annos tietenkin vaihtelee potilaan iästä ja ruumiinpainosta samoinkuin taudin laadusta ja vakavuudesta riippuen. Täysikasvuiselle ihmiselle suositel-30 laan kuitenkin päivittäiseksi annostukseksi 50 mg - 5 g (joka voidaan nauttia yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina) käsiteltäessä hyperlipemias, diabetes melutusta tai niiden komplikaatiolta.

Seuraavat esimerkit kuvailevat keksinnön mukaisten erilaisten yhdistei-35 den valmistusta, kun taas myöhemmät koe-esimerkit kuvailevat näiden yhdisteiden arvokkaita biologisia ominaisuuksia. Esimerkeissä käytettyjen erilaisten lähtöaineiden valmistus on kuvattu valmiste-esimerkeissä.

53 8 0 6 9 3 1 Esimerkeissä ja valmiste-esimerkeissä ilmoitetuissa ydinmagneettisissa resonanssispektreissä lyhennys "D" tarkoittaa sitä, että signaali katosi lisättäessä raskasvettä (D^O), ja lyhennys "nd" tarkoittaa sitä, että signaalin tarkka identifiointi ei ollut mahdollista johtuen muiden signaa-5 lien päällekkäisyydestä tai liuottimen absorptiosta.

ESIMERKKI 1 (a) 5-C.4-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-j g syylij-2-iminotiatsolidin-4-oni

Seoksen, jossa oli 9,6 g etyyli 3-^4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-kroman-2-yylimetoksi)fenyyliJ-2-kloropropionaattia, 1,8 g tloureaa ja 11 ml sulfolaania, annettiin reagoida 80 minuuttia typpivirrassa 15 115-120°C lämpötilassa. Senjälkeen lisättiin seos, jossa oli 90 ml etik- kahappoa, 30 ml väkevää suolahappoa ja 15 ml vettä ja tuloksena olevaa seosta lämmitettiin edelleen 12 tunnin ajan 85-90°C lämpötilassa. Tähän reaktioseokseen lisättiin 27 g natriumkarbonaattia ja kun hiilidioksidin kehittyminen oli lakannut, liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin 20 bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevaa seosta ja raakatuote pestiin seoksella, jossa oli yhtä suuret tilavuudet natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja vettä. Valmistunut valkoinen jauhe poistettiin suodattamalla ja pestiin jälleen vedellä. Sitten se takaisinkiteytettiin asetonista saaden 2,2 g 5-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-25 tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-onia, jonka sulamispiste oli 205-207°C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heptadeuteroitu dimetyyliformamidi + D20) £ ppm: 30 1,37 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,02 (3H, singletti); 2,14 (6H, singletti); 35 2,3-3,1 (liuotinabsorptio); 3,42 (1H, dublettien dubletti, J-15, & 4,5 Hz); 4,60 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 54 80693 1 6,93 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,23 (2H, dubletti, J=9 Hz).

00 5~i4 -(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidln-2,4-dioni 5

Orgaaninen liuos, joka oli valmistettu poistamalla valkoinen jauhe edelläolevassa vaiheessa (a), pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois. Tuloksena oleva raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, jota 10 eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin ensin tilavuussuhteessa 10:1 ja sitten tilavuussuhteessa 10:1,4 olevalla seoksella. Jälkimmäisellä seoksella eluoiduista jakeista saatiin 3,4 g haluttua 5-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dionia, joka suli 184-186°C lämpötilassa.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu asetoni) g ppm: 1,39 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 20 2,02 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,13 (3H, singletti); 2,63 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,07 (1H, duplettien dubletti, J*15 & 9 Hz); 25 3,41 (1H, dublettien dubletti, J*15 & 4,5 Hz); 3,97 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,70 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 6,90 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,21 (2H, dubletti, J-9 Hz).

30 ESIMERKKI 2 5-[A-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksl)bentsyyliI -tlatsolidin-2,4-dloni 35 3,1 g 5-j4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-li]-2-imlnotiatsolidin-4-onia jjralmistettu kuten esimerkissä 1(a) on 55 80693 1 kuvattu] lisättiin seokseen, jossa oli 45 ml etikkahappoa, 15 ml väkevöityä suolahappoa ja 8 ml vettä, ja seoksen annettiin reagoida 12 tuntia 85-90°C lämpötilassa. Sitten se prosessoitiin ja puhdistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1(a), saaden 2,5 g 5-^4-(6-hydroksi-2,5,7,8-5 tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dionia, jonka sulamispiste ja ydinmagneettinen resonassispektri olivat yhdenmukaiset esimerkin 1(b) tuotteen kanssa.

ESIMERKKI 3 10 (a) 5-j^-(6-Asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyiij tlatsolidin-2,4-dionln bentseenimonoaddukti 0,725 g 5-j4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyllmetoksi)bent-J5 syyllj tiatsolidin-2,4-dionia liuotettiin 4 ml:aan bentseeniä; lisättiin 400 mg kuivaa pyridiiniä; lisättiin tipoittain 0,2 g etikkahappoan-hydridiä typpivirrassa 5-10°C lämpötilassa; ja seoksen annettiin reagoida 2 päivää huoneenlämpötilassa. Tuloksena olevat valkeat kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin bentseenillä ja tyhjökuivattiin 30 minuuttia 20 90°C:ssa, saaden 0,74 g 5-{4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2- yylimetoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dionin bentseenimonoadduktia.

Tämä aine nesteytettiin 98-100°C:ssa, kiinteytettiin ja jälleen nestey-tettiin 176-178°C:ssa.

25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCl^) £ppm: 1,42 (3H, singletti); 1,98 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 30 2,03 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti); 2,63 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,03 (1H, dublettlen dubletti, J=15 & 9 Hz); 35 3,42 (1H, dublettlen dubletti, J=15 & 4,5 Hz); 3,84 ja 3,98 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,45 (1H, dublettlen dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 56 80693 1 6,87 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, Je9 Hz); 7,38 (6H, singletti); 8-8,15 (1H, leveä sinletti).

5

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavalle C_,HonNO,S.C-H,:

lb ly O DO

C, 68,45 l, H, 6,28 %, N, 2,50 X, S, 5,70 X.

Havaittu: C, 68,54 X, H, 6,13 X, N, 2,51 %, S, 5,87 %.

10 (b) 5-C4-(6-Asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli}tiatsolidin-2,4-dioni

Halutun vapaan 5-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok-15 si)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dionin saamiseksi 730 mg vaiheessa (a) kuvatulla tavalla saatua bentseenimonoadduktla liuotettiin 5 ml:aan asetonia; liuotin tislattiin pois; jäännös kiinteytettiin lisäämällä vettä; ja tuotettu valkoinen amorfinen jauhe tyhjökuivattiin desikaattorissa fosforipentoksidin läsnäollessa saaden 0,61 g otsikkoyhdistettä, joka 20 pehmeni noin 90°C:ssa.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavalle C26H29N°6S: C, 64,60 %, H, 6,06 X, N, 2,90 X, S, 6,62 X.

25 Havaittu: C, 64,34 X, H, 6,15 X, N, 2,84 X, S, 6,55 X.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu asetoni) £ ppm: 1.41 (3H, singletti); 30 1,97 (3H, singletti); 1,98 (3H, singletti); noin 2 (2H, nd); 2,04 (3H, singletti); 2,27 (3H, singletti); 35 2,67 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,07 (1H, dublettien dubletti, J“15 & 9 Hz); 3.42 (1H, dublettien dubletti, J-15 & 4,5 Hz); 57 80693 1 4,00 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,71 C1H, dublettien dubletti, J-9 & 4,5 Hz); 6.91 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,21 (2H, dubletti, J-9 Hz).

5 ESIMERKKI 4 5-£4-(6-Asetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylfl -2-iminotiatsolidin-4-oni 10

Esimerkissä 1(a) kuvattu proseduuri toistettiin paitsi, että 490 mg etyyli-3- £4-(6-asetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylij-2-kloropropionaattia, 100 mg tioureaa ja 2 ml sulfolaania lämmitettiin 110-120°C:ssa 5 tuntia. Tuote käsiteltiin sitten, kuten esimerkissä 15 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote (kiteiden muodossa) pestiin etyy liasetaatilla saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 228-236°C:ssa.

Massaspektri (m/e): 468 (M+).

20 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroltu dimetyylisulfoksidi + CDCl^) Sppm: 1.92 (3H, singletti); 1.93 (3H, singletti); 25 2,02 (3H, singletti); 1,63-2,17 (2H, nd); 2,30 (3H, singletti); 2,57-3,97 (4H, nd); 4,0-4,37 (3H, nd); 30 4,53 (1H, dublettien dubletti, J-9 Hz); 6.93 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,19 (2H, dubletti, J-9 Hz); 8,5-9,0 (2H, leveä singletti, D).

35 58 80693 1 ESIMERKKI 5 (a) 5-f4-(6-Asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentByyli] tiat— solidin-2,4-dioni 5

Esimerkissä 1(a) kuvatut reaktiot toistettiin paitsi, että 1,5 g etyyli-3-[4-(6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropro-pionaattia, 300 mg tioureaa ja 2 ml sulfolaanla lämmitettiin 120°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos puhdistettiin sitten lisäämällä dietyylieetteriä )q ja tislaamalla liuotin pois jäännöksen saamiseksi. Tämä jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, joka eluoitiin ensin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 9:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.

-J5 Massaspektri (m/e) : 455 (M+) .

Rf-arvo: 0,41 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).

20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCl^) & ppm: 1,42 (3H, singletti); 1,65-2,4 (2H, multipletti); 2,10 (3H, singletti); 25 2,28 (3H, singletti); 2.73 (2H, leveä tripletti, J=*6 Hz); 3,0-3,6 (2H, multipletti); 3,93 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,50 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 30 6,70 (1H, singletti); 6.73 (1H, singletti); 6,85 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J-9 Hz); 8,7-9,0 (1H, leveä singletti, D).

35 59 80693 1 (b) 5-£4-(6-Asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylil-2- lmlnotiatsolldin-4-onl

Esimerkissä 5(a) kuvattu sillkageeli-kromatograafikolonni eluoitiin sit-5 ten bentseenin ja tetrahydrofuraanin tilavuussuhteessa 1:4 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä kiintoaineena, joka pehmeni 170-175°C:ssa.

Rf-arvo: 0,57 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysneste: bentseenin ja tetrahydrofuraanin seos tilavuussuhteessa 1:4).

10

Massaspektri (m/e): 454 (M ).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heptadeuteroitu dimetyyliformadidi) S PPm: 15 1,39 (3H, singletti); 1,7-2,2 (2H, multipletti); 2,03 (3H, singletti); 2,27 (3H, singletti); 20 2,6-3,0 (3H, nd); 3,0-4,0 (1H, leveä singletti, D); : 3,42 (1H, dublettien dubletti, J*15 & 4,5 Hz); 4,02 (2H, singletti); 4,53 (1H, dublettien dubletti, J«9 & 4,5 Hz); 25 6*65 (1H, singletti); 6,79 (1H, singletti); 6,95 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,21 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,4-9,0 (1H, leveä singletti, D).

30 ESIMERKKI 6 5-^4-£2-(6-Asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)etoksJbent-syylij-2-iminotiatsolidin-4-oni

Esimerkissä 1(a) kuvattu proseduuri toistettiin paitsi, että 266 mg etyyli 3-£4-£2-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi]fe- 35 6o 80693 1 nyyli}-2-kloropropionaattia, 50 mg tioureaa ja 4 ml sulfolaania lämmitettiin 110-120°C:ssa 4,5 tuntia. Tuote käsiteltiin sitten, kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote puhdistettiin pylväskromato-grafialla silikageelin läpi, jota eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaa-5 tin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 175-178°C:ssa.

Massaspektri (m/e): 510 (M+).

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) s ppm: 1.24 (9H, singletti); 1,31 (3H, singletti); 15 1,82 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 2,03 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 2.25 (3H, singletti); 2.68 (2H, tripletti, J-7 Hz); 2.87 (1H, dublettien dubletti, J=14 & 9 Hz); 20 3,30 (1H, dublettien dubletti, J=14 & 4 Hz); 4,13 (2H, tripletti, J=7 Hz); 4,51 (1H, dublettien dubletti, J“9 & 4 Hz); 6.68 (1H, singletti); 6,75 (1H, singletti); 25 6,87 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,67 (1H, leveä singletti, D); 8.88 (1H, leveä singletti, D).

30 ESIMERKKI 7 5-^4-^2-(6-Asetoksi-7,8-dlmetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)etoks:Q -bentsyyli$-2-iminotiatsolidin-4-oni 35 Esimerkissä 1(a) kuvattu proseduuri toistettiin paitsi, että 558 mg etyyli 3—|4-[2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)-etoksi]-fenyyliJ-2-kloropropionaattia, 100 mg tioureaa ja 12 ml sulfo- 61 80693 1 lääniä lämmitettiin 110-115°C:ssa 3,5 tuntia. Tuote käsiteltiin sen jälkeen, kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote, öljyn muodossa, puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, jota eluoitiin etyyliasetaatin ja metanolin tilavuussuhteessa 20:1 olevalla g seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 103-110°C:ssa.

Massaspektri (m/e): 528 (M+).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu asetoni) § ppm: 10 1,39 (3H, singletti); 1,94 (3H, singletti); 1,82-2,15 (4H, nd); 2,23 (3H, singletti); 15 2,63 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 2,83 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 Hz); 3,42 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 5 Hz); 3.77 (3H, singletti); 3.78 (3H, singletti); 20 4,21 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 4,45 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 5 Hz); 6,87 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,19 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,7-8,2 (1H, leveä singletti, D).

25 ESIMERKKI 8 5-^4~C2-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksij bentsyylij -30 tiatsolidin-2,4-dioni 1,6 g etyyli 3- (4-[? -(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etok-si)fenyyli^-2-kloropropionaattia, 300 mg tioureaa ja 2 ml sulfolaania lämmitettiin 110-115°C:ssa 3 tuntia typpivirran alla. Sitten lisättiin 35 seos, jossa oli 4 ml vettä, 2 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä ja 1 ml väkevöityä suolahappoa ja koko seosta lämmitettiin 95-97°C:ssa 4,5 tuntia. Seosta käsiteltiin sitten esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla 62 80693 1 paitsi, että raakatuote, öljyn muodossa, puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelin läpi, jota eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 152-154°C:ssa.

5

Massaspektri (m/e): 455 (M+).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu asetoni) £ ppm: 10 1*34 (3H» singletti); 1,87 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 2,03 (3H, singletti); 2.07 (3H, singletti); 2,14 (3H, singletti); 15 2,0 (2H, nd); 2,64 (2H, leveä tripletti, J*7 Hz); 3.07 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 Hz); 3,41 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 4 Hz); 4,0-4,4 (3H, multipletti); 20 4,70 (1H, dublettien dubletti, J*9 & 4,5 Hz); . . 6,95 (2H, dubletti, J=9 Hz); .·. 7,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).

ESIMERKKI 9 25 (a) 5-{4-C2-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksQbent- syyli}tiatsolidin-2,4-dioni

Esimerkissä 1(a) kuvattu proseduuri toistettiin paitsi, että 13,5 g 30 etyyli 2-kloro-3-[4-[2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)-etoksij fenyyli^propionaattia, 4,4 g tioureaa ja 20 ml sulfolaania saatettiin reagoimaan 14 tunnin ajan 110°C:ssa. Raakatuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin sitten pois alennetussa paineessa ja tu-35 loksena oleva jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi. Tämä eluoitiin ensin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella ja näistä jakeista saatiin haluttu 5- [4-[?-(6- 63 80693 1 hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyll)etoksi)beiiCsyyiytlatsolidIn- 2,4-dioni, jonka sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri vastasivat esimerkin 8 tuotteelle saatuja arvoja.

5 (b) 5-/4-/2-(6-Hydroksi-2,5>7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksi]- bentsyyli\-2-iminotiatsolidin-4-oni

Esimerkissä 9(a) kuvattu kolonni eluoitiin sitten bentseenin ja tetrahyd-rofuraanin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella ja tuloksena olevist · jQ jakeista saatiin haluttu 5-£4-£2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksi] bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni, joka suli 175-180°C:s...

Massaspektri (m/e): 454 (M+).

15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 1,28 (3H, singletti); 1,6-2,2 (13H, nd); 20 2,2-3,2 (2H, nd); 2,80 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 Hz); 3,1-3,5 (1H, nd); 3,9-4,3 (2H, multipletti); 5,5 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 4,5 Hz); 25 6,82 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,37 (1H, singletti, D); 8,67 (1H, leveä singletti; D); 8,89 (1H, leveä singletti, D).

30 ESIMERKKI 10 5-[4-(6-Hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliltiatso lidln-2,4-dioni 290 mg 5-£4-(6-aeetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2-iminotiatsolidin-4-onia (valmistettu esimerkissä 4 kuvatulla tavalla) 35 «« 80693 1 lisättiin seokseen, jossa oli 3 ml väkevöityä suolahappoa, 1,5 ml vettä ja 5 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä ja seosta lämmitettiin refluk-soiden 3,5 tuntia. Tuloksena oleva reaktioseos prosessoitiin ja puhdistettiin sitten, kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu, ja raakatuote, öljyn 5 muodossa, käsiteltiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi. Otsikko-tuote, joka suli 158-159°C:ssa, saatiin jakeista, jotka oli eluoitu bent-seenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella.

Massaspektri (m/e): 427 (M+).

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 1,99 (3H, singletti); 15 2,04 (3H, singletti); 2,06 (3H, singletti); 1,5-2,25 (2H, nd); 2,25-2,87 (2H, nd); 2,87-3,5 (2H, nd); 20 3,97-4,34 (3H, nd); 4,87 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4 Hz); 6,98 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,20 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,44 (1H, leveä singletti, D); 25 11,3-12,3 (1H, leveä singletti, D).

ESIMERKKI 11 30 5-[_4-(Hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylil -tiatsolidin- 2,4-dioni 170 mg 5-^4-(6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi-bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-onia (joka oli valmistettu esimerkissä 5 kuvatulla ta-35 valla) lisättiin seokseen, jossa oli 0,2 ml 2N-suolahappoa ja 2 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä ja seoksen annettiin reagoida 95-97°C:ssa 6 tunnin ajan. Sitten se prosessoitiin ja puhdistettiin, ku- 11 65 80693 1 ten esimerkissä 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote, öljyn muodossa, johdettiin pylväskromatografiaan silikageelin läpi, jota eluoitiin bent-seenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 9:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.

5

Rf-arvo: 0,36 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenln ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).

Massaspektri (m/e): 413 (M+).

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCl^) £ ppm: 1,42 (3H, singletti); 1,78 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7 Hz); Ί5 2,07 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7 Hz); 2,17 (3H, singletti); 2,68 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 3,06 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 Hz); 3,46 (1H, dublettien dubletti, J“15 & 4,5 Hz); 20 3,88 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4.4- 4,6 (2H, multipletti), muuttuen D£0:n lisäämisen jälkeen arvoon 4,47 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 6,50 (1H, singletti); 6,62 (1H, singletti); 25 6,87 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8.4- 8,6 (1H, leveä singletti, D).

30 ESIMERKKI 12 5-f4-[2-(7-t-Butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi]-bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 35 75 mg 5-^4-[2-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)etoksiJ- bentsyyli}-2-iminotiatsolidin-4-onia (joka oli valmistettu esimerkissä 6 kuvatulla tavalla) lisättiin seokseen, jossa oli 0,5 ml väkevää suola- 66 80693 1 happoa ja 2 ml etyleeniglykollmonometyylieetteriä ja seosta lämmitettiin refluksoiden 4 tuntia. Sitten seos prosessoitiin ja puhdistettiin, kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote, öljyn muodossa, puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, jota eluoitiin bent-5 seenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.

Rf-arvo: 0,21 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 5:1).

10

Massaspektri (m/e): 469 (M ).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 15 1,30 (9H, singletti); 1,32 (3H, singletti); 1,77 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 1,99 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 20 2,60 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 3,03 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 Hz); • - 3,29 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 4,5 Hz); 4,11 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); I . 4,85 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 4,5 Hz); 25 6,48 (1H, singletti); 6,51 (1H, singletti); 6,89 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,16 (2H, dubletti, J*9 Hz); 8,63 (1H, leveä singletti, D); 30 11,3-12,7 (1H, leveä singletti, D).

ESIMERKKI 13 5-^4-{2-(6-Hydroksi-718-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)etoksi) bent-35 syyliä tiatsolidin-2,4-dioni 560 mg 5-^4-j2-(6~asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)- 67 8 0 6 9 3 1 etoksij bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-onia (valmistettu kuten esimerkissä 7 on kuvattu) lisättiin seokseen, jossa oli 7 ml väkevää suolahappoa, 2,5 ml vettä ja 10 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä ja seosta kuumennettiin refluksoiden 13 tuntia. Sitten reaktloseos prosessoitiin ja g puhdistettiin, kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote, öljyn muodossa, puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, jota eluoitiin kloroformin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 9:1 oivalla seoksella saaden otslkkoyhdistettä.

*|q Rf-arvo: 0,15 (ohutkerroskromatografia, silikageell, kehitysliuotin: kloroformin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).

Massaspektri (m/e): 487 (M+).

15 Ydinmagneettinen resonanssiepektri (CDCl^) S ppm: 1.39 (3H, singletti); 1,90 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 2,10 (3H, singletti); 20 2,15 (2H, leveä tripletti, Jm6 Hz); 2,62 (2H, leveä tripletti, J*6 Hz); : 3,09 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 HZ); 3,45 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 5 Hz); 3,85 (3H, singletti); 25 3,95 (3H, singletti); 4,20 (2H, leveä tripletti, J“6 Hz); 4,49 (1H, dublettien dubletti, J*15 & 5 Hz); 5.40 (1H, singletti, D); 6,87 (2H, dubletti, J=9 Hz); 30 7,16 (2H, dubletti, J-9 Hz); 8,1-8,4 (1H, leveä singletti, D).

ESIMERKKI 14 35 5-f4-[2-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksilbentsyyllj- tiatsolidin-2,4-dioni 68 80 693 1 Esimerkissä 13 kuvattu reaktio toistettiin paitsi, että lähtöaineena käytettiin 5-^4-[2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksij bent~ syyliJ-2-lminotlatsolidin-4-onia (valmistettu kuten esimerkissä 9 kuvattu). Senjälkeen tämä käsiteltiin kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu ja erotet-5 tiin ja puhdistettiin sitten kuten esimerkissä 8, saaden otsikkoyhdistet-tä, jonka sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat yhdenmukaiset esimerkin 8 tuotteeseen nähden.

ESIMERKIT 15-18 10

Esimerkin 3 proseduuri toistettiin paitsi, että etikkahappoanhydridi korvattiin sopivalla jäljempänä esitettävällä asylointiaineella, ja esimerkissä 18 käytettiin eri tiatsolidiinljohdannalsta, saaden seuraavia yhdisteitä: 15 ESIMERKKI 15 5-[4-(6-butyryylioksI-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli} -tiatsoliini-2,4-dioni, käyttäen butyryylikloridia.

20

Sulaa: 147-150°C:ssa.

• Massaspektri (m/e): 511 (M+).

25 NMR-spektri (CDCl^) §ppm: 1,06 (3H, triplettl, J=6 Hz); 1,65-2,2 (13H, multipletti); 2,45-2,75 (4H, multipletti).

30 ESIMERKKI 16 5-[4-(6-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-liJtiatsolidin-2,4-dioni, bentsoeanhydridistä.

Rf-arvo: 0,53 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).

35 69 80693 1 Massaspektri (m/e): 545 (M+).

NMR-spektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 5 7,45-7,85 (3H, multipletti); 8,05-8,3 (2H, multipletti).

ESIMERKKI 17 10 5-^4-(2,5,7,8-teträmetyyli-6-nikotinoyylioksikroman-2-yylimetoksi)bent- syylij tiatsolidin-2,4-dioni, nikotinoyylikloridivetykloridista.

Sulaa: 196-I98°C:ssa.

15 Massaspektri (m/e): 546 (M+) .

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 7,35-7,65 (1H, multipletti); 20 8,43-8,65 (1H, multipletti); 8,7-9,1 (1H, multipletti); 9,4-9,6 (1H, multipletti) ESIMERKKI 18 25 5-^4-^2-(2,5,7,8-tetrametyyli-6-nikotinoyylioksikroman-2-yyli)etoksi}bent-syyliJtiatsolidin-2,4-dioni, nikotinoyylikloridivetykloridista ja 5-^4-£2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksi] bentsyylij-tiat-solidin-2,4-dionista (valmistettu esimerkissä 14 kuvatulla tavalla).

30

Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 1:1).

Massaspektri (m/e): 560 (M+).

NMR-spektri (heptadeuteroitu dimetyyliformamidi) jppm: 35 70 80 693 1 7,6-7,85 (1H, multipletti); 8.5- 8,7 (1H, multipletti); 8,9-9,1 (1H, multipletti); 9,35-9,5 (1H, multipletti).

5

Edellä esimerkeissä 15-18 esitetyissä NMR-spektreissä on ilmoitettu ainoastaan sellaiset signaalit, jotka ovat luonteenomaisia valmistetun yhdisteen 6-asyylioksi-osalle.

10 ESIMERKKI 19 5-f4- (2-Etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyljLl -tiatsolidin-2,4-dioni 15 2,4 g etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2-etyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetok- si)fenyyl£J-2-kloropropionaattia, 494 mg tioureaa ja 3 ml sulfolaanV.a lämmitettiin typpivirrassa 4,5 tuntia 100-110°C lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua lisättiin 3 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä, 3 ml vettä ja 1 ml väkevää suolahappoa ja tuloksena olevaa seosta lämmitettiin lisää 20 3,5 tuntia 96-98°C:ssa. Sitten reaktioseos prosessoitiin, kuten esimerkis sä 1(a) on kuvattu ja tuloksena oleva raakatuote, öljyn muodossa, puhdistettiin pylväskromatografiällä, eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.

25 Rf-arvo: 0,29 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).

Massaspektri (m/e): 455 (M+).

30 NMR-spektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) g ppm: 0,90 (3H, tripletti, J*6 Hz); 1.5- 2,1 (4H, nd); 1,99 (3H, singletti); 35 2,01 (3H, singletti); 2,05 (3H, singletti); 2,4-2,7 (2H, multipletti); li 71 80693 1 2,8-3,7 (2H, nd) 3,94 (2H, singletti); 4,84 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 6,90 (2H, dubletti, J=*9 Hz); 5 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,40 (1H, leveä singletti, D).

ESIMERKKI 20 10 5-£4-(6-Hydroksl-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyllj tiatsolidin-2,4-dioni 1,99 g etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyliJ-2-kloropropionaattia, 0,42 g tioureaa ja 2,1 g sul-15 folaania annettiin reagoida typpivirrassa 125-150°C:ssa 3,5 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa lisättiin 15 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä, 4 ml vettä ja 2 ml väkevää suolahappoa ja seosta lämmitettiin lisää 3,5 tuntia 96-98°C:ssa. Sitten reaktioseos käsiteltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla ja tuloksena oleva raaka tuote, öljyn muodossa, puhdistet-20 tiin pylväskromatografialla silikageelin läpi, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden otsikko-yhdistettä.

Rf-arvo: 0,30 (ohutkerroskromatografia, sillkageeli, kehitysliuotin: 25 bentseenln ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).

Massaspektri (m/e): 483 (M+).

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 30 0,96 (3H, dubletti, J=6 Hz); 1,01 (3H, dubletti, J=6 Hz); 1,71 (2H, dubletti, J=6 Hz); 1,8-2,3 (3H, nd); 35 2,10 (6H, singletti); 2,16 (3H, singletti); 2,61 (2H, tripletti, J=6 Hz); n 80693 1 3,02 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 15 Hz); 3,43 (1H, dublettien dubletti, J“4 & 15 Hz); 3.92 (2H, singletti); 4,33 (1H, singletti); 5 4,43 (1H, dublettien dubletti, J=4 & 9 Hz); 6,85 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,13 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,4-9,0 (1H, leveä).

10 ESIMERKKI 21 5~C4-(6-Hydroksi-2,5,7,8-1e trame tyy1ikroman-2-yy1ime toks i)bent syy1 lj -tiatsolidin-2,4-dionin mononatriumsuola 15 101 mg 5-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli]tiatsolidin-2,4-dionia suspensoitiin 0,5 ml:aan 99,5 % etanolia. Suspensioon lisättiin 4,33 ml natriumhydroksidin 0,052N etanolista liuosta ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Kiteet, jotka saa-20 tiin haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa kuivattiin lämmittämällä alennetussa paineessa 60°C:ssa 3 tuntia fosforipentoksidin läsnäollessa saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 203-208°C:ssa (hajoten).

NMR-spektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 25 1,30 (3H, singletti); 1,66-2,10 (2H, multipletti); 1,96 (3H, singletti); 2,03 (3H, singletti); 30 2,05 (3H, singletti); 2,35-2,80 (3H, multipletti); 3,15-3,35 (1H, multipletti); 3.92 (2H, leveä singletti); 4.09 (1H, dublettien dubletti, J“4,5 & 11,5 Hz); 35 6,85 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7.10 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,42 (2H, leveä singletti).

73 80693 1 Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavalle C„.H,N0cSNa.Ho0 24 6 5 2 C, 59,86 X; H, 5,86 X; N, 2,91 X; S, 6,66 X; Na, 4,77 X.

5

Havaittu: C, 59,78 X; H, 5,54 X; N, 2,84 X; S, 6,37 X; Na, 5,04 X.

ESIMERKKI 22 10 5-^4-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syylfl tiatsolidin-2,4-dioni

Seosta, jossa oli 1,3 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-15 oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmisteessa 45 on kuvattu), 0,4 g tioureaa ja 2 g sulfolaania, lämmitettiin 120-130°C:ssa typpivirrassa. Sitten lisättiin reaktioseokseen 15 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä, 4 ml vettä ja 2 ml väkevää suolahappoa, tässä järjestyksessä, ja lämmittämistä jatkettiin edelleen 2,5 päi-20 vää, mutta nyt 70-90°C:ssa. Sitten reaktioseokseen lisättiin vettä, jonka jälkeen se uutettiin bentseenillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Bentseeni tislattiin pois uutteesta. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatograflaan, eluoitiin heksaanln ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:3 olevalla seoksella saaden 5-£4-(6-25 hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ tiat-solidin-2,4-dionia. Sen pehmenemispiste oli 79-83°C.

NMR-spektri (CDCl^) & ppm: 30 1,50 (3H, singletti); 2,11 (3H, singletti); 2,22 (3H, singletti); 2,56 (3H, singletti); 2,66 (1H, dubletti, J=15 Hz); 35 3,05 (1H, dubletti, J=15 Hz); 3,05 (1H, dublettien dubletti, J**9 & 15 Hz); 3,42 (1H, dublettien dubletti, J=4 & 15 Hz); 74 80693 1 3,95 (1H, dufaletti, J=10 Hz); 4,07 (1H, dubletti, J=10 Hz); 4,46 (1H, dublettien dubletti, J=4 & 9 Hz); 4,5-5,2 (1H, leveä singletti); 5 6,84 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7.13 (2H, dubletti, J=9 Hz).

ESIMERKKI 23 10 5-^4-(4,6-Dihydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidin-2,4-dioni 450 mg natriuraboorihydridiä lisättiin seokseen, jossa oli 278 mg 5-^4-15 (6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksl)bentsyyli3 -tiatsolidin-2,4-dionia (valmistettu esimerkissä 22 kuvatulla tavalla) ja 9 ml metanolia, ja tuloksena olevaa seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin etikkahapon 1 % w/v vesiliuosta ja seos neutraloitiin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella 20 Ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti tislattiin pois seoksesta alennetussa paineessa ja tuloksena oleva jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:3 olevalla seoksella, saaden saaliiksi 5-[4-(4,6-di-25 hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylirnetoksi)bentsyyl i] tiatsolidin- 2,4-dionia. Sen sulamispiste oli 102-I18°C.

NMR-spektri (heksadeuteroitu asetoni ja D£0) £ ppm: 30 1,52 (3H, singletti); 2,01 (3H, singletti); 2.13 (3H, singletti); 2,29 (3H, singletti); 1.9- 2,5 (1H, nd); 35 2,9-3,6 (2H, multipletti); 4,03 (2H, singletti); 3.9- 4,5 (1H, nd); n 75 80693 1 4,6-5,1 (2H, multipletti); 6,7-7,4 (4H, nd).

5 ESIMERKKI 24 5-^4-(7-t-Butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syyli]tiatsolidin-2,4-dionl IQ Samalla tavalla kuin esimerkissä 22 kuumennettiin seosta, jossa oli 291 mg etyyli 3-£4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmisteessa 49 on kuvattu), 64 mg tloureaa ja 1 ml sulfolaania. Lisättiin 5 ml etyleeniglykoli-monometyylieetteriä, 1 ml väkevöityä suolahappoa ja 2 ml vettä ja tulok-15 sena olevaa seosta lämmitettiin edelleen refluksoiden 6 tuntia. Sitten lisättiin etyyliasetaattia reaktloseokseen ja tuloksena oleva liuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena oleva jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoitiin bentseenin 20 ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden 143 mg haluttua 5-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetok-si)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dionia.

Pehmenemispiste: 95-107°C.

25 NMR-spektri (heksadeuteroitu asetoni) $ ppm: 1,40 (9H, singletti); 1,48 (3H, singletti); 30 2,65 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 3,05 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 3,08 (1H, dublettien dubletti, J*9 & 14 Hz); 3,42 (1H, dublettien dubletti, J=4,5 & 14 Hz); 4,14 (2H, singletti); 35 4,74 (1H, dublettien dubletti, J*4,5 & 9 Hz); 6,83 (1H, singletti); 6,92 (2H, dubletti, J=9 Hz); 76 80693 1 7,23 (IH, singletti); 7,24 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,50-9,40 (IH, leveä, D).

5 ESIMERKKI 25 5- f4-(6-Asetoksl-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyllmetoksi)bent-syyli3-2-iminotiatsolidln-4-onl 10

Seosta, jossa oli 2,0 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetraroetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmisteessa 45 on kuvattu), 0,62 g tioureaa ja 3,1 g sulfolaania lämmitettiin 120-I25°C:ssa 7 tuntia typpivirran alla. Reaktioseos uutet-15 tiin bentseenillä ja sitten bentseeni tislattiin pois uutteesta. Sitten lisättiin vettä jäännökseen ja öljyinen kerros erotettiin, öljyinen kerros pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluenttina peräkkäisesti (1) n-heksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 2:1, (2) etyyliasetaatti, ja (3) etyyliasetaatin ja etanolin seos tilavuussuhteessa 20 1:1 saaden saaliiksi 0,74 g 5-^4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4- oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2-iminotiatsolidin-4-onia. Tämä puhdistettiin edelleen takaisinkiteyttämällä etyyliasetaatista saaden puhdistettua otsikkoyhdistettä, joka suli 218-222°C:ssa.

25 NMR-spektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi + D2O) £ ppm: 1,43 (3H, singletti); 2,04 (6H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 30 2,35 (3H, singletti); 2,4-3,5 (4H, nd); 4,13 (2H, singletti); 4,56 (1H, dublettien dubletti, J=4 & 9 Hz); 6,85 (2H, dubletti, J“9 Hz); 35 7,14 (2H, dubletti, J-9 Hz).

77 80693 1 KOE-ESIMERKKI 1

Vaikutus hyperllpidemiaan 5 Koe-eläimet olivat 8 viikkoa vanhoja koirashiiriä. Nämä eläimet pantiin kiinni 18 tunniksi, jonka jälkeen 75 mg/kg alloksaania ruiskutettiin kunkin eläimen häntäsuoneen. Kutakin testiyhdistettä annosteltiin suun kautta annos, joka vastasi 100 mg/ruumiinpainon kiloa kohti 30 minuuttia ennen sekä 24 ja 30 tuntia alloksaanin nauttimisen jälkeen. Verta kerättiin -JO servikaalin seudulla olevasta viillosta 48 tunnin kuluttua alloksaanin nauttimisesta. Kerätty määrä oli 100 tai 200 ui. Verta laimennettiin 10 tai 20 kertaa fysiologisella suolaliuoksella ja sentrifugoitiin (3000 r/min, 10 minuuttia) lipidipitoisuuden määrittämiseksi.

15 Lipidiperoksidi määritettiin TBA-reagoivana aineena (TBA = tiobarbituuri-happo) Yagi'n menetelmän mukaan [K. Yagi: Biochem. Med., 212-216 (1976)J. Kolesterolin ja triglyseridin mittaukset tehtiin entsyymimenetel-män mukaisesti. Determiner TC-sarjaa (Kyowa Medixrn rekisteröity tavaramerkki) käytettiin kolesterolin ja triglyseridin mittaamiseen. Measuring 20 Agent-sarjaa (GPO-£-klorofenoli-värikehitysmenetelmä (Wako Jyunyaku) käytettiin triglyseridiä varten.

Kontrollina proseduuri toistettiin paitsi, että mitään koeyhdistettä ei nautittu.

25

Koeyhdisteet olivat seuraavat:

Yhdiste A: 30 5-^4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli|tiat-solidin-2,4-dioni (keksinnön mukainen yhdiste);

Yhdiste B: 35 5-[4-(l -metyylisykloheksyylimetoksi)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni (tunnetun tekniikan mukainen yhdiste).

« 80693 1 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: TAULUKKO 1 5 _____

Aine Koe- Lipidi- Triglyseridiä Kolesterolia eläinten peroksidla luku (nmol/ml) (mg/dl) (mg/dl) 10 Kontrolli 10 36,8+6,9 636+128 81,3+4,7

Yhdiste A 10 16,8+1,5 270+33 59,6+1,4 (P<0,02) (P<0,02) (P<0,01) 15_____

Yhdiste B 10 29,9+5,2 586+127 72,5+5,6 (NS) (NS) (NS) 20 NS * ei merkitsevä

Kuten taulukossa 1 on osoitettu, tämän keksinnön mukainen yhdiste A inhiboi merkittävästi lipidiperoksidia, triglyseridiä ja kolesterolia, mutta vertailuyhdiste ei omaa sellaista inhibioivaa vaikutusta.

25 KOE-ESIMERKKI 2 Vaikutus verensokeriin 30 Käytetyt koe-eläimet olivat noin 4 kuukautta vanhaa C,.^BL/6J-Ob/Ob-lajia. Kuhunkin kokeeseen koe-eläimiä käytettiin neljän ryhminä. Yhdistettä A ja samaa tunnetun tekniikan mukaista yhdistettä B kuin koe-esimerkissä 1 sekoitettiin 0,2 p-% rehujauheeseen (MM-1, Funabashi Farm) ja annettiin vapaasti hiirille 2 viikon ajan, jolloin myös vettä oli vapaasti saata-35 vana. Kokeen lopussa verta kerättiin hännässä olevasta suonesta ja veren sokeripitoisuus määritettiin glukoosioksldaasimenetelmällä. Samalla tavalla käsiteltiin kontrolliryhmää paitsi, että aktiiviset yhdisteet jätettiin « 80693 1 pois.

Annettaessa kontrolliryhmän verensokeritasolle arvo 100 oli yhdisteen A tapauksessa verensokeri 57 ja yhdisteen B tapauksessa 56, mikä osoittaa 5 erinomaista kykyä pienentää veren sokeritasoja.

VALMISTE 1 6-(Metoksimetoksi)-2>5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli-metanoll 10 16,1 g 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroraan-2-yylimetanolia liuotettiin 70 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia. Lisättiin 3,0 g 50 p-% natriumhyd-ridin öljysuspensiota (joka oli pesty sykloheksaanilla 3 kertaa) vähitellen tuloksena olevaan liuokseen 5-10°C:ssa sekoittaen ja typpivirran alai-15 sena. Seoksen annettiin reagoida 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten seos jäähdytettiin jäillä 3-5°C:een ja lisättiin tipolttain 5,5 g klorometyylieetteriä liuotettuna 40 ml:aan kuivaa bentseeniä. Kun kaikki oli lisätty liuoksen annettiin reagoida 1 tunnin ajan huoneenlämpötilas-; sa. Reaktloseos valutettiin sitten jää-veteen ja uutettiin sykloheksaanil- 20 la- Uute pestiin neljä kertaa 5 % natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Sitten se kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa saaden haluttua 6-(metoksimetoksi)-2,5,7,8-tetrametyyli-kroman-2-yylimetanolia. Ohutkerroskromatografiässä Rf-arvo oli 0,45 |Hsili-kageeli; kehitysliuotin: bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4: f], 25 NMR-spektri (CDCl^) £ppm: 1,21 (3H, singletti); 1,6-2,0 (3H, multipletti); 30 2,07 (3H, singletti); 2,15 (3H, singletti); 2,19 (3H, singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J=9 Hz); 3,60 (3H, singletti); 35 3,63 (2H, singletti); 4,85 (2H, singletti).

so 80693 1 VALMISTE 2 6-(Metoksimetoksi)-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksImetyyli)-kromaan! 5 6 g natriumhydridin 50 p-% suspensiota öljyssä pantiin reaktioastiaan ja pestiin sykloheksaanilla. 100 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia ja sitten 19,0 g 6-(metoksimetoksi)-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetanolia liuotettuna 20 ml:aan kuivaa bentseeniä lisättiin ja seoksen annettiin reagoi-j0 da 20 minuuttia typpivirrassa 60°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin pieniä eriä £-kloronitrobentseeniä (kaikkiaan 21,6 g) samalla jäähdyttäen vedellä 30°C:een ja sitten reaktiota jatkettiin 1 tunnin ajan 60°C:esa. Reak-tloseos valutettiin sitten jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatllla. Liuotin Ί5 tislattiin pois, jolloin jäljelle jäi punertavanruskeaa raakaa öljyä.

Tämä öljy pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoitiin ensin bent-seenin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella ja sitten pelkästään bentseenillä. Vaalean kellertävä öljy, haluttu 6-(metoksi-metoksi)-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani saatiin 20 bentseenillä eluoidusta osasta. Rf-arvo ohutkerroskromatografiässä: 0,12 £silikageeli; kehitysliuos:bentseeni] .

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 25 1,41 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,05 (3H, singletti); 2,14 (3H, singletti); 2,18 (3H, singletti); 30 2,6 (2H, leveä tripletti, J*9 Hz); 3,60 (3H, singletti); 3.95 ja 4,09 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,86 (2H, singletti); 6.96 (2H, dubletti, J-9 Hz); 35 8,19 (2H, dubletti, J=9 Hz).

ei 80693 1 VALMISTE 3 6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani 5 32,8 g 6-(metoksimetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)- kromaania liuotettiin 300 ml:aan etikkahappoa, joka sisälsi 5,3 g 10 % w/w rikkihapon vesiliuosta, ja seosta lämmitettiin 10 minuuttia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja valutettiin sitten seokseen, jossa oli 420 g natriumbikarbonaattia ja 1 kg jäätä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute -(0 pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois uutteesta, jolloin jäljelle jäi vaalean kellertävä jauhe, haluttu 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani, joka suli 114-116°C:ssa.

J5 NMR-spektri (CDCl^) <5 PPm: 1,41 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2.06 (3H, singletti); 20 2,10 (3H, singletti); 2.15 (3H, singletti); 2.6 (2H, leveä tripletti, J*6 Hz); 4,05 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,25 (1H, leveä singletti); 25 6,96 (2H, dubletti, Ja9 Hz); 8.16 (2H, dubletti, J-9 Hz).

VALMISTE 4 30 6-Asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani 20,4 g 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaania liuotettiin 60 ml:aan pyridiiniä ja samalla sekoittaen lisättiin tipoit-tain 30 ml etikkahappoanhydrldiä 10°C:ssa. Seos palautettiin vähitellen 35 huoneenlämpötilaan ja sen annettiin sitten reagoida 1 tunti 30°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja valutettiin sitten jääveteen ja uutettiin bentseenln ja sykloheksaanln tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella.

82 80693 1 Uute pestiin hyvin suolahapon 2 % w/v vesiliuoksella ja sitten vedellä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatllla. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa saaden haluttua 6-asetok-si-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(A-nitrofenoksimetyyli)kromaania. Rf-arvo ohut-5 kerroskromatografiässä: 0,64 fsilikageeli; kehitysliuotin; bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:l].

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 10 1»41 (3H* singletti); 1.98 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,02 (3H, singletti); 2.05 (3H, singletti); 15 2,31 (3H, singletti); 2.6 (2H, leveä kolmoisviiva, J=6 Hz); 3.98 ja 4,10 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 6,97 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).

20 VALMISTE 5 6-Asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyyllkroinaani 25 24,3 g 6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaa- nia liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml etanolia ja 20 ml bentseeniä ja seoksen annettiin reagoida 3 tuntia vetypaineessa 3,1-3,8 bar käyttäen Pearl'in vedynlisäyslaitetta, jolloin läsnä oli 7 g 10 % w/w hiilellä olevaa palladiumia. Hiilellä oleva palladium poistettiin suodattamalla 30 reaktioseosta ja pestiin seoksella, jossa oli 600 ml asetonia ja 60 ml väkevöityä suolahappoa. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja seos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois ja saadut raakakiteet liuotettiin etyyliasetaattiin, Etyyliasetaattllluos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatllla. Sitten etyy-35 liasetaatti tislattiin uutteesta, ja saatu raaka aines pestiin bentseenin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella, saaden haluttua 6-asetoks i-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikromaania, 83 80693 1 joka suli 138-140°C:ssa.

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 5 1,42 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,00 (3H, singletti); 2,04 (3H, singletti); 2,10 (3H, singletti); 10 2,31 (3H, singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J-6 Hz); 3,37 (2H, leveä singletti); 3,80 ja 3,95 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 6,62 (2H, dubletti, J-9 Hz); 15 6,78 (2H, dubletti, J-9 Hz).

VALMISTE 6

Etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-20 fenyylj3-2-kloropropionaatti 17,5 g 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikromaa-nia liuotettiin seokseen, jossa oli 130 ml asetonia ja 30 ml vettä ja tuotteeseen lisättiin tipoittain jäillä jäähdyttäen 13 ml väkevöityä suo-25 lahappoa, jota seurasi 4,3 g natriumnitriittiä liuotettuna 8,5 ml:aan vettä. Lisättiin tipoittain 37,3 ml etyyliakrylaattia ja sitten tuotteeseen lisättiin vähitellen 680 mg kupari(l)oksidia pitäen samalla lämpötilan 40-43°C:ssa. Typen kehittyminen lakkasi noin 30 minuutin kuluttua. Sitten lisättiin bentseeniä reaktloseokseen (joka käsitti 2 kerrosta) 30 orgaanisen kerroksen uuttamiseksi. Bentseenluute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la. Sitten liuotin tislattiin pois uutteesta. Täten saatu tumma ruskehtava öljy käsiteltiin slllkageelipylväskromatograflalla, eluoitiin bent-seenin ja sykloheksaanln tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella ja sit-35 ten bentseenin osuutta lisättiin progressiivisesti, kunnes eluoitiin pelkällä bentseenlllä. Etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyliJ-2-kloropropionaattia saatiin fraktioista, jotka 84 80693 1 oli eluoitu bentseenin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella ja pelkästään bentseenillä. Rf-arvo ohutkerroskromatografiässä: 0,39 £silikageeli; kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20: lj.

5 NMR-spektri (CDCl^) J ppm: 1,23 (3H, tripletti, J=7 Hz); 1,42 (3H, singletti); jq 1,98 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2.04 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2.31 (3H, singletti); 15 2,6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3.05 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3.31 (1H, dublettien dubletti, J“15 & 7,5 Hz); 3,83 ja 3,99 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,18 (2H, kvartetti, J=7,5 Hz); 20 4,38 (1H, tripletti, J=7,5 Hz); 6,85 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,14 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 7 25 3-[4-(6-Asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli] -2-kloropropionihappo 0,16 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-30 fenyyliQ-2-kloropropionaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 1,5 ml 99,5 % etanolia ja 0,2 ml tetrahydrofuraania. Tuloksena olevaan seokseen lisättiin tipoittain typpivirran alaisena 265 mg 9,55 % w/w natriumhydrok-sidin vesiliuosta. Seoksen annettiin sitten reagoida edelleen 20 tuntia 0-5°C lämpötilassa, jonka jälkeen se neutraloitiin, jäähdyttäen jäillä, 35 lisäämällä 0,68 g 10 % suolahapon vesiliuosta. Sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Erottunut vaalean punertava öljy uutettiin edelleen kloroformilla ja kloroformiuute pestiin vedellä ja kuivattiin

II

85 80693 1 vedettömällä natriumsulfaatilla. Raakatuote, joka saatiin tislaamalla kloroformi pois alennetussa paineessa pantiin pylväskromatografiaan sili-kageelin läpi ja haluttu 3- 4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli -2-kloropropionihappo saatiin jakeista, jotka oli g eluoitu bentseenln ja 99,5 % etanolin tilavuussuhteessa 20:1 olevalla seoksella. Rf-arvo ohutkerroskromatografiässä: 0,6 (hännänmuodostus) [silikageeli; kehittävä liuotin; bentseenin:99,5 % etanoli tilavuussuhteessa 4: lj .

1Q NMR-spektri (CDCl^) g ppm: 1,42 (3H, singlettl); 1,98 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 15 2,03 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J=9 Hz); 3,2 (2H, multipletti); 20 3,85 ja 4,00 (2H, AB-tyyppi, J-9 Hz); 4,4 (1H, multipletti); 6,86 (2H, dubletti, J=9 Hz); noin 7 (1H, leveä singletti); 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz).

25 VALMISTE 8 2-Kloro-3-f 4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-fenyyli}propionihappo 30 0,48 g etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-fenyyli] -2-kloropropionaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 99,5 % etanolia ja 2 ml tetrahydrofuraania. Tähän lisättiin tipoittain, typpivirran alaisena 8-10°C:ssa, liuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 133 mg 35 natriumhydroksidia 1 ml:aan 99,5 Z etanolia. Kun koko liuos oli lisätty, seoksen annettiin reagoida edelleen 18 tuntia 0-5°C:ssa, jonka jälkeen se neutraloitiin lisäämällä siihen tipoittain liuosta, joka oli valmis- 86 80693 1 tettu liuottamalla 0,37 g väkevöityä suolahappoa 1 ml:aan 99,5 % etanolia. Sitten liuotin tislattiin pois seoksesta alennetussa paineessa. Täten erotettu kalpean punertava öljy uutettiin kloroformilla ja kloroformiuute pestiin vedellä ja sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.

5 Raakatuote, joka oli saatu tislaamalla kloroformi pois alennetussa paineessa, pantiin silikageelipylväskromatografiaan, ja haluttu 2-kloro-3-|4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylijpropioni-happo saatiin jakeista, jotka oli eluoitu bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella. Rf-arvo ohutkerroskromatogra-10 fiassa: 0,4 (hännänmuodostus) £silikageeli; kehittävä liuotin; bentseeni: 99,5 % etanoli tilavuussuhteessa 6:f]. Sulamispiste 148-149°C.

NMR-spektri (CDCL^) $ ppm: 15 1,40 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,10 (6H, singletti); 2,15 (3H, singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 20 3,05 (1H, dublettien dubletti, J-15 & 7,5 Hz); 3,30 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,83 ja 3,98 (2H, AB-tyyppi, J-9 Hz); 4,40 (1H, tripletti, J=7,5 Hz); noin 6 (2H, leveä singletti); 25 6,85 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,14 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 9 30 Etyyli 2-kloro-3-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli-metoksi)fenyylijpropionaatti 0,48 etyyli 3-{4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-fenyyl^]-2-kloropropionaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 3 ml abso-35 luuttista etanolia ja 2 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Natriumetoksidin etanoliliuosta (valmistettu liuottamalla 49,0 mg natriumia 2 ml:aan absoluuttista etanolia) lisättiin tipoittain typpivirrassa 10-13°C:ssa tu- 87 8 0 6 9 3 1 loksena olevaan liuokseen. Seoksen annettiin sitten reagoida 21 tuntia 0-5°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin tipoittain 0,22 g väkevöityä suolahappoa liuotettuna 99,5 % etanoliin jäillä jäähdyttäen. Sitten liuotin tislattiin pois reaktioseoksesta alennetussa paineessa; erotettu vaalean g punertava öljy uutettiin kloroformilla; ja uute pestiin vedellä ja sitten kuivattiin vedettömällä natrlumsulfaatilla. Raakatuote, joka saatiin tislaamalla kloroformi pois uutteesta alennetussa paineessa pantiin sili-kageelipylväskromatografiaan ja haluttu etyyli 2-kloro-3-£4-(6-hydroksi- 2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylij propionaatti saatiin -jQ bentseenillä eluoiduista jakeista. Rf-arvo ohutkerroskromatografiässä: 0,60 £silikageeli; kehittävä liuotin: bentseeni:etyyliasetaatti tilavuus-suhteessa 10:lj.

NMR-spektri (CDCl^) <$ppm: 15 1,23 (3H, tripletti, J=7,5 Hz); 1,40 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,10 (6H, singletti); 20 2,15 (3H* singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,05 (1H, dublettien dubletti, J»15 & 7,5 Hz); 3,30 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,83 ja 3,95 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 25 4,16 (2H, kvartetti, J=7,5 Hz); 4,18 (1H, singletti); 4,36 (1H, tripletti, J=7,5 Hz); 6,85 (2H, dubletti, 1=9 Hz); 7,13 (2H, dubletti, J=9 Hz).

30

Seuraavissa valmisteissa 10-38 ilmoitetaan ainoastaan NMR-spektrin signaalin ne osat, jotka ovat relevantteja valmistetuille yhdisteille.

VALMISTEET 10-16 35

Valmisteessa 3 kuvattu menettelytapa toistettiin, mutta käyttäen sopivaa kromaanilähtöainetta, seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi: 1 VALMISTE 10 88 80 693 6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani.

5 Sulaa: 167,5-169°C:ssa.

Massaspektrl (m/e): 343 (M+).

Rf-arvo: 0,60 (ohutkerroskromatografia, sillkageeli, kehittävä liuotin: 10 bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).

NMR-spektri (CDCl^) £ppm: 4.23 (1H, singletti, D); 15 7,05 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8.23 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 11 20 6-hydroksi-2,7-dimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani.

Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, sillkageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).

25 Massaspektrl (m/e): 329 (M+) .

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 4,03 (1H, singletti, D); 30 6,95 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 12 35 7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-2-£2-(4-nitrofenoksi)etyyli]kromaani. Rf-arvo: 0,71 (ohutkerroskromatografia, sillkageeli, kehittävä liuotin: li 89 80693 1 bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 5:1).

Massaspektri (m/e): 385 (M+).

g NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 4,34 (1H, singletti, D); 6,97 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,21 (2H, dubletti, J=9 Hz).

10 VALMISTE 13 6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-2-£2-(4-nitrofenoksi)etyylij-kromaani.

15

Sulaa: 119-121°C:ssa.

Massaspektri (m/e): 403 (M+).

20 Rf-arvo: 0,49 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ia etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).

NMR-spektri (CDCl^) <5 ppm: 25 5,43 (1H, singletti, D); 6,99 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,23 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 14 30 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-|2-(4-nitrofenoksi)etyyli] kromaani.

Rf-arvo: 0,33 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).

35

Massaspektri (m/e): 371 (M+).

90 80693 1 NMR-spektri (CDCl^) $ ppm: 4.21 (1H, singletti, D); 6,95 (2H, dubletti, J®9 Hz); 5 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 15 2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani.

10

Rf-arvo: 0,42 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20:1).

Massaspektri (m/e): 371 (M+).

15 NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 4,20 (1H, singletti, D); 6,98 (2H, dubletti, J-9 Hz); 20 8,18 (2H, dubletti, J=*9 Hz).

VALMISTE 16 6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kro-25 maani.

30 Massaspektri (m/e): 399 (M+).

NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 4.22 (1H, singletti, D); 35 6,98 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,18 (2H, dubletti, J=9 Hz).

li 80693 1 VALMISTEET 17-23 Käyttäen vastaavia 6-hydroksiyhdisteitä, jotka oli valmistettu kuten valmisteissa 10-16 edellä on kuvattu toistettiin valmisteen 4 proseduuri g saaden seuraavat 6-asetoksi-yhdisteet: VALMISTE 17 6-asetoksi-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani.

10

Sulaa: 132-134°C:ssa.

Rf-arvo: 0,66 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).

15

Massaspektri (m/e): 385 (M+).

NMR-spektri (CDCl^) ppm: 20 2,31 (3H* singletti); 7,05 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,23 (2H, dubletti, J-9 Hz).

VALMISTE 18 25 6-asetoksi-2,7-dimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani.

Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20:1).

30

Massaspektri (m/e): 371 (M ).

NMR-spektri (CDC13) £ppm: 35 2,23 (3H, singletti); 6,95 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).

92 80693 1 VALMISTE 19 6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-[2-(4-nitrofenoksi)etyyli]kromaan!.

5 Rf-arvo: 0,21 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 50:1).

Massaspektri (m/e): 427 (M+).

Ί0 NMR-spektri (CDCl^) ^ppm: 2,29 (3H, singletti); 6,95 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,21 (2H, dubletti, J=9 Hz).

15 VALMISTE 20 6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-2-|T2-(4-nitrofenoksi)etyyli]kro-maani.

20

Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).

Massaspektri (m/e): 445 (M+).

25 NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 2,33 (3H, singletti); 6,99 (2H, dubletti, J=9 Hz); 30 8,23 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 21 6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-[2-(4-nitrofenoksi)etyyli]kromaani.

Rf-arvo: 0,38 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).

35 93 80693 1 Massaspektri (m/e): 413 (M+).

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 5 2,31 (3H, singletti); 6,95 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8.20 (2H, dubletti, J=9 Hz).

10 VALMISTE 22 6-asetoksi-2-etyyli-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksi)metyyli)kromaani.

Rf-arvo: 0,44 (ohutkerroskromatografia, silikageell, kehittävä liuotin: 15 sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).

Massaspektri (m/e): 413 (M+).

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 20 2,31 (3H, singletti); 6,98 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8.20 (2H, dubletti, J=9 Hz).

25 VALMISTE 23 6-asetoksi-2~isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-kromaani.

30 Rf-arvo: 0,41 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).

Massaspektri (m/e): 441 (M+).

35 NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 94 80693 1 2,32 (3H, singletti); 6,98 (2H, dubletti, J*9 Hz); 8,17 (2H, dubletti, J-9 Hz).

5 VALMISTEET 24-30

Seuraamalla valmisteessa 5 kuvattua proseduuria, mutta käyttäen valmisteissa 17-23 kuvatulla tavalla valmistettuja sopivia nitrofenoksiyhdis-teitä, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 10 VALMISTE 24 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-5,7,8-trimetyylikromaani.

15 Sulaa: 162,5-164,5°C:ssa.

Rf-arvo: 0,11 (ohutkerroskromatografia, sllikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).

20 Massaspektri (m/e): 355 (M+).

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 3,37 (2H, singletti, D); 25 6,65 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6,85 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 25 30 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,7-dimetyylikromaani.

Rf-arvo: 0,52 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 1:1).

35 Massaspektri (m/e): 341 (M+).

NMR-spektri (CDCl^) 6 ppm: 95 80693 1 3,30 (2H, singletti, D); 6.60 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6.76 (2H, dubletti, J-9 Hz).

5 VALMISTE 26 6-asetoksi-2-|2-(4-aminofenoksi)etyyli] -7-t-butyyli-2-metyylikromaani.

Rf-arvo: 0,15 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: -)0 bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 5:1).

Massaspektri (m/e): 397 (M+).

NMR-spektri (CDCl^) S PPm: 15 2,97-3,53 (2H, leveä singletti, D); 6,63 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6.77 (2H, dubletti, J-9 Hz).

20 VALMISTE 27 6-asetoksi-2-£2-(4-aminofenoksi)etyyli]-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikromaani.

25 Rf-arvo: 0,43 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 1:1).

Massaspektri (m/e): 415 (M+).

30 NMR-spektri (CDCl^) £ppm: 3,23 (2H, leveä singletti, D); 6.61 (2H, dubletti, J-9 Hz); 6.77 (2H, dubletti, J=9 Hz).

35 1 VALMISTE 28 96 80693 6-asetoksi-2-^2-(4-aminofenoksi)etyyl:Q-2,5,7,8-tetrametyylikromaani.

5 Rf-arvo: 0,14 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).

Massaspektri (m/e): 383 (M+).

Ί0 NMR-spektri (CDCl^) £ppm: 3,28 (2H, singletti, D); 6,61 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6.75 (2H, dubletti, J=9 Hz).

15 VALMISTE 29 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2-etyyli-5,7,8-trimetyylikromaani. 20 Sulaa: 123-124°C:ssa.

Rf-arvo: 0,09 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 5:1).

25 Massaspektri (m/e): 383 (M+).

NMR-spektri (CDCl^) ippm: 2,8-3,5 (2H, leveä singletti, D); 30 6,59 (2H, dubletti, J-9 Hz); 6.76 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 30 35 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikromaani .

97 80693 1 Sulaa: 137-138°C:ssa.

Rf-arvo: 0,11 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).

5

Massaspektri (m/e): 411 (M ).

NMR-spektri (CDCl^) ppm: 10 2,7-3,4 (2H, leveä singletti, D); 6,61 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6,77 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTEET 31-38 15

Seuraten valmisteessa 6 kuvattua proseduuria, mutta käyttäen sopivia valmisteissa 24-30 ja 41 kuvatulla tavalla valmistettuja lähtöaineita, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 VALMISTE 31

Etyyli 3-£4-(6-asetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli}-2-kloropropionaatti.

25 Rf-arvo: 0,70 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).

Massaspektri (m/e): 474 (M+).

30 NMR-spektri (CDCl^) «5 ppm: 2,7 (2H, dublettien dubletti, J=10 & 5 Hz); 3,13 (1H, dublettien dubletti, J®15 & 7,5 Hz); 3,30 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 35 4,05-4,46 (6H, multipletti).

1 VALMISTE 32 98 8 0 6 9 3

Etyyli 2-kloro-3-^4- ^2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etok-sij fenyylijpropionaatti.

5

Massaspektri (m/e): 460 (M+).

10 NMR-spektri (CDCl^) ppm: 2,6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3.11 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); Ί5 3,27 (IH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 4,05-4,5 (6H, multipletti).

VALMISTE 33 20 Etyyli 3-[4- (6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylij -2-kloropropionaatti.

25

Massaspektri (m/e): 460 (M ).

NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 30 2,7 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3.12 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,27 (IH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,8-4,45 (5H, multipletti).

35 VALMISTE 34

Etyyli 3-£4-[2-(6-asetoksl-7-t-butyyli-2~metyylikroman-2-yyli)etoksi[- 99 80693 1 fenyyli^-2-kloropropionaatti.

Rf-arvo: 0,53 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).

5

Massaspektri (m/e): 516 (M+) .

NMR-spektri (CDCl^) S PP®: 10 2,7 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,11 (iH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3.27 (JH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 4,03-4,50 (5H, multipletti).

15 VALMISTE 35

Etyyli 3-^4-^2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)-etoksi]fenyylij-2-kloropropionaatti.

20 Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).

Massaspektri (m/e): 534 (M+).

25 NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 2,6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,10 (1H, dublettien dubletti, J*=15 & 7,5 Hz); 3.27 (IH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 30 4,07-4,46 (5H, multipletti).

VALMISTE 36

Etyyli 3-^4 -(2-(6-asetoksi-2,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)e toksij-35 fenyyli^-2-kloropropionaatti.

Rf-arvo: 0,39 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: loo 80 693 1 bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20:1).

Massaspektri (m/e): 502 (M+) . g NMR-spektri (CDCl^) $ ppm: 2.6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3.06 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,32 (IH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); -|g 4,05-4,45 (5H, multipletti).

VALMISTE 37

Etyyli 3-^4-(6-etyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)f enyyliJ-2-•J5 kloropropionaatti.

Rf-arvo: 0,33 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 100:1).

20 Massaspektri (m/e): 502 (M+).

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 2.6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 25 3,05 (1H, dublettien dubletti, Ja15 & 7,5 Hz); 3,30 (IH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,90-4,45 (5H, multipletti).

VALMISTE 38 30

Etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-kloropropionaatti.

Rf-arvo 0,44 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin; 35 bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 100:1).

Massaspektri (m/e): 530 (M+).

ιοί 8 0693 1 NMR-spektri (CDCl^) ,§PPm: 2,6 (2H, leveä tripletti, J*7 Hz); 3,05 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); tj 3,30 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,90-4,45 (5H, multipletti).

VALMISTE 39 jq 2-(6-Bent syy lioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli) etanoli

Seuraten valmisteessa 1 kuvattua proseduuria 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetra-metyylikroman-2-yyli)etanolin annettiin reagoida bentsyylibromidin kanssa ja se käsiteltiin ja puhdistettiin saaden otsikkoyhdistettä.

15

Rf-arvo: 0,31 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).

Massaspektri (m/e): 340 (M+).

20 NMR-spektri (CDCl^ + D^O) $ ppm: 1,31 (3H, singletti); 1,6-72,37 (4H, multipletti); 25 2,10 (3H, singletti); 2,17 (3H, singletti); 2,23 (3H, singletti); 2,65 (leveä tripletti, J=6 Hz); 3,90 (2H, tripletti, J=6 Hz); 30 4,72 (2H, singletti); 7,3-7,65 (5H, multipletti).

VALMISTE 40 35 6-Bentsyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-f2-(4-nitrofenoksi)etyylj] kromaani 2-(6-Bentsyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etanolin (valmistet- 102 80693 1 tu kuten valmisteessa 39 on kuvattu) annettiin reagoida £-kloronitrobent-seenin kanssa ja reaktioseos käsiteltiin ja puhdistettiin kuten valmisteessa 2 on kuvattu, saaden otsikkoyhdistettä.

5 Rf-arvo: 0,43 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseeni).

Massaspektri (m/e): 461 (M+).

|0 NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 1,37 (3H, singletti); 1,90 (2H, tripletti, J=6 Hz); 2,11 (3H, singletti); 15 2,18 (3H, singletti); 2,24 (3H, singletti); 2.02- 2,3 (2H, nd); 2,66 (2H, tripletti, J=6 Hz); 4,32 (2H, tripletti, J“6 Hz); 20 4.73 (2H» singletti); 6,94 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7.3- 7,65 (5H, multipletti); 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).

25 VALMISTE 41 2-[2-(4-Aminofenoksi)etyyll3~6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman 6-Bentsyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2- £2-(4-nitrofenoksi)etyyli]kromaa-30 nia (valmistettu valmisteessa 40 kuvatulla tavalla) pelkistettiin kata-lyyttisesti ja sitten reaktioseos prosessoitiin valmisteessa 5 kuvatulla tavalla. Tuloksena oleva raakatuote puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä ja otsikkoyhdiste saatiin jakeista, jotka oli eluoitu bent-seenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella.

Rf-arvo: 0,36 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 3:2).

35 103 80693 1 Massaspektri (m/e): 341 (M+) .

NMR-spektri (CDCl^) ^ ppm: 5 1,32 (3H, singletti); 1,87 (2H, tripletti, J*6 Hz); 2,10 (6H, singletti); 2,15 (3H, singletti); 2,0-2,3 (nd); 10 2,64 (2H, leveä tripletti, J=9 Hz); 3,2-4,1 (2H, leveä singletti); 4,12 (3H, tripletti, J=9 Hz); 6,60 (2H, dubletti, J*9 Hz); 6,75 (2H, dubletti, J*9 Hz).

15 VALMISTE 42 6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-oni 20 Seos, jossa oli 3,9 g 2,5-dlhydroksi-3,4,6-trimetyyliasetofenonia, 3,9 g 4-nitrofenoksiasetonia, 2,0 g pyrrolidiiniä ja 15 g tolueenia jätettiin seisomaan huoneenlämpötilassa 2 päivän ajaksi. Sitten lisättiin laimeaa suolahappoa reaktioseokseen ja seos uutettiin dietyylieetterillä. Jäljelle jäänyt vesipitoinen kerros uutettiin jälleen etyyliasetaatilla ja 25 etyyliasetaattiuute lisättiin eetteriuutteeseen. Tuloksena oleva seos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois seoksesta. Tuloksena olevaan jäännökseen lisättiin heksaania ja täten kiteytyneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet pantiin silikageelipylväs-kromatografiaan, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhtees-30 sa 5:1 olevalla seoksella ja uudelleenkiteytettiin sitten etyyliasetaatista saaden saaliiksi 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksi-metyyli)kroman-4-onia. Sen sulamispiste oli 199-204°C.

NMR-spektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) £ ppm: 1,43 (3H, singletti); 2,01 (3H, singletti); 35 104 80693 1 2,14 (3H, singletti); 2,46 (3H, singletti); 2,67 (1H, dubletti, J=16 Hz); 3,03 (1H, dubletti, J=16 Hz); 5 4,31 (2H, singletti); 7,19 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,92 (1H, singletti); 8,21 (2H, dubletti, J=9 Hz).

10 VALMISTE 43 6-Asetoksl-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-oni

Seos, jossa oli 17,7 g 5-asetoksi-2-hydroksi-3,4,6-trimetyyliasetofeno-15 nia, 14,6 g 4-nitrofenoksiasetonia, 7,5 g pyrrolidiiniä ja 60 ml bentsee-niä, jätettiin seisomaan huoneenlämpötilassa yhden päivän ajaksi ja sitten seosta refluksoitiin 7 tuntia käyttäen vesierotinta. Tämän ajan lopussa lisättiin vettä ja etyyliasetaattia reaktioseokseen ja orgaaninen kerros erotettiin. Sitten se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. 20 Liuotin tislattiin pois ja tuloksena oleva jäännös pantiin silikageeli-kromatografiaan, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella saaden 6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyll)kroman-4-onia.

25 Rf-arvo: 0,17 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin; heksaani: etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 3:1).

NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 30 1,56 (3H, singletti); 2.10 (6H, singletti); 2,36 (3H, singletti); 2,43 (3H, singletti); 2,70 (1H, dubletti, J=15 Hz); 35 3,06 (1H, dubletti, J=15 Hz); 4.11 (1H, dubletti, J=10 Hz); 4,24 (1H, dubletti, J=10 Hz); 105 80 693 1 6,98 (1H, dubletti, J=9 Hz); 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 44 5 6-Asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikroman-4-oni

Vetykaasua johdettiin kahden tunnin ajan seoksen läpi, jossa oli 3,6 g 6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onia, Ί0 1 g 10 % w/v hiilellä olevaa palladiumkatalyyttiä ja 100 ml metanolia huoneenlämpötilassa ilmakehän paineessa. Sitten katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos tiivistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatograafiin, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella ja tuloksena jg oleva raaka tuote takaisinkiteytettiln asetonista saaden 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikroman-4-onia. Sen sulamispiste oli 177-178°C.

NMR-spektri (CDCl^) S ppm; 20 1,49 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,12 (3H, singletti); 2,33 (3H, singletti); 25 2,42 (3H, singletti); 2,65 (1H, dubletti, J=15 Hz); 3,07 (1H, dubletti, J=15 Hz); 3,2-3,6 (2H, leveä singletti); 3,91 (1H, dubletti, J=10 Hz); 30 4,06 (1H, dubletti, J=10 Hz); 6,60 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6,75 (2H, dubletti, J-9 Hz).

VALMISTE 45

Etyyli[3- 4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-fenyyli*]-2-kloropropionaatti 35 106 80693 1 3 ml väkevöityä suolahappoa ja sitten vesiliuos, jossa oli 700 mg natrium- nitriittiä 1,1 ml:ssa vettä lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 2,1 g 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikroman-4-onia ja 26 ml asetonia samalla jäähdyttäen jäillä. Seosta sekoitettiin 30 mi- g nuuttia samassa lämpötilassa. Sitten lisättiin 7 g etyyliakrylaattia, jonka jälkeen lisättiin vähitellen kupari(1)oksidia samalla pitäen reaktio-lämpötilan 30-35°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 1 tunti huoneenlämpötilassa. Vettä ja bentseeniä lisättiin reaktioseokseen. Bentseeniker-ros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa- jq tiliä. Bentseeni tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageelipylväskro-matografiaan, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:1 olevalla seoksella saaden etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyy- li-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia.

•jg Rf-arvo: 0,21 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: heksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 3:1).

NMR-spektri (CDCl^) $ ppm: 20 1 *24 (3H, tripletti, J=7 Hz); 1,51 (3H, singletti); 2.10 (3H, singletti); 2,12 (3H, singletti); 2,34 (3H, singletti); 25 2,43 (3H, singletti); 2,67 (1H, dubletti, J=15 Hz); 3,07 (1H, dublettien dubletti, J-7,5 & 15 Hz); 3.10 (1H, dubletti, J=15 Hz); 3,32 (1H, dublettien dubletti, J=7,5 & 15 Hz); 30 4,06 (2H, singletti); 4,18 (2H, kvartetti, J=7 Hz); 3,9-4,5 (1H, nd); 6,84 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz).

35 80693 1 VALMISTE 46 7-t-Butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onl 5 Samalla tavalla kuin valmisteessa 42 annettiin seoksen, jossa oli 2,0 g 4-t-butyyli-2,5-dihydroksiasetofenonia, 1,9 g 4-nitrofenoksiasetonia, 1,0 g pyrrolidiiniä ja 10 ml bentseeniä, seisoa huoneenlämpötilassa 2 päivää. Reaktioseokseen lisättiin sitten 10 % w/w suolahappoa ja raaka tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin vedettö-10 mällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistamalla saatu jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella. Tuloksena olevat raakaki-teet pestiin sykloheksaanilla saaden haluttua 7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-kroman-4-onia.

15

Sulamispiste: 205-209°C.

NMR-spektri (heksadeuteroitu asetoni) £ ppm: 20 1,39 (3H> singletti); 1,53 (9H, singletti); 2,70 (1H, dubletti, J*16,5 Hz); 3,05 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 4,37 (2H, singletti); 25 6,80 (1H, singletti); 7,18 (2H, dubletti, J-10 Hz); 7.22 (1H, singletti); 8.22 (2H, dubletti, J*10 Hz); 8,31 (1H, singletti, D).

30 VALMISTE 47 6-Asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-oni 35 Seoksen, jossa oli 1,7 g 7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-2-(4-nitro-fenoksimetyyli)kroman-4-onia, 1 ml etikkahappoanhydridiä ja 10 ml pyri-diiniä annettiin seistä huoneenlämpötilassa 1 päivä. Reaktloseos valutet- 108 80693 1 tiin sitten jääveteen ja sekoitettiin 2 tuntia ja raaka aine uutettiin bentseenillä. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin 3N suolahapolla, vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois alennetussa 5 paineessa ja täten saatu raaka tuote takaisinkiteytettiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevasta seoksesta saaden haluttua 6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onia.

Sulamispiste: 82-84°C.

10 NMR-spektri (heksadeuteroitu asetoni) ,$ ppm: 1,33 (9H, singletti); 1,57 (3H, singletti); 15 2,33 (3H, singletti); 2,82 (1H, dubletti, J*16,5 Hz); 3,13 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 4,42 (2H, singletti); 6,93 (1H, singletti); 20 7,25 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,44 (1H, singletti); 8,22 (2H, dubletti, J=9 Hz).

VALMISTE 48 25 6-Asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-7-t-butyyli-2-metyylikroman-4-oni

Samalla tavalla kuin valmisteessa 44 0,9 g 6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-kroman-4-onia liuotettiin 20 ml:aan 30 etikkahappoa ja suoritettiin katalyyttinen hydraus vetypaineessa 3,1-3,8 bar käyttäen Pearl'in laitetta palladium-hiilikatalyytin läsnäollessa, jota oli 0,4 g. Palladium-hiili poistettin suodattamalla reaktioseokses-ta ja pestiin etikkahapolla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja seos valutettiin jääveteen, neutraloitiin natriumkarbonaatilla ja uutettiin 35 bentseenillä. Bentseeniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silika-geelikromatografiaan, eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuus- 109 80693 1 suhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden haluttua 6-asetoksi-2-(4-amino-fenoksimetyyli)-7-t-butyyli-2-metyylikroman-4-onia.

Rf-arvo: 0,24 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liutin: g bentseenl:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 5:1).

NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 1,35 (9H, singletti); 10 l··52 (3H, singletti); 2,30 (3H, singletti); 2,67 (1H, dubletti, J-=16,5 Hz); 3.07 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 3,20-3,60 (2H, leveä, D); 15 3,92 (1H, dubletti, J-10,5 Hz); 4.07 (1H, dubletti, J=10,5 Hz); 6,58 (2H, dubletti, J=10 Hz); 6,75 (2H, dubletti, J*10 Hz); 6,98 (1H, singletti); 20 7,49 (1H, singletti).

VALMISTE 49

Etyyli 3-[4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyllmetok-25 si)fenyylJ-2-kloropropionaatti

Samalla tavalla kuin valmisteessa 45 seokseen, jossa oli 0,42 g 6-aset-oksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-7-t-butyyli-2-metyylikroman-4-onia ja 5 ml asetonia, lisättiin tipoittaln, samalla jäähdyttäen jäillä 0,2 ml 30 väkevöityä suolahappoa ja sitten liuos, jossa oli 0,09 g natriumnitriit-tiä 0,5 ml:ssa vettä. Sitten lisättiin tipoittaln 1,1 g etyyliakrylaat-tia, jonka jälkeen lisättiin vähitelleen 16 mg kuparl(l)oksidla seokseen pitäen samalla lämpötilan 40-43°C:ssa. Typen kehittyminen lakkasi noin 30 minuutin kuluttua. Reaktloseokseen lisättiin bentseeniä ja orgaaninen 35 kerros erotettiin. Tuloksena oleva bentseeniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Bentseenin haihduttamalla erottamisen jälkeen jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoi- 110 80 693 1 tiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 20:1 olevalla seoksella saaden haluttua etyyli 3-[4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia.

5 Rf-arvo: 0,61 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 5:1).

NMR-spektri (CDCl^) «$ ppm: -JO 1,25 (3H, tripletti, J=7 Hz); 1,35 (9H, singletti); 1,55 (3H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 2,70 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 15 2,95-3,50 (3H, multipletti); 3,90-4,50 (5H, multipletti); 6,87 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,00 (1H, singletti); 7,17 (2H, dubletti, J=9 Hz); 20 7,50 (1H, singletti).

25 30 35

Claims

1. Prosessi lääkeaineina käytettävien yhdisteiden, joilla on kaava (I): 5 R5

10 RYSr Y,CH2|n“°^w>'CHrlH_i=V m s »h • R2 T z 15 f missä: U1 2 R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai 3

20 Cj-C,.-alkyyliryhmää; R tarkoittaa vetyatomia, Cj-C^-alkyylikarbonyyli- ryhmää, bentsoyyliryhmää, pyridyylikarbonyyliryhmää; 4 5 R ja R tarkoittavat vetyatomia, C^-C^ alkyyliryhmää tai C^-C,. alkoksiryhmää; n on 1 tai 2; 25. tarkoittaa ryhmää -CH2~, >C0 tai >CH-0H; Y ja Z tarkoittavat happiatomia tai imino-ryhmääj ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 (a) saatetaan halopropionihappojohdannainen, jolla on kaava (II): R5 l " ΥΎ1(ΠΙ “ O.AfV W 1 R2 112 80693 1 [missä: 22345 R,R,R,R,R,njaW ovat kuten edellä on määritelty; X tarkoittaa halogeeniatomla; ja A tarkoittaa syanoryhmää, karboksiryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää, karba- c moyyliryhmää tai kaavan -COO(M) ryhmää, missä M tarkoittaa kationia ja m m tarkoittaa kationin M valenssin käänteisarvoa] reagoimaan tiourean kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (III) : 10 y r2 uh 20 12 3 4 5 25 (jossa R,R,R,R,R,n, WjaY ovat kuten edellä on määritelty) ja senjälkeen, (b) mikäli tarpeellista, saatetaan mainittu yhdiste hydrolyysin alaiseksi (joka voi olla selektiivinen) mainitun kaavan (I) yhdisteen valmistami- 30 seksi, (c) valinnaisesti, jolloin W tarkoittaa ryhmää >00, pelkistetään vaiheissa (a) tai (b) valmistettu yhdiste yhdisteeksi, Jossa W tarkoittaa ryhmää >CH-0H, 35 (d) mikäli tarpeellista, muodostetaan tuotteen suola tai sen ilmeinen kemiallinen ekvivalentti. Π3 80693

1 Patenttivaatimukset

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että 2 4 5 siinä käytetään kaavan (II) yhdistettä, jossa n on I, R', R , R ja R ovat 3 kukin metyyliryhmiä, R on vety, W on -Cl^-ryhmä ja vaihe (b) suoritetaan sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on happiatomi ja Z on joko happi-5 atomi tai iminoryhmä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että lähtöaineet ja peräkkäiset reaktiovaiheet valitaan seuraavien yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi: 10 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8,-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylij-tiatsolidiin-2,4-dioni 5-^4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bent syylij-15 tiatsolidin-2,4-dioni 5-[4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylijtiatso-lidin-2,4-dioni 20 5-|4-[2 -(6-hydroksl-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksijbentsyylij- tiatsolidin-2,4-dioni 5-^4-[2-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylietoks^bentsyylij-tiatsolidin-2,4-dioni 25 5-^4-[2-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)etoksij bentsyylij tiatsolidin-2 ,4-dioni 5-[4-(6-hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ tiatsolidin-30 2,4-dioni 5-(4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 35 5- [4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^-2- iminotiatsolidin-4-oni 11* 80693 1 5- |4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-nietyylikrotnan-2-yyliinetoksi)bentsyyliJ-2- iininotiatsolidin-4-oni 5-j4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-5 liJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 5-j4-(6~hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni jq 5-||4-(6-hydroksi-2,7-ditnetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ-2-imino-tiatsolidin-4-oni

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että siinä käytetään kaavan (II) yhdisteitä, missä W tarkoittaa -CH^-ryhmää, kaavan (la) yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo- Ί0 jen valmistamiseksi: R5 , ,s „ m frO S HH ί2 Y z 20 r 1 2 3 4 5 ('inissä R,R,R,R,R,n, YjaZ ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty^.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että 25 siinä käytetään kaavan (II) yhdisteitä, missä W tarkoittaa ryhmää C=0, kaavan (Ib): R5 30 rYY/O^Y /T\ HI Y^L-O-f VcH2-CH-C=Y , ÄA s \=/ I I (Ibl » ä Y 117 80693 1 £missä R^-R^, n, Y ja Z ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty} yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

5-Jj+-(6-aset°ksi-2,5,7,8-tetrametyylikr°nian-2-yylimetok8i)bentsyyl^ tiat-solidin-2,4-dioni 15 5-[4-(6-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-1±] tiatsolidin-2,4-dioni 5-£4-(6-butyryylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok8i)bentsyy-20 lijtiatsolidin-2,4-dioni 5“]*-(2»5f7,8-tetrametyyli-6-nikotinoyylioksikroman-2-yylimetoksi)bent-syyl jQ tiatsolidin-2,4-dioni 25 5- ^4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyy- lij tiatsolidin-2,4-dioni 5-^4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidin-2,4-dioni 30 5-£i-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetok-si)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 5-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-ok8okroman-2-yylimetokBi)bent8yy- 35 liJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 115 80693 1 5-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syyli^ -2-iminotiatsolidin-4-oni 5-^4-(6-hydroksi-2-isobutyyll-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylinietok-5 si)bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-oni 5-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokrojnan-2-yylimetoksi)bentsyy-lij tiatsolidin-2,4-dioni 10 5-[4 -(6-asetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyliraetoksi)bentsyyliJ -2-imino- tiatsolidin-4-oni 5-^4-^2-(6-asetoksi-7-t-but3ryli-2-metyylikroman-2-yyli)etoks^bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 15 5-^4- ^2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyH)etoksijbent-syyli^ -2-iminotiatsolidin-4-oni 5- £4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentayyllj tiat-20 solidin-2,4-dioni 5-£4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl:lJ-tiatsolidin-2,4-dioni 25 5-^4-£2-(7-t-butyyli-6-hydrok8i-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi|bentsyyli^-tiatsolidin-2,4-dioni 5- [4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyliinetoksi)bent-syyli]tiatsolidin-2,4-dioni 30 5-^4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJtiat-solidin-2,4-dioni 5-[4-(6-butyryylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylinetok8i)bentsyy- 35 li^tiatsolidin-2,4-dioni ne 80693 1 5-(4-(6-hydroksi-2,5,7, e-tetrametyyli^-oksokroman^-yylimetoksijbentsyy- li) tiatsolidin-2,4-dioni 5-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-5 syylij tiatsolidin-2,4-dioni.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että suoritetaan vaiheet (c) ja valinnaisesti (d), kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty, kaavan (le): aS 1° ? R1 I | nCH,]n-0-/ y—CHi—CH—C —Y S \ — / I I del R0 iTr H *! > Y z 20 1 6 £missä R -R , n, Y ja Z ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määriteltyj yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että vaihe (e) suoritetaan suolojen valmistamiseksi kationeilla.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että mainittu suola on natriumsuola. 30 35 118 80693