NO871879L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.

Info

Publication number
NO871879L
NO871879L NO871879A NO871879A NO871879L NO 871879 L NO871879 L NO 871879L NO 871879 A NO871879 A NO 871879A NO 871879 A NO871879 A NO 871879A NO 871879 L NO871879 L NO 871879L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrazol
formula
phenyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
NO871879A
Other languages
English (en)
Other versions
NO871879D0 (no
Inventor
Richard Anthony Appleton
Sidney Clifford Burford
John Dixon
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868611102A external-priority patent/GB8611102D0/en
Priority claimed from GB868630906A external-priority patent/GB8630906D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO871879D0 publication Critical patent/NO871879D0/no
Publication of NO871879L publication Critical patent/NO871879L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye heterocykliske forbindelser, fremgangsmåter for deres femstilling samt preparater inneholdende forbindelsene.
Chemical Abstracts, vol. 71, 1969, 22058Z beskriver flere 3-aryl-5-metylpyrazol-3-aminer, men beskriver ikke noen farma-søytiske anvendelser for disse forbindelsene.
The Indian Journal of Chemistry, Section B, 1985 24(B), 472-6 beskriver flere 3,5-diarylpyrazol-3-aminer, men angir ingen farmasøytiske anvendelser for disse forbindelsene.
Pyrazol-3-aminer er også beskrevet i Chemische Berichte, 1962 95 937-43, Chemische Berichte 1969, 100, 2577-2584, og i øst-tysk patent 211.343.
Man har nå funnet at visse pyrazol-3-aminer har nyttige farmakologiske egenskaper.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelsene med formelen:
hvor
R^er hydrogen, alkyl, alkanoyl eller alkyl substituert med Ar!;
R3, R4og R5 , som kan være like eller forskjellige, hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller Ar3;
Ar-L, Ar2og Ar3, som kan være like eller forskjellige, uavhengig er fenyl eller fenyl substituert med en eller flere av alkyl, hydroksy, alkoksy, NR5R7eller halogen;
Rfc og R7, som kan være like eller forskjellige, uavhengig er hydrogen eller alkyl;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
for bruk som et farmasøytisk materiale.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også nye forbindelser med formel (I) som definert ovenfor, forutsatt at
i) når R^, R3og R4hver er hydrogen, og R5er metyl, så er Ar2ikke fenyl eller fenyl substituert med alkyl, alkoksy eller halogen, og
ii) når R^, R3og R4hver er hydrogen, og Arg er fenyl eller fenyl substituert med alkyl, så er R5ikke fenyl eller fenyl substituert med alkyl, alkoksy eller halogen, og ili) når R^og R3er hydrogen, og Ar2er fenyl, så er (a) R4og R5ikke begge fenyl, og
(b) R5ikke hydrogen når R4er alkyl,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Videre tilveiebringes ifølge oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, omfattende (a) omsetning av en forbindelse med formelen: hvor Arg, R3, R4og R4har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor R^har den ovenfor angitte betydning, eller
(b) fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R^er alkyl, alkanoyl eller alkyl substituert med Ar^, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor Ri er hydrogen, med en forbindelse med formelen:
hvor R^a er alkyl, acyl eller alkyl substituert med Ar^, og X er en god avspaltningsgruppe,
(c) aromatisering av en forbindelse med formelen:
hvor R-l , R3, R4, R5og Arg har de ovenfor angitte betydninger, (d) fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R^er hydrogen, ved aromatisering av en forbindelse med formelen:
hvor L er en avspal tningsgruppe, og R3, R4<R>5og Ar2har de ovenfor angitte betydninger, eller
(e) fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor en eller flere av Ar^, Arg og Ar3er substituert med minst en
—OH, ved fjerning av en eller flere beskyttende grupper fra en tilsvarende forbindelse med formelen:
hvor R^a, Rga, ^a, R4a, R5a og Arga har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra at i tillegg kan R^a være alkyl substituert med Ar^a og hvilken som helst en av R3a, R4a eller R$ a. kan være A^a, hvor minst en av Ar-^a, Ar2a og A^a Inneholder minst en beskyttet hydroksygruppe,
og, om ønsket eller nødvendig, omdannelse av den resulterende forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller vice versa.
Ringslutningsreaksjonen (a) utføres fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved en temperatur fra ca.
25 til 75°C.
Fremgangsmåten i reaksjon (b) utføres fortrinnsvis i et opp-løsningsmiddel. Oppløsningsmiddelet er fortrinnsvis inert ved reaksjonsbetingelsene , f.eks. et polart, aprotisk oppløsningsmiddel slik som 1,4-dioksan, dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon. Reaksjonen kan om ønsket utføres i nærvær av en ikke-nukleofil base, f.eks. natriumkarbonat, natrium-hydrid eller kalium-t-butoksyd. Gode avspaltningsgrupper som X kan representere innbefatter tosylat og halogenid, f.eks. klorid, bromid og iodid. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 0 til 150°C.
Arornatiseringen I fremgangsmåte (c) kan utføres i nærvær av et middel som kan akseptere hydrogen, f.eks. palladium eller trekull. Aromatiseringen kan utføres ved bobling av luft eller oksygen gjennom en oppløsning av forbindelsen med formel (V) i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon. Det er imidlertid foretrukket å utføre aromatiseringen ved anvendelse av et oksydasjonsmiddel, f.eks. et metalloksyd slik som mangandioksyd. Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsbetingelsene, f. eks. I et halogenert hydrokarbon, ved en temperatur fra ca. —70 til 150°C.
Avspaltningsgrupper som L kan representere i aromatiseringen i fremgangsmåte (d), omfatter haalogen, oacetyl og spesielt arylsulfonyl, f.eks. tosyl. Aromatiseringen kan bevirkes ved oppvarming. Det er imidlertid foretrukket å utføre reaksjonen i nærvær av en base, f.eks. et metal1alkoksyd i en alkohol. Natriumetoksyd i etanol er særlig egnet. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra 40 til 150°C.
Beskyttede hydroksygrupper som Ar^a, Arga og A^a kan inne-holde, omfatter alkoksy, f.eks. metoksy, acetoksy, trifluor-acetoksy og arylmetoksy, f.eks. fenylmetoksy. Andre besky-tende grupper er velkjente og innbefatter dem som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, utgiver JWF McOmie, Plenum Press (1973), og Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, Wiley-Interscience (1981). Fjerning av den beskyttende gruppen avhenger av beskaffenheten av nevnte beskyttende gruppe; konvensjonelle teknikker kan generelt benyttes, inkludert sur eller basisk spalting eller hydro-genolyse. Beskyttende alkyl- eller fenylalkylgrupper kan f.eks. fjernes ved anvendelse av en protisk syre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, ved en temperatur i området 0-150°C, eller en Lewis-syre, f.eks. ved omsetning med bor-trihalogenid i et halogenkarbonoppløsningsmiddel. Når den beskyttende gruppen er alkanoyl eller halogenalkanoyl, kan spalting bevirkes ved bruk av en base, f.eks. natrium- forbindelse med formel (V) hvor er hydrogen, med p-toluensulfonylklorid i nærvær av en base.
Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med dem beskrevet i fremgangsmåte a),
b), c) eller d ).
Forbindelser med formlene (II), (III), (IV), (VIII) og (IX),
er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved bruk av i og for seg kjente konvensjonelle teknikker.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved omsetning av den frie basen med en passende syre. Syreaddisjonssaltene kan omdannes til den tilsvarende frie base ved innvirkning av en sterkere base.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan gi forbindelsen med formel (V) eller et syreaddisjonssalt derav. Oppfinnelsen omfatter også behandling av et hvilket som helst således fremstilt derivat for å frigjøre den frie forbindelsen med formel (I), eller for å omdanne et derivat til et annet.
Forbindelsene med formel (I) og deres mellomprodukter kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved bruk av konvensjonelle teknikker.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter innbefatter f.eks. salter av mineral syrer, slik som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, eller organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre eller melkesyre. Syren kan være fler-basisk, f.eks. svovelsyre, fumarsyre eller sitronsyre.
Når Ri er hydrogen, kan forbindelsene med formel (I) eksistere i en tautomer form, med formelen:
Dise forbindelsene innbefattes også av den angitte definisjon for forbindelsene med formel (I).
Forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, er nyttige fordi de er i besittelse av farmakologisk aktivitet hos dyr. Forbindelsene er spesielt nyttige som bredspektrede antiinflammatoriske midler om angitt i ett eller flere av følgende analysesystemer: (a) Inhibering av 1Ipoksygenaser, f.eks. 5, 12 og 15 lipoksygenase, i nærvær av eksogen arachidonsyre og måling av enzymaktiviteten ved enten en modifikasjon av B. A. Jakschik et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 95(1), 103, (1980) ved anvendelse av revers fase-HPLC for å kvantifisere produktene eller ved en modifikasjon av metoden ifølge F. F. Sun et al., Prostaglandins 21 (2) 333 (1981) ved bruk av UV-absorpsjon for å kvantifisere produktdannelse; (b) inhibering av prostaglandinsyntetase ved bruk av bovin-sædvesikkelmikrosomer som enzymkilde etter metoden ifølge Egan et al. Biochemistry 17, 2230 (1978) ved bruk av enten radiomerket arachidonsyre som substrat, og produkt-separering ved tynnsj iktskromatograf i og kvantifisering ved scintillasjonstelling eller umerket arachidonsyre som substrat og et spesielt radioimmunoanalyseutstyr (New England Nuclear) for å måle fremstilt prostaglandin Eg. (c) inhibering av 5-1ipoksygenaseaktivitet i intakte humane neutrofiler stimulert av ionofor A23187 og supplert eksogen arachidonsyre etter metoden ifølge P. Borgeat og B. Samuelsson, Proceedings New York Academy of Science 70 2148
(1979), ved bruk av revers fase-HPLC for å måle produktene;
(d) inhibering av dannelsen av arachidonsyremetabolitter med peritoneale makrofager fra mus påvirket in vitro av
immunkomplekser ved metoden ifølge Blackham et al., J. Pharm. Pharmac. (1985); (e) inhibering av PGEg-dannelse og celleinfiltrasjon i karragenin-svampmodellen ved metoden ifølge Higgs et al., Eur. J. Pharmac. 66 81 (1980); (f) inhibering av immunkompleks-formidlet inflammasjon i den peritoneale kaviteten hos mus ved metoden ifølge Blackham et al., J. Pharmac. Methods (1985); (g) inhibering av karragenin-ødem hos rotte ved metoden ifølge Winter et al. Proe. Soc. Exp. Biol. 111 544 (1962); (h) inhibering av bronkial anafylakse hos marsvin ved metoden ifølge Anderson, Br. J. Pharmac. 77 301 (1982).
Forbindelsene er indikert for bruk ved behandling eller pro-fylakse av inflammatoriske tilstander hos pattedyr, inkludert menneske. Tilstander som spesielt kan nevnes, er: reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, podagrittisk artritt, og andre artrittiske tilstander, inflammerte ledd; eksem, psoriasis, eller andre inflammatoriske hudtilstander slik som solbrenthet; inflammatoriske øyetilstander inkludert konjunktivitt, lungeforstyrrelser hvor inflammasjon er invol-vert, f.eks. astma, bronkitt, bueholders sykdom og gård-bruker lunge; tilstander i mave-tarmkanalen inkludert blære-ulcus, gingivitt, Crohn's sykdom (en tilstand i tynntarmen og noen ganger I tykktarmen), atrofisk gastritt og gastritis varialoforme (tilstander i maven), uleerøs kolitt, en tilstand i tykktarmen og noen ganger i tynntarmen), bukhule-sykdom, en tilstand i tynntarmen), lokal ileitt (en lokal Inflammatorisk tilstand i terminal-Ileum), peptisk uleerasjon (en tilstand i maven og tolvfingertarmen) og irritabelt tarmsyndrom; pyresis, smelte; og andre tilstander som er forbundet med inflammasjon, spesielt de hvor lipoksygenase-og cyklooksygenaseprodukter er en faktor.
For de ovenfor nevnte anvendelser vil den administrerte dosen naturligvis variere med den benyttede forbindelse, admini stråsj onsmåten og den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater når forbindelsen administreres I en daglig dose fra ca. 0,1 til ca. 20 mg pr. kilo legemsvekt, fortrinnsvis gitt i oppdelte doser 1 til 4 ganger pr. dag eller i en form med forlenget frigjøring. For mennesker er den totale daglige dose i området 7,0-1400 mg og enhetsdoseringsformer egnet for oral administrasjon omfatter 2,0-1400 mg av forbindelsen blandet med en fast eller flytende farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan benyttes alene eller i form av passende medisinske preparater for enteral, parenteral eller topisk administrasjon. Det tilveiebringes også et farmasøy-tisk preparat omfattende fortrinnsvis mindre enn 80% og mer foretrukket mindre enn 50 vekt-% av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpe-middel, f ortynningsmiddel eller bærer. Eksempler på slike hjelpemidler, forynningsmidler og bærere er: for tabletter og drageer: laktose, stivelse, talk, stearinsyre; for kapsler: vinsyre eller laktose; for injiserbare oppløsnin-ger: vann, alkoholer, glycerin, vegetabilske oljer; for suppositorier: naturlige og herdede oljer eller vokser.
Preparater i en form egnet for oral administrasjon, dvs. administrasjon gjennom spiserøret, omfatter tabletter, kapsler og drageer; preparater i en form egnet for administrasjon til lungen, innbefatter aerosoler, spesielt trykk-aerosoler, preparater i en form egnet for administrasjon til huden omfatter kremer, f.eks. olje-i-vann-emulsjoner eller vann-i-olje-emulsjoner; preparater i en form egnet for administrasjon til øyet omfatter dråper og salver.
Det er foretrukket at preparatet inneholder opptil 50% og mer foretrukket opptil 25 vekt-% av forbindelsen med formel (I), eller det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltet derav.
Forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav har den fordel at de er mindre tok-siske, mer effektive, har lengre virkning, har et bredere aktivitetsområde, er mer virkningsfulle, gir færre bivirknin-ger, absorberes lettere, f.eks. oralt, eller har andre nyttige farmakologiske egenskaper, sammenlignet med forbindelser med lignende struktur.
Når Ri , R3, R4 , R5 , R^eller R7er alkyl eller alkanoyl, inneholder gruppen fortrinnsvis opptil 10, mer foretrukket opptil 6 karbonatomer. Alkylgrupper som R^, R3, R4, R5, R^og R7kan representere, innbefatter spesielt mettede og umettede alkylgrupper, f.eks. metyl, etyl, 2-propenyl og butyl.
NRf^-grupper som kan substituere n-fenyl, innbefatter spesielt -NH2, —NHCH3og -N(CH3)2.
Spesielle grupper ssom R^kan representere, omfatter hydrogen, acetyl, benzyl, 4-alkoksybenzyl, metyl og isopropyl. Det er foretrukket at R^er CHgAr^, alkyl eller hydrogen. Det foretrekkes spesielt at R^er hydrogen når R5er Ar3. Spesielle grupper som Ar^kan representere, omfatter fenyl og fenyl substituert med hydroksy eller alkoksy.
Det er foretrukket at fenylgruppen i Ar2inneholder en sub-stituent i 2- eller 4-stillingen. Det foretrekkes spesielt at fenylgruppen inneholder en 0H-, alkoksy-, f.eks. metoksy-, eller dialkylaminogruppe i 2- eller 4-stillingen. En særlig gunstig gruppe som Ar2kan representere, er hydroksyfenyl, spesielt 2- eller 4-hydroksyfenyl. Arg kan videre være substituert med grupper valgt fra halogen, alkoksy og spesielt alkyl, f.eks. metyl.
Det er foretrukket at R3er alkyl og spesielt hydrogen.
Det er foretrukket at R4er fenyl og spesielt hydrogen.
Spesielle grupper som R5kan representere, omfatter hydrogen, metyl og Ar3»Spesielle grupper som Ar3kan representere, omfatter fenyl og hydroksyfenyl, spesielt 4-hydroksyfenyl.
Visse av forbindelsene med formel (I) er i besittelse av ett eller flere chirale sentere, og oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelsene i form av deres individuelle optiske iso-merer eller som racemiske eller andre blandinger derav. Visse av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere som stereoisomerer, og i disse tilfeller tilveiebringer oppfinnelsen alle stereoisomere former. De forskjellige isomerene kan fremstilles og/eller separeres ved bruk av i og for seg kjente konvensjonelle prosesser.
Oppfinnelsen skal nå illustreres ved hjelp av følgende eksempler.
Eksempel 1
N-( 4- metoksyfenvl)- 3( 5)- fenyl- lH- pyrazol- 5( 3)- amln
Hydrazinhydrat (0,55 ml) ble tilsatt til en suspensjon av N-(4-metoksyfenyl )-3-fenyltiopropiolamid (2,7 g) i etanol (20 ml) omrørt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble blandingen oppvarmet til 60°C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble skilt mellom etylacetat og fortynnet vandig saltoppløsning. Det organiske laget ble opp-samlet og tørket. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten ble omkrystallisert fra etanol til dannelse av tittelforbindelsen, 1,1 g, smp. 155-157°C.
<C>16<H>15<N>3<0:>Krever: C = 72,45%, H = 5,66% N = 15,85% Funnet: C = 72,36; H = 5,82%, N = 15,80%
Eksempel 2
l- acetyl- N- r4- metoksyfenyll- lH- pyrazol- 3- amin
Forbindelsen i eksempel 1 (1,0 g), acetylkloid (0,43 g) og pyridin (0,43 g) ble omrørt sammen ved romtemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble skilt mellom etylacetat og vandig saltoppløsning. Det organiske laget ble ekstrahert, tørket og kromatografert på silisiumdioksyd ved eluering med 5% med 5% etylacetat/95% diklormetan til dannelse av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller, 280 mg, smp. 123-124°C.
Eksempel 3
N- r4- metoksyfenyll- 1- fenylmetyl- lH- pyrazol- 3- amin
a) 4 , 5- dihydro- N-( 4- metoksyfenyl)- l- fenylmetyl- lH- pyrazol- 3-amin
4,5-dihydro-l-fenylmetyl-lH-pyrazol-3-amin (24 g) (fremstilt ved metoden ifølge H. Dorm, A. Otto, Chem Ber. 103 2505
(1970)), p-anisidin (17,5 g) og p-toluensulfonsyre (100 mg), ble oppvarmet ved 170°C under tørr nitrogen inntil utvikling av ammoniakk opphørte. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, renset ved kromatografi på Si02ved eluering med eter:pentan 1:1 til dannelse av undertittelforbindelsen som fargeløse kuber (13,3 g).
b) N-( 4- metoksvfenyl)- l- fenylmetyl- lH- pyrazol- 3- amin
Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn a) (13,3 g) i
diklormetan (250 ml) ble aktivt mangandioksyd tilsatt i porsjoner inntil alle spor av utgangsmateriale hadde forsvun-net. Reaksjonsblandingen ble filtrert, inndampet til en gummi og renset ved kromatografi på silisiumdioksyd med eluering med eter, til dannelse av produktet, smp. 68-71°C.
Eksempel 4
4-( l- fenylmetyl- lH- pyrazol- 3- yl) aminofenol
Pyrazol-tittelforbindelsen i eksempel 3 (6,3 g) ble oppvarmet på et dampbad i en blanding av vandig HB r (48%, 200 ml) og iseddik (25 ml) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i vann, nøytralisert med natriumbikarbonat, ekstrahert med etylacetat, og vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet, og ga etter kromatografi tittelforbindelsen, 1,0 g, smp. 114-116°C (fra cykloheksan/etylacetat).
Eksempel 5
2-( lH- pyrazol- 3- yl) aminofenol
a) 4 . 5- dihydro- N-( 2- me tok sy f enyl )-!-( 4- toluensulfonyl )- lH-pyrazol- 3- amin
En blanding av 4,5-dihydro-l-(4-toluensulfonyl)-lH-pyrazol-3-amin (8,08 g) (Organic Synthesis 48,8, (1968)), o-anisidln (8,0 g) og iseddik (80 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og vasket med eter til dannelse av undertittelproduktet, 7,6 g, smp. 176-9°C.
b) N-( 2- metoksyfenyl)- lH- pyrazol- 3- amin
Produktet fra trinn a) (7,5 g) ble tilsatt til en oppløsning
av natriumetoksyd (60 ml, fremstilt fra 0,6 g natrium), ved en temperatur på 60°C. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 10 min., avkjølt, tilsatt til vann, ekstrahert med etylacetat, tørket og inndampet til dannelse av undertittelforbindelsen som en purpurfarget olje, ms 189 (M<+>).
c) 2-( lH- pyrazol- 3- yl) aminofenol
Produktet fra trinn b) (4,6 g) ble oppløst i 48% vandig HBr
(100 ml) og tilbakeløpskokt i 8 timer. Blandingen ble helt på vann (750 ml), nøytralisert med fast natriumbikarbonat, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltoppløsning og inndampet til dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krys-tallinsk fast stoff, 0,49 g, smp. 163-4°C (fra etylacetat/- cykloheksan).
Eksempel 6
2-( l- metyl- lH- pyrazol- 3- vl) aminofenol
a) N-( 2- metoksyfenyl)- l- metyl- lH- pyrazol- 3- amin
Pyrazolforbindelsen fra eksempel 5b) (4,0 g) ble tilsatt til
en blanding av knuste kaliumhydroksydpellets (4,7 g) i tørr dimetylsulfoksyd, som på forhånd hadde blitt omrørt i 5 minutter under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring i 0,75 timer ble metyliodid (3,1 g) tilsatt til den røde opp-løsningen, og omrøringen ble opprettholdt i ytterligere 0,75 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, ekstrahert med
etylacetat, det organiske laget vasket, tørket, inndampet og kromatografert til dannelse av en lysebrun olje.
b ) 2-( l- metyl- lH- pyrazol- 3- yl) aminofenolhydroklorld
Pyrazolforbindelsen fra trinn a) (1,7 g) ble oppløst i diklormetan (30 ml) under en atmosfære av nitrogen. Brunt tri-bromid (8 ml) i diklormetan ble tilsatt dråpevis og blandingen omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter tilsetning av fortynnet natriumbikarbonat ble den organiske fasen fjernet, tørket og inndampet til dannelse av en blek olje som ble om-dannet til hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ved tritu-rering med eterisk HC1 , til dannelse av et gråhvitt fast stoff, 0,75 g, smp. 162-164°C.
Eksempel 7
4-( 5- fenyl- lH- pyrazol- 3- yl) aminofenol
Pyrazol-tittelforbindelsen fra eksempel 1 (3 g) ble oppvarmet i en blanding av vandig HBr (30%, 10 ml) og iseddik (2 ml) på et dampbad i 72 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og nøytralisert med forynnet natriumbikarbonat til dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff, 2,2 g, smp. 215-17°C (fra etanol).
Eksempel 8
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med dem som er beskrevet i eksemplene 1-7 ovenfor: (a) N-[4-metoksyfenyl]-1-[1-metyl]etyl-lH-pyrazol-3-amin, olje; (b ) N-[4-metoksyfenyl]-1-metyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 64-66°C; (c ) 5-metyl -N-f enyl-1-fenylmetyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 97-98°C; (d) N- [4-metoksyf enyl]-lH-pyrazol-3-amin , smp. 95-96°C; (e) 5-metyl-N-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 130-131°C; (f) N-[4-metoksyfenyl]-5-metyl-lH-pyrazol-3-amin , smp. 132-133°C; (g) N-[4-metoksyfenyl]-l-metyl-5-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 107-108; (h) N-[4-metoksyfenyl]-4,5-di fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 190-191°C; (1) 4 -[3 -(4-metoksyfenylamlno)-lH-pyrazol-5-yl]-fenol, smp. 170-172°C; (j) N-(4-hydroksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 190-192°C; (k) 4-(l-metylpyrazol-3-yl)aminofenol, smp. 183-185°C; (1) 1-metyl-N-(4-dlmetylaminofenyl)-lH-pyrazol-3-amino, smp. 84-85°C; (m) 4-(1-(4-metoksyf enyl)metylpyrazol-3-yl)aminofenol, smp. 123-124°C.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor Ri er hydrogen, alkyl, alkanoyl eller alkyl substituert med Ar^ , R3 , R4 og R5 som kan være like eller forskjellige, hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller kr3 , Ar-L, Ar2 og Ar3 , som kan være like eller forskjellige, uavhengig er fenyl eller fenyl substituert med en eller flere av alkyl, hydroksy, alkoksy, NR5 R7 eller halogen, Rf, og R7 , som kan være like eller forskjellige, uavhengig er hydrogen eller alkyl, i) når R^ , R3 og R4 hver er hydrogen, og R5 er metyl, så er Arg ikke fenyl eller fenyl substituert med alkyl, alkoksy eller halogen, og ii) når R^ , R3 og R4 hver er hydrogen, og Ar2 er fenyl eller fenyl substituert med alkyl, så er R5 ikke fenyl eller fenyl substituert med alkyl, alkoksy eller halogen, og lii) når R^ og R3 er hydrogen, og Arg er fenyl, så er (a) R4 og R5 ikke begge fenyl, og (b) R5 ikke hydrogen når R4 er alkyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man (a) omsette en forbindelse med formelen:
hvor Ar 2, R3 , R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, eller(b) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor R^ er alkyl, alkanoyl eller alkyl substituert med Ar^ , ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R^ er hydrogen, med en forbindelse med formelen:
hvor R^ a er alkyl, alkanoyl eller alkyl substituert med Ar^ , og X er en god avspaltningsgruppe,(c) aromatiserer en forbindelse med formelen:
hvor Ri, R3 , R4 , R5 og Ar2 har de ovenfor angitte betydninger ,(d) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor R^ er hydrogen, ved aromatisert av en forbindelse med formelen:
hvor L er en avspaltningsgruppe, og R3 , R4 , R5 og Ar2 har de ovenfor angitte betydninger, eller (e) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor en eller flere av Ar^ , Ar2 og Ar3 er substituert med minst en—OH, ved fjerning av en eller flere beskyttende grupper fra en tilsvarende forbindelse med formelen:
hvor R^ a, R2 a, R3 a, R4 a, R^ a. og Ar2 a har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra at i tillegg kan R^ a være alkyl substituert med Ar^ a, og en hvilken som helst av R3 a, R4 a eller A^ a kan være A^ a, hvor minst en av Ar^ a, Ar2 a og A^ a inneholder minst en beskyttet hydroksygruppe, og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisj onssalt derav eller vice versa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at er hydrogen, CHgAr^ eller alkyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, k a r a k-te isert ved at Ar2 er fenyl substituert med en OH-alkoksy- eller dialkylaminogruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at Ar2 er hydroksyf enyl.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at R5 er hydrogen eller Ar3 .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er 4-(5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol elle et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er 4-(l-fenylmetyl-lH-pyrazol-3-yl)minofenol, 2-(lH-pyrazol-3-yl)aminofenol, 2-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenol, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddlsjonssalt av hvilken som helst av disse forbindelsene.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er: N-(4-metoksyfenyl)-3(5)-fenyl-lH-pyrazol-5(3)-amin, 1-acetyl-N-[4-metoksyfenyl]-lH-pyrazol-3-amin, N-[4-metoksyfenyl]-1-fenylmetyl-lH-pyrazol-3-amin, N-[4-metoksyfenyl]-1-[1-metyl]etyl-lH-pyrazol-3-amin, N-[4-metoksyfenyl]-l-metyl-lH-pyrazol-3-amin, 5-metyl-N-fenyl-l-fenylmetyl-lH-pyrazol-3-amin, N-[4-metoksyfenyl]-lH-pyrazol-3-amin, 5-metyl-N-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, N-[4-metoksyfenyl]-1-metyl-5-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, N-[4-metoksyfenyl]-4,5-difenyl-lH-pyrazol-3-amin, 4-[3-(4-metoksyfenylamino)-lH-pyrazol-5-yl]fenol, N-(4-hydroksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, 4-(l-metylpyrazol-3-yl)aminofenol, l-metyl-N-(4-dimetylaminofenyl)-lH-pyrazol-3-amlno, 4-(l-(4-metoksyfenyl)metylpyrazol-3-yl)aminofenol, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av hvilke som helst av disse forbindelsene.
NO871879A 1986-05-07 1987-05-06 Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. NO871879L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868611102A GB8611102D0 (en) 1986-05-07 1986-05-07 Heterocyclic compounds
GB868630906A GB8630906D0 (en) 1986-12-24 1986-12-24 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO871879D0 NO871879D0 (no) 1987-05-06
NO871879L true NO871879L (no) 1987-11-09

Family

ID=26290729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871879A NO871879L (no) 1986-05-07 1987-05-06 Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4803216A (no)
EP (1) EP0248523B1 (no)
KR (1) KR870011101A (no)
AT (1) AT390732B (no)
AU (1) AU595602B2 (no)
CA (1) CA1305157C (no)
DE (1) DE3773746D1 (no)
DK (1) DK231687A (no)
FI (1) FI871974A (no)
IL (1) IL82421A0 (no)
NO (1) NO871879L (no)
NZ (1) NZ220214A (no)
PT (1) PT84831B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR900100380A (el) * 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
DE4234886A1 (de) * 1992-10-16 1994-04-21 Wella Ag Neue N-Phenylaminopyrazol-Derivate sowie Mittel und Verfahren zur Färbung von Haaren
GB9312853D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5500439A (en) * 1993-12-09 1996-03-19 Alteon Inc. Aminopyrazoles
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
DE69526790T2 (de) * 1994-06-24 2003-03-06 Euro Celtique Sa Verbindungen zur hemmung von phosphodiesrerase iv
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
ATE247655T1 (de) * 1994-12-13 2003-09-15 Euro Celtique Sa Dreifachsubstituierte thioxanthine
DE69531506T2 (de) * 1994-12-13 2004-06-24 Euroceltique S.A. Arylthioxanthine
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5864037A (en) * 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US7507834B2 (en) * 2003-02-27 2009-03-24 Smithkline Beechan Corporation Substituted anilinopyrazoles
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
WO2009050186A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
ES2442932T3 (es) 2008-03-19 2014-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2,4-Triazoles trisustituidos como moduladores de receptores nicotínicos de acetilcolina
EA018187B1 (ru) * 2008-05-09 2013-06-28 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные пиразолы в качестве модуляторов рецепторов ацетилхолина
ES2728225T3 (es) 2009-02-20 2019-10-23 2 Bbb Medicines B V Sistema de administración de fármacos a base de glutatión
US8445002B2 (en) 2009-05-06 2013-05-21 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US8791144B2 (en) 2009-09-17 2014-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted N-phenyl-1-(4-Pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amines
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
WO2019156439A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Korea Research Institute Of Chemical Technology Compounds for inhibiting tnik and medical uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD211343A1 (de) * 1982-11-08 1984-07-11 Univ Ernst Moritz Arndt Verfahren zur synthese von pyrazolen
DE3575130D1 (de) * 1984-05-12 1990-02-08 Fisons Plc Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung.

Also Published As

Publication number Publication date
ATA290487A (de) 1989-12-15
KR870011101A (ko) 1987-12-21
EP0248523A1 (en) 1987-12-09
PT84831A (en) 1987-06-01
AU595602B2 (en) 1990-04-05
CA1305157C (en) 1992-07-14
FI871974A0 (fi) 1987-05-05
DK231687D0 (da) 1987-05-06
PT84831B (pt) 1990-02-08
AT390732B (de) 1990-06-25
FI871974A (fi) 1987-11-08
EP0248523B1 (en) 1991-10-16
US4803216A (en) 1989-02-07
DE3773746D1 (en) 1991-11-21
AU7258487A (en) 1987-11-12
DK231687A (da) 1987-11-08
NO871879D0 (no) 1987-05-06
IL82421A0 (en) 1987-11-30
NZ220214A (en) 1990-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO871879L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.
US4590189A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
US4070470A (en) Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
US5428044A (en) Anti-inflammatory 4-aminophenyl derivatives
US5712294A (en) N-pyridyl carboxamides and derivatives
US4621089A (en) Pyrazolopyridine derivatives and their use in treating inflammation and allergic conditions
US5602152A (en) Benzoxepines
US4698344A (en) 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments
US4914099A (en) Hydantoin derivatives as aldose reductase inhibitors
JP2740250B2 (ja) ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物
US4572910A (en) Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
US9120764B2 (en) Chromene derivatives
US6051570A (en) Benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CS226021B2 (en) Method of presparing piperidine propylderivatives
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
EP0127371B1 (en) 1,n-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-amines, compositions containing them and methods for their preparation
US5051430A (en) 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines
US4411907A (en) Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
EP0287971B1 (en) Benzimidazole derivatives and process for their preparations
JPS62267269A (ja) ピラゾ−ル−３−アミン類
US4721718A (en) 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
US20230339863A1 (en) Indazole derivatives as cannabinoid receptor partial agonists
MXPA98002534A (en) Thiazole derivative as protein kinase c inhibitors