JPS62234085A - チアゾリジン誘導体を有効成分とする糖尿病性合併症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明に、下記一般式＋１）で表わされるチアゾリノン
誘導体全有効成分として含有する糖尿病性合併症治療剤
に関するものである。

従来、スルホニルウレア系の経口糖尿病治療剤は効果的
に血糖値全低下させる作用を有するが、糖尿病に伴う種
々の慢性症状、たとえば糖尿病性白内障、糖尿病性網膜
症、糖尿病性神経障害等、を軽減し友りまたは防止した
りすることは困難であることが矧られている。

上記のような実情から、このＬつな難治性疾、営に有効
な治療薬の研究が各所で長年にわたり行われてき友が、
未だ完全に成功した例はない。

アルドース還元酵素は、人間その他の動物に２けるアル
ドース、例えばグルコース、がラクトース全対応するポ
リオール、例えばソルビトール、がラクチトールに還元
する酵素であり、この酵素の働きにより生じたソルビト
ールやがラクチトールが糖尿病患者やがラクトース血症
思考の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結果
として前記の合併症が誘発されることが矧られでいる゛
（Ｓｃｉｅｎｃｅ、　１８２．１１４６（１９７３）。

Ｊａｐ、Ｊ、　ＯｐｈｔｈａｌｍｏＬ、、　２０　、３
９９　（１９７６）及びＭｅｚａｂｏｌｉｓｍ、　２８
，４５６（１９７９）　参照）。

更に、近年糖尿病状態でのアラキドン酸代謝異常が注目
され、糖尿病性血管障害の発症及び防禦過程におけるプ
ロスタサイクリン（ＰＧＩ、）の役割が注目されている
。すなわち、種々のインスリン依存性糖尿病のヒト及び
動物の動脈片、静脈片、大動脈等を用いたＰＣ）Ｉ２合
成測足がなされ、インスリン依存性循尿病状態下でを工
ＰＧ工２合成量が低下していることが確認されている（
ＬｉｆｅＳｃｉ、、　２３，３５１（１９７８）、Ｌａ
ｎｃｅｔ、　１．３２５（１９７９）。

Ｎ、　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、、　３００　、３６
６　（１９７９）　、　Ｔｈｒｏｍｂ、　Ｈａｅｍｏｓ
ｔ、。

４２．３３４（１９７９）　、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｍｅ
ｄ、、　２３．２３１　（１９８０）。

Ｐｒｏｓｔａｇｒａｎｄｉｎｓ、　２４　、３５　（１
９８２）参照）。

′１友、リポキシゲナーゼにより生成される一イドロバ
ーオキサイドは血管壁のＰＧＩ２生成抑制作用金示し、
その結果、血管障害を引きおこす（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　
Ｃｈｅｍ、、　２５４．２１９１（１９７９）　　参照
〕。

従って、化合物ｉｌ＋がリポキシゲナーゼ阻害作用ｆｔ
有すれ（ブ、血管障害に対して、より強力な防禦的作用
を示すと考えられる。

本発明者らは、前述した糖尿病の慢性合併症の予防又は
治療−と目的として、アルドース還元酵素阻害作用、す
４キシゲナ一ゼ阻害作用２よびＰＧＩ２生成増加作用に
関し、幅広い化合物検索をおこない、その結果、チアゾ
リノン誘導体（Ｉｌがアルドース還元酵素阻害作用、５
−リポキシゲナーゼ阻害作用２よびＰＧＩ。生成増加作
用を有し、かつ、極めて１氏毒性であることｔみいだし
て本発明を完成させた。

発明の構成 本発明の糖尿病性合併症治療剤（・１、一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１乃至８個のアル
キル基を示し、Ｒ２は水素原子または炭素数１乃至５個
のアルキル基金示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１乃至４
個の脂肪族アシル基、ｆ換基を有していてもよい芳香東
アシル基まｔは窒素、酸素、硫黄原子を含む五員若しく
は六員複素環アシル基を示し、ｐｔＪは炭素数１乃至８
個のアルキル基ま之は炭素数１乃至４個のアルコキシ基
七示し、Ｒ５は水素原子、炭素数１乃至５個のアルキル
基または炭素数１乃至４個のアルコキシ基金示し、Ｗは
メチレン基、カルざニル基、式ンＣＨ−ＯＨ基、式；ｃ
＝Ｎ−ｏａ６基（式中、Ｒ６は水素原子、置換基として
カルボキシ基若しくは低級アルコキシカル？ニル基を有
していてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基、置換基
を有していてもよいアラルキル基、炭素数１乃至４個の
脂肪族アシル基、ｆＬ換基ケ肩していてもよい芳香族ア
シル基または窒素、酸素、億黄原子ケ含む五員若しくは
六員複素環アシル基金示す。）を示す刀１あるいは後述
するＵと共に二重結合を形成してもよく、Ｕはメチレン
基を示す７１１ある゛いはＷと共に二重精舎を示すが、
Ｗがカルコニル基若しくは式；ｃ＝Ｎ−ｏａ６基（式中
、Ｒ６は前述しｔものと同意義を示す。）ｔｌ−示すと
きにはＲ１と共に二重結合を形成しても工く、ｎは１乃
至３の整数を示す。〕 で表わされるチアゾリノン誘導体およびその薬理上許容
される埋金有効成分として含有するものである。

前記一般式ＦＩＩにおいて、 Ｒ１がアルキル基七示す場、ｔ＞、Ｒ１としてはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イノブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、インペンチル、ネオ
ペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘ
キシル、イノヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペン
チル、３−メチルペンチル、１．１−ツメチルブチル、
１，３−ツメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチ
ル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシ
ル、１−プロピルブチル、１，１−ノエチルゾロピル、
４．４−ツメチルペンチル、オクチル、１−）ｆルヘプ
チル、２−エチルブチルマタは５，５−ツメチルヘキシ
ルの工つな直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至８個
のものがあげられる。

Ｒ２がアルキル基金示す場合　Ｒ２としてはメチル、エ
チル、プロピル、イソゾロビル、ブチル、イソブチル、
ペンチルまたはインペンチルのような直鎖状若しくは分
枝鎖状の炭素数１乃至５個のものがめげられる。

Ｒ３が脂肪族アシル基を示す場合、Ｒ５としてはホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはインペチ
ルのような炭素数１乃至４個のものがあげられ、芳香族
アシル基を示す場合、Ｒ’トＬテはベンゾイル、４−ニ
トロベンツイル、３−フルオロベンソイル、２−クロロ
ベンゾイル、４−アミノベンゾイル、３−ツメチルアミ
ノベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３，４−ノク
ロロベンゾイル、３．５−ノーｔａｒｔ−ブチルー４−
ヒドロキシベンゾイルまたは１−ナフトイルのような芳
香族アシル基があげられ、複素環アシル基金示す場合、
Ｒ５としては２−フロイル、３−テノイル、３−ピリジ
ンカルボニル、４−ビリノンカルボニルのような覆素環
アシル基があげられる。

Ｒ４がアルキル基を示す場合、Ｒ４としてはメチル、エ
チル、プロピル、インプロピル、ブチル、イノブチル、
ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル、インペンチル、ネオ（メ
チル、ｔｅｒｔ−ヘンチル、ヘキシル、１，１−ツメチ
ルブチル、１．３−ツメチルブチル、ヘプチル、１，１
−ノエチルプロピル、オクチル、１−メチルヘプチル、
２−エチルヘキシルまたは１，１，３．３−テトラメチ
ルブチルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃
至８個のものがあげられ、アルコキシ基金示す場合　Ｒ
Ｊとして＋２メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプ
ロポキシ、ブトキシまｅ＋エイソプトキシのような炭素
数１乃至４個のものがあげられる。

Ｒ５がアルキル基金示す場合、Ｒ５としてはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチルま友はインペンチルのような直鎖状若しくは分
枝鎖状の炭素数１乃至５個のものがあげられ、アルコキ
シ基金示す場合、Ｒ５としてはメトキシ、エトキシ、プ
ロポそシ、インプロポキシ、ブトキシまたはイソブトキ
シのような炭素数１乃至４個のものがあげられる。

Ｗとしては、メチレン基、カルビニル基、式ンＣＨ−Ｏ
Ｈ基または式ンｃ＝ｕ−ａｈ６基〔式中Ｒ６は水素原子
；メチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、
イソブチルまたはｔｅｒ　ｔ−ブチルの工うな直鎖状若
しくは分枝鎖状の炭素数１乃至４個のアルキル基（該ア
ルキル基はカルざキシ基またはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、インプロポキシカルボニル、フトキ
シカｋｆｆニルのような低級アルコキシカルボニル基ｔ
ｔａ基として有していても工い。）；ベンノル、ｐ−メ
チルベンツルのようなアラルキル基：前述したＥ（５Ｋ
　Ｋ−けると同意義を有する脂肪族アシル基、芳香族ア
シル基ま九は複累環アシル基を示す。〕があげられるが
、後述するＵと共に二重だ合金形成しても工い。

Ｕ　ＩＩ工通常メチレン基ケ示すが、Ｗと共に二重咽合
テ示してもよく、ざらにＷがカルボニル基、式′；Ｃ＝
Ｎ−ＯＲ６基（式中、Ｒ６は前述したものと同意義？示
す。）を示すときには、ＵはＲ１と共に二重結合を示し
ても工い。

一慟 本発明の前記一般式（Ｉｌで表わされる化合′Ｆ′ＩＩ
Ｊは、常法に従って薬理上許容し得る無毒性の塩とする
ことができるが、そのような塩としては例えばアトリワ
ム塩、カリウム塩のＬつなアルカリ金属塩あるいはカル
シウム塩のよウナアルカリ土類金属塩、リジン塩、アル
ギニン塩のような塩基性アミノ酸塩などをあげることが
でき、目的化合物（Ｉ）が塩基性の基を有するときには
、無毒性の酸付加塩とすることができ、そのような塩と
しては例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のよう
な無機酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ール駿塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アス／？ラギ
ン酸塩、”う）Ａｚ＋−ンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩のような有機酸塩をあげることができる。

なお、本発明における前記一般式（１）で表わされる化
合物には、クロマン環４位お工びチアゾリノン環５位の
不斉炭素原子に基づく各立体異性体、クロマン環４位が
式〉ｃＨ−ｏＨ基である場合には、その不斉炭素原子に
基づく立体異性体、７　　　　ＨＣＨＨＣＨＣＨ３−Ｃ
Ｈ２−１８Ｃ２Ｈ３ｔｔ　　　　ｔｔ　　　　ｎ　　　
　、、　　　　ｐ　　　ｔｔ９　１Ｓｏ−Ｃ４Ｈ９ｐ　
　　　ｔｔ　　　　ｐ　　　　　、、　　　　ｔｔ　　
　ｔｔｌｏ　　　Ｃ３Ｈ１，ｔｔ　　　　ｔｔ　　　　
ｔｔ　　　　　、、　　　　ｔｔ　　　／／１１　　　
ＣＨＨ／／　　ｔｅｒ　ｔ−Ｃ４Ｈｇ　　　Ｈ〃〃１５
　　ＣＨＣＨ３“　　ＣＨ３ ３ＣＨ５−Ｃｏ−ｕ １９　　　ｔｔ　　　ｔｔ　Ｃと〇−〃〃〃〃２０　　
　ｔｔ　　　Ｃ’ＨＨＣＨ３ＣＨ３−ＣＨ−ｔｔＨ 化合Ｅ’７１　　　Ｒ’　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　Ｒ
５Ｗ　　　　ｎ２３　　　ＣＨＣＨＨＣＨ３ＣＨ３″Ｃ
′１化合物　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　Ｒ５ｎ３０　　
　　ＣＨ３Ｉ　　　ＣＨ３ＣＨ３１３１ｎ　　　　ｎ　
　　　ｔｔ　　　　ｔｔ　　　２３２　　　　Ｈｔ’　
　ｔｅｒ　ｔ＜ａＨｑ　　Ｈｔｔ化合ヨ　　λＩ　　　
Ｒ２Ｒ５ｐａ　　　　ｐ、５　　　二３３　　　ＣＨ，
ＣＨ，ＨＣＨ３ＣＨ，１３４／／　　　　Ｈ／／１ａｒ
ｔ−Ｃ４Ｈ９Ｈ１１４２６０８号および特願昭６１−４
２６０９号出願明細書にその農法とともに記載されてい
る化合物である。

発明の効果 本発明の前記一般式（【）で表わされる化合物は、薬理
試験および毒性試験に工れば、優れたアルドース還元酵
素阻害作用、プロスタグランノン工合成促進作用および
５−リポキシゲナーゼ阻害作用を示し、しかも毒性の低
い化合物であるが、以下にそれらの試験について具体的
に説明する。

Ｈａｙｍａｎらの方法（Ｓ−Ｈａｙｍａｎ　ａｎｄ　Ｊ
　、　Ｈ，ＫｉｎｏｓｈｉｔａＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ
ｅｎ、、　２４０　、８７７（１９６５）　）に準じて
、ウシの水晶座のアルドース還元酵素を調！し、Ｖａｒ
ｍａらの方法（Ｓ、Ｄ、　Ｖａｒｍａ　ａｎｄ　Ｊ　、
Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ、、　２５　、２５
０５　（１９７６）］　　に準じて、試験化合物のアル
ドース還元酵素活性全潰１１足した。その結果を表２に
示す。表２において、１０−５Ｍｖｃおけるアル１−ス
還元酵素阻害至四ヲ示す。（以下、化合物は表１の化合
物番号で示す。） 表　　２ アルドース還元酵素阻害活性 １５５．１ １５　　　　　５９．６ ２０　　　　　６７．６ ２３　　　　　５５．５ ２５　　　　　４１．３ ？、Ｑ　　　　　　　　　４４．９ 試験例２　動脈のプロスタグランノンエ２生成促進作用 Ｐａｃｅ−Ａｓｃｉａｋらの方法（ＰｒＯＧＺａｇ１２
Ｌｌ：１ｄｌｎｓ　＋　１５　＋１００５（１９７８）
）の改良法に準じて、１４〜１６週齢のラット下行大動
脈リングを用い試験１ヒ合吻のＰＧＩ　２生成量を検討
した。

すなわち、ＰＨ７，６の０．１　Ｍ　）　ＩＪス塩塩酸
復液液中大動脈リングと試験化合物’１ｉ３０℃、１０
分ｊ■ブレインキベートした後、１　＋　（ＩＪＣ）ア
ラキドン酸を加え（０，１６μＣｉ、１６μＭ）、さら
に３０分間インキベートした。反応はＩＮ塩酸全金兄て
停止さぞ之。生成され７’ＣＰＯＩ２はこの条件で安定
な６−ケドプロスタグランソンＦ１（ｆに変換されて酢
酸エチルで抽出される。その抽出液全窒素気流下で濃縮
し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エヂル：
酢酸：イソオクタン：Ｘ＝１１：２：５：１０、Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ　６ｔ１Ｆ　）　ｆ用いて分画した。シリ
カゲル薄層上の６−ケトプロスタグランノンＦ１ａ分画
は、二次元ラノオアクテイゾスキャンナーで同定後、そ
の放射活性を定量した。ＰＧＩ２生成量は動脈リング乾
燥重量当りの６−ケドゾロスタグランジンＦ１ａの放射
活性として算出後、対照（化合物無添加）を１００とし
、相対頭で示し念。その結果？表３に示す。

表　　３ 対照　　　　　　　１００ １　（２０μｆ／ｍｇ）　　　　１７０２３（２０μｍ
Ａ町　　１７２ １１　（２０μｆ／ｍｊ）　　　１５０＊対照を１００
とし、相対値で示す。

５ｂａｒｒａとＫａｒｎｏｖｓｋＹの方法（Ｊ、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｃｈｅｍ・２３４゜１３５５（１９５９）　Ｊ
［準じて、坏ＩＬ４ｏｏ〜５ｏｏ２の雄性モルモットの
腹腔多形核白血球を調裳し、超音波処珂後、その１０，
０００ｘＰ上清画分を酵素標品とし、試験化合物の阻害
活性を求めた。

すなわち、５−リポキシゲナーゼ活性の測定反応は２　
ｍＭ　ＣａＣＺ２．１ｍＭグルタチオン、２　ｍＭＡＴ
Ｐ〜　ｌ　−（＋４０アラキドン酸（０，１６μＣｉ、
１６μｍ、４　）、試験化合物および酵素を用い、５０
　ｍ！、４りん酸援’、”ＭＪ　（ｐｔ′１７．４　）
　ＩＩＰテ行ツ；’ｔ：、　Ｅ＊化１ト９にの前処置を
３０℃で５分間行い、次いで、アラキドン酸添加後３０
℃で３０分間加温した。その後、０．２Ｎクエン酸を加
えて反応を停止させ、酢駿エチルで反応生成物を抽出し
た。抽出液全窒素気流下で濃縮し、シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（ノエチルエーテル：石油エーテル：酢
酸＝８５：１５：０．１）ｔ：用いて分画した。シリカ
ゲル薄層上の５−ハイドロキシエイコサテトラエン酸（
５−ＨｇＴＥ）分画を二次元ラジオアクティブスキャナ
ーにて同定後、放射活性全定量し・　５０チ阻害濃度（
ＩＣ５ｏ）？算出した。その結果、試験化合物（１）の
ＩＣ５ｏｋｌ　０．０４３　ｔｔＭであった。

試験例４　急性雪性 試験化合物″ｊ！：ｄｄＹ系マウス（雄）に経口投与し
て５日間の観察を行ない、表４に示す結果が得られた。

（ｊ ｔ’ｉＦ 表　　牛 以上の薬理試験の結果、本発明のチアゾリノン誘導体（
Ｉ）は、糖尿病に伴う種々の慢性合併症の治療剤として
、友とえば糖尿居住白内障；糖尿病性網膜症、糖尿病性
神経障害、糖尿病性腎症などの細小血管障害：および糖
尿病に起因する種々の動脈硬化性血管障害；先天性がラ
クトース血症に伴う白内障などの予防および治療に有用
である。

その投与形態としては経口及び非経口投与をあげること
ができるが、経口投与の場合には例えば錠剤、丸剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤として投与するこ
とができる。又非経口投与の場合には例えば注射剤（静
脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、坐剤さらに外用剤、貼
付剤としても使用でき、眼粘膜投与としては点眼剤、眼
軟膏剤が好ましい。

また本発明に係る有効成分の投与量は、目的とする治療
効果、投与方法、治療期間、年令、体重、症状及び剤型
によっても異なるが、成人１日当り５０ｒｌｉ〜５？を
経口的又は非経口的に投与することができる。又眼粘膜
投与の場合には０．１〜１０チ裂剤が好ましい。

本発明の有効成分ｔａ剤化するには常法に従い、賦形剤
、滑沢剤、結合剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懇濁剤、
コーティング助剤、その他の製剤技術分野において通常
使用する添加剤を適宜使用することができる。

次に製剤例ｔあげて、さらに具体的に説明する。

製剤例　経口用カプセル剤 化合物１１００η

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子または炭素数１乃至８個のア
   ルキル基を示し、Ｒ＾２は水素原子または炭素数１乃至
   ５個のアルキル基を示し、Ｒ＾３は水素原子、炭素数１
   乃至４個の脂肪族アシル基、置換基を有していてもよい
   芳香族アシル基または窒素、酸素、硫黄原子を含む五員
   若しくは六員複素環アシル基を示し、Ｒ＾４は炭素数１
   乃至８個のアルキル基または炭素数１乃至４個のアルコ
   キシ基を示し、Ｒ＾５は水素原子、炭素数１乃至５個の
   アルキル基または炭素数１乃至４個のアルコキシ基を示
   し、Ｗはメチレン基、カルボニル基、式＞ＣＨ−ＯＨ基
   、式＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ＾６基（式中、Ｒ＾６は水素原子、
   置換基としてカルボキシ基若しくは低級アルコキシカル
   ボニル基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキ
   ル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、炭素数
   １乃至４個の脂肪族アシル基、置換基を有していてもよ
   い芳香族アシル基または窒素、酸素、硫黄原子を含む五
   員若しくは六員複素環アシル基を示す。）を示すかある
   いは後述するＵと共に二重結合を形成してもよく、Ｕは
   メチレン基を示すかあるいはＷと共に二重結合を示すが
   、Ｗがカルボニル基若しくは式＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ＾６基（
   式中、Ｒ＾６は前述したものと同意義を示す。）を示す
   ときにはＲ＾１と共に二重結合を形成してもよく、ｎは
   １乃至３の整数を示す。〕 で表わされるチアゾリジン誘導体およびその薬理上許容
   される塩を有効成分とする糖尿病性合併症治療剤。