JPH01180889A - 光学活性ビシクロ［３．３．０］オクタンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、光学活性カルバサイクリンおよび光学活性ヘ
ンタレノラクトンＥメチルエステルを合成するための中
間体として有用な新規化合物である（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ
、７Ｒ）　−６−第三ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル−７−ヒドロキシビシクロ〔ろ、３．Ｏ］オクタン
−５−オンと、その製造方法に関する。

〔従来の技術〕

プロスタサイクリン（ＰＧ工）は、血小板凝集抑制作用
、血管拡張作用をはじめ種々の薬理作用を有し、医薬品
として開発するに有望なものと考えられる。しかし、反
面、非常に不安定であるという欠点を有している。プロ
スタサイクリン系誘導体の中で、安定型のものとして、
エノールエーテルの酸素部分をメチレン基で置き換えた
下記の構造式で表わされる カルバサイクリン（９（０）−メタノプロスタサイクリ
ン）が知られている。光学活性なカルバサイクリンの合
成法としては、［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　）　Ｊ第６７巻第４３９１頁（１９８１年）、「
ジャーナル・オン・オーガニック・ケミ　ス　ト　リ　
−　（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　ｊ第４４巻第２８８０頁（１９
７９年）、「ジャーナル・オン・オーガニック・ケミス
トリー」第４６巻第１９５４頁（１９８１年）などに記
載の方法が知られているが、それらは工程が長いという
欠点を有している。捷だ、下記式（■） で表わされる、（ＩＳＲ，５Ｒ８）　−２−エトキシカ
ルボニル−７，７−ニチレンジオキシビシクロ［３，３
，０］オクタン−３−オンを中間体として上記のカルバ
サイクリンを合成する方法が、テトラヘドロンレターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、６７
４３頁、（１９７８年）、ジャーナル・オン・ケミカル
・ソサイアテイ、ケミカル・コミュニケーション（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉ−ｃａｔｉｏｎ
）、１０６７頁、（１９７８年）、テトラヘドロンレタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、
４３３頁、（１９７９年）などに記載されているが、こ
れらの方法で得られるものはラセミ体［（１ＳＲ，５Ｒ
３）体〕であって光学活性体は得られない。すなわち、
これらの方法で用いる原料の中間体化合物は上述のよう
にラセミ体であるので、生成物も必然的にラセミ体とな
るのである。したがって原料中間体化合物として光学活
性化合物の（１８，５Ｒ）体を使用することができれば
きわめて好都合に上記した光学活性カルバサイクリンが
得られることになる。

ところで上記した原料の中間体化合物である式（■）の
化合物は上記したジャーナル・オン・ケミカル・ソサイ
アテイ、ケミカル・コミュニケーション（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ。

Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）、１
０６７頁、（１９７８年）、およびテトラヘドロンレタ
ーズ（Ｔｅｔｒａ−＝　６− ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４３３頁、（１９７
９年）の教示に従って次の式（Ｖ） で表わされる、シス−ビシクロ〔６，５，０〕オクタン
−６，７−ジオンから次の反応工程を経て合成される。

（Ｖ）　　　　　（■）　　　　　　（■）　　　（■
）この反応式から見られるように、式（■）の化合物へ
のエトキシカルボニル基の導入によって生成する式（■
）の化合物は常にラセミ体となり、光学活性を有しない
。

そこで本発明者らはさきに上記の式（■）の化合物の中
から（Ｉｓ、５Ｒ）体のみを取り出す方法として上記の
ラセミ体である（ＩＳＲ，５Ｒ８）　−２−エトキシカ
ルボニル−７，７−ニチレンジオキシビシクロ［３，３
，０］オクタン−６−オンをその（１Ｒ２５８）体のケ
ト基を特異的に還元する能力を有する微生物と処理して
非還元体として次の式（Ｆ／）で表わされる光学活性な
（Ｉｓ、ＳＲ）　−２−エトキシカルボニル−７，７−
ニチレンジオキゾビゾクロ［３，３，Ｏ，］オクタン−
６−オンを製造する方法を提案した（特願昭６０−１１
９８０７、特公昭６１−２８０２９４号公報）。

このようにして得られる式（ＩＶ）で表わされる光学活
性な（Ｉｓ、５Ｒ）　−２−エトキシカルボニル−７，
７−ニチレンジオキシビシクロ［３，３，Ｏｌオクタン
−６−オンは、次に示す操作工程によって光学活性なカ
ルバサイクリンに導くことができる。

（ＩＶ）　　　　　（ＩＸ）　　　　　　（Ｘ）　　　
　　（Ｉｔ）（ＸＩ）　　　　　（Ｘｌｌ）　　　　　
（Ｘｌｌｌ）　　　　　（ＸＮ）（ＸＶ）　　　　　　
（局）　　　　　　（ＸＶｉ）この本発明者らがさきに
提案した方法にょる式（■）の（ＩＳＲ，５Ｒ８）　−
２−エトキシカルボニル−７，７−ニチレンジオキシビ
シクロ［３，３，０］　オクタン−６−オンを微生物で
処理して得られる式（ＩＶ）の光学活性な（１８，５Ｒ
）　−２−エトキシカルボニル−７，７−ニチレンジオ
キ７ビンクロ［３，１０〕オクタン−３−オンの光学純
度は、使用する微生物によって異なるものの、最も良好
な結果の得られたＳ、　ｂａｉｌｉｉを使用するもので
９２〜９４％ｅ、ｅ　（ｅｎａｎｔｉｏｍｏｒｉｃ　ｅ
ｘｃｅｓｓ）であり、これを使用する最終生成物のカル
バサイクリン（式（Ｘ■’）の化合物）の光学純度は９
６％ｅ、ｅ、程度であった。そして微生物として最も入
手が容易なパン酵母を用い仝場合は得られる式（ＩＶ）
の化合物の光学純度は６０％ｅ、ｅ、程度であって、こ
れを使用した場合の得られるカルバサイクリンの光学純
度は満足しうるものではない。従ってこ−　１　〇− の従来方法では使用する微生物には特別な性能を有する
ものを使用する必要があり、安価で入手が容易なパン酵
母は原理的には使用可能ではあるけれども生成物の光学
純度が低いという理由で使用することが必ずしも好まれ
るものではなかった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記したように、特殊な微生物を使用する場合には得ら
れる式（ＩＶ）の（１８，５Ｒ）　−２−エトキシカル
ボニル−７，７−ニチレンジオキシビ７クロ［３，３，
０］オクタン−３−オンの光学純度は可なりの程度に高
めうるものの、この微生物の培養、管理には特別の困難
性を伴うことから、入手が容易な例えばパン酵母の使用
が経済的な観点から望ましいけれども、この後者のノ々
ン酵母の使用によっては光学純度の高い式（ＩＶ）の化
合物が得られないという問題点があったのである。

ところで、上記した式（■）の化合物から式（溜）のカ
ルバサイクリンに至る反応経路において得られる中間生
成物の夫々は結晶性にとぼしく、再結晶の手段によって
光学純度を向上させることができないことがこのカルバ
サイクリンの合成反応において高い光学純度の原料物質
を要求する原因でもある。従って結晶性の中間生成物を
見出し、この中間生成物を再結晶させることによって光
学純度を向上させることが出来れば出発原料の式（ＩＶ
）の化合物に光学純度の高いものを使用しなくても高光
学純度のカルバサイクリンを得ることができると考えら
れる。従って光学純度を再結晶の手段で向上させうる結
晶性の中間生成物を見出すことが上記した問題点の解決
のため一つの昧題であったのである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは結晶性の良好なビシクロ（３，３，０）オ
クタン環を有するカルバサイクリン合成の中間体となり
うる化合物を探索した結果次の式（１）で示される新規
化合物の（ＩＲ，５８，６８，７Ｒ）　−６−第三ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビシ
クロ［３，３，０，：ｌオクタン−６−オンが極めて良
好な結晶性を有することと、この化合物を再結晶処理に
付することによって光学純度を著しく向上せしめうろこ
とを見出したのである。

そしてこの式（１）の（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）　−
６−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−７−ヒ
ドロキシビシクロ（３，３，［））オクタン−３−オン
は次の式（Ｉｔ） で示される（１Ｒ，５８，６８，７Ｒ）　−５，５−エ
チレンジオキシ−６−ヒトロキシメチルー７−　（２’
−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３，１０］
オクタンを塩基の存在下に第三ブチルジフェニルクロロ
シランと反応させて、次の式（ｌｉｔ）で示される（Ｉ
Ｒ，５８，６８，７３）　−６−第三ブチルジフェニル
シリルオキシメチル−６，３−エチレンジオキシ−７−
（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３，
３，０］オクタンを生成せしめ、得られたこの化合物の
エチレンジオキシ基およびテトラヒドロピラニル基を酸
性条件下に離脱せしめることによって容易に得られる。

この式（１）の化合物を再結晶処理に付して光学純度を
向上させ、次いでこの式（＋）の化合物を元の式（ｎ）
の（ＩＲ，５８，６８，７Ｒ）　−３，３−エチレンジ
オキシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２’−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）ビシクロ［１３，０］オクタンに
戻すことにより、結果的にこの元の式（ＩＩ）の化合物
の光学純度を向上せしめうろことが可能になった。

すなわち、本発明によれば、次の式（ＩＩ）で示される
（１Ｒ，５８，６Ｓ、７Ｒ）　−３，３−エチレンジオ
キシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２’−テトラヒド
ロピラニルオキシ）ビンクロ［３，３，０］オクタンを
塩基の存在下に第三ブチルジフェニルクロロ７ランと反
応させて、次の式（Ｉｌｌ）で示される（ＩＲ，５８，
６８，７８）　−６−第三ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル−６，３−エチレンジオキシ−７−（２’−テ
トラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ（５，３，０）オ
クタンを生成せしめ、得られたこの化合物のエチレンジ
オキシ基およびテトラヒドロピラニル基を酸性条件下に
離脱せしめて次の式（１） で示される（ＩＲ，５８，６Ｓ、７Ｒ）　−６−第三ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビ
シクロ［３，３，０）オクタン−６−オンを生成せしめ
、得られたこの化合物を再結晶処理に付することにより
光学純度を向上せしめ、光学純度が向上されたこの化合
物の６位および７位をそれぞれエチレンジオキシ基およ
びテトラヒドロピラニル基で保護して上記した式（Ｉ１
）で示される（１Ｒ，５８，６Ｓ、７８）　−６−第三
ブチルジフェニルシリルオキシメチル−６，３−エチレ
ンジオキシ−７−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ
）ビシクロ〔ろ、３．０．：ｌオクタンを生成せしめ、
得られたこの化合物の第三ブチルジフェニルシリル基を
フッ素アニオンの存在下に離脱させることにより、光学
純度が向上された上記した式（ＩＩ）で示される（ＩＲ
，５Ｓ、６８，７Ｒ）　−３，３−エチレンジオキシ−
６−ヒドロキシメチル−７−（２’−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）ビシクロ［３，３，０］オクタンが得られ
たのである。

本発明の（ＩＲ，５８，６８，７Ｒ）　−６−第三ブチ
ルフェニルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビシク
ロ［３，３，０］オクタン−３−オンは上記したように
（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）　−３，５−エチレンジオ
キシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２’−テトラヒド
ロピラニルオキシ）ビシクロｌｊ、３．０）オクタンの
光学純度向上の目的のために中間的に経由させる化合物
である他に、この化合物自体は、次の反応工程図式で示
されるように、光学活性ペンタレノラクトンＥメチルエ
ステルを合成するための中間体としても有用である。

（ａ）　　　　　　　　　（ｂ）　　　　　　　　（ｃ
）＊Ｉ　　Ｄ、Ｅ、Ｃａｎｅ　ａｎｄ　Ｐ、Ｊ、Ｔｈｏ
ｍａｓ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、１０６．５２９５　　（１９８４）。

＊２　Ｌ、Ａ、　Ｐａｑｕｅｔｔｅ、　　（）、Ｄ、　
Ａｎｎｉｓ　ａｎｄ　Ｈ，５ｃｈｏｓｔａｒｅｚ。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１０４．６６４６　　（
１９８２）。

上記した式（ｎ）で示される（ＩＲ，５８，（ＳＳ、７
Ｒ）　−６，３−エチレンジオキシ−６−ヒドロキシメ
チル−７−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシ
クロ［３，３，０］オクタンと第三ブチルジフェニルク
ロロシランとの反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下
に００〜１００’Ｃの範囲の温度、好ましくは１０’〜
４０’Ｃの範囲の温度で式（１１）で示される化合物１
モル当り第ろブチルジフェニルりロロシランを１０モル
〜４モル程度の量、好ましくは１．１モル−１，５モル
程度の量で用いて行なわれる。

この反応は塩基の存在で行なわれ、使用しうる塩基とし
ては、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、イミダゾール、ピリジン、ピペリジン、ピペラジンな
どが挙げられる。これらの塩基は使用する式（Ｉｔ）の
化合物と等モル量でかまたは過剰量で用いられる。

この反応において好ましく用いられる不活性溶媒として
は、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、塩化メチレンなどが挙げられる。

そしてこの反応は通常はイミダゾールの存在下にＮ、Ｎ
’−ジメチルホルムアミド中で室温にて行なう反応条件
下で典型的には進めつる。

引き続くエチレンジオキシ基とテトラヒドロ＝２１− ピラニル基の離脱反応は、両保護基を離脱せしめる条件
下に行なわれる。すなわち、水、テトラヒドロフラン又
は水−テトラヒドロフラン混液中、酸として酢酸、塩酸
、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを用い、００〜１
００℃、好１しくけ５０°〜８０℃の温度範囲で行なわ
れろ。

生成した式（Ｉ）の（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）　−６
−第三ブｆ　ルシフェニルンリルオキシメチル−７−ヒ
ドロキジビシクロ［３，３，０）オクタン−３−オンは
良好な結晶性を有し、反応混合物を濃縮することによっ
て容易に結晶性固体として反応混合物から分離させるこ
とができる。しかしながら反応混合物からのその他の分
離方法も可能であって、例えばカラムクロマトグラフィ
ーによって分離することができる。

このようにして分離された式（１）の（１Ｒ，５８゜６
８．７Ｒ）　−６−ｉ三ブチルジフェニルシリルオキジ
メチル−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］オクタ
ン−６−オンは光学純度を向上せしめるために再結晶処
理に付されうる。この再結晶処理には化合物の再結晶に
使用される一般的な方法が適用される。すなわち、適当
な溶媒に熱時に溶解し得られた過飽和溶液を冷却して放
置するか、適当な溶媒に溶解し、溶媒の一部を留去して
過飽和溶液を調製し、これから所望の結晶を析出させる
方法などが適用しうるが、好ましくは酢酸エチル、エー
テル、アセトン、エタノール、ベンゼンなどの可溶性溶
媒に溶解し、これにヘキサン、石油エーテルなどの非可
溶性溶媒を加えて結晶化することによって行なわれる。

上記した式（１）の化合物の再結晶によって例えば光学
純度が４０％ｅ、ｅ、のもので２回の再結晶で９８％ｅ
、ｅ、以上となり、７０〜８０％ｅ、ｅ、のもので１回
の再結晶で９８％ｅ、ｅ、以上となった。

そして〉９８％ｅ、ｅ、のものを再結晶処理に付すこと
によってほぼ１０Ｕ３％ｅ、ｅ、の光学純度のものを得
ることが可能になった。このことは、市販のパン酵母を
用いて得られる上記の式（Ｍ）の（１Ｓ。

５Ｒ）　−２−−［−）　キシカルボニル−７，７−ニ
チレンジオキシビシクロ［３，３，０］オクタン−６−
オンのような比較的光学純度の低い出発原料を用いて得
られる同様に比較的光学純度の低い式（１）の化合物で
あって式（１）の化合物に転換させることによってきわ
めて容易にその光学純度をほぼ１００％ｅ、ｅ、にまで
高めることができることを示している。すなわち、きわ
めて安価に光学純度の高められたカルバサイクリン合成
中間体を得ることができるのである。

このようにして再結晶処理によって光学純度の高められ
た式（１）の化合物はその６位のケト基をエチレンジオ
キシ基で、また７位のヒドロキシル基をテトラヒドロピ
ラニル基で保護シ、次いで第三ブチルジフェニルシリル
基をフッ素アニオン存在下に離脱させることによって式
（ｎ）で示される（ＩＲ，５３，６８，７Ｒ）　−３，
ろ−エチレンジオキシ−６−ヒドロキシメチル−７−（
２’−テトラヒドロピラニルオキシ）ビンクロ［３，３
，０］オクタンに戻される。

この３位のケト基のエチレンジオキシ基による保護は慣
用の方法で行なわれる。すなわち、適当な有機溶媒、例
えばベンゼン、トルエンなどの炭化水素溶媒中で式（１
）の化合物を酸触媒、例えばｐ−）ルエンスルホン酸、
蓚酸、アジピン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸ヒリ
ジニウム、塩酸、硫酸などの存在下にエチレングリコー
ルと反応させることで行ないうる。この反応は好ましく
は溶液の沸騰温度で生成する水を例えば共沸で除きなが
ら行なわれる。またこの反応はアセタール交換によって
も行なわれる。

すなわち無溶媒もしくはベンゼン、トルエンなどの溶媒
を用い、２−メトキシ−１，３−ジオキソラン、２−エ
チル−２−メチル−１，６−ジオキサンなどの１，６−
ジオキサン類と上述の酸触媒の存在下に２０’〜１２０
℃の温度範囲で行なわれる。

こうして３位がエチレンジオキシ基で保護された化合物
は次いでその７位のヒドロキシル基がテトラヒドロピラ
ニル基で保護される。この７位のヒドロキシル基の保護
も慣用の方法で行なわれる。すなわち、適当な有機溶媒
、例えば塩化メチレン、エーテルなどの中で上記の５位
がエチレンジオキシ基で保睦された化合物を触媒、例え
ばｐ−１ルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエン
スルホン酸などの存在下にジヒドロビランと反応させる
ことで行ないうる。

この反応は例えば１０°〜４０℃の範囲の温度で行なわ
れる。

こうして３位および７位が保護された化合物について、
第三ブチルジフェニル７リル基を離脱してヒドロキシメ
チル基に変換せしめる。この反応も慣用の方法で行なわ
れる。すなわち適当な有機溶媒例えばテトラヒドロフラ
ンの中で、フッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ
化ピリジニウムなどで１０’〜４０℃の温度で処理する
ことによって行なわれる。

このようにして、式（ｎ）の化合物を式（１）の化合物
に変換させ、再結晶によって光学純度を高め、そしてこ
の光学純度の向上された式（１）の化合物を再び式（ｎ
）の化合物に戻すことによって光学純度が高められた式
（ｎ）の化合物を得ることができる。

次に本発明を製造例および実施例によって更に詳細に説
明することにする。

製造例　１ （１８，５Ｒ）　−２−エトキシカルボニル〜７，７−
ニチレンジオキ７ビシクロ［３，３，０：］］オクタン
ー３−オン■） スクロース１５２を０．１　Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７’
）１００−に溶かした溶液を６０℃に加温し、ノ々ン酵
母７０２を加え３０℃にて１５分振とうした。

そこに、（ＩＳＲ，５Ｒ８）　−２−エトキシカルボニ
ル−７，７−エチレンジオキシビシクロ［３，３，０：
］オクタン−６−オン（■）５０５凰ｇの０．２％トリ
トンＸ−１００（１５ｍ）懸濁液を加え、３０℃にて振
とうし、８時間後にスクロース１０ｆを加え、計２４時
間振とうした。その後、反応液をセライト濾過し、Ｐ液
は食塩にて飽和し、酢酸エチルにて３回抽出した。有機
層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去した。

残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液゛２０％
（ｖ／ｖ）ジエチルエーテル−ｎ−へキサン）にて精製
し、油状の（１８，５Ｒ）　−２−エトキシカルボニル
−７，７−エチレンジオキシビシクロ［３，３，０］オ
クタン−６−オン（Ｖ）　１８３ｇ９を得た。

比旋光度：〔α〕Ｌ１＋１５．３°（Ｃ＝１．８７、Ｃ
ＨＣｔｘ　）赤外線吸収（液膜法）（ｃＭＩ−１）　：
１７６５．１７６５．１６６５．１６２５ 製造例　２ （ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）　−６−ニトキシカルボニ
ルー３，６−ニチレンジオキシー７−ヒドロキシビシク
ロ［３，３，０］オクタン（■） （１８，５Ｒ）　−２−エトキシカルボニル−７，７−
エチレンジオキシビシクロ［３，３，０］オクタン−３
−オン（Ｐ＋’）　（Ｉα’ｌ、ｊ１＋１５．３°（Ｃ
−１，８７、ｃＨｃＬ３）のもの）２．０９１．エタノ
ール２１−の溶液に、＝２９− −４０　’Ｃにて攪拌下に水素化ホウ素ナトリウムＱ、
１７ｆを６０分で加え、その後１時間攪拌した。

反応液は減圧下にエタノールを留去した後、水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液゛２０〜５０％（ｖ／
ｖ）ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン）にて精製し、油
状の表題化合物１．６　Ｏｒを得た。

赤外線吸収スペクトル（液膜法）（訓−４Ｃ３５００，
１７６０製造例　３ （ＩＲ，５８，＋ＳＳ、７Ｒ）　−３，３−エチレンジ
オキシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２’−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）ビシクロ（３，３，０）オクタン
（Ｉｔ）（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）　−６−ニドキシ
カルボニルー６．３−エチレンジオキシ−７−ヒドロキ
シビシクロ［３，３，０］オクタン（Ｋ）２．６４Ｍ、
ジヒドロビラン１．３１’、ｐ　−）ルエンスルホン酸
ヒリジニウム０２６７、無水塩化メチレン５０ｔｄの混
合液を室温で６時間攪拌した。その後反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣として３．
７Ｏｒの油状のテトラヒドロピラニルエーテルを得た。

得られる粗のテトラヒドロピラニルエーテルを無水ジエ
チルエーテル１５−に溶解し、その溶液を、無水ジエチ
ルエーテル５０−中水素化リチウムアルミニウム０５９
？の懸濁液に水冷下攪拌しつつ１時間で滴下した。さら
に室温にて３０分攪拌後、水冷下に水０．６　ｍｌ、１
０％水酸化ナトリウム水溶液１８ゴ、水０．６　ｍを順
次加え、さらに１時間攪拌した。反応液をセライトｐ過
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：２５％（Ｖ／
ｖ）酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）にて精製し、油状の表
題化合物５．０４？を得た。

赤外線吸収スペクトル（液膜法）（ｆｆｉ−１）　：　
　３４７０実施例　１ （ＩＲ，５Ｓ、６８，７Ｒ）　−６−第三ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ［３
，３，０］オクタン−３−オン（１）上記した製造例１
〜３の工程で得られた（１Ｒ１５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）　−
３，３−エチレンジオキ７−６−ヒドロキ７メチルー７
−　（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［
３，３，０］オクタン（ＩＩ）１．１！Ｍ’、第Ｅ−）
’チルジフェニルクロロシラン１．１７ｒ、　Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド６．０−の混合液にイミダゾール
０．６６ｒを加え、室温で３０分間攪拌した。その後反
応液を水に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層を水洗
したのち、エーテルを減圧下に留去した。残留物に酢酸
、水、テトラヒドロフラン（５：５：１）の混合液２０
−を加え、７０℃で２時間攪拌した。冷却したのち反応
液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後得
られた酢酸エチル溶液から酢酸エチルを減圧下に留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：
２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、１．３５２の
結晶性化合物を得た。これを酢酸エテル−ヘキサン（１
：５）溶液から２回再結晶させ、高光学純度を有する表
題化合物０．６５５’を得た。

融　　　点　　１００〜１０１℃ 比旋光度〔α）ｊ’＋９．９°（Ｃ−１，９５、ＣＨＣ
Ｌ３　）赤外線吸収スペクトル（ＫＢ乙法）（３−”）
：　３４５０．１７６０、核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ
Ｃ４３，２００ＭＨｚ）：　　δ７．６９−７．６４（
ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ、６Ｉ（）、４．
２１−４．１０（ｍ、１１Ｈ）。

３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ、１Ｈ）、
３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１゜７．６Ｈｚ、ＩＨ）、
２．６り−１，４９（ＩＩＩ、１０Ｈ）、１．０６（Ｓ
、９Ｈ）光学純度の決定 （Ｒ）　−ＭＴＰＡ　（α−メトキシ−α−トリフルオ
ロメチルフェニル酢酸）エステルとし、液体クロマトグ
ラフィーで分析した。

液体クロマトグラフィー条件は次の通りである。

充填剤　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ■５０−５カラム　ｔｌ＋
４．６Ｘ２５０ｍｍ 溶出液　ヘキサン−テトラヒドロフラン（１０：１）流
　　速　　１２ゴ／ｍｉｎ 検　　出　　２５４　ｎｍ 再結晶前　保持時間　２０．９分（８０９％）２４．９
分（１９１チ） よって光学純度は６１．８％ｅ、ｅ。

再結晶後　保持時間　２０．９分（９９７％）２４．９
分（０，３％） よって光学純度は９９．４％ｅ、ｅ。

実施例　２ スクロース１５？を、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）
１００−に溶かした溶液を３０℃に加温し、／々ン酵母
７．０１を加え、３０℃にて１５分振とうした。そこに
（１ＳＲ，５Ｒ８）　−２−エトキシカルボニル−７，
７−ニチレンジオキシビシクロ（３，３，０）オクタン
−６−オン（■）４９８１１ｇの０２％トリトンＸ−１
００（１５ｍ／）懸濁液を加え３０℃にて振とうした。

８時間後にスクロース１０Ｌ、２４時間後、４８時間後
にスクロース１０？、パン酵母６．５７を加え７２時間
振とうした。その後、製造例１と同様に処理して（１ｓ
、５Ｒ）　−２−エトキシカルボニル−７，７−ニチレ
ンジオキシビシクロ［３，３，０］オクタン−ろ−オン
（ＩＶ）１０９扉ｇを得た。

比旋光度、〔α〕っ＋１９９°（Ｃ＝１．９９、ＣＨｃ
ｚ３　）この化合物を上記した製造例２および３と同様
に処理して（ＩＲ，５８，６８，７Ｒ）　−３，３−エ
チレンジオキ７−６−ヒドロキシメチル−７−（２’−
テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３，３，０］
オクタン（ｎ）を得た。

この（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）　−３，３−エチレン
ジオキシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２’−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３，３，Ｏ，］オク
タン（ｎ）０．８１ｒを用い上記した実施例１と同様に
処理し、再結晶を１回行ない（１Ｒ，５８，６８，７Ｒ
）−６−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−７
−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オ
ン（１）を０．７８ｒ得た。

比旋−ｙｔ、度二〔α）ｆｉ’＋９．７°（Ｃ＝１．８
３　、　ＣＨＣｌ３）光学純度　実施例１と同様にして
決定 再結晶前　７９．０％ｅ、ｅ、　　再結晶後　９８８％
ｅ、ｅ。

実施例　３ 坂ロフラスコ中１００−の培地（２％麦芽エキス、０１
％はブトン、２％グルコース／精製水）４本にＳａｃｃ
ｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ　ＮＣＹＣ
２４０を１白金耳ずつ植菌し、３０℃にて６４時間振と
うし前培養した。それらをヘン付三角フラスコ中１８ｔ
の培地（同上の組成）２個に２本ずつ投入し、３０℃に
て６８時間旋回培養し本培養した。遠心分離で集菌後、
菌体はグルコース１０２を含む１００ｍ１の０．１Ｍリ
ン酸緩衝液を３０℃に加温したものに加え、１５分振と
うした。その後、（１８Ｒ，５Ｒ８）　−２−エトキシ
カルボニル−７，７−ニチレンジオキシビシクロ［３，
３，０］オクタン−５−オン（Ｖｆｉ）　５００ｍｇの
０２％トリトンＸ−１００（１５ゴ）懸濁液を加え、３
０’Ｃにて振とうし、６時間後に１０７．２２時間後に
５１のグルコースを加え５０時間振とうした。その後、
反応液より遠心分離に℃菌体な除き、上澄液は食塩で飽
和し、ジエチルエーテルにて６回抽出した。有機層は、
飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣はカラムクロマトグラフィー（溶出液＝
２０％（Ｖ／Ｖ）ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン）に
て精製した。

このようにして（１８，５Ｒ）　−２−エトキシカルボ
ニル−７，７−ニチレンジオキシビシクロ〔３゜６．０
〕オクタン−６−オン（ＩＶ）１８５ＩＩｇを得た。

比旋光度：〔α几’＋１３．２°（Ｃ＝２．１２、ＣＨ
Ｃｌ３）この化合物を上記した製造例２および３と同様
に処理して（ＩＲ，５８，６８，７Ｒ）　−３，３−エ
チレンジオキシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２’−
テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ［３，３，０］
オクタン（Ｉｌ）を得た。

この化合物０６２？を用い上記した実施例１と同様に処
理し、再結晶を２回行ない（ＩＲ，５８，６８゜７Ｒ）
　−６−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−７
−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］オクタン−５−オ
ン（１）を０２５１得た。

比旋光度　〔α冗１＋９７°（Ｃ＝１．７３、ＣＨＣ４
ｘ　）光学純度　実施例１と同様にして決定 再結晶前　５１．６％ｅ、ｅ、　　再結晶後　９８．６
％ｅ、ｅ。

実施例　４ 実施例６と同様にして培養したＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃ
ｅｓｕｖａｒｕｍ　工ＦＯ１２２５と、（ＩＳＲ，５Ｒ
８）　−２−二トキ７カルボニル−７，７−ニチレンジ
オキシビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン（■
）５０４菖９を用い、製造例６と同様にして反応を開始
した。グルコースを４時間後に１０２．１９時間後に５
１．１５３時間後ｉ：ｎ　１０　ｆ加え、１６７時間振
とうした。その後実施例３と同様の後処理を行ない、（
１３，５Ｒ）　−２−エトキシカルボニル−７，７−エ
チレンジオキ／ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−
オン（ＩＶ）１０１■を得た。

比旋光度：〔α３名”＋１８．３°（Ｃ＝１．８７、Ｃ
ＨＣＬ３　）この化合物を上記した製造例２および３と
同様に処理して（ＩＲ，５８，６３，７Ｒ）　−３，３
−エチレンジオキシ−６−ヒドロキンメチル−７−（２
′−テトラヒドロピラニルオキ７ビシクロ［３’、３．
０］オクタン（１１）を得た。

この化合物０．７１Ｈ’を用い実施例１と同様に処理し
、再結晶を１回行ない（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）　−
６−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−７−ヒ
ドロキシビシクロ［３，３，０’ｌオクタン−６−オン
（１）を０５１１得た。

比旋光度、〔α）ｊ’＋９．７°（Ｃ＝ｔ７ろ、ＣＨＣ
Ｌ３　）光学純度　実施例１と同様にして決定 再結晶前　７６．６％ｅ、ｅ、　　再結晶後　９８．６
％ｅ、ｅ。

実施例　５ 実施例６と同様にして培養したｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃ
ｅｓｃａｒｌｓｂｅｒｇｅｎｓｉｓ　工ＦＯ０５６５と
、（ＩＳＲ，５Ｒ８）　−２−エトキシカルボニル−７
，７−ニチレンジオキシビシクロ［３，３，０，：ｌオ
クタン−３−オン（■）５００■を用い、製造例５と同
様にして反応を開始した。グルコースな４時間後に１０
７．２３時間後に１０５’加え、６８時間振とうした。

その後、実施例６と同様の後処理を行ない（Ｉｓ、５Ｒ
）−２−エトキシカルボニル−７，７−ニチレンジオキ
シビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン（財）２
１９Ｑを得た。

比旋光度　〔α〕Ｌ１＋１２゜６°（Ｃ＝２．０８、Ｃ
ＨＣＬ３）この化合物を上記した製造例２および６と同
様に処理して（ＩＲ，５８，６８，７Ｒ）　−３，３−
エチレンジオキシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２′
−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ（５，３，Ｏ］
オクタン（■）を得た。

この化合物０５２１を用い実施例１と同様に処理し、再
結晶を２回行ない（ＩＲ，５Ｓ、６８，７Ｒ）　−６−
第三ブチルジフェニルシリルオキンメチルー７−ヒドロ
キシビシクロ［３，３，０，：ｌオクタン−６−オン（
１）を０１８１得た。

比旋光度　〔α〕Ｌ１＋９７°（Ｃ’＝１．６８、ＣＨ
Ｃ４口光学線光学純度例１と同様にして決定 再結晶前　５０６％ｅ、ｅ、　　再結晶後　９９．０％
ｅ、ｅ。

製造例　４ （ＩＲ，５８，６８，７Ｒ）　−３，３−エチレンジオ
キシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２’−テトラヒド
ロピラニルオキシ）ビシクロ［３，３，［］’：ｌオク
タン（Ｉｔ）２、［１０ｒの（１’Ｒ，５８，６８，７
Ｒ）　−６−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル
−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］オクタン−６
−オン（１）、６．０８７のエチレングリコール、触媒
量のｐ−１ルエンスルホン酸、６０−のベンゼンの混合
物を水分離器をつけ１時間還流攪拌した。冷後反応液は
飽和炭酸水素ナト９ウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去後残留物に
０．６２？のジヒドロビラン、０．１２　ｆのｐ−トル
エンスルホン酸ビｙジニウム、２０ｍの無水塩化メチレ
ンを加え室温下に２時間攪拌した。その後反応溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。

塩化メチレンを減圧下に留去後残留物を３０ｍのテトラ
ヒドロフランに溶解し、次いで５．４−０ｍのフッ化テ
トラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン１．０Ｍ
溶液を加え、室温下に６時間攪拌した。その後、テトラ
ヒドロフランを減圧下に留去し、残留物に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、飽和食塩水で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧
下に留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
溶出液：６３〜６０％（ｖ／ｖ　）酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン）にて精製し、油状の表題化合物１．３３９を得
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される光学活性な（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−６
   −第三ブチルジフエニルシリルオキシメチル−７−ヒド
   ロキシビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オン。 ２）次の式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３，３−エチ
   レンジオキシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２′−テ
   トラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ〔３．３．０〕オ
   クタンを塩基の存在下に第三ブチルジフェニルクロロシ
   ランと反応させて、次の式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物を生成せしめ、次いで得られた化合物
   のエチレンジオキシ基およびテトラヒドロピラニル基を
   酸性条件下に離脱させることを特徴とする次の式（ I
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される光学活性な（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−６
   −第三ブチルジフエニルシリルオキシメチル−７−ヒド
   ロキシビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンの製
   造方法。