FI76083B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6-dihydro-11-alkylenmorfantridin-6-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6-dihydro-11-alkylenmorfantridin-6-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76083B FI76083B FI821141A FI821141A FI76083B FI 76083 B FI76083 B FI 76083B FI 821141 A FI821141 A FI 821141A FI 821141 A FI821141 A FI 821141A FI 76083 B FI76083 B FI 76083B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cis
- formula
- trans
- carbonylmethylene
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 4-ethylpiperazin-1-yl Chemical group 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical group C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTHMDVZIZBUTIE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound CN1CCN(C(=O)CCl)CC1 OTHMDVZIZBUTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITCDFVWOJCMJKS-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(=O)N)(P(=O)(ON1CCN(CC1)C)O)CC Chemical compound C(C)C(C(=O)N)(P(=O)(ON1CCN(CC1)C)O)CC ITCDFVWOJCMJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DZNOBLZTGURFBE-UHFFFAOYSA-N [2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)oxyphosphinic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)CP(O)(=O)ON1CCN(C)CC1 DZNOBLZTGURFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 doseâresponse relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i 76083
MenetelmÀ terapeuttisesti kÀyttökelpoisten 5,6-di-hydro-ll-alkyleenimorfantridin-6-onien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee 5,6-dihydro-ll-alkyleenimorfantri- din-6-onien valmistamiseksi. NÀitÀ yhdisteitÀ voidaan kÀyttÀÀ lÀÀkeaineina.
On tunnettua, ettÀ 5 , ll-dihydro-6H-pyrido/~l, 3-b7 -/1,4./bentsodiatsepin-6-oni-tyyppisillÀ trisyklisillÀ 10 rengassysteemeillÀ on arvokkaita ominaisuuksia (Arzneim. -Forsch. 27, 356 (1977); DE-hakemusjulkaisu 27 25 501, DE-hakemusjulkaisu 27 24 478), joilla on merkitystÀ maha- ja pöhjukaissuolihaavan hoidossa. EP-hakemusjulkaisussa 19 157 on kuvattu 5,6-dihydro-ll-alkyleenimorfantri-15 din-6-oneja, jotka ovat vÀlituotteita terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistuksessa.
Nyt todettiin, ettĂ€ 5,6-dihydro-ll-alkyleenimor-fantridin-6-oneilla, joilla on kaava I, " /â\ g
,Ï H C-N N-RJ
ΠD II v / O N-' jossa R ja R merkitsevÀt vetyÀ, klooria tai metyyliÀ ja 30 R^ on vety tai Cj^-alkyyli, ja niiden fysiologisesti hyvÀksyttÀvillÀ happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyĂ€ cis-trans-isomeereinĂ€ Ia ja Ib: 2 76083 r2ââŹC0-r1
5 Χί-R3 R-N V CTtI
o â N-f o la lb 1Q R-* on edullisesti etyyli- ja varsinkin metyyliryhmĂ€.
Seuraavat yhdisteet mainittakoon erityisen tehokkaina : cis,trans-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyyli-metyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni, ^2 cis-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylimetyleeni- 5,6-dihydromorfantridin-6-oni, cis,trans-11-(4-etyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylimety-leeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni, cis,trans-2-kloori-11-(4-etyylipiperatsin-l-yyli)karbo-2o nyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni, cis,trans-2-metyyli-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni.
NÀistÀ yhdisteistÀ pidetÀÀn edullisina cis-iso-meerejÀ.
22 Keksinnön mukaisia, kaavan I mukaisia yhdisteitÀ valmistetaan siten, ettÀ a) yhdiste, jolla on kaava II, H ?, 3° 11 /c\
H C-Z
II
o 35 1 2 jossa R ja R ovat edellĂ€ mÀÀritellyt ja Z on nukleo-fuginen reaktiivinen ryhmĂ€, saatetaan reagoimaan piperat-siinin kanssa, jolla on kaava Ha li 3 3 76083 ÎÎ N-R Ha 5 jossa on edellĂ€ mÀÀritelty, tai b) 5,S-dihydromorfantridiini-6,11-dioni, jolla on kaava V, o 15 jossa Rx ja R ovat edellĂ€ mÀÀritellyt, saatetaan reagoimaan fosfonaatin kanssa, jolla on kaava VI, R0 n o 20 \° 0 / \
P-CH-C-N N-R VI
ro7 2 v_y 25 jossa R on alkyyliryhmÀ, jossa on 1-3 C-atomia ja R^ on edellÀ mÀÀritelty, Wittig-reaktion olosuhteissa iner-tissÀ liuottimessa siten, ettÀ lÀsnÀ on mooliekvivalentti emÀstÀ 20-80°C:n lÀmpötilassa ja nÀin saatu yhdiste mah-lisesti erotetaan puhtaaksi cis- ja trans-isomeeriksi 30 ja/tai mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyvÀksyttÀvÀn hapon happoadditiosuolaksi.
Nukleofugisena reagoivana ryhmÀnÀ Z tulevat kysymykseen halogeeniatomit, erityisesti kloori.
Reaktio a) tapahtuu tarkoituksenmukaisesti, kun 35 lÀsnÀ on mooliekvivalentti tertiÀÀristÀ amiinia, kuten esim. trietyyliamiinia, inertissÀ liuottimessa, kuten 4 76083 syklisessÀ tyydyttyneessÀ eetterissÀ, erityisesti tetra-hydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai polaarisessa ap-roottisessa liuottimessa, edullisesti dimetyyliformami-dissa, lÀmpötiloissa 0-150°C, edullisesti 20-80°C, ja 5 reaktio on yleensÀ pÀÀttynyt 3-10 tunnin kuluessa.
Mahdollisesti voidaan myös menetellÀ siten, ettÀ kÀytetÀÀn ylimÀÀrin kaavan Ha mukaista amiinia, joka toimii samanaikaisesti liuottimena ja mahdollisesti happoa sitovana aineena.
10 Reaktio b) saatetaan edullisesti tapahtumaan kÀyt tÀen dimetyyliformamidia liuottimena. EmÀkseksi soveltuu erityisesti natriumalkoholaatti, natriumhydridi, natriumamidi tai metalliorgaaninen yhdiste, kuten n-bu-tyylilitium.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan yleensÀ kitei nÀ ja ne voidaan kiteyttÀÀ uudelleen tavanomaisista orgaanisista liuottimista, edullisesti alemmasta alkoholista, kuten etanolista, tai alemmasta esteristÀ, edullisesti etikkahapon etyyliesteristÀ, tai ne voidaan puh-20 distaa pylvÀskromatografiaa kÀyttÀen.
Kaavan VI mukaisia fosfonaatteja voidaan valmistaa - mikÀli ne eivÀt ole tunnettuja - Arbusow-reaktiol-la vastaavasta halogeenialkyylihappoamidista ja trial-kyy lifosflitistÀ.
25 Cis-trans-isomeeriseos voidaan erottaa jakoki- teytyksellÀ tai pylvÀskromatografiÀllÀ. Jakokiteytys voi tapahtua alemmassa esterissÀ, edullisesti etikkahapon etyyliesterissÀ, tai alemmassa yksiarvoisessa alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa. PylvÀskroma-30 tografinen erotus onnistuu erityisesti silikageelillÀ kÀyttÀen metyleenikloridia tai seosta, joka koostuu metyleenikloridista ja metanolista tilavuussuhteen ollessa vÀlillÀ 99:1 - 85:15.
YksittÀisten isomeerien jÀrjestys mÀÀritetÀÀn 35 esimerkiksi röntgenrakenenanalyysin avulla.
5 76083
Mahdollisesti muutetaan saadut keksinnön mukaiset yhdisteet fysiologisesti hyvÀksyttÀvÀn hapon happoaddi-tiosuolaksi. Tavanomaisina fysiologisesti hyvÀksyttÀvinÀ orgaanisina tai epÀorgaanisina happoina tulevat kysee-5 seen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, fosfori-happo tai rikkihappo ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaalihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipiini-happo tai bentsoehappo tai ne voidaan saada selville 10 esim. julkaisusta Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 66, sivut 1-5 (1977).
Happoadditiosuoloja saadaan yleensÀ sinÀnsÀ tunnetulla tavalla sekoittamalla vapaaseen emÀkseen tai sen liuoksiin vastaavaa happea tai sen liuoksia orgaa-15 nisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa tai propanolissa tai alemmassa ketonissa kuten asetonissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyyliketonissa tai eetterissÀ kuten dietyylieetterissÀ, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanis-20 sa. Kiteiden parempaa erottumista varten voidan myös kÀyttÀÀ mainittujen liuottimien seoksia.
Kaavan II mukaisia lĂ€htöaineita saadaan siten, ettĂ€ cis,trans-ll-karboksimetyleeni-5,6-dihydromorfan-tridin-6-oni, jolla on kaava III, '-ÎČζŸ-'1
C
30 \:OOH
, 1 ? jossa R ja R merkitsevÀt samaa kuin edellÀ, muutetaan tavanomaisella tavalla ylimÀÀrÀllÀ tionyylikloridia 35 huoneen lÀmpötilassa karboksyylihappohalogenidiksi.
6 76083
Kaavan III mukaisia yhdisteitÀ saadaan saippuoimalla vastaavat esterit (DE-hakemusjulkaisu 29 18 832) alkoholipitoisella alkalilipeÀllÀ 40-49°C:ssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden fysiolo-5 gisesti hyvÀksyttÀvÀt happoadditiosuolat ovat lÀÀkkeitÀ, jotka soveltuvat arvokkaina lÀÀkeaineina sellaisten sairaustilojen hoitoon, jotka liittyvÀt patologisesti kohonneeseen mahahapon eritykseen - kuten esim. maha-ja pöhjukaissuolihaavan hoitoon.
10 Mahahapon erityksen estyminen ilmenee mahan li makalvon pH-arvon kohoamisena. SitÀ tutkitaan ryhmiltÀ, jotka kÀsittÀvÀt 5 hereillÀ olevaa naaraspuolista Sprague-Dawley-rottaa (paino 160-180 g). ElÀimet eivÀt saa viimeisten 48 tunnin aikana ollenkaan ravintoa 15 (vettÀ vapaasti), ja niille annetaan eri suuruisia annoksia testiaineita (subkutaanisesti). Tunnin kuluttua ne nukutetaan kÀyttÀen heksoharbitaali-Na:ta (46,4 mg/kg intravenööristi annosteltuna). Lopuksi johdetaan pH-elektrodi (Philips-spesiaali-elektrodi, tyyppiÀ CJP) 20 mahalaukkuun ja pH-arvo mitataan mahan limakalvon pinnalta (kÀsittelemÀttömien elÀinten pH-arvo: 1,40 - 0,02; N = 200). Lineaarisesta reagressiosta annettujen annosten logaritmien ja pH-arvon kohoamisen vÀlillÀ mÀÀritetÀÀn ED 0,75:nÀ se annos, joka aikaansaa ver-25 rattuna kÀsittelemÀttömiin kontrollielÀimiin pH-arvon kohoamisen keskimÀÀrin 0,75:llÀ.
Mahahaavan muodostumista ehkÀisevÀn vaikutuksen tutkimiseksi saavat ryhmÀt, jotka kÀsittÀvÀt 10 naaras-puolista Sprague-Dawley-rottaa (paino 160-180 g) 1 mg/kg 30 reserpiiniÀ intraperitoneaalisesti ja tÀmÀn jÀlkeen niitÀ pidetÀÀn 18 tunnin ajan ilman ravintoa (vettÀ vapaasti). TÀmÀn ajan kuluttua elÀimet saavat 21,5 mg/kg indometasiiniÀ intraperioneaalisesti ja testiainetta suun kautta ja lopuksi niitÀ pidetÀÀn 6 tunnin ajan 35 8°C:n lÀmpötilassa ja tÀmÀn jÀlkeen ne tapetaan. Maha laukut leikataan pois ja mÀÀritetÀÀn haavaisten lima- 7 76083 kalvovaurioiden kokonaispinta. Lineraarisista regressioista annettujen annosten logaritmien ja haavaumapinnan suhteellisen pienenemisen vÀlillÀ - ottaen huomioon kontrollielÀimet - mÀÀritetÀÀn ED 50 %:na se annos, 5 joka saa aikaan haavaumapinnan pienenemisen 50 %:lla.
Antikolinergisten sivuvaikutusten (mustuaislaa-jentuma, sylejnerityksen estyminen) toteamiseksi saavat ryhmÀt, jotka kÀsittÀvÀt 5-10 naaraspuolista Sprague-Dawley-rottaa (paino 160-200 g), testiainetta subkutaa-10 nisesti (ihon kautta). Tunnin kuluttua mitataan mustu-aisten lÀpimitta. Lopuksi elÀimet saavat 0,6 mg/kg Carbachol'ia intraperitoneaalisesti. 5 minuutin kuluttua imetÀÀn Carbachol-stimulaation johdosta erittynyt sylki 4 cm leveÀn yleisindikaattoripaperiliuskan (Merck) 15 avulla. Mittana syljen erittymiselle toimii emÀksisen syljen johdosta siniseksi vÀrjÀytynyt indikaattoripape-rin pinta. Oletetaan, ettÀ syljen eritys on estynyt testiaineiden johdosta, jos paperin siniseksi vÀrjÀytynyt pinta on yli 50 % pienempi kuin kontrolleissa.
20 Annosten logaritmien ja syljen erityksen estymisen tiheyden vÀlillÀ vallitsevat lineaariset suhteet, joiden tulkinta tapahtuu viahtoehtoisesti Probit-analyysiÀ kÀyttÀen. ED 50:ksi mÀÀritetÀÀn se annos, joka aikaansaa syljen erityksen estymisen 50 %:n suhteellisella 25 yleisyydellÀ.
Mustuaista laajentavassa vaikutuksessa ovat lineaariset regressiot annoslogaritmien ja mustuaisten lÀpimitan lisÀÀntymisen vÀlillÀ mm:nÀ, josta lasketaan ED 2 mm:nÀ se annos, joka suurentaa mustuaisen lÀpimittaa 30 2 mm:llÀ.
Vertailuaineena toimii pirentsepiini (5,11-di-hydro-ll-^J4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli7-6H-pyrido/2,3-B7/Î,?7bentsodiatsepin-6-oni; DE-patentti-julkaisu 1 795 183).
35 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet saa vat aikaan mahahapon erityksen estymisen, joka ilmenee annoksesta riippuvaisena pH-arvon kohoamisena mahalaukun 8 76083 limakalvon ulkopinnalla (taulukko 1). Edelleen ne estÀvÀt mahahaavan muodostumisen (taulukko 2). Molemmissa testeissÀ ovat aineet vaikutukseltaan parempia kuin tunnettu lÀÀkeaine pirentsepiini (DE-patenttijulkaisu 5 1 795 183). TÀmÀn lisÀksi niillÀ on korkeampi vaikutus- aine-spesifiteetti kuin pirentsepiinillÀ; se ilmenee oleellisesti suurempana etÀisyytenÀ, joka vallitsee eritystÀ estÀvien annosten ja niiden annosten vÀlillÀ, jotka aiheuttavat ei-toivottuja antiklonergisiÀ sivu-10 vaikutuksia kuten mustuaisten laajenemista tai syljen erityksen estymistÀ (taulukko 1).
Taulukko 1: Mahahaponerityksen estyminen ja antikoliner-ginen vaikutus rotalla 15__________
Testimalli Esim. 1 Esim. 1 Pirentsepiini cis/ cis ___trans___
Mahahapon erityksen ED 0,75__0,005__0,032__Q,Q86_ estyminen__S.V.__>1,6__2/7__1^0_ 2 0 Mustuaista laajentava vaikutus ED 2 nm__>215__198__1/5_ ED 0,75nm/ >3900 6200 ÎȘ9 __ED 0,75____
SyljeneritystĂ€ estĂ€vĂ€ vaikutus ED 50 90 50 2,0 25 ED 50/ 1800 â16ĂĂ 23 _ED 0,75_
Subkutaaninen annostelu; S.V. = suhteellinen vaikutus Vaikuttavat annokset yksikköinÀ mg/kg
Taulukko 2: Mahahaavan muodostumista ehkÀisevÀ vaikutus JU rotalla
Esimerkki ED 50 % S.V.
_mg/kg_ l,cis/trans 2,1 3,1 l,cis 1,7 3,8 pirentsepiini 6,5 1,0 35 Suun kautta tapahtuva annostelu; S.V. = suhteellinen vaikutus tl 9 76083
EsillÀ olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitÀ voidaan tÀmÀn vuoksi kÀyttÀÀ hoidettaessa sellaisia sairaustiloja, joihin liittyy patologisesti kohonnut mahahapon eritys.
5 Uusia yhdisteitÀ voidaan kÀyttÀÀ tavanomaisina galeenisina antomuotoina, kiinteinÀ tai nestemÀisinÀ, kuten tabletteina, kapseleina, jauheina, granulaatteina, lÀÀkerakeina tai liuoksina. NÀitÀ valmistetaan tavanomaisella tavalla. Vaikuttaviin aineisiin voidaan tÀllöin 10 sekoittaa tavanomaisia galeenisia apuaineita, kuten talkkia, arabikumia, sakkaroosia, laktoosia, vilja- tai ! maissitÀrkkelystÀ, perunajauhoa, magnesiumstearaattia, alginaatteja, tragacanth-kumia, carraghenaatteja, poly-vinyylialkoholeja, polyvinyylipyrrolidonia, vesipitoisia 15 tai vedettömiÀ kanta ja-aineita kostutusaineita, dispergoin-tiaineita, emulgaattoreita ja/tai sÀilöntÀaineita (vrt.
L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics). NÀin saadut valmisteet sisÀltÀvÀt vaikuttavaa ainetta normaalisti 0,001-99 paino-%.
20 Edullisena pidetyt valmisteet ovat antomuotona, joka soveltuu oraaliseen annosteluun. TÀllaisia antomuo-toja ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, lÀÀkera-keet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset, suspensiot ja kestomuodot. Kysymykseen tulevat myös parenteraaliset ' 25 valmisteet, kuten infuusioliuokset. Edelleen mainit takoon valmisteina esimerkiksi myös perÀpuikot.
Vastaavia tabletteja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavaan aineeseen tunnettuja apuaineita, esim. inerttejÀ laimennusaineita, kuten 30 dekstroosia, sokeria, sorbitolia, mannitolia, polyvi- nyyli pyrrolidonia, kalsiumkarbonaattia, kalsiumfosfaat-tia tai maitosokeria, hajotusaineita, kuten maissia, tÀrkkelystÀ tai algiinihappoa, sideaineita kuten tÀrkkelystÀ tai gelatiineja, liukuaineita, kuten magnesium-35 stearaattia tai talkkia ja/tai kestovaikutuksen saavuttamiseksi kÀytettÀviÀ aineita, kuten karboksipolymety-leeniÀ, karboksimetyyliselluloosaa, selluloosa-asetaatti- 76083 ίο ftalaattia tai polyvinyyliasetaattia. Tabletit voivat myös koostua useammista kerroksista.
Vastaavasti voidaan lÀÀkerakeita valmistaa pÀÀllystÀmÀllÀ lÀÀkerakeiden sisukset, jotka on valmistettu 5 vastaavasti kuten tabletit, tavallisesti lÀÀkerakeiden pÀÀllysteissÀ kÀytetyillÀ aineilla, esim. kollidonilla tai shcellackalla, arabikumilla, talkilla titaanidioksidilla tai sokerilla. TÀllöin voi myös lÀÀkerakeen pÀÀllyskuori koostua useammista kerroksista, jolloin 10 voidaan kÀyttÀÀ edellÀ tablettien kohdalla mainittuja apuaineita.
Liuokset tai suspensiot, jotka sisÀltÀvÀt keksinnön mukaisia vaikuttavia aineita voivat lisÀksi sisÀltÀÀ makua parantavia aineita, kuten vanilliinia tai 15 appelsiiniuutetta. Ne voivat tÀmÀn lisÀksi sisÀltÀÀ suspensoimisaineita, kuten natriumkarboksimetyylisel-luloosaa, tai sÀilöntöaineita, kuten p-hydroksibentso-aatteja. Vaikuttavia aineita sisÀltÀviÀ kapseleita voidaan valmistaa esimerkiksi siten, ettÀ vaikuttavaan ai-20 neeseen sekoitetaan inerttiÀ kantaja-ainetta kuten maitosokeria tai sorbitolia ja suljetaan gelatiinikap-seleihin. Sopivia perÀpuikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tarkoitukseen soveltuvien kantaja-aineiden, kuten neutraalirasvojen tai polyetyleeni-25 glykolin tai niiden johdannaisten kanssa.
Yhdisteiden annostus on riippuvainen potilaan iÀstÀ, tilasta ja painosta sekÀ annostelutavasta. YleensÀ on pÀivittÀinen annos vaikuttavaa ainetta 5-100, edulisesti 10-80 mg.
30 EsillÀ olevaa keksintöÀ selvennetÀÀn seuraavil- la suoritusesimerkeillÀ. Cis,trans-isomeeriseosten sulamispisteet voivat tÀllöin vaihdella riippuen cis-trans-mÀÀrÀsuhteista.
n 76083
Esimerkki 1
Cis- ja trans-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni A. LÀhtöaineen valmistus 5 30,0 g:aan (108 mmol) 11-karbometoksimetyleeni- 5.6- dihydromorfantridin-6-onia 150 ml:ssa etanolia lisÀtÀÀn 200 ml 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta ja sekoitetaan 2 tunnin ajan refluksointilÀmpötilassa. JÀÀhdyttÀmisen jÀlkeen reaktioseos suodatetaan ja haihdu- 10 tetaan vesisuihkupumpun tyhjiössÀ suunnilleen puoleen. Sen jÀlkeen tehdÀÀn happameksi vÀkevÀllÀ suolahapolla jÀÀhdyttÀen samalla jÀillÀ, saostuvat kiteet imusuoda-tetaan ja pestÀÀn hyvin vedellÀ. EristetÀÀn 27 g (94 %) cis-trans-ll-karboksimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-15 6-onia, sp. 258-260°C.
31.0 g:aan (124 mmol) nÀin valmistettua yhdistettÀ lisÀtÀÀn 200 ml tionyylikloridia ja sekoitetaan huoneen lÀmpötilassa. Tunnin kuluessa muodostuu liuos.
Sen jÀlkeen kun on edelleen sekoitettu 1 tunnin ajan 20 poistetaan tionyylikloridi tislaamalla öljypumpun tyhjiössÀ, jÀÀnnös liuotetaan pieneen mÀÀrÀÀn tolueenia ja liuotin poistetaan jÀlleen tislaamalla tÀydellisesti. JÀljelle jÀÀvÀ cis,trans-ll-kloorikarbonyylimetyleeni- 5.6- dihydromorfantridin-6-oni (saanto 99 %) on riittÀ-25 vÀn puhdasta kÀytettÀvÀksi jatkoreaktioissa.
B. Lopputuotteen valmistus 35.1 g:aan (124 mmol) 11-kloorikarbonyylimety-leeni-5,6-dihydromorfantridin-6-onia (cis,trans-iso-meeriseos) 140 mlsssa dimetyyliformamidia lisÀtÀÀn an- 30 noksittain ja hyvin sekoittaen 12,9 g (129 mmol) N- metyylipiperatsiinia ja 12,5 g (124 mmol) trietyyliamii-nia ja sekoitetaan 2 tunnin ajan typpiatmosfÀÀrissÀ huoneen lÀmpötilassa. Sen jÀlkeen kun liuotin on tislattu tÀydellisesti tyhjiössÀ, jakouutetaan jÀÀnnös 35 metyleenikloridiin ja veteen, vesipitoinen faasi saatetaan laimealla natriumhydroksidiliuoksella heikosti 76083 12 emÀksiseksi, vesipitoista faasia uutetaan vielÀ kaksi kertaa metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestÀÀn perusteellisesti vedellÀ. Kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen faasi saadaan 36 g raakatuotetta.
5 Puhtaan cis,trans-isomeeriseoksen valmistamisek si raakatuote puhdistetaan pylvÀskromatografisesti (si-likageeli, metyleenikloridi/metanoli 95/5). EristetÀÀn 34.0 g (75 %) cis,trans-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni·H20, 10 sp. 125-128°C.
Cis,trans-isomeerien erottamiseksi digeroidaan 16.0 g isomeeriseosta 200 ml:11a kiehuvaa etikkahappo-etyyliesteriÀ ja liukenemattomat aineosat imusuodate-taan kuumassa. Saadaan 7,0 g vÀrittömiÀ kiinteitÀ ai- 15 neita, jotka koostuvat ohutkerroskromatogrammin mukaan (silikageeli, eluointiaine tolueeni/metanoli 85/15) etupÀÀssÀ ei-poolisesta cis-isomeeristÀ, ja jotka kiteytetÀÀn uudelleen etikkahappoetyyliesteristÀ. Sp.: 229-231°C.
20 Suodoksen haihduttamisen jÀlkeen jÀÀnnös liuo tetaan niin suureen mÀÀrÀÀn kiehuvaa etikkahappoetyyli-esteriÀ, ettÀ kaikki juuri liukenee. KylmÀssÀ kiteytyvÀ 1. fraktio koostuu yleensÀ isomeeriseoksesta.
TÀmÀn jÀlkeen jÀljelle jÀÀvÀstÀ emÀliuoksesta kiteytyy 25 kuitenkin noin 5 g voimakkaasti rikastunutta polaarista trans-isomeeriÀ.
KiteyttÀmÀllÀ vielÀ kerran uudelleen etikkahappoetyyliesteristÀ saadaan puhdas trans-isomeeri vÀrittömien kiteiden muodossa. Sp.: 219-221°C.
30 Molemmat isomeerit sisÀltÀvÀt 1/4 moolia kide- vettÀ. Geometristen isomeerien jÀrjestys mÀÀritettiin röntgenrakenne-analyysin avulla.
13 76083
H ?, H O
N Î1 n " Âź5°) 8Ÿ 0 w v__/ 5 cis trans
Vastaavasti kuin esimerkissÀ 1. valmistettiin: 10 2. cis,trans-11-(4-etyylipiperatsin-l-yyli)- karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni-0,5 H^O, sp.: 112-115°C.
3. cis,trans-2-metyyli-ll-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6- 15 oni.0,5 H20, sp. 115-117°C.
4. cis,trans-2-metyyli-11-(4-etyylipiperatsin-l-yyli) karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni*0,5 H20 sp. 116-117°C.
5. cis,trans-3-metyyli-ll-(4-metyylipiperatsin-20 1-yyli)karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin- 6-oni·0,5 H2O.0,5 HC1, sp. 117-118°C.
6. cis,trans-3-metyyli-ll-(4-etyylipiperatsin-l-yyli) karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni*H20, sp. 216-220°C.
25 7. cis,trans-2-kloori-ll-(4-metyylipiperatsin- 1-yyli)karbonyylimetyleeni-5,6-dihdyromorfantridin-6-oni-0,5 H20, sp. 230-232°C.
8. cis,trans-2-kloori-ll-(4-etyylipiperatsin-l-yyli) karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfanitridin-6-30 oni, sp.: 230-233°C.
Esimerkki 9 cis,trans-ll-piperatsin-l-yylikarbonyylimetyleeni- 5,6-dihydromorfantridin-6-oni·2 H20 7,0 g (25 mmol) 11-kloorikarbonyylimetyleeni-35 5,6-dihydromorfantridin-6-onia (cis,trans-isomeeriseos) 14 76083 50 ml:ssa dimetyyliformamidia tiputetaan hyvin sekoittaen liuokseen, jossa on 7,8 g (91 mmol) piperatsiinia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sekoitetaan 3 tunnin ajan typpiatmosfÀÀrissÀ huoneen lÀmpötilassa. Sen jÀl-5 keen kun liuotin on tislattu tÀydellisesti öljypumpun tyhjiössÀ pois, jakouutetaan jÀÀnnös metyleenikloridiin ja veteen vesipitoinen faasi tehdÀÀn laimealla natrium-hydroksidiliuoksella heikosti emÀksiseksi, vesipitoista faasia uutetaan vielÀ kaksi kertaa metyleenikloridilla 10 ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestÀÀn vedellÀ perusteellisesti. Kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen faasi saadaan raakatuote.
Puhtaan cis,trans-isomeeriseoksen valmistamiseksi raakatuote puhdistetaan pylvÀskromatografiaa kÀyttÀ-15 en (silikageeli, eluointiaine metyleenikloridi/metano-li 95/5). NÀin saadaan 31 % vÀrittömiÀ kiteitÀ, sp.
150-152°C (hajoaa).
Esimerkki 10
cis,trans-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-karbonyyli-20 metyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni· I^O
A. Wittig-fosfaatin valmistus 20,0 g:aan (177 mmol) klooriasetyylikloridia 200 ml:ssa metyleenikloridia lisÀtÀÀn 0°C:ssa hyvin sekoittaen 17,7 g (177 mmol) N-metyylipiperatsiinia ja 25 sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan huoneen lÀmpötilassa. Reaktioseos tehdÀÀn sen jÀlkeen 10-%:isella natrium-hydroksidiliuoksella heikosti emÀksiseksi, sekoitetaan vielÀ 15 min ajan huoneen lÀmpötilassa, orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoista faasia uutetaan vielÀ kak-30 si kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestÀÀn vedellÀ, kuivataan ja haihdutetaan noin 200 ml:ksi.
TÀhÀn l-klooriasetyyli-4-metyylipiperatsiinin metyleenikloridiliuokseen lisÀtÀÀn 147 g (885 mmol) 35 trietyylifosfiittia ja tislataan metyleenikloridi tÀytekappale kolonnin lÀpi normaalipaineessa. Sen jÀlkeen kuumennetaan 2 tunnin ajan sÀilyttÀen kolonnitis- n 15 76083 laus 140°C:ssa (etyleenikloridin poisto tislaamalla).
Sen jÀlkeen kun trietyylifosfiitti on varovasti tislattu pois öljypumpun tyhjiössÀ, puhdistetaan jÀÀnnös pylvÀs-kromatografiaa kÀyttÀen (silikageeli, eluointiaine mety-5 leenikloridi/metanoli 95/5). EristetÀÀn 15 g (31 %) di-etyyli-4-metyylipiperatsin-l-yylifosfonasetamidia keltaisena öljynÀ.
B. Lopputuotteen valmistus 7,2 g (32,4 mmol) 5,6-dihydromorfantridiini-10 6,11-dionia liuotetaan 40 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitetaan tyypiatmosfÀÀrissÀ. Sitten tiputetaan hitaasti samanaikaisesti 13,3 g (48,0 mmol) dietyyli-4-metyylipiperatsin-l-yylifosfonasetamidia ja 8,4 g (48,0 mmol) natriummetylaattia (30 %) liuotettuna 15 20 ml:aan dimetyyliformamidia (vÀrin lisÀÀntyminen ja lÀmpötilan kohoaminen osoittavat Wittig-reaktion alkamisen). Kun seosta on sekoitettu 12 tuntia huoneen lÀmpötilassa poistetaan liuotin öljypumpun tyhjiössÀ ja jÀÀnnös jakouutetaan veteen ja metyleenikloridiin.
20 Orgaanisen faasin haihduttamisen jÀlkeen puhdistetaan raakatuote pylvÀskromatografiaa kÀyttÀen (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli 95/5). EristetÀÀn 4,1 g (35 %) cis,trans-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyyli-metyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni.H20, sp.: 111-25 115°C.
Claims (4)
1. MenetelmĂ€ terapeuttisesti kĂ€yttökelpoisten 5,6-dihydro-ll-alkyleenimorfantridin-6-onien valmistami-5 seksi, joilla on kaava I, i° Il / \ H^Cv"C-N N-R3 · \_/ 15 jossa R^ ja R2 merkitsevĂ€t vetyĂ€, klooria tai metyyliĂ€ ja r3 on vety tai C^_3~alkyyli, ja/tai niiden fysiologisesti hyvĂ€ksyttĂ€vien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitĂ€, ettĂ€ 20 a) yhdiste, jolla on kaava II, b| ÎÎ-â1 ii
25 X / \ H NC-Z H O 1 9 30 jossa R ja R ovat edellÀ mÀÀritellyt ja Z on nukleo-fuginen reaktiivinen ryhmÀ, saatetaan reagoimaan pipe-ratsiinin kanssa, jolla on kaava Ha 3 HN N-R Ha
35 V_/ 17 760 8 3 jossa on edellÀ mÀÀritelty, tai b) 5,6-dihydromorfantridiini-6,11-dioni, jolla on kaava V, H ° C "II k1 o 10 jossa R ja R ovat edellÀ mÀÀritellyt, saatetaan reagoimaan fosfonaatin kanssa, jolla on kaava VI, RO . O O r------ \ 15 " " / \ 3 ^>p-ch2-c-n N-R VI RO"^ jossa R on alkyyliryhmÀ, jossa on 1-3 C-atomia ja R3 on edellÀ mÀÀritelty, Wittig-reaktion olosuhteissa iner-20 tissÀ liuottimessa siten, ettÀ lÀsnÀ on mooliekvi-valentti emÀstÀ 20-80°C:n lÀmpötilassa ja nÀin saatu yhdiste mahdollisesti erotetaan puhtaaksi cis- ja trans-isomeeriksi ja/tai mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyvÀksyttÀvÀn hapon happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan cis-muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ valmistetaan ll-(4-metyy- 30 lipiperatsin-l-yyli)karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromor-fantridin-6-oni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ valmistetaan cis-ll-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylimetyleeni-5,6-di- 35 hydromorfantridin-6-oni. ie 76083
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813113094 DE3113094A1 (de) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3113094 | 1981-04-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821141A0 FI821141A0 (fi) | 1982-04-01 |
| FI821141L FI821141L (fi) | 1982-10-02 |
| FI76083B true FI76083B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76083C FI76083C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=6129030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821141A FI76083C (fi) | 1981-04-01 | 1982-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6-dihydro-11-alkylenmorfantridin-6-oner. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4399139A (fi) |
| EP (1) | EP0061709B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57192370A (fi) |
| AT (1) | ATE13670T1 (fi) |
| AU (1) | AU548410B2 (fi) |
| CA (1) | CA1176248A (fi) |
| DE (2) | DE3113094A1 (fi) |
| DK (1) | DK159428C (fi) |
| FI (1) | FI76083C (fi) |
| GR (1) | GR74769B (fi) |
| IE (1) | IE52908B1 (fi) |
| NO (1) | NO158675C (fi) |
| ZA (1) | ZA822193B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1207417B (it) * | 1982-03-15 | 1989-05-17 | Menarini Sas | Azepina-6-one ad attivita'composti triciclici derivati dalla farmacologica, e procedimenti di 5,6-diidro-11h-dibenzo (b,e)fabbricazione relativi |
| DE3212794A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JP4763158B2 (ja) * | 2001-06-08 | 2011-08-31 | æ ȘćŒäŒç€ŸćČĄæèŁœäœæ | éŁæ„ćŒéä»ćăèŁ çœźă«ăăăćè»ąăăă« |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3381000A (en) * | 1963-10-16 | 1968-04-30 | Colgate Palmolive Co | Certain 11-basic substituted-5, 6-dihydromorphanthridine compounds |
| US3316245A (en) * | 1965-03-09 | 1967-04-25 | Colgate Palmolive Co | Morphanthridine carboxylic acid and derivatives |
| DE1568217A1 (de) * | 1966-12-16 | 1970-01-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| DE2724478C2 (de) * | 1977-05-31 | 1986-05-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2724501A1 (de) * | 1977-05-31 | 1978-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE4210648A1 (de) * | 1992-03-31 | 1993-10-07 | Niehoff Kg Maschf | Vorrichtung zum Spulenwechsel und insbesondere zum Wechseln einer mit metallischem Stranggut gefĂŒllten vollen Spule gegen eine leere Spule in einer Verlitzmaschine |
-
1981
- 1981-04-01 DE DE19813113094 patent/DE3113094A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-22 GR GR67375A patent/GR74769B/el unknown
- 1982-03-19 US US06/359,936 patent/US4399139A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-22 CA CA000399036A patent/CA1176248A/en not_active Expired
- 1982-03-24 EP EP82102444A patent/EP0061709B1/de not_active Expired
- 1982-03-24 DE DE8282102444T patent/DE3264007D1/de not_active Expired
- 1982-03-24 AT AT82102444T patent/ATE13670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 IE IE765/82A patent/IE52908B1/en unknown
- 1982-03-31 JP JP57051466A patent/JPS57192370A/ja active Granted
- 1982-03-31 ZA ZA822193A patent/ZA822193B/xx unknown
- 1982-03-31 AU AU82206/82A patent/AU548410B2/en not_active Ceased
- 1982-03-31 NO NO821083A patent/NO158675C/no unknown
- 1982-03-31 DK DK147382A patent/DK159428C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-01 FI FI821141A patent/FI76083C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR74769B (fi) | 1984-07-12 |
| EP0061709A1 (de) | 1982-10-06 |
| NO158675C (no) | 1988-10-19 |
| US4399139A (en) | 1983-08-16 |
| CA1176248A (en) | 1984-10-16 |
| DE3264007D1 (en) | 1985-07-11 |
| JPH033661B2 (fi) | 1991-01-21 |
| FI76083C (fi) | 1988-09-09 |
| DK159428B (da) | 1990-10-15 |
| DK147382A (da) | 1982-10-02 |
| AU548410B2 (en) | 1985-12-12 |
| EP0061709B1 (de) | 1985-06-05 |
| DK159428C (da) | 1991-03-18 |
| IE820765L (en) | 1982-10-01 |
| JPS57192370A (en) | 1982-11-26 |
| ZA822193B (en) | 1983-03-30 |
| DE3113094A1 (de) | 1982-10-21 |
| FI821141A0 (fi) | 1982-04-01 |
| NO821083L (no) | 1982-10-04 |
| ATE13670T1 (de) | 1985-06-15 |
| NO158675B (no) | 1988-07-11 |
| AU8220682A (en) | 1982-10-07 |
| FI821141L (fi) | 1982-10-02 |
| IE52908B1 (en) | 1988-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90241B (fi) | MenetelmÀ terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
| JP4145492B2 (ja) | ăăă©ăăăăăȘăăšăŒăă« | |
| HU198474B (en) | Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ÎČ-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| KR870001159B1 (ko) | íŒëŒìĄž-í ìíŹíë íŒëŒìĄžëĄ íŽë늰ì ì ìĄ°ë°©ëČ | |
| FI76083B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6-dihydro-11-alkylenmorfantridin-6-oner. | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| EP0270692A1 (en) | Antiarrhythmic agent | |
| US3926988A (en) | Substituted pyrazoles | |
| US4745111A (en) | Anti-anxiety, anti-agitation, and anti-sleepless states 4-substituted 10-cyanomethylenethieno-[4,3-e]benzoazepine derivatives, compositions, and methods of use therefor | |
| FI62056B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma substituerade nitrobenzofenonderivat | |
| JPH0243754B2 (fi) | ||
| HU192876B (en) | Process for producing 5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/ diazepin-11-one derivatives substitutes at the 5 position and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4477451A (en) | 5,6-Dihydro-11-methylenemorphanthridin-6-ones, their preparation and drugs containing these compounds | |
| US4564685A (en) | Diphenylmethane compounds | |
| FI75155C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 10-staellning substituerade 5-cyanmetylendibenso/a,d/cykloheptener. | |
| US4885278A (en) | 5-substituted 10-cyanomethylenethieno(3,4-B)benzazepines | |
| KR850000062B1 (ko) | ì믞ëì ì ìĄ°ë°©ëČ | |
| US4376773A (en) | 10-Substituted 5-cyanomethylene-10,11-dihydro-dibenzo-[a,d]-cycloheptenes, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| KR950001792B1 (ko) | ëëČ€ìŠ[b,e]ì„ìží ì ëìČŽ ë° íìëŹì§ì | |
| SK133797A3 (en) | 5h,10h-imidazoÂŁ1,2-a|indenoÂŁ1,2-e|pyrazin-4-one derivatives, preparation thereof, and drugs containing said derivatives | |
| FI60204C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner | |
| EP0141884B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives, process for preparing them and therapeutic compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |