NO158675B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfantridin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfantridin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158675B NO158675B NO821083A NO821083A NO158675B NO 158675 B NO158675 B NO 158675B NO 821083 A NO821083 A NO 821083A NO 821083 A NO821083 A NO 821083A NO 158675 B NO158675 B NO 158675B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- cis
- dihydro
- trans
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- -1 cyclic saturated ether Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical class N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVLBYZNEABGNTB-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C(C(P(=O)(O)O)N1CCN(CC1)C)=O)CC Chemical compound C(C)N(C(C(P(=O)(O)O)N1CCN(CC1)C)=O)CC RVLBYZNEABGNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTHMDVZIZBUTIE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound CN1CCN(C(=O)CCl)CC1 OTHMDVZIZBUTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-N sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 5,6-dihydro-ll-alkylen-morfantridin-6-on-forbindelser, som kan anvendes som legemidler.
Det er kjent at tricykliske ringsystemer som 5,11-dihydro-6H-pyrido [2 ,3-bl [1,4] benzodiazepin-6-oner har fordelaktige egenskaper ved behandling av mave- og duodenal-ulcera, (Arzneim.-Forsch. 27, 356 (1977); DE-OS 27 24 501, DE-OS 27 24 478. Videre er det fra DE-OS 27 24 478 kjent 5,ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b]
[1,4]benzodiazepin-6-on-derivater som er substituert i 11-stil-ling og har ulkashemmende og spasmolyttisk virkning. Endelig beskriver EP-OS 19 157 5,6-dihydro-ll-alkylen-morfantridin-6-on-derivater, som er mellomprodukter for fremstilling av legemiddel-virkestoffer.
Det har nå vist seg at 5,6-dihydro-ll-alkylen-morfantridin-6-on-derivater med formel I
hvor
R 1 betyr hydrogen, klor eller metyl, og R o betyr hydrogen eller C^_3 alkyl, og/eller deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som cis-trans-isomerer Ia og Ib:
R er fortrinnsvis etyl og særlig metyl.
Følgende forbindelser er spesielt virksomme: cis,trans-11-(4-metyl-piperazin-l-yl)-karbonylmetylen-5,6-dihydro-morfantridin-6-on cis-11-(4-metyl-piperazin-l-yl)-karbonylmetylen-5,6-dihydro-morfantridin-6-on.
Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at
a) en forbindelse med formel II
hvor R<1> har de angitte betydninger og Z utgjør en nukleofug utgående gruppe, omsettes med et piperazin med formel Ila
hvor R 2 har de angitte betydninger, eller
b) et 5,6-dihydromorfantridin-6,11-dion med formel V
hvor R^ har de angitte betydninger, omsettes med et fosfonat
med formel VI
hvor R er en alkylrest med 1-3 C-atomer og R 2 har de angitte betydninger, under Wittig-reaksjonsbetingelser i et inert løsnings-middel i nærvær av en molekvivalent av en base ved temperaturer fra 20-80°C, hvorpå de oppnådde forbindelser eventuelt adskilles i de rene cis- og trans-isomerer og/eller eventuelt overføres i syreaddisjonssaltet med en fysiologisk akseptabel syre.
Som nukleofug utgående gruppe for Z kommer halogenatomer, spesielt klor, i betraktning.
Omsetning a) kan hensiktsmessig foretas i nærvær av en molekvivalent av et tertiært amin som f.eks. trietylamin i et inert løsningsmiddel, f.eks. i en cyklisk mettet eter, spesielt tetra-hydrofuran eller dioksan, eller i et polart aprotisk løsnings-middel, fortrinnsvis dimetylformamid, ved temperaturer fra 0-150°C, fortrinnsvis 20-80°C, og er i alminnelighet over i løpet av 3-10 timer.
Eventuelt kan reaksjonen også utføres i nærvær av et overskudd av det anvendte amin med formel Ila, som samtidig tjener som løsningsmiddel og eventuelt som syrebindende middel.
Reaksjon b) foretas fortrinnsvis i dimetylformamid
som løsningsmiddel. Som base er spesielt natriumalkoholat, natriumhydrid, natriumamid eller en metallorganisk forbindelse, som n-butyl-litium, egnet.
Forbindelsen med formel I oppnås som regel i form av krystaller som kan omkrystalliseres fra vanlige organiske løsningsmidler, fortrinnsvis fra en lavere alkohol)-som etanol, eller en lavere ester, fortrinnsvis eddiksyreety1-ester, eller renses ved søylekromatografi.
Fosfonatene med formel VI kan, om de ikke er kjent, fremstilles gjennom Arbusow-reaksjon fra det korresponderende halogenalkylsyreamid og trialkylfosfitt.
Cis-trans-isomerblandingen kan adskilles ved fraksjonert krystallisasjon eller ved søylekromatografi. Den fraksjonerte krystallisasjon kan skje i en lavere ester, fortrinnsvis eddiksyreetylester, eller i en lavere enverdig alkohol, som metanol eller etanol. Den søylekromatografiske separasjon lykkes spesielt på kiselgel med metylenklorid eller en blanding av metylenklorid og metanol i volumforholdet 99:1 til 85:15.
Klassifiseringen av de enkelte isomerer foretas f.eks. ved røntgenstrukturanalyse.
De oppnådde forbindelsene overføres eventuelt i syreaddisjonssaltet av en fysiologisk akseptabel syre. Som vanlige fysiologisk akseptable organiske og uorganiske syrer kan f.eks. nevnes saltsyre, hydrogenbromidsyre, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre. Andre egnede syrer er angitt f.eks. i Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 6_6, s. 1-5 (1977).
Syreaddisjonssaltene oppnås som regel på kjent måte ved at den fri base eller en løsning av denne, blandes med den aktuelle syre eller syre-løsning i et organisk løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol som metanol, etanol eller propanol eller et lavere keton, som aceton, metyletylketon eller rr.etylisobutylketon, eller en eter som dietyleter, tetra-hydrofuran eller dioksan. For å bedre utkrystalliseringen kan også blandinger av de nevnte løsningsmidler benyttes.
Utgangsforbindélsene med formel II oppnås ved at en c is,trans-11-karboksymetylen-5.6-dihydromorfantridin-6-on med formel III
hvor R-*- har de angitte betydninger, på kjent måte
overføres i karbonsyrehalogenidet med et overskudd av Lionylklorid ved romtemperatur.
Forbindelsene med formel III oppnås ved forsepning av de tilsvarende estere (DE-OS 29 18 832) med alkoholisk alkalilut ved 40-90°C.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter er farmasøytika egnet til behandling av tilstander som har sammenheng med en patologisk øket mavesekresjon som f.eks. mave- og duodenal-ulcera. Hemmingen av mavesyresekresjonen gir seg uttrykk i en økning av maveslimhinnens pH-verdi. Den testes på grupper av bevisste hunnrotter (160-180 g, Sprague-Dawley). Dyrene fastes i 48 timer (vann ad libitum) og forbehandles med forskjellige doser av testsubstansene (s.c.) Etter 1 time bringes de i narkose med heksobarbital-Na (46,4 mg/kg i.v.)". En pH-elektrode (Philips-spesialelektrode type CJP) føres deretter inn i maven hvor pH-verdien av overflaten av mave-slimhinnen måles (pH-verdi hos ubehandlede dyr: 1,40 0,02;
N = 200) . På basis av den lineære regresjon mellom logaritmene av de appliserte doser og pH-økningen fastslås den dose,
FD 0,75 , som sammenlignet med ubehandlede kontrolldyr, forårsaker en gjennomsnittlig pH-økning på 0,75.
For undersøkelse av den anti-ulcerogene virkning gis grupper på 10 hunnrotte.r (160-180 g Sprague-Dawley) 1 mg/kg Res,erpin i.p., hvorpå de fastes i' 18 timer (vann ad libitum) . Dyrene får deretter 21,5 mg/kg Indometacin i.p. og test-substansen per os, hvoretter de holdes ved en temperatur på 8°C i 6 timer for deretter og avlives. Maven tas ut og arealet av de ulcerøse slimhinne-lesjoner bestemmes. Ut fra den lineære regresjon mellom logaritmene av de appliserte doser og den relative forminskning av ulcerasjonsflåtene sammenlignet med kontrolldyrene, bestemmes som ED 50%, den dose som forårsaker 50% forminskning av ulcus-arealet.
For å fastslå antikolinerge bivirkninger (mydriasis, salivasjonshemming) får grupper på 5-10 hunnrotter. (160-200 g, Sprayue-Dawley) testforbindelsen s.c. Etter 1 time måles pupillediameteren. Dyrene får deretter 0,6 mg/kg Carbachol i.p. Etter 5 minutter suges spytt utsondret som følge av Carbachol-stimuleringen, opp med 4 cm brede strimler universal-indikatorpapir (Merck). Som mål for spyttsekresjonen tjener indikatorpapirets blåfarvede flate forårsaket av det alkaliske spytt. En hemming av spyttsekresjonen som følge av test-substansen, antas å foreligge når de blåfarvede papirarealer er mer enn 50% mindre enn kontrollenes. Beregningen av de lineære korrelasjoner mellom logaritmene av dosene og hyppighet av salivasjons-hemmingen kan alternativt skje gjennom probit-analyse. Som ED 50 angis den dose som forårsaker salivasjons-hemming med en relativ hyppighet på 50%.
Når det gjelder den mydriatiske virkning, består det lineære regresjoner mellom logaritmen av dosen og økningen av pupillediameteren, hvor det som ED 2 mm angis den dose som forstørrer pupillediameteren med 2 mm.
Som referanseforbindelse tjener Pirenzepin (5,11-dihydro-11-[(4-metyl-1-piperazinyl)-acetyl]-6H-pyrido-[2,3,b][-1,4]-benzodiazepin-6-on; DE-PS 1 795 183)..
Forbindelsene fremstilt i.h.t. oppfinnelsen forårsaker en hemming av mavens syresekresjon som ytrer seg som en dosis-avhengig økning av pH-verdien på maveslimhinnens overflate (Tab. 1). De hemmer dessuten dannelsen av mave-ulcera (Tab. 2). I begge undersøkelser overgår virkningen av forbindelsene det kjente farmakon Pirenzepin (DE-PS 1 795 183). Dessuten har de en høyere virkningsspesifitet enn Pirenzepin som lar seg påvise gjennom en vesentlig større avstand mellom den sekresjonshemmende dose og de doser som forårsaker uønskede antikolinerge bivirkninger som mydriasis og salivasjons-hemming (Tab. 1) .
Appl. s.c.; R. v. = Relativ virksomhet
Virksom dose i mg/kg
Appl,: per os; R.v. = Relativ virksomhet
Legemidler kan inneholde en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne, og de nye forbindelser kan anvendes ved behandling av tilstander som har sammenheng med patologisk forøket mavesekresjon.
I de etterfølgende eksempler kan de angitte smeltepunkter for cis,trans-isomerblandingene svinge noe, avhengig av forholdet mellom cis-trans-mengdene.
Eksempel 1
cis- og trans-11-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonylmetylen-5,6-dihydromorfantridin-6-on
A. Fremstilling av utgangsmaterialet.
30,0 g (108 mmol)1l-karbometoksymetylen-5,6-dihydro-morfantridin-6-on i 150 ml etanol tilsettes 200 ml 10 % natronlut og omrøres i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter av-kjøling blir reaksjonsblandingen filtrert og inndampet til det halve volum under vannstråle-vakuum. Blandingen gjøres deretter sur med saltsyre under kjøling med is, hvorpå de utfelte krystaller frafiltreres og ettervaskes godt med vann. Herved isoleres 27 g (94 %) cis,trans-ll-karboksymetylen-5,6-dihydromorfantridin-6-on, smp. 258-260°C.
31.0 g (124 mmol) av den ovenfor fremstilte forbindelse tilsettes 200 ml tionylklorid og omrøres ved romtemperatur. Opp-løsning inntrer etter 1 time. Etter ytterligere omrøring i 1 time suges tionylkloridet av under oljepumpe-vakuum, hvorpå residuet tas opp med små mengder toluen, og løsningsmidlet igjen trekkes fullstendig ut. Det gjenværende cis,trans-11-klor-karbonyl-metylen-5,6-dihydromorfantridin-6-on (utbytte 99 %) er tilstrekkelig rent for den videre omsetning.
B. Fremstilling av sluttproduktet
35.1 g (124 mmol) 1l-klorkarbonylmetylen-5,6-dihydro-morfantridin-6-on (cis-trans-isomerblanding) i 140 ml dimetylformamid tilsettes porsjonsvis 12,9 g (129 mmol) N-metylpiperazin og 12,5 g (124 mmol) trietylamin under god omrøring, og omrøres deretter videre 2 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter fullstendig avdestillering av løsningsmidlet i vakuum, fordeles residuet mellom metylenklorid og vann. Den vandige fase
gjøres svakt alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres deretter 2 ganger til med metylenklorid, hvorpå de samlede organiske
faser vaskes grundig med vann. Tørking og inndamping av den organiske fase fører til 36 g råprodukt.
For fremstilling av den rene cis,trans-isomerblanding, renses råproduktet ved søylekromatografi (kiselgel, metylenklorid/metanol 95/5). Herved isoleres 34,0 g (75 %) cis,trans-11- (4-metyl-piperazin-l-yl)-karbonylmetylen-5,6-dihydro-morfantridin-6-on • H20, smp. 125-128°C.
Cis-trans-isomerene adskilles ved utgnidning av 16,0 g av blandingen i 200 ml kokende eddiksyre-etylester, hvorpå uløselige deler suges av i varm tilstand. Det oppnås 7,0 g farveløst fast-stoff, som ifølge tynnskiktskromatogrammet (kiselgel, eluent toluen/metanol 85/15) i det vesentlige består av den upolare cis-isomer som omkrystalliseres fra eddiksyre-etylester. Smp. 229-231°C.
Etter inndamping av filtratet tas residuet opp i akkurat tilstrekkelig mengde kokende eddiksyre-etylester til at alt går i løsning. Den første fraksjon som utfelles ved avkjøling, består ofte av isomerblandingen. Deretter utkrystalliseres imidler-tid fra den øvrige morlut ca. 5 g av den sterkt anrikede polare trans-isomer.
Etter ytterligere omkrystallisering fra eddiksyre-etylester oppnås den rene trans-isomer i form av farveløse krystaller.
Smp. 219-221°C.
Begge isomerer inneholder 1/4 mol krystallvann. Klassi-fiseringen av de to geometriske isomerer skjedde ved hjelp av røntgenstruktur-analyse.
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt:
2. cis,trans-11-(4-etylpiperazin-l-yl)-karbonyl-metylen-5 ,6-dihydromorfantridin-6-on • 0,5 H20,
smp. 112-115°C. 3. cis,trans-2-metyl-ll-(4-metylpiperazin-l-yl)-karbonyl-metylen-5 , 6-dihydromorf antridin-6-on ' 0,5 1^0,
smp. 115-117°C. 4. cis,trans-2-metyl-ll-(4-etylpiperazin-l-yl)-karbonyl-metylen-5 , 6-dihydromorf antridin-6-on <*> 0,5 H20,
smp. 116-117°C. 5. cis,trans-3-metyl-ll-(4-metylpiperazin-l-yl)-karbonyl-metylen-5 , 6-dihydromorf antridin-6-on ' 0,5 H_0 0,5 HC1, smp. 117-118°C. 6. cis,trans-3-metyl-ll-(4-etylpiperazin-l-yl)-karbonyl-metylen-5 , 6-dihydromorf antridin-6-on * 1^0,
smp. 216-220°C. 7. cis,trans-2-klor-11-(4-metylpiperazin-l-yl)-karbonyl-metylen-5 , 6-dihydromor f antridin-6-on • 0,5 H20,
smp. 230-232°C. 8. cis,trans-2-klor-11-(4-etylpiperazin-l-yl)-karbonyl-metylen-5 ,6-dihydromorfantridin-6-on,
smp. 230-233°C.
Eksempel 9
cis-trans-1l-piperazin-l-yl-karbonylmetylen-5,6-dihydro-morf antridin-6-on <*> 2 H20
7,0 g(25 mmol) 1l-klorkarbonylmetylen-5,6-dihydro-morf antridin-6-on (cis,trans-isomerblanding) i 50 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis under god omrøring til en løsning av 7,8 g (91 mmol) piperazin i 50 ml dimetylformamid og omrøres videre i 3 timer under nitrogenatmosfære ved romtemperatur.
Etter fullstendig avdestillering av løsningsmidlet i vakuum
(oljepumpe) fordeles residuet mellom metylenklorid og vann, hvorpå den vandige fase gjøres svakt alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres 2 ganger til med metylenklorid. De samlede organiske faser vaskes grundig med vann. Tørking og inndamping av den organiske fase fører til råproduktet.
For å oppnå den rene cis,trans-isomerblanding, renses råproduktet ved søylekromatografi (kiselgel, eluent metylenklorid/metanol 95/5). Herved oppnås 31 % farveløse krystaller, smp. 150-152°C (dekomp.).
Eksempel 10
cis,trans-11-(4-metylpiperazin-l-yl-karbonylmetylen-5,6-dihydromorfantridin-6-on * H2O
A. Fremstilling av Wittig-fosfonatet.
20,0 g((177 mmol) kloracetylklorid i 200 ml metylenklorid tilsettes under god omrøring ved 0°C, 17,7 g (177 mmol) N-metylpiperazin og røres deretter videre ved romtemperatur
i 2 timer. Reaksjonsblandingen gjøres deretter svakt alkalisk med 10% natronlut, hvorpå omrøringen fortsettes ytterligere 15 minutter ved romtemperatur. Den organiske fase skilles deretter fra, hvorpå den vandige fase ekstraheres 2 ganger til med metylenklorid. De samlede organiske faser vaskes med vann, tørkes og inndampes til ca. 200 ml.
Til denne løsning av 1-kloracetyl-4-metyl-piperazin i metylenklorid tilsettes 147 g (885 mmol) trietylfosfit,
hvorpå metylenkloridet avdestilleres ved normaltrykk via en pakket kolonne. Deretter oppvarmes blandingen til 140°C
i 2 timer under bibehold av kolonnedestillasjonen (avdestillering av etylenklorid). Etter forsiktig avdestillering av trietylfosfit i oljepumpe-vakuum, renses residuet ved søyle-kromatografi (kiselgel, eluent metylenklorid/metanol 95/5). 15 g (31%) dietyl-4-metylpiperazin-1-yl-fosfonoacetamid isoleres i form av en gul olje.
B. Fremstilling av sluttproduktet.
7,2 g (32,4 mmol) 5,6-dihydro-morfantridin-6,11-dion løses i 40 ml dimetylformamid og omrøres under nitrogen. Samtidig dryppes 13,3 g (48,0 mmol) dietyl-4-metylpiperazin-1-yl-fosfonoacetamid og 8,4 g (48,0 mmol) natriummetylat (30%) løst i 20 ml dimetylformamid langsomt ned i blandingen (farveforsterkning og temperaturstigning angir begynnelsen av Wittig-reaksjonen). Etter ytterligere 12 timers omrøring ved romtemperatur fjernes løsningsmidlet under oljepumpe-vakuum, hvorpå residuet fordeles mellom vann og metylenklorid. Etter inndampning av den organiske fase, renses råproduktet ved søylekromatografi (kiselgel, metylenklorid/metanol 95/5). Derved isoleres 4,1 g (35 %) cis,trans-11-(4-metylpiperazin-l-yl) -karbonylmetylen-5,6-dihydromorfantridin-6-on H20. Smp. 111-115°C.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-ll-alkylen-morfantridin-6-on-forbindelser
med formel I
hvor R<1> betyr hydrogen, klor eller metyl, og
R<2> betyr hydrogen eller Ci - 3 alkyl,
og/eller deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
hvor R<1> har de angitte betydninger og Z utgjør en nukleofug utgående gruppe, omsettes med et piperazin med formel Ila
hvor R<2> har de angitte betydninger, eller b) et 5,6-dihydromorfantridin-6,11-dion med formel V
hvor R<*> har de angitte betydninger, omsettes med et fosfonat med formel VI
hvor R er en alkylrest med 1-3 C-atomer og R<2> har de angitte betydninger, under Wittig-reaksjonsbetingelser i et inert løsningsmiddel ^ nærvær av en molekvivalent av en base ved temperaturer fra 20 til 80°C, hvorpå de oppnådde forbindelser eventuelt adskilles i de rene cis- og trans-isomerer og/eller eventuelt overføres i syreaddisjonssaltet med en fysiologisk akseptabel syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 11-(4-metylpiperazinyl-l-yl)-karbonylmetylen-5,6-dihydromorfan-tridin-6-on, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende ytgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-2 for fremstilling av cis-11-{4-metylpiperazinyl-l-yl)-karbonylmetylen-5,6-dihydro-morf antridin-6-on , karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813113094 DE3113094A1 (de) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821083L NO821083L (no) | 1982-10-04 |
| NO158675B true NO158675B (no) | 1988-07-11 |
| NO158675C NO158675C (no) | 1988-10-19 |
Family
ID=6129030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821083A NO158675C (no) | 1981-04-01 | 1982-03-31 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfantridin-derivater. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4399139A (no) |
| EP (1) | EP0061709B1 (no) |
| JP (1) | JPS57192370A (no) |
| AT (1) | ATE13670T1 (no) |
| AU (1) | AU548410B2 (no) |
| CA (1) | CA1176248A (no) |
| DE (2) | DE3113094A1 (no) |
| DK (1) | DK159428C (no) |
| FI (1) | FI76083C (no) |
| GR (1) | GR74769B (no) |
| IE (1) | IE52908B1 (no) |
| NO (1) | NO158675C (no) |
| ZA (1) | ZA822193B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1207417B (it) * | 1982-03-15 | 1989-05-17 | Menarini Sas | Azepina-6-one ad attivita'composti triciclici derivati dalla farmacologica, e procedimenti di 5,6-diidro-11h-dibenzo (b,e)fabbricazione relativi |
| DE3212794A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JP4763158B2 (ja) * | 2001-06-08 | 2011-08-31 | 株式会社岡村製作所 | 連接式間仕切り装置における回転パネル |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3381000A (en) * | 1963-10-16 | 1968-04-30 | Colgate Palmolive Co | Certain 11-basic substituted-5, 6-dihydromorphanthridine compounds |
| US3316245A (en) * | 1965-03-09 | 1967-04-25 | Colgate Palmolive Co | Morphanthridine carboxylic acid and derivatives |
| DE1568217A1 (de) * | 1966-12-16 | 1970-01-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| DE2724501A1 (de) * | 1977-05-31 | 1978-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2724478C2 (de) * | 1977-05-31 | 1986-05-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE4210648A1 (de) * | 1992-03-31 | 1993-10-07 | Niehoff Kg Maschf | Vorrichtung zum Spulenwechsel und insbesondere zum Wechseln einer mit metallischem Stranggut gefüllten vollen Spule gegen eine leere Spule in einer Verlitzmaschine |
-
1981
- 1981-04-01 DE DE19813113094 patent/DE3113094A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-22 GR GR67375A patent/GR74769B/el unknown
- 1982-03-19 US US06/359,936 patent/US4399139A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-22 CA CA000399036A patent/CA1176248A/en not_active Expired
- 1982-03-24 AT AT82102444T patent/ATE13670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 EP EP82102444A patent/EP0061709B1/de not_active Expired
- 1982-03-24 DE DE8282102444T patent/DE3264007D1/de not_active Expired
- 1982-03-31 DK DK147382A patent/DK159428C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 IE IE765/82A patent/IE52908B1/en unknown
- 1982-03-31 JP JP57051466A patent/JPS57192370A/ja active Granted
- 1982-03-31 AU AU82206/82A patent/AU548410B2/en not_active Ceased
- 1982-03-31 NO NO821083A patent/NO158675C/no unknown
- 1982-03-31 ZA ZA822193A patent/ZA822193B/xx unknown
- 1982-04-01 FI FI821141A patent/FI76083C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3264007D1 (en) | 1985-07-11 |
| JPH033661B2 (no) | 1991-01-21 |
| CA1176248A (en) | 1984-10-16 |
| FI821141A0 (fi) | 1982-04-01 |
| EP0061709A1 (de) | 1982-10-06 |
| JPS57192370A (en) | 1982-11-26 |
| IE820765L (en) | 1982-10-01 |
| DE3113094A1 (de) | 1982-10-21 |
| FI76083C (fi) | 1988-09-09 |
| NO821083L (no) | 1982-10-04 |
| DK147382A (da) | 1982-10-02 |
| EP0061709B1 (de) | 1985-06-05 |
| NO158675C (no) | 1988-10-19 |
| AU548410B2 (en) | 1985-12-12 |
| US4399139A (en) | 1983-08-16 |
| DK159428B (da) | 1990-10-15 |
| ATE13670T1 (de) | 1985-06-15 |
| FI76083B (fi) | 1988-05-31 |
| GR74769B (no) | 1984-07-12 |
| ZA822193B (en) | 1983-03-30 |
| IE52908B1 (en) | 1988-04-13 |
| AU8220682A (en) | 1982-10-07 |
| FI821141L (fi) | 1982-10-02 |
| DK159428C (da) | 1991-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU643337B2 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| NO165148B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer. | |
| JP2021161114A (ja) | Ｍｃｌ−１化合物のメチル化 | |
| NO884008L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser. | |
| EP0499995B1 (en) | Piperidine derivatives | |
| DE69629341T2 (de) | Pyrrolocarbazolderivate | |
| SU841589A3 (ru) | Способ получени гексагидро- - КАРбОлиНОВ или иХ СОлЕй | |
| KR20020019902A (ko) | 피페라진 고리 함유 화합물의 신규한 합성법 및 결정화법 | |
| NO161738B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| NO158675B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfantridin-derivater. | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| JPH09249620A (ja) | アリールアルカン誘導体 | |
| GB1601991A (en) | Pyrido (2,1-b) quinazoline derivatives | |
| HU192876B (en) | Process for producing 5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/ diazepin-11-one derivatives substitutes at the 5 position and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4477451A (en) | 5,6-Dihydro-11-methylenemorphanthridin-6-ones, their preparation and drugs containing these compounds | |
| KR890002428B1 (ko) | 디엔 유도체의 제법 | |
| EP0033660A1 (en) | 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the preparation of such compositions | |
| EP0187619A2 (de) | 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine | |
| US6433174B1 (en) | Process for producing novel naphthyridine derivatives | |
| US4564685A (en) | Diphenylmethane compounds | |
| FI75155C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 10-staellning substituerade 5-cyanmetylendibenso/a,d/cykloheptener. | |
| SU439964A1 (ru) | Способ получени производных нафтохинона | |
| KR840000890B1 (ko) | 5-치환된 5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온의 제조방법 |