FI75155C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 10-staellning substituerade 5-cyanmetylendibenso/a,d/cykloheptener. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 10-staellning substituerade 5-cyanmetylendibenso/a,d/cykloheptener. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75155C FI75155C FI810643A FI810643A FI75155C FI 75155 C FI75155 C FI 75155C FI 810643 A FI810643 A FI 810643A FI 810643 A FI810643 A FI 810643A FI 75155 C FI75155 C FI 75155C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- cis
- dibenzo
- trans
- cyanomethylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 75155
Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 10-asemassa substi-tuoitujen 5-syaanimetyleenidibentso/a, d/^syklohepteenien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytet tävien ΊΟ-asemassa substituoitujen 5-syaanimetyleenidibent-so^a,d7syklohepteenien valmistamiseksi, sekä näiden yhdisteiden puhtaiden cis- ja trans-isomeerien, niiden N-oksi-dien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-10 tiosuolojen valmistamiseksi. Nämä valmisteet ovat käyttökelpoisia erityisesti sedatiiveina, hypnootteina ja tran-kvilloivina aineina.
On tunnettua, että trisyklisillä rengasrakenteil-la, joissa dibentsorakenne on liittynyt heterosykliseen 15 7-jäseniseen keskusrenkaaseen, jossa mahdollisesti on emäk sinen sivuketju, kuten esimerkiksi N-metyylipiperats.iini-ryhmä, voi olla jännitystä laukaiseva (neuroleptinen) vaikutus. Sellaisia trisyklisiä yhdisteitä ovat esimerkiksi dibentso/b,e7^"l , 47diatsepiinien (clozapiini) , dibentso-20 {h, f-Jβ , ^tiatsepiinien (clotiapiini) , dibentso/b, t} Ly , ij- oksatsepiinien (loxapiini) tai morfantriditnien (perlapiini) N-metyylipiperatsiinijohdannaiset, kuten ilmenee esim. artikkelista J. Schmutz, Arzne.im.ittelforschung 25, (1 975), ss. 712 - 720.
25 DE-patenttihakemuksessa P 29 18 778.8 kuvataan 6- substituoituja 11-alkyleenimorfantridiineja, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Esillä olevan hakemuksen kohteena ovat johdannaiset, joissa on muuttunut rengassysteemi, ja ne ovat farmakolo-30 giselta vaikutukseltaan erilaisia kuin tunnetut yhdisteet.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla 10-subs-tituoiduilla 5-syaanimetyleenidibentso/a,d7syklohepteeneil-lä 2 75155
A
icjMQ-»1 1
CN
jossa kaavassa R1 merkitsee vety- tai klooriatomia, ja A
3 3 3 10 merkitsee -OR - tai -NHR -ryhmää, jolloin R merkitsee N- piperidinyylialkyyli- tai aminoalkyyliryhmää, jonka alkyyli-osassa on 2 - 3 C-atomia, jolloin aminotyppi on disubstitu-oitu metyylillä tai etyylillä, tai A merkitsee piperid.iiniä, piperatsiinia tai hanopiperatsiinia, jossa renkaan typpiatcmi on mahdol-15 lisesti substituoitu metyyli-, etyyli- tai /^-hydroksietyyliryhmällä ja en mahdollisesti N-oksidimuodossa; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Mikäli A on aminoryhmä -NHR , voi R olla esimerkiksi 2-dimetyyliaminoetyyli , 3-d.imetyyliaminopropyyli, 2-pi-20 peridin-1-yylietyyli, 3-piperidin-1-yylipropyyli. On erityisen edullista, jos A on 4-metyylipiperatsinyyli-, 4-metyyli-4-oksipiperatsinyyli-, 4-(2-hydroksi)etyylipiperatsinyyli-, 4-etyylipiperatsinyyli-, N-metyylihomopiperatsinyyliryhmä, 3 3 tai -NHR -ryhmä, jossa R tarkoittaa 2-dimetyyliaminoetyyliä 25 tai 2-piperidin-1-yylietyyliä.
Mainittakoon, että keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, esiintyvät cis-trans-isomeereinä Ia ja Ib.
A A
30 V ^ \_ (oQQl··' (omXh
X
35 NC H H CN
Ia Ib li 3 75155
Haluttaessa voidaan cis-trans-isomeerit erottaa toisistaan esimerkiksi jakokiteyttämällä tai pylväskromato-grafiällä. Yksittäiset isomeerit todetaan esimerkiksi rönt-gen-rakenneanalyysillä, kuten esimerkeistä ilmenee.
5 Erityisen edullisia ja tehokkaita ovat seuraavat yhdisteet: cis,trans-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)-dibentso/a,d/syklohepteeni, cis-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)dibent-10 so/a,d/syklohepteeni, trans-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)dibentso/a ,d/syklohepteeni, cis,trans-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyyli-4-oksipiperatsin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni, 15 cis-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyyli-4-oksipiperatsin-l-yyli)-dibentso/a,d7syklohepteeni, trans-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyyli-4-oksipiperatsin-1-yyli)dibentso/a »d/syklohepteeni, cis,trans-5-syaanimetyleeni-2-kloori-10-(4-metyylipiperat-20 sin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni, cis-5-syaanimetyleeni-2-kloori-10-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni, trans-5-syaanimetyleeni-2-kloori-10-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)dibentso/a,djsyklohepteeni, 25 cis , trans-5-syaanimetyleeni-1 0- ( 4-etyyl.ipiperatsin-1 -yyli) -dibentso/a,d7syklohepteeni, cis-5-syaanimetyleeni-1 0- (4-etyyl.ipiperatsin-1-yyli) dibentso-/^a,d/syklohepteeni, trans-5-syaanimetyleeni-10-(4-etyylipiperatsin-1-yyli)di-30 bentso/a,d/syklohepteeni/ cis, trans-5-syaanimetyleeni-10-(N'-metyylihomopiperatsin-1-yyli)dibentso/a,4^syklohepteeni j a cis, trans-5-syaanimetyleeni-10-(4-/S 1-hydroksietyylipiper-atsin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni.
4 75155
Kuten esimerkeissä osoitetaan, voi erottaminen cis-ja trans-isomeereiksi yksittäistapauksissa tapahtua suuremmitta vaikeuksitta.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden kaava on I, 5 valmistetaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste
Z
O ^ TOI- Rl 11 10
CN
15 jossa R merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessä ja Z on halogeeni, reagoimaan nukleofiilin AH kanssa, jossa A merkitsee samaa kuin kaavassa I, ja muuttamalla saatu yhdiste haluttaessa N-oksidiksi tai fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi.
20 Z on edullisesti bromi ja kloori.
On tarkoituksenmukaista käyttää reaktiossa mukana ylimäärin kaavan AH mukaista amiinia tai alkoholia, joka toimii mahdollisesti samalla liuottimena ja mahdollisesti happoa sitovana aineena, ja 1 - 2 mooliekvivalenttia kalium-25 tert.-butylaattia. Reaktiossa voidaan myös käyttää inerttiä liuotinta, kuten syklistä tyydyttynyttä eetteriä, edullisesti tetrahydrofuraania tai dioksaania, bentseeniä tai bents-eenihiilivetyä, kuten ksyleeniä, mesityleeniä tai dekahydro-naftaleenia. Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan läm-30 pötila-alueella huoneen lämmöstä 150°C:seen ja se menee yleensä loppuun 3-10 tunnissa. Joissakin tapauksissa on edullista estää ilman pääsy reaktioon, sekä käyttää inerttiä kaasua, esimerkiksi typpeä.
Reaktiossa käytetään nukleofiiliä AH edullisesti 35 vähintään 2-kertaisesta mooliylimäärästä 20-kertaiseen moo-liylimäärään.
5 75155
Kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen N-oksid.iksi tapahtuu tunnetulla tavalla, edullisesti vetyperoksidin vesiliuoksella (30 paino-%) etanoliliuoksessa. Muuttaminen fysiologisesti sopivan hapon happoadditiosuolaksi tapahtuu 5 samoin tavanomaisella tavalla.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita valmistetaan karbo-nyyli-olefinoinnilla saattamalla kaavan III mukainen 10-bromi-(kloori)-dibentso^ä,d7syklohepten-5-oni 10 Br, Cl 15 0 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa I, reagoimaan kaavan IVa mukaisen fosfonaatin kanssa 20 RO 0 \ n P-CH„CN IVa ^ 2 RO ^ 25 jossa R merkitsee 1 - 3 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää, Wittig-Horner-reaktion olosuhteissa inertissä liuottimessa, erityisen edullisesti dimetyyliformamidissa, yhden emäsmooli-ekvivalentin, edullisesti natriumalkoholaatin, natriumhydri-din tai natriumamidin länsäollessa, lämpötilassa 20 - 80°C 30 tai kaavan IVb mukaisen fosfoniumsuolan kanssa
Ph riG I C1
IQ
Ph — P — CH„CN IVb I 2
Ph jossa Ph merkitsee fenyyliryhmää, klassisen Wittig-reaktion olosuhteissa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, edul- 35 6 75155 lisesti tyydyttyneessä alifaattisessa tai tyydyttyneessä syklisessä eetterissä, kuten dietyylieetterissä, tetrahydro-furaanissa tai dioksaanissa, edullisesti dimetyyliformami-dissa, yhden mooliekvivalentin emästä, edullisesti alkali-5 alkoholaattia, edullisesti natriummetylaattia tai natrium-etylaattia, tai natriumhydridiä, natriumamidia tai metalli-orgaanisen yhdisteen, kuten butyylilitiumin läsnäollessa lämpötilassa 20 - 100°C.
Korostettakoon, että yllä mainituissa reaktioissa 10 voidaan karbonyyli-olefinointi ja nukleofiilisen ryhmän A vienti 10-asemaan tehdä myös päinvastaisessa järjestyksessä. Tällöin lähdetään vastaavasta 1O-bromidibentso^a,d7syklo-hepten-5-onista, joka saatetaan reagoimaan nukleofiilin AH kanssa kaavan V mukaiseksi substituoiduksi dibentso^a,d7~ 15 syklohepteenijohdannaiseksi
A
2° o 25 Sen jälkeen suoritetaan karbonyyli-olefinointi kuten edellä on kuvattu.
Kaavan III mukaiset 10-bromi-(kloori)-dibentso/a,d/-syklohepten-5-onit ovat osaksi tunnettuja /W. Treibs ja H. J. Klinkhammer, Ber. 84 (1951), s. 671; H. L. Slates US-patent-30 tijulkaisu n:o 3 297 7637 tai ne voidaan valmistaa vastaavista dibentsosuberonijohdannaisista /E· L· Engelhard et ai., J. Med. Chem. 8 (1965), s. 829^ kaksinkertaisella bromauk-sella N-bromi-sukkinimidillä ja poistamalla sen jälkeen bro-mivety kaliumhydroksidin metalliliuoksella ^E. Waldvogel 35 et ai., Helv. Chim. Acta 59 (1976), s. 8667· 7 75155
Esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden lisäksi mainitaan esimerkinomaisesti myös seuraavat yhdisteet: cis-trans-8-kloori-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyylipiperat-sin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni, 5 cis,trans-2-fluori-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyylipiperat-sin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni, cis,trans-8-fluori-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyylipiperat-sin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni , cis,trans-2-trifluorimetyyli-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyy-10 lipiperatsin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni, cis , trans-8-trif luor.imetyyli-5-syaanimetyleeni-1 0- (4-metyy-lipiperatsin-1 -yyli) dibentso/a ,d7syklohepteen.i , cis , trans-5-syaan.imetyleeni-1 0- (4-syklopropyyli-piperatsin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni, 15 cis-trans-5-syaanimetyleeni-10-(4-syklopropyyli-metyylipi-peratsin-1-yyli)dibentso/a,d/syklohepteeni ja cis-trans-5-syaanimetyleeni-1 0- (4-propyn-2-yyl.i-piperatsin-1-yyli)dibentso/a/d^syklohepteeni.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, 20 saadaan tavallisesti väriltään kellertävistä keltaisiin olevina kiteinä, ja ne voidaan uudelleenkiteyttää tavanomaisista orgaanisista liuottimista, edullisesti alemmasta alkoholista, kuten etanolista, tai puhdistaa pylväskromatografiän avulla.
25 Tarvittaessa erotetaan yksittäiset cis- ja trans-iso- meerit jakokiteytyksellä klooratusta hiilivedystä, edullisesti metyleenikloridista, alemmasta yksiarvoisesta alkoholista, edullisesti metanolista tai etanolista, tai tyydyttyneestä sykloalifaattisesta hiilivedystä, edullisesti syk-30 loheksaanista, pylväskromatografiällä, varsinkin piigeelil-lä, käyttäen metyleenikloridia tai metyleenikloridin ja me-tanolin seosta, 99:1...85:15 (tilavuusos.ia) .
Kaavan I mukaiset vapaat 10-substituoidut 5-syaan.i-metyleenid.ibentso/a»d^syklohepteenit voidaan muuttaa tunne-35 tulla tavalla farmakologisesti käyttökelpoisen hapon happo-additiosuolaksi edullisesti sekoittamalla liuokseen, jossa on ekvivalentti määrä vastaavaa happoa. Tavanomaisina fysiologisesti hyväksyttävinä epäorgaanisina happoina tulevat 8 75155 kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, fosfo-rihappo tai rikkihappo, ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipii-5 nihappo tai bentsoehappo, tai niitä voidaan valita julkaisussa Fortschr.itte der Arzneimittelforschung, Band 10 (1 966), ss. 224 - 225, Birkhäuser Verlag, Basel ja Stuttgart, esitetyistä.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita far-10 makologisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää rauhoittavina lääkkeinä (sedatiiveina ja trankvilloivina), unilääkkeinä, jännitystä laukaisevina (neuroleptikat) tai antidepressiivisinä lääkkeinä. Useita mainittuja vaikutusmuotoja voi esiintyä yhdistyneinä samassa keksinnön mukaisessa yh-15 disteessä. Useissa tapauksissa voi jokin vaikutus esiintyä ensisijaisesti yksittäisessä puhtaassa isomeerissä sen jälkeen, kun isomeerit on erotettu toisistaan.
Suoritetuista farmakologisista kokeista saatujen tulosten mukaan keksinnön mukaiset aineet soveltuvat rauhoit-20 tavan (sedat.iivistrankvilloiva) , lihaksia rentouttavan ja antimonaminergisen tehonsa vuoksi varsinkin sedatiiveiksi, unilääkkeiksi (hypnotika), minor- ja majortrankvilloijiksi.
Valmisteiden tehon analysoimiseksi suoritettiin seu-raavat kokeet: 25 1. Sedatiivinen teho 4-8 ryhmää, kussakin 3 NMRI-naarashiirtä, sai aineita oraalisesti. Uuden ympäristön aikeuttama orientoitu-misliikkuvuus mitattiin 30 minuutin kuluttua aineiden antamisesta fotoelektrisesti 30 minuutin ajan.
30 EDj-g-arvona määritettiin annos, joka aikaansai orien- toitumisliikkuvuuden vähenemisen 50 % verrattuna placebo-käsiteltyihin vertailueläimiin.
2. Lihaksia rentouttava vaikutus
Mittaus perustuu kaniinin gastrocnemiuksen yhtä-35 mittaisen venymisrefleksin määrittämiseen /Teschendorf et ai., Arch. Pharmacol., exp. Path. 266 (1970), s. 462^. Kaniini kiinnitettiin erityiseen laitteeseen, joka sallii sen käpälää taivutettavan kinnernivelestä määrätyllä ja repro- 9 75155 dusoitavalla tavalla. Taivutus laukaisee pohjelihaksistossa yhtämittaisen venymisrefleksin. Lihaksen sähköinen aktiivisuus supistuksen aikana rekisteröitiin ja laskettiin yksit-täisimpulssit. Venytys (kesto 5 s) toistettiin minuutin välein. Kun saavutettiin vakiona pysyvä impulssimäärä (vertai-5 luarvo), annettiin tutkittavaa ainetta laskimonsisäisesti; antamisen jälkeen saatuja impulssimääriä verrattiin ennen antoa saatuihin arvoihin.
Eläinten lukumäärä tutkittua annosta kohti oli 4-6.
ED^p-arvo on annos, joka vähentää lihasaktiivisuut-10 ta 50 % ennen antoa saatuun arvoon nähden.
3. Antitryptamiinivaikutus
Tryptamiini-hydrokloridi (16 mg/kg i.v.) aikaansai säännöllisesti rotissa seuraavia oireita: etukäpälien rajuja puistatusliikkeitä, kyttyränmuodostumista ja retropulsiota, 15 sekä leuan liikeitä ^Tedeschi et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 126 (1 959) , s. 2237.
Tutkittavia aineita annettiin 30 min ennen tryptamii-nia vatsaonteloon. Aineen teho määritettiin etukäpälien liikkeiden puuttumisena 5 minuutin tarkkailuajän kuluessa trypta-20 miiniruiskeen jälkeen.
Keskimääräisenä estoannoksena (ED^q) ilmoitetaan to-dennäköisyysanalyysin avulla annos, joka estää oireet puolella eläimistä.
4. Antikolinerginen vaikutus 25 Tutkittavia aineita annettiin oraalisesti 10 NMRI- naarashiiren ryhmille. 30 minuutin kuluttua niille annettiin physostigminiä tappava annos (0,825 mg/kg) subkutaanisesti.
ED50-arvona määritetään ainemäärä, joka estää 50-%:isest.i eläinten kuoleman physostigminin vaikutuksesta.
30 5. Akuutti myrkyllisyys 5-10 NMRI-naarashiirtä käsittävät ryhmät saivat tutkittavia aineita i.p..
LD50-arvona määritetään annos, jonka antamisen jälkeen 50 % koe-eläimistä kuolee.
1rt 75155 1 o Nämä kokeet (vrt. taulukko I) osoittivat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättävän voimakkaita sedatiivis-hypnoottisia vaikutuksia. Saavutettiin vähintään vertailuyhdisteiden, Clozapin ja Perlapin, arvot ja osittain 5 ne ylitettiin jopa 1O-kertaisesti. Edelleen yhdisteillä on voimakkaita lihaksia rentouttavia ominaisuuksia. Tässä suhteessa ne ovat jopa 100-kertaisesti parempia kuin vertailu-aineet. Näitä vaikutuksia esiintyi esimerkkien 1a ja 4a cis-trans-seoksilla, ja erityisesti vastaavilla cis-yhdisteillä. 10 Neuroleptisen vaikutuksen parametrinä voidaan käyt tää antimonaminergista tehoa, joka on määritetty tryptamii-nin vastaisena vaikutuksena. Myös tässä kokeessa saatiin tuloksia, jotka osaksi osoittivat jonkin verran pienempää tehokkuutta kuin vertailuaineilla, mutta joiden tehokkuus 15 toisilla yhdisteillä, esim. esimerkin 4a mukaisella yhdisteellä, on selvästi parempi.
Vastakohtana clozapiinille uusilla yhdisteillä ei ole, kuten antiphysostigmin-koe hiirillä osoittaa, antikolin-ergisiä ominaisuuksia. Tästä voidaan päätellä, että perifee-20 riset sivuvaikutukset ovat vähäisiä terapeuttisessa käytössä.
Farmakologisten tutkimustulosten perusteella voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää vastaavissa ga-leenisissa valmisteissa edullisesti sedatiiveina, unilääk-25 keinä, hypnootteina tai minos- tai majortrankvilloivina aineina.
„ 75155 en &
CO
M o i in n- o o o m ^ i—I Q (N 00 O O O »— *-
>,3 ro CN T- T— V- (N (N
S Λ A Λ läo m m m m in m r-in c > m - -H Q OOt—t— t— r-r— t— ^ »— ( C W t— r-CNCMCNCNnirM r-nl 0 53 ΛΛΛΛΛΛΛΛ Λ a .5 s
JJ 01 +J
k ϋ) 3 s ~ jj. oo ^rr~-in oocn
3 g in <— CN*T H1 O (N
* * * ·.·*·.
Hoi O Γ- O O o T— r- to o -p m 0 f H id r' id ni m o «— .p oo o co <— cm m ^ t $ - ^
§ S
CO ^ 0
3 r- (TiCN O O' ID O ID -P
h -p t— t— oomiDin·^ o ^ o. *--c o OS r-^oomtTroo <- o aj H P *\· m r- ^ fi * c K ·Η M 53 d 3 M Tl
d jjj S
3 x! H· CO Ο O -P
<0 -h o DO^f^rn ro d jz
H Jm oooot-t-t- 2! S
q oooooooi— o r- en M ' > v » ^ » v s v *·
oooooooo oo II
*
S
S p « -p 3. rrcNr^i^-m^oo oo ,¾ 3 CTiornr^^r^ooro o ro — .pj » ^ ^ 3 pj •^mcNoro'i'rrm »—cm [> v— so id o 'f oo r~- 'Tr- •nm σιοοοΗ'ΓηοσιΗ· f" o •h Q **«»·**»* V- 4J H 00<N0t-t— o<— h· aj <0
S
S s s ä 8· s·
Ä N rH
HO (0 fö <0 OM
m·· r—T— LO Lf) Γ*"· CN i-Hd) WC r- u w 12 751 55
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Ilmoitetut cis/trans-isomeeriseoksen sulamispisteet voivat vaihdella jonkin verran cis- ja trans-isomee-rien suhteesta riippuen.
5 Esimerkki 1 cis- ja trans-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyylipiper-atsin-1-yyli)dibentso/a,47syklohepteeni 20,0 g (65 mmol) 1O-bromi-5-syaanimetyleenidibentso-^a,d7syklohepteeniä (cis-trans-isomeerien seos) suspendoi-10 tiin 80 ml:aan N-metyylipiperatsiinia. Sekoittaen lisättiin annoksittain 8,6 g (84 mmol) kalium-tert.-butylaattia ja sekoitettiin huoneen lämmössä 10-20 tuntia typpisuojakaasus-sa. Sen jälkeen seos kaadettiin jääveteen ja imusuodatettiin kellertävä raakatuote. Puhdistaminen tapahtuu uudelleenki-15 teyttämällä etanolista tai pylväskromatografiällä (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli 95:5). Saatiin 17 g (80 %) tuotetta cis,trans-isomeerien seoksena; sp. 92 - 97°C.
cis,trans-isomeerien eristämiseksi uutettiin iso-meeriseosta n. 80 ml:11a kiehuvaa metanolia ja liukenemat-20 tomat ainekset erotettiin imusuodattamalla kuumana. Vähäisellä metanol.imäärällä pesemisen jälkeen saatiin 3,2 g kiinteää ainetta, joka ohutkerroskromatografiän (piigeeli, liikkuva faasi tolueeni/metanoli 85:15) mukaan oli pääasiassa epäpolaarista cis-isomeeriä a.
25 Muutamien tuntien kuluttua kiteytyvä toinen frak tio on usein isomeeriseosta. Vielä sen jälkeen kiteytyy jäljellä olevasta emäliuoksesta kolmas fraktio (2,0 - 2,5 g), joka on vahvasti rikastunutta polaarista trans-isomeeria b, joka imusuodatetaan ja pestään pienellä metanolimäärällä.
30 Haihdutettiin emäliuos ja lisättiin siihen edellä saadut isomeerit, sekä sen jälkeen uudelleenkoteytettiin vielä etanolista, cis-isomeeri 1a on keltaisia kiteitä, joiden sp. on 199 - 200°C; ja trans-isomeeri 1b on keltaisia kiteitä, joiden sp. on 189 - 191°C.
75155 1 3
CH CH
I I
ΓΝ"1 N
5 \\ (OlptDj ΙξΟΞ)]
NC CN
a b 15
Esimerkki 2 cis , trans-1 0-bromi-5-syaanimetyleenidibentsoZ_a,d7~ syklohepteeni (välituote) Lähtöaineen, 10-bromi-5-syaanimetyleeni-dibentso-20 /a»dy'syklohepteenin, valmistamiseksi käytettiin 10-bromi-dibentso^a,d7syklohepten-5-onin karbonyyli-olefinointia Wittig-Horner-reaktiolla tai klassisella Wittig-synteesilla seuraavasti: 30,0 g (105 mol) 1O-bromidibentso^a,d7syklohepten-25 5-onia liuotettiin lämmittäen 300 mlraan dimetyyliformami-dia ja sekoitettiin typpi-ilmakehässä. Sitten lisättiin pisaroittaan liuokseen hitaasti 31,8 g (180 mol) dietyylisyaa-nimetyylifosfonaattia ja 31,5 g (180 mmol) natriummetylaat-tia (30-¾) liuotettuna 100 ml:aan dimetyyliformamidia (vä-30 rin voimistuminen ja lämpötilan kohoaminen osoittivat Wittig-reaktion alkaneen). Seosta sekoitettiin 18 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin jääveteen ja kiinteät ainekset erotettiin imusuodattamalla. Seosta pestiin hyvin vedellä, minkä jälkeen raakatuote kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin 35 etanolista. Saanto 28,5 g (88 %) värittömiä kiteitä, joiden sp. on 197 - 200°C.
,4 751 5 5
Wittig-raenetelmä:
Liuotetaan trifenyyli-syaanimetyylifosfoniumklori-dia dimetyyliformamidiin, siihen lisätään pisaroittain 1 mooliekvivalentti 30-% matriummetylaattiliuosta tai 1 moo-5 liekvivalentti natriumhydridiä, ja lisätään lopuksi 1 mooliekvivalentti 10-bromidibentso^a,d/syklohepten-5-onin di-metyyliformamidiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 5-8 tunnin ajan 50-80°C:ssa, kaadetaan sen jälkeen jääveteen ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Kun orgaaninen 10 faasi on kuivattu ja haihdutettu, uudelleenkiteytetään raa-katuote etanolista. Saanto 72 % värittömiä kiteitä, joiden sp. on 198 - 201°C.
Esimerkki 3 1O-bromidibentso/a,d7syklohepten-5-oni (välituote)
15 Wittig-reaktioissa lähtöaineina käytetyt kaavan III
mukaiset 1O-bromidibentso/a,d7syklohepten-5-onit valmistetaan joko julkaisun W. Treibs ja H. J. Klinkhammer, Ber. 84 (1951), s. 671 tai julkaisun E. Waldvogel et ai., Helv. Chim. Acta 59 (1976), s. 866 mukaisesti.
20 a) 2-kloor.idibentsosuberoni: E. L. Engelhardt et ai., J. Med. Chem. 8 (1965), s. 829 b) 2-kloori-1 0-bromidibentso^.a »d^syklohepten-S-oni valmistetaan julkaisun E. Waldvogel, Helv. Chim. Acta 59 25 (1976), s. 866 mukaisesti bromaamalla kahdesti N-bromi- sukkinimidillä ja poistamalla sen jälkeen bromivety.
Sp. 127 - 129°C.
Esimerkki 4 cis- ja trans-2-kloori-5-syaan.imetyleeni-1 0-(4-me-30 tyylipiperatsin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni
Meneteltiin analogisesti esimerkkien 1, 2 ja 3 kanssa käyttäen vastaavia 2-asemassa kloorattuja johdannaisia.
84 % 2-kloori-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyylipiper-atsin-1-yyli) dibentso/a ,d}’syklohepteeniä eristettiin cis-35 trans-isomeeriseoksena, jonka sp. on 196 - 198°C.
75155 15
Isomeeriseosta uutettiin cis- ja trans-isomeerien erottamiseksi pienellä määrällä kiehuvaa etanolia ja erotettiin liukenemattomat ainekset imusuodattamalla kuumana. Pestiin pienellä määrällä etanolia, jolloin saatiin keltais-5 ta kiinteää ainetta, joka on ohutkerroskromatografiän (pii-geeli, liikuva faasi tolueeni/metanoli 85:15) perusteella pääasiassa polaaritonta cis-isomeeriä a.
Muutaman tunnin kuluttua kiteytyi fraktio, joka oli voimakkaasti rikastunutta polaarista trans-isomeeriä b, 10 joka erotettiin imusuodattamalla ja pestiin pienellä määrällä etanolia.
Toistamalla yllä mainitut toimenpiteet saatiin lisää fraktioita, joissa geometriset isomeerit ovat voimakkaasti rikastuneina; ne uudelleenkiteytettiin sen jälkeen 15 vielä etanolista, cis-isomeeri 4a on keltaisia kiteitä, joiden sulamispiste on 227 - 229°C, ja trans-isomeeri 4b on keltaisia kiteitä, joiden sulamispiste on 223 - 225°C.
Isomeerille a suoritettu röntgenrakenneanalyysi osoittaa klooriatomin 2-aseman ja sen lisäksi syaanimety-20 leeniryhmän cis-asennon piperatsiinirenkaaseen nähden.
CH CH3 i i eN ^ ^ 25 I j f ] N ^ N ' _ Cl Cl (ξοοΓ
NC CN
a b ie 75155
Esimerkki 5 cis,trans-5-syaanimetyleeni-1O-(4-etyylipiperat-sin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepteeni Meneteltiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyt-5 täen N-etyyl.ipiperatsiinia. Uudelleenkiteyttämällä metano-lista saatiin keltaisia kiteitä, joiden sp. on 153 - 158°C.
Jakokiteyttämällä metanolista eristettiin polaa-riton (ohutkerroskromatografia, piigeeli, liikuva faasi to-lueeni/metanoli 85:15) cis-yhdiste 5a, jonka sulamispiste 10 on 164 - 166°C, keltaisina neulasina.
Esimerkki 6 cis,trans-5-syaanimetyleeni-10-(N*-metyylihomo-piperatsin-1-yyli)dibentso/a»d^syklohepteeni.
1/2 H20 15 Meneteltiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyt täen N-metyylihomopiperatsiinia. Puhdistamalla pylväskroma-tografiällä (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli 95:5) saatiin keltaisia kiteitä, joiden sp. on 80 - 86°C.
Esimerkki 7 20 cis,trans-5-syaanimetyleeni-10-(N-Z^-hydroksietyy- l.ipiperatsin-1 -yyli) dibentso/a,d7syklohepteeni.
1/2 H20
Meneteltiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttäen N-^-hydroksietyylipiperatsiinia ja korottamalla sekoi-25 tuslämpötila 50°C:seen 3 tunniksi. Puhdistamalla pylväskro-matografiällä (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli 95:5) saatiin keltaisia kiteitä, joiden sp. on 92 - 99°C.
Esimerkki 8
cis,trans-5-syaanimetyleeni-10-(2-dimetyyliamino-30 etyyliamino)dibentso/a,d7syklohepteeni.1/2 H^O
Meneteltiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttäen dimetyyliaminoetyyliamiinia. Raakatuote liuotettiin me-tyleenikloridiin ja sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa lisäten aktiivihiiltä. Jatkokäsittelyn ja kuivaa-35 misen jälkeen saatiin oranssinvärisiä kiteitä, joiden sp. on 75 - 82°C.
17 751 5 5
Esimerkki 9 cis , trans-5-syaanimetyleeni-10-(2-piperidin-1-yyli-etyyliamino) dibentso/a »d^syklohepteeni . 1 /2 Η^,Ο Meneteltiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyt-5 täen 2-piperidin-1-yylietyyliamiinia. Raakatuote sekoitettiin veteen ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Imusuodatuksen, vesipesun ja kuivaamisen jälkeen saatiin kellertäviä kiteitä, joiden sp. on 85 - 88°C. Esimerkki 10 1 0 cis , trans-5-syaan.imetyleeni-1 0- (2-dimetyyliamino- etoksi)dibentsoZa,d7syklohepteeni
Meneteltiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttäen dimetyyliaminoetanolia ja korottamalla sekoituslämpöti-la 110°C:seen 3 tunnin ajaksi. Puhdistamalla pylväskromato-15 grafiällä (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli 95:5) saatiin keltainen öljy, joka kiteytyi hitaasti; sp. 40 - 46°C.
Lisäksi syntyi sivutuote, joka voitiin identifioida cis,trans-5-karboksamidometyleeni-10-(2-dimetyyliaminoetok-si)dibentso/a,d/syklohepteeniksi.
20 Esimerkki 11 cis,trans-5-syaanimetyleeni-10-(N-metyylipiperidin- 3-yylimetoksi)dibentso/a >d7syklohepteeni Meneteltiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttäen N-metyyli-3-hydroksimetyylipiperidiiniä ja korottamalla 25 seko.ituslämpötila 50°C:seen 2 tunnin ajaksi. Imusuodattamal-la erotettua ja vedellä hyvin pestyä raakatuotetta puhdistettiin uuttaen 1 tunnin ajan runsaalla vesimäärällä ja kuivattiin. Saatiin keltaisia kiteitä, joiden sp. on 84 - 89°C. Esimerkki 12 30 cis,trans-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyyli-4-oksi- piperatsin-1-yyli)dibentso/a,d^syklohepteeni.2 1/2 —2— 3,0 g (9,2 mmol) cis,trans-5-syaanimetyleeni-1 ΟΙ 4-metyylipiperats.in-1 -yyli) dibentso/a,d^syklohepteeniä 35 (esimerkki 1) liuotettiin 100 ml:aan kuumaa etanolia ja lisättiin 5 ml 30-% vetyperoksidia. Kiehutettiin palautusjääh-dyttäen 5 tunnin ajan, jonka jälkeen hajotettiin vetyperok-sidiylimäärä pienen platinalevyn avulla, joka pantiin reak- 18 751 55 tioseokseen, kiehuttaen palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Suodattamisen jälkeen haihdutettiin reaktioseos ja puhdistettiin saatu N-oksidi pylväskromatografiällä (piigeeli, liikkuva faasi metyleenikloridi/metanoli 95:5). Eristettiin 5 2,2 g (70 %) keltaisia kiteitä, joiden sp. on 134 - 138°C.
Esimerkki 13
Karbonyyli-olefinointi ja nukleofiilisen ryhmän A vienti päinvastaisessa järjestyksessä a) 5,0 g (17,5 mmol) 1O-bromidibentso/a,d7syklohepten-10 5-onia suspendoitiin 30 ml:aan N-metyylipiperatsiinia. Lisättiin vähitellen 4,8 g (47 mmol) kalium-tert.-butylaattia samalla sekoittaen ja sekoitettiin reaktioseosta 6 tunnin ajan 110°C:ssa typpisuojakaasussa. Sen jälkeen poistettiin metyylipiperatsiiniylimäärä tyhjötislauksella ja uutettiin 15 jäännöstä vesi-metyleenikloridiseoksella. Orgaaninen faasi pestiin 3 kertaa vedellä ja kuivattiin, jonka jälkeen eris-tetiin haihduttamisen jälkeen 4,9 g (92 %) 10-(N-metyyli-piperatsin-1-yyli)dibentso/a,d7syklohepten-5-onia öljynä, joka on riittävän puhdasta jatkoreaktioon.
20 b) 3,1 g (10,2 mmol) 10-(N-metyylipiperatsin-1-yyli)- dibentso/a,^syklohepten-5-onia liuotettiin 30 ml:aan di-metyyliformamidia ja sekoitettiin typpisuojakaasussa. Lisättiin hitaasti pisaroittain samanaikaisesti 2,48 g (14 mmol) dietyylisyaanimetyylifosfonaattia ja 2,45 g (14 mmol) 25 natriummetylaattia (30-%) liuotettuina 10 ml:aan dimetyyli-formamidia (värin lisääntyminen ja lämpötilan kohoaminen osoittavat Wittig-reaktion alkaneen). Sekoitettiin 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja erotettiin saostunut kiinteä aine 30 imusuodattamalla. Pylväskromatografiällä (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli 95:5) eristettiin cis,trans-5-syaani-metyleeni-10-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)dibentso/a,d7syklo-hepteeni 67 %:n saannolla; sp. 91 - 95°C.
19 751 55
Esimerkki 14
cis /trans-5-syaanimetyleeni-1O-(piperatsin-1-yyli)-dibentso/ä/d^syklohepteeni . H^O
Meneteltiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyt-5 täen dimetyyliformamidia liuottimena ja 5 mooliekvivalent-tia p.iperatsiinia. Puhdistettiin pylväskromatografiällä, jolloin saatiin keltaisia kiteitä, joiden sp. on 159 -162°C; saanto 75 %.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, kaavan I mukaisten,10-asemassa substituoitujen 5-syaanimetyleenidi-5 bentso^a,d7~syklohepteenien valmistamiseksi A 10 [&»’ T CN 15 jossa kaavassa merkitsee vety- tai klooriatomia, ja A merkitsee -OR - tai -NHR -ryhmää, jossa r merkitsee N-piperidinyylialkyyli- tai aminoalkyyliryhmää, jonka alkyyli-osassa on 2 - 3 C-atomia, jolloin aminotyppi on disubstitu-oitu metyylillä tai etyylillä, tai A merkitsee piperidiiniä, 20 piperatsiinia tai homopiperatsiinia, jossa renkaan typpiato-mi on mahdollisesti substituoitu metyyli-, etyyli- tai /3-hydroksietyyliryhmällä ja on mahdollisesti N-oksidimuodossa, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 a) kaavan II mukainen yhdiste Z lOMQj-Rl t CN jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi, 35 saatetaan reagoimaan nukleofiilin AH kanssa, jossa A:11a on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, tai II 21 75155 b) kaavan III mukainen yhdiste Br 5 —r1 111 0 10 jossa R merkitsee vetyä tai klooria, saatetaan reagoimaan nukleofiilin AH kanssa, jolloin A:11a on edellä määritelty merkitys, kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi 15 0 20 joka saatetaan Wittig-Horner-reaktion olosuhteissa inertis-sä liuottimessa, ekvivalentin emäsmoolimäärän läsnäollessa ja lämpötilassa 20 - 80°^ reagoimaan kaavan IVa mukaisen 25 fosfonaattisuolan kanssa R0\ Il P-CH0CN IVa 30 tai klassisen Wittig-reaktion olosuhteissa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, ekvivalentin emäsmoolimäärän läsnäollessa ja lämpötilassa 20 -100°^ reagoimaan kaavan IVb mukaisen fosfoniumsuolan kanssa 35 0 1 +
0-P-CH-CN Cl IVb i ^ 0 22 751 5 5 ja haluttaessa eristetään tavanomaiseen tapaan puhtaat cis-ja trans-isomeerit, ja mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste tavanomaiseen tapaan N-oksidiksi ja/tai fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä cis-2- kloori-5-syaanimetyleeni-10-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-dibentso^a,d7~syklohepteenin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että käytetään lähtöainetta, jossa A on 4-metyylipiperatsin-l-yyli ja k on 2-kloori, ja cis- ja trans-isomeeri 10 eristetään tavalliseen tapaan. Il 23 751 55
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3009034 | 1980-03-08 | ||
| DE19803009034 DE3009034A1 (de) | 1980-03-08 | 1980-03-08 | 10-substituierte 5-cyanmethylendibenzo (a,d) -cycloheptne |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810643L FI810643L (fi) | 1981-09-09 |
| FI75155B FI75155B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75155C true FI75155C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=6096682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810643A FI75155C (fi) | 1980-03-08 | 1981-03-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 10-staellning substituerade 5-cyanmetylendibenso/a,d/cykloheptener. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4447610A (fi) |
| EP (1) | EP0035711B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56139446A (fi) |
| AT (1) | ATE7391T1 (fi) |
| AU (1) | AU536527B2 (fi) |
| CA (1) | CA1163265A (fi) |
| DE (2) | DE3009034A1 (fi) |
| DK (1) | DK161456C (fi) |
| FI (1) | FI75155C (fi) |
| IE (1) | IE51017B1 (fi) |
| NO (1) | NO155620C (fi) |
| ZA (1) | ZA811503B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4041463A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Basf Ag | 5-cyanmethylen-10-(piperazin-1-yl)-dibenzo(a,d)cycloheptene zur bekaempfung der migraene |
| EP1956906A4 (en) | 2005-11-09 | 2009-12-30 | Combinatorx Inc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1568089A1 (de) * | 1951-01-28 | 1970-01-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung tricyclischer AEthylamin-Derivate |
| FR1332145A (fi) * | 1961-06-08 | 1963-12-16 | ||
| FR111F (fi) * | 1964-03-27 | |||
| BE664608A (fi) * | 1964-05-29 | |||
| US3846431A (en) * | 1965-01-08 | 1974-11-05 | Spiegelberg H | Heterocyclically dibenzo(a,d)cyclohepta(1,4)dien-5-one derivatives |
| NL152845B (nl) * | 1966-03-11 | 1977-04-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met een psychotrope en bloedsomloopstimulerende werking, alsmede het aldus verkregen gevormde geneesmiddel, en werkwijze voor het bereiden van een geneeskrachtig omega,omega-difenylalkylaminederivaat. |
| US3459806A (en) * | 1968-02-07 | 1969-08-05 | Sandoz Ag | Benzobenzazulenes |
| CA1000701A (en) * | 1972-07-19 | 1976-11-30 | Leslie G. Humber | Process for preparing hexahydrobenzo (6,7) cyclohepta(1,2,3-de)isoquinolines |
| US4399141A (en) * | 1977-09-19 | 1983-08-16 | Merck & Co., Inc. | 5-Alkyl or hydroxyalkyl substituted-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines and anticonvulsant use thereof |
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
-
1980
- 1980-03-08 DE DE19803009034 patent/DE3009034A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-25 US US06/237,962 patent/US4447610A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-26 CA CA000371817A patent/CA1163265A/en not_active Expired
- 1981-02-27 DE DE8181101419T patent/DE3163457D1/de not_active Expired
- 1981-02-27 EP EP81101419A patent/EP0035711B1/de not_active Expired
- 1981-02-27 AT AT81101419T patent/ATE7391T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-02 FI FI810643A patent/FI75155C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 NO NO810761A patent/NO155620C/no unknown
- 1981-03-06 IE IE493/81A patent/IE51017B1/en unknown
- 1981-03-06 ZA ZA00811503A patent/ZA811503B/xx unknown
- 1981-03-06 AU AU68139/81A patent/AU536527B2/en not_active Ceased
- 1981-03-06 JP JP3140981A patent/JPS56139446A/ja active Granted
- 1981-03-06 DK DK101781A patent/DK161456C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-13 US US06/560,964 patent/US4548933A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE7391T1 (de) | 1984-05-15 |
| DK161456B (da) | 1991-07-08 |
| NO155620B (no) | 1987-01-19 |
| DE3009034A1 (de) | 1981-09-24 |
| NO810761L (no) | 1981-09-09 |
| CA1163265A (en) | 1984-03-06 |
| AU536527B2 (en) | 1984-05-10 |
| JPS6411014B2 (fi) | 1989-02-23 |
| FI75155B (fi) | 1988-01-29 |
| EP0035711B1 (de) | 1984-05-09 |
| NO155620C (no) | 1987-04-29 |
| IE810493L (en) | 1981-09-08 |
| EP0035711A2 (de) | 1981-09-16 |
| US4447610A (en) | 1984-05-08 |
| DK161456C (da) | 1991-12-16 |
| DK101781A (da) | 1981-09-09 |
| IE51017B1 (en) | 1986-09-03 |
| FI810643L (fi) | 1981-09-09 |
| DE3163457D1 (en) | 1984-06-14 |
| JPS56139446A (en) | 1981-10-30 |
| AU6813981A (en) | 1981-09-17 |
| US4548933A (en) | 1985-10-22 |
| ZA811503B (en) | 1982-04-28 |
| EP0035711A3 (en) | 1982-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2441079T3 (es) | Purificación de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina | |
| US6316470B1 (en) | Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| WO1999037623A2 (en) | Sulphonamide derivatives for treatment of cns disorders | |
| US4025513A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| EP0038564B1 (en) | Dibenz (b,e) oxepin derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
| FI63029B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| HU180999B (en) | Process for producing new 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiazepin-6-ones | |
| AU2881499A (en) | Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparationand their use as dopamine d4 receptor antagonists | |
| FI75155C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 10-staellning substituerade 5-cyanmetylendibenso/a,d/cykloheptener. | |
| US5302593A (en) | Aminoalkylcarbamic esters of eseroline suitable for use as chlorinesterase activity inhibitors | |
| DK157872B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
| US3646146A (en) | Diphenylcyclopropyl-methyl-amines | |
| US4362727A (en) | 5-Substituted 9-cyanomethylene-dithieno[3,4-b:4,3-e]-azepines and therapeutic agents which contain these compounds | |
| CA1170258A (en) | 5-substituted 9-cyanomethylene-dithieno [3,4-b:4',3'-e]-azepines, their preparation and therapeutic agents which contain these compounds | |
| HU192876B (en) | Process for producing 5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/ diazepin-11-one derivatives substitutes at the 5 position and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI76083C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6-dihydro-11-alkylenmorfantridin-6-oner. | |
| US3984562A (en) | Substituted benzodiazepines and method of use | |
| CS209918B2 (en) | Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles | |
| US4376773A (en) | 10-Substituted 5-cyanomethylene-10,11-dihydro-dibenzo-[a,d]-cycloheptenes, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| US4885278A (en) | 5-substituted 10-cyanomethylenethieno(3,4-B)benzazepines | |
| HU177404B (en) | Process for preparing biologically active azatetracyclic compounds | |
| PL151402B1 (en) | Novel aminoalkanoyl-dibenzo(d g)(1 3 6)dioxazocines & process for preparation thereof | |
| RAVINA et al. | Piperazinomethyl tetralines: synthesis and affinities for D1, D2 and 5-HT2A receptors | |
| KR20040073439A (ko) | 아릴옥시페닐 및 아릴술파닐페닐 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |