JP4145492B2 - テトラヒドロピリドエーテル - Google Patents
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Description
発明の適用分野
本発明は、医薬剤の製造のための活性化合物として製薬工業において使用される新規の化合物に関する。
【0002】
公知の技術的背景
米国特許(US)第4468400号明細書に、イミダゾピリジン由来構造上に縮合された様々な環系を有する三環系のイミダゾ[1,2−a]ピリジンが記載されていて、これは、消化性潰瘍疾患の治療に好適であると記載されている。
【0003】
発明の説明
本発明は、式I:
【0004】
【化4】
【0005】
[式中、R1は、メチル又はヒドロキシメチルであり、
置換基R2a及びR2bの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、置換基R3a及びR3bの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、
ここで、一方で、R2a又はR2bは、また他方で、R3a又はR3bは、同時にヒドロキシではない]の化合物及びその塩に関する。
【0006】
式Iの化合物の好適な塩は、殊に、全ての酸付加塩である。特に、製薬学で慣用の無機及び有機酸の薬物学的に認容性の塩が挙げられる。その好適な塩は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸(embonic acid)、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタン スルホン酸又は3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、この際、これらの酸は、塩製造の際に(一塩基性酸が関係されるのか又は多塩基性酸が関係されるかに依って、及びどんな塩が所望されるかに依って)、当モル量の比率で又はそれと異なる量で使用される。
【0007】
例えば、工業的規模で本発明による化合物を製造する際に、工程生成物として最初に得ることができる薬物学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって薬物学的に認容性の塩に変換される。
【0008】
専門的知識によって、本発明の化合物並びにその塩は、例えば単離の際に、溶剤の量を変えて、結晶形で得ることができる。従って、式Iの化合物の全ての溶媒化物、殊に全ての水和物、並びに式Iの化合物の塩の全ての溶媒化物、殊に全ての水和物も、本発明の範囲に包含される。
【0009】
式Iの化合物は、3つのキラル中心を有する。本発明は、純粋なエナンチオマーを包含する相互に任意の所望の混合比で全部で8つ考えられる立体異性体に関し、これらは、本発明の有利な目的物である。
【0010】
本発明の有利な1実施態様は、式I*:
【0011】
【化5】
【0012】
[式中、R1は、メチル又はヒドロキシメチルであり、
置換基R2a及びR2bの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、置換基R3a及びR3bの一方は水素であり、他方はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、ここで、一方で、R2a又はR2bは、また他方で、R3a又はR3bは、同時にヒドロキシではない]の化合物及びその塩である。
【0013】
本発明の1実施態様(実施態様a)は、
式中のR1はメチルであり、置換基R2a及びR2bの一方は水素であり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、置換基R3a及びR3bの一方は水素であり、他方はヒドロキシである、式I*の化合物及びその塩である。
【0014】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様b)は、
式中のR1はメチルであり、置換基R2a及びR2bの一方は水素であり、他方はヒドロキシであり、置換基R3a及びR3bの一方は水素であり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである、式I*の化合物及びその塩である。
【0015】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様c)は、
式中のR1はメチルであり、置換基R2a及びR2bの一方は水素であり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、置換基R3a及びR3bの一方は水素であり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである、式I*の化合物及びその塩である。
【0016】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様d)は、
式中のR1はヒドロキシメチルであり、置換基R2a及びR2bの一方は水素であり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、置換基R3a及びR3bの一方は水素であり、他方はヒドロキシである、式I*の化合物及びその塩である。
【0017】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様e)は、
式中のR1はヒドロキシメチルであり、置換基R2a及びR2bの一方は水素であり、他方はヒドロキシであり、置換基R3a及びR3bの一方は水素であり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである、式I*の化合物及びその塩である。
【0018】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様f)は、
式中のR1はヒドロキシメチルであり、置換基R2a及びR2bの一方は水素であり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、置換基R3a及びR3bの一方は水素であり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである、式I*の化合物及びその塩である。
【0019】
実施態様a〜fの有利な化合物は、式中のR3bが水素である化合物である。
【0020】
実施態様a〜fの特に有利な化合物は、式中のR2a及びR3bが水素である化合物である。
【0021】
本発明の範囲における有利な化合物は、式I**:
【0022】
【化6】
【0023】
[式中、置換基Ra及びRbの一方は水素であり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである]を特徴とする実施態様aの化合物及びその塩である。
【0024】
実施態様aの特に有利な化合物は、式中のRaは水素であり、Rbはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである、式I**の化合物及びその塩である。
【0025】
一般式I*に依り、次の模範的な有利な本発明による化合物は、次の第1表に おけるR1、R2a、R2b、R3a及びR3bを表わす置換基によって実際に挙げることができる:
【0026】
【表1】
【0027】
【表2】
【0028】
本発明による化合物は、次の例中に例を用いて記載されたようにして、又は適当な出発化合物から出発する類似の方法工程によって製造することができる(例えば、EP−A−0299470又はKaminski et al.、J. Med. Chem. 1985、28、876-892 参照)。出発化合物は公知であるか又は公知の化合物に類似して製造することができる。本発明による化合物は、例えば、N−保護された8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンから出発して、次の反応式によって製造することができる:
【0029】
【化7】
【0030】
前記の反応式は、エサンチオ選択的合成の例を表わす。N−保護され(Pivは慣用の保護基、有利にピバロイル基を表わす)、7−位で脱プロトン化された8−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジンを、エナンチオマー的に純粋なジオキソランと反応させる。そうして、最初に、縮合生成物が得られ、これを、強酸性条件下に、保護基の離脱下に、環化することができる。その後の水素化硼素ナトリウムを用いるケト基の還元によって、表示された7,8−トランス−ジオールが、90%以上のエナンチオマー純度で得られる。例えば、例中に記載されているように、引続く公知方法によって実施されるエーテル化によって、式中のR2a及びR3bが水素である式I*の最終生成物が得られる。相応する7,8−シス −化合物は、クロマトグラフィー精製による、7,8−トランス−化合物の離脱後に残留する母液から得られる。
【0031】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中での溶剤の留去及び好適な溶剤から得られる残分を再結晶化することによって、又は慣用の精製法の1つ、例えば好適な支持物質上でのカラムクロマトグラフィーをそれに施すことによって単離及び精製される。
【0032】
塩は、好適な溶剤中に、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン又はクロロホルム中、又は所望の酸を含有するか又はそれに所望の酸が次いで加えられる低分子量の脂肪族アルコール(エタノール、イソプロパノール)中に、遊離化合物を溶かすことによって得られる。その塩は、濾過、再沈殿、付加塩に対する非溶剤での沈殿によって、又は溶剤を蒸発させることによって得られる。得られる塩を、アルカリ化によって又は酸性化によって、遊離化合物に変換することができ、これも次に塩に変えることができる。この方法で、薬物学的に非認容性の塩を薬物学的に認容性の塩に変換させることができる。
【0033】
純粋なエナンチオマー、特に、本発明が有利に関係している式I*の純粋なエ ナンチオマーは、当業者に周知の方法で、例えばエナンチオ選択性合成によって(例えば、反応式参照)、キラル分割カラム上でのクロマトグラフィー分割によって、キラル助剤での誘導体化、引続くジアステレオマーの分割及びキラル補助基の除去によって、キラル酸との塩生成、引続く塩の分離及び塩からの所望の化合物の遊離によって、又は好適な溶剤からの(分別)結晶化によって得ることができる。得られるトランス−生成物(R2a及びR3b=水素を有する)は、相応するアルコールR2a−OH中で、酸性条件下(例えば、酸、例えば硫酸2当量)に置くことによって、相応するシス−生成物(R2a及びR3b=水素を有する)に変換させることができる(少なくとも部分的に)。得られるシス−生成物を、同様に、相応するトランス−生成物に変換することができる。このシス−及びトランス−生成物は、クロマトグラフィーによって、又は結晶化によって分割される。
【0034】
本発明を、次の実施例によって詳説するが、本発明はこれに限定されるものではない。その製造が明白に記載されていない式Iの他の化合物は、同様にして、又は当業者に周知の方法で、慣用の製法で製造することができる。略語 min は分を表わし、h は時間を表わし、eeはエナンチオマー過剰を表わす。
【0035】
実施例
最終生成物
1A.(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
方法a
(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン20g(65ミリモル)を、メタノール(350ml)中に溶かす。硫酸13.5gを加え、溶液を50℃で48h撹拌する。冷却後に、反応混合物を水250ml中に注ぐ。pHを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、中性pHにする。沈殿を集め、シリカゲル上で精製する(溶離剤:ジエチルエーテル)。表題化合物2.5gが、融点164〜165℃の無色の結晶として得られる(2−プロパノール)。
【0036】
方法b
(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン10g(32.5ミリモル)を、ジメチルホルムアミド200ml中に溶かす。市場で得られるパラフィン中の水素化ナトリウム(80%)1.9gを少量づつ室温で加える。1h後に、ジメチルホルムアミド4ml中に溶かした沃化メチル9.1g(65ミリモル)を加え、混合物を更に1時間撹拌する。反応混合物を冷水中に注ぐ。飽和塩化アンモニウム水溶液20mlを加え、黄色沈殿を集めて捨てる。濾液を酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機相を水で数回洗浄し、溶剤を真空中で蒸発させる。固体残分をシリカゲル上で精製する(ジエチルエーテル)。表題化合物2gが、融点164〜165℃での無色の結晶として得られる(2−プロパノール)。
【0037】
1B.(7S,8S,9S)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
融点161〜162℃の表題化合物が、出発物質として(7S,8S,9S)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジンを用いて、例1の方法aに記載した方法と同様にして得られる。
【0038】
2A.(7S,8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
表題化合物化合物6gが、(7S,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジンから出発して、例1A、方法aに従って、シリカゲル上での精製後に、融点108〜110℃の無色の粉末として得られる。
【0039】
2B.(7R,8S,9S)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h ][1,7]ナフチリジン
融点171〜172℃の表題化合物が、例1Bの母液から、シリカゲル上での精製(溶離剤:ジエチルエーテル)後に得られる。
【0040】
3.(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7−エトキシ−8−ヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
表題化合物500mgが、例1、方法aに従って、(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジンとエタノール及び硫酸との反応によって、シリカゲル上での精製(溶離剤:ジエチルエーテル)後に得られる。融点:188〜190℃。
【0041】
4.(7S,8R,9R)−2,3−ジメチル−7−エトキシ−8−ヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
融点135〜137℃の表題化合物800mgが、シリカゲル上で例3の母液を更に精製することによって、固体として得られる。
【0042】
5A.(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
方法a
融点130〜1℃の表題化合物5gが、例1、方法aに従って、(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジンと2−メトキシエタノールとの反応によって得られる。
【0043】
方法b
2−エトキシエタノール1リットル中の(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン100gの溶液に、濃硫酸64gを、アルゴン雰囲気下に室温で徐々に加える。この添加速度は、混合物の温度が35℃を越えないようにする。室温で更に15時間撹拌の後に、帯緑色溶液を、砕氷1kg及びジクロロメタン800mlの混合物に注ぐ。撹拌混合物のpHを、10M水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、7.5に調整し、有機層を分離し、水層をジクロロメタン(各200ml)で3回抽出し、ジクロロメタン層を集合的に水500ml(6回)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下での溶剤の完全な蒸発後に、残留する油状残分を、アセトン450mlで処理して、表題化合物及びその(7S、8R、9R)−エピマーの1:1混合物から成る帯灰白色結晶75gが得られる。この混合物を、溶離剤としてメタノールを用いる調製HPLCによって分離させる。融点128〜129℃の表題化合物28gが、酢酸エチルからの再結晶後に得られる。
【0044】
5B.(7S,8S,9S)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
融点130〜131℃の表題化合物が、出発物質として(7S,8S,9S)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジンを用いて、例5A、方法aに記載の方法と同様にして得られる。
【0045】
6A.(7S,8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
融点131〜132℃の表題化合物7.8gが、例5Aの母液から、シリカゲル上での精製(溶離剤:ジエチルエーテル)後に、固体として得られる。
【0046】
6B.(7R,8S,9S)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
融点131〜132℃の表題化合物が、例5Bの母液から、シリカゲル上での精製(溶離剤:ジエチルエーテル)後に得られる。
【0047】
7.(7S,8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−9−フェニル−7−(2−プロポキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
融点168〜9℃の表題化合物1gが、例1、方法aに従って、(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン3gと2−プロパノールとの反応によって得られる。
【0048】
8.(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジメトキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
融点155〜156℃の表題化合物8gが、例1、方法bに従って、(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン10gと水素化ナトリウム(80%)1.9g及び沃化メチル9.1gとの反応によって得られる。
【0049】
出発化合物
A1.2,3−ジメチル−7−[(2R,3S)−2,3−O−イソプロピリデン−3−フェニルプロパン−1−オン−1−イル]−8−ピバロイルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2,3−ジメチル−8−ピバロイルアミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン60g(0.245モル)を、無水ジエチルエーテル1.5l中に、水分の排除下及びアルゴン雰囲気下に溶解させ、−75℃に冷却させる。屈曲針を用いて、t−ブチルリチウム溶液(n−ペンタン中1.5M)408ml(0.612モル)を、温度が−65℃を越えないように滴加する(30分間)。赤色懸濁液が生じる。添加完了後に、懸濁液を−75℃で更に30分間撹拌する。次いで、無水THF150ml中の(2R,3S)−2,3−O−イソプロピリデン−3−フェニルプロピオン酸メチル145gの溶液(ee:99.05%、Daicel Chiralcel HPLC)の1/3を、−65℃以下の温度で、30分間かかって徐々に滴加する。次いで、残量を迅速に加え(5分間)、−60℃への温度上昇が起こる。添加が完了後に、冷却浴を取り外す。−30℃の内部温度に達成したら、メタノール20mlを加え、0℃の内部温度で、蒸留水200mlを加える。水相を分離ロートで分離させ、有機相を蒸留水100ml(各回)で5回洗浄し、次いで有機相を10%濃度の硫酸で3回(200ml、50ml、50ml)抽出する。硫酸相を集め、ジクロロメタン200mlで処理し、10N水酸化ナトリウム溶液を用いて、氷冷及び強力な撹拌で、pH2.3に調整する。有機相を分離除去する。水相をジクロロメタン30mlで抽出する。集めたジクロロメタン相を少量の蒸留水で2回洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で完全に除去する。褐色油状物が得られるから、これをジエチルエーテル50mlで処理する。播種後に、結晶が形成するから、これを1晩放置後に濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。真空中で乾燥後に、融点76〜80℃の表題化合物57.7g(52.5%、ee>99%、Daicel Chiralcel HPLC)が、薄黄色粉末として得られる。
【0050】
A2.2,3−ジメチル−7−[(2S,3R)−2,3−O−イソプロピリデン−3−フェニルプロパン−1−オン−1−イル]−8−ピバロイルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
表題化合物(ee:98.3%、Daicel Chiralcel HPLC)が、アシル化剤として(2S,3R)−2,3−O−イソプロピリデン−3−フェニルプロピオン酸メチル(ee:98%、Daicel Chiralcel HPLC)を用いて、例A1に記載の方法と同様にして得られる。
【0051】
B1.(8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン
2,3−ジメチル−7−[(2R,3S)−2,3−O−イソプロピリデン−3−フェニルプロパン−1−オン−1−イル]−8−ピバロイルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(ee>98%、Daicel Chiralcel HPLC)10.8 g(24ミリモル)を、氷冷しながら、4分間かかって、70%濃度の硫酸50ml中に導入させる。この間に懸濁液が形成され、これは30分間後に橙色溶液に変化する。添加完了後に、氷浴を取り外し、混合物を室温で撹拌する。50h後に反応溶液を氷水に加え、ジクロロメタンを加え、次いで混合物を、6N水酸化ナトリウム溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、pH8に調整する。有機相を分離させる。水相をジクロロメタンで2回抽出する。有機相を集め、少量の蒸留水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空回転蒸発器上で濃縮させる。濃縮残分を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール100/1)。主要フラクションを濃縮させ、酢酸エチルで処理し、この間に、表題化合物が黄色固体として結晶する。この沈殿を吸引濾取し、真空乾燥炉中で50℃で、恒量に達するまで乾燥させる。融点231〜4℃の表題化合物4.22g(57%、ee>95%、Daicel Chiralcel HPLC)が得られる。
【0052】
B2.(8S,9S)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン
表題化合物(ee:94.0%、Daicel Chiralcel HPLC)が、2,3−ジメ チル−7−[(2S,3R)−2,3−O−イソプロピリデン−3−フェニルプロパン−1−オン−1−イル]−8−ピバロイルアミノイミダゾ[1,2−a]ピリジンから出発して、例B1に記載した方法に従って得られる。
【0053】
C1.(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
(8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン(ee>90%、Daicel Chiralcel HPLC)6g(19.52ミリモル )を、メタノール60ml中に懸濁させ、メタノール−氷浴中で−5〜0℃に冷却させる。この温度で、水素化硼素ナトリウム(0.81g、21.47ミリモル)を、0.5hの間にスパーテルで加える(ガスの発生)。添加の完了後に、混合物を更に10分間撹拌し、次いで、浴温40℃で真空回転蒸発器で濃縮させる。得られる油状残分を蒸留水中に入れ、クロロホルムで3回抽出する。有機相を集め、少量の水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空回転蒸発器上で濃縮させ、アセトンと共沸させる;表題化合物がこの間に晶出する。沈殿を濾取し、アセトンで洗浄し、真空乾燥炉中で50℃で恒量に達するまで乾燥させる。表題化合物5.15g(85.3%、ee>90%、Daicel Chiralcel HPLC)が、融点206〜9℃の無色結晶として得られる。
【0054】
C2.(7S,8S,9S)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
融点207〜208℃の表題化合物(ee:98.7%、Daicel Chiralcel HPLC)が、出発物質として(8S,9S)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキ シ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オンを用いて、例C1に記載した方法に従って得られる。
【0055】
D.(7S,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
例C1の母液2gを、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(溶離剤:酢酸エチル/メタノール19/1)、油状物として、表題化合物0.35gが得られ、これは酢酸エチルの添加時に結晶化する。融点:199〜200℃(酢酸エチル)。
【0056】
商業的有用性
式Iの化合物及びその塩は、それらを市場で使用可能にさせる有用な薬物学的特性を有する。特に、それらは、温血動物、特にヒトにおける胃酸分泌の著しい抑制及び優れた胃及び腸の保護作用を示す。これに関連して、本発明による化合物は、作用の高選択性、有利な作用持続時間、特に良好な腸内活性、重大な副作用の欠如及び大きな治療幅を特徴とする。
【0057】
これに関する”胃及び腸の保護”とは、例えば、微生物(例えば、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori))、細菌毒素、医薬剤(例えば、一定の抗炎 症剤及び抗リウマチ剤)、化学薬品(例えば、エタノール)、胃酸又はストレス症状によって引き起こされ得る、胃腸病、特に胃腸の炎症性疾患及び病変(例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は医薬関連の機能的胃腸病)の予防及び治療と理解される。
【0058】
その優れた特性において、本発明による化合物は、驚異的に、抗潰瘍及び抗分泌特性が確認される様々なモデルにおいて、明らかに従来から公知の化合物に勝っていることが実証される。これらの特性の故に、式Iの化合物及び薬物学的に認容性のその塩は、ヒト及び家畜用医療での使用のために極めて好適であり、これらは、特に胃及び/又は腸の障害の治療及び/又は予防に使用される。
【0059】
従って、更に本発明は、前記の疾患の治療及び/又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【0060】
本発明は、同様に、前記の疾患の治療及び/又は治療のために使用される医薬剤の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【0061】
更に、本発明は、前記の疾患の治療及び/又は治療のための本発明による化合物の使用に関する。
【0062】
更に、本発明は、1種以上の式Iの化合物及び/又は薬物学的に認容性のその塩を含有する医薬剤に関する。
【0063】
医薬剤は、当業者に周知である自体公知の方法によって製造される。医薬剤として、本発明による薬物学的に活性の化合物(=活性化合物)は、そのままで、又は有利に、好適な製薬学的助剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、コート錠剤、カプセル剤、座剤、パッチ(例えば、TTSとして)、エマルジョン、懸濁液又は溶液の形で使用され、この際、活性化合物濃度は、有利に0.1〜95%であり、助剤及び賦形剤の好適な選択によって、活性化合物及び/又は所望の作用開始期に適合された製薬学的投与形(例えば、徐放形又は腸溶形)が達成され得る。
【0064】
当業者は、その専門知識に基づいて、所望の製薬学的組成物に好適である助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、抑泡剤、矯味剤、保存剤、溶解剤、着色剤又は特に浸透促進剤及び錯化剤(例えばシクロデキストリン)を使用することが可能である。
【0065】
活性化合物は、経口、腸管外又は経皮的に投与することができる。
【0066】
一般に、ヒトの医薬剤中において、所望の結果を得るために、1種以上の活性化合物を、経口投与の場合には、1日用量約0.01〜約20、有利に0.05〜5、特に0.1〜1.5mg/体重kgで、好適な場合には、数回、有利に1〜4回に分けた用量で投与することが有利であると実証された。腸管外治療の場合には、同様に又は(特に、活性化合物の静脈内投与の場合には)、一般に、より低い用量を使用することができる。各々の場合に必要な活性化合物の最適用量及び投与方法は、当業者によってその専門知識に基づき容易に決定することができる。
【0067】
本発明による化合物及び/又はその塩が、前記の病気の治療のために使用されるべき場合には、製薬学的製剤は、他の製薬学的群の薬物学的活性成分1種以上を含有することもできる。挙げられ得る例は、次のものである:トランキライザー(例えば、ベンゾジアザピン群、例えばジアゼパム)、鎮痙剤(例えばビエタミベリン又はカミロフィン)、抗コリン剤(例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド)、局所麻酔剤(例えばテトラカイン又はプロカイン)及び好適な場合には、酵素、ビタミン又はアミノ酸。
【0068】
これに関連して強調すべきことは、特に、本発明による化合物と、酸分泌を抑制する薬剤、例えばH2ブロッカー(例えばシメチジン、ラニチジン)、H+/K+−ATPアーゼ抑制剤(例えばオメプラゾール、パントプラゾール)又は所謂、末梢性抗コリン剤(例えば、ピレンゼピン、テレンゼピン)及び付加又は追加的意味で主要作用を増加させる及び/又は副作用を消去又は減少させる目的のガストリン拮抗剤との組合せ、又は更に、ヘリコバクター・ピロリの制御のための殺菌作用物質(例えば、セファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又は選択的にビスマス塩)との組合せである。挙げられ得る殺菌活性組合せ成分は、例えばメツロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びそれらの組合せ(例えば、クラリスロマイシン+メトロニダゾール)である。
【0069】
薬物学
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌−抑制作用は、動物実験モデルで実証することができる。後記のモデルで調査した本発明による化合物を、例中のこれらの化合物の番号に相応する番号で示した。
【0070】
潅流したラット胃における分泌−抑制作用の試験
後記の表Aは、静脈内投与後の、生体内での、潅流ラット胃のペンタガストリン−刺激酸分泌への本発明による化合物の作用を示す。
【0071】
【表3】
【0072】
方法学
麻酔したラット(CDラット、メス、200〜250g;ウレタン1.5g/kgi.m.)の腹部を、気管切開後に、中央上腹部切開により開き、1本のPVCカテーテルを経口的に食道に固定し、もう1本を、幽門を経て、管の末端が胃腔中に差込まれるように固定した。幽門から通じるカテーテルは、外へ向かって側開口を経て右腹壁中へ導かれた。
【0073】
充分な洗浄(約50〜100ml)後に、37℃の温かい生理的NaCl溶液を連続的に胃に通した(0.5ml/分間、pH6.8〜6.9;Braun-Unita I)。pH(pHメーター632、ガラス電極EA147;φ=5mm、Metrohm)及び新規に製造した0.01N NaOH溶液でのpH7までへの滴定によって(Dosimat 665 Metrohm)、分泌されたHClを、15分間の間隔で集めた各々の場合の流出液中で測定した。
【0074】
胃腺分泌を、手術終了の約30分間後に(即ち、2つの予備フラクションの測定後)、静脈からペンタガストリン1μg/kg(=1.65ml/h)の連続注入(左大腿静脈)によって刺激した。試験すべき物質を、ペンタガストリン連続注入の開始60分間後に、液体容量1ml/kgで静脈内に投与した。
【0075】
動物の体温を、赤外線照射及びヒート・パッド(直腸温度センサーによる自動的無段階制御)によって一定の37.8〜38℃で保持した。
Claims (12)
- 式中、R1は、メチルであり、置換基R2a及びR2bの一方は、水素であり、他方は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、置換基R3a及びR3bの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシである、請求項2に記載の式I*の化合物またはその塩。
- 式中、R1は、メチルであり、置換基R2a及びR2bの一方は、水素であり、他方は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、置換基R3a及びR3bの一方は、水素であり、他方は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである、請求項2に記載の式I*の化合物またはその塩。
- 式中、R3bは、水素である、請求項2、3又は4のいずれか1項に記載の式I*の化合物。
- 式中、R2a及びR3bは、水素である、請求項2、3又は4のいずれか1項に記載の式I*の化合物。
- 式中、Raは水素であり、Rbは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである、請求項7に記載の式I**の化合物またはその塩。
- (7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h]−[1,7]ナフチリジン、
(7S,8S,9S)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h]−[1,7]ナフチリジン、
(7S,8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h]−[1,7]ナフチリジン、
(7R,8S,9S)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h]−[1,7]ナフチリジン、
(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7−エトキシ−8−ヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h]−[1,7]ナフチリジン、
(7S,8R,9R)−2,3−ジメチル−7−エトキシ−8−ヒドロキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h]−[1,7]ナフチリジン、
(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン、
(7S,8S,9S)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン、
(7S,8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン、
(7R,8S,9S)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン、
(7S,8R,9R)−2,3−ジメチル−8−ヒドロキシ−9−フェニル−7−(2−プロポキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン、及び
(7R,8R,9R)−2,3−ジメチル−7,8−ジメトキシ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−h][1,7]−ナフチリジン
から成る群から選択された請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の化合物及び/又は薬物学的に認容性のその塩を、慣用の製薬学的助剤及び/又は賦形剤と共に含有する医薬剤。
- 胃腸病の予防及び治療のための医薬剤の製造のための、請求項1に記載の化合物及び薬物学的に認容性のその塩の使用。
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