FI90241B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90241B FI90241B FI862643A FI862643A FI90241B FI 90241 B FI90241 B FI 90241B FI 862643 A FI862643 A FI 862643A FI 862643 A FI862643 A FI 862643A FI 90241 B FI90241 B FI 90241B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- dihydro
- benzoxazine
- isomer
- pyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 90241
Menetelmä terapeuttisesti aktivisen S (-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyyliha-pon valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään ofloksasiinin ja sen analogien optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi.
Ofloksasiini ((±)-9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyy-10 li-l-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo) on tunnettu erinomaisena synteettisenä mikrobien vastaisena aineena, kuten on kuvattu JP-patenttihakemuksessa (OPI) nro 46 986/82 (termi "OPI'' tässä yhteydessä merkitsee "tutkima-15 ton julkinen patenttihakemus"), ja suomalaisissa patenttijulkaisuissa 71155 ja 76345.
Ofloksasiinissa on asymmetrinen hiiliatomia 3-ase-massa ja se saadaan rasemaattina (ominaiskiertokyky [a]D = 0°) tunnetuilla menetelmillä. Esillä olevan keksinnön 20 keksijät valmistivat raseemisen ofloksasiinin optisesti aktiivisia yhdisteitä ja havaitsivat, että S(-)-yhdisteen mikrobien vastainen aktiivisuus on noin kaksi kertaa voimakkaampi kuin (±)-yhdisteen ja akuutti toksisuus, joka määritettiin hiirillä antamalla suonensisäisesti, alhai-' : 25 sempi kuin (±)-yhdisteen. Toisaalta esillä olevat keksi jät havaitsivat, että R(+)-yhdisteen mikrobien vastainen vaikutus on vain 1/10 - l/100-osa (±)-yhdisteen aktiivisuudesta, kun taas sen akuutti toksisuus on oleellisesti sama kuin (±)-yhdisteen. Eli ofloksasiinin S(-)-muodolla .:· 30 on havaittu olevan erittäin toivottavia ominaisuuksia, toisin sanoen kasvanut mikrobien vastainen aktiivisuus ja vähentynyt toksisuus ja sen odotetaan olevan erittäin käyttökelpoinen farmaseuttisena aineena verrattuna (±)-yhdisteeseen. Edelleen ofloksasiinin sekä R( + )- että S .35 (-)-muodolla vapaassa muodossaan on merkittävän korkea liukoisuus veteen verrattuna (±)-yhdisteeseen ja verrat- 2 90241 tuna tämäntyyppisiin vapaisiin yhdisteisiin ja niitä voidaan käyttää injektoitavissa valmisteissa. Nämä edulliset ominaisuudet käyvät ilmi jäljempänä esitettävistä kokeellisista arvoista.
5 Esillä olevan keksinnön kohteena siten menetelmä S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-
7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karbok-syylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava VI
O
10 xi\^r\^A^cooH
r3 _n VI
\ / I N
15 jossa X, on halogeeniatomi, R, on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
Yllä kuvatussa kaavassa VI Xl on edullisesti flu-oriatomi ja R, on edullisesti metyyliryhmä ja R3 on edul- 20 lisesti metyyliryhmä tai etyyliryhmä.
Tuloksena tutkimuksista, joiden tarkoituksena oli valmistaa erityisesti aktiivisempaa S(-)-muotoa ofloksa-siinin kahdesta isomeeristä, on nyt havaittu, että seu-raavan kaavan (X) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia . : 25 välituotteina syntetisoitaessa ofloksasiinin isomeeriä samoin kuin pyridobentsoksatsiinijohdannaisten muita isomeerejä, joilla on erinomainen mikrobien vastainen aktiivisuus: 30 x, c
Ti <x> R1 jossa X, ja X;, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, 35 merkitsevät halogeeniatomia, kuten fluoriatomia, kloori-atomia ja edullisesti sekä X, että X2 ovat fluoriatomeja; R, on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten me- 3 90241 tyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä jne., ja edullisesti metyyliryhmä; Q on vetyatomia tai ryhmä 0 I2 1 n -cf ^ '-<CH2>n jossa R2 on substituoitu sulfonyyliryhmä, alkoksikar-bonyyliryhmä tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä, kuten p-tolueenisulfonyyliryhmä, bentseenisulfonyyliryhmä, metaa-10 nisulfonyyliryhmä, t-butoksikarbonyyliryhmä, bentsyyliok- sikarbonyyliryhmä, o-metoksibentsyylioksikarbonyyliryhmä jne, edullisesti substituoitu sulfonyyliryhmä ja erittäin edullisesti p-tolueenisulfonyylirynmä; ja n on kokonaisluku välillä 1-3 ja edullisesti 1 tai 2.
15 Yllä mainittuja kaavan VI mukaisia yhdisteitä val
mistetaan keksinnön mukaisesti siten, että S(-)-9,10-di-halogeeni-3-alkyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-[l,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla on kaava V O
20 XlN^T\^AyCOOH
°^Λδ.
25 jossa X, ja R, ovat edellä määritellyt ja X2 on halo-
geeniatomi, tai sen BF2-kelaattiyhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava XV
D /“\
R-,-Ν NH XV
30 J \_/ jossa R, on edellä määritelty.
Seuraavassa kuvatut menetelmät A, B ja C esittävät kokonaissynteesejä kaavan V mukaisen lähtöaineen ja siitä 35 keksinnön mukaisesti kaavan VI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi .
4 90241
Menetelmä A;
O O
5 XXX —* XXX /o2 χ2 | » x2 y ? /—\ O °·\Χ\^000 "\ / \no_ (±) (I) (n> 10 xi COOC2H5
Optinen NaHCO_ | | I
15 resoluutio 3 L J ]| _ -> -> / %/ N / X2 | \
Optisesti aktiivinen (lii) 20
O
x 11 . cooc2h5 (PhO ) oP+CH, l“ Χ^ΝΓιΓ
-2—^ I
DMF /1¾¾. ^K. S
x2^ T ? ;X 25 ο^Λ^1 (IV) 30
O
X II ^ COOK
1) nBu3 SnH/EtOH \/\|A/ 2) AcOH - HC1 JL X R0-N ΝΠ VJ » 3 w
35 O X
V>N^S CH3 (xv) -Ψ (V ) 5 90241 o
X II COOH
R — N N·^ ] N
W ''nAc, (VI1 ) 10 joissa X1, χ2 ja R3 ovat yllä määriteltyjä.
Täsmällisemmin (ί)-3-hydroksimetyyliyhdistettä (I) käsitellään 3,5-dinitrobentsyylikloridilla jne., jolloin saadaan sen johdannainen, kuten esimerkiksi (i)-3,5-dinit-15 robentsoaattiyhdiste (II), joka sitten erotetaan kahdeksi optisesti aktiiviseksi yhdisteeksi sopivalla menetelmällä, kuten korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä (HPLC). Seuraavia vaiheita voidaan soveltaa sekä S(-)-yhdisteelle että R(+)-yhdisteelle, jolloin saadaan vastaava lopputuote, 20 mutta esillä olevan keksinnön tarkoittamassa mielessä lopputuote (VI') on S(-)-muoto.
Saatua optisesti aktiivista yhdistettä käsitellään sitten natriumvetykarbonaatilla jne., bentsoaattiryhmän selektiiviseksi hydrolysoimiseksi, jolloin saadaan hydrok-25 simetyyliyhdiste (III). Hydroksimetyyliyhdiste muutetaan 3-jodimetyyliyhdisteeksi (IV) käyttämällä jodaavaa reagens-sia, sitten pelkistetään n-tributyylitinahydridillä jne., 3-metyyliyhdisteen valmistamiseksi. Tämä yhdiste, ilman eritystä ja puhdistusta, voidaan hydrolysoida esimerkiksi 30 happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan 3-metyyli-6-karbok-syylihappo (V). Karboksyylihapon annetaan sitten reagoida N-alkyylipiperatsiinin kanssa esimerkiksi kuumentamalla samalla sekoittaen, jolloin saadaan 10-(4-alkyylipiperat-sinyyli)yhdiste (VI') lopputuotteena.
35 Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa on alkyy- liryhmä, mutta ei metyyliryhmä, voidaan myös valmistaa 6 90241 samalla tavalla sopivasta (i)-3-hydroksialkyyliyhdisteestä, jolla on kaava (I).
Menetelmä B: 5 ( \
Dinitro- k I bentsovlointi NH s * x ^ X1 , \^^CH_0C0CHo 10 χ j] Hydrolyytti- 2 3 I nen entsyymi (VII) X2 * + CH2OCOCH3 Χχ Dinitro- γ' l) bentsoylointi 15 2) X2 T ^|Η Asetylointi (VII)
v CH2OH
\ (Vili) / 20 25 X1 ^ ^2 15 v optinen 1 V^i) X c—2) x2-^V^nh
; 30 Δ I I N02 DeasY1-0:'-nt;i- ^ I I
'V^/lsS'CH2OCOCH3 °'^Ach2oh (IX) (VIII)
Optinen isomeeri 35 7 90241 COOC2H5 _J· — COOC2H5 x7 'ηΓ'ΝΗ Χ,,^Ν^Ν^ 5 Ii ch3 x-/Sch3 (X·) (XI.) 10 o 0 X1\^\JIv^COOC2H5 U oT^ CH3 3 (Xu1) (V) 20 .:. 0
X1 JC°°H
25 \ Ύ K
-*. JL J
R3 — « N
0v-Ac„3 30 (VI') joissa x , X2 ja R3 ovat yllä määriteltyjä.
Kuten edellä kuvattiin, kaavan (X) mukainen 7,8-di-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-/'1 , 4,/bentsoksatsiini, jossa 35 x^ ja X2 ovat fluoriatomeja, Q on vetyatomi ja on metyy-liryhmä, on tärkeä välituote syntetisoitaessa ofloksasiinia.
8 90241
Keksijät ovat suorittaneet erilaisia tutkimuksia edullisen menetelmän löytämiseksi tämän yhdisteen optisen isomeerin valmistamiseksi odottaen, että tämä olisi käyttökelpoinen lähtöaine syntetisoitaessa ofloksasiinin S(-)-isomeeriä.
5 Tuloksena on havaittu, että kun raseeminen 7,8-diha- logeeni-2,3-dihydro~3-asetoksimetyyli-4H-/j,4/bentsoksat-siini (VII), substraattina, hydrolysoidaan sopivalla entsyymillä, kuten tietyn kaltaisella lipaasilla, jolloin muodostuu 7,8-dihalogeeni-2,3-dihydro-3-hydroksimetyyli-4H-/l, 4j-10 bentsoksatsiinia (VIII), (+)-isomeerin ja (-)-isomeerin hydrolyysinopeudessa on eroa.
Esimerkiksi yhdisteen (VII) annettiin reagoida lipo-proteiinilipaasin (LPL Amano 3, saatu Pseudomonas aerugino-sasta, valmistaja Amano Seiyaku K.K.) tai lipaasin (saatu 15 Porcine pancreasista, valmistaja Shigma Chemical Company (USA); saatu Candida Cylindraceasta, valmistaja Shigma Chemical Company; tai saatu Rhizopus delemarista, valmistaja Seikagaku Kogyo Co., Ltd.) ja reaktion muutos ajan funktiona määritettiin HPLC;llä (kolonni: TSK geeli ODS-120A, 20 4,5 x 250 mm; liuotin: asetonitriili/vesi, tilavuussuhde 1:1; nopeus: 1 ml/min). Kun hydrolyysiaste oli saavuttanut noin 55 %, yhdiste (VII) otettiin talteen ja siitä valmistettiin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannainen (IX). Saatu reaktiotuote määritettiin kvantitatiivisesti HPLC:llä (kolonni: 25 Sumipacks OA-4200, 4,0 x 250 mm; liuotin: n-heksaani/1,2-dikloorietaani/etanoli, tilavuuksien suhde 92/6,4/1,6; nopeus: 1,6 ml/min) yhdisteen (VII) (+)-isomeerin ja (-)-isomeerin suhteen määrittämiseksi. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1 alla.
9 90241
Taulukko 1
Entsyymi Hydrolyysiaste (+)/(-) (alkuperä) (%) LPL Amano 3 54,7 23,0/77,0 5 (P. aeruginosa)
Lipaasi 53,6 42,6/57,4 (R. delemar)
Lipaasi 54,5 61,9/38,1 (C. cylindracea) 10 Lipaasi 55,2 56,8/43,2 (P. pancreas) Näistä tuloksista voidaan päätellä, että optisesti aktiivisia yhdisteitä (VII) ja (VIII) voidaan valmistaa nk. asymmetrisellä hydrolyysillä näiden entsyymien avulla.
15 Menetelmässä B annetaan raseemisen 7,8-dihalogeeni 2,3-dihydro-3-asetoksi-metyyli-4H- [l, 4^ bentsoksatsiinin (VII) reagoida asymmetrisesti hydrolysoivan entsyymin kanssa, jolloin saadan seos, joka sisältää lähtöyhdistettä (VII), jossa on runsaasti toista optista isomeeriä ja 3-20 hydroksimetyyliyhdistettä (VIII), erotetaan seos yksittäisiksi komponenteiksi, dinitrobensoyloidaan joko toinen tai molemmat näistä yhdisteistä ja edelleen asyloidaan bentsoyloitu 3-hydroksimetyyliyhdiste (VIII), jolloin saadaan yhdiste (IX), erotetaan yhdiste rasemaatiksi ja 25 optiseksi isomeeriksi kiteyttämällä, suoritetaan saadulle optiselle isomeerille deasylointi ja dehydroksylaatio tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaan, jolloin saadaan optisesti aktiivista 7,8-dihalogeeni-2,3-dihydro- 3-metyyli-4H- [l, Ä} bentsoksatsiinia (X1), josta sitten 30 saadaan optisesti aktiivista ofloksasiinia tai sen analogia (VI1) tunnetuilla menetelmillä.
Menetelmää B havainnollistetaan edelleen yksityiskohtaisemmin esitetyissä esimerkeissä.
Raseeminen yhdiste (VII) liuotetaan 0,1 M fosfori-35 happopuskuriin (pH 7,0), lipoproteiinilipaasia (LPL Amano 3) lisätään liuokseen 37°C:ssa entsymaattisen reaktion «> 90241 aikaansaamiseksi. Tässä reaktiossa (+)-yhdiste hydrolysoituu helpommin, jolloin muodostuu seos, joka sisältää yhdistettä (VII), jossa on runsaasti (-)-isomeeriä ja yhdistettä (VIII), jossa on runsaasti (+)-isomeeriä. Reaktioseosta kä-5 sitellään sopivassa kerroksessa uuttamalla sopivalla liuottimena, kuten etyyliasetaatilla.
Yllä kuvattu entsymaattinen reaktio voidaan myös suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten bent-seenin ja n-heksaanin seoksessa, käyttäen hydrofiilistä 10 hartsia, esim. DEAE-Toyopearl 650M tai Toyopearl HW-40 jne. tai Celiteä dispergoivana aineena tai käyttäen hartsia, kuten esimerkiksi Amberlite XAD-7, Buty1-Toyopearl 650M jne., adsorboivana kiinnitysaineena. Lisäksi käyttämällä sisäisiä kiinnitysaineita, kuten valolla ristisilloi-15 tettuja hartseja, uretaaniprepolymeerejä jne. katsotaan olevan mahdollista vaikuttaa entsymaattiseen reaktioon orgaanisessa liuottimessa.
Reaktio orgaanisessa liuottimessa sopivien disper-goivien aineiden tai kiinnitysaineiden avulla, kuten yllä 20 on kuvattu, on edullinen siinä, että substraatti voi reagoida korkeampina pitoisuuksina kuin vesipitoisessa liuottimessa ja reaktion jälkeiset jälkikäsittelyt ovat yksinkertaisempia. Tosiasiassa kun reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, reaktioseos voidaan ottaa talteen kor-25 kein saannoin yksinkertaisesti suodattamalla dispergoiva aine tai kiinnitysaine sopivassa kerroksessa ja väkevöimäl-lä suodos. Lisäksi kiinnitysaine voidaan toistuvasti käyttää uudelleen.
Reaktioseoksessa olevat yhdisteet (VII) ja (VIII) 30 voidaan erottaa ja puhdistaa tavanomaisella erotusmenetelmällä, kuten silikageelillä kromatografoimalla pylväässä. Näin erotettua yhdistettä (VII) käsitellään esimerkiksi 3,5-dinitrobentsoyylikloridilla tetrahydrofuraanissa pyri-diinin läsnä ollessa, jolloin muodostuu 3,5-dinitrobentso-35 yylijohdannainen (IX), joka sitten uudelleenkiteytetään sopivasta liuottimesta, esim. etyyliasetaatin ja n-heksaanin 11 90241 seoksesta, josta rasemaatti kiteytyy helpommin. Raseemiset kiteet erotetaan suodattamalla ja (-)-7,8-dihalogeeni-2,3-dihydro-3-asetoksimetyyli-4H-/’1,4/bentsoksatsiini-3,5-di-nitrobentsoyylijohdannainen (IX), jonka optinen puhtaus on 5 korkea, saadaan suodoksesta.
Yhdisteelle (IX) suoritetaan sitten deasylointi käsittelemällä esimerkiksi aikalisissä olosuhteissa, jolloin muodostuu yhdisteen (VIII) (-)-isomeeri. Tämä yhdiste liuotetaan pyridiiniin ja sitä käsitellään tionyylikloridilla 10 ja tuotteelle suoritetaan edelleen dehydroksylaatio tavanomaisella tavalla, kuten pelkistämällä natriumboorihydri-dillä dimetyylisulfoksidissa, jolloin saadaan (-)-7,8--di-halogeeni-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-/"1 ,4/bentsoksatsiinia (X'), jonka optinen puhtaus on ainakin 99 %.
15 Kun raseemista yhdistettä (VII) käsitellään lipaa- silla (saatu Candida cylindraceasta tai Porcine pancreasis-ta), (-)-yhdiste hydrolysoituu helpommin, jolloin saadaan yhdistettä (VIII), jossa on runsaasti (-)-isomeeriä. Saatu yhdiste johtaa yhdisteen (IX) muodossa olevaan yhdistee-20 seen, jota sitten käsitellään yllä kuvattujen menetelmien mukaisesti, kuten erottamalla kiteyttämällä, yhdisteen (VIII) (-)-isomeerin muodostamiseksi. Yhdisteen (X1) (-)-isomeeriä voidaan sitten valmistaa tästä samalla tavalla kuin yllä on kuvattu korkealla saannolla.
25 Muita asymmetrisiä hydrolyysejä, joilla voidaan saa vuttaa esillä olevan keksinnön tavoite, voidaan löytää yllä esitetyn selvityksen perusteella.
Ofloksasiinin ja sen analogien S(-)-yhdistettä voidaan valmistaa myös välituotteista, joilla on kaava (X') 30 alla kuvatun menetelmän C mukaisesti.
12 90241
Menetelmä C:
Xl Tl * xV2"! χ.,'γγ I-(C„2)n (X') (xiv) 10 X, 15 I 1 0 I2 1] Optinen resoluutio Χ9'/^5ϊΤ^'ν T Ti rt i · ^ Z Z) Hydrolyysi °-^A 1-<CH2)n
Ri 20 (X") 25 COOC2H5 *iVS X]- Ϊ—cooc2h5 x2^r f " X2 * : se °~\ (X) (XI) 13 90241 o o
Xl\^/\^\^COOC2H5 X1 CCO
"X2^Y|' 0^\ °^*ι (XII) (V) 10 /—' o
R3~N nh X JL COOK
15 ^ / I I fl “-i ^-.aa-LIL -” w La h 20 (VI)
joissa n, > R-|> R2 3a R3 ovat yllä määriteltyjä ja X
on karboksyyliryhmä tai sen reaktiivinen johdannainen, esimerkiksi aktiivinen esteri, halogenidi tai karboksyylihapon happoanhydridi.
25 Menetelmässä C 7,8-dihalogeeni-1,4-bentsoksatsiini- johdannainen (X1) kondensoidaan syklisen aminohapon tai sen reaktiivisen johdannaisen (XIV) kanssa amidisidoksen muodostumisen kautta, jolloin saadaan yhdiste (X"). Konden-sointireaktio voidaan suorittaa joko aktiivisen esterin me- 30 netelmällä, happoanhydridimenetelmällä tai DCC-menetelmällä, mutta yleensä yhdisteen (X') ja happokloridin (XIV), jossa X^ on -COC1, annetaan reagoida orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoiduissa hiilivedyissä, esim. dikloorimetaa-nissa, hapon sitojan, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin 35 tai kaliumkarbonaatin läsnä ollessa huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen. Reaktiotuote voidaan eristää ja 14 90241 puhdistaa tavanomaisella tavalla, kuten esimerkiksi kiteyttämällä, pylväskromatografiällä jne.
Tässä kondensointireaktiossa, kun käytetään toista syklisen aminohapon tai sen reaktiivisen johdannaisen 5 (XIV) kahdesta isomeeristä, eli S-yhdistettä tai R-yhdis-tettä, yhdisteen (X") diastereomeerisen seoksen erottaminen voidaan suorittaa helposti. Erityiset johdannaiset (XIV), kuten S- tai R-proliini, S- tai R-pipekoolihappo (piperi-diini-2-karboksyylihappo) jne. ovat sopivia käytettäviksi.
10 Kaikkein edullisimpia yhdisteistä (XIV) ovat (S)-N-bentsee-nisulfonyyliproliini ja (S)-N-p-tolueenisulfonyyliproliini.
Yhdisteen (X") diastereomeerinen seos voidaan erottaa fraktiokiteytyksellä, kromatografiällä käyttäen sili-kageeliä jne. kantajana tai näiden yhdistelmällä.
15 Näin erotettu diastereomeeri hydrolysoidaan, taval lisesti emäksisissä olosuhteissa, jolloin muodostuu 7,8-dihalogeeni-3- (S-alempi alkyyli- [l, 4] bentsoksatsii-ni (X). Tästä yhdisteestä voidaan valmistaa 9,10-dihalogee-ni-3-(S-alempi alkyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-20 /Ί , 2,3-de7/"l , 4_7betsoksatsiini-6-karboksyylihappo (V) tunnettujen menetelmien mukaisesti ja saatu yhdiste voidaan sitten muuttaa 10-(4-alkyylipiperatsinyyli)yhdisteeksi (VI).
Kaavan (X) mukaisten välituotteiden konversio halutuksi ofloksasiiniksi tai sen analogiksi voidaan suorittaa 25 hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten on kuvattu esimerkiksi US-patentissa 4 382 892, EP-patentissa 47 005, JP-patenttihakemuksessa (OPI) 29 789/83 ja 43 977/83.
Yllä kuvatuista menetelmistä A, B ja C on menetelmä C erityisen edullinen.
30 Mikrobien vastainen aktiivisuus
Ofloksasiinin ja sen analogiyhdisteiden optisten isomeerien |_(~) ja ( + )J mikrobien vastaista aktiivisuutta erilaisia mikro-organismeja vastaan verrattiin ofloksasii-nin (rasomaatti) aktiivisuuteen ja tulokset on esitetty 35 taulukossa 2 alla. Testimenetelmänä käytettiin standardoitua menetelmää, jonka Japanin Kemoterapiayhdistys on spesifioinut.
is 90241 λ σ> o o o U3 -^iHr-Hr-ICOi-lr-li-tf-lin <ρ^ ςΗ *"*“ ^ ^»· ·“
χ 0) ΟΟΟΟΟΟΟΟ^Ι U C I V V V V
α) ·η Ε rt Ή X
tn a w ε I
•Η
C
•γΗ I 'ίι Φ '-ο in ιη <ο ro LD m in cm m cm + m ^ o Λ OiHiHCMvOcMiOino rl « o ^ rH cm t- S £ v ^ ° c
C -H
r v d) *H
y C<nOOOOOOOOO<T>i£ d •H(3r-i,HrHr''<Nr'CNroin ä Em
^ ^OOOOOOOOrH
10 r—1 V
H 03 ^ •H « 0
CM (U
HJ ^ o n 2 .¾ -p .5 -¾ £ · d oooooco .2¾ ίΰ * I rH rH CO r—1 CO ι-H cm n* 2 S —'x ooooooooo
S “5 V V V
. · U-l
:«J O
> Φ tn in . o m fj CM O ^ <-H r-l -¾ I—I O CM Ω
C <U ο Ή Ι-H M vD
® CU rH CM (M H ro
>1 (O CO Λ I
5 £r< » -P CU o '3 oi * * (O -h o c -CfOlO-HEO* 2 7iO<I><UW0)iHCnCM01
n g K <0 O O O ·* <U
.^H-HcoCC^C-'C
cZCaj-H-^auioioj rt OciO'cnODno" σ *g^3d+J(0<oo ϊ··-4 3(Ο^ΙΜ·Η<1)<υ>.
Ι^-(ΦΕ<ϋ(ΐ)(0^μρ.
O O G <β <0 E 3 3 m U Oj It (0 X 14 · · · ^
2 *1 *, ® “ “I “ ·, ·, +J
Σ ω| t4| w cu| tul tul co| w| m ie 90241
Akuutti toksisuus
Ofloksasiinin (±)—, R(+)~ ja S(-)-muotojen akuutti suonensisäinen toksisuus uroshiirissä on esitetty taulukossa 3 alla.
5 Taulukko 3
Hiirien lu- Päivä käsittelyn jälkeen Yhdisteet Annos kumäärä I 2 3 Kuolleisuus (mg/kg) (±) 100 5 000 0/5 10 200 5 200 2/5 400 5 5 0 0 5/5 R( + ) 100 5 0 0 0 0/5 200 5 3 0 0 3/5 400 5 5 0 0 5/5 S (-) 100 5 0 0 0 0/5 15 200 5 0 0 0 0/5 400 5 5 0 0 5/5 LD5Q (i.V. hiirillä) υ {+)- muoto 203 mg/kg S(-)-muoto 244 mg/kg R( + )- muoto 160 mg/kg 20 Liukoisuus
Ofloksasiinin (i)-, R(+)- ja S(-)-muotojen liukoisuus veteen lämpötilassa välillä 23-26°C on esitetty taulukossa 4 alla.
Taulukko 4 25 Yhdisteet Liukoisuus veteen (^ug/ml) (i) 2 400 R(+) 25 800 S (-) 22 500
Kuten edellä mainittiin, ofloksasiinin ja sen ana-logien raseemiset muodot ovat tunnettuja suomalaisista patenttijulkaisuista 71155 ja 76345. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan VI mukaisilla on yllättäviä etuja vastaaviin raseemisiin muotoihin verrattuna. Keksinnön nukaisesti valmistettua yhdistettä (S)-9-fluori-3-metyy-35 l i — 10— (4-metyyli-l-piperatsinyyli) -7-okso-2,3-dihydro-71I-pyrido Q.,2,3-deJ [l, 4^ bentsoksatsiini-6-karboksyyl ihappoa 17 90241 (jota seuraavassa nimitetään 3-(S)-isomeeriksi) on verrattu tämän isomeerin ja vastaavan 3-(R)-isomeerin ennestään tunnettuun raseemiseen seokseen eli ofloksasiiniin [(±)-9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-5 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsii- ni-6-karboksyylihappo].
Antimikrobinen aktiivisuus on keksinnön mukaisesti valmistetulla 3-(S)-isomeerillä on voimakkaampi kuin of-loksasiinilla, mikä ilmenee edellä esitetystä taulukosta 10 2. Lisäksi 3-(R)-isomeeri [3-(S)-isomeerin enantiomeeri] on aktiivisuudeltaan huonompi kuin 3-(S)-isomeeri tai ofloksasiini. Keksinnön mukaisesti valmistetun 3-(S)-isomeerille ominainen piirre ei kuitenkaan ole pelkästään sen ylivoimaisesti parempi antimikrobinen aktiivisuus 3-15 (R)-isomeeriin ja ofloksasiiniin verrattuna.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla 3-(S)-isomeerillä on voimakkaampi antimikrobinen aktiivisuus samalla kun se on elävälle keholle fysiologisesti vaarattomampi kuin ofloksasiini tai 3-(R)-isomeeri. Lääkeaineille on 20 farmakologisen päävaikutuksen voimakkuuden ohella erityisen tärkeätä, että sivuvaikutukset ovat vähäiset. Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on lääkekäyttöä ajatellen erinomaiset ominaisuudet, so. voimakkaampi antimikrobinen aktiivisuus ja vähäisemmät sivuvaikutukset. 25 Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen voimakas antimikrobinen aktiivisuus ja alhainen toksisuus ovat ihanteellinen yhdistelmä lääkeaineella. Sivuvaikutusten arviointia kuvataan seuraavassa.
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen akuutti 30 intravenoosi toksisuus on esitetty edellä taulukossa 3. Tämä koe akuutin toksisuuden tutkimiseksi suoritettiin antamalla tutkittavan yhdisteen liuosta intravenoosisti hiirille ja määrittämällä sen jälkeen kuolleisuus. TauJu-kossa 3 esitetyt arvot saatiin Probit-menetelmän mukai-35 sesti, ja koe suoritettiin esikokeena taulukon 3 lopussa 18 90241 annetun LDS0-arvon mittaamiselle. Ofloksasiinin ja 3-(R)-isomeerin ollessa kysymyksessä hiirien todettiin kuolevan annoksilla 200 mg/kg, kun taas 3-(S)-isomeeri tällä an-nostasolla ei aiheuttanut hiirien kuolemista. Todetut 5 LD50-arvot osoittavat, että 3-(S)-isomeerin akuutti toksisuus on hyvin alhainen verrattuna vastaavaan raseemi-seen seokseen ja 3-(R)-isomeeriin.
Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on yllättävästi vähäisempi vaikutus keskushermos-10 toon ja verenpaineeseen kuin ofloksasiinilla ja 3-(R)-isomeerilla.
Vaikutusta keskushermostoon tutkittiin elektroen-kefalografiakokeella kissoilla. Tässä menetelmässä tutkittavan yhdisteen liuosta annettiin annoksena 10 mg/kg 15 tai 30 mg/kg nopeudella 1 ml/min 30 minuutin ajan. Yhdisteen antamisen jälkeen aivoaaltoja rekisteröitiin 5 tunnin ajan. Ryhmässä, jonka jäsenille oli annettu tutkittavia yhdisteitä, antihypnoottisen jakson suhde suureni, mutta suureneminen noudatti järjestystä 3-(S)-isomeeri < 20 ofloksasiini < 3-(R)-isomeeri. Vaikkakin unettomuus, jonka katsotaan perustuvan keskushermostoa stimuloivaan vaikutukseen, tunnetaan kinolonityyppisten antimikrobisten aineiden sivuvaikutuksena, sen esiintymistaajuus oli of-loksasiinilla pieni. Sen vuoksi keksinnön mukaisesti val-25 mistetun 3-(S)-isomeerin oletetaan olevan ominaisuuksiltaan sikäli edullinen, että sillä on vieläkin alempi unettomuuden esiintymistaajuus.
Verenpaine tutkittiin nukutetuilla koirilla. Tutkittavaa yhdistettä annettiin intravenoosisti annoksena 30 20 mg/kg 60 minuutin ajan, ja tämän jälkeen mitattiin verenpaineen muutokset. Tuloksena havaittiin verenpaineen alenneen eläimillä, joille oli annettu tutkittavia yhdisteitä mutta 3-(S)-isomeerillä oli heikoin vaikutus. Toisin sanoen vaikutus verenpaineeseen kasvoi järjestyksessä 35 3-(S)-isomeeri < ofloksasiini < 3-(R)-isomeeri, kuten ilmenee seuraavasta taulukosta 5.
19 ;> ;'>1,] Q ^ tH M kf> ro N n ifl r»
vN 4« « « M
t—( «> o irt r1 Ό ift r1 tn
I iH rH
I I I
c 0) d) co GJ Λ (Ί n <7> c o i i 5 ϊ - H cn · to « s a s CU 1 · .
c d> a)
Γ-. »H O CO
ωO i-π v ro « « « « VO «n r1 m co n in in O ·+ ,-W r-t n n r1
p ί I I I
•H
(0 > o m. °. ” C · ^ r- Ό J o “2 " « « H rl 5 o ·» f, CO 10 w 1 <n co «o
Q) ® r1 1-· IN
Q) · . . .
E
O
CO
*H
I Η Ό ^ ^ ~ w1 wl t1 10 -, O « « ♦1 ♦« K £\j cm m in w ^ pT o ··
I I I «-1 1N
' I I
CO
(0 T") C O1 m «n «r .3 m f-N o m »-I r1 3
C H « « « 1 G
-H ^ T T °. . 1H
.^j O V m 1 (fl >ri ί ί »-1 Jz to 1 91
to S
CO <o x hi o <a a>
rHrH
Ή Η o o « - ° -H rn - s i: r g
V -H - o ? ? C
co •H X Λ u £ a) co 2 ΰ) h c 2 • - - lo ε h "H 1h ε O ·Η S „ - -S Tj o CO C s' >· »· -s Λ
Λ-rH+J Q) S~c— S— 5— CO
3 i d) -Pg£::fg£.S£ g 3 ~ +± » ΐ I : 1 j 1 £ I 1 ί—I CO CJ ·Ηι _ i ' 3 £T„C«.Ta5a ft
H CO C P"< mcoOeroascntt W
90241 20
Edellä esitetyt tulokset saatiin ei-kliinisissä kokeissa. Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille on myöhemmin suoritettu kliinisiä kokeita ja niissä saatujen tulosten on todettu olevan hyvin sopusoinnussa ede-5 llä esitettyjen ei-kliinisten kokeiden tulosten kanssa.
Yleisissä kliinisissä kokeissa keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä testataan sisätautien, urino-logian, gynekologian, dermatologian, kirurgian, oto-rinolaryngologian (nenä, korva ja kurkku) ja suukirurgian 10 sekä suolistotulehduksen lääkinnän alueilla ja tähän mennessä saadut tulokset on raportoitu. Näiden tulosten mukaan sivuvaikutusten kokonaisesiintyminen 3-(S)-isomeerillä on 2,7 % (72/2629), joka on alempi kuin ofloksasii-nin vastaava arvo 3,78 (140/3701), joka on määritetty 15 ofloksasiinin kehittämisen aikaan.
Lisäksi on raportoitu kliinisessä kompleksisten virtsatietulehdusten kaksoissokkokokeessa saatuja tuloksia. Tässä koemenetelmässä 3-(S)-isomeeriä ja ofloksasii-nia (vertailuna) annettiin viiden vuorokauden ajan annok-20 sinä 300 mg/vrk ja 600 mg/vrk jaettuna kolmeksi eril-lisannokseksi, ja saadut tulokset olivat seuraavat: 3-(S)-isomeeri Ofloksasiini
Kokonaisvaikutus 83,7 % 79,4 % . 25
Mikro-organismin prosen- 87,5 % 84,8 % tuaalinen katoaminen (200 kantaa) (191 kantaa)
Sivuvaikutusten 0 % 4,9 % 30 esiintyminen (0/162) (8/162)
Epänormaalien arvojen esiintyminen kliinisissä tutkimuksissa 2,2 % 4,3 % 21 90241
Edellä esitetyistä arvoista nähdään merkittävä ero sivuvaikutusten esiintymisessä mutta muissa arvoissa ei ole havaittavissa merkittävää eroa.
Yllä esitetyt tulokset osoittavat, että 3-(S)-iso-5 meerilla oli kaksoissokkokokeessa lievästi vahvempi vaikutus kuin ofloksasiinilla vaikka niiden välillä ei havaittukaan merkittävää eroa, ja että 3-(S)-isomeeri on sivuvaikutusten esiintymisen osalta ylivoimaisesti parempi kuin ofloksasiini.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla optisesti ak tiivisilla yhdisteillä on siten vastaaviin raseemisiin seoksiin odottamattoman edulliset ominaisuudet, ei ainoastaan farmakologisen aktiivisuuden vaan myös vähentyneiden sivuvaikutusten osalta.
15 Keksinnön mukaista menetelmää ja siinä käytettävi en lisäaineiden valmistusta havainnollistetaan nyt yksi-tyiskotaisemmin seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkit 1-7 kuvaavat S(-)-ofloksasiinin valmistusta edellä mainitulla menetelmällä A; esimerkit 8 - 20 11 kuvaavat S(-)-ofloksasiinin valmistusta menetelmällä B; ja esimerkit 12 - 17 kuvaavat S(-)-ofloksasiinin ja analogisten yhdisteiden valmistusta menetelmällä C.
22 90241
Esimerkki 1
Bent soyy1ioks iyhdi steen valmi stus 1 g (1)-9,10-difluori-3—hydroksimetyyli-7-okso-2, 3 -dihydro-7H-pyrido/l,2,3-d&J[λ , 4ybentsoksatsiini-6-karbok-5 syylihapon etyyliesteriä (I) ja 500 mg pyridiiniä suspen-doitiin 100 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania (THF) ja 1,6 g 3,5-dinitrobentsoyylikloridia lisättiin, jonka jälkeen refluksoitiin 90°C:ssa. Ensin suspensio liukeni ja sitten muodostui väritön saostuma. Reaktiota jatkettiin 10 1,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin metanolilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 g (1)-9,10-difluori-3-(3,5-dinitrobentsoyylioksi)metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/Ί ,2,2-de.J [λ , 4y bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon 15 etyyliesteriä (II) värittömänä jauheena, jonka sulamispiste oli 240-242°C.
NMR (CDCl3/5% DMSO-dg) <$(ppm); 1,30 (3H, t, J=7,0Hz, -CH2CH3), 4f26 (2H, q, J=7,0Hz, 2o -CH2CH3), 4,4 - 4,5 (5H, m), 7,76 (1H, dd, J=ll,0Hz, 7,0Hz, Cg-H), 8,8 (1H, s, C5-H), 9,0 (2H, d, J=3,0Hz, aromaattinen renkaan protoni) ja 9,2 (III, t, J = 3,0Hz, aromaattinen renkaan protoni) . . 25
Esimerkki 2
Optinen resoluutio 6 mg esimerkissä 1 saatua bentsoyyliyhdistettä liuotettiin noin 0,6 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF), joka oli 30 puhdistettu tislaamalla. Liuos suodatettiin millipore-suo-dattimen läpi ja sille suoritettiin HPLC käyttäen kolonnia 23 90241
Sumipacks OA-4200 (2 x 25 cm) ja liuotinta n-heksaani/1,2-dikloorietaani/etanoli - 6/3/1 (tilavuus) nopeudella 8 ml/min.
Koska alkuperäiset jakeet /~( + )-yhdisteen jakeetJ 5 sisälsivät pienen määrän raseemista yhdistettä (I) johtuen osittaisesta hydrolyysistä liuotettaessa DMF:iin, ne puhdistettiin edelleen silikageelikromatografilla käyttäen eluenttina gradienttia kloroformi - 10 % metanoli/kloro-formi. Nämä puhdistusmenetelmät toistettiin, jolloin saa-10 tiin 250 mg kumpaakin kahdesta optisesti aktiivisesta yhdisteestä [{-)-isomeeri ja (+)-isomeeri/ 600 mg:sta bentso-yylioksiyhdistettä (II) .
(+)-isomeeri: retentioaika: 56-76 min (kolonnin lämpötila: 22°C) ; sulamispiste: 235-240°C; = 15 +90,8° (c = 0,852, DMF) (-)-isomeeri: retentioaika: 78-98 min (kolonnin lämpötila: (22°C) ; sulamispiste: 244-249°C; ~ -92,5° (c = 0,889, DMF)
Esimerkki 3 20 Etyyli-(-)-9,10-difluori-3-hydroksimetyyli-7-okso- 2,3-dihydro-7H-pyrido/’1,2,3-0θ7/Ί , 4/bentsoksatsii-ni-6-karboksylaatin (III) valmistus
Seokseen, joka sisälsi 10 ml etanolia ja 4 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, suspendoitiin 25 120 mg optisesti aktiivista bentsoyylioksiyhdistettä /*(-)- isomeerl7 ja suspensiota kuumennettiin 50-60°C:ssa kaksi tuntia samalla sekoittaen. Väkevöinnin jälkeen reaktioseok-seen lisättiin vettä ja kaikki liukenematon aines otettiin talteen suodattamalla, pestiin ensin vedellä, sitten 30 95-%:isella etanolilla ja lopuksi dietyylieetterillä, jolloin saatiin 68 mg optisesti aktiivista 3-hydroksimetyyli-yhdistettä /‘(III), (-) -isomeerij värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 235-240°C.
24 90241
Alkuaineanalyysi 5Η^ : lie:
Laskettu: (%): C 55,39, H 4,03, N 4,31 Saatu: (%): C 55,44, H 4,01, N 4,49 5 [a]33 = -125,9° (c = 0,918, DMF)
Samalla tavalla kuin yllä syntetisoitiin (+)-3-hydroksimetyyliyhdiste (+)-bentsoyylioksiyhdisteestä. Sulamispiste: 231-234°C. = +125,9° (c = 0,715, DMF).
10 Esimerkki 4
Etyyli-(-)-9,10-difluori-3-jodimetyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/”1,2,3-deJ f\ ,4/bentsoksatsiini-6-karboksylaatin (IV) valmistus 12 ml:aan vedetöntä DMF suspendoitiin 63 mg (0)-3-15 hydroksimetyyliyhdistettä (III) ja suspensiota kuumennettiin 70-80°C:ssa sekoittaen liuoksen muodostamiseksi, jonka jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Liuokseen lisättiin 340 mg trifenyylifosfiittimetjodidia, jonka jälkeen sekoitettiin 1,5 tuntia. Liuotin poistettiin tis-20 laamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuos eroteltiin natriumtiosulfaatin vesiliuoksen avulla ja sitten kyllästetyn natriumkloridin vesiliuoksen avulla. Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jään-25 nökseen lisättiin dietyylieetteriä, jonka jälkeen sitä sekoitettiin ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 78 mg jodimetyyliyhdistettä (IV) valkoisena jauheena, jonka sulamispiste oli 214-217°C. 30 Alkuaineanalyysi : lie :
LasKettu: (%). c 41,40, H 2,78, N 3,22
Saatu: (%): C 41,16, H 2,58, N 2,99 35 (+)-yhdiste saatiin samalla tavalla kuin yllä on ku vattu .
25 90241
Esimerkki 5 S (-)-9,1O-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/"1, 2,3-de//"l ,4ybentsoksatsiini-6-karboksyyli-hapon (V) valmistus 5 18 ml:aan absoluuttista etanolia suspendoitiin 78 mg jodimetyyliyhdistettä (IV) ja suspensiota kuumennettiin 60-70°C:ssa sekoittaen liuoksen muodostamiseksi, jonka jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Saatuun liuokseen lisättiin 0,2 ml n-tributyylitinahydridiä ja 10 seosta sekoitettiin 50-60°C;ssa yksi tunti ja sitten huoneen lämpötilassa yksi tunti. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökselle suoritettiin pylväskromatografointi käyttäen 8 g silikageeliä kantajana ja kloroformi:metanolia (tilavuussuhde 40:1) eluenttina, jolloin saatiin epäpuhdasta me-15 tyyliyhdistettä. Epäpuhdas tuote liuotettiin 2 mlraan jää-etikkaa ja siihen lisättiin 4 ml väkevää kloorivetyhappoa. Kun reaktioseosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 40 minuuttia, se väkevöitiin. Konsentraattiin lisättiin vettä ja näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, 20 pestiin ensin vedellä, sitten etanolilla ja dietyylieette-rillä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 22 mg S(-)-yhdisteen (V1) kiteitä, joiden sulamispiste oli 300°C tai korkeampi.
Alkuaineanalyysi C13H9F2NO^:lie: 25
Laskettu: (%): C 55,52, H 3,23, N 4,98
Saatu: (%): C 55,79, h 3,20, N 4,91 [α]^3 = -65,6° (c = 0,950, DMSO) 30 Esimerkki 6 S(-)-9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsi-nyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/'1 ,2,3-άε//Ί ,4/-bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistus 3 ml:aan vedetöntä dimetyylisulfoksidia liuotettiin 35 21 mg S(-)-9,10-difluori-3-metyyli-6-karboksyylihappoa (V) ja 30 mg N-metyylipiperatsiinia ja liuosta sekoitettiin 26 90241 130-140°C:ssa yksi tunti. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin 2 ml etanolia. Näin saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin ensin pienellä määrällä etanolia ja sitten dietyylieetterillä. Saatu 5 jauhe, joka painoi 14 mg, johdettiin läpi kolonnin, jossa oli 5 g silikageeliä ja eluoitiin kloroformi-metanoli-veden (tilavuussuhde 7:3:1) alemmalla liuoskerroksella, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, 10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-yhdistettä (VI'). Suodatuksesta jääneelle emäliuokselle 10 suoritettiin ohutkerroskromatografia /silikageeli; 20 x 20 cm, 5 mm (t)J ja se kehitettiin kloroformi-metanoli-veden (tilavuussuhde 15;3:1) alemmalla liuoskerroksella. Molemmat puhdistetut uotteet yhdistettiin, jolloin saatiin 14 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 15 220-228°C (hajoten).
Alkuaineanalyysi C^g H20FN3°4:lle:
Laskettu: (%): C 59,82, H 5,58, N 11,63 Saatu: (%): C 60,01, H 5,69, N 11,53 20 CoOq4 = -68,8° (c = 0,711, 0,05N NaOH) .·. MS (m/e) : 361 (M+) NMR (CDClg) 6(ppm): 1,63 (3H, d, C-, —CKL), 2,38 (3H, s, N-CH-), 2,54 - 2,60 ‘ : 25 4 (4H, m, 2 x CH2N), 3,40 - 3,44 (4H, m, 2 x CH2N), 4,35- 4,52 (3H, m, CH ja CH2), 7,76 (1H, d, aromaattinen renkaan
Cg—H) ja 8,64 (1H, s, Cg-H) 30 (+)-yhdiste saatiin yllä kuvatulla tavalla. Sulamispiste: 218-226°C (hajoten). = +68,7° (c = 0,560, 0,05 N NaOH). MS (m/e): 361 (M+).
27 90241
Esimerkki 7 S (-)-9-fluori-3-metyyli-1O-(4-metyyli-1-piperatsi-nyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-deJ[λ ,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon (VI') valmistus 5 30 mlraan dietyylieetteriä suspendoitiin 281 mg (-)- 9,1 0-dif luori-3-metyyli-6-karboksyylihappoa (V), joka oli saatu esimerkissä 5 ja runsas ylimäärä booritrifluoridi-etyylieteraattia lisättiin siihen samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seoksen annettiin reagoida 45 10 minuuttia. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa. Saatu kelaattiyhdiste, joka painoi 310 mg, liuotettiin 6 mlraan dimetyylisulfoksidia ja 0,32 ml trietyyli-amiinia ja 0,13 ml N-metyylipiperatsiinia lisättiin liuok-15 seen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia, jonka jälkeen se väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä pestiin dietyylieetterillä, jonka jälkeen se liuotettiin 20 mlraan 95-%rista etanolia, joka sisälsi 0,5 ml trietyyliamiinia ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyt-20 täen kahdeksan tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 5-%riseen laimeaan kloorivetyhappoon ja liuos jaettiin kloroformin ja veden välillä. Vesipitoisen kerroksen pHrksi säädettiin 11 1 N natriumhydroksidillä ja sitten pHrksi 25 säädettiin 7,4 1 N kloorivetyhapolla. Liuosta uutettiin kolme kertaa 50 mlrn annoksilla kloroformia ja uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla. Uudelleenkiteyttämällä saatu jauhe etanoli-dietyyli-eetteristä saatiin 120 mg otsikkoyhdistettä värittöminä 30 hienoina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 225-227°C (hajoten). [<xj= -76,9° (c = 0,385, 0,05N NaOH) Alkuaineanalyysi * 1 /^H^Or lie r
Laskettu: (%)r C 58,37, H 5,72, N 11,35 35 Saatur (S): C 58,17, H 5,58, N 11,27 28 90241
Esimerkki 8 (1) (i)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4H- ,4/bentsoksatsiinin valmistus
F
Cl 5 OCOCH-j I *<VH> F *'^γ0*°2
L o. JL ^OCOCH
F N02 3
10 OH
1,0 litraan asetonia liuotettiin 60,0 g 2,3-difluori-6-nitrofenolia ja 70,0 g 1-asetoksi-3-kloori-2-propaania ja sitten liuokseen lisättiin 33,1 g kaliumkarbonaatti sa-15 maila sekoittaen huoneen lämpötilassa. Kun sekoitusta oli jatkettu vielä 30 minuuttia, liuokseen lisättiin 6,6 g kaliumjodidia ja seoksen annettiin refluksoitua neljä tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, jonka jälkeen se suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa.
20 Konsentraatti liuotettiin 4,0 litraan etyyliasetaatin ja bentseenin seosta (tilavuussuhde 1:1). Saatua liuosta pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatillc suoritettiin pylväskromatografointi käyttäen 1,2 kg silikagee-25 liä ja bentseeni/etyyliasetaattia (10/1) eluenttina, jolloin saatiin 32,8 g yhdistettä (A) öljymäisenä tuotteena. Yhdiste (A) liuotettiin 300 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 115 ml Raney-nikkeliä katalyyttisen pelkistyksen .. _ suorittamiseksi ilmakehän paineessa. Reaktioseos suodatet- 30 tiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen 400 g silikageeliä ja bentseeni/etyyliasetaattia (tilavuus-suhde 10/1) eluenttina ja tuote uudelleenkiteytettiin bentseeni-n-heksaanista, jolloin saatiin 17,9 g (±)— 3 — 35 asetoksimetyyli-7,8-dif luori-2,3-dihydro-4H-/~1 , 4/bentsok-satsiinia (VII) värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 73-74°C.
29 90241
Alkuaineanalyysi C ^ ^ H^ iF2N03 : He:
Laskettu: (%): C 54,32, H 4,56, N 5,76
Saatu: (%): C 54,09, H 4,42, N 5,76 (2) (-)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4H- 5 [\ ,47bentsoksatsiini-3,5-dinitrobentsoyylijohdannai sen (IX) valmistus a) 10 g (±)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-di-hydro-4H-/l , 4_7bentsoksatsiinia (VII) substraattina liuotettiin 1,00 litraan bentseenin ja n-heksaanin seosta (tila-10 vuussuhde 4/1). Märässä tilassa olevaa hartsia, joka oli valmistettu suspendoimalla 100 ml DEAE-Toyopearl 650M (0,05 M fosforihappopuskuriin (pH 7,0) ja suodattamalla imulla ja 200 mg lipoproteiinilipaasia (LPL Amano 3) lisättiin yllä valmistettuun substraattiliuokseen. Reaktiosys-15 teemin annettiin reagoida 37°C:ssa kuusi tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos suodatettiin imulla ja hartsi pestiin 200 ml :11a bentseeniä. Suodos ja pesuliuos yhdistettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatille, joka painoi 9,68 g, suoritettiin pylväskromatografointi käyttäen 20 200 g silikageeliä kantajana ja bentseeni/etyyliasetaattia (tilavuussuhde 10/1) eluenttina, jolloin saatiin 4,67 g 3-asetoksimetyyli-7,8-dif luori-2,3-dihydro-4H-/’l ,4,/bents-oksatsiinia.
Saatu yhdiste liuotettiin 200 ml:aan tetrahydrofuraa-25 nia ja siihen lisättiin 5,76 g 3,5-dinitrobentsoyyliklori-dia ja 3,3 ml pyridiiniä ja kuumennettiin 60°C:ssa kolme tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin 400 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin ensin laimealla kloorivetyhapolla, sitten natriumbi-30 karbonaatin vesiliuoksella, lopuksi vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Lisäämällä n-heksaania konsentraattiin, aiheutettiin vaaleankeltaisten rasemaattikiteiden saostuminen.
Kun saostuminen oli riittävää, saostuma erotettiin 30 90241 suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 3,93 g (-)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4Η-/Ί,4/bentsoksatsiinin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannaista (IX).
5 b) Noin 2 ml:aan Amberlite XAD 7 lisättiin 2,0 ml 0,05 M fosforihappopuskuria (pH 7), johon oli liuotettu 20 mg lipoproteiinilipaasia (LPL Amano 3) ja systeemin annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jotta entsyymi adsorboituisi hartsiin. Hartsi suodatettiin imulla ja 10 pestiin 10 ml:lla 0,05 M fosforihappopuskuria (pH 7,0). Liuos, joka sisälsi 250 mg (i)-3-asetoksimetyyli-7,8-di-fluori-2,3-dihydro-4H-/’1 ,4jbentsoksatsiinia substraattina 25 ml:ssa bentseenin ja n-heksaanin seosta (tilavuussuhde 4:1), lisättiin näin valmistettuun märässä tilassa olevaan 15 hartsiin ja sen annettiin reagoida 37°C:ssa neljä tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseosta käsiteltiin samalla tavalla kuin yllä kohdassa a), jolloin saatiin 117 mg optisesti aktiivista 3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihyd-ro-4H-/l ,4_7bentsoksatsiinia. Samalla tavalla saatiin 65 mg 20 (-) - 3-asetoksimetyy li-7,8-dif luori-2,3-dihydro-4H-/'1,4J- bentsoksatsiinin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannaista.
c) 3,60 litraan 0,1 M fosforihappopuskuria (pH 7) lisättiin 3,60 g (i)-3~asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4H-/"1 ,4_7bentsoksatsiinia substraattina ja seosta 25 sekoitettiin 37°C:ssa 18 tuntia liuoksen muodostamiseksi. Saatuun liuokseen lisättiin 50 mg lipoproteiinilipaasia (LPL Amano 3), jonka jälkeen systeemin annettiin reagoida 37°C:ssa 190 minuuttia samalla sekoittaen. Reaktioseosta uutettiin kolme kertaa 2,0 litralla etyyliasetaattia. Yh-30 distetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatilla suoritettiin pylväskromatografointi käyttäen 70 g silikageeliä kantajana ja kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 1,07 g optisesti aktiivista 3-asetoksime-35 tyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4H-/l,4/bentsoksatsiinia. Saatua yhdistettä käsiteltiin samalla tavalla kuin yllä 3i 90241 kohdassa a), jolloin saatiin 0,9 g (-)-3-asetoksimetyyli- 7,8-difluori-2,3-dihydro-4H-/l,4/bentsoksatsiinin 3,5-di-nitrobentsoyylijohdannaista.
d) 3,70 litraan 0,1 M fosforihappopuskuria (pH 7,0) 5 lisättiin 3,70 g (ί)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4H-/’1,4_7bentsoksatsiinia substraattina, jonka jälkeen seosta sekoitettiin 37°C:ssa 3,5 tuntia liuoksen muodostamiseksi. Saatuun liuokseen lisättiin 2,22 g lipaasia (saatu Candida cylindraceasta), jonka jälkeen systeemin an-10 nettiin reagoida 37°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktioseos-ta uutettiin kolme kertaa 2,0 litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatille suoritettiin pylväskromatografointi käyt-15 täen 70 g silikageeliä ja kehittäen ensin bentseeni/etyy-liasetaatilla (tilavuussuhde 5/1), jolloin eluoitu 3-aset-oksimetyyli-7,8-dif luori-2,3-dihydro-4H-/’1 ,4_7bentsoksatsii-ni ja sitten bentseeni/etyyliasetaatilla (tilavuussuhde 1/1), jolloin eluoitui 7,8-difluori-2,3-dihydro-3-hydroksi-20 metyyli-4H-/"l , 4.7bentsoksatsiini.
Jälkimmäinen eluaatti, joka painoi 1,31 g, liuotettiin 60 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatuun liuokseen lisättiin 1,70 g 3,5-dinitrobentsoyylikloridia, jonka jälkeen sitä kuumennettiin 37°C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos väkevöi- 25 tiin alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin 400 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin ensin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,52 g reaktiotuotetta.
30 Reaktiotuote liuotettiin 10 ml:aan pyridiiniä ja tähän lisättiin 10 ml asetanhydridiä, jonka jälkeen liuosta kuumennettiin 37°C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos käsiteltiin ja uu-delleenkiteytettiin samalla tavalla kuin edellä kohdassa a) rasemaattikiteiden poistamiseksi ja näin optisen puhtau-35 den lisäämiseksi. Koska tuote vielä sisälsi pieniä määriä reaktion sivutuotteita, sitä puhdistettiin edelleen 32 90241
Toyopearl HW-40 -pylväässä kromatografoimalla (pylväs: 2,5 x 95 cm; kehittävä liuos metanoli/asetonitriili = 1/1 tilavuussuhde) ja sitten silikageelipylväässä kromatografoimalla (pylväs: 1,8 x 34 cm; kehittävä liuos: kloro-5 formi/asetoni = 20/1 tilavuussuhde), jolloin lopulta saatiin 0,44 g (-)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4Η-/Ί , 47bentsoksatsiinin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannaista.
MS (m/z): 437 (M+) 10 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) 6 (ppm): 2,14 (3H, s, -OCOCH3), 4f26 (2H, d, J=7,0Hz, -CH2OCOCH3), 4,45 (1H, dd, J=3,0Hz, 12,0Hz, C2~H), 4,71 (1H, d, J=12,0Hz, C2-H), 4,94 (1H, m, C-j-H), 6,60 (2H, 15 m, aromaattinen renkaan protoni), 8,73 (2H, d, J=2,0Hz, aromaattinen renkaan protoni) ja 9,19 (1H, t, aromaattinen renkaan protoni)
Esimerkki 9 20 (-)-7,8-difluori-2,3-dihydro-3-hydroksimetyyli-4H- [\ , 4,/bentsoksatsiinin (VIII) valmistus 135 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 3,03 g ; (-)-3-asetoksimetyyli-7,8-dif luori-2,3-dihydro-4H-/fl , 4_/- bentsoksatsiinin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannaista ja liuok-25 seen lisättiin 135 ml etanolia ja 30 ml 1,0 N kaliumhydrok-sidia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, siihen lisättiin 3 ml etikkahappoa neutraloimista varten. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin 400 ml:aan kloroformia, pestiin 30 ensin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Kiinteä aine kromato-grafoitiin pylväässä käyttäen 40 g silikageeliä ja eluoi-tiin kloroformi/metanolilla (50/1 tilavuussuhde), jolloin 35 saatiin 1,17 g (-)-7,8-difluori-2,3-dihydro-3-hydroksime-tyyli-4H-/1 ,4-7bentsoksatsiinia.
33 90241 [α]22 = -14,1° (c = 1,80, CHC13) 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) 6 (ppm): 3,5 - 4,4 (5H, m), 6,30 - 6,42 (1H, m, aromaattinen ren-5 kaan protoni) ja 6,54 - 6,74(111, m, aromaattinen renkaan protoni)
Esimerkki 10 (-)-7,8-dif luori-2,3 -dihydro-3-metyyli-4H-/'l ,4]-10 bentsoksatsiinin (X1) valmistus 20 ml:aan pyridiiniä lisättiin 1,17 g (-)-7,8-di-f luori-2,3-dihydro-3-hydroksimetyyli-4H-/~1,4/bentsoksatsii-nia ja tähän lisättiin 2,77 q tionyylikloridia tipoittain jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 50-60°C:ssa 15 40 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa painees sa ja konsentraatti liuotettiin 300 ml:aan kloroformia ja pestiin 100 ml:11a natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Pesu-liuosta uutettiin kahdesti 200 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformikerrokset pestiin vedellä, kuivattiin vedettö-20 mällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatille tehtiin pylväskromatografointi käyttäen 40 g silikageeliä ja eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 1,18 g reaktiotuotetta värittömänä öljymäisenä tuotteena. Tämä tuote liuotettiin 30 ml:aan dimetyylisulfoksi-25 dia ja siihen lisättiin 0,41 g natriumboorihydridiä, jonka jälkeen kuumennettiin 80-90°C:ssa yksi tunti. Reaktioseos liuotettiin 500 ml:aan bentseeniä, pestiin vedellä dimetyylisulf oksidin poistamiseksi, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Kon-30 sentraatti kromatografoitiin pylväässä käyttäen 40 g silikageeliä ja eluoimalla bentseenillä, jolloin saatiin 0,80 g (-) -7,8-dif luori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-/"1 ,4_/-bentsoksatsiinia värittömänä öljymäisenä tuotteena.
34 90241 [a]q5 = -9,6° (c = 2,17, CHC13): 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 1,20 (3H, d, J=6,0Hz, -¾) , 3,53 (1H, m, C-j-H), 3,81 5 (1H, ddf J=8,0Hz, 10,0Hz, C2~H), 4,31 (1H, dd, J=3,0Hz, 10,0Hz, c2-H), 6,24 - 6,36 (1H, m, aromaattinen ren kaan protoni) ja 6,52 - 6,70 (aH, m, aromaattinen renkaan protoni) 10 Optinen puhtaus: >99 % e.e.
Tuotteesta valmistettiin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannainen, josta tehtiin kvantitatiivinen määritys HPLC:llä käyttäen Sumipacks OA-4200-kolonnia; 4,0 x 250 mm ja liuottimena n-heksaani/1,2-dikloorietaani/etanolia (90/9, 1/0,9 15 tilavuussuhde) nopeudella 1,5 ml/min.
Esimerkki 11 S (-)-ofloksasiinin valmistus r F _ C?OC2H5 r il Yi V—cooc2h5 20 ' '^>ch3 25 o o
F JL COOC-H F . JL CCOH
30 TTT — YTY—H-of.
F F loksasiini °^^>yCH3 °^^N'cH3 35 90241 1,13 g:aan (-)-7,8-difluori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-/1,4/bentsoksatsiinia lisättiin 1,58 g dietyylietoksi-metyleenimalonaattia ja seosta sekoitettiin 130-140°C:ssa 70 minuuttia. Reaktioseos kromatografoitiin pylväässä käyt-5 täen 50 g silikageeliä ja eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 2,47 g dietyyli/Ί-) -7,8-difluori-3-metyyli-2,3-di-hydro-4H-/’1 , 4_/bentsoksatsin-4-yyli7metyleenimalonaattia. Tämä tuote liuotettiin 5 ml:aan asetanhydridiä ja tähän lisättiin 10 ml seosta, joka sisälsi asetanhydridiä ja väke-vää rikkihappoa (2/1 tilavuussuhde) sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 50-60°C:ssa 40 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin jäätä ja natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja reaktiotuotetta uutettiin kolme kertaa 150 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt uutteet pestiin ve-15 dellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke-vöitiin alennetussa paineessa. Kun kiinteä aine alkoi saostua, lisättiin pieni määrä dietyylieetteriä ja saostuma otettiin talteen suodattamalla. Saostumaa pestiin pienellä määrällä dietyylieetteriä, jolloin saatiin 1,32 g (-)-etyy-20 li-9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-[λ,2,3-de.//Ί,4,/bentsoksatsiini-6-karboksylattia.
12 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 1,20 g saatua yhdistettä ja liuokseen lisättiin 25 ml väkevää kloorivety-happoa, jonka jälkeen liuosta refluksoitiin 120-130°C:ssa 25 go minuuttia. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa, jolloin alkoi saostua värittömiä neulamaisia kiteitä, jotka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä vettä, etanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 0,96 g {-)-9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-30 2,3-dihydro-7H-pyrido/"1,2,3-de_//1,4_/bentsoksatsiini-6-karboksyy1ihappoa.
30 ml:aan dietyylieetteriä suspendoitiin 324 mg saatua yhdistettä ja tähän lisättiin runsas ylimäärä booritri-fluoridietyylieteraattia, jonka jälkeen seosta sekoitet-35 tiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia kelaattiyhdisteen muodostamiseksi. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja 36 90241 pestiin pienellä määrällä dietyylieetteriä, jolloin saatiin 373 mg jauhetta. Jauhe liuotettiin 7 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia ja tähän lisättiin 228 mg trietyyliamiinia ja 136 mg N-metyylipiperatsiinia, jonka jälkeen seosta sekoi-5 tettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Reaktioseos väke-vöitiin kuiviin alennetussa paineessa ja kiinteään aineeseen lisättiin 15 ml 95-%:ista metanolia ja 0,31 ml trietyyliamiinia. Saatua seosta refluksoitiin kolme tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös 10 suodatettiin ja pestiin ensin pienellä määrällä etanolia ja sitten dietyylieetterillä, jolloin saatiin 350 mg valkoista jauhetta. Uudelleenkiteytettäessä etanolin ja paksun vesipitoisen ammoniakin seoksesta saatiin 230 mg S(-)-oflok-sasiinia.
15 Sulamispiste: 225-227°C (hajoten).
[cGp3 = -76,9° (c = 0,39, 0,05N NaOH)
Ms (m/e): 361 (M+) 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 20 1,63 (3H, d, C3-CH3), 2,38 (3H, s, N-CH3), 2,54 - 2,60 (4H, m, 2 x CH2N), 3,40-3,44 (4H, m, 2 x CH2N), 4,35 - 4,52 (3H, m, CH ja CH2), 7,76 (1H, d, aromaat- — tinen renkaan C^-H) ja 8,o4 (1H, s, C^-H) 25
Esimerkki 12 3S- ( + )-7,8-dif luori-2,3-dihydro-3-metyyli-4-/’(S) -N-paratolueenisulfonyyliprolyy1Ϊ/-4Η-/Ί,4/bentsok-satsiinin (X") valmistus 30 Happokloridin liuos, joka oli valmistettu 61,9 g:sta (S)-N-tolueenisulfonyyliproliinia ja tionyylikloridista 350 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin hitaasti ti-poittain liuokseen, joka sisälsi 32,8 g (1)-7,8-difluori- 2,3-dihydro-3-metyyli~4H~/'1,4/bentsoksatsiinia ja 28 ml 35 pyridiiniä 300 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, huoneen lämpötilassa ja sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin vielä neljä 37 90241 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestiin ensin 10-%:isella kloorivetyhapolla, sitten kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedet-5 tömällä natriumsulfaatilla. Dikloorimetaani poistettiin tislaamalla ja öljymäinen jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin hitaasti tipoittain 750 ml n-heksaania samalla sekoittaen, jolloin kiteet (yhdisteen (X") (-) -isomeeri, jossa = X2 = F; = 10 CH^; R2 = p-tolueenisulfonyyli; ja n = 1) saostuivat välittömästi. Saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin pylväässä käyttäen 500 g silikageeliä ja eluoimalla bentseeni/etyyliasetaatilla (tilavuussuhde 15 50/1 - 25/1), jolloin saatiin öljymäinen tuote. Saatu öl jymäinen tuote liuotettiin 500 ml:aan etanolia ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yhden päivän ajan, jolloin saostui kiteitä. Etanoli tislattiin pois ja näin saatuihin kiteisiin lisättiin dietyylieetteriä ja n-hek-20 saania ja seos suodatettiin. Kiinteä aine kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 33,4 g 3S(+)-7,8-di-f luori-2,3-dihydro-3-metyyli-4-/*(S) -N-p-tolueenisulfonyy-li/prolyyli-4H-/"1,4/bentsoksatsiinia (yhdisteen (X") ( + )- isomeeri, jossa X1 = X2 = F; R^ = CH^; R2 = p-tolueenisulfo-25 nyyli; ja n = 1), jonka sulamispiste oli 107-108°C.
[<*]D = +70,7° (c = 0,953, kloroformi) VQ*. >» IR V (cni ): 1685, 1510, 1490 mdx
Alkuaineanalyysi C21H22F2N2°4S:lie: . 30 Laskettu: (%): C 57,79, H 5,08, N 6,42
Saatu: (%): C 58,05, H 5,14, N 6,47 38 90241
Esimerkki 1 3 S- {-) -7,8-difluori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-/’1 ,4/-bentsoksatsiinin (X) valmistus yhteen litraan etanolia liuotettiin 32,8 g esimer-5 kissä 12 saatua (+)-isomeeriä ja saatuun liuokseen lisättiin 300 ml 1 N natriumhydroksidia, jonka jälkeen seosta ref-luksoitiin kolme tuntia. Etanoli poistettiin tislaamalla ja öljymäistä jäännöstä uutettiin bentseenillä. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivat-10 tiin natriumsulfaatilla ja tislattiin bentseenin poistamiseksi. Jäännös kromatografoitiin pylväässä käyttäen 200 g silikageeliä kantajan ja bentseeniä eluenttina ja näin saatiin 12,7 g (saanto: 91,4 %) S-(-)-7,8-difluori-2,3-di-hydro-3-metyyli-4H-/j , 4_/bentsoksatsiinia öljymäisenä tuot-15 teenä.
fyJO = -9,6° (c = 2,17, kloroformi) Tämän yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio todettiin S-konfiguraatioksi sen hydrokloridin röntgenanalyy-sissä.
20 Esimerkki 14
Etyyli-(S)-9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-di-hydro-7H-pyrido/'1 ,2,3-deJ[Λ , 4_7bentsoksatsiini-6-karboksylaatin (XII) valmistus 15,8 g taan esimerkissä 13 saatua (S)-(-)-bentsok-25 satsiinijohdannaista lisättiin 24,0 g dietyylietoksimety-leenimalonaattia ja seosta sekoitettiin 130-140°C:ssa yksi tunti alennetussa paineessa. Jäähdytyksen jälkeen reaktio-seos liuotettiin 50 mitään asetanhydridiä ja liuokseen lisättiin hitaasti tipoittain 80 ml asetanhydridin ja väke-30 vän rikkihapon seosta (tilavuussuhde 2:1) samalla sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen. Kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä yksi tunti huoneen lämpötilassa, sitä sekoitettiin kuumassa hauteessa 50-60°C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseok-seen lisättiin jää-vettä ja tähän lisättiin jauheista ka-35 liumkarbonaattia neutraloimista varten. Seosta uutettiin kloroformilla ja uutetta pestiin ensin kyllästetyllä 39 90241 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä. Näin muodostuneet 5 kiteet otettiin talteen suodattamalla ja näin saatiin 20,0 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 257-258°C, C°<J-q = -68,1° (c = 0,250, etikkahappo)
Esimerkki 15 S-(-)-9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-10 7H-pyrido/’l ,2,3-de7/l ,4/bentsoksatsiini-6-karbok- syylihapon valmistus
Esimerkissä 14 saatua esteriyhdistettä (19,5 g) liuotettiin 150 ml:aan etikkahappoa ja 400 ml väkevää kloori-vetyhappoa lisättiin ja refluksoitiin kolme tuntia. Jääh-15 dytyksen jälkeen saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin ensin vedellä, sitten etanolilla ja lopuksi dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,6 g vastaavaa karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 300°C tai korkeampi.
20 C<XJO = -65,6° (c = 0,985, DMSO)
Esimerkki 16 S-(-)-9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperat-sinyyli) -7-okso-2,3-difluori-7H-pyrido/'1,2,3-de_7-[Λ ,47bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon (VI) val-25 mistus (ofloksasiinin S-(-)-isomeeri) 600 ml:aan dietyylieetteriä suspendoitiin 14,3 g esimerkissä 15 saatua karboksyylihappoa ja tähän lisättiin 70 ml booritrifluoridi-dietyylieteraattia, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisi tuntia.
. 30 Emäliuos poistettiin dekantoimalla ja jäännökseen lisät tiin dietyylieetteriä ja se suodatettiin. Kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin. Tuote liuotettiin 100 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja liuokseen lisättiin 14,2 ml trietyyliamiinia ja 7,3 ml N-metyylipiperatsiinia.
35 Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 18 tunl ia, liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 40 90241 dietyylieetteriä ja se suodatettiin. Saatu keltainen jauhe suspendoitiin 400 ml:aan 95-%:ista metanolia ja 25 ml tri-etyyliamiinia lisättiin. Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 25 tuntia. Liuotin tislattiin alennetussa 5 paineessa ja jäännös liuotettiin 500 ml:aan 10-%:ista kloorivetyhappoa ja pestiin kolme kertaa kloroformilla. Pestyn liuoksen pHrksi säädettiin 11 4 N natriumhydroksi-
din vesiliuoksella ja sitten pH:ksi säädettiin 7,3 1 N
kloorivetyhapolla. Liuosta uutettiin kolmekertaa 2 lit-10 ralla kloroformia ja yhdistetyt uutteet kuivattiin natrium-sulfaatilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla ja jäljelle jääneet kiteet uudelleenkiteytettiin etanoli/dietyyli-eetteristä, jolloin saatiin 12,0 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 226-230°C (hajoten).
15 /CC7d = -76,9° (c = 0,655, 0,05 N NaOH)
Esimerkki 17 (S)-(-)-9-fluori-3-metyyli-10(4-etyyli-1-piperatsi-nyyli) -7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/'1,2,3-d&][Λ ,4J-bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon (VI) valmistus 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 16, paitsi että käytettiin N-etyylipiperatsiinia N-metyylipiperatsiinin . . sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 229-230°C (hajoten) .
Analyysi gH^FN^O^: He: 25 Laskettu: (%) C 60,79 H 5,91 N 11,19 Saatu: (%) D 60,97 H 5,91 N 11,30 [α]β = -67,0° (c = 0,585, H20) NMR (CDC13) δ (ppm): 30 1,16 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,63 (3H, d, J=7Hz, CH3), 2,53 (2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 2,57 - 2,69 (4H, m, 2 x CH2), 3,40 - 3,53 (4H, m, 2 x CH2) , 4,32 - 4,58 (3H, m, CH ja CH2), 7,77 (1H, d, J=12Hz, Cg-H), 8,67 (1H, S, C5-H) 35 41 90241
Vaikka keksintö on kuvattu yksityiskohtaisesti ja viitaten tiettyihin suoritusmuotoihin, on alan ammattimiehelle ilmeistä, että erilaisia muutoksia ja modifikaatioita voidaan tehdä, ilman että poiketaan sen hengestä ja pii- 5 ristä.
Claims (3)
- 42 90241 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halo-geeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-5 dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]bentsoksatsiini-6-karbok-syylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava VI
- 10 R3 —n n ^ w u ^ Rx jossa X, on halogeeniatomi, R, on alkyyliryhmä, jossa on 15 1-4 hiiliatomia ja R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tunnettu siitä, että S(-)-9,10-di-halogeeni-3-alkyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-[l,2,3-de][l,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla on kaa-va V 0 20 xi COOH N LARi 25 jossa X, ja R, ovat edellä määritellyt ja X2 on halogeeniatomi, tai sen BF2-kelaattiyhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava XV 30 / \ R--N NH \_/ xv 35 jossa R3 on edellä määritelty. 43 90241 Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv S(-)-9-halogen-3-alkyl-10-(4-alkylpiperazinyl)-7-5 oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de](l,4]bensoxazin-6-kar-boxylsyra med formeIn VI O χι r~\ I J |J
- 10 R3 —n VI w ^ väri X, är en halogenatom, R, är en alkylgrupp med 1-4 15 kolatomer och R3 är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, kännetecknat därav, att en S (-)-9,10-dihalo-gen-3-alkyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-bensoxazin-6-karboxylsyra med formeln V O 20 xi cooh X > v K2 N '25 - - . väri X, och R, är som ovan definierats och X2 är en halo genatom, eller en BF2-kelatförening därav omsätts med en amin med formeln XV : 30 / \ R3-N NH ^^ XV 3. väri R3 är som ovan definierats.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI884331A FI884331A (fi) | 1985-06-20 | 1988-09-21 | Optiskt aktiva bensoxazinderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13471285 | 1985-06-20 | ||
JP13471285 | 1985-06-20 | ||
JP60226499A JPH0720946B2 (ja) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | 光学活性3−メチルベンゾオキサジン誘導体およびその製法 |
JP22649985 | 1985-10-11 | ||
JP1649686 | 1986-01-28 | ||
JP1649686 | 1986-01-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI862643A0 FI862643A0 (fi) | 1986-06-19 |
FI862643A FI862643A (fi) | 1986-12-21 |
FI90241B true FI90241B (fi) | 1993-09-30 |
FI90241C FI90241C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=27281433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI862643A FI90241C (fi) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5053407A (fi) |
EP (1) | EP0206283B1 (fi) |
KR (2) | KR920010048B1 (fi) |
AT (1) | ATE85057T1 (fi) |
BG (1) | BG60527B2 (fi) |
CA (1) | CA1304080C (fi) |
DE (2) | DE19875012I2 (fi) |
DK (1) | DK170473B1 (fi) |
ES (1) | ES8801251A1 (fi) |
FI (1) | FI90241C (fi) |
GR (1) | GR861625B (fi) |
HK (1) | HK91793A (fi) |
IE (1) | IE59463B1 (fi) |
NL (1) | NL980016I2 (fi) |
NO (1) | NO166131C (fi) |
YU (3) | YU44918B (fi) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3750396T2 (de) * | 1986-12-25 | 1995-01-05 | Daiichi Seiyaku Co | Optisch aktive 2,3-Dihydrobenzoxazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung. |
NO172846C (no) * | 1987-12-25 | 1993-09-15 | Daiichi Seiyaku Co | Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. |
US5175160A (en) * | 1988-08-09 | 1992-12-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Antimicrobial agent for animals |
MY104139A (en) * | 1988-08-09 | 1994-02-28 | Daiichi Seiyaku Co | Antimicrobial agent for animals |
AU4376589A (en) * | 1988-11-07 | 1990-05-10 | Gist-Brocades N.V. | Optically active benzoxazines and benzothiazines |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
FR2655545B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
TW208013B (fi) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
FI96313C (fi) * | 1990-11-28 | 1996-06-10 | Daiichi Seiyaku Co | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi |
CA2125287A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-14 | Juan Carlos Carretero Gonzalvez | Process to obtain benzoxazines to be used for the synthesis of ofloxazine, levofloxazine and derivatives |
ES2055656B1 (es) * | 1992-10-07 | 1995-11-16 | Etilo Derivados | Procedimiento para la obtencion de benzoxazinas utiles para sintesis de ofloxacina, levofloxacina y derivados. |
US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
ZA946853B (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-24 | Daiichi Seiyaku Co | Crystals of antimicrobial compound. |
US5686095A (en) * | 1995-10-23 | 1997-11-11 | Price, Jr.; Francis W. | Method of treating canker sores |
PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
US5972358A (en) * | 1998-01-20 | 1999-10-26 | Ethicon, Inc. | Low tack lotion, gels and creams |
US5997893A (en) * | 1998-01-20 | 1999-12-07 | Ethicon, Inc. | Alcohol based anti-microbial compositions with cosmetic appearance |
US6248343B1 (en) | 1998-01-20 | 2001-06-19 | Ethicon, Inc. | Therapeutic antimicrobial compositions |
US6022551A (en) * | 1998-01-20 | 2000-02-08 | Ethicon, Inc. | Antimicrobial composition |
KR100309871B1 (ko) | 1999-02-24 | 2001-10-29 | 윤종용 | (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 |
JP2003527308A (ja) | 1998-12-04 | 2003-09-16 | インフラックス,インコーポレイテッド | 多剤輸送体の阻害剤 |
KR100617952B1 (ko) * | 1999-03-04 | 2006-08-30 | 보령제약 주식회사 | 광학활성 피리도 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
AU6873700A (en) * | 1999-09-08 | 2001-04-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of benzoxazine derivatives and intermediates therefor |
KR20010103346A (ko) * | 2000-05-09 | 2001-11-23 | 이후근 | 패각 입자와 접착제 그리고 물감을 혼합하여 그림 밑칠용재료를 제조하는 방법 |
ATE319710T1 (de) * | 2000-12-21 | 2006-03-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Antimikrobielle chinolonderivate und ihre verwendung zur behandlung bakterieller infektionen |
US7217560B2 (en) * | 2001-03-07 | 2007-05-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparation of optically active propoxyaniline derivatives |
US8043446B2 (en) | 2001-04-27 | 2011-10-25 | Research Institute Of Industrial Science And Technology | High manganese duplex stainless steel having superior hot workabilities and method manufacturing thereof |
IL161164A0 (en) * | 2001-10-03 | 2004-08-31 | Teva Pharma | Preparation of levofloxacin and forms thereof |
US7425628B2 (en) * | 2001-10-03 | 2008-09-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
KR100440192B1 (ko) * | 2001-11-22 | 2004-07-12 | 이수화학 주식회사 | 광학 활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 |
EP1460997A4 (en) * | 2001-11-29 | 2005-06-15 | Teva Pharma | METHODS OF PURIFYING LEVOFLOXACIN |
US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
WO2003057136A2 (en) * | 2001-12-24 | 2003-07-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
CA2495271A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Synthesis of gatifloxacin |
US20040152701A1 (en) * | 2002-12-02 | 2004-08-05 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel anhydrous crystalline form of Levofloxacin and process for preparation there of |
FR2859471B1 (fr) | 2003-09-09 | 2006-02-03 | Solvay | Procede pour la fabrication d'un compose enantiopur |
TW200643019A (en) | 2005-02-07 | 2006-12-16 | Mitsubishi Pharma Corp | Optically active tetrahydronaphthalene derivative |
US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
US9155792B2 (en) * | 2006-02-13 | 2015-10-13 | Trustees Of Boston University | RecA inhibitors with antibiotic activity, compositions and methods of use |
US7973022B2 (en) | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
US20070197548A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
WO2008019292A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for potentiating antibiotic activity |
WO2008077643A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
EP1939206A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
US7964723B2 (en) | 2008-08-02 | 2011-06-21 | Apeloa-Kangyu | And practical process for exclusively producing (S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3,de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate |
NZ592717A (en) | 2008-10-07 | 2013-03-28 | Mpex Pharmaceuticals Inc | Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics comprising levofloxacin or ofloxacin and a di- or trivalent cation |
SI2346509T1 (sl) | 2008-10-07 | 2020-08-31 | Horizon Orphan Llc | Inhalacija levofloksacina za zmanjšanje vnetja pljuč |
WO2010131054A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Bradford Pharma Limited | Redox drug derivatives |
RU2563809C2 (ru) | 2009-09-04 | 2015-09-20 | Мпекс Фармасьютикалс, Инк. | Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза |
CN101659669B (zh) * | 2009-09-04 | 2011-07-20 | 诚达药业股份有限公司 | 左旋氧氟沙星的制备方法 |
CN102775424A (zh) * | 2012-07-09 | 2012-11-14 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种左氧氟沙星杂质的制备方法 |
MX2015011760A (es) | 2013-03-15 | 2016-06-10 | Melinta Therapeutics Inc | Metodos para tratar infecciones en pacientes obesos y con sobrepeso usando antibioticos. |
CN106413713B (zh) * | 2014-05-09 | 2020-07-14 | 特克尼梅德医疗技术股份公司 | 用作药物的吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐 |
CN105037388A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-11-11 | 安徽环球药业股份有限公司 | 一种安妥沙星的制备方法 |
CN105367585B (zh) * | 2015-12-02 | 2017-11-17 | 山东齐都药业有限公司 | 左氧氟沙星杂质的制备方法 |
EP4149427A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-03-22 | Sentiss Pharma Private Limited | Ophthalmic compositions comprising a combination of fluoroquinolone antibacterial agent and an anti-inflammatory agent |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
JPS5852290A (ja) * | 1981-09-21 | 1983-03-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
DE3543513A1 (de) * | 1985-12-10 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
-
1986
- 1986-06-18 DK DK285086A patent/DK170473B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-06-18 NO NO862426A patent/NO166131C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 YU YU1073/86A patent/YU44918B/xx unknown
- 1986-06-19 FI FI862643A patent/FI90241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 IE IE163186A patent/IE59463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 ES ES556292A patent/ES8801251A1/es not_active Expired
- 1986-06-19 CA CA000512000A patent/CA1304080C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 EP EP86108442A patent/EP0206283B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 GR GR861625A patent/GR861625B/el unknown
- 1986-06-20 KR KR1019860004934A patent/KR920010048B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 DE DE19863687599 patent/DE19875012I2/de active Active
- 1986-06-20 DE DE8686108442T patent/DE3687599T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 AT AT86108442T patent/ATE85057T1/de active
- 1986-06-20 US US06/876,623 patent/US5053407A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-10-05 YU YU1867/88A patent/YU45512B/xx unknown
-
1989
- 1989-03-23 US US07/327,653 patent/US4985557A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-30 YU YU2098/89A patent/YU45524B/xx unknown
-
1990
- 1990-10-31 KR KR1019900017517A patent/KR940003757B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-28 US US07/754,198 patent/US5142046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-02 HK HK917/93A patent/HK91793A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG98511A patent/BG60527B2/bg unknown
-
1998
- 1998-04-22 NL NL980016C patent/NL980016I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI90241B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
US6635647B2 (en) | Decahydro-isoquinolines | |
BG64703B1 (bg) | Полиморфна форма на 2-(r)-(1-(r)-(3,5-бис(трифлуорометил) фенил)етокси)-3-(s)-(4-флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо-1н,4н- 1,2,4-триазоло)метилморфолин, метод за нейното получаване и фармацевтични състави, които я съдържат | |
WO1992005162A1 (fr) | Compose d'isoxazol, son sel pharmaceutiquement acceptable, et utilisation medicale dudit compose | |
JP2018536698A (ja) | Egfrキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用 | |
EP0443498A1 (en) | Isoindoline derivatives | |
US5185337A (en) | Pyrroloquinoline derivatives and pharmaceutical compositions for antimicrobial use | |
AU673226B2 (en) | Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy | |
KR950010073B1 (ko) | 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
EP0351255A2 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JPH0249788A (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
US5166203A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives, antibacterial agent containing the same | |
CN103038234B (zh) | 针对梭状芽胞杆菌具有抗菌活性的化合物 | |
EP0440119A1 (en) | Imidazopyridazine compounds, their production and use | |
DE69516257T2 (de) | 1,4-Benzoxazinderivate, es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und seine Verwendung | |
JP2006522034A (ja) | クロメノンインドール | |
WO2023160672A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
CA1285561C (en) | Naphthoxazines | |
UA79248C2 (en) | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
JPH01199962A (ja) | ピペリジン化合物 | |
JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔c〕〔1,8〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
CA2027778A1 (en) | Optically active thiazetoquinoline-3-carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
JPH05506654A (ja) | 1,5―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 | |
US5004755A (en) | Pharmaceutical use of laevorotatory basic derivative of 9,10-ethanoanthracene | |
JPH05117280A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−3−カルボン酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L128 Extension date: 20110618 |
|
FG | Patent granted |
Owner name: DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
MA | Patent expired | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY , LIMITED Free format text: DAIICHI SANKYO COMPANY , LIMITED |