KR950001792B1

KR950001792B1 - 디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 및 항알러지제

Info

Publication number: KR950001792B1
Application number: KR1019870009478A
Authority: KR
Inventors: 에쓰오 오시마; 도시아끼 구마자와; 시즈오 오따끼; 히로유끼 오바세; 겐지 오모리; 히데에 이시이; 하루히꼬 마나베; 다다후미 다무라; 가쓰이찌 수또
Original assignee: 교오와학꼬고오교 가부시끼가이샤; 가또오 미끼오
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1987-08-28
Publication date: 1995-03-02
Also published as: KR890003726A

Abstract

내용 없음.

Description

디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 및 항알러지제

항알러지 활성을 가지며 하기 일반식을 가지는 디벤즈[b,e]옥세핀 유도체가 공지되어 있다.(참고:JP-A-227879/84)

식중, R_g및 R_h는 알킬이고, r은 2 또는 3이며, R_i은 알킬 또는 할로겐이다.

항알러지 활성을 가지며 하기 일반식을 가지는 디벤즈[b,e]옥세핀 유도체도 공지되어 있다.참고 : (EP-A-130555)

식중, Rj 는 4-알킬피페라지노, 3-퀴누클리딜아미노 또는 -X a -(CH₂)_S-NR₁R_m(여기에서, Xa는 -NH-,-S- 또는 -O-이고, S는 2 또는 3이며, R₁및 R_m은 알킬이다.)이고, Rk는 CN, 5-테트라졸릴, CONH₂또는 CO₂Rn(여기에서, Rn 은 H, 알킬 또는 1-(에톡시카르보닐옥시) 에틸이다) 이다.

항울물 활성을 가지며 하기 일반식을 가지는 독세핀이 공지되어 있다. [참고:Drugs, 13, 161(1997)].

항우울 활성을 가지며 하기 반식을 가지는 항우물 활성을 가진 도티에핀이 공지되어 있다.[참고: Arz.-Forsch., 13 1039(1693); ibid ., 14 001(1964)]

EP-A-214779는 항알러지 활성 및 하기 일반식을 가지는 6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀 유도체를 설명한다.

식중, R_m은 단일결합 또는 C₁~₇2가의 지방족 탄화수소기이다. R_m이 -CH=CH-인 화합물이 설명되어 있으나, EP-A-214779는 R_m이 포화지방족 탄화수소기인 화합물에 대해서는 언급하지 않고 있다.

본 발명자들은, 구체적으로 설명되지 않으며 EP-A-214779에 서술된 일반식의 화합물중에 명목상으로 포함되는 화합물들이 놀랍게도 강력한 항알러지 및 천식 억제 작용을 가짐을 발견하였다.

본 발명의 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.

식중, n은 1 또는 2를 나타낸다.

일반식(1)로 표시되는 화합물(이하, 화합물(1)이라 한다.)의 예로서 다음의 것들이 있다.

본 발명의 화합물은 시스(Z) 또는 트란스(E) 이성체(연결산소에 대하여)로 존재한다. 이러한 기하학적인 이성체 및 상기 화합물의 이성체 혼합물 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다.

화합물(1)의 시스-형 및 트란스-형을 표시함에 있어서, 이중결합에 결합된 치환기가 옥세핀의 산소와 같은 쪽에 있는 화합물(1)은 시스-형이고, 치환기가 반대쪽에 있는 경우의 화합물(1)은 트란스-형이다.

또한, 시스 -또는 트란스-형을 E-Z 표현법으로 나타낼 때, 시스-형은 Z형이며 트란스형은 E-형이다.

예를 들어, 하기 일반식으로 표시되는 화합물은 시스-형(Z-형)이다.

식중, Z는 N(CH₃)₂이고 Y는 -CH₂- 또는-CH₂-CH₂- 이다.

화합물(1) 의 염, 아미드 및 에스테르가 본 발명의 범위내에 포함된다. 화합물의 에스테르 및 아미드가 자체로서 항히스타민 활성을 가지나, 이들은 또한 일반식(1)의 카르복시 화합물의 제조에 있어서 유용한 중간체일 수 있다. 암모니아, 일차 아민 또는 글리신과 같은 아미노산으로부터 유도된 아미드류가 특히 적절하다. 적절한 에스테르류로서 카르복실산기를 보호함에 유용한 것으로 알려진 통상의 에스테르군, 예를 들어, 그의 알킬기가 직쇄 또는 측쇄이며 할로겐으로 임의로 치환되는 C_1~6알킬에스테를 들 수 있다. 알킬 에스테르(C_1~4)가 특히 바람직하다.

화합물(1)의 약학적으로 허용되는 염으로서, 약학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민 부가염, 아미노산 부가염등이 있다.

화합물(1)의 약학적으로 허용되는 산부가염으로서, 염산염 황산염, 인산염등과 같은 무기산염 및 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트등과 같은 유기산염이 있다. 약학적으로 허용되는 금속염으로서, 나트륨염, 칼륨염등과 같은 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염등과 같은 알칼리토금속염 및 알루미늄염, 아연염등이 있다. 약학적으로 허용되는 유기아민 부가염으로서, 모르폴린 및 피페리딘의 부가염이 있고, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서, 리신, 글리신, 페닐알라닌등의 부가염이 있다.

화합물(1)은 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물 또는 하기 일반식(III)으로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 제조된다.

식중, Y는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.

화합물(II)는 다음 참고문헌에 설명되어있다.

참고문헌 : J. Med. Chem., 19, 941(1976), ibid., 20, 1499(1977) JP-A-21679/83.

화합물(III)은 공고되지는 않았으나 JP-A-21679/83 에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물(I)의 제조방법은 하기 설명된 바와 같다.

[방법 A]

식중, Y는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 같는다.

화합물(II)를 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 용매중에서, 필요시 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 0℃내지 실온의 온도에서 1 내지 24시간동안 화합물(II)에 기준하여 1내지 5당량의 티오닐클로라이드와 1 내지 5당량의 2- 아미노-2- 메틸-1- 프로판올과 반응시켜 화합물(IV) 를 형성시킨다. 화합물(IV)은 혼합물(II)와 티오닐클로라이드를 미리 반응시키고, 이어서 2-아미노-2- 메틸-1- 프로판올과 반응시켜 수득할 수도 있다.

화합물(IV)를 메틸렌클로라이드, 톨루엔 및 벤젠과 같은 불활성 용매중에서 1내지 24시간동안 0℃ 내지 실온의 온도에서 1내지 5당량의 티오닐클로라이드와 반응시켜서 화합물(V)을 형성시킨다.

하기의 반응식에 따라 화합물(V)로부터 화합물(I)을 제조할 수 있다.

식중, Y 및 Z는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, Hal은 할로겐이다. 할로겐으로서 염소, 브롬 및 요오드가 있다.

화합물(V)를 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르와 같은 불활성 용매 중에서 질소 및 아르곤과 같은 불활성기체 대기하에서 1 내지 5당량의 화합물(VI)와 반응시켜 화합물(VII)을 형성시킨다. 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 실행되며, 통상 1 내지 24시간에 완결된다.

화합물(VII)을 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 용매중에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 1내지 5당량의 티오닐클로라이드와 반응시켜서 화합물(VIII)을 형성시킨다. 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 실행되며 1내지 24시간에 완결된다.

화합물(VIII)을 수성 메탄올 용액과 같은 함수 알코올중에 p-톨루엔 술폰산과 같은 적절한 산성촉매 존재하에 실온내지 용매의 비점의 온도에서 저장하여 화합물(1)을 형성시킨다. 반응은1 내지 24시간에 완결된다

[방법 B]

일반식(II)로 표시되는 화합물의 카르복시기를 다음의 반응식에 따라 저급알콕시메틸기 또는 트리틸옥시메틸기로 변화시킬 수 있다.

식중, Y는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, R₉는 저급알킬기이고, R'₉는 트리틸기 또는 저급알킬기이다. 용어 저급알킬기는 1내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸등을 나타낸다.

화합물(II)를 테트라히드로푸란중에서 0℃내지 실온의 온도에서 1 내지 24시간동안 1 내지 5당량의 리튬 알루미늄히드리드로 환원시켜 화합물(IX)을 형성시킨다.

화합물(IX)을 피리딘중에서 실온내지 100℃의 온도에서 1 내지 24시간동안 1내지 5당량의 트리틸클로라이드와 반응시켜 화합물(X)을 형성시킨다.

화합물(X)를 메틸렌클로라이드 및 아세톤과 같은 불활성 용매중에서 과망간산칼륨 및 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 적당한 산화제 1 내지 5당량으로 산화시켜R'₉가 트리틸인 화합물(XII)을 형성시킨다. 반응은 ℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 실행되며, 1 내지 24시간에 완결된다.

화합물(IX)을 R₉OH의 알코올중에서 황산과 같은 적절한 산성촉매존재하에 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 저장하여 화합물(XI)을 형성시킨다. 반응은 통상 1내지 24시간에 완결된다.

화합물(XI)을 아세톤과 같은 불활성 용매중에서 존드시액 (Janes reagent)과 같은 적당한 산화제 1 내지 5당량으로 산화시켜 R₉가 저급알킬인 화합물(XII)을 형성한다.

반응은 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에 실행되며 통상 1 내지 24시간에 완결된다.

화합물(1)은 다음의 반응식에 따라 화합물(XII)로부터 합성할 수 있다.

식중, Y,Z,R'₉및 Hal은 앞서 정의된 바와 동일하다.

화합물(XII)을 방법 A중의 화합물(V)에서부터 화합물(VII)까지의 반응단계에서와 동일한 방법에 따라 그리냐드시액인 화합물(VI)와 반응시켜 화합물(XIII)을 형성시킨다.

화합물(XIII)을 방법 A중의 화합물(VII)에서부터 화합물( VIII)까지의 반응단계에서와 동일한 방법에 따라 반응시켜 화합물(XN)을 형성시킨다.

화합물(XIV)을 수성디옥산과 같은 함수용매중에서 p-톨루엔 술폰산과 같은 적절한 산성촉매의 존재하에 실온내지 용매의 비점의 온도에서 저장하여 화합물(XV)을 형성시킨다. 반응은 통상 1 내지 24시간에 완결된다.

화합물(XV)은 화합물(XIII)을 수성디옥산과 같은 함수용매중에서 술폰산과 같은 적절한 산성촉매의 존재하에 실온내지 용매의 비점의 온도에서 저장시킴으로서 단일단계로 수득될 수도 있다. 반응은 통상 1 내지 24시간에 완결된다.

필요시, 화합물(XV)을 아세톤과 같은 불활성 용매중에서 존스시액과 같은 적당한 산화제 1내지 5당량으로 산화시켜 화합물(1)을 형성시킨다. 반응은 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 실행되며, 통상 1 내지 24시간에 완결된다.

[방법 C]

식중, Y 및 Z는 앞서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.

화합물(II)를 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 질소 및 아르곤과 같은 불활성 기체하에 0℃내지 실온의 온도에서 1내지 24시간동안 1내지 5당량의 화합물(XIV) 와 반응시켜서 화합물(I)을 형성시킨다

일리드(ylide)인 화합물(XVI)은 C.A. 63 16366a(1965)에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.

식중, Hal 및 Z는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 가지며 q는 1또는 2이다

화합물(XVII)을 톨루엔중에서 용매를 환류시키며 1 내지 24시간동안 당량의 트리페닐포스핀과 반응시켜 화합물(XVIII)을 형성시킨다.

화합물(XVIII)을 에탄올중에서 용매를 환류시키며 1 내지 24시간동안 1 내지 5당량의 HZ와 반응시키고 과량의 HZ를 감압하 증류제거시킨다. 화합물(XVIII)에 대하여 1 내지 5당량의 HHal을 첨가시킨후 혼합물을 0℃내지 용매의 비점의 온도에서 1내지 24시간 동안 저장하여 비티히 시액(wittig reagent)인 화합물(XIX)을 형성시킨다.

화합물(XIX)을 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 질소 및 아르곤과 같은 불활성기체 대기하에 n-부틸 리튬과 같은 적절한 염기 1 내지 2당량으로 처리하여 일리드(XVI) 을 형성시킨다. 반응은 -78℃내지 실온에서 실행되며 통상 1 내지 24시간에 완결된다.

전술된 각각의 공정에서 중간체 및 목적의 화합물을 여과, 에틸아세테이트. 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매로의 추출, 건조, 농축, 재결정, 컬럼 크로마토그래피등과 같은 유기화학 합성분야에서 통상 사용되는 정재방법으로 정제 및 단리할 수 있다.

화합물(I)이 시스-트란스 혼합물로 제조되어질때, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화등과 같은 유기화학합성분야에서 통상 사용되는 적절한 방법으로 화합물(1)을 분리 및 정제한다.

필요시, 시스-형을 트란스-형으로 변화시킬 수 있다. 예를 들어 아세트산에 시스-형을 가하고 혼합물을 p-톨루엔 술폰산과 같은 적절한 촉매의 존재하에 1 내지 24시간동안 가열 환류 시켜 트란스 -형을 형성 시킨다

화합물(1)의 NMR에서의 특징적인 시그널 및 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)의 체류시간은 이래와 같다.

기구 : SHIMAZU LC-3A

칼럼 : 아마무라까가꾸 YMC A-312 61.3% MeOH중의 0.01M PIC B-8

*PIC : PIC시액(수협회 제조)

압력 : 85~95kg/cm²

온도 : 실온

화합물(1)의 항알러지 활성은 다음과 같이 설명된다 :

항알러지 활성의 시험 :

항알러지 활성은 48시간 동안의 쥐의 상동 PCA (수동피부 아나필락시)로 측정되며, 이때, 180 내지 220g의 체중을 가지는 위스타(wistar) 숫쥐가 항혈청의 시료채취를 위해 사용되며, 120 내지 140g의 체중을 가지는 위스타 숫쥐가 PCA시험을 위해 사용된다.

A) 항 EWA 쥐혈청의 제조

스토트란드(stotland) 및 세어(share)의 방법[참고 : Canad. J. Physiol. Pharmacol. 52, 1114(1974)]에 따라 항-난백알부민(EWA) 쥐혈청을 제조한다. 즉 EWA 1mg을 수산화알루미늄겔 20mg 및 백일해, 디프테리아 및 파상풍의 혼합된 백신 0.5ml와 혼합하고, 혼합물을 쥐의 발바닥에 4회로 나누어 피하투여한다. 14일후, 혈액을 경동맥으로부터 채취하고, 혈청을 채취한 혈액으로부터 분리시켜 -80℃로 동결보관 한다. 48시간의 상동 PCA 시험에서 그 항혈청의 효력은 1 : 32이다

B) 48시간의 쥐에 대한 상동 PCA 시험

각각 쥐 세마리로 이루어진 군을 사용하여, 생리식염수로 8배로 희석된 항-EWA 쥐혈청 0.05ml를 탈모 시킨 등의 두 부위에 각각 피내주사하여 쥐를 수동 감작시킨다. 47시간후, 본 발명의 화합물 또는 그의 용액(생리식염수용액 또는 CMC용액)을 경구투여 한다. 1시간후에 항원 EWA 2mg을 함유하는 1% 에반스 블루(Evan's blue) 생리식염수용액 0.5ml/100g을 꼬리정맥으로 투여한 다음, 30분후에 시험동물을 사혈시켜죽인다. 이어서, 피부를 떼어내고 청색 착색부위에서의 누출색소의 양을 가따야마등의 방법[참고 : Microbiol. Immunol. 22), 89(1978)]에 따라 측정한다. 즉, 청색 착색부위를 가위로 절제하여 1N KOH 1ml를 함유하는 시험관내에 넣고 37℃에서 24시간동안 저장한다. 이어서, 여기에 0.6N 인산과 아세톤의 혼합물(5 : 13) 9ml를 가하고 혼합물을 진탕하고 2,500rpm으로 10분동안 원심분리시킨다. 620nm에서 상층부의 흡광도를 측정하며, 누출색소의 양은 비리 정해진 눈금 곡선(calibration curve)에 의해 정량적으로 결정된다. 두 부위에서의 평균 측정치를 단일 개체에 대한 값으로 하여 단일 개체에 대한 억제율을 하기 식으로부터 계산한다 :

억제율이 50% 이상일 경우를 PCA 억제활성양성으로 하며, 양성의 경우가 3마리중 적어도 한마리에서 관찰되는 경우의 최소투여 용량을 최소유효량(MED)으로 한다.

결과를 표 3에 타나낸다.

급성 독성 시험 :

체중 20±1g을 가지는 3마리의 숫생쥐로 각각 이루어진 군을 사용하여, 본 발명의 화합물을 경구(po : 300mg/kg) 또는 복강내(ip : 100mg/kg)로 투여한다. 투여 7일후의 치사율을 관찰하여 MLD(최소 치사 용량)을 얻는다.

결과를 표 1에 나타낸다.

[표 1]

화합물 1' : 화합물(1)의 모노푸마레이트·3/2 히드레이트 (트란스-형 95%)

화합물 2' : 화합물 2의 모노푸마레이트· 1/2 히드레이트 (트란스-형 63%)

표3에서 증명되듯이 화합물(1) 및 약학적으로 허용되는 그의 염 PCA은 억제활성을 갖는다.

PCA 억제활성은 쥐 피부세포로부터 히스타민과 같은 화학적 매개체의 방출을 억제하는 활성에 기인하는 것으로 여겨진다. 그러므로, 화합물(1) 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 히스타민과 같은 화학적 매개체의 기관지수축 활성에 기인하는 기관지 천식과 같은 알러지성 질환을 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다.

화합물(1)의 약리활성의 측면에서, 화합물(1)은 투여목적을 위하여 여러 가지 약제형으로 사용될 수 있다.

본 발명의 약제조성물은 활성성분으로서 유효량의 유리형 화합물(1) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 균일하게 혼합하여 제조될 수 있다.투여를 위한 목적하는 약제형에 따라 담체는 넓은 범위의 형태를 취할 수 있다. 이들 약제조성물이 경구투여 또는 주사투여에 적절한 단위용량 형태임이 바람직하다. 경구투여형의 조성물의 제조에 있어서, 유용하며 약학적으로 허용되는 모든 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어 현탁제 또는 시럽제와 같은 경구용 액제는 물 ;슈크로오스 솔비톨, 프룩토오스등과 같은 당류; 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜등과 같은 글리콜; 참기름 올리부유 콩기름 등과 같은 기름 알킬 파라히드록시벤조에이트 같은 방부제; 딸기향, 박하등과 같은 방향제를 사용하여 제조될 수 있다. 산제, 환제, 캡슐제 및 정제는 락토오스, 글루코오스, 슈크로오스, 만니톨과 같은 부형제; 전분, 소듐 알기네이트등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제; 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴등과 같은 결합제 지방산에스테르와 같은 계면활성제; 및 글리세린등과 같은 가소제를 사용하여 제조될 수 있다. 정제 및 캡슐제가 용이한 투여 때문에 가장 유용한 경구 단위 용량 형태이다. 정제 및 캡슐제를 제조하기 위하여 약제용 고체담체를 사용한다. 주사용액은 염용액, 글루코오스용액 또는 염용액과 글루코오스용액 혼합물로 이루어진 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 화합물(1)의 유효용량은 사람에 대하여 1내지 20mg/kg/1 일이고, 투여회수는 1일 3내지 4회이다.

실시예가 다음에 설명된다.

[실시예 1]

방법 A :

11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b. e]옥세핀-2-아세트산.

본 방법에서, 메틸 p-히드록시페닐아세테이트의 나트륨염 114g, 프탈리드 134g 및 염화나트륨 50g을 서로 혼합하고 150℃에서 6시간동안 교반한다. 반응 종료후 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여기에 2N-염산 수용액 4ℓ를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 침적된 결정을 여과 분리한다. 결정에 톨루엔 1ℓ를 가한후 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 결정을 여과 분리하고, 감압하 가열 건조하여 4-(2-카르복시벤질옥시)페닐아세트산 (융점 181~183℃) 172.5g을 수득한다.

상기 수득된 4-(2-카르복시벤질옥시)페닐아세트산(160.9g)을 메틸렌클로라이드 800ml중에 현탁시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 무수물 160ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨후 보론 트리플루오라이드-에틸에테르 혼합액 3.3ml를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응용액을 빙수에 부어 넣는다. 유기 용매층을 혼합물로부터 분리시키고, 유기층을 물로 세척하고 무수황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하 농축하여 백색 결정으로 11-옥소-6, 11-디히드로디벤즈-[b,e]옥세핀-2-아세트산 148.8g을 얻는다.

융점 : 130~132℃(에틸아세테이트)

원소분석(%) : C₁₆H₁₂O₄

계산치 : C ; 71.63, H ; 4.51

실측치 : C ; 71.86, H ; 4.55

방법 B :

메틸 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로[b,e]옥세핀-2-아세테이트

본 방법에서, (3-디메틸아미노프로필)-트리페닐 포스포늄 브로마이드 히드로브로마이드 48g을 질소 대기하에서 테트라히드로푸란 200ml중에 현탁시키고, 여기에 빙냉하에 1.6N-n-부틸 리튬 헥산 용액 80ml를 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간동안 교반한다. 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 5.0g을 테트라히드로푸란 120ml중에 용해시켜서 얻어진 용액을 빙냉하에 적가한다. 2시간동안 혼합물을 실온에서 교반시킨후, 용매를 감압하 증류제거한다. 이어서, 물 200ml를 잔류물에 가하고, 혼합물을 디에틸에테르 200ml로 세척한다. 혼합물의 pH를 4N-염산 수용액으로 1로 조정하고, 혼합물을 디에틸에테르로 세척한다.

이어서, 10N-수산화나트륨 수용액을 가하여 혼합물의 pH를 7로 조정하고 용매를 감압하 증류제거한다.

생성된 잔류물을 메탄올 400ml중에 용해하고 p-톨루엔 술폰산 5g을 여기에 가한다. 혼합물을 가열하여 2시간동안 환류시킨후에 용매를 감압하 증류제거 한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 300ml로 추출하고 탄산수소 나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산 나트륨 상에서 건조시킨다.

용매를 감압하 증류제거하고 생성된 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼크로마토그래피(용리액 ; 헥산 : 에틸아세테이트 : 트리에틸아민=10 : 10 : 1)로 정제하여 무색 유상물질로서 목적의 생성물 4.0g을 수득한다.

생성물을 고성능 액체크로마토그래피시켜 시스- 및 트란스- 이성체를 얻는다.

시스형

NMR(CDCl₃,δ, ppm) : 2.06~2.67(m,4H), 2.16(s, 6H), 3.46(s, 2H), 3.58(s, 3H), 5.08(bs,2H), 5.69(t, 1H, J=7Hz), 6.53~7.30(m,7H).

트란스형

NMR(CDCl₃,δ, ppm) : 2.06~2.67(m,4H), 2.16(s, 6H), 3.46(s, 2H), 3.58(s, 3H), 5.08(bs,2H), 6.06(t, 1H, J=7Hz), 6.53~7.30(m,7H).

방법 C :

11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산

본 방법에서, 메틸 11-(3-디메틸아미노프로필리텐 )-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세테이트 5.6g을 메탄올 500ml 및 물 100ml의 혼합용액에 용해시키고, 여기에 수산화 나트륨 2g을 가한다. 혼합물을 가열하여 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 방치하여 냉각시킨후, 4N-염산수용액을 가하여 pH를 7로 조정하고, 혼합물을 감압하 농축시킨다. 농축물을 고다공성 중합체(HP-20)상의 칼럼크로마토그래피(용리액 ; 물:메탄올=1:2)로 정제하여 목적의 생성물 5.3g을 얻는다.

생성물을 고성능 액체크로마토그래피시켜 시스- 및 트랜스-이성체를 얻는다.

시스형 백색결정

융점: 118~120℃(이소프로판올)

NMR(DMSO-d₆,δ, ppm) : 2.16(s, 6H), 2.30~2.60(m, 4H), 4.04(s, 2H), 5.15(bs, 2H), 5.69(t,1H, J=7Hz), 6.73~7.40(m, 7H).

IR(KBr 디스크, cm^-1) : 3400,1580,1225,1005

매스 스펙트럼(m/z) : 337(M+)

원소분석(%) : C₂₁H₂₃O₃N·모노히드레이트로서

실측치 : C : 70.77, H ; 7.36, N ; 3.74

계산치 : C ; 70.96, H ; 7.09, N ; 3.94

트란스형 백색결정

융점 : 158~160℃(아세토니트릴)

NMR(DMSO-d₆, δ, ppm) : 2.05(s, 6H), 2.30~2.60(m, 4H), 4.04(s, 2H), 5.15(bs, 2H), 6.06(t, 1H, J=7Hz), 6.73~7.40(m, 7H).

IR(neat, cm^-1) : 3380,1575, 1220, 1005.

매스 스펙트럼(m/z) : 337(M+)

원소분석(%) : C₂₁H₂₃O₃N· 모노히드레이트로서

실측치 ; C ; 71.06, H ; 6.66, N ; 3.92

계산치 ; C ; 70.96, H ; 7.09, N ; 3.94

[실시예 2]

방법 A :

11-히드록시-2-(2- 히드록시 에틸)-6,11- 디히드로디벤즈[b,e] 옥세핀

본 방법에서, 11-옥소-6,11-디히드로 디벤즈[b,e]옥세핀 -2-아세트산 20g을 테트라히드로푸란 500ml중에 용해 시킨다. 여기에 리튬 알루미늄 히드리드 6.0g을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 물을 가하여 과량의 시액을 분해시킨후, 혼합물을 여과하여 무기염을 제거하고, 여액을 감압하에 농축 건조하여 백색 고체로서 목적의 생성물 17.7g을 얻는다.

융점 : 132~136℃

NMR(CDCl₃+D₂O,δ, ppm) : 2.59(t, 2H, J=6.8Hz), 3.55(t, 2H, J=6.8Hz), 4.89 및 5.71(ABq, 2H, J=12.6Hz), 5.60(s, 1H), 6.46~7.49(m,7H).

방법 B :

11 -히드록시-2-(2- 트리페닐메틸옥시에틸)-6,11-디히드로디벤즈[b,e] 옥세핀

본 방법에서 11 -히드록시-2-(2- 히드록시에틸)-6,11-디히드로디벤즈[b,e] 옥세핀 17.2g을 피리딘 50ml중에 용해시킨다. 여기에 트리페닐클로로메탄 30g을 가하고 50℃에서 5시간동안 교반한다. 물을 가하여 혼합물을 2시간 동안 교반시킨후, 감압하 용매를 증류제거한다. 혼합물을 에틸아세테이트 1000ml로 추출하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조한다. 감압하 용매를 증류제거하고 생성된 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼크로마토그래피(용리액; 헥산: 에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 무색의 무정형 분말로서 목적의 생성물 21.7g을 얻는다.

NMR(CDCl₃+D₂O,δ, ppm) : 2.47~2.95(m, 2H), 2.96~3.45(m, 2H), 4.87 및 5.71(ABq, 2H, J=13.2Hz), 5.43(s, 1H), 6.33~7.51(m,22H).

방법 C :

11-옥소-2-(2-트리페닐메틸옥시에틸)-6,11-디히드로디벤즈[b,e] 옥세핀

본 방법에서, 11-히드록시-2-(2-트리페닐메틸옥시에틸)-6,11-디히드로디벤즈[b,e] 옥세핀 10g을 아세톤 800ml, 물 1000ml, 황산마그네슘 포화 수용액 20ml 및 제이인산나트륨 0.2g으로 이루어진 용액 중에 용해 시킨다. 여기에 과망간산 칼륨 용액 2.6g을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 4·5시간동안 교반시킨다. 이어서, 메탄올 100ml를 여기에 가하고 혼합물을 가열하여 3시간동안나 환류시킨다. 혼합물을 방치하여 냉각시킨후에 혼합물을 여과하고 여액을 에틸아세테이트 1000ml로 추출하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압하 증류제거 시키고 생성된 조생성물을 이소프로판올로부터 재결정하여 백색결정으로서 132~134℃ 의 융점을 가지는 목적의 생성물 8.0g을 수득한다.

원소분석(%):C₃₅H₂₈O₃로서

계산치: C; 84.65, H; 5.68

실측치: C; 84.56, H; 5.67

NMR(CDCl₃,δ, ppm) : 2.61~3.04(m, 2H), 3.05~3.46(m, 2H), 5.01(s, 2H), 6.63~8.07(m, 22H).

방법 D :

11-(3-디메틸아미노프로필)-11-히드록시-2-(2-트리페닐메틸옥시에틸)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀

마그네슘 0.2g과 3-디메틸아미로프로필클로라이드 1.0g을 촉매로서 디브로모에탈올을 사용하여 질소 대기하에 테트라히드로푸란 10ml중에서 반응시켜 얻어진 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드의 용액에 빙냉하에서 11-옥소-2-(2-트리페닐메틸옥시에틸)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀 2.0g을 테트라히드로푸란 10ml중에 용해시켜 얻어진 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 하룻동안 교반시킨다. 염화암모니아 수용액을 여기에 가하고 혼합물의 pH를 4N-염산수용액으로 7.0으로 조정한다. 용매를 감압하 증류 제거시킨다. 혼합물을 메틸렌클로라이드 200ml로 추출하고 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다. 무수황산나트륨 상에서 추출물을 건조하고, 용매를 감압하 증류제거한다. 생성 된 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼크로마토그래피(용리액; 헥산 : 에틸아세테이트: 트리에틸아민=10:10:1)로 정제하여 무색의 무정형 분말로서 목적의 생성물 1.2g을 얻는다.

NMR(CDCl₃,δ, ppm) : 0.85~1.83(m, 4H), 2.08(s, 6H), 2.67~3.44(m, 6H), 4.94 및 5.36(ABq, 2H, J=15.8Hz), 6.63~8.13(m, 22H).

매스스펙트럼(m/z) : 583(M+)

방법 E :

11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-2-(2-트리페닐메틸옥시에틸)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀

본방법에서, 11-(3-디메틸아미노프로필)-11-히드록시-2-(2-트리페닐메틸옥시에틸)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀 1.2g을 피리딘 50ml중에 용해 시킨다. 여기에 질소대기 및 빙냉하에 옥시염화인 0.8g을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨후 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드 100ml로 추출하고 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한다. 혼합물을 무수황산나트륨 상에서 건조시킨후, 감압하 증류제거한다. 생성된 잔류물을들 실리카겔 상의 칼럼크로마토그래피(용리액 ; 헥산 : 에틸아세테이트 : 트리에틸아민=10:10:1)로 정제하여 무색의 유상물질로서 목적의 생성물 0.82g을 수득한다.

NMR(CDCl₃,δ, ppm) : 2.16(s, 6H), 2.30~2.40(m, 4H), 2.79(t, 2H, J=6Hz), 3.24(t, 2H, J=6Hz), 5.97(t, 1H, J=7Hz), 6.60~7.40(m, 22H, (트란스형).

매스스펙트럼(m/z) : 565(M+)

방법 F :

11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-2-(2-히드록시에틸에틸)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀

본 방법에서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-2-(2-트리페닐메틸옥시에틸)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀 0.92g을 물 20ml 및 디옥산 30ml의 혼합용액중에 용해한다. 여기에 p-톨루엔 술폰산 60mg을 가하고 생성된 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 200ml로 추출하고 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고 무수황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압하 증류제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼크로마토그래피(용리액; 에틸아세테이트:트리에틸아민=10:1)로 정제하여 목적의 생성물 0.4g을 수득한다.

생성물을 고성능 액체 칼럼크로마토그래피시켜 시스- 및 트란스-이성체를 얻는다.

시스형 백색고체

융점 : 100~102℃ (디에틸에테르)

NMR(CDCl₃,δ, ppm) : 2.32(s, 6H), 2.30~2.70(m, 4H), 2.76(t, 2H, J=6Hz), 3.78(t, 2H, J=6Hz), 5.66(t, 1H, J=7Hz), 6.80~7.40(m, 7H).

매스 스펙트럼 : 323(M+)

트란스형 백색고체

융점 : 96~97℃(디에틸에테르)

NMR(CDCl₃,δ, ppm) : 2.21(s, 6H), 2.30~2.70(m, 4H), 2.76(t, 2H, J=6Hz), 3.78(t,2 H, J= 6HZ), 6.01(t, 1H, J=7Hz), 6.68~7.40(m, 7H).

매스 스펙트럼(m/z) : 323(M +)

방법 G :

본 방법에서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-2-(2-히드록시에틸 )-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀 2.2g 아세톤 100ml에용해한다. 존스시액을 반응 용액이 황색을 나타낼 때까지 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 여기에 탄산수소나트륨을 가하고 여과하여 무기물질을 제거한다. 여액중의 용매를 감압하 증류제거하여 목적의 생성물을 얻는다. 생성물의 물리 화학적 특성은 실시예 1에서 수득된 생성물의 것과 일치한다.

[실시예 3]

방법 A :

메틸 3-[11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀 -2-일]-프로피오네이트

11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀 -2- 아세트산 대신에 3-(11-옥소-6, 11-디히드로디벤즈[b,e] 옥세핀-2-일) 프로피온산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법 B에서와 동일한 방법을 반복하여 목적의 생성물 4.5g을 얻는다. 생성물을 고성능 액체크로마토그래피시켜 시스- 및 트란스-이성체를 얻는다.

시스형 황색기름

NMR(CDCl₃,δ, ppm) : 2.20(s, 6H), 2.30~3.16(8H,m), 3.65(3H, s), 5.17(7H, bs), 5.47~5.90(1H,m), 6.63~7.12(4H,m), 7.12~7.50(3H,m).

트란스형 무색기름

NMR(CDCl₃,δ, ppm) : 2.03~2.73(8H,m), 2.17(6H, s), 3.65(3H,s), 4.80~5.40(2H,bs), 5.90~6.23(1H,m), 6.55~7.60(7H,m).

방법 B :

3-[11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-일]-프로피돈산

본 방법에서, 시스-형의 메틸 3-[11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-일]- 프로피오네이트1.2g 을 메탄올35ml 및 물 물 5ml의 혼합용액중에 용해시키고, 여기에 수산화트륨 0.3g을 가한다. 혼합물을 가열하여 1.5시간동안 환류시킨다. 혼합물을 방치하여 냉각시킨후 여기에 4N-염산수용액을 가하여 pH를 7로 조정하고 혼합물을 감압하 농축한다. 농축물을 고다공성 중합체(HP-20)상의 칼럼크로마토그래피 (용리액; 물:메탄올=1:2)로 정제하여 목적의 생성물(시스-형) 930mg을 얻는다.

원료물질로서 시스-형 대신에 트란스-형을 사용한다는 것을 제외하고는 방법 B와 동일한 방법을 반복하여 목적의 생성물(트란스-형) 270mg을 얻는다.

시스형 백색결정

융점 : 136~138℃(이소프로필에테르)

NMR(DMSO-d₆,δ, ppm) : 2.32(m, 2H), 2.38(s, 6H), 2.44~2.56(m,2H), 2.73(m, 4H), 5.15(bs,2H), 5.50(m,1H), 6.7~7.4(m, 7H)

IR(KBr 디스크, ㎝^-1) : 3380, 1645

매스 스펙트럼(m/z) : 351(M+)

원소분석(%) : C₂₂H₂₅NO₃로서

실측치 : C ; 74.83, H ; 7.31, N ; 3.97

계산치 : C ; 75.19, H ; 7.17, N ; 3.99

트란스형 백색결정

융점 : 148~149℃(아세토니트릴)

NMR(DMSO-d₆,δ, ppm) : 2.05(s, 6H), 2.24(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.47(t, 2H, J=7.5Hz), 2.72(t, 2H, J=7.5Hz), 4.80~5.50(broad, 2H), 5.99(t, 1H, J=7.1Hz)6.6~7.5(m, 7H)

IR (KBr 디스크, cm^-1) : 3380, 1700

매스스펙트럼 : 351(M+)

원소분석(%) : C₂₂H₂₅NO₃·1/5 히드레이트로서

실측치 : C ; 74.53, H ; 7.20, N ; 4.32

계산치 : C ; 74.42, H ; 7.21, N ; 3.95

[실시예 4]

본 실시예에서, 화합물 1(트란스형 95%)의 4.1g 또는 화합물 2(트란스형 63%) 4.3g을 아세톤 100ml중에 용해시키고, 여기에 푸마르산 1.42g을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 침적된 결정을 여과하여 회수하고 이소프로판올로부터 재결정하여 화합물1(트란스형 95%)의 모노푸마레이트· 3/2 히드레이트 또는 화합물 2(트란스형 63%)의 모노푸마레이트· 1/2 히드레이트를 얻는다.

[실시예 5]

정제

하기의 성분을 함유하는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.

시스형의 화합물 1 : 3㎎

락토오스 : 60㎎

감자 전분 : 30㎎

폴리비닐 알코올 : 2mg

마그네슘 스테아레이트 1㎎

타르색소 : 적당량

[실시예 6]

산제

하기의 성분을 함유하는 산제를 통상의 방법으로 제조한다.

화합물 1' : 3㎎

락토오스 270㎎

[실시예 7]

시럽제

하기의 성분을 함유하는 시럽제를 통상의 방법으로 제조한다.

트란스형의 화합물 2 300㎎

정제된 슈크로오스 : 40g

메틸 p-옥시벤조에이트 40㎎

프로필 p-옥시벤조에이트 10㎎

딸기향 : 0.1cc

전제 부피가 100cc가 되도록 상기 성분에 물을 가한다.

Claims

하기 일반식(I)로 표시되는 화합물, 그의 산부가염 및 에스테르.

(상기 식에서, Y는 -CH₂-또는 -CH₂-CH₂-이다)
제1항에 있어서, 상기 화합물이 시스-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, 트란스-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, 시스-3-[11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-일]-프로피온산 및 트란스-3-[11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-일]-프로피온산으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
약학적 담체와 활성 성분으로서 하기 일반식(I)로 표시되는 디벤즈[b,e]옥세핀 화합물, 그의 산부가염 및 에스테르의 유효량을 함유하는 항알러지제.

(상기 식에서, Y는 -CH₂-또는 -CH₂-CH₂-이다)