DK159428B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11-piperazinylcarbonylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-oner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11-piperazinylcarbonylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK159428B DK159428B DK147382A DK147382A DK159428B DK 159428 B DK159428 B DK 159428B DK 147382 A DK147382 A DK 147382A DK 147382 A DK147382 A DK 147382A DK 159428 B DK159428 B DK 159428B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cis
- formula
- dihydromorphantridin
- carbonylmethylene
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 4-methyl-piperazine-1 -yl Chemical group 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C12 MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTHMDVZIZBUTIE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound CN1CCN(C(=O)CCl)CC1 OTHMDVZIZBUTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- RVLBYZNEABGNTB-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C(C(P(=O)(O)O)N1CCN(CC1)C)=O)CC Chemical compound C(C)N(C(C(P(=O)(O)O)N1CCN(CC1)C)=O)CC RVLBYZNEABGNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 159428 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af ll-piperazinylcarbonylmethylen-5,6-dihydromor-phantridin-6-oner som lægemidler.
5 Det er velkendt, at tricycliske ringsystemer af typen 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2.3-b][1.4]benzodiazepin-6-oner er i besiddelse med værdifulde egenskaber (Arzneim.- Forsch.
27, 356 (1977); DE-OS 27 25 501, som kan anvendes ved behandlingen af mave- og duodenaleulcera.
10
Yderligere kendes fra DE-OS 27 24 478 i 11-stillingen substituerede 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodia~ zepin-6-oner, der er i besiddelse af en ulcushæmmende og og spasmolytisk virkning. Herudover beskriver EP-OS 19157 15 5,6-dihydro-ll-alkylen-morphantridin-6-oner, der er mel lemprodukter ved fremstillingen af lægemidler. Endelig beskriver dansk patentansøgning 1886/80 6-substituerede 11-alkylenmorphantridiner, der er lægemidler med sedativ, analgesisk og anticholinerg virkning.
20
Det har nu vist sig, at de ovennævnte 11-piperazinylcar-bonylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-oner med formel I
25 0 0 1 1
Vr3 so H ί N\__y o hvori 1 2 35 R og R betegner hydrogen, chlor eller alkylgrupper med 3 1 til 3 C-atomer, og R betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 3 C-atomer, og/eller physiologisk acceptable syre-
DK 1 59428 B
2 additionssale hraf, er i besiddelse af værdifulde farmakologiske egenskaber.
De omhandlede forbindelser med formlen I kan foreligge 5 som cis-trans-isomere la og Ib: H 2 E ?, r2_@C@'r1 H2_©0@~ai
10 JL 3 ' 3 /“~S kC
TST ^C-N. H- R JT-H N-CT
" \ t \ / « 0 0 (la) (Ib) 3 15 R er fortrinsvis en ethyl- specielt en methylgruppe.
Følgende forbindelser skal nævnes som særlig virksomme: cis-11-(4-methyl-piperazin-l-yl)-carbonylmethylen-5,6-20 dihydromorphantridin-6-on cis,trans-11-(4-methyl-piperazin-l-yl)-carbonylmethylen- 5.6- dihydromorphantridin-6-on 25 cis,trans-11-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-carbonylmethylen- 5.6- dihydromorphantridin-6-on — - cis,trans-2-chlor-ll-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-carbonyl-methylen-5,6-dihydromorphantridin-6-on 30 cis-trans-2-methyl-ll-(4-methyl-piperazin-l-yl)-carbonyl-methylen-5,6-dihydromorphantridin-6-on.
Blandt disse forbindelser er cis-isomerene de foretrukne.
De omhandlede forbindelser med formlen I fremstilles ved at man på i og for sig kendt måde 35 3
DK 159428 B
a) omsætter en forbindelse med formel II
Λ*
It 0 10 1 2 hvori H og R har ovenfor angivne betydninger, og Z betegner en nucleofugal fraspaltningsgruppe, med en pipera-zin med formlen Ila 15 / ^ 3 Ila
HN N-RJ
\—f 3 hvori R har ovenfor anførte betydninger, eller 20
b) omsætter en 5,6-dihydromorphantridin-6,11-dion med formel V
* 0 IT
25 32·@0^- S1 V
0 1 2
hvori R og R har ovenfor anførte betydninger, med et 30 phosphonat med formel VI
RO. 0 o
Νίο- 3 VI
35
DK 159428 B
4 hvori R betegner en alkylgruppe med 1 til 3 C-atomer, og 3 R har ovenfor anførte betydninger, under Wittig-reak-tionsbetingelser i et inert opløsningsmiddel i nærværelse 5 af et molækvivalent af en base ved temperaturer fra 20 til 80 °C, og at man eventuelt adskiller den fremstillede forbindelse i de rene cis- og trans-isomere, og/eller at man eventuelt overfører til et syreadditionssalt af en physiologisk acceptabel syre.
10
Som den nucleofugale fraspaltningsgruppe Z kommer halogenatomer, specielt chloratomer på tale.
Omsætningen a) sker hensigtsmæssigt i nærværelse af et 15 molækvivalent af en tertiær amin som f.eks. triethylamin i et inert opløsningsmiddel, som f.eks. en cyclisk mættet ether specielt tetrahydrofuran eller dioxan, eller i et polært aprotisk opløsningemiddel, fortrinsvis dimethyl-formamid, ved temperaturer fra 0 til 150 °C, fortrinsvis 20 20 til 80 °C, og den er sædvanligvis løbet til ende i lø bet af fra 3 til 10 timer.
Eventuelt kan også arbejdes i nærværelse af et overskud af den anvendte amin med formlen Ila, der samtidigt tje-25 ner som opløsningsmiddel og eventuelt som syrebindende middel.
Omsætningen b) udføres fortrinsvis i dimethylformamid som opløsningsmiddel. Som baser egner sig specielt natriumal-30 koholat, natriumhydrid, natriumamid eller en metalorganisk forbindelse som f.eks. n-butyl-lithium.
Forbindelserne med formlen I fås som regel i form af krystaller og kan renses ved omkrystallisation med sædvan-35 lige organiske opløsningsmidler, fortrinsvis med en lavere alkohol som ethanol eller med en lavere ester, fortrinsvis eddikesyreethylester, eller kan renses ved hjælp
DK 159428 B
5 af søjlekromatografi.
Phosphonaterne med formlen VI kan, dersom de ikke er kendte, fremstilles ved hjælp af Arbusow-reaktionen ud 5 fra det tilsvarende halogenalkylsyreamid og trialkylphos-phit.
Cis- og transisomerblandingen kan adskilles ved hjælp af fraktioneret krystallisation eller ved hjælp af søjlekro-10 matografi. Den fraktionerede krystallisation kan udføres i en lavere ester, fortrinsvis eddikesyreethylester eller i en lavere monovalentalkohol som methanol eller ethanol. Adskillelsen ved hjælp af søjlekromatografi udføres specielt på kiselgel med methylenchlorid eller med en blan-15 ding af methylenchlorid og methanol i rumfangsforholdet 99:1 til 85:15.
Undersøgelsen af de enkelte isomere sker f.eks. ved hjælp af røntgenstrukturanalyse.
20
Eventuelt overføres de fremstillede omhandlede forbindelser til syreadditionssaltene af fysiologisk acceptable syrer. Som almindelige fysiologiske acceptable organiske eller uorganiske syrer kan f.eks. nævnes saltsyre, hydro-25 genbromidsyre, phosphorsyre eller svovlsyre og som organiske syrer f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, salicylsyre, adi-pinsyre eller benzoesyre eller således som beskrevet i Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, side 1 til 5 30 (1977).
Syreadditionssaltene fremstilles sædvanligvis på i og for sig kendt måde ved blanding af den fri base eller en opløsning heraf med den tilsvarende syre eller ved opløs-35 ning i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. i en lavere alkohol som methanol, ethanol eller propanol eller i en lavere keton som acetone, methylethylketon eller methyl-
DK 159428B
6 i sobutylketon eller i en ether som diethylether, tetrahy-drofuran eller dioxan. For at forbedre krystaludskillelsen kan også anvendes blandinger af nævnte opløsningsmidler.
5
Udgangsforbindelserne med formlen II fås ved at man overfører en cis-trans-ll-carbonylmethylen-5,6-dihydromor-phantridin-6-on med formlen III
10 m, l 15 /\ · cock 1 2 hvori R og R har ovenfor anførte betydninger, på sædvanlig måde til carboxylsyrehalogenidet med overskud af 20 thionylchlorid ved stuetemperatur.
Forbindelserne med formlen III fås ved forsæbning af den tilsvarende ester (DE-OS 29 18 832) med alkoholisk alkalilud ved 40 til 90 °G.
25
De omhandlede forbindelser og deres fysiologiske acceptable syreadditionssalte er farmakologiske lægemidler, der er egnede til behandling af sygdomme, der skyldes en pathologisk forøget mavesaftsekretion f.eks. ved mave- og 30 duodenalulcera.
Hæmningen af mavesyresekretionen viser sig ved en stigning af maveslimhindens pH-værdi. Den er undersøgt på grupper af 5 voksne hun-Sprague-Dawley-rotter (der vejer 35 160-180 gram). Dyrene fik ingen foder i 48 timer (vand ad libitum) og forbehandledes med forskellige doser af prøveforbindelser (subcutant).
DK 159428 B
7
Efter 1 times forløb narkotiseredes dyrende med Na-hexobarbital (46,4 mg/kg intravenøst). Herefter indførtes en pH-elektrode (Philips-Specialelektrode type CJP) i maven, og pH-værdien af maveslimhindens overflade måltes 5 (pH-værdi hos ubehandlede dyr: 1,40 + 0,02; N = 200). Ud fra den lineære regression mellem den tilførte dosis' logaritme og pH-værdiens tilvækst bestemtes som ED 0,75 den dosis, der i forhold til ubehandlede kontroldyr bevirkede en gennemsnitlig pH-tilvækst på 0,75.
10
Undersøgelserne af den antiulcerogene virkning udførtes på grupper af 10 hun-Sprague-Dawley-rotter (der vejede 160-180 gram) ved indgift af 1 mg/kg reserpin intraperi-tonealt, hvorefter de forblev i 18 timer uden foder (vand 15 ad libitum). Herefter fik dyrene 21,5 mg/kg indomethacin intraperitonealt og prøveforbindelsen peroralt, og herefter holdtes de 6 timer ved en temperatur på 8 °C, hvorefter de aflivedes. Maverne udtoges, og størrelsen af den ulcerøse slimhindelæsion bestemtes. Ud fra den lineære 20 regression mellem den tilførte dosis' logaritme og den relative formindskelse af ulcerationernes overflade i forhold til kontroldyrene bestemtes som ED 50% den dosis, der bevirkede en formindskelse af ulcusfladen med 50%.
25 For at fastslå de anticholinerge bivirkninger (mydriasis, spythæmning) fik grupper på 5 til 10 hun-Sprague-Dawley-rotter (160-200 gram) forsøgsforbindelsen subcutant.
Efter 1 times forløb måltes pupildiameteren. Herefter fik dyrene 0,6 mg/kg carbachol intraperitonealt. Efter 5 30 minutters forløb opsugedes den ved hjælp af carbacholsti-muleringen secernerede spytmængde ved hjælp af 4 cm brede strimler af universalindikatorpapir (Merck). Som mål for spytsekretionen anvendtes den ved hjælp af det alkaliske spyt blåfarvede flade af indikatorpapiret. En hæmning af 35 spytsekretionen på grund af forsøgsforbindelsen sås, når den blåfarvede del af papiret var mere end 50% mindre end fladen fra kontroldyrene. Bedømmelsen af den lineære af- 8
DK 159428 B
hængighed mellem logaritmen til doserne og hyppigheden af spytsekretionshæmningen blev foretaget som et alternativ ved hjælp af probitanalyse. Som ED^q bestemtes den dosis, der med en relativ hyppighed på 50% hæmmede spytsekretio-5 nen.
Ved den mydriatiske virkning findes lineære regressioner mellem dosislogaritmerne og pupildiameterens tilvækst i mm ud fra hvilken som ED 2 mm den dosis beregnedes, som 10 forøgede pupildiameteren med 2 mm.
Som referenceforbindelse anvendtes Pirenzepin (5,11-dihy-dro-11-[(4-methyl-l-piperazinyl)-acetyl]-6H-pyrido-[2,3,b][-1,4]-benzodiazepin-6-on; DE-PS 1 795 183).
15
De omhandlede forbindelser bevirker en hæmning af mave-syresekretionen, som kommer til udtryk ved en dosisafhængig forøgelse af maveslimhindens overflade pH-værdi (tabel 1). Yderligere hæmmer de dannelsen af maveulcera 20 (tabel 2). I begge forsøg overgår de omhandlede forbin delser det kendte lægemiddel Pirenzepin (DE-PS 1 795 183) Herudover er forbindelserne i besiddelse af en højere virkningsspecifitet end Pirenzepin, der viser sig som en væsentlig større afstand mellem de sekretionshæmmende 25 doser og de doser, der fremkalder uønskede anticholinerge bivirkninger som mydriasis og spythæmning (tabel 1).
30 35
DK 159428 B
9
Tabel 1 Hæmning af mavesekretionen og anticholinerg virkning hos rotter 5
Eks. 1 Eks. 1
Forsøgsmodel cis/trans cis Pirenzepin Hæmning af ED 0,75 0,055 0,032 0,086 mavesyre- ---- 10 sekretion R.V. >1,6 2,7 1,0
Mydriatisk ED 2 mm > 215 198 1,6 virkning ED 2 mm/ > 3900 6200 19 ED 0,75
Spythæmmende ED 50/ 1800 1600 23 15 virkning ED 0,75
Appl. s.c.; R.V. = relativ virkning Virksom dosis i mg/kg 20 Tabel 2
Antiulcerogen virkning hos rotter 25 Eksempel ED 50% mg/kg R.V.
1 cis/trans 2,1 3,1 1 cis 1,7 3,8
Pirenzepin 6,5 1,0
App.: per os; R.V. = relativ virkning 35
DK 159428 B
10
De omhandlede forbindelser kan formuleres som lægemidler, der indeholder en forbindelse med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt heraf til behandling af sygdomme, der skyldes fra en pathologisk forøget 5 mavesaftsekretion.
De omhandlede forbindelser kan anvendes i sædvanlige ga-leniske anvendelsesformer som faste eller flydende f.eks. som tabletter, kapsler, pulvere, granulater, dragéer 10 eller opløsninger. Disse præparater fremstilles på sædvanlig måde. Til dette formål kan de aktive forbindelser blandes med sædvanlige galeniske hjælpestoffer som talkum, gummi-arabicum, saccharose, lactose, majs- eller kornstivelse, kartoffelmel, magnesiumstearat, alginater, 15 tragakant gummi, carraghenater, polyvinylalkohol, polyvi-nylpyrrolidin, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, befugtningsmidler, dispergeringsmidler, emulgatorer og/eller konserveringsmidler (L.G. Goodman, A. Gilman,
The Pharmacological Basis of Therapeutics). De således 20 fremstillede præparater indeholder sædvanligvis den aktive forbindelse i en mængde på fra 0,001 til 99 vægt-%.
De foretrukne præparater består i applikationsformer, der er egnede til peroral indgift. Sådanne applikationsformer 25 er f.eks. tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, piller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller depotformer. Også parenterale præparater som infusionsopløsninger kan anvendes. Yderligere kan som præparater f.eks. også nævnes suppositorier.
30
Tilsvarende tabletter kan f.eks. fremstilles ved blanding af den aktive forbindelse med velkendte hjælpestoffer som f.eks. inerte fortyndingsmidler som dextrose, sukker, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidin, calciumcarbonat, 35 calciumphosphat eller mælkesukker, med henfaldsmidler som majsstivelse eller alginsyre, med bindemidler som stivelse eller gelatine, med glidemidler som magnesiumstearat
DK 159428 B
u eller talkum og/eller med midler til opnåelse af en depotvirkning som f.eks. carboxylpolymethylen, carboxyme-thylcellulose, celluloseacetatphthalat eller polyvinyl-acetat. Tabletterne kan også bestå af flere lag.
5 På samme måde kan dragéer fremstilles ved overtræk af kerner, der er fremstillet analogt med tabletter, med sædvanlige dragé-overtræk og midler, der anvendes hertil, som f.eks. kollidon eller shellak, gummi arabicum, tal-10 kum, titandioxid eller sukker. Til dette formål kan dragéovertrækkene bestå af flere lag, idet der anvendes de under tabletter nævnte hjælpestoffer.
Opløsninger eller suspensioner med de omhandlede forbin-15 delser kan yderligere indeholdende smagsforbedrende midler som vanilin eller orangeekstrakt. De kan yderligere indeholde suspensionsstoffer som natriumcarboxymethy1-cellulose eller konserveringsmidler som p-hydroxybenzoat. Kapsler, der indeholder de aktive forbindelser, kan frem-20 stilles ved at man blander den aktive forbindelse med et inert bærestof som f.eks. mælkesukker eller sorbit og indkapsler i gelatinekapsler. Egnede suppositorier kan f.eks. fremstilles ved blanding med til dette formål eg-nedé bæremidler som neutralfedter eller polyethylenglykol 25 eller derivarer heraf.
Doseringen af de omhandlede forbindelser afhænger af patientens alder, tilstand og vægt samt af indgiftsmåden.
Som regel andrager den daglige virksomme 'dosis fra 5 til 30 100, fortrinsvis fra 10 til 80 mg.
Opfindelsen belyses nærmere i følgende udførelseseksempler. Smeltepunkterne af cis,trans-isomerblandingerne kan udvise svingninger afhængig af cis-trans-mængdeforholdet.
35 12
DK 1 59428 B
EKSEMPEL 1
Cis- og trans-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-carboxylmethy-len-5,6-dihydromorphantridin-6-on 5 A. Fremstilling af udgangsforbindelsen 30.0 g (108 mM) ll-carboxymethoxymethylen-5,6-dihydromor-phantridin-6-on i 150 ml ethanol tilsættes 200 ml 10 pro- 10 centig natronlud og omrøres 2 timer med tilbagesvaling.
Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, og der inddampes til halvdelen af rumfanget i vandstrålevakuum. Herefter indstilles til sur reaktion under isafkøling med koncentreret saltsyre, og de udfældede krystaller frasu-15 ges og vaskes med vand. Der isoleres 27 g (94%) cis,trans-ll-carboxymethylen-5,5-dihydromorphantridin-6-on med smeltepunktet 258-260 °C.
31.0 g (124 mM) af den således fremstillede forbindelse 20 tilsættes 200 ml thionylchlorid og omrøres ved stuetemperatur. I løbet af 1 time sker der opløsning. Efter yderligere 1 times omrøring fjernes thionylchloriden i oliepumpevakuum, remanensen opløses i lidt toluen, og opløsningsmidlet fjernes igen fuldstændigt. Det tilbage- 25 bievne cis,trans-ll-chlorcarbonylmethylen-5,6-dihydromor-phantridin-6-on (udbytte 99%) er tilstrækkeligt rent til videre omsætning.
B. Fremstilling af slutprouktet 30 35.1 g (124 mM) ll-chlorcarbonylmethylen-5,6-dihydromor-phantridin-6-on (cis,trans-isomerblanding) i 140 ml dime-thylformamid tilsættes under kraftig omrøring portionsvis 12,9 g (129 mM) N-methylpiperazin og 12,5 g (124 mM) 35 triethylamin, og der omrøres 2 timer i nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Efter fuldstændig afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum udrystes remanensen mellem me-
DK 159428 B
13 thylenchlorid og vand, og den vandige fase indstilles til svag alkalisk reaktion med fortyndet natronlud, den vandige fase ekstraheres endnu to gange med methylenchlo-rid, og de forenede organiske faser vaskes grundigt med 5 vand. Tørring og inddampning af den organiske fase giver 36 g råprodukt.
For at fremstille den rene cis,trans-isomerblanding renser man råproduktet ved hjælp af søjlekromatografi 10 (kiselgel, methylenchlorid/methanol 95/5). Man isolerer 34,0 g (75%) cis,trans-ll-(4-methyl-piperazin-l-yl)-car-bonylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-on, H^O, smeltepunkt 125-128 °C.
15 For at adskille cis,trans-isomerene digererer man 16,0 g af isomerblandingen i 200 ml kogende eddikesyreethylester og frasuger de uopløselige dele, medens opløsningen er varm. Der fås 7,0 g farveløst fast materiale, der ved tyndtlagskromatografi (kiselgel, elueringsmiddel tolu-20 en/methanol 85:15) i det væsentlige består af eddikesyre-ethylesteren, smeltepunkt 229-231 °C.
Efter inddampning af filtratet optages remanensen i så meget kogende eddikesyreethylester til alt lige netop går 25 i opløsning. Den i kulden udkrystalliserede 1. fraktion består i det væsentlige af isomerblandingen. Efter udkrystallisation af den tilbageblevne moderlud fås 5 g af den stærkt berigede polære trans-isomer.
30 Efter flere ganges yderligere omkrystallisation med eddikesyreethylester fås den rene trans-isomer som farveløse krystaller med smeltepunktet 219-221 °C.
Begge isomere indeholder 1/4 mol krystalvand. Undersøgel-35 sen af de to isomeres opbygning skete ved hjælp af røntgenstrukturanalyse .
DK 159428 B
14 „ ° v 0 H „ -- « (gn@ ” c—» ^J-CH, x,:-:/ s-- h .t \_/ * 3 3 \_/ <«
5 G G
cis trans
Analogt med eksempel 1 blev fremstillet: 10 2. Cis,trans-11-(4-ethylpiperazin-l-yl)-carbonylmethylen- 5,6-dihydromorphantridin-6-on. 0,5 H^O, smp. 112-115 °C.
3. Cis,trans-2-methyl-11-(4-methylpiperazin-l-yl)-carbo- 15 nylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-on. 0,5 H20, smp. 115-117 °C.
4. Cis,trans-2-methyl-ll-(4-ethylpiperazin-l-yl)-carbo- nylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-on. 0,5 H20, 20 smp. 116-117 °C.
5. Cis,trans-3-methyl-ll-(4-methylpiperazin-l-yl)-carbo- nylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-on. 0,5 Η,,Ο, 0,5 HC1, smp. 117-118 °C.
25 6. Cis,trans-3-methyl-ll-(4-ethylpiperazin-l-yl)-carbo- nylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-on. 0,5 H20, smp. 216-220 °C.
30 7. Cis,trans-2-chlor-ll-(4-methylpiperazin-l-yl)-carbo- nylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-on. 0,5 H20, smp. 230-232 °C.
8. Cis,trans-2-chlor-ll-(4-ethylpiperazin-l-yl)-carbonyl- 35 methylen-5,6-dihydromorphantridin-6-on, smp. 230-233 °C.
DK 159428 B
15 EKSEMPEL 9
Cis, trans-ll-piperazin-l-yl-carbonylmethylen-5,6-dihydro-morphantridin-6-on, 5 ------- 7.0 g (25 mM) ll-chlorcarbonylmethylen-5,6-dihydromor-phantridin-6-on (cis/trans-isomerblanding) i 50 ml dime-ihylformamid dryppes under kraftig omrøring til en opløs- 10 ning af 7,8 g (91 mM) piperazin i 50 ml dimethylformamid, og der omrøres i nitrogenatmosfære i 3 timer ved stuetemperatur. Efter fuldstændig afdestillation af opløsningsmidlet ved oliepumpevakuum udrystes remanensen mellem me-thylenchlorid og vand, den vandige fase indstilles til 15 svag alkalisk reaktion med fortyndet natronlud, den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med methylen-chlorid, og de forenede organiske faser vaskes grundigt med vand. Tørring og inddampning af den organiske fase giver råproduktet.
20
For at fremstille den rene cis,trans-isomerblanding renses råproduktet ved hjælp af søjlekromatografi (kiselgel, elueringsmiddel methylenchlorid/methanol 95/5). Der fås 31% farveløse krystaller med smeltepunkt 150-152 °C (de-25 komponering).
EKSEMPEL 10
Cis,trans-11-(4-methylpiperazin-l-yl)-carbonylmethylen-30 5,6-dihydromorphantridin-6-on, H^O
A. Fremstilling af Wittig-phosphonatet 20.0 g (177 mM) chloracetylchlorid i 200 ml methylenchlo-35 rid tilsættes under kraftig omrøring ved 0 °C 17,7 g (177 mM) N-methylpiperazin, og der omrøres yderligere i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen indstilles
DK 159428 B
16 herefter til svag alkalisk reaktion med 10% natronlud, der omrøres yderligere i 15 minutter ved stuetemperatur, den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med methylenchlorid. De 5 forenede organiske faser vaskes med vand, tørres og inddampes til ca. 200 ml.
Til denne opløsning af l-chloracetyl-4-methyl-piperazin i methylenchlorid sættes 147 g (885 mM) triethylphosphit, 10 og methylenchloridet afdestilleres ved normalt tryk over en kolonne med fyldlegemer. Herefter opvarmer man under bibeholdelse af kolonnedestillationen 2 timer ved 140 °C (afdestillation af ethylenchloridet). Efter forsigtig af-destillation af triethylphosphitet i oliepumpevakuum ren-15 ses remanensen ved hjælp af søjlekromatografi (kiselgel, elueringsmiddel methylenchlorid/methanol 95/5). Der isoleres 15 g (31%) diethyl-4-methylpiperazin-l-yl-phospho-noacetatamid som en gul olie.
20 B. Fremstilling af slutproduktet 7,2 g (32,4 mM) 5,6-dihydro-morphantridin-6,11-dion opløses i 40 ml dimethylformamid og omrøres under nitrogen. Herefter tildrypper man langsomt samtidigt 13,3 g (48,0 25 mM) diethyl-4-methylpiperazin-l-yl-phosphonoacetamid og 8,4 g (48,9 mM) natriumethylat (30%) opløst i 20 ml dimethylf ormamid (forøgelse af farve og temperaturstigning viser, at Wittig-reaktionen er begyndt). Efter 12 timers omrøring ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet i 30 oliepumpevakuum, og remanensen ekstraheres med methylenchlorid og vand. Efter inddampning af den organiske fase renses råproduktet ved hjælp af søjlekromatografi (kiselgel, methylenchlorid/methanol 95/5). Der isoleres 4,1 g (35%) cis,trans-11-(4-methylpiperazin-l-yl)-carbonylme- 35 thylen-5,6-dihydro-morphantridin-6-on, ^0, smeltepunkt 111-115 °C.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 11-piperazi-5 nyl-carbonylmethylen-5,6-dihydro-morphantridin-6-oner formlen I - 0 10 s2— iA , 1 '/YmOi-b3 5 ^ 15 1 2 hvori R og R hver især betegner hydrogen, chlor eller 3 methyl; R betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 3 C-atomer, og/eller fysiologisk acceptable syreadditionssal-20 te heraf, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen II S 2 K^'YrxU1 25 /vz 11 o 12 30 hvori R og R har ovenfor angivne betydninger, og Z betegner en nucleofugal fraspaltningsgruppe, med en pipera-zin med formlen Ila / V t TTa
35 HH Η-R’' IIa v_y 3 18 DK 159428 B hvori R har ovenfor anførte betydning eller (b) omsætter en 5,6-dihydromorphantridin-6,11-dion med formlen V 5 10 0 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, med et phosphonat med formlen VI 15 RO 0 0 ,—. « ,/Λ _3 VI _N-R R0^ 20 hvori R betegner en alkylgruppe med 1 til 3 C-atomer, og 3 R har de ovenfor angivne betydninger, under Wittig-reak-25 tionsbetingelser i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af et molækvivalent af en base ved temperaturer fra 20-80 °C, og at man eventuelt adskiller den fremstillede forbindelse i den rene cis- og trans-isomer og/eller eventuelt overfører den til syreadditionssaltet af en fysiolo-30 gisk acceptabel syre.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at cis-formen fremstilles.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at ll-(4-methylpiperazin-l-yl)-carbonylmethy-len-5,6-dihydromorphantridin-6-on fremstilles. 19 DK 159428 B
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegner ved, at cis-ll-(4-methylpiperazin-l-yl)-carbonylme-thylen-5,6-dihydromorphantridin-6-on fremstilles.
5 10 15 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3113094 | 1981-04-01 | ||
| DE19813113094 DE3113094A1 (de) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK147382A DK147382A (da) | 1982-10-02 |
| DK159428B true DK159428B (da) | 1990-10-15 |
| DK159428C DK159428C (da) | 1991-03-18 |
Family
ID=6129030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK147382A DK159428C (da) | 1981-04-01 | 1982-03-31 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11-piperazinylcarbonylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-oner |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4399139A (da) |
| EP (1) | EP0061709B1 (da) |
| JP (1) | JPS57192370A (da) |
| AT (1) | ATE13670T1 (da) |
| AU (1) | AU548410B2 (da) |
| CA (1) | CA1176248A (da) |
| DE (2) | DE3113094A1 (da) |
| DK (1) | DK159428C (da) |
| FI (1) | FI76083C (da) |
| GR (1) | GR74769B (da) |
| IE (1) | IE52908B1 (da) |
| NO (1) | NO158675C (da) |
| ZA (1) | ZA822193B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1207417B (it) * | 1982-03-15 | 1989-05-17 | Menarini Sas | Azepina-6-one ad attivita'composti triciclici derivati dalla farmacologica, e procedimenti di 5,6-diidro-11h-dibenzo (b,e)fabbricazione relativi |
| DE3212794A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JP4763158B2 (ja) * | 2001-06-08 | 2011-08-31 | 株式会社岡村製作所 | 連接式間仕切り装置における回転パネル |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3381000A (en) * | 1963-10-16 | 1968-04-30 | Colgate Palmolive Co | Certain 11-basic substituted-5, 6-dihydromorphanthridine compounds |
| US3316245A (en) * | 1965-03-09 | 1967-04-25 | Colgate Palmolive Co | Morphanthridine carboxylic acid and derivatives |
| DE1568217A1 (de) * | 1966-12-16 | 1970-01-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| DE2724501A1 (de) * | 1977-05-31 | 1978-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2724478C2 (de) * | 1977-05-31 | 1986-05-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE4210648A1 (de) * | 1992-03-31 | 1993-10-07 | Niehoff Kg Maschf | Vorrichtung zum Spulenwechsel und insbesondere zum Wechseln einer mit metallischem Stranggut gefüllten vollen Spule gegen eine leere Spule in einer Verlitzmaschine |
-
1981
- 1981-04-01 DE DE19813113094 patent/DE3113094A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-22 GR GR67375A patent/GR74769B/el unknown
- 1982-03-19 US US06/359,936 patent/US4399139A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-22 CA CA000399036A patent/CA1176248A/en not_active Expired
- 1982-03-24 AT AT82102444T patent/ATE13670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 EP EP82102444A patent/EP0061709B1/de not_active Expired
- 1982-03-24 DE DE8282102444T patent/DE3264007D1/de not_active Expired
- 1982-03-31 DK DK147382A patent/DK159428C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 IE IE765/82A patent/IE52908B1/en unknown
- 1982-03-31 JP JP57051466A patent/JPS57192370A/ja active Granted
- 1982-03-31 AU AU82206/82A patent/AU548410B2/en not_active Ceased
- 1982-03-31 NO NO821083A patent/NO158675C/no unknown
- 1982-03-31 ZA ZA822193A patent/ZA822193B/xx unknown
- 1982-04-01 FI FI821141A patent/FI76083C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3264007D1 (en) | 1985-07-11 |
| JPH033661B2 (da) | 1991-01-21 |
| NO158675B (no) | 1988-07-11 |
| CA1176248A (en) | 1984-10-16 |
| FI821141A0 (fi) | 1982-04-01 |
| EP0061709A1 (de) | 1982-10-06 |
| JPS57192370A (en) | 1982-11-26 |
| IE820765L (en) | 1982-10-01 |
| DE3113094A1 (de) | 1982-10-21 |
| FI76083C (fi) | 1988-09-09 |
| NO821083L (no) | 1982-10-04 |
| DK147382A (da) | 1982-10-02 |
| EP0061709B1 (de) | 1985-06-05 |
| NO158675C (no) | 1988-10-19 |
| AU548410B2 (en) | 1985-12-12 |
| US4399139A (en) | 1983-08-16 |
| ATE13670T1 (de) | 1985-06-15 |
| FI76083B (fi) | 1988-05-31 |
| GR74769B (da) | 1984-07-12 |
| ZA822193B (en) | 1983-03-30 |
| IE52908B1 (en) | 1988-04-13 |
| AU8220682A (en) | 1982-10-07 |
| FI821141L (fi) | 1982-10-02 |
| DK159428C (da) | 1991-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL69767B1 (en) | 11-substituted 5 11-dihydro-6h-pyrido(2 3-b)(1 4)benzodiazepin-6-ones [us3660380a] | |
| US4735944A (en) | Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy | |
| EP0126366B1 (en) | Quaternary salts of dibenzo(1,4)diazepinone, pyrido-(1,4)benzodiazepinone, pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activity thereof | |
| US4213984A (en) | 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| DK159441B (da) | 11-substituerede 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-on-derivater, laegemidler indeholdende disse forbindelser og analogifremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling | |
| CA1154763A (en) | In 5-position substituted 5,10-dihydro-11h- dibenzo[b,e][1,4] diazepine-11-ones, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3379729A (en) | Piperazinyldibenzothiepins | |
| DK159428B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11-piperazinylcarbonylmethylen-5,6-dihydromorphantridin-6-oner | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPS63119455A (ja) | グリシン誘導体 | |
| HU192876B (en) | Process for producing 5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/ diazepin-11-one derivatives substitutes at the 5 position and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity | |
| US4745111A (en) | Anti-anxiety, anti-agitation, and anti-sleepless states 4-substituted 10-cyanomethylenethieno-[4,3-e]benzoazepine derivatives, compositions, and methods of use therefor | |
| DK152289B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 9-cyanmethylen-dithieno(3,4-b:4`,3`-e)azepiner eller syreadditionssalte deraf | |
| US4564685A (en) | Diphenylmethane compounds | |
| US4337260A (en) | Imidazopyridine-spiro-piperidine compounds | |
| HU180868B (en) | Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
| KR850000062B1 (ko) | 아미딘의 제조방법 | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US5338746A (en) | Thiosemicarbazonic acid esters | |
| JPS624288A (ja) | 新規なジアゼピノン化合物 | |
| US3703528A (en) | 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-substituted pyrazolidines | |
| CA1136627A (en) | Benzenesulfinamides, a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| US3720677A (en) | 4-(thieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-yl)-piperazinyl-alkyl-3-alkyl-2-imidazolidinones as cns-depressants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |