FI73220C - Foerfaranden och mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6- ( , -disubstituerade acetamido)penicillanater. - Google Patents
Foerfaranden och mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6- ( , -disubstituerade acetamido)penicillanater. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73220C FI73220C FI800411A FI800411A FI73220C FI 73220 C FI73220 C FI 73220C FI 800411 A FI800411 A FI 800411A FI 800411 A FI800411 A FI 800411A FI 73220 C FI73220 C FI 73220C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- penicillanate
- compound
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU
[β] (11> UTLÄGGNINGSSKRIFT 732 2 0 sd C Γηtοιti ;ry:;r.n:.tty (45) 1: r-: ’/lit 13 33 v :7 (51) Kv.lkVint.Cl/* c 07 D 499/58, 499/32, 519/00
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansöknmg 800411 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 11.02.80
Patentti· ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 11.02.80
Patent- och registerstyrelsen (41, Tullut julkiSeks, _ B,lvjt offentlig , k' Qg ‘8o (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - -,q qr o η
Ansökan utlagd och uti.skriften publicerad . up.o/ (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 13-02.79 19.06.79, 09.08.79, 14.11.79 Iso-Britannia-S torbr i tann i en(G B) 7905020, 7921341, 7927761, 7939473 Toteennäytetty-Styrkt (71) Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens Kemiske Fabrik
Produktionsaktieselskab), Industriparken 55, Ballerup, Tanska-Danmark(DK) (72) Wagn Ole Godtfredsen, Vaerlöse, Welf von Daehne, Rungsted Kyst, Tanska-Danmark(DK) (74) Oy Borenius & Co Ab (54) Menetelmät ja välituotteet terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyli-oks i a 1 kyy 1 i -6-(0c,o6-d i sub st i tuoi tujen asetamido) pen i s i 1 lanaattien valmistamiseksi - Förfaranden och mellanprodukter för framstälIning av terapeutiskt användbara acyloxialky 1-6-(o£££-disubstituerade acetami do)pen ie i11anater Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmiä tähän saakka tuntemattomien /3-laktaamiyhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttyjen myrkyttömien happojen tai emästen kanssa muodostuvien suolojen valmistamiseksi. Keksintö koskee myös näiden yhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita.
Käsiteltävänä oleva keksintö tarjoaa uusia yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia bakteeri-infektioiden hoidossa. Erityisesti uudet yhdisteet tehoavat voimakkaasti /ö-laktamaasia muodostaviin bakteereihin.
Käsiteltävänä olevat yhdisteet, jotka ovat arvokkaita antibiootteja ihmis- ja eläinlääkinnässä, ovat yleistä kaavaa I:
® H H
R -CH-CO-NH =. : .Sv 1 · A- \ \" 0= - N —^ -}. (I)
H
° R3 i jossa Ri on fenyyli tai 4-hydroksifenyyliryhmä, R2 on primäärinen amino- tai karboksiryhmä, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, mieluiten metyyliryhmä, ja A on 2 73220
i) kaavan II mukainen radikaali ^ Q
R ^ v1'V
R5V._ I I ' (II) 0 H C-O- ύ jossa R4 on vety- tai halogeeniatomi ja R5 on vetyatomi tai asyy-liaminoryhmä ja ainakin toinen ryhmistä R4 ja R5 on vety, ii) kaavan III mukainen radikaali H H .
„_N—1 (III) rf H J-Ο- jossa Rg on halogeeniatomi, tai iii) kaavan (IV) mukainen radikaali H ^»7
H"V
1 (IV) 0 H C-O— 6 jossa R7 on hydroksiryhmä, sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien happojen tai emästen kanssa muodostuvien suolojen, kaavan I mukaisten puhtaiden diastereomeerien, niiden seosten, ja diasterecmeerien ja niiden seosten suolojen valmistamiseksi.
Yleensä "alempi-alkyyli" on C1-C6 suora tai haarautunut alkyyliradikaali, ja asyyliamino on tunnettujen penisilliinien sivuketjussa oleva radikaali. Sivuketjussa oleva asteriski ja, kun R3 on muu kuin vety, esteriosassa oleva risti osoittavat ki- 3 73220 raalikeskuksia, joista kaavan I yhdisteiden diastereomeeriset muodot johtuvat. Keksintöön sisältyy kaikkien näiden diastereo-meerien ja niiden seosten valmistus.
Käsiteltävänä olevien yhdisteiden suolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien happojen tai emästen kanssa muodostuvia suoloja riippuen siitä, onko primaarinen amino-ryhmä tai karboksiryhmä.
Sopivista hapoista mainittakoon kloorivetyhappo, bromi-vetyhappo, jodivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo, typpihappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, sitruunahappo, viinihappo, maleiini-happo, pamoiinihappo ja p-(dipropyylisulfamyyli)-bentsoehappo (probensidi). Sopivista emässuoloista mainittakoon alkalimetalli-suolat ja maa-alkalimetallisuolat, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuola ja suolat ammoniakin tai sopivien, myrkyttömien amiinien kanssa, joista esimerkkeinä alemmat alkyyli-amiinit kuten trietyyliamiini, hydroksi-alemmat alkyyliamiinit kuten 2-hydroksietyyliamiini, bis-(2-hydroksietyyli)-amiini tai tris-(2-hydroksietyyli)-amiini, sykloalkyyliamiinit kuten disyk-loheksyyliamiini tai bentsyyliamiinit kuten N,N'-dibentsyyli-etyleenidiamiini tai dibentsyyliamiini näiden esimerkkien rajoittamatta keksintöä. Myös suolat happamien tai emäksisten antibioottien kanssa kuuluvat keksinnön patenttisuojapiiriin. Eräissä tapauksissa on suositeltavaa käyttää helppoliukoisia suoloja ja muihin tarkoituksiin saattaa olla sopivaa käyttää vain niukasti liukenevia suoloja esim. kestovaikutuksen saavuttamiseksi. Kesto-vaikutus on erityisesti saavutettavissa käyttämällä suolaa proben-sidin kanssa, joka estää β-laktaamiyhdisteiden erittymisen munuaisten kautta.
Bakteeri-infektioiden kliinisen hoidon vakavana ongelmana on, että /S-laktamaasia muodostavat bakteerit jatkuvasti yleistyvät. Nämä entsyymit tekevät useimmat penisilliinit ja kefalos-poriinit tehottomiksi ja voidaan havaita, että sekä gram-posi-tiivisista että gram-negatiivisista bakteereista muodostuvat β-lak-tamaasit vaikuttavat selvästi bakteerien kykyyn vastustaa ^-lak-taamiantibiootteja.
On kuvattu useita luonnossa esiintyviä /0-laktamaasiesto- 4 73220 aineita, mm. klavulaanihappoa ja olivaanihappoja. Viime aikoina on havaittu, että joukolla puolisynteettisiä β-laktaamiyhdis-teitä, esim. penisillaanihappo-1,1-dioksidilla ja 6ck -klooripeni-sillaanihappo-1,1-dioksidilla, sarjalla klavuläänihappojohdannaisia, 6/8 -bromipenisillaanihapolla, metisilliinisulfonilla ja kinasillii-nisulfonilla on samanlaisia biologisia ominaisuuksia. Harvoin poikkeuksin näillä yhdisteillä on vain heikko bakteerien vastainen teho useimpiin gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin organismeihin, mutta ne ovat voimakkaita estoaineita laajalla /3-laktamaa-sien alueella. Yhdistettyinä valikoituihin penisilliineihin ja kefalosporiineihin yhdisteiden vaikutus voimistuu erilaisia /3-lak-taraaasia muodostavia bakteereja vastaan, koska ne suojaavat penisilliinejä ja kefalosporiineja tehonmenetystä vastaan.
Kuten yllä mainittiin käsiteltävänä oleva keksintö tarjoaa uusia yhdisteitä, jotka erityisesti on tarkoitettu annettaviksi ruoansulatuskanavan kautta ja joilla on voimakas bakteerien vastainen teho in vivo. Edullinen /3-laktamaasia muodostavien bakteerien vastainen teho on saavutettavissa yhdisteiden sisältäessä yhdessä ja samassa molekyylissä sekä erittäin aktiivisen bakteerien vastaisen penisilliiniosan että tehokkaan ^-laktamaasin estoaineosan. Mutta kaksi vaatimusta on täytettävä tämän uusien yhdisteiden erikoispiirteen hyödyntämiseksi. Niiden on imeydyttävä mahassa ja suolistossa ja imeytymisen aikana tai sen jälkeen niiden pitää hydrolysoitua, jolloin penisilliini ja β)-laktamaa-siestoaine vapautuvat. On havaittu, että molemmat vaatimukset tulevat täytetyiksi ja siten käsiteltävänä olevat yhdisteet ovat sekä penisilliinien että ^-laktamaasiestoaineiden arvokkaita esilääkkeitä.
Niinpä tutkimukset eläimillä ja vapaaehtoisilla henkilöillä ovat osoittaneet, että uudet yhdisteet imeytyvät helposti mahassa ja suolistossa. Imeytymisen aikana tai sen jälkeen ne hydrolysoituvat, jolloin vapautuu ekvimolaarisia määriä ko. komponentteja eli penisilliiniä ja /ö-laktamaasiestoainetta, jolloin samanaikaisesti kummankin komponentin pitoisuus veressä ja kudoksissa kohoaa suureksi. Siten penisilliinit on suojattu /3-lakta-maasien inaktivointia vastaan.
Tutkimus, jossa vapaaehtoisille henkilöille annettiin 5 73220 suun kautta yhtä uutta yhdistettä eli 1,1-dioksopenisillanoyyli-oksimetyyli-6- (D-OC-amino- °C-fenyyliasetamido) -penisillanaatin hydrokloridia, josta seuraavassa käytetään nimitystä VD-1827, valaisee keksinnön yhdisteiden tehokasta imeytymistä ja hydrolyysiä in vivo. Vertailun vuoksi samalle vapaaehtoisryhmälle annettiin ekvimolaarisia määriä ampisilliinin suun kautta tehoavaa esilää-kettä pivampisilliiniä ja vastaavasti kaliumpenisillanaatti-1,1-dioksidia. Näiden tutkimusten tulokset ilmenevät taulukoista I ja n.
6 73220 5 co H VO 0- o cv 3 po m '-o vo m t"- vo
$ -T
•8 Ί____ i £ o ' 0) r3 rp 3 3 +~ tn χ o\o <; c\ MO cv oo vo 00 tn :rc5 t'- r-~ to 5: MO vo
•H S
tn cu tn_______-h
•H >i +J
° rt3 -M +J
^ 5 U n r- o »n J- MO o S
ω 3 S »n vo vo .o vo vo ö
d Qj G ^__rH
nj π3 I Ή a > · tn o rp -d
> o3 d <r; oo vo O to -3 l> H
•h -h Is· >n it \o vo $ 3 d > & tn -h__1
tn -h — ‘ O
h ^ σν vo c\ ολ m cv ό % « h Ώ °. °. °. H. 1 ° S “ oooooo| tn o ex-- in 3 i3 g J- „ ^ d 3 0 3 . co o r- r- γλ σν h
Ph 3 > lp e -H <..... £ tn -h a o o o a o o p >. -M ______ai -M 4-1 tn Ή •x CU £ co cv Oi en ολ -Λ d Ή j- m m vo o vo o
D Λ tn . I
03 4-» rH o O O -H U c
tn _____—---P
4J :o3 d cv _ 5 M Cd) ~ | rl a) 4-1 04 tn H O CV CO Pj > tn fd o;..... '7 ^ -P <“Η P P r—f f-H H i h rd :rö tn _________3
•n £ (d I
o a) > vo vo w . ca r~ -a- rv vo -i ' H 3 3 -H S m H ^ O, 04 O, CV £
3 3 3 Tl XC----—--V
rd rd CX -H γΗΉ _ CU
H d td d :td 7° § 4-1 ·· > O ·η "ί L^- Γ^· 03 f -O" ΟΛ d C td rH ..... * y-,
<U 4-1 (d M d CH C \ 04 ΟΛ CO ΟΛ Q
tn 4-1 -H O O__________P
d 3 d d — d---: di O 3 -H Ό Ή d cv £
AC Xi -H >t £3 HOOenoNO H O
d Ή Λ \ m..... .g § 3 H J d 3 H " Oi oc m o, -3 C3 % d 3 3 »5 <D \ +J ^________—- 4 tutn-nr-tn^d· tn <u IX cn a: do Pv -d 3 3 E CO O -d E"< CV H CO Π H ΟΛ d 4-13rH30 <..... * $ d -M > I -H -H CV H . CV CO CO Oi ^ •rH φ ·Η Ω *P P__ _______ (j)
CC Cu > -H <d M
h d tn 3 vo o h 3 d> O' o) m vor'-ejev-T o- p
Ή £ £ > 4-> m · · · · . I
'd ‘d *-< H Oi H H H H r—I
•H rH LO O *—· CU
3 0 ovi :3 3 10---——---r-i •H H rH d d CM _ <-*
£ 3 ~ ~ X O Oi 03 ΓΛ -3 CO ° CU
rt! Ai 3 .Q -H Oi O h ro -3 r~- 4J
g < .... · rv S
3 OOOOhO»:3
M ___J__V__3t1 , F
CU Πο I H O -H
CU d Ή 3 3 > W
CO <D *H ^ »rf! Q) -H O
.......5 S Uh yj di |«.v: 1> 4- 7 73220
Taulukko II
Penisillaanihappo-1,1-dioksidin virtsaneritys 0-6 tunnissa paastoavissa vapaaehtoisissa, kun oli annettu suun kautta: A) 73 mg kaliumpenisillanaatti-1,1-dioksidia (vastaten 63 mg penisillaanihappo-1,1-dioksidia) vesiliuoksena.
B) 170 mg VD-1827-hydrokloridia (vastaten 63 mg penisillaanihappo-1 ,1-dioksidia) vesiliuoksena.
Henkilö Virtsaneritys (% annoksesta) ______ A__B_ GK 2,5 60 MK 4,0 76 FJ 9,5 77 MM 5,5 63 LA 4,5 79
Keskiarvo 5,2 71
Taulukosta Ϊ käy ilmi, että annettaessa VD-1827:ää suun kautta seerumin ampisilliinipitoisuus kohoaa samalle tasolle kuin annettaessa ekvimolaariannos pivampisilliinia. Taulukosta I käy ilmi, että virtsasta talteenotettu ampisilliinimäärä VD-1827:n annon jälkeen on verrattavissa vastaavaan määrään pi-vampisilliinin annon jälkeen.
Kuten taulukosta II käy ilmi vain 5,2 % penisillaanihappo-1,1-dioksidia erittyi virtsaan vastaavan kaliumsuolan suun kautta annon jälkeen. Tähän verrattuna ekvimolaarisen VD-1827-määrän annolla saatiin virtsasta talteen 71 % penisillaanihappo-1,1-dioksidia, mikä jälleen osoittaa VD-1827:n tehokkaan suun kautta annon imeytymisen.
Käytettäessä keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä ko. penisilliinin bakteerien vastainen kirjo on laajentunut huomattavasti, koska myös /3-laktamaasia muodostavat kannat joutuvat hoidon piiriin. Kuten yllä mainittiin tällaisia ^-laktamaasia muodostavia kantoja löytyy yhä useammin ja ne muodostavat vakavan ongelman kliinisessä hoidossa. Tällaiseen tarkoitukseen käsiteltä- β 73220 vänä olevat yhdisteet tulevat olemaan äärimmäisen arvokkaita.
Hoidollisesti käsiteltävänä olevilla yhdisteillä on selviä etuja verrattuna penisilliinien ja β-laktamaasiestoaineiden, joiksi ne hydrolysoituvat, pelkkiin yhdistelmiin tai niiden suun kautta annon aktiivisten esterien yhdistelmiin.
Esim. monet fS -laktamaasiestoaineet, mm. penisillaanihappo-1,1-dioksidi, imeytyvät heikosti tai säännöttömästi mahassa ja suolistossa (vrt. taulukkoon II). Myös monet penisilliinit, mm. ampi-silliini ja karbenisilliini, imeytyvät epätäydellisestä. Lisäksi yksilölliset vaihtelut erilaisten penisilliinien ja /0-laktamaasi-estoaineiden imeytymisnopeudessa saattavat monissa tapauksissa johtaa tilanteeseen, jossa tehokomponentteja ei ole läsnä samanaikaisesti tai optimisuhteessa vaikka molempia lääkkeitä annetaan samanaikaisestikin.
Määrätyt penisilliinien ja ^/J-laktamaasiestoaineiden helposti hydrolysoituvat esterit imeytyvät mahassa ja suolistossa helpommin kuin vastaavat vapaat hapot. Mutta tällaisten esterien hydrolyysi organismissa johtaa tehottomien sivutuotteiden muodostumiseen ja joskin nämä ovat suhteellisen myrkyttömiä ei ole toivottavaa kohdistaa organismiin tarpeettomia aineenvaihduntatuotteita. Penisilliinien ja ^-laktamaasiestoaineiden helposti hydrolysoituvien esterien yhdistelmien käytön lisähaittana on, että esteriosat lisäävät yhdisteiden molekyylipainoa ja siten annos-yksikön kokoa. Käyttämällä keksinnön yhdisteitä annosyksikköjen kokoa voidaan huomattavasti vähentää.
Lisäksi tällaisten esterien imeytyminen ei normaalisti tapahdu samanaikaisesti edes annettaessa samanaikaisesti potilaalle. Esim. ampisilliinin pivaloyylioksimetyyliesteri imeytyy hyvin nopeasti kun taas jfo -laktamaasiestoaineen penisillaanihappo-1,1-dioksidin niukkaliukoinen pivaloyylioksimetyyliesteri imeytyy paljon hitaammin.
Kaikki nämä haitat voidaan välttää käyttämällä keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä.
On havaittu, että erilaisten ^-laktamaasiestoaineiden ja erilaisten penisilliinien välinen voimistava vaikutus in vitro on erityisen selvä, kun kahden komponentin suhde on 3:1 ... 1:3. Koska eri penisilliineillä on hieman erilaiset biologiset puoliin-tumisajat ja jakautumaominaisuudet, uusien yhdisteiden elimissä 9 73220 ja kudoksissa vapautuneiden komponenttien suhde saattaa jossain määrin vaihdella, mutta normaalisti se on yllä mainituissa suositeltavissa rajoissa.
Niinpä keksintö muodostuu menetelmistä yllä kuvattujen yhdisteiden valmistamiseksi, kuten oheisissa patenttivaatimuksissa on määritelty.
Keksinnön erään menetelmän mukaan kaavaa V:
H LT
R -CH-CO-ΝΉ.- -Sv
' —K K
D I V
0= - N - H p-O-CH-Λ
Il f ° Π3 oleva yhdiste, jossa , R^ ja A merkitsevät kuten yllä ja B on atsidoryhmä, suojattu, aminoryhmä, esim. bentsyylioksikarbonyyliami-no-, trifenyylimetyyliamino- tai Ι-Ν,Ν-dimetyyliaminokarbonyyli-propen-2-yyliaminoryhmä tai suojattu karboksiryhmä kuten bentsyy-lioksikarbonyyliryhmä tai vastaava tunnettu suojattu amino- tai karboksiryhmä, hydrataan tai hydrolysoidaan A:n ja B:n määrittelystä riippuen.
Reaktiot suoritetaan seoksissa, joissa on sopivaa orgaanista liuotinta kuten etyyliasetaattia tai tetrahydrofuraania ja vettä suhteessa 3:1 ... 1:3, mieluiten 1:1, ja lämpötilassa O°-30°C.
: Jos B on atsidoryhmä tai muu amino- tai karboksiryhmäksi hydraamal- la muutettavissa oleva ryhmä, katalyyttinä voidaan käyttää palladium-hiiltä, ja jos B on hydrolysoituva ryhmä, hydrolyysi voidaan katalysoida hapolla kuten kloorivety-, bromivety- tai rikkihapolla tai p-tolueenisulfonihapolla.
Kaavan V välituotteet voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, joka on kaavaa VI: 10 73220
H H
Π -CH-CO-NH. =. -/Sv /
1 1 y Y
B I ' . VI
O— - N -^
H Y,-0-CH-X
il f 0 R3 jossa R^, ja B merkitsevät kuten yllä ja X on poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi, reagoida kaavaa A-M olevan yhdisteen kanssa, jossa A merkitsee kuten yllä ja M on kationi kuten Na+, K+, ammo-niumioni, tai tri- tai tetra-alkyyliammoniumioni kuten tetrabutyy-liammoniumioni.
Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, esim. dimetyyli-formamidissa, etyyliasetaatissa, dikloorimetaanissa, asetonissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa riittävän pitkän ajan ja halutun muuttumisen kannalta sopivassa lämpötilassa, tavallisesti 0°-60°C:ssa.
Toinen menetelmä kaavan V välituotteiden valmistamiseksi muodostuu ensimmäisestä vaiheesta, jossa annetaan yhdisteen A-M reagoida kaavan VII yhdisteen kanssa kaavan VIII välituotteeksi:
Y-CH-X A-CH-X
r i R3 R3
VII VIII
joissa kaavoissa R^ ja X merkitsevät kuten yllä ja Y on bromi-tai jodiatomi tai alkyylisulfonyylioksi-, aryylisulfonyylioksi-, kloorisulfonyylioksi- tai oC-haloalkoksisulfonyylioksiradikaali, jolloin Y on parempi poistuva ryhmä kuin X.
Reaktio suoritetaan samalla tavoin kuin yllä on kuvattu kaavan VI tunnettujen yhdisteiden valmistamiseksi ja tapahtuu sopivassa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, etyyliasetaatissa, dikloorimetaanissa, asetonissa tai heksametyylifosforihappo-triamidissa tavallisesti lämpötilassa 0°-60°C.
11 73220
Toisessa vaiheessa annetaan kaavan VIII välituotteen reagoida penisilliinijohdannaisen kanssa, joka on kaavaa IX:
II H
Rl-CH-CO-M^_^SX
B | IX
0= -N
ii o jossa Rj, , B ja M merkitsevät kuten yllä, kaavan V välituotteeksi. Haluttaessa X kaavassa VIII voidaan ennalta vaihtaa parempaan poistuvaan ryhmään.
Menetelmän toinen toteuttamismuoto muodostuu ensimmäisestä vaiheesta, jossa annetaan kaavan A-M yhdisteen reagoida kaavan X 6-aminopenisillaanihappoesterin tai sen aminosuojatun johdannaisen, esim. trialkyylisilyylijohdannaisen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, joka on kaavaa XI:
H H H H
»VV_K v 11 At_W
1 I " I I
0=1- N -y. 0=1- N -y„ H yj —O-epH— X l-i 'lp-O-CH-Λ o o R3
x XI
jossa , A ja X merkitsevät kuten yllä. Reaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa lämpötilassa O°-30°C.
Vaihtoehtoisesti kaavan XI välituotteet voidaan valmistaa antamalla 6-aminopenisillaanihapon tai sen suolan tai sen amino- 12 73220 suojatun johdannaisen reagoida kaavan VIII yhdisteen kanssa.
Toisessa vaiheessa annetaan kaavan XI yhdisteen tai sen trialkyylisilyylijohdannaisen reagoida kaavan XII hapon reaktio-kykyisen johdannaisen kanssa:
R.-CH-COOH XII
J- »
B
jossa R^ ja B merkitsevät kuten yllä ja B voi lisäksi olla ΝΗ^+ tai Hai. Reaktiokykyinen johdannainen voi esim. olla happohaloge-nidi kuten happokloridi tai happobromidi, happoanhydridi, seka-anhydridi alkyylikarbonihapon kanssa, karboksyylihappo, epäorgaaninen happo tai sulfonihappo tai radikaali, joka saadaan antamalla kaavan XII vapaan hapon reagoida karbodi-imidin tai Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolin tai vastaavasti toimivan yhdisteen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa tai sen ja veden seoksessa matalassa tai hieman kohotetussa lämpötilassa. Sopivia liuottimia ovat dikloorimetaani, kloroformi, etyyliasetaatti, asetoni, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, eetteri, di-oksaani tai muut reagoimattomat liuottimet.
Kaavojen V, VIII ja XI lähtöaineet tai välituotteet ovat tuntemattomia yhdisteitä ja nekin kuuluvat käsiteltävänä olevan keksinnön patenttisuojapiiriin.
Menetelmän lisätoteuttamismuodossa, jossa kaavan I yhdisteitä, joissa R2 on primaarinen aminoryhmä, voidaan suoraan valmistaa yksivaiheisesti, annetaan aminopenisilliinin kuten ampisillii-nin tai amoksisilliinin, jotka ovat yleistä kaavaa XIII:
H H
R- -CH-CO-NH. =. i . S\ 1 I Λ=_K X<
^*2 o- Ί I XIIT
't-O-M
O
suolan reagoida kaavan VIII yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R^, 11 73220 R^, M, A ja X merkitsevät kuten yllä ja X on mieluiten jodiatomi. Reaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten etyyliasetaatissa, dikloorimetaanissa, kloroformissa tai dimetyy-liformamidissa lämpötilassa 0°-40°C:ssa ja mieluiten huoneenlämpötilassa .
Kaavojen VI, VII, IX ja X lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa menetelmin, jollaisia käytetään vastaavien tunnettujen yhdisteiden valmistamiseksi.
Useimmat kaavan Λ-M lähtöaineet tai vastaavat hapot ovat tunnettuja yhdisteitä. Uusia yhdisteitä ovat hapot ja suolat, joissa A on kaavaa II oleva radikaali, jossa R^ merkitsee määrättyjä asyyliaminoradikaaleja. Jälkimmäiset yhdisteet ovat penisilliini-sulfoneja, jotka voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.
Kaavan I yhdisteitä voidaan puhdistaa ja eristää tavalliseen tapaan ja ne saadaan joko sellaisinaan tai suolan muodossa.
Joissakin tapauksissa yhdisteet voidaan saada diastereo-meerisinä seoksina, jotka haluttaessa erotetaan tunnetuin menetelmin esim. kromatografioimalla.
Käsiteltävänä olevat yhdisteet on tarkoitettu käytettäviksi farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa infektiosairauksia ihmis- ja eläinlääkinnässä ja joita voidaan antaa ruoansulatuskanavan kautta, sen ulkopuolitse tai paikallisesti .
Tällaiset koostumukset sisältävät tehoaineena vähintään yhtä jäsentä ryhmästä, johon kuuluvat yllä määritellyt kaavan I yhdisteet ja niiden suolat kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten kantajien ja/tai laimentimien kera.
Mainituissa koostumuksissa hoidollisen tehoaineksen ja kantaja-aineen suhde voi vaihdella rajoissa 1-95 paino-%. Koostumukset voidaan työstää erilaisiksi farmaseuttisiksi antomuodoiksi, joista esimerkkejä ovat tabletit, pillerit, rakeet, peräpuikot, kapselit, kestovaikutteiset tabletit, suspensiot ja vastaavat, jotka sisältävät yllä määriteltyjä kaavan I yhdisteitä ja niiden myrkyttömiä suoloja seoksina kantajien ja/tai laimentimien kanssa.
Käsiteltävänä olevia yhdisteitä sisältävien koostumusten valmistamiseksi voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä, 14 73220 myrkyttömiä, orgaanisia tai epäorgaanisia, kiinteitä tai nestemäisiä kantajia ja/tai laimentimia. Sopivia ovat gelatiini, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvi- ja eläinrasvat ja -öljyt, hartsit, polyalkyleeniglykolit, puskurit ja muut tunnetut kantajat, apuaineet ja/tai lääkelaimentimet.
Lisäksi koostumukset voivat sisältää muita hoidollisia tehokomponentteja, joita voidaan asianmukaisesti antaa käsiteltävänä olevien yhdisteiden kanssa hoidettaessa infektiosairauksia. Esimerkkejä ovat muut bakteerien vastaiset aineet, yskänlääkkeet, kipulääkkeet, probensidi jne. Erityisen sopivia ovat bakteerien vastaiset aineet, jotka voimistavat yhtä tai molempia tehokom-ponentteja, jotka muodostuvat keksinnön yhdisteiden hydrolysoituessa in vivo.
Kaavan I yhdisteitä voidaan käyttää joko sellaisinaan tai suolan muodossa. Yhdisteet sellaisinaan liukenevat vain niukasti veteen, mutta monet suoloista, esim. hydrokloridit ja natriumsuo-lat liukenevat helposti veteen.
Kuten yllä mainittiin käsiteltävänä olevat yhdisteet voidaan työstää farmaseuttisiksi antomuodoiksi, joihin kuuluvat suspensiot ja vedettömät voiteet. Farmaseuttinen suun kautta annon valmiste voi olla yhden käsiteltävänä olevan yhdisteen suspension muodossa valmisteen sisältäessä 10-100 mg tehoainetta millilitraa kohti väliainetta.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä annetaan sellaisina annoksina, että saavutetaan haluttu teho ilman samanaikaisia sivuvaikutuksia. Ihmislääkinnässä käsiteltävänä olevia yhdisteitä annetaan mukavimmin (aikuisille) koostumusten annosyksikköinä, jotka sisältävät vähintään 50 mg ja enintään 2500 mg, mieluiten 100-1000 mg kaavan I yhdisteeksi laskettuna.
Sanonnalla "annosyksikkö" tarkoitetaan yksittäistä, so. yhtä potilaalle annettavaa annosta, jota on helppo käsitellä ja pakata, joka säilyy fysikaalisesti pysyvänä annosyksikkönä ja joka sisältää joko tehoainesta sellaisenaan tai sen ja kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten laimentimien, kantajien, liuottimien ja/tai apuaineiden seosta.
Yhdistettä voidaan antaa annosyksikön muodossa kerran tai sopivin väliajoin useita kertoja päivässä riippuen kulloinkin po- 15 7 3220 tilaan tilasta ja lääkärin ohjeiden mukaan.
Siten päiväannos on mieluiten määrä, joka sisältää 0,25-15 g yllä määriteltyä kaavan I yhdistettä tai vastaavaa määrää sen suolaa. Mukavimmin päiväannos voidaan jakaa useaksi yksittäisannokseksi.
Infektiotauteja sairastavien potilaiden jatkuvassa hoidossa tabletit ja kapselit ovat sopiva farmaseuttinen valmistemuoto ja haluttaessa se on kestovaikutteisten formulointien muodossa.
Yllä mainittuja farmaseuttisia koostumuksia voidaan myös käyttää eläinlääkinnässä mieluiten annosyksikköjen muodossa, jotka sisältävät 50 mg - 25 g kaavan I yhdistettä tai vastaavaa määrää sen suolaa.
Hoidettaessa nisäsairauksia ja erityisesti nautakarjan nisä-tulehdusta bakteerien vastaista ainetta voidaan antaa nisän kautta neste- tai puolinestemäisessä muodossa esim. voiteena tai lähes täysin veteen liukenevan ja öljyyn liukenemattoman sideaineen kera rakeiden muodossa.
Tyypillisesti kaavan I yhdisteitä annetaan päivässä 3-200 mg/kg potilaan kehonpainoa, mikä aikuisilla potilailla vastaa päiväannosta 0,25-15 g, tai annetaan vastaava määrä yllä määriteltyä kaavan' I yhdisteen suolaa.
Potilashoidossa käsiteltävinä olevia yhdisteitä voidaan antaa joko yksinään tai muiden hoidollisten tehoyhdisteiden kuten probensidin kera, jotka auttavat bakteeri-infektion torjunnassa. Tällainen yhdistetty hoito voidaan suorittaa useita tai kaikkia hoidollisesti tehoavia yhdisteitä sisältävillä formuloinneilla tai yhdisteitä voidaan antaa erillisformulointeina, joita annetaan samanaikaisesti tai sopivin väliajoin.
Potilashoidossa päiväannos annetaan joko kerralla tai monena annoksena esim. kaksi, kolme tai neljä kertaa päivässä.
Seuraavissa "Valmistuksissa" kuvataan tarkemmin menetelmiä uusien lähtöaineiden ja välituotteiden valmistamiseksi.
Valmistus 1 6 0(-bromipenisillaanihappo-l,1-dioksidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,90 g (12 mmoolia) kaliumpermanganaattia 35 ml:ssa vettä ja 1,36 ml (24 mmoolia) etikka-happoa, lisättiin tiputtaen 0°-5°C:ssa jääkylmä liuos, jossa oli 1,91 g (6 mmoolia) kalium-6G(_-bromipenisillanaattia 25 ml:ssa vettä.
16 73220
Kun lisäys oli päättynyt (noin 15 minuutissa) seosta sekoitettiin vielä 20 minuuttia matalassa lämpötilassa. Jäähaude poistettiin ja seokseen lisättiin 1,52 g (8 mmoolia) kiinteätä natriumpyrosul-fiittia hapettimen ylimäärän vähentämiseksi. Saostuneet mangaani-oksidit poistettiin suodattamalla ja suodokseen (noin 60 ml) lisättiin 20 g kiinteätä natriumkloridia ja 50 ml etyyliasetaattia. Seoksen pH säädettiin arvoon 1,5 lisäämällä sekoittaen 4-n kloori-vetyhappoa ja orgaaninen faasi eristettiin. Vesifaasia uutettiin uudelleen 25 ml:lla etyyliasetaattia, yhdistettyjä orgaanisia faaseja pestiin kyllästetyllä natriumkloridivesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Näin saatu amorfinen jäännös kiteytettiin uudelleen eetteri-di-isopropyylieetteristä ja saatiin 6 oC-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidi, sp. 124°-127°C.
Yllä olevan yhdisteen kiteinen kaliumsuola saatiin lisäämällä 3,6 ml 1-m kalium-2-etyyliheksanoaattia asetonissa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,94 g (3 mmoolia) 60(.-bromipenisil-laanihappo-1,1-dioksidia 12 mlrssa asetonia.
Kalium-6o^ -bromipenisillanaatti-1,1-dioksidin NMR-spektri (CD^OD) osoitti signaalit kohdissa 6= 1,48 (s, 3H, 2-CH^) , 1,59 (s, 3H, 2-CH3) , 4,48. (s, 1H, 3-H), 5,10 (d, J = 2 Hz, 1H, 6-H) ja 5,35 (d, J = 2 Hz, 1H, 5-H) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 2 6oC~klooripenisillaanihappo-l,1-dioksidi
Korvaamalla valmistuksessa 1 kalium-6 0<!.-bromipenisillanaat-ti kalium-6o>( -klooripenisillanaatilla saatiin 6 o(.-klooripenisil-laanihappo-1,1-dioksidi kiteinä di-isopropyylieetteristä, sp. 134-137°C.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa 0= 1,50 (s, 3H, 2-CH3) , 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 4,46 (s, 1H, 3-H)., 4,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 6-H) ja 5,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 5-H) ppm. Sisäi senä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Yllä olevan yhdisteen kiteinen kaliumsuola saatiin lisäämällä ekvimolaarinen määrä 0,8-m kalium-2-etyyliheksanoaattia asetonissa 6oC-klooripenisi1laanihappo-1,1-dioksidin sekoitettuun ase-toniliuokseen.
17 732 2 0
Valmistus 3
Kloorimetyylipenisillanaatti-1, 1-dioksidi
Liuokseen, jossa oli 1,17 g (5 mmoolia) penisillaanihappo- 1.1- dioksidia 7,5 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin 0,98 ml (7 mmoolia) trietyyliamiinia ja 2,18 ml (30 mmoolia) kloorijodime-taania ja seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa.
Kun oli laimennettu 30 ml:11a etyyliasetaattia seosta pestiin kolme kertaa 10 ml:11a vettä ja sitten 5 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta, kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä öljynä, joka kiteytettiin eette-ri-petrolieetteristä, sp. 94-96°C.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa cΓ = 1,47 (s, 3H, 2-CH3) , 1,66 (s, 3H, 2-CH3) , 3,53 (d, J = 3 Hz, 2H; 6<*-H ja 6 /3 -H), 4,46 (s, 1H, 3-H), 4,68 (t, J = 3 Hz, 1H, 5-H) ja 5,85 (ABq, J = 6 Hz, 2H, OC^Cl) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 4 1-kloorietyylipenisillanaatti-l,1-dioksidi
Seuraten valmistuksen 3 menetelmää, mutta korvaten kloori jodimetaani 1-kloori-l-jodietaanilla ja pidentäen reaktioaika 16 tuntiin saatiin epäpuhdas 1-kloorietyylipenisillanaatti-l,1-dioksidi keltaisena öljynä, joka voitiin puhdistaa kuivapylväs-kromatografroimalla silikageeIillä (etyyliasetaatti-petrolieette-ri 7:3) .
Valmistus 5
Kloorimetyyli-6 -bromipenisillanaatti-1,1-dioksidi
Korvaamalla valmistuksen 3 menetelmässä penisillaanihappo- 1.1- dioksidi 6c^-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidilla saatiin kloorimetyyli-6 oC"bromipenisillanaatti-l,1-dioksidi kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDC13) osoitti signaalit kohdissa ζ = 1,48 (s, 3H, 2-CH3) , 1,64 (s, 3H, 2-CH.j) , 4,46 (s, 1H, 3-H), 4,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 6-H), 5,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 5-H) ja 5,80 (ABq, J = 6 Hz, 2H, OCHjCl) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
Valmistus 6
Kloorimetyyli-6/^-bromipenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 3 menetelmässä penisillaanihappo- 18 7 3 2 2 0 1.1- dioksidi ja trietyyliamiini kalium-6β-bromipenisillanaatilla saatiin kloorimetyyli-ββ-bromipenisillanaatti viskoosina öljynä.
Valmistus 7
Kloorimetyyliklavulanaatti
Seuraten valmistuksen 3 menetelmää, mutta korvaten peni-sillaanihappo-1,1-dioksidi ja trietyyliamiini natriumklavulanaatil-la saatiin kloorimetyyliklavulanaatti.
Valmistus 8
Kloorimetyylipenislllanaatti-1,1-dioksidi
Suspensioon, jossa oli 1,08 g kaliumpenisillanaatti-1,1-dioksidia 12 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,6 g bis-kloorimetyylisulfaattia ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia huoneenlämpötilassa. Kun oli laimennettu 50 ml :11a etyyliasetaattia seosta pestiin vedellä ja sitten natriumbikarbonaattivesiliuok-sella, kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä ja saatiin haluttu yhdiste, joka oli sama kuin valmistuksessa 3 kuvattu yhdiste.
Valmistus 9
Kloorimetyyli-6 o^-klooripenisillanaatti-1,1-dioksidi
Korvaamalla valmistuksen 3 menetelmässä penisillaanihappo- 1.1- dioksidi 6 c^-klooripenisillaanihappo-1,1-dioksidilla saatiin kloorimetyyli-6 D(-klooripenisillanaatti-l,1-dioksidi viskoosina öljynä.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa δ = 1,48 (s, 3H, 2-CH3), 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 4,47 (s, 1H, 3-H), 4,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 6-H), 5,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 5-H) ja 5,81 (ABq, J = 6 Hz, 2H, OCH2CI) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS: ää.
Valmistus 10
Jodimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi
Liuokseen, jossa oli 5,6 g (20 mmoolia) kloorimetyylipeni-sillanaatti-1,1-dioksidia 45 ml:ssa asetonia, lisättiin 9 g nat-riumjodidia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Poistettiin suodattamalla 1,15 g saostunutta natriumkloridia, liuotin poistettiin vakuumissa ja näin saatua jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatin ja eetterin 1:1-seoksella. Poistettiin suodattamalla 6 g liukenematonta natriumjodidia ja suodos haihdutettiin 19 73220 vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin pylväskromatogra-fioimalla silikageelillä (etyyliasetaatti - n-heksaani, 4:6) ja saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä eetteristä, sp. 101-102°C.
Valmistus 11 6/3 -aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidihydraatti A. 6β -bentsyylioksikarbonyyliaminopenis.illaanihappo-1,1- dioksidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 63,5 g 6/β-bentsyylioksi-karbonyyliaminopenisillaanihappoa ja 18,1 g kaliumvetykarbonaattia 1125 mlrssa vettä, lisättiin hitaasti (n. 45 minuuttia) 0°C:ssa liuos, jossa oli 38 g kaliumpermanganaattia 915 ml:ssa vettä. Hapetuksen aikana reaktioseoksen pH pidettiin arvossa 6,5 lisäämällä laimeata rikkihappoa. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodosta uutettiin etyylieetterillä. Muodostunut vesi-faasi suodatettiin jälleen ja kun oli lisätty 600 ml etyyliasetaattia hapotettiin sekoittaen pH-arvoon 2,5. Orgaaninen kerros eristettiin ja vesifaasia uutettiin vielä kaksi kertaa 300 ml :11a etyyliasetaattia. Kuivaamisen jälkeen yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 250 ml etyyliasetaattia ja 500 ml petrolieet-teriä ja saatiin puhdas yhdiste, sp. 153-154°C, = +146,9° (c = 1, 96 % C2H5OH).
B. 6/3-aminopenisillaanihappo-1,1-dioksidihydraatti
Suodatettu liuos, jossa oli 15,3 g 6/3-bentsyylioksikarbo- nyyliaminopenisillaanihappo-1,1-dioksidia ja 4 g kaliumvetykarbonaattia 160 mlrssa vettä, hydrattiin 5 g:11a 10 %:sta Pd/BaS04:ää neljä tuntia hieman kohotetussa lämpötilassa. Kun oli suodatettu ja uutettu 100 ml :11a etyylieetteriä jääkylmän vesiliuoksen pH : säädettiin arvoon 2,5. Näin muodostunut sakka eristettiin suodat tamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Kiteyttämällä uudelleen dimetyyliformamidivedestä saatiin puhdas monohydraatti, sp. 199-200°C (hajoaa), = +252,9° (c = 1, dimetyyliform- amidi).
Valmistus 12
Kloorimetyyli -1_, 1 - dioksopenisillanaatti
Seokseen, jossa oli 2,7 g (10 mmoolia) kalium-1,1-diokso-penisillanaattia, 6,0 g (60 mmoolia) kaliumvetykarbonaattia ja 20 73220 0,34 g (1 mmooli) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia 10 ml:ssa vettä ja 15 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 1,5 ml kloorimetyy-likloorisulfaattia. Kun oli sekoitettu tunti 30°C:ssa seos suodatettiin ja orgaaninen kerros eristettiin ja kuivattiin natriumsul-faatin päällä. Kun oli laimennettu 25 ml:11a propanolia-2 liuos konsentroitiin vakuumissa noin 10 mlrksi ja seisotettiin tunti 5°C: ssa. Kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä propanolil-la-2, kuivattiin vakuumissa ja saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä, sp. 94-96°C.
Valmistus 13 1-kloorietyyli-l,1-dioksopenisillanaatti
Seokseen, jossa oli 40,7 g (0,15 moolia) kalium-1,1-di-oksopenisillanaattia, 25,5 g (0,15 moolia) hopeanitraattia ja 7,5 g hopeaoksidia 750 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 42 ml 1-kloori-1-jodietaania. Kun oli sekoitettu 48 tuntia ympäristölämpötilassa, hopeasuolat poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 200 mlraan etyyliasetaattia, liuosta pestiin kyllästetyllä natriumkloridivesiliuoksella, suodatettiin, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Kromatografioimal-la jäännös silikageelillä (heksaani-etyyliasetaatti, 3:2) saatiin otsikkoyhdiste kahden diastereomeerin kiteisenä seoksena, sp. 130-132°C.
Valmistus 14 1-jodietyyli-1,1-dioksopenisillanaatti
Liuokseen, jossa oli 30 g (n. 0,1 moolia) 1-kloorietyyli- 1,1-dioksopenisillanaattia 100 ml:ssa asetonia, lisättiin 30 g (0,2 moolia) natriumjodidia ja seosta sekoitettiin kolme vuorokautta ympäristölämpötilassa. Lisättiin natriumtiosulfaattivesiliuosta ja asetoni poistettiin vakuumissa. Erottunut öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, liuosta pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin silikageelillä (heksaani-etyyliasetaatti, 3:1) ja saatiin diastereomeeristen 1-jo-dietyyli- ja 1-k.loorietyyliesterien kiteinen seos (sp. 134-136°C) , jossa mikroanalyyttisen jodimäärityksen mukaan oli 40 % jodiyhdis-tettä.
Valmistus 15
Kloorimetyyli-6 ^-bromlpenisillanaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,96 g (3 mmoolia) ka- 21 73220 lium-6-bromipenisillanaattia ja 1,80 g (18 mmoolia) kaliumvety-karbonaattia 9 ml:ssa vettä ja 9 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 0,1Q g (0,3 mmoolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja sitten 0,45 ml (4,5 mmoolia) kloorimetyylikloorisulfonaattia ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Orgaaninen faasi eristettiin ja vesifaasia uutettiin uudelleen 9 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin kaksi kertaa 5 ml:11a vettä, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa noin 5 ml:ksi. Konsentraatti kuivapylväskromatografioitiin silikagee-lillä (petrolieetteri-etyyliasetaatti, 9:1) ja saatiin puhdas kloorimetyyli-6 /3-bromipenisillanaatti melkein värittömänä öljynä.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa δ = 1,54 (s, 3H, 2-CH3), 1,70 (s, 3H, 2-CH3), 4,54 (s, 1H, 3-H), 5,35 ja 5,59 (2d, J = 4 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 5,77 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCH2CI] ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisi-laania.
Valmistus 16
Jodimetyyli-6/Q -bromipenisillanaatti
Liuokseen, jossa oli 0,82 g (2,5 mmoolia) kloorimetyyli-6/3 -bromipenisillanaattia 5 ml:ssa asetonia, lisättiin 0,75 g (5,0 mmoolia) kiinteätä natriumjodidia ja kun oli suojattu valolta seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Saostunut natriumklo-ridi poistettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa 1 ml :11a asetonia, suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin uudelleen 20 ml:aan etyyliasetaattia. Muodostunutta liuosta pestiin kaksi kertaa 10 ml:lla vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, konsentroitiin vakuumissa noin 5 mlrksi ja pylväskromatografioitiin silikageelillä eluoiden pet-rolieetterin ja etyyliasetaatin 9:1-seoksella. Jakeet, jotka ohut-kerroskromatografiän (TLC) mukaan sisälsivät puhdasta otsikkoyh-distettä, yhdistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin jodi-metyyii-6/3-bromipenisillanaatti hieman kellertävänä öljynä.
NMR-spektri osoitti signaalit kohdissa &= 1,55 (s, 3H, 2-CH3), 1,69 (s, 3H, 2-CH3), 4,50 (s, 1H, 3-H), 5,34 ja 5,57 (2d, J = 4 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 5,97 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCH2I) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
22 7 3 2 2 0
Valmistus 17
Kloorimetyyli-1,l-diokso-6/5 -(2,6-dimetoksihentsamido)-penlsillanaatti
Lisättiin 20 minuutin aikana huoneenlämpötilassa 1,8 ml (18 mmoolia) kloorimetyylikloorisulfaattia seokseen, jossa oli 6,2 g (15 mmoolia) 1,l-diokso-6/3-(2,6-dimetoksibentsamido)-peni-sillaanihappoa (metisilliinisulfoni), 8,7 g (87 mmoolia) kaliumve-tykarbonaattia ja 0,51 g (1,5 mmoolia) tetrabutyyliammoniumvetysul-faattia 15 ml:ssa vettä ja 15 mlrssa dikloorimetaania. Kun oli vielä sekoitettu 15 minuuttia orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljy, joka kiteytettiin 96 %:sta etanolista ja saatiin värittömiä kiteitä, sp. 142-143°C (hajoaa). Kiteyttämällä kahdesti uudelleen asetoni-vedestä saatiin analyyttinen näyte, sp. 154-155°C (hajoaa) , = +195° (C = 1, CHC13).
Valmistus 18 .Jodimetyyli-1, l-diokso-6 β- (2,6-dimetoksibentsamido) -peni-sillanaatti
Lisättiin 3 g (20 mmoolia) natriumjodidia liuokseen, jossa oli 2,31 g (5 mmoolia) kloorimetyyli-1,l-diokso-6^ -(2,6-di-metoksibentsamido)-penisillanaattia 10 ml:ssa asetonia ja seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Lisättäessä vettä otsik-koyhdiste saostui kiteinä, jotka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, sp. 153-156°C (hajoaa).
Tuote liuotettiin asetonin ja 96 %:sen etanolin seokseen, asetoni poistettiin vakuumissa ja haluttu yhdiste kiteytyi. Toistamalla tämä menettely sulamispiste kohosi arvoon 169-170°C (hajoaa), = +197° (c = 1, CHCI3) .
Valmistus 19
Kloorimetyyli-1,l-diokso-6 o^-klooripenisillanaatti Korvaamalla valmistuksen 15 menetelmässä kalium-6/?-bromi-penisillanaatti kalium-1,l-diokso-6o(-klooripenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä eetteri-di-isopropyyli-eetteristä, sp. 111-113°C, /c£/p0= +210° (c = 0,5, CHC13).
Valmistus 20
Jodimetyyli-1, l-diokso-6C^.-klooripenisillanaatti Korvaamalla valmistuksen 16 menetelmässä kloorimetyyli-ö/?-bromipenisillanaatti kloorimetyyli-1,l-diokso-60(-klooripenisilla- 23 7 3 2 2 0 naatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa δ = 1,49 (s, 3H, 2-CH3) , 1,62 (s, 3H, 2-CH.j) , 4,41 (s, 1H, 3-H) , 4,66 ja 5.16 (2d, J = 1,5 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 6,01 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCH2I) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 21
Kloorimetyyli-1,l-diokso-60(-bromipenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 15 menetelmässä kalium-6/S-bromi-penisillanaatti kalium-1,l-diokso-6o(,-bromipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä eetteri-di-isopropyylieet-teristä, sp. 92-93oC,2&7£0 = +185° (c = 0,5 CHC13) .
Valmistus 22
Jodimetyyli-1,l-diokso-6o(-bromipenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 16 menetelmässä kloorimetyyli-6/3 -bromipenisillanaatti kloorimetyyli-1,l-diokso-6o^-bromipenisilla-naatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona, joka ei kiteytynyt.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa 6 = 1,49 (S, 3H, 2-CH3), 1,63 (s, 3H, 2-CH3), 4,41 (s, 1H, 3-H), 4,70 ja 5.16 (2d, J = 1,5 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 6,01 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCH2I) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 23
Kloorimetyyli-6/ff -jodipenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 15 menetelmässä kalium-6 /ö-bromi-penisillanaatti kalium-6^0-jodipenisillanaatilla saatiin otsikko-yhdiste hieman kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDC13) osoitti signaalit kohdissa 6* = 1,52 (s, 3H, 2-CH3), 1,71 (s, 3H, 2-CH3), 4,55 (s, 1H, 3-H), 5,40 ja 5,63 (2d, J = 3,5 Hz, 2H, 5-H. ja 6-H) ja 5,78 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H, OCH2CI) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 24 Jodimetyyli-6/Q-jodipenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 16 menetelmässä kloorimetyyli-ββ -penisillanaatti kloorimetyyli-6/β-jodipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDC13) osoitti signaalit kohdissa & = 1,53 (s, 3H, 2—CH3) , 1,70 (s, 3H, 2-CH.j) , 4,53 (s, 1H, 3-H), 5,39 ja 24 7 3 2 2 0 5.61 (2a, J = 3,5 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 6,00 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H, OCH2I) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyyli-silaania.
Valmistus 25
Kloorimetyyli-6 /^-klooripenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 15 menetelmässä kalium-6/3-bromi-penisillanaatti kalium-6/3-klooripenisillanaatilla saatiin otsik-koyhdiste värittömänä öljynä.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa 6= 1,53 (S, 3H, 2-CH3), 1,69 (s, 3H, 2-CH3), 4,54 (s, 1H, 3-H), 5,24 ja 5.62 (2d, J = 4 Hz, 2H, 5-H, 6-H) ja 5,80 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCH2
Cl) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 26
Jodiroetyyli-6 /^-klooripenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 16 menetelmässä kloorimetyyli-6/ö -bromipenisillanaatti kloorimetyyli-6/G-klooripenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste hiukan kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa 6" = 1,52 (s, 3H, 2-CH3), 1,69 (s, 3H, 2-CH3), 4,52 (s, 1H, 3-H), 5,22 ja 5,58 (2d, J = 4 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 5,99 (ABq, J = 5 Hz, 2H, 0CH2I) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 27
Kloorimetyyli-6/S -bromipenisillanaatti A. Kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 15 menetelmässä kalium-6/3-bromipenisillanaatti kalium-6,6-dibromipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste hieman kellertävänä öljynä, joka kiteytyi eetteri-di-isopropyylieetteristä, sp. 105-107°C, = +206° (c = 0,5, CHC13).
NMR-spektri (CDC13) osoitti signaalit kohdissa G - 1,54 (s, 3H, 2-CH3), 1,66 (s, 3H, 2-CH3), 4,60 (s, 1H, 3-H), 5,80 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCHjCl) ja 5,83 (s, 1H, 5-H) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
B. Kloorimetyyli-6 ^-bromipenisillanaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,63 g (4 mmoolia) kloorimetyyli-6 ,6-dibromipenisillanaattia 40 mlrssa kuivaa bentseeniä, 25 73220 lisättiin typpisuojassa ja 0°C:ssa 1,16 g (4 mmoolia) tri-n-butyy-litinahydridiä. Kun oli sekoitettu 18 tuntia huoneenlämpötilassa seos haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kuivapylväskromatografioimalla silikageelillä (petrolieetteri-etyyliasetaatti, 85:15) ja saatiin puhdas kloorimetyyli-6^/3-bromi-penisillanaatti hiukan kellertävänä öljynä.
Tuotteen NMR-spektri oli sama kuin valmistuksessa 15 kuvatulla yhdisteellä.
Valmistus 28
Bromimetyyli-1,1-dioksopenisillanaatti
Liuokseen, jossa oli 1,0 g natriumbromidia 10 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,28 g (1 mmooli) kloorimetyyli- 1,1-dioksopenisillanaattia ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun oli laimennettu 50 ml :11a etyyliasetaattia seosta pestiin neljä kertaa 10 ml:11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa S= 1,49 (s, 3H, 2-CH3) , 1,64 (s, 3H, 2-CHJ , 3,52 (m, 2H, 6-H) , 4,47 (s, 1H, 3—H), 4,75 (s, 1H, 5-H) . ja 5,98 (ABq, J = 4,5 Hz, 2H, OCH2Br) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
Keksintöä kuvataan lisää seuraavissa esimerkeissä, jotka eivät rajoita keksintöä.
Esimerkki 1 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-Q^-amino-o(_- fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi A, 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-cC-atsido-o^- fenyyliasetamido)-penisillanaatti
Liuokseen, jossa oli 2,54 g (6 mmoolia) kloorimetyyli-6-(D-OC-atsido-OC-fenyyliasetamido)-penisillanaattia 35 ml:ssa di-metyyliformamidia, lisättiin 1,63 g (6 mmoolia) kaliumpenisilla-naatti-1,1-dioksidia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Kun oli laimennettu 140 ml :11a etyyliasetaattia seosta pestiin neljä kertaa 35 ml:11a vettä ja sitten 20 ml:11a kylläs- 26 7 3 2 2 0 tettyä natriumkloridivesiliuosta ja orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Näin saatu keltainen öljymäinen jäännös puhdistettiin kuivapylväskromatografroimalla silikageelillä (sykloheksaani-etyyliasetaatti, 1:1) ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa £= 1,43 (s, 3H, 2-CH3), 1,52 (s, 3H, 2-CH3), 1,59 (s, 3H, 2-CH3), 1,66 (s, 3H, 2-CH3) , 3,48 (d, J = 3 Hz, 2H, 60(-H ja 6 £-H) , 4,44 (s, 1H, 3-H), 4,51 (s, 1H, 3-H), 4,63 (t, J = 3 Hz, 1H, 5-H), 5,13 (s, 1H, CHN3), 5,65 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 5,92 (s, 2H, 0CH20) ja 7,48 (s, 5H, arom. CH) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
B. 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (D-o(-amino-o( -fenyyliasetamido) -petiisillanaattihydrokloridi Liuos, jossa oli 1,77 g (2,85 mmoolia) 1,1-dioksopenisilla-noyyli-oksimetyyli-6-(D-o£-atsido-^-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia 25 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin kolmikaulakolviin, joka oli varustettu kaasun tulo-poistoputkella, lasi-kalomeliyhdis-telmäelektrodilla ja automaattititraattorilla säädetyllä byretillä. Lisättiin 20 ml vettä ja 1,77 g 10 %:sta palladium-hiilikatalyyt-tiä ja laitteistoa huuhdeltiin typellä. Sitten vetyvirtaus kupli-tettiin sekoittaen suspension läpi ja vesifaasissa ylläpidettiin pH-arvoa 2,5 lisäämällä 0,5-n kloorivetyhappovesiliuosta auto-maattititraattorin avulla. Kun happoa ei enää kulunut kolvia huuhdeltiin typellä kunnes vety oli täysin poistunut ja katalyytti poistettiin suodattamalla. Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivatuin ja saatiin haluttu yhdiste värittömänä vaahtona.
NMR-spektri (D20) osoitti signaalit kohdissa &= 1,38 (s, 6H, 2-CH3), 1,46 (s, 3H, 2-CH.j) , 1,58 (s, 3H, 2-CH3) , 3,56 (m, 2H, 6 Ok -H ja 6/3-H), 4,60 (s, 1H, 3-H), 4,63 (s, 1H, 3-H), 5,03 (m, 1H, 5-H), 5,27 (s, 1H, CH-NH2), 5,53 (s, 2H, 5-H ja 6-H), 5,97 (leveät, 1H, 0CH20) ja 7,53 (s, 5H, arom. CH) ppm. Sisäisenä vertailu-aineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Esimerkki 2 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D- o£-amino- <*(-(p-hydroksifenyyli)-asetamidQ7-penisillanaattihydrokloridi A. 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/N-(bentsyylioksi-karbonyyli)-D-<^-amino- oj-(p-hydroksifenyyli)-asetamido7-penisillanaatti 27 732 2 0
Liuokseen, jossa oli 1,41 g <5 itunoolia) kloorimetyylipeni-sillanaatti-1,1-dioksidia (tai ekvivalenttimäärä vastaavaa jodime-tyyliesteriä, jolloin reaktioaika on paljon lyhyempi) 25 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 2,46 g (5 mmoolia) kalium-6-/N-(bents-yylioksikarbonyyli)-Ό-ol -amino-(p-hydroksifenyyli)-asetamidq7~ penisillanaattia ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Kun oli laimennettu 100 ml:11a etyyliasetaattia seosta pestiin neljä kertaa 25 ml:11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kuivapylväskromato-grafioimalla silikageelillä (etyyliasetaatti-petrolieetteri, 8:2) - ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä öljynä, B. 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyy11-6-/0-¾^-amino-^ -(p-hydroksifenyyli)-asetamido7-penisillanaattihydrokloridi Esimerkissä 2A valmistetun yhdisteen bentsyylioksikarbo-nyylisuojaryhmä poistettiin hydraamalla normaalipaineessa käyttäen esimerkissä IB kuvattua menetelmää ja saatiin otsikkoyhdiste värittömänä, amorfisena tuotteena.
Esimerkki 3 1-(1,1-dioksopenisillanoyylioksi)-etyyli-6-(D-Q^-amino-C^-fenyyllasetamido)-penisillanaattihydrokloridi A. Korvaamalla oC -kloorietyyli-6- (D-cxSatsido-o(.-fenyyli-asetamido)-penisillanaatilla vastaava kloorimetyyliesteri esimerkin IA menetelmässä saatiin 1-(1,1-dioksopenisillanoyylioksi)-etyyli-6-(D- o(-atsido- oC-fenyyliasetaraido)-penisillanaatti.
B. Seuraten esimerkin IB menetelmää, mutta korvaamalla 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (D- °C-atsido-o(-fenyyliasetanii-do)-penisillanaatti 1-(1,1-dioksopenisillanoyylioksi)-etyyli-6-(D-^-atsido-oC-fenyyliasetamido)-penisillanaatilla saatiin 1-(1,1-dioksopenisillanoyylioksi)-etyyli-6-(D-c^-amino-t^rfenyyliasetami-do)-penisillanaatin hydrokloridi amorfisena tuotteena.
Esimerkki 4 1 ,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (D,L-o^-karboksi-oC. -fenyyliasetamido) -penisillanaatin natriumsuola A. l,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D,L-oC-bentsyy- lioksi-karbonyyli-<* -fenyyliasetamido)-penisillanaatti Seuraten esimerkissä 2A kuvattua menetelmää, mutta korvaten kalium-6-/N-bentsyylioksikarbonyyli-D-<X.-amino-o£- (p-hydroksifenyyli) -asetamidq7-penisillanaatti natrium-6- (D,L-oL-bentsyylioksikar- 28 7 3220 bonyyli-a-fenyyliasetamido)-penisillanaatilla saatiin haluttu yhdiste.
B. lyl-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D,L-«·-karboksi-<x-fenyyliaset-amido)-penisillanaatin natriumsuola
Liuokseen, jossa oli 1,43 g (2 mmoolia) 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyy-li-6-(D,L-«-bentsyylioksikarbonyyli- ex -fenyyliasetamido)-penisillanaattia 20 ml:ssa etanolia, lisättiin 10 %:sta palladiumhiilikatalyyttiä ja seosta hydrattiin normaalipaineessa, kunnes vedynotto oli päättynyt. Katalyytti poistettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Näin saatu öljymäi-nen jäännös liuotettiin 15 ml:aan etyyliasetaattia, lisättiin 15 ml vettä ja vesi-faasin näennäinen pH säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä sekoittaen 0,2-n natriumhyd-roksidivesiliuosta. Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivatuin ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä vaahtona.
Esimerkki 5
Klavulanoyylioksimetyyli-6- (D- ex -amino- ex-fenyyliasetamido) -penisillanaat-tihydrokloridi
Seuraten esimerkissä IA kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla kaliumpeni-sillanaatti-l,l-dioksidi natriumklavulanaatilla saatiin klavulanoyylioksiraetyyli-6-(D-ot-atsido-ex-fenyyliasetamido)-penisillanaatti kellertävänä öljynä.
Hydraamalla yllä oleva välituote katalyyttisesti esimerkissä IB kuvatun menetelmän mukaan saatiin otsikkoyhdiste amorfisena jauheena.
Esimerkki 6 1,l-diokso-6ot -klooripenisillanoyylioksiroetyyli-6-(D-o<-amino- oc-fenyyliasetamido) -penisillanaattihydrokloridi
Seuraten esimerkissä 2A kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla kloorimetyy-lipenisillanaatti-l,l-dioksidi kloorimetyyli-6oc-klooripenisillanaatti-l,l-dioksi-dilla ja kalium-6-/N-(bentsyylioksikarbonyyli)-D- c<-amino-a -(p-hydroksifenyyli)-asetamido/-penisillanaatti trietyyliammonium-6-/fa- (l-N,N-dimetyyliaminokarbonyyli-propen-2-yyli)-D-o< -amino-c<-fenyyliasetamido/-penisillanaatilla saatiin 1,1-di-okso-6cx -klooripenisillanoyylioksimetyyli-6-/N-(l-N,N-dimetyyliaminokarbonyylipro-pen-2-yyli)-D-«-amino- oc -fenyyliasetamido/-penisillanaatti.
Yllä olevan välituotteen suojaryhmä poistettiin hapon katalysoimalla hydro-lyysillä {pH n. 3) etyyliasetaatin ja veden l:l-seoksessa, jolloin muodostuneen vesifaasin erottamisen ja kylmäkuivauksen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste amorfisena tuotteena.
Esimerkki 7 6/5 -bromipenisillanoyylioksimetyyli-6- (D- a -amino- ot-fenyyliasetamido) -penisillanaattihydrokloridi
Seuraten esimerkissä 2A kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla kloorimetyy-lipenisillanaatti-l,l-dioksidi kloorimetyyli-6/3-bromipenisillanaatilla ja kalium- 29 7 3 2 2 0 6-/K- (bentsyylioksikarbonyyli/ -D- ex -amino- oc- (p-hydroksif enyyli) -asetamido/-peni-sillanaatti trietyyliammonium-6-/fo- (1-N,N-dimetyyliaminokarbonyylipropen-2-yy 1 i) -D-oc-amino-ex-fenyyliasetamidq/-penisillanaatilla saatiin 6/3-bromipenisillanoyyli-oksimetyyli-6-/fa- (1-N, N-d imetyy liaminokar bonyy 1 ipropen-2-yy li) -D- ex-amino-ex -fenyy-liasetamido/-penisillanaatti.
Yllä olevan välituotteen suojaryhmä poistettiin hapon katalysoimalla hydro-lyysillä (pH n. 3) etyyliasetaatin ja veden 1:1-seoksessa, jolloin muodostuneen vesifaasin erottamisen ja kylmäkuivauksen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste amorfisena tuotteena.
Esimerkki 8 1, l-dioksopenisillanoyylioksiroetyyli-6- (D- ex -amino- ot-f enyyliasetamido) - penisillanaattihydrokloridi A. Tetrabutyyliammonium-6- (D- ex -amino- ex-f enyyliasetamido) -penisillanaatti
Sekoitettuun, jäähdytettyyn (5°C) seokseen, jossa oli 8,08 g 6-(D-cx-amino- oc-fenyyliasetamido)-penisillaanihappotrihydraattia ja 6,9 g tetrabutyyliammonium-vetysulfaattia 20 mlsssa vettä ja 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin hitaasti 20 ml 2-n natriumhydroksidivesiliuosta. Orgaaninen kerros eristettiin ja vesifaasia uutettiin 20 ml:lla dikloorimetaania. Yhdistetyt dikloorimetaanikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja jäljelle jäi viskoosi öljy. Tämä liuotettiin 100 mlraan etyyliasetaattia ja jäljellä oleva dikloorimetaa-ni poistettiin vakuumissa. Kun oli seisotettu yli yön 5°C:ssa, saostuneet kiteet eristettiin, pestiin etyyliasetaatilla, kuivattiin vakuumissa ja saatiin otsikko-yhdiste värittöminä, hieman hygroskooppisina kiteinä, sp. 125-130°C (hajoaa).
B. 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-«-amino-ex-fenyyliasetamido)- penisillanaattihydrokloridi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,95 g tetrabutyylianmonium-6-(D-cx-amino-<x-fenyyliasetamido)-penisillanaattia 20 ml:ssa etyyliasetaattia ja 5 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin liuos, jossa oli 1,9 g jodimetyyli-l,l-dioksopenisilla-naattia 10 mlrssa etyyliasetaattia. Muutaman minuutin kuluttua saatiin lähes kirkas liuos. Dikloorimetaani poistettiin vakuumissa ja saostunut tetrabutyylianmoniumjo-didi poistettiin suodattamalla. Suodoksesta otsikkoyhdiste siirrettiin 25 ml:aan vesifaasia 1-n kloorivetyhappovesiliuoksen avulla (pH 3,0, 5°C) ja vesifaasista takaisin orgaaniseen faasiin (25 ml etyyliasetaattia) 0,5-m natriumvetykarbonaatti-vesiliuoksen avulla (pH 7,0, 5¾). Orgaanista kerrosta pestiin vedellä ja haluttu yhdiste siirrettiin jälleen yllä kuvatulla tavalla vesifaasiin. Vesifaasiin lisättiin n-butanolia, vesi poistettiin tislaamalla atseotrooppisesti vakuumissa ja saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä, sp. 175-177°C (hajoaa), /cv7?0 = +201°, (c = 1, H2O).
30 73220
Esimerkki 9 1,1-dioksopenlsillanoyylioksimetyyli- 6- (D-<.\-amino-o(-fenyyliasetamido) -penlsillaaaatti
Kylmään (5°C) liuokseen, jossa oli 631 mg esimerkissä 8 valmistettua yhdistettä 10 ml:ssa vettä, lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä sekoittaen 0,5-m natriumvetykarbonaattivesiliuosta. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin otsikkoyhdiste värittömänä kiintoaineena.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1780 ja 1690 cm
Esimerkki 10 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-c^. -amino-^-(p-hydroksifenyyli)-asetamidQ7-penisillanaattihydrokloridi A. Tetrabutyyliammonium-6-/D-c/ -amino- o(-(p-hydroksifenyyli)-asetamido7~penisillanaatti
Sekoitettuun, jäähdytettyyn (5°C) liuokseen, jossa oli 3,57 g (10,5 mmoolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia 10 ml:ssa vettä, lisättiin 20ml dikloorimetaanin ja n-butanolin 9:l-seosta ja sitten 2-n natriumhydroksidiliuosta pH:n saattamiseksi arvoon noin 3. Lisättiin 4,2 g (10 mmoolia) amoksisilliinia (6-/D-o£-amino-o(- (p-hydroksifenyyli) -asetamidg7~penisillaanihappo) ja pH säädettiin arvoon 9 2-n natriumhydroksidiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin ja vesifaasia uutettiin kahdesti 10 ml:n annoksilla dikloorimetaanin ja n-butanolin 9:l-seosta. Yhdistetyt uutteet konsentroitiin vakuumissa viskoosiksi öljyksi ja tämä liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia. Kiteytyminen saatiin alkamaan raaputtamalla ja kun oli seisotettu kaksi tuntia 5°C:ssa kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin, kuivattiin ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 148-151°C (hajoaa) .
B. 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-Q^-amino-°^-(p-hydroksifenyyli)-asetamldq7-penisillanaattihydrokloridi Sekoitettuun, jäähdytettyyn (5°C) liuokseen, jossa oli 606 mg (1 mmooli) tetrabutyyliammonium-6-/D-^-amino- O(- (p-hydroksifenyyli)-asetamido7~penisillanaattia 5 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 373 mg 3i 7 3220 (1 mmooli) jodimetyyli-1,1-dioksopenisillanaattia liuotettuna 2 ml: aan asetonitriiliS. Kun oli sekoitettu 10 minuuttua 5°C:ssa lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja liuotin tislattiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 2Q ml:aan etyyliasetaattia ja kiteytynyt tetra-butyyliamxnoniumjodidi poistettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 10 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 3 1-n kloorivetyhapolla. Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivattiin ja saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena.
NMR-spektri /*(CD3)2SO/ osoitti signaalit kohdissa &= 1,37 (s, 6H, 2-CH3) , 1,50 (s, 6H, 2-CH3) , 3,46 (m, 2H, 6^(-H ja 6 /6-H) , 4,46 (s, 1H, 3-H, 4,57 (s, ]JH, 3-H) , 5,04 (leveät, 1H, CHNH2) , 5,27 (m, 1H, 5-H), 5,58 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 5,96 (leveät, 2H, OCH20), 6,87 ja 7,37 (2d, J = 8,5 Hz, 4H, arom. CH) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
Esimerkki 11 1- (1,1-dioksopenisillanoyylioksi)-etyyli-6-(D-oC-amino-°C- fenyyliasetamido)-penisiHanaattihydrokloridl
Liuokseen, jossa oli 5,9 g (10 mmoolia) tetrabutyyliammonium- 6- (D-o(,-amino-o(.-fenyyliasetamido) -penisillanaattia 10 ml:ssa di-kloorimetaania ja 40 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 10,55 g (puhtaus 4Q %, vastaten 4,22 g, 10,9 mmoolia) l-jodietyyli-1,1-dioksopenisillanaattia liuotettuna 30 ml:aan etyyliasetaattia.
: Kirkas liuos ympättiin välittömästi tetrabutyyliammoniumjodidilla, sitten dikloorimetaani poistettiin vakuumissa ja saostunut tetra-butyyliammoniumjodidi poistettiin suodattamalla. Suodoksesta otsikkoyhdiste siirrettiin 50 mlraan vesifaasia 1-n kloorivetyhapolla (pH 3,Q, 5°C) ja vesifaasista orgaaniseen faasiin (50 ml etyyliasetaatti) natriumvetykarbonaattiliuoksella (pH 7,0, 5°C). Orgaanista faasia pestiin vedellä ja otsikkoyhdiste siirrettiin uudelleen vesifaasiin yllä kuvatulla tavalla. Kylmäkuivaarnalla vesi-faasi saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena.
NMR-spektri (D20) osoitti signaalit kohdissa S- 1,38 (s, 6H, 2-CH3), 1,43 (s, 3H, 2-CH3), 1,55 (s, 3H, 2-CH3), 1,56 (d, 3H, CHCH3) , 3,50 (m, 2H, 6<=C -H ja 6/3 -H), 4,53 (s,lH, 3-H), 4,55 ja 4,59 (2s, 1H, 3-H), 4,96 (m, 1H, 5-H), 5,26 (s, 1H, CHNH2), 5,51 (s, 2H, 5-H ja 6-H), 6,95 (m, 1H, CHCH3) ja 7,51 (s, 5H, arom. CH) ppm.
32 7 3 2 2 0
Esimerkki 12 6/3 -bromipenisillanoyylioksimetyyli-6- (D-ot-amino-cxC-fenyy-liasetamido)-penisillanaattihydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,82 g (1,4 mmoolia) tet-rabutyyliammonium-6-(D-O^-amino-o^-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia seoksessa, jossa oli 2,8 ml etyyliasetaattia ja 1,4 ml di-kloorimetaania, lisättiin liuos, jossa oli 0,60 g (1,4 mmoolia) jodimetyyli-6/3 -bromipenisillanaattia 5,6 mlrssa etyyliasetaattia. Kun oli sekoitettu muutama minuutti huoneenlämpötilassa kiteistä tetrabutyyliammoniumjodidia alkoi saostua. Dikloorimetaani poistettiin reaktioseoksesta vakuumissa, kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin kaksi kertaa 2,5 ml:11a etyyliasetaattia. Suodosta pestiin 5 ml:11a vettä, orgaaniseen faasiin lisättiin 10 ml tuoretta vettä ja vesifaasin pH säädettiin arvoon 3,1 lisäämällä sekoittaen 1-n kloorivetyhappoa. Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivat-tiin ja saatiin haluttu yhdiste värittömänä vaahtona.
NMR-spektri (D20) osoitti signaalit kohdissa (T= 1,34 (s, 3H, 2-CH3), 1,36 (s, 3H, 2-CH3), 1,43 (s, 3H, 2-CH3), 1,58 (s, 3H, 2-CH3), 4,54 (s, 1H, 3-H), 4,75 (s, 1H, 3-H), 5,24 (s, 1H, CHNH2), 5,46-5,62 (m, 4H, 5-H ja 6-H), 5,88 (leveät, 2H, 0CH20) ja 7,47 (s, 5H, arom. CH) ppm.
Esimerkki 13 1, l-diokso-6 c?(-klooripenisillanoyylioksimetyyli-6- (D-oC-amino-o( -fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi Korvaamalla esimerkin 12 menetelmässä jodimetyyli-6/8 -bro-mipenisillanaatti jodimetyyli-1,l-diokso-6o(-klooripenisillanaatil-la saatiin otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona.
NMR-spektri (D20) osoitti signaalit kohdissa S= 1,35 (s, 6H, 2-CH3), 1,41 (s, 3H, 2-CH3), 1,53 (s, 3H, 2-CH3), 4,57 (s, 1H, 3-H), 4,73 (s,1H, 3-H), 5,08 (s, 1H, 5-H tai 6-H), 5,26 (s, 1H, CHNH2), 5,34 (s, 1H, 5-H tai 6-H), 5,49 (s, 2H, 5-H ja 6-H), 5,94 (leveä, 2H, 0CH20) ja 7,49 (s, 5H, arom. CH) ppm.
Esimerkki 14 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-°(-amino-c^-fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi A. l,l-diokso-6 C*-bromipenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-o£-amino-Q( -fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi 33 7 3 2 2 0
Korvaamalla esimerkin 12 menetelmässä jodimetyyli-6/3-bro-mipenisillanaatti jodimetyyli-1, l-diokso-6c>C-bromipenisillanaatilla saatiin haluttu yhdiste värittömänä vaahtona.
NMR-spektri (D20) osoitti signaalit kohdissa S= 1,36 (s, 6H, 2-CH3), 1,41 (s, 3H, 2-CH3), 1,54 (s, 3H, 2-CH3), 4,57 (s, 1H, 3-H), 4,71 (s, 1H, 3-H), 5,09 (s, 1H, 5-H tai 6-H), 5,27 (s, 1H, CHNH2), 5,35 (s, 1H, 5-H tai 6-H), 5,50 (s, 2H, 5-H ja 6-H), 5,95 (leveä, 2H, OCH20) ja 7,50 (s, 5H, arom. CH) ppm.
B. 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (D-c^-amino-oi.- fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 1,l-diokso-6 o(-bromipenisillanoyyliok-s ime tyyli-6- (D-oC -amino-C>(-f enyy liasetamido) -peni s i Hanaa tt ia (vapautettu 1,36 g:sta vastaavaa hydrokloridia) 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 25 ml vettä ja 0,7 g 10 %:sta palladium-hiili-katalyyttiä ja seosta ravisteltiin 40 minuuttia vetykehässä. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla vesifaasin pH säädettiin arvoon 2,5 1-n kloorivetyhapolla. Eristetystä vesifaasista otsik-koyhdiste siirrettiin orgaaniseen faasiin (25 ml etyyliasetaattia) kaliumve.tykarbonaattivesiliuoksella (pH 7,0,.5°C) ja takaisin tuoreeseen vesifaasiin 1-n kloorivetyhapolla (pH 2,7). Vesifaasi kyl-mäkuivattiin ja saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena.
Tuotteen NMR-spektri oli sama kuin esimerkissä 1 kuvatulla yhdisteellä.
Esimerkki 15 6 β-jodipenisillanoyylioksimetyyli-6- (D-o(.-amino-c^-fenyyli- asetamido)-penisillanaattihydrokloridi
Seuraten esimerkissä 12 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla jodimetyyli-ö^-bromipenisillanaatti jodimetyyli-6^ -jodipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona.
NMR-spektri (D20) osoitti signaalit kohdissa 6= 1,33 (s, 3H, 2-CH3), 1,38 (s, 3H, 2-CH3), 1,45 (s, 3H, 2-CH3), 1,60 (s, 3H, 2-CH3), 4,56 (s, 1H, 3-H), 4,74 (s, 1H, 3-H), 5,22 (s, 1H, CHNH2), 5,3-5,7 (m, 4H, 5-H ja 6-H), 5,92 (leveät, 2H, 0CH20) ja 7,49 (s, 5H, arom. CH) ppm.
34 73220
Esimerkki 16 6 /S-klooripenisillanoyylioksimetyyli-6- (D-o( -amino--fenyyliasetamido) -periisi Hartaat ti hydrok loridi Seuraten esimerkissä 12 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla jodimetyyli-6/Φ -bromipenisi Hanaatti jodimetyyli-6 /ff-kloori-penisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1790-1770 ja 1690 cm”1.
Esimerkki 17
Klavulanoyylioksimetyyli-6- (D-°£--amino- o(rfenyyliasetamido) -penisillanaattihydrokloridi A . Jodimetyyli-6- (D-οί. - atsido-- fenyyliasetamido) -penisil-lanaatti
Liuokseen, jossa oli 1,32 g (3 mmoolia) kloorimetyyli-6-(D-^-atsido-C(-fenyyliasetamido) -penisillanaattia 25 ml:ssa asetonia, lisättiin 1,80 g (12 mmoolia) natriumjodidia ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä uutettiin 25 ml: 11a etyyliasetaattia, uute konsentroitiin n. 3 ml:ksi ja pylväs-kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin l:l-seosta. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin otsikkoyhdiste kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa &= 1,58 (s, 3H, 2-CH3), 1,67 (s, 3H, 2-CH3), 4,47 (s, 1H, 3-H), 5,13 (s, 1H, CHN3), 5,52-5,82 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 6,00 (ABq, 2H, OCH2I), 7,4 (s, 5H, arom. CH) ja 7,0-7,4 (m, 1H, CONH), ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
B. Klavulanoyylioksimetyyli-6- (D-°(.-atsido-Q(-fenyyliaset-amido)-penisillanaatti
Liuokseen, jossa oli 378 mg (0,73 mmoolia) jodimetyyli-6-(D-Cs(-atsido-(X-fenyyliasetamido)-penisillanaattia 3,8 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, lisättiin 90 mg (0,44 mmoolia) litiumklavulanaattia ja seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpö-tilassa. Seosta laimennettiin 90 ml :11a etyyliasetaattia, pestiin kolme kertaa 20 ml :11a vettä ja sitten 10 ml:11a kyllästettyä nat-riumkloridivesiliuosta, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa.
Näin saatu keltainen öljy puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin 1:4-seoksella ja saatiin haluttu yhdisteen hiukan kellertävänä vaahtona.
35 73220 NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa &= 1,51 (s, 3H, 2-CH3), 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 3,11 (d, J = 17 Hz, 1H, 6-H), 3,51 (dd, J3 = 17 Hz, J2 = 3 Hz, 1H, 6-H), 4,25 (d, J = 7 Hz, 2H, CH2OH), 4,51 (s, 1H, 3-H), 4,92 (m, 1H, =CH-), 5,13 (s, 1H, 5-H), 5,13 (s, 1H, 3-H), 5,5-5,8 (m, 3H, 5-H, 6-H ja CHN3), 5,89 (ABq, 2H, 0CH20), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H, CONH) ja 7,41 (m, 5H, arom.
CH) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
C . Klavulanoyylioksinietyyli-6- (D-d -amino- o(-fenyyliasetami-do)-penisillanaattihvdrokloridi
Liuos, jossa oli 130 mg (0,22 mmoolia) klavulanoyylioksi-metyyli-6- (D- o^-atsido- cs(-fenyyliasetamido) -penisillanaattia 20 ml: ssa etyyliasetaattia, lisättiin kolmikaulakolviin, joka oli varustettu kaasun tulo-poistoputkella, lasi-kalomeliyhdistelmäelek-trodilla ja byretillä. Lisättiin 20 ml vettä ja 130 mg 10 %:sta palladium-hiilikatalyyttiä ja systeemiä huuhdeltiin typellä. Sekoitettuun seokseen johdettiin vetyä ja pH pidettiin arvossa 2,5 lisäämällä samanaikaisesti 0,1-n kloorivetyhappoa. Hapon kulumisen päätyttyä kolvia huuhdeltiin typellä ja katalyytti poistettiin suodattamalla. Vesikerros eristettiin, suodatettiin ja kylmäkuivattiin, : jolloin saatiin haluttu yhdiste värittömänä jauheena.
; NMR-spektri /(CD^^O/ osoitti signaalit kohdissa & = 1,30 (s, 3H, 2-CH3) , 1,44 (s, 3H, 2-CH.j) , 3,12 (d, J = 17 Hz, 1H, 6-H), 3,65 (dd, J3 = 17 Hz, J2 = 3 Hz, 1H, 6-H), 4,00 (m, 2H, CH2OH), 4,42 (s, 1H, 3-H) 4,75 (m, 1H, -CH=), 5,15 (leveät, 1H, 3-H), 5,40- 5,75 (m, 3H, 5-H, 6-H ja CHNHj), 5,85 (ABq, 2H, OCHjO), 7,50 (m, 5H, arom. CH) ja 9,45 (d, J = 7 Hz, 1H, CONH) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMSrää.
Esimerkki 18
Klavulanoyylioksimetyyli-6-/D-clC-amino-<^- (p-hydroksi-fenyyli)-asetamidoy-penisillanaattihydrokloridi A. Kloorimetyyli-6-/to-bentsyylio]csikarbonyyli-D- Q(-amino-oC - (p-hydrokslfenyyli) -asetamido./-penisillanaatti Suspensioon, jossa oli 2,46 g (5 mmoolia) kalium-6-/N-bents-yylioksikarbonyyli-D- °C-amino- o(-(p-hydroksifenyyli)-asetamido/-penisillanaattia 25 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 3« 73220 2,18 ml (30 mmoolia) kloorijodimetaania ja seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Kun oli laimennettu 100 ml :11a etyyliasetaattia seosta pestiin neljä kertaa 25 ml:11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografioimalla silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja hek-saanin 1:1-seoksella ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä öljynä.
B. Klavulanoyylioksimetyyli-6-/b-°C-amino- d- (p-hydroksi-fenyyli) -asetamid(27-penisillanaattihydrokloridi Seuraten esimerkeissä 17A, 17B ja 17C kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla kloorimetyyli-6-(D- °C-atsido- o^-fenyyliasetamido) -penisillanaatti kloorimetyyli-6-/N-bentsyylioksikarbonyyli-D-o(,-amino- OC-(p-hydroksifenyyli)-asetamidq7~penisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä, kylmäkuivattuna jauheena.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1775 ja 169Q cm
Esimerkki 19 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (D,L- c^,-karboksi-o(.-fenyyliasetamido)-penisillanaatin natriumsuola A, 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D,L-o(-bentsyyli-oksikarbonyyli-o^ -fenyyliasetamido)-penisillanaatti Suspensioon, jossa oli 0,98 g (2 mmoolia) natrium-6-(D,L-o^-bentsyylioksikarbonyyli-0(_fenyyliasetamido)-penisillanaattia 10 ml: ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,75 g (2 mmoolia) jodometyy-lipenisillanaatti-1,1-dioksidia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisättiin 50 ml etyyliasetaattia, seosta uutettiin kolme kertaa 12 ml:11a kyllästettyä kalsiumkloridivesi-liuosta, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. öljymäinen jään-näs puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksella ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa 6=· 1,4-1,6 (m, 12H, 2-CH3), 3,46 (m, 2H, 6-H), 4,4-4,5 /m, 2H, 3-H ja CHCO), 4,56-4,65 (m, 2H, 3-H ja 5-H), 5,19 (s, 2H, PhCH20), 5,4-5,75 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 5,9 (ABq, 2H, 0CH20), 7,3 (s, 5H, arom. CH), 7,35 (s, 5H, arom. CH) ja 7,5-7,95 (m, 1H, CONH) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
37 73220 B. 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D,L-oC-karboksi-Q^-fenyyliasetamido)-penisillanaatin natriumsuola Liuokseen, jossa oli 1,0 g (1,4 mmoolia) 1,1-dioksopeni-sillanoyylioksimetyyli-6-(D,L-o(-bentsyylioksikarbonyyli-Q^-fenyy-liasetamido)-penisillanaattia 25 mlrssa etyyliasetaattia, lisättiin 25 ml vettä ja 1,0 g 10 %:sta palladium-hiilikatalyyttiä ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,0. Sekoitettuun seokseen kuplitet-tiin vetyä ja pH pidettiin arvossa 7,0 lisäämällä 0,1-n natrium-hydroksidi vesiliuosta . Kun emäksen kuluminen oli päättynyt (noin tunnin kuluttua) katalyytti poistettiin suodattamalla, vesifaasi eristettiin, suodatettiin, kylmäkuivattiin ja saatiin haluttu yhdiste värittömänä jauheena.
NMR-spektri (D2O) osoitti signaalit kohdissa tf = 1,47 (s, 3H, 2-CH3), 1,53 (s, 3H, 2-CH3), 1,63 (s, 6H, 2-CH3), 3,55 (m, 2H, 6-H), 4,12 (s, 1H, 3-H) , 4,17 (s, 1H, 3-H) , 4,70 (s, 1H, CHCO), 5,0Q (m, 1H, 5-H), 5,4-5,7 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 6,00 (leveät, 2H, OCH2O), 7,42 (s, 5H, arom. CH) ppm. Ulkoisena vertailuaineena käytettiin TMS: ää.
Esimerkki 20 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6/β -aminopenisilla-naattihydrokloridi A. Tetrabutyyliammonium-6/e-aminopenisillanaatti Sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn seokseen, jossa oli • 4,32 g (20 mmoolia) 6^-aminopenisillaanihappoa, 6,8 g (20 mmoolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia, 50 ml dikloorimetaania ja 20 ml vettä, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 1,60 g (40 mmoolia) natriumhydroksidia 3,5 mlrssa vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerroksia uutettiin kaksi kertaa 25 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin haluttu yhdiste viskoosina öljynä.
IR-spektri (CHC13) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1760 ja 1610 cm B. 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6/i? -aminopenisilla-naattlhydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 5,1 g (11 mmoolia) tetrabutyyliammo-nium-6^8-aminopenisillanaattia 25 mlrssa etyyliasetaattia, lisättiin liuos, jossa oli 3,73 g (10 mmoolia) jodimetyylipenisillanaat-ti-l,l-dioksidia 25 mlrssa etyyliasetaattia. Kun oli sekoitettu 38 73220 15 minuuttia huoneenlämpötilassa sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografioimalla Sephadex(^) LH 20:llä eluoiden kloroformin ja heksaanin 65:35-seoksella. Puhdistettu tuote liuotettiin 25 ml: aan etyyliasetaattia, lisättiin 25 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa.
Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivattiin ja saatiin otsikko-yhdiste värittömänä jauheena.
NMR—spektri (D2O) osoitti signaalit kohdissa = 1,52 (s, 3H, 2-CH3), 1,60 (s, 3H, 2-CH3), 1,65 (s, 3H, 2-CH3), 1,76 (s, 3H, 2-CH3), 3,52-3,8 (s, 2H, 6-H), 4,78 (s, 1H, 3-H), 4,90 (s, 1H, 3-H), 5,05-5,25 (m, 1H, 5-H), 5,20 (d, J = 4 Hz, 1H, 6-H), 5,78 (d, J = 4 Hz, 1H, 5-H) ja 6,08 (leveät, 2H, ΟΟΗ30) ppm. Ulkoisena vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
Esimerkki 21 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (p-Q^-amino-0^-fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,98 g (10 ramoolia) D-oC-fenyyliglysyylikloridihydrokloridia 25 ml:ssa dikloorimetääniä, lisättiin Q°C:ssa 1,68 g (20 mmoolia) natriumvetykarbonaattia ja sitten 3,98 g (8 mmoolia) 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- 6-aminopenisillanaattihydrokloridia. Kun oli sekoitettu voimakkaasti 1,5 tuntia Q°C:ssa seos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin jääkylmään seokseen, jossa oli 25 ml etyyliasetaattia ja 25 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta. Orgaaninen faasi eristettiin, lisättiin 20 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa. Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivattiin ja saatiin amorfinen jauhe, joka kiteytyi etanoli-butanoni-2:sta. Saatu tuote oli sama kuin esimerkissä 8 kuvattu.
Esimerkki 22 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-o( -amino-Q^.-fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi A. Kalium-6-/N-(l-dimetyyliaminokarbonyylipropen-2-yyli)-D-OC-amino-o(-fenyyliasetamido/-penisillanaatti Liuokseen, jossa oli 27,3 g (48 mmoolia) trietyyliammonium-(1—dimetyyliaminokarbonyylipropen-2-yyli) -D-^l -amino- OC- 39 73220 fenyyliasetamidq/-penisillanaattia 1 litrassa asetonia, lisättiin tiputtaen 49 ml 1-m kalium-2-etyyliheksanoaattia asetonissa. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia huoneenlämpötilassa sakka eristettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen metanoli-isopropanolista ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 201-203°C (hajoaa), /0(/^0 = +174° (c = 1, vesi).
B. 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (D- amino- ¢(.-fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,49 g (11 mmoolia) kalium-6-/li- (l-dimetyyliaminokarbonyylipropen-2-yyli) -D-t^-amino-<^-fenyyliasetamido/-penisillanaattia 25 mlissa N,N-dimetyyli-formamidia, lisättiin 3,73 g (10 mmoolia) jodimetyylipenisilla-naatti—1,1-dioksidia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 5°C:ssa.
Kun oli laimennettu 100 ml:11a etyyliasetaattia seosta uutettiin neljä kertaa 25 ml:11a vettä ja 25 ml :11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa puoleen alkuperäistilavuudesta. Lisättiin 25 ml vettä ja seoksen näennäinen pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä sekoittaen 2-n kloorivetyhappoa. Hydrolyysin aikana tätä pH-arvoa ylläpidettiin lisäämällä jatkuvasti kloorivetyhappoa. Hapon kulumisen päätyttyä (noin 30 minuutin kuluttua) vesifaasi eristettiin, kyl-mäkuivattiin ja saatiin yhdiste, joka etanoli-butanoni-2:sta uudel-leenkiteyttämisen jälkeen oli sama kuin esimerkissä 8 kuvattu. Esimerkki 23 1,l-diokso-6 /6-(2,6-dimetoksibentsamido)-penisillanoyyliok-simetyyli-6-(D-o^-amino- o(-fenyyliasetamido)-penisillanaat-tihydrokloridi
Lisättiin Q,75 g (2 mmoolia) natrium-6-(D- fc^-amino-fenyyliasetamido)-penisillanaattia jääkylmään liuokseen, jossa oli 1,11 g (2 mmoolia) jodimetyyli-ljl-diokso-ö^S-(2,6-dimetoksibentsamido) -penisillanaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Muodostunutta liuosta seisotettiin 30 minuuttia jäähauteessa, laimennettiin 40 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin neljä kertaa 10 ml:11a vettä. Orgaanista faasia ja vettä sekoitettiin samalla lisäten kloorivetyhappoa pH-arvoon 2,5. Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivatuin ja saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena.
40 73220 NMR-spektri (CD^OD, TMS sisäisenä vertailuaineena) osoitti signaalit kohdissa S= 1/47 (s, 3H, 2-CH3), 1,50 (s, 6H, 2-CH3), 1,58 (s, 3H, 2-CH3), 3,83 (s, 6H, 0CH3), 4,5Q (s, 1H, 3-H), 4,69 (s, 1H, 3-H), 5,18 (s, 1H, CHNH2), 5,21 (d, J = 4 Hz, 1H, 5-H), 5,4-5,8 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 6,00 (m, 2H, 0CH20), 6,27 (d, J = 4 Hz, 1H, 6-H), 6,73 (d, 2H, arom. 3-H ja 5-H), 7,43 (t, 1H, aroin.
4-H) ja 7,53 (s, 5H, arom. CH) ppm.
Esimerkki 24 1- (1,1-dioksopenisillanoyylioksi) -etyyli-6-/D-o( -amino-^-(p-hydroksifenyyli)-asetamido7~penisillanaattihydrokloridi Seuraten esimerkin 10B menetelmää, mutta korvaamalla jodi-metyyli-1,1-dioksopenisillanaatti 1-jodietyyli-1,1-dioksopenisilla-naatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1785, 1690 ja 1655 cm-1.
Esimerkki 25 &β -bromipenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-c^-amino-,P^-(p-hydroksifenyyli)-asetamido7~penisillanaattihydrokloridi Korvaamalla esimerkin 10B menetelmässä jodimetyyli-1,1-di-oksopenisillanaatti jodimetyyli-6/8-bromipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdite hiukan kellertävänä jauheena.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1790, 1775 ja 1690 cm
Esimerkki 26 6 β-jodipenisillanoyylioksimetyyli-6-/b-o^-amino-o(-(p-hydroksifenyyli)-asetamido/-penisillanaattihydrokloridi Seuraten esimerkissä 10B kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla jodimetyyli-1,1-dioksopenisillanaatti jodimetyyli-6^ -jodipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste amorfisena jauheena.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1790, 1775 ja 1685 cm"1.
Claims (6)
1 I 1 («> 0= I-N —^ K 't-0-^Η-Α J r3 jossa R3 ja A merkitsevät kuten yllä, mukaisen 6-aminopenisil-laanihappoesterin tai sen trialkyylisilyylijohdannaisen reagoida hapon reaktiokykyisen johdannaisen XII kanssa, joka on yleistä kaavaa R^-CH-COOH (XII) B jossa R^ merkitsee kuten yllä ja B on ΝΗβ* tai Hai-, tai « 73220 c) annetaan yleisen kaavan XIII mukaisen aminopenisilliinin Rj-CH-CO-NH 5 ? Sv . NH2 T f p (XIII) 0= I-N — o reagoida kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa A-CH-X (VIII) R3 joissa kaavoissa R^, R3 ja A merkitsevät kuten yllä, M on kationi ja X on halogeeniatomi tai vastaava poistuva ryhmä, jonka jälkeen kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen sellaisenaan, suolan muodossa, puhtaina diastereameereinä tai niiden seoksina tai puhtaiden diastereaneerien tai niiden seosten suolana.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyylioksialkyyli- 6- («,o(-disubstituoitujen asetamido)penisillanaattien valmistamiseksi, joilla on kaava I Rj-CH—CO-NHlS 0= 1 N (I) K 'p-O-CH-A l *3 jossa Ri on fenyyli tai 4-hydroksifenyyliryhmä, R2 on primäärinen amino- tai karboksiryhmä, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyli-ryhmä, mieluiten metyyliryhmä, ja A on i) kaavan II mukainen radikaali °r «10 r eV 1 Τ' <m 0 > jossa R4 on vety- tai halogeeniatomi ja R5 on vetyatomi tai asyyliaminoryhmä ja ainakin toinen ryhmistä R4 ja R5 on vety, ii) kaavan lii mukainen radikaali * H H s Tf_X jossa Rg on halogeeniatomi, tai iii) kaavan (IV) mukainen radikaali H [j, j (IV) r~ »I-»- 42 7 3 2 2 0 jossa R7 on hydroksiryhmä, sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien happojen tai emästen kanssa muodostuvien suolojen, kaavan I mukaisten puhtaiden diastereomeerien, niiden seosten, ja diastereaneerien ja niiden seosten suolojen valmistamiseksi , tunnettu siitä, että a) kaavan V mukainen yhdiste B 1 1 I ' 0=1-N —^ (V) K p-0-<j:H-A i *3 jossa , R3 ja A merkitsevät kuten yllä ja B on atsidoryhmä, suojattu aminoryhmä tai suojattu karboksiryhmä, hydrataan kata-lyyttisesti tai hydrolysoidaan A:n ja B:n määrittelystä riippuen, tai b) annetaan kaavan XI H H HgV? ly s\y^
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 1,1-dioksopenisillanoyylioksi-metyyli-6-(D-«-amino-«-fenyyliasetamido)penisillanaattihydroklo-ridi.
3. Patenttivaatimuksen le) mukainen menetelmä tunnettu siitä, että kaavassa VIII X on jodi.
4. Välituotteena yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen R2 I I I ' (I) K 'C-0-γΗ-Α l R3 valmistuksessa käyttökelpoinen yhdiste V, jonka kaava on 44 7 3 2 2 0 H H R1-CH-CO-NH<=. -iy S s, B J \ Τ' (V) K 'C-O-CH-A i S, joissa kaavoissa R^ on fenyyli tai 4-hydroksifenyyliryhmä, R2 on primäärinen amino- tai karboksiryhmä, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, B on atsidoryhmä, suojattu aminoryhmä tai suojattu karboksiryhmä, ja A on radikaali jonka kaava on II, m tai IV _ R. »V » H H H H-***» Rr : = c *ΛΓ7 tTf TrY rtr II III IV jossa R4 on vety- tai halogeeniatorni, R5 on vetyatomi tai asyyli-aminoryhmä, jolloin ainakin toinen ryhmistä R4 ja R5 on vety, Rg on halogeeniatorni ja R7 on hydroksiryhmä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste tunnettu siitä, että, B on bentsyylioksikarbonyyliamino, 1-N,N-dimetyyliamino-karbonyylipropen-2-yyli-amino tai bentsyylioksikarbonyyli.
6. Välituotteena kaavan I mukaisen yhdisteen Rj-CH-CO-NH 5 ® Sn. . *2 0=lj T K p-0-(j:H-A i R3 valmistuksessa käyttökelpoinen yhdiste XI, jonka kaava on H H H2^LJ/Sy 0=1-N —Λ (XI) K 'r_o-<j:H-A i R3 45 73220 joissa kaavoissa on fenyyli tai 4-hydroksifenyyliryhmä, r2 on primäärinen amino- tai karboksiryhmä, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja A radikaali, jonka kaava on II, III tai IV "jOivV ji¥ pj pj *f°- ffo- ifo- II III IV jossa r4 on vety- tai halogeeniatorni, R5 on vetyatomi tai asyyli-aminoryhmä, jolloin ainakin toinen ryhmistä R4 ja R5 on vety, Rg on halogeeniatorni ja R7 on hydroksiryhmä.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI870555A FI76807C (fi) | 1979-02-13 | 1987-02-11 | Nya -laktamasinhibitorfoereningar. |
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7905020 | 1979-02-13 | ||
GB7905020 | 1979-02-13 | ||
GB7921341 | 1979-06-19 | ||
GB7921341 | 1979-06-19 | ||
GB7927761 | 1979-08-09 | ||
GB7927761 | 1979-08-09 | ||
GB7939473 | 1979-11-14 | ||
GB7939473 | 1979-11-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI800411A FI800411A (fi) | 1980-08-14 |
FI73220B FI73220B (fi) | 1987-05-29 |
FI73220C true FI73220C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=27449109
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI800411A FI73220C (fi) | 1979-02-13 | 1980-02-11 | Foerfaranden och mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6- ( , -disubstituerade acetamido)penicillanater. |
FI870555A FI76807C (fi) | 1979-02-13 | 1987-02-11 | Nya -laktamasinhibitorfoereningar. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI870555A FI76807C (fi) | 1979-02-13 | 1987-02-11 | Nya -laktamasinhibitorfoereningar. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4840944A (fi) |
AR (1) | AR230286A1 (fi) |
AT (1) | AT368507B (fi) |
AU (1) | AU532531B2 (fi) |
CA (1) | CA1230113A (fi) |
CH (2) | CH646436A5 (fi) |
CS (1) | CS234015B2 (fi) |
CY (1) | CY1205A (fi) |
DD (1) | DD149529A5 (fi) |
DE (2) | DE3005164C2 (fi) |
DK (1) | DK160943C (fi) |
ES (1) | ES488494A0 (fi) |
FI (2) | FI73220C (fi) |
FR (1) | FR2449089A1 (fi) |
GB (2) | GB2044255B (fi) |
GR (1) | GR74091B (fi) |
HK (1) | HK5684A (fi) |
HU (1) | HU182604B (fi) |
IE (2) | IE49880B1 (fi) |
IL (1) | IL59203A (fi) |
IT (1) | IT1147306B (fi) |
KE (1) | KE3309A (fi) |
LU (1) | LU82164A1 (fi) |
MA (1) | MA18731A1 (fi) |
MY (1) | MY8500006A (fi) |
NL (1) | NL8000775A (fi) |
NZ (1) | NZ192762A (fi) |
PH (1) | PH16326A (fi) |
PL (1) | PL125079B1 (fi) |
PT (1) | PT70805A (fi) |
SE (2) | SE446186B (fi) |
SG (1) | SG43783G (fi) |
YU (1) | YU42659B (fi) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
US4342768A (en) * | 1979-10-22 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics |
US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA81306B (en) * | 1980-01-21 | 1982-02-24 | Bristol Myers Co | Chemical compounds |
US4340539A (en) | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4380512A (en) * | 1980-12-11 | 1983-04-19 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone and salts and esters thereof |
US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
IN159362B (fi) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer | |
IN157669B (fi) * | 1981-03-23 | 1986-05-17 | Pfizer | |
US4376076A (en) | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
US4321196A (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4419284A (en) | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4393001A (en) | 1981-03-23 | 1983-07-12 | Pfizer Inc. | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates |
US4381263A (en) * | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
US4582829A (en) * | 1981-09-09 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
US4540687A (en) * | 1981-09-09 | 1985-09-10 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
PL136237B1 (en) * | 1981-09-09 | 1986-02-28 | Pfizer Inc | Process for preparing novel derivatives of 6'-/2-amino-/4-acyloxyphenyl/acetamido/-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
US4351840A (en) * | 1981-09-18 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
US4359472A (en) | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
US4444686A (en) * | 1982-01-25 | 1984-04-24 | Pfizer Inc. | Crystalline penicillin ester intermediate |
US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
EP0126090A1 (en) * | 1982-10-26 | 1984-11-28 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, preparation and use |
US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
US4868297A (en) * | 1982-12-06 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | Process for preparing sultamicillin and analogs |
US4462934A (en) | 1983-03-31 | 1984-07-31 | Pfizer Inc. | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides |
US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
WO1991016326A1 (en) * | 1990-04-13 | 1991-10-31 | Pfizer Inc. | Process for sultamicillin intermediate |
ES2161602B1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina. |
WO2007004239A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Morepen Laboratories Limited | New polymorphic form of sultamicillin tosylate and a process therefor |
TR201922977A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | T C Erciyes Ueniversitesi | Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem |
CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1303491A (fi) * | 1970-03-24 | 1973-01-17 | ||
GB1335718A (en) * | 1971-05-05 | 1973-10-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation |
US3838152A (en) * | 1971-10-07 | 1974-09-24 | American Home Prod | Poly alpha-amino penicillins |
GB1467604A (en) * | 1974-06-27 | 1977-03-16 | Toyama Chemical Co Ltd | Bis-type penicillins and process for producing the same |
GB1573614A (en) * | 1976-02-25 | 1980-08-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl cephalosporanates |
GB1578128A (en) * | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
GB1579931A (en) * | 1976-04-15 | 1980-11-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Bis-penicillanoyl-oxy-alkanes |
IN149747B (fi) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
US4197240A (en) * | 1977-12-23 | 1980-04-08 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Penicillin derivatives |
US4244951A (en) | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1980
- 1980-01-21 IE IE111/80A patent/IE49880B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 IE IE2654/83A patent/IE49881B1/en unknown
- 1980-01-23 IL IL59203A patent/IL59203A/xx unknown
- 1980-01-24 US US06/118,063 patent/US4840944A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-25 PH PH23555A patent/PH16326A/en unknown
- 1980-01-25 CY CY1205A patent/CY1205A/xx unknown
- 1980-01-25 GB GB8002682A patent/GB2044255B/en not_active Expired
- 1980-01-25 GB GB08221654A patent/GB2108107B/en not_active Expired
- 1980-01-30 NZ NZ192762A patent/NZ192762A/en unknown
- 1980-01-31 YU YU244/80A patent/YU42659B/xx unknown
- 1980-01-31 AR AR279816A patent/AR230286A1/es active
- 1980-02-05 AT AT0061580A patent/AT368507B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 CA CA000345227A patent/CA1230113A/en not_active Expired
- 1980-02-07 NL NL8000775A patent/NL8000775A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-08 PT PT70805A patent/PT70805A/pt active IP Right Revival
- 1980-02-08 MA MA18928A patent/MA18731A1/fr unknown
- 1980-02-11 FI FI800411A patent/FI73220C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 DD DD80218994A patent/DD149529A5/de unknown
- 1980-02-11 CH CH110080A patent/CH646436A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 DE DE3005164A patent/DE3005164C2/de not_active Expired
- 1980-02-12 DE DE3050895A patent/DE3050895C2/de not_active Expired
- 1980-02-12 LU LU82164A patent/LU82164A1/fr unknown
- 1980-02-12 FR FR8003061A patent/FR2449089A1/fr active Granted
- 1980-02-12 PL PL1980221964A patent/PL125079B1/pl unknown
- 1980-02-12 GR GR61189A patent/GR74091B/el unknown
- 1980-02-12 ES ES488494A patent/ES488494A0/es active Granted
- 1980-02-12 SE SE8001099A patent/SE446186B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 CS CS80929A patent/CS234015B2/cs unknown
- 1980-02-12 DK DK059480A patent/DK160943C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 IT IT19865/80A patent/IT1147306B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-02-12 AU AU55462/80A patent/AU532531B2/en not_active Ceased
- 1980-02-12 HU HU80310A patent/HU182604B/hu unknown
- 1980-12-04 US US06/213,083 patent/US4342772A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-07-21 KE KE3309A patent/KE3309A/xx unknown
- 1983-07-23 SG SG43783A patent/SG43783G/en unknown
- 1983-11-11 CH CH608183A patent/CH645902A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-12 HK HK56/84A patent/HK5684A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-05 SE SE8404462A patent/SE461913B/sv unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY6/85A patent/MY8500006A/xx unknown
-
1987
- 1987-02-11 FI FI870555A patent/FI76807C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI73220C (fi) | Foerfaranden och mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6- ( , -disubstituerade acetamido)penicillanater. | |
JPS6259709B2 (fi) | ||
PL145252B1 (en) | Method of obtaining novel beta-lactame derivatives | |
JPS625987A (ja) | エラスタ−ゼ阻害剤として有用なβ−ラクタムのテトラゾリル誘導体 | |
HU203355B (en) | Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPS5917117B2 (ja) | 抗菌剤の製法 | |
FI71741B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6-(substituerade amidino) penicillanater | |
KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
FI81103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acetoximetyl och -etoxikarbonyloxietyl penemestrar. | |
US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
US4735938A (en) | 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics | |
US3864331A (en) | Acyloxymethyl esters of {60 -aminopenicillins | |
KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
KR850001066B1 (ko) | 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산술폰, 2염 또는 그의 에스테르의 제조방법 | |
US4046904A (en) | Novel penicillin, and its preparation and use | |
GB2157284A (en) | 6- beta -halopenicillanic acid salts | |
GB2113681A (en) | B-lactam antibiotics | |
PL129153B1 (en) | Process for preparing 6beta-/2-/2'-methylphenoxycarbonyl/-2-thienyl-3'-acetamido/-penicillanic acid | |
CS199669B2 (en) | Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids | |
IL43361A (en) | 3-(tetrazolo(4,5-b)pyridiazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem 4-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS58192889A (ja) | ペニシリン類、それらの製造方法及びそれらを含有する組成物 | |
JP2000302787A (ja) | 抗菌性ペネム化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD A/S (LOEVENS KEMIS |