CS234015B2 - Method of nwew acyloxyalkyl-6-(alpha,alpha-disubstited acetamide)penicillinates making - Google Patents
Method of nwew acyloxyalkyl-6-(alpha,alpha-disubstited acetamide)penicillinates making Download PDFInfo
- Publication number
- CS234015B2 CS234015B2 CS80929A CS92980A CS234015B2 CS 234015 B2 CS234015 B2 CS 234015B2 CS 80929 A CS80929 A CS 80929A CS 92980 A CS92980 A CS 92980A CS 234015 B2 CS234015 B2 CS 234015B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- compound
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby dosud nezněných Д-laktamových sloučenin, včetně jejich farmaceuticky přijatelných netoxických solí s kyselinami nebo bázemi. Tyto nové sloučeniny lze podle jejich struktury označit jako acyloxyálkyl-б-(a,α-disubstituované acetamido) penicilináty.
Vynález tak poskytuje nové sloučeniny použitelné při léčení bakteriálních infekcí. Tyto, nové sloučeniny jsou významně účinné především proti bakteriím produkujícím enzym β -laktamázu.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu, které jsou cennými antibiotiky v humánní a veterinární medicíně, mají obecný strúktůrní vzorec I
(I) ve kterém značí fenylovou, 4-hydroxyfenylovou, 1,4-cyklohexadienylovou nebo 3-thienylovou skupinu, ^2 značí aminoskupinu nebo kyrboxylovou skupinu,
Hj značí atom vodíku nebo Oj-Cc-altylovou, fenylovou nebo fenyl-CpC^-alkylovou skupinu, s výhodou mettylovou, fenylovou·nebo benzylovou skupinu, a
A značí 1,1-dioxo-penicilenoyloxy-, klivulanoyloxy-, 1,1-dioxo-*6ia.fiahilo-<enpenicilanoyloxy-, 1,1adioxoa6βa/2,adiimethoxybenz-amiid/-ppnicillnoyloχy- nebo óe-halo-en: ' penicilwioyloxyaskupinu, přičemž halogen je chlor, brom nebo jod.
Hvězdička v postranním řetězci a v případě, že R-j je jiné než atom vodíku, znaménko mečíku +, v esterovém zbytku, označují chirální centra, která jsou příčinou vzniku diastereomerních forem sloučenin obecného vzorce I. Vynález zahrnuje výrobu věech takových diastereometrů, právě jako jejich směěí.
Soli sloučenin vyráběných podXe vynálezu jsou farmaaeuticky přijatelné soli s kyselinami nebo na bázi v závislosti na tom, zda R2 značí primární aminoskupinu nebo karboxylovou skupinu.
Jako vhodné . kyseliny lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromolidíkovou, jldovodíkovou, fosforečnou, sírovou, dusičnou, ^-toluens^forovou, methusifonovou, mávaní, octovou, propionov'ou, citrónovou, vinnou, mEaeinovou, pamoovou, a paCdi-pupy^a^i^!) benzoovou (probennecd). Jako vhodné soli s bázemi lze uvést soli s Ukaliclými kovy ' nebo soli s Covyya.CiaLických zemin, .například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, stejně jako amonné soli nebo soli s vhodnými netoxicCými uniiny, například s nižšími alkylaminami, jako s triettyamdnem, nižšími například 2-hydrooxyttylaminem, bis-C2-^ydilχyettyl)wtlinem nebo tria-(2-Уydloχpetlyll)адcinem, cyClovlCylaшinУť například s dicyklohejorlminem, nebo benzylaminy, například s N,N-dibenzylet}yyeánnamiineé nebo dibenzylminem, aniž by tyto příklady nějak lmeeovιV.y vynález. Rovněž soli s kyselými nebo bázickými aitibiotiCy patří do rozsahu vynálezu. V některých případech je výhodné používat dobře rozpustné soU, zatímco v jiných případech róůže být vhodné použít jenom málo rozpustné soli, například s cílem získat prolongovaný účinek. Prolongovaného účinku lze zejména dooííit ze pouuití solí s prlbeáecCdem, což blokuje tubulární vylučování 0-1 aramových sloučenin.
Při klinickém léčení baкCeriáláíít infekcí je vážným problémem to, že bakCerie produlk^jc! Paikrtmázu se vystytuuí stále častěji. Tyto enzymy CíV^1^ív^;^:í většinu penicilinů v cefalosplriáů v je dobře známo, že ealakaemázy jak z givéolelitivnííh, tak z grlééáeglivních bakCeeií přispívá významné k rezistenci bCCteií vůči /ř-lakemovým
Byly popsány četné přirozeně se vystyyuuící inhibitory palakVrnáz, včetně kyseliny Cllvullnlié v kyseliny divanové. V současné době bylo nalezeno, že mnohé polysyntetické pal atomové sloučeniny, například 1,1adioxid kyseliny penicClanlié, 1,t-dClxid kyseliny 6 aactloi,peáicClínlié, série derivátů kyseliny CIivuIsnové, kyseliny 6p -br^meenidrnové, sulfonu meethcilinu v sulfonu mmaí podobné biologické vlastno^i· S maLými výjimkami tyto sloučeniny maj jenom nízkou vnibakCeriální účinnost proti většině gram pozitivních v grlmáegli'’iiíít mikroorganismů, jsou však účinnými inhibitory velkého mnoseví e-iaktrnáz. tyto sloučeniny působí ^i^<^i^r51.sti^c^Cy v se zvolenými eeniciliáy v íeflllselriáy proti různým bateriím produ]kljíííé paiaktmázu, protože chrání eerliciliáy v cefllcseliiáy proti С,1С^1с1.
JvC je uvedeno výše, vynález poskytuje nové sloučeniny určené především pro enterální eocιžiií, přičemž jsou významné entiblkteriáláě účinné in viro. Výhodný účinek proti bakteriím produ^u^ím paiatomázu se dodluje tím, že sloučeniny obsahují v jedné v téže molekuLe jako zbytek lntlblkteriáláě vysoce účinného eeniciliás tak i zbytek účinného inhibitoru p-laktmázy. Jsou však nezbytné dvv předpoklady pro vy^dí těchto znaků nových sloučenin. Musí být schopné absorpce z glstiliáteltiááláítl traktu v během· nebo po absorpci musí být hydrolyzováno za uvolnění eeiciliás v inhibitoru paiaktmázy. Bylo uvedeno, že oba z předpokladůjsou splněny v sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž cennými pro-drugs jaC p^i^í<^í1í^í^ů tak i inhibitorů Plaktmázy.
Studie provedené na zvířatech a na lidských dobrovolnících ukazály, že nové sloučeniny jsou snadno absorbovány z gtstolintestinálníhl traktu. Během nebo po absorpci'jsou hydro- . lyžovány za uvolnění ek^im^o-á^i^zích m^síví obou k^pp^ní, přičemž penncilín a inhibitor β-lektmázy postytují simultánně ' vysoké hladiny obou složek v krvi a tkáních. ' Pennciliny jsou tím chráněny proti ^aktivaci β-laktpmázamp.
Účinná absorpce a tydrolýza sloučenin podle vynálezu in vivo je ilusroována studií na lidských po orálních dávkách jedné z nových sloučenin, zejména hydrochlvridu kyseliny 1 ,1-divxlpenicilшΊvyloJypet^hl-6-(D- α-amino- t-fenylacetapidl) peniciltnloé, nazvané dále VD1827. Pro srovnání byla stejné ' skupině dobrovolníků podána ekvimolární mnossví orálně účinné p^^micci-inu a draselné soli Ijl-di-oxidu penicilínové tyseliny. Výsledky těchto studií jsou zahrnuty v tabulkách I a II.
л о р
o -Ρ N O fc в
o >
Φ >
л о хо ф г4 Л
Р »>
а о л м и м •гэ •и
o •rl | Φ H | Ό Ή |
o. | Л | ► |
s | ♦> | O 3« |
Ό | ||
Ή | > | O |
KJ | ||
O | 3 | |
fl | 3 | 3 |
•rl | Ό | |
Ή | r4 | •4 |
•rl ϋ | fa O | |
► | •4 | r4 |
o | Л | |
Ю 3 | 9 | o o |
>5 Λί > XO Ό s
'rl >O O a
M •s 5» O >O r4 >
M
X3 •3 O O.
О»
S* •rl Ό K
H
'S fa XD >
m· CM | co | OO lA | 3 | kO | O- o ιΛΑ |
O | ♦ | ||||
σ\ | 'O | OJ | ол | ||
<4 | r- | c— | LA | gqvo |
Α- | o | LA | rf 4D | |
'Ό | ΙΑ | \O | CO | LASO |
40 | ||||
O | OO | л | O | tsw |
«4 | t— | r— | LA | SJSO |
CM
LA
O
cn | 40 | O\ | miA |
o | o | O | — CM |
£0 o | o | o | o o |
(*A A- A“ A-(*A r- — — CM CM «4000 oo
CO
CQ
OQ
CQ
OQ
CM co rm
CM
CM
CM \O
CM CA
O
LA
O m vo o
O r
LA
A-M
OCM тл
CM CM
A· η n
CM t*nn n
CM
ACM
CT o
CM 'M nn σχΜ· «
Ad rH £>
>>
► | a |
0 | φ |
s | N- 2' |
X» 0 | *φ |
Л | |
Φ | o ► |
СО é
о
0 a | |
s | CA O CM A- |
я | ·“ *“ |
o | |
«4 « |
O « fa P 0
M
LA CM
O *4
CM n n | ||
CM | o | ** |
A | ||
O | o V | o |
moO rAd o
► o έ á lá
x) VID 1827 značí 1,1-dioxopenicillioyloxymethyl 6-(D—a—amino— <x-fenrlacetairt4to)p<Dlcilanát
+) žádný vzorek
Tabulka |II .
Vylučování 1,1-dioxidu kyseliny penicdinové močí po 0 až 6 hodinách u hladovějících dobrovolníků po orálním podání
A. 73 mg draselné soli 1,1-dioxidu kyseliny penicdínové (oddpoíddjííf 63 mg 1,1-dioxidu kyseliny penicil anové) ve vodném roztoku,
B. 170 mg hydroohloridu VD-1827 (odppvíddjící 63 mg 1,1-dioxidu kyseliny penicijniové.) ve vodném roztoku.
Doborolník | Vylučování močí (% dávky) | |
A | B ·. | |
GK | 2,5 | 60 |
MK | 4,0 | 76 |
FJ | 9,5 | 77 |
MM | 5,5 | 73 |
LA | 4,5 | 79 ' . |
Průměr | 5,2 | 71 |
Z tabulky I je zřejmé, že orální podání VB.1827 vede . k podobným hladinám ' anpicdinu v séru, jakých je dosahováno po ekvimolámím mnoství pivampcdinu. Z tabulky I je zřejmé, Se regenerace MEmpcdinu močí po podání VH1827 je srovnatelná s regenerací ná následující po podání pLva^ppnn^ciiinu.
Jak je.ukázáno v tabulce II, bylo vyloučeno močí po orálním.podání příslušné % draselné soli jenom 5,2 % 1,1-dioxidu kyseliny penicilínové. Na Pozdil od toho podání ekvimolárního mnoství VD1827 poskytlo 71 % regenerace 1,1-dioxidu kyseliny penicilínové v pooí, což znovu ilustruje účinnou orální absorpci VD1827.
Při pouustí sloučenin vyrobených poďLe vynálezu anibekkerrální spektrum příslušného pěnic dinu je značně rozšířeno, protože i kmeny produ^ujcí β-lakamázu budou citlivé na léčbu. Jak je uvedeno výše, takové kmeny produ^ujcí β-lktamázu jsou nalézány ve stvjpající míře a.jsou vážným problémem při klinické terapii. Sloučeniny podle vynálezu budou mít pro takový účel mimořádnou cenu.
Terapeuticky ppíí sloučeniny podle vynálezu výhody před pouhými kombinacemi peníici!nů a Inhibitorů β-laktmázy, na které jsou hydrolyzovány nebo před kombinacemi jejich orálně aktivních esterů.
Nappíklad mnohé z inhibitorů 0-tkktmázy, včetně 1,1-dioxi.du kyseliny penicilínové, jsou málo nebo nepravidelně absorbovány z gjstrvintnstiiιálníhv traktu (viz tabulka II). Rovněž mnohé z peniciliiů, včetně jmpicdinu a kabeenidinu, ' jsou nedostatečně absorbovány. Kromě toho individuální změny stupně absorpce četných penicilinů a inhibitorů č-lktamázy mohou vést v ' některých případech k situaci, kdy aktivní složky nejsou přítomny současně nebo v optimálním poměru, i když jsou látky podávány současně.
Některé snadno hyúrolyzovatelné estery p^i^íl^íIí^^ů a inhibitorů 0-lskamázy jsou absorbovány lépe z gjstrviitnstinálníhv traktu než příslušné volné kyseliny. Avšak hydrolýza takových esterů v organimu vede ke zvýšené tvorbě neúčinných vedlejších produktů a ačko].^ tyto vedlejší produkty jsou poměrně nejedovaté, není vhodné vystavovat organismus nežádoucím metaboli^m. Daší nevýhoda při pouužtí kombinací snadno hydOlyzo vatelných esterů penicilinů a inhibitorů 0-laktmázy spočívá v tom, že esterové zbytky zvyšují moOekulární hmoOnnst sloučenin t následně i velikost dávkovači jednotky· Za použití sloučenin podle vynálezu lze siížit podstatně velikost dávkovači jednotky·
Kromě toho, absorpce takových esterů nebude probíhat současně, dokonce i když jsou sloučeniny podány pacientovi ve stejnou dobu· Napiíklad pivaloyloxymeethyester ampicciinu je absorbován velice rychle, zatímco málo rozpustný pLvaLoyl^oxymtthyí^e^^ter jj-laktraázy
1,1-dioxidu kyseliny penicilnové je absorbován mnohem ροι^^ί·'
Všechny tyto nevýhody jsou odstraněny použitím sloučenin připravených podle vynálezu.
Bylo nalezeno, že synergie in vitro mezi různými inhibitory 0-lkktmiázy a různými p РРпПсШпу je zvýšena zejména tehdy, když poměr ppzí oběma složkami je mmzi 3:1 a 1:3. Protože různé pennciliny ρρ|ϊ málo odlišné biologické poločasy a distribuční charakteristiky, poměr ppzí uvolněnými složkami nových látek v orgánech a tkáních · se může do určité míry pměít, avšak obvykle bude ve výši výhodných mmez.
Nové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I se způsobpm podLe vynálezu vyrábějí tak, že sloučenina obecného vzorce XHIa
(XLIIa) ve kterém
R, má vpředu uvedený význam,
B značí primární aminoskupinu NHg nebo skupinu -COOH, azidoskupinu nebo chráněnou ϋ aminoskupinu nebo chráněnou karbovylovou skupinu, a
M značí kation, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce VIII
A-CH-X .i
R3 (VIII), ve kterém,
R3í A ppíí výše uvedené významy a
X je halogen nebo podobné odštěpi^^á skupina, a
a · p°top se vytvoří žádaná sloufon^a otocnéto vzorce 1 bu3 př-po, zn^í-li B skupinu -NHg nebo -COOH, nebo po převedení nebo odštěpení chrámci skupiny, například katalyckou halogenolýzou nebo hydrolýzou, znavili B azidoskupinu, chráněnou amino- nebo·chráněnou karbovylovou skupinu, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I izoluje· jako taková, ve formě soTí,· ve formě čistých diastereopetrů nebo jejich spísí nebo · solí čistých ditstereopttrů nebo jejich spísí.
Způsob podle vynálezu lze provádět tak, že se používá sloučeniny obecného vzorce XIIIa, ve kterém B značí některou z následujících skupin;':
benzoloxykarbonylamino-, trifenylmethylamino-,
-methox^karbonyl-propen- 2-yl-amino-,
1-N,N-diméthylaminokarbonylpropen-2-yl-amino-, benzyloxykarbonylovou a kyanmetňóxýkarbonylovou skupinu.
Je možno výhodně používat sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém X značí jód.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A značí 1,1-dioxopenicilanoyloxýskupinu, je možno vyrábět tak, že se jako výchozí sloučeniny používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XHIa, ve kterém В značí azidoskupinu, chráněnou aminoskupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu, jako například behzyloxykarbonyl amino·*, trifenylmethylamino-, benzylkarbonylovou nebo kyanmethoxykarbonylovou skupinu.
К výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A žnačí klnvulanoyloxý-, 1,1-dioxo-6 β-halogenpenicilanoyloxy- nebo 6 -halogenpeni cil anoyloxy skupinu, je možno jako výchozí sloučeniny používat odpovídající sloučeniny obecného vzorce XlIIa, ve kterém В značí azidoskupinu, chráněnou aminoskupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu, jako například některou z následujících skupin:
benzyloxykarbonylamino-, trifenylmethylamino-,
1-methoxykarbonyl-propen-2-yl-amino-, 1-N,N-dimethylaminokarbonylpropen-2-yl-amino- a benzyloxykarbonylovou a kyanmethyloxykarbonylovou skupinu.
К výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí 1,1-dioxopenicilanoyloxyskupinu, se jako výchozí sloučeniny může použít odpovídající sloučeniny obecného vzorce XlIIa, ve kterém В značí azidoskupinu, chráněnou aminoskupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu, zejména
1-methoxykarbonyl-propen-2-yl-amino- nebo 0
1-N,N-dimethylaminokarbonylpropen-2-yl-amino-skupinu.
К výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí klavulanoyloxy-. 1,1-dioxo-6 α-halogenpenicilanoyloxy- nebo 6 β-halogenpenicilanoyloxyskupinu, je možno jako výchozí sloučeniny používat odpovídající sloučeniny obecného vzorce XlIIa, ve kterém В značí primární aminoskupinu NHg.
Způsob podle vynálezu se výhodně provádí tak, že sloučeniny obecného vzorce I se převádějí na soli s antibiotiky·
Sloučeniny obecného vzorce I lze čistit a izolovat obvyklým způsobem a lze jej získat bu3 jako takové nebo ve formě solí·
Sloučeniny lze v některých případech získávat ve formě diastereomerních směsí, které, je-li to žádoucí, lze dělit známými způsoby, například chromategrafií.
Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro použití ve farmaceutických přípravcích, které jsou upotřebitelné v léčbě infekčních chorob v humánní a veterinární medicíně a kterých lze používat pro veterinární, parenterální a místní aplikaci.
Takové přípravky obsahují jako aktivní složku alespoň jednu látku· ze skupiny sloučenin obecného vzorce I a jejich solí uvedených výše spolu s pevnými nebo tekutými farmaceuticlými nosiči a/nebo zřeďovadly.
V uvedených přípravcích lze měnnt poměr terapeuticky aktivního materiálu k nosiči mezi 1 a 95 hmoonnstními %· Přípravky lze ' zpracovávat ne různé lékové formy, například tablety, pilulky, dražé, čípky, t,obolky, tattlety se zpoíHěiým uvolňováním, suspenze apod·, obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich netoxické soli, jako je uvedeno vý5e, ve směsi s nosiči a/nebo zřeSovadly.
Lze používat farmaceuticky přijatelná, netoxické, organické nebo anor^nické, pevné nebo tekuté nosiče a/nebo zřeňovadla pro přípravu směsí obsah!uících látky podle vynálezu. Vhodné jsou zejména želatina, laktóza, Škrob, talek, steerát hoiFečnQ-tý, rostlinné a živočinné tuky a oleje, gumy, polyalkylenglykoly, pufry nebo d^aSÍ známé nosiče, pomocné látk:y a/neto zřeSovadla léčiv.
Přípravky mohou dále obsahovat jiné terapeuticky aktivní složky, které lze vhodně podávat spolu se sloučeninami podle vynálezu při léčbě infekčních chorob, například dalěí látky s antibakteriálním účinkem, ainitussiva, a^^etika, probenecid atd. Vhodné jsou zejména látky;s antibakteriálním účinkem, které působí synergicky' s jednou nebo oběma aktivními·sloučeninami vzniklými hydrolýzou podle vynálezu in vivo.
Sloučeniny obecného vzorce I lze používat bu3 jako takových nebo ve formě sdí. Sloučeniny jako takové jsou jenom málo rozpustné ve vodě, zatímco mnohé ze soo-í, například hydrochloridy nebo sodné soli, jsou snadno rozpustné ve vodě. Jak je naznačeno výše,·ze sloučenin podlé vynálezu lze připravovat lékové aplikační formy včetně suspenzí a nevodných masst. Famaacutický přípravek pro orální podání může být ve formě suspenze · jedné ze sloučenin podLe vynálezu, přičemž přípravek obsahuje od 10 mg do 100 mg látky na 1 ml vehikula·
Sloučeniny připravené podle vynálezu se poddával v takových dávkách, že požadované aktivity se dosahuje bez současných vedlejších účinků. V humánní terapii se sloučeniny obvykle podávaj dospělým v dávkovačích jednotkách a výhodou od 100 mg až do 1 .· 000 mg, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce I.
Výrazem dávkovači jednot к i?’ se rozumí jednotná, tj, jednotlivá dávka, kterou lze podávat pacientovi a kterou lze snadno m^^ulovat a bdit, existující jako fyzikálně ^a^ilní jetootka o^ahiu^í bu3 tótivní ma^ridl jako takový . nebo jeho směs s plnými neto tekutými farmaceuticlými zřeSovadly, оо^СЛ, rozpouětědly a/nebo pomocnými lávami.
Sloučeniny podle vynálezu ve formě dávkovači jednotky lze podávat jednou nebo vícekrát denně ve vhodných intervalech, závvsejících vždy na stavu pacienta, a v souhlase s předpisem ošetřujícího lékaře.
Denní látkou budou tedy s výhodou moožtví od 0,25 do 15 g sloučeniny obecného vzorce I nebo ekvivalentní množní její soli, definované výše, které lze vhodně r^ddělt do několika jednotlivých dávek.
Při kontinuální terappi pacientů trpící infekčními chorobami představují tablety nebo tobolky vhodné formy farmaceutického přípravku, je-li to · žádouuí,· ve formě · přípravků se zpožiděrým uvolnov^ím.
Ve veterinární praxi lze rovněž používat zmíněných farmaceutických přípravků s výhodou ve formě dávkovačích jednotek obstíiujících od 50 mg do 25 g sloučenin obecného vzorce I nebo příslušného mnžství jejich solí. '
Dři léčbě chorob mléčné žlázy, zejména masSitidy skotu, lze antibSkkeriální látku podávat intrmamámí cestou v tekuté nebo poloiekuté formě, například jako mast nebo společně s pojivý v podstatě ve vodě a v oleji nerozpustnými ve formě grandi.
Sloučeniny obecného vzorce I se účelně podáváSí v mdssví od 3 do 200 m>/kg tělesné hrnoonooti pacienta denně, odpooídaSících u . dospělého pacienta od 0,25 g do 15 g denně nebi ekrivalentní mooství soli sloučeniny obecného vzorce I uvedené vpředu.
Dři láčbě pacientů lze slou^nJ.ny podle vynálezu podáva'i bu3 samotné nebo spolu s ' jiiými terapeuticky .aktivním látkami, například probenecidem, ' které pomá^Sí v boji a hS^kt^e^r^i^^lnř infekcí. Takovou kombinovanou léčbu lze provádět přípravky obsahujícími více nebo všechny terapeuticky aktivní sloučeniny nebo je lze podávat v oddělených přípravcích, přičemž jsou . podávány současně nebo ve vhodných intervalech.
Dři. léčbě ^cientó je denní dávka. podávána bu5 jednorázově nebo v roz^lený^ dávkách, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát . denně.
V následujících přípraváhh.P jsou podroběji popsány postupy pro přípravu nových výchozích látek a meziproduktů.
Příprasal dioxid kyseliny 6 a-^πορ^ΙοΙ-snové
K míchanému roztoku 1,90 g (12 mml) mεnganiзisnu draselného ve 35 ml vody a 1,36 m. (24 mmo.) kyséliny octové byl přikapán při ^pta^ 0 až 5 0C ^tově chladný roztok 1,9 g (6 ranmD draselné soli k/seliny 6 . α-byooooticil snové ve 25 ml vody· Když bylo přidání skončeno (asi během 15 minuu), byla směs míchána po dobu dS-Sích 20 minut při · nízké teplotě. Chhaddcí „lázeň byla odstraněna a ke soOsí bylo přidáno 1,52 g (8. шй) pevného pyrootřičitiBnu sodného, aby bylo zredukováno nadbytečné oxidační činidlo. Vysrážené kysličníky manganu byly odfiltrovány a .asi k 60 ml . filtrátu bylo přidáno 20 g pevného chloridu sodného . a 50 ml ethylacetátu. Hodnota pH soOsí byla . upravena na 1,5 přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové za míchání a organická fáze byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována znovu 25 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty byly prompty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuSeny a odpařeny ve vakuu. Amorfní zbytek takto získaný byl krystalován ze soOsí etUerrdilslorlOУleiUer za vzniku ^-di-oxidu kyseliny 6 a-brlooonncilaolíé, produkt má “tání 124 až 127 0C.
KyssiS.ická draselná sůl výSe uvedené látky byla zíikcána přidáním 3,6 ml roztoku 1 M draselné soli kyseliny 2-^(^1 hexanoové v acetonu k míchanému roztoku 0,94 g (3 mmo)
1,1-dioxidu kyseliny 6 a-broopoticilsnové ve 12 ml acetonu·
NM-spektrum draselné soli ^-di-oxidu kyseliny 6 α-byloooticilsnlvé (CD)OD) vykazovalo signály při 8=1,48 (s, 3H, 2-СЩ^), 1,59 (s, 3H, 2-0^), 4,48 (s, 1H, 3-H), 5,10 (d, J=2Hz, 1H, 6-H), a 5,35 (d, J=2Hz, 1H, 5-H) ppm. Jako . vnitřní standard byl pou^t tet-rsme tthlsil sn.
Příprava 2
1,1-dioxid kyseliny 6 a-chlorpenicilnnové
Náhradou draselné soli kyseliny 6 ά-chlorpenicilanové za draselnou sůl kyseliny a-bromppnicilenové způsobem podle přípravy 1 byl získán 1,1-iioxii kyseliny oa-^c^hlorpenicilfnové v krystalické formě po krysSalizaci z iiisopropyletheru s teplotou tání 134 až 137 °C.
NM-sprnktrum (CDGj) vykazovalo signály při 8 = 1,50 (s, 3H, 2-^), 1,64 (s, 3H,
2-CH3), 4,46 (s, 1H, ·3-H), 4,70(í, J = 1, 5Hz, 1H, 6-H) a 5,.8(í, J = 1,5Hz, 1H, 5-H) ppm. TetramentyУsilan byl pouUit jako vnitřní standard.
KrssaLická draselná sůl výše uvedené sloučeniny byla získána přidáním ekvimolárního mnžství 0,8 M roztoku draselné soli k/seliny 2-ethylheximoové v acetonu k míchenému roztoku 1,1-ííoxííu kyseliny 6 α-chlorpenicilimové v acetonu.
Příprava 3
Chhonneethyl8ter 1,1-ííoxííu kyseliny peniciltnové
K roztoku 1,17 g (5 mmml) 1,1-ííoxííu tyesHny penicilwiové v 7,5 ml díepthylforeaeidu bylo přidáno 0,98 ml (7 mmD nu a 2,18 riL (30 mml) chlorjoi methanu a směs byla míchána při teplotě mísltnoeti po dobu 4 hoMn, Po žředění · 30 m ethylacetátu byla reakční směs promet® 3x po 10 ml vody, potom 5 ml nasyceného · roztoku chloridu sodného, vysušena a odpařena ve vakuu, žádaná látka byla získaná ve formě nažloutlého oleje, který krystaloval· ze sm^i п^сг-^^оИп^пг, teplota tání 94 as 96 °C.
ΝΜ--ρβ^π^ (CDCI3) vykazovalo signály při ě = 1,47)(s, 3H, 2-СНр, 1,66 (s, 3H, 2-CH3), 3,53 (d, J = 3Hz, 2H, 6 a-H a 6β-Η), 4,46 (s, 1H, _ 3-H), 4,68 (t, J = 3 Hz, 1H, 5-H), a 5,85 (ABq, J = 6Hz, 2H, OCH^C) ppm. Jako vnitřní standard byl pouuit tetrameethysilan.
Příprava 4
Chlurethlester 1,1-ííoxííu kyseliny ppnicilrnové
Byl opakován způsob přípravy podle přípravy 3, avšak místo chlorlo<mnthanu byl použit 1-chlor-1-jodethan a doba reakce byla zvýšena na 16 h^idLn, surový 1-chlornthsSnstnr 1,1-ííoxiíu k/selíny penicilanové byl získán ve formě nažloutlého oleje, který · byl čištěn sloupcovou chlr)mettogrαií na silikagelu v systému nthylacetátpetrolnther v poměru 7:3.
PPíprava5
ChlormentyУlster 1,1-^.^1^ kyseliny 6 a-broepρnícilaшlvé
Náhradou 1,1-ííoxiíu ^splíny penicílmiové podle přípravy 3 za 1,1-íioxii ^splíny 6 a-br^ppencilsnové byl získán chlormethlester 1,1-iilxiíu k/seliny 6 · .α-broeppnic.ílиllvé ve formě nažloutlého oleje.
NMR-ppktrum (CDCj vykazovalo signály při δ = 1,48 (s, 3H, 2-CH^, · 1,64 (s, 3H, 2-^3), 4,46 · (s, 1H, 3-H), 4,71 (i, J = 1 ,5Hz, 1H, 6-0, 5,17 (d, J = 1,5Hz, 1H, 5-H) a 5,80 (ABq, J = 6Hz, 2H, OC^CC) ppm. Jako vnitřní steniarí byl použit tet-rampet^/silan· . 11
Příprava 6
Chlormethylester kyseliny·6 β-brompenicilcnové
Náhradou 1,1-dioxidu kyseliny penicilínové a trietlyfleinu v postupu pode přípravy ' 3 za «raaelnou sůl kyseliny 6 β-brcmppnicilamóvé byl získán vn formě viskcznítc deje cMLcrmetlylestnr kyseliny 6 β-brceeenicillicvé.
Příprava 7 · .
Citonnenhtyistnr kyseliny klavulamové
Způsob podle přípravy 3, avěnk náhradou·1,1-dioxidu kyseliny penicilinové a triettylam.nu za sodnou sůl kyseliny klavul snové byl získán chlcreeetyle8ter kyseliny klav^rnové.
' a
Příprava 8
Choiraenhhyister 1,1-dioxidu kyseliny penicilinové
K suspenzi 1,08 g draselné soli 1,1-dioxidu kyseliny penicilwové vn 12 · m dimetlhy.foiOamidu bylo přidáno 1,6 g bis-ctloreet^hУ.sulfáth a směs byla míchána při teplctě místnosti po dobu 45 minut. Po zředění 50 ml ethlllcetátu byla směs prom^a vodou, potom vodtaým roztokem hydrogennhtlěitsrnu sodného, vysušena i odplřeia vn vakuu, čímž byl získán dej, který byl čištěn chrcmeltgralií na stUk^-lu za vzniku žádané sloučeniny identické s látkou popsanou v přípravě 3. ' , *
Příprava 9
CClolrneetyle8ter 1,1-dicxidh kyseliny 6 a- chlípen icil inové
Náhradou 1,1-dicxidh kyseliny · penicilanové za 1,1-dioxidu kseliny 6 l-ctlcrpenicillnové v postupu podle přípravy 3 byl získán cУLcreeetyle8ter 1,1-dioxidu kyseliny 6 ι-ο11^penicilinové ve formě vis^^ního oleje.
NM-spektrum (CDCCj) vykazovalo signály při δ= 1,48 (s,3H,2-CH3), 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 4,47 (s, · 1H, 3-H), 4,68 (d, J = 1,5Hz, · 1H, 6-H), 5,17 (d, J = 1,5Hz, 1H, 5-H) a ·5,81 (ABq, J = 6Hz, 2H, OCí^Cl) ppm. ThlS byl pouuit jako vdtřní standard.
PřípravalO
JcdmeethУlster 1,1-dicxidh kyseliny penicilinové
K roztoku 5,6 g (20 mimi) chlcreettylesteru · 1,1-^^1^ kseliny penicilinové ve 45 ml acetonu bylo přidáno 9 g jodidu sodného a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místrnos!. 1,15 g vysráženého chloridu sodného bylo odfiltrováno, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a takto získaný odparek byl zpracován smmsí ethyl^nté^-ether v poměru 1:1, 6 g nerozpuštěného jodidu sodného bylo od^l^ováno a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku.
Zbylý olej byl čištěn sloupcovou ctromeltlraafí na siliklgelh (směs ettyllcetát-n-texyn v poměru 4:6) za vzniku výše uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 101 až 102 °C.
Příprava 11 íHrdrát. 1,1-dioxidu kyseliny 6 p-aminopenicilanové
A. 1,1-dioxidu h/8eliny 6 β-bnnzyloxykarbonylaminipenicilsnové
K míchanému roztoku 63,5 g kyseliny 6β -bnizylrxykarbrnyltminioenicilanrvé a 18,1 g · hydrognn uhličitanu draselného v1 125 ml vody byl pomilu přidán (asi běhen 45 minut) při tnpLotě O °C roztok 38 g mangantotan.u drase^éto v 915 ml voty. Během oxidace bylo udržováno v reakční směsi pH 6,5 přidáváním zředěné kyseliny sírové. Nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací t filtrát byl extrahován ethyletherem. Získanái vodná fáze byla znovu zfiltrovánt a po. přidání 600 ml ethylacetátu byla okyselena na pH 2,5 za míchánn. Organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla extrahována 2 x po 300 mL dalšího ethylacetátu. Po vysuěení byly spojené ethyltcntátrvé roztoky odpařeny ve vakuu. Zbytek byl překrystalován ze směsi 250 ml nthyltcntátu s 500 ml petroletheru, čímž byla získána Čistá látka o teplotě tán 153 jž 154 °C, («j] 2£: +146,9 0 (c = 1,96 % nhwioo).
B. Hydrát -1,1-dioxidu kyseliny 6 β-aminopenOcilaoirvé
Filtoovený roztok 15,3 g b1-dioxidu kyseliny, 6 β -benzyloxykarbonylaninopenicilimové a 4 g hydrogenjUh.ičitanu draselného ve 160 m vody byl hydrogenován na 5 g 10% pHadia na síranu btrnttém po dobu 4 hodin při mírně zvýšeném tlaku. Po filtraci a extrakci 100 m ethyletheru byla hodnota pH ledového vodného roztoku upravena na 2,5. Takto vzniklá sraženina byla rdfiirroráoa, promyta vodou a usušena na vzduchu. - PSekrystalizace ze směsi dimethylfomam.d-voda poskytla čistý monolytdát, teplota tání 199 až 200 °C (rozlad) ,[a] 2 +252,9 °(c = 1, dimethylformamid).
Příprava 12
Clhormeetytester kyseliny 1,1-dioxOpeniciiaoiové
Ke směsi 2,7 g (10 mml) draselné snli kyseliny 1,1-diixopeeOcilaorvé, 6,0 g (60 mml) hydrogen ulh-ičiaioiu draselného a 0,34 g (1 mml) teta·butytimoniϋhydrogeeoulfátu v 10 ϋ vody a 15 m dichlormethanu, bylo přidáno 1,5 m. ch^irmeetytchloosiufátu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě 30 °C byla směs zfiirrováoa a organická vrstva byla oddělena a vysušena (nad sírioiem sodným). Po zředění 25 íL 2-propanolu byl - roztok koncentrován asi na 10 íL ve vakuu a ponechán po dobu 1 hodiny při teplotě 5 °C. Krystaly byly odfitrrováot, prosty studeným 2-propanolem a vysušeny ve vakuu za vzniku výše uvedené látky ve formě bezbarvých- krystalů s teplotou tání 94 až 96 °C.
Příprava 13 ,
1-clú.orethylester kyseliny 1,1-diix^^(^r^J.ciL^iw^iv^é
Ke směsi 40,,7 g (0,15 mol) draselné - sli kyseliny 1,1-dioxopeeOcilaoové, 25,5 g (0,15 ml) dusičnanu stříbrného a 7,5 g kysličníku stříbrného v 750 mL accetrOtrilu bylo přidáno 42 m 1-clhorr 1-jrdethaou. Po míchání po dobu 48 hodin při teplotě místnosti byly soli - stříbra rdfiirrováot a filtrát byl odpařen ve vakuu k suchu. Zbytek byl rozpuštěn ve 200 m ethylacetátu e roztok byl promyt nasyceným roztokem cM.rridu sodného, zfilmován, vysušen a odpařen ve vakuu. Chrr)mitolrrtie odparku na silikagelu (směs hexwioethylacetét * ' v poměru - 3:2) poskktla titulní sloučeninu jako krystalickou srnče s teplotou táoí- 130 až 132 °C.
Příprava 14
3-jodethylester kyseliny 1,1-dioxopenicilimové
K roztoku 30 g ( ~ 0,1 ml) 1-ch.orethylesteru kyseliny 1,1-dioxopenicilirnové ve 100 -,Ol acetonu bylo přidáno 30 g (0,2 rol) jodidu sodného a reakční byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 dlí. Byl přidán vodný roztok thiosínrnu sodného a aceton byl odstraněn ve vakuu. Oddělený olej byl rozpuětěn v ethylacetátu a roztok byl promyt vodou, vysušen a odpařen ve vakuu. Zbylý olej byl chrommtografován na silikagelu (smě hexa-ethylacetát v poméru 3:1) a poskytl fcrystalicfou směs * (teplota tání 134 až 136 °C) diastereomerní^
1- jodethyl- a 1-c]h.orethylesterů, * obsahiuících 40 % hmoonnotních jodsloučeniny pod.e mikroanaLytického stanovení jodu.
Příprava 15
Qhoo^^menhУlster kyseliny 6 i-brooppencilanové
K míchanému roztoku 0,96 g (3 шю1) draselné soOi kyseliny 6 ^^^opp^dl snové a 1,80 g uhičitítfiu draselného (18 matol) v 9 O vody a 9 OL ethylacetátu bylo přidáno 0,1 g (0,3 mml) netrаlutyаmoniumlhldrgen-uUfátu, následovalo přidání 0,45 OL (4,5 mnml) chLormeehhyLch.orsiuLfonátu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Oaganická fáze byla oddĚLena a vodná fáze extrahována ještě jednou 9 OL ethylacetátu. pojené organické extrakty byly promyty 2 x po 5 OL vody, vysušeny a koncentrovány za sníženého tisku asi na 5 O. ftoncetrét byl podroben sloupcové chrommaoorafii na silikegelu (směs petroletherTethylacetát v poměru 9:1) za získání čistého chLormeehyУesteau kyseliny 6 *-brompeniciltrnové jako téměř bezbarvého oleje.
NM-spektrum (CDCj vykazovalo signáLy při δ = 1,54 (s, 3H, 2-CHý, 1,70 (s, 3H,
2- CHj), 4,54 (s,1H, 3-H), 5,35 a 5,59 (2d, J = 4H», 2H, 5-H a 6-H) a 5,77 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCH2CL) ppm. Jako vnitřní standard byl pouuit tenramethylsila-.
Příprava 16
JoάnotnhУe8tea kyseliny 6βsbalmmpn-cilsnové
K roztoku 0,82 g (2,5 mooD chLormethyyesteru kyseliny 6 β-brooppencilanové v 5 OL acetonu bylo přidáno 0,75 g (5,0 mmO) ' * jodidu sodného a po * chránění před světlem byla reakční směs míchána po dobu 24 hodin při teplotě oístnnoti. Vysrážený chlorid sodný byl odfiltrován, promyt 2*x po 1 OL acetonu a filtrát byl odpařen ve vakuu za vzniku OLejovitého odparku, který byl rozpuštěn ve 20 OL ethy^c^á^. Získaný roztok byl promyt 2 x po 10 OL vody, vysušen nad sírtmeo hořečnatým a po zioncentaování * asi na 5 OL za sníženého tlaku byl podroben sloupcové ch]roюtolraaii na tilikagtlu ve směsi ttUta-tnUylactnán v poměru 9:1 jako elučním činidLe. Frakce obalující čistou titulní látku, jak bylo ověřováno chromoaolraaií na tenké vrstvě (TLC), byly spojeny* a odpařeny ve vakuu zá vzniku jodoeehuУesteau kyseliny 6 β -bromopencilsnové ve formě slabě nažloutlého oleje.
N4R-spektajo vykazovalo signály při δ = 1,55 (s, 3H, 2-CH.)), 1,69 (s, 3H, 2-^CH^), 4,50 (s, 1H, 3-H), 5,34 a 5,57 (2d, J = 4Hz, 2H, * 5-H a 6-H) a 5,97 (ABq, J = 5Hs, 2H, OCCHI) ppm. Jako vnitřní standard byl pouuit ttnaaoeehulsila-.
Příprava 17
Cthormethylester kyseXiny 1,1-0ioxo-6 β-(2,6-dimethoxybenzfflnido)penicilanové
1,8 rd. chloreeehhlcthorsulfonátu (18 enel) bylo přidáno během. 20 einut při teplotě místnosti kn seisi 6,2 g (15 eneo) kyseliny 1,1-dioxo-6 β-(2,6-ddeethoxybenzamido)ppnidilanové (sulfon rnetÍcCd.dn^), 8,7 g (87 eneo) hydraselného a 0,51 g (1,5 eneo) tetгabutylaedniuihydorlensuUfétu v 15 e vody a 15 el dichlorrnethanu.
Po . eícháni po dobu OOLších 15 einut byla organické fáze oddělena, vysušena a odpařena ve vakuu za vzniku oleje, který krystaloval z 96% ethanolu a poskytl bezbarvé krystaly s teplotou tání I42 až 143 °C (rozk.a°>. Dvě krystU.i.zace ze s^si acetonu a vody poskytly analytdcký vzorek o teplot tání 154 až 155 °C (rozlad [a]2jy +195 0 (c = 1 chJ.oro^ie).
Příprava 18 ·
JodmiehhУlster kyseliny 1, .^^х^б β -(2,6-dieethlxybenzιanido)ppnicilaoové g (20 ϋΐ) jodidu sodného bylo přidáno k roztoku 2,31 g (5 rnneo) cJh.oreeehhy esteru kyseliny 1,0íxo-6βs(2,Sodimehhoxybeizαeido )peniciУíOové v 10 ei acetonu a reakční s^ěs byla rníchána přes noc při teplétě eístnoosi. Po přidání vody se vysrážela titulní sloučenina ve foreě krystalů, které byly izolovány filtrací · vysušeny ve vakuu, teplota tání 153 až 156 °C (rozklad). .
Produkt byl rozpuštěn ve seesi acetonu a 96% ethanolu, aceton byl odstraněn ve vakuu a žádaná látka zkry stohovala. O^ovánCe tohoto postupu teplota tání stoupla na 169 až 170 °C (rozkUd), (a)2£: + 197 0 (c = 1, chlorofyle).
Příprava 19
CCho)rninhhУl8tnr kyseliny 1,1-0ioxo-6 α-chllrpeiicilanlvé
Náhradou draselné soli kyseliny 1, 1-dioxo-6 a-chlo^enicHsnové za draselnou sůl kyseliny 6 β -brlmpnicilanové při postupu podle' přípravy 15 byla získána titulní sloučenina ve foreě bezbarvých krystal ze s^si e^er-dUsopropyle^er, ^plota réní ' 111 až 113 °C [a]2^:+210 0 (c = chUr^ore).
Příprava 20
Jodneethyester kyseliny . . 1,1-dioxo-6 α-chllrpeiicilшvé
Náhradou chLoreettihyesteru kyseliny 1,1-0ioxo-6 a-chllrpeiicillWllvé za chloreeehhyester kyseliny 6 β-broiienicilamové při postupu poOe přípravy 16, byla získána titulní látka ve . foraě bezbarvé pěny. ·
NM-spektrue (CDCC^) vykazovalo signály při δ = 1,49 (s, 3H, 2-CHgp, 1,62 (s, 3H, 2-^CH3), 4,41 (s, 1H, 3-H), 4,46 a 5,16 (2d, J = 1,5Hz, 2H, 5-H a 6-H) 6,01 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCH2J) ppe. Jako vnitřní standard byl použit tetrarneehhysilain·
Příprava 21
Chlormethylester kyseliny 1,1-dioxo-6 a -brompen i dlaňové
Náhradou draselné soli kyseliny .1,1-dioxo-6 α-brompenicilanové za draselnou sůl kyseliny 6 β -brompeni dlaňové při postupu podle přípravy 15 byla získána titulní látka ve formě bezbarvých krystalů z etheru-diiBopropyletheru, o teplotě tání 92 až 93 °C, [»12^:+185 0 (c = 0,5, chloroform).
Příprava 22
Jo dmethyl ester kyseliny 1,1-dioxo-6 a-brompeni dl áriové
Náhradou chlormethylesteru kyseliny 1, 1-dioxo-6 a brompenidlaňové za chlormethyl ester kyseliny 6 β-brompenidlaňové při postupu podle přípravy 16, byla získána titulní sloučenina ve formě bezbarvé pěny, která vzdorovala krystalizaci.
NMR-spektrum (CDCl^) vykazovalo signály při 5· = 1,49 (s, 3H, 2-CH^), 1,63 (s, 3H, 2-CHý, 4,41 (s, 1H, 3-H), 4,70 a 5,16 (2d, J = 1,5Hz, 2H, 5-H. a 6-H) a 6,01 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCH^I) ppm. Jako vnitřní standard byl použit tetramethylsilan.
Příprava 23
Chlormethylester kyseliny 6 β-jodpenidlaňové
Náhradou draselné soli kyseliny 6 β-jo dpen i dlaňové za draselnou sůl kyseliny 6 β brompenicilanové při postupu podle přípravy 15, byla získána titulní sloučenina jako slabě nažloutlý olej.
NMR-spektrum (CDCl^) vykazovalo signály při 6= 1,52 (s, 3H, 2-CH^), 1,71 (s, 3H, 2-CH), 4,55 (s, 1H, 3-H), 5,40 a 5,63 (2d, J = 3,5Hz, £H, 5-H a 6-H) a 5,78 (ABq, J = 5,5Hz, 2H, OCHgCl) ppm. Tetramethylsilan byl použit jako vnitřní standard.
Příprava 24
Jo dmethyl ester kyseliny 6 β-jo dpen i dlaňové
Náhradou chlormethylesteru kyseliny 6 /ř-jodpenidlaňové za chlormethylester kyseliny 6 β-brompenicilanové při postupu podle přípravy 16 byla získána titulní sloučenina ve formě nažloutlého oleje.
NMR-spektrum (CDCl^) vykazovalo sognály při 8 = 1,53 (s, 3H, 2-CH^), 1,70 (s, 3H, 2-CH), 4,53 (s, 1H, 3-H), 5,39 a 5,61 (2d, J = 4,5Hz, 2H, 5-H a 6-H) a 6,00 (ABq, J = 5,5Hz, 2H, OCH^J) ppm. Jako vnitřní standard byl použit tetramethylsilan.
Příprava 25
Chlormethylester kyseliny 6 /У-chlorpenidlaňové
Náhradou draselné soli kyseliny 6 β-chlorpenidlaňové za draselnou sůl kyseliny β brompeni dlaňové při postupu podle přípravy 15, byla získána titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
NMR-spektrum (CBCl^) vykazovalo signály při δ = 1,53 (s, 3H, 2-CH^), 1,o9 (s, 3H, 2-CH3), 4,54 (s, 1H, 3-H), 5,24 a 5,62 (2d, J = 4Hz, 2H, 5-AH a 6 -АН) a 5,80 (Abq, J = 5Hz, 2H, OCH2C1) ppm. Tetramethylsilan byl použit jako vnitřní standard.
Příprava 26
Jodmethylester kyseliny 6 β-chlorpeni dlaňové
Náhradou chlormethyl esteru kyseliny 6/7-chlorpeni dlaňové za chlor® ethyl ester kyseliny 6/7-brompeni dlaňové při postupu podle přípravy 16 byla získána titulní sloučenina ve formě slabě nažloutlého oleje.
NMR-spektrum (CDCl^) vykazovalo signály při δ= 1,52 (s, 3H, 2-CH^), 1,69 (s, ЗИ 2-CH3), 4,52 (9, 1H, 3-H), 5,22 a 5,58 (2d, J = 4Hz, 2H, 5-H a 6-H) a 5,99 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCH^I) ppm. Tetramethylsilan byl použit jako vnitřní standard.
Příprava 27
Chlormethyl ester kyseliny 6/7-brompeni cil snové
A. Chlormethylester kyseliny 6,6-dibrompenicilanové
Náhradou draselné soli kyseliny 6,6-dibrompenicilanové místo draselné soli kyseliny 6 β-brompeni dlaňové při postupu podle přípravy 15, byla získána titulní sloučenina jako slabě nažloutlý olej, který krystaloval ze směsi ether-diisopropylether, teplota tání 105 až 107 °C, [0^:+206 0 (c = 0,5, chloroform).
NMR-spektrum (CDC13) vykazovalo signály při δ = 1,54 (s, 3H, 2-CH3), 1,66 (3, 3H, 2-CH3), 4,60 (s, 1H, 3-H), 5,80 (ABq, J = Hz, 2H, OCH2C1), a 5,83 (a, 1H, 5-H) ppm. Tetramethylsilan byl použit jako vnitřní standard.
B. Chlormethylester kyseliny 6/7-brompenicilanové
К míchání roztoku 1,63 g (4 mmol) chlormethylesteru kyseliny 6,6-brompenidlaňové ve 40 ml suchého benzenu bylo přidáno pod dusíkem při teplotě 0 °C 1,16 g (4 mmol) hydridu tri-n-butylcínu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 18 hodin byla směs odpařena ve vakuu. Zbylý olej byl čištěn pomocí sloupcové chramatografie na silikagelu (ze směsi petrolether-ethylacetát v poměru 65:11) za vzniku čistého chlormethylesteru kyseliny 6[i-brompenicilanové ve formě slabě nažloutlého oleje.
NMR-spektrum produktu bylo identické se spektrem sloučeniny popsané v přípravě 15.
Příprava 28
Brommethylester kyseliny 1,1-dioxopenicilsnové
К roztoku 1,0 g bromidu sodného v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 0,28 g (1 mmol) chlormethylesteru kyseliny 1,1-dioxopenicilanové a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Po zředění 50 ml ethylасеtátu byla směs promyta 4 x po 10 ml vody, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za vzniku žádaného produktu jako nažloutlého oleje.
NM--pektiup (CDC.^) vykazovaLo signály př δ = 1,49 (s> 3H, 2-CHj), 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 3,52 (p, 2H, 6-H)_, 4,47 (a, · 1H, 3-H), 4,75 (m, 1H, 5-H) a 5,98 (ABq, J = 4,5Hz, 2H, ΟΟ^Βγ) 'ppm. Trimeehylchhorsilan byl použit jako vnitřní · standard.
Vjyniez bude dále popsán v následujících příkladech, které však vynález nikterak neomeeují.
Příklady provedení
Př ík lad 1
Hнldrltholoid 1, 1-dilУoperiicilanlyllУlPeehyl-6-(D·-a-tPnnl-tfenyltcehtPido)pρn0ciltoátu
A. 1, 1-divxopenncilnlyllxynpehhlLS6-(Dα-.вzido-ιt- f entltcehtp.do)pennciltnlh
K · roztoku 2,54 · g (6 ppo) chllrpeehylesterj kyseliny 6-(D-t-tzidv-t-fnnylacetmidl) penícil arové ve 35 Pl dipehhllVormtPidu bylo přidáno 1,63 g (6 pepo) draselné soli kyseliny 1,1-dilxidp(nlicilMiové a smés byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Po zředění 140 p ethyl^eH^ byla směs promyta 4 x po 35 Pl vody, potop 20 Pí nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a organická fáze byla vysušena a odpařena ve vakuu. TO^to získaný olejovUý odparek byl čištěn pomocí sloupcové ^готр^цгаЛ-е na silika^eL-u (cyklohexiaioethylacetát, 1:1) za vzniku požadované sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NM-spektrum (CDCI3) vykazovaLo signály piři 8 = 1,43 (s, 3H, 2-CH3), 1,52 (s, 3H, 2-CH3), 1,59 (s, 3H, 2-CH3), 1,66 (s, · 3H, 2-0^), 3,48 (d, J = 3Hz, 2H, 6a-H a 6/3.H), 4,44 (s, 1H, 3-H), 4,51 (s, 1H, 3-H), 4,63 (t, J = 3Hz, 1H, 5-H), 5,13 (s, 1H, CHN3),
5,65 (s, 2h, · 5-H a 6-H), 5,92 (s, 2H, 0^0) a 7,48 (s, 5H, ařoms^aický CH) ppm.
Tetrapethlsilao byl pouuit jako vnitřní standard.
B. H^l^doo^řhc^i^id 11-dilУopen0cilamlllvyypethyl-6-(D-t-tPilOo-ť^-fenyltcetιpido)peoiciltnátu — z tok 1,77 g (2,85 ppi) 1, 1-dilУopen0cilanvlll2lmettгyl-6-(D-α-nzidl-α-nnnyltcet©pidl) ^nicilan^u ve 25 pl ethy^cn^ta byl umíšen v toljhrdlé bance, opatřené hubicí pro přívod a odvod plynu, skleněnou kombinovanou kalomelovou elektrodu a byretou opatřenou automatickým ^^а^гер. Bylo přidáno 20 pl vody a 1,77 g 10 % paLadia na uřhí a systém byl promyt dusíkem. Potom byl do suspenze za mícháni uváděn proud vodíku a hodnota · pH 2,5 ve vodné fázi byla udržována přidáváním 0,5 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové pomocí tutomptickéhv titrátnu. Když byla spořnba kyseliny zastavena, reakční nádoba byla promována dusíkem dokud všechen vodík nebyl odstraněn a katalyzátor byl Odfiltrován. Vodná fáze · byla oddělena a llofilUoovάot za vzniku žádáného produktu ve formě bezbarvé pěny.
NM-spektrum (DgO) vykazovalo signály při 8 = 1,38 (s, 6H, 2-CH3), 1,46 (s, 3H, 2-CH3), 1,58 (s, 3H, 2-CH3), 3,56 (m, 2H, 6 -H a 6 -H), 4,60 (s, 1H, 3-H, 4,63 (s, 1H, 3-H), 5,03 (m, 1H, 5-H), 5,27 (s, 1H, CH-NÍ^) ,· 5,53 (s, 2H, 5-H a 6-H), 5,97 íbs, 1H, 0(^0) a 7,53 (s, 5H, tropptický CH) ppm. Tetramethlcilao byl požit jako vnitřní standard.
Příklad 2 Hнydolhhorid 1, 1-divxopenocilan)vylvxyPíthyl-6- fD-a-amino-a- (p-hidroxyfenyl ) acetapid)] penicilanátu
Α· 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-[Ν-(benzyloxykartonyl)-D-a-amino-a-(p-hydroxyfenyl) acetamido] pěnicilanát
К roztoku 1,41 g (5mmol) chlormethylesteru 1,1-dioxidu kyseliny pěni cil ano vé nebo ekvivalentního množství příslušného jodmethylesteru při podstatně kratSÍ reakční době vc 25 ml dimethylformamidu bylo přidáno 2,46 g (5 mmol) draselné soli kyseliny 6- [N-(benzyloxykarbonyl)-D»rt-amino-fl-(p-hydroxyfenyl)acetamido] penicilanové a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti· Po neředění 100 ml ethylacetátu byla směs promyta 4 x po 25 ml vody a odpařena ve vakuu· Olejovitý odparek byl čištěn sloupcovou chromatográfií na silikagelu (ethylасеtát-petrolether 6:2) za vzniku žádané sloučeniny ve formě nažloutlého oleje·
B. Hydrochlorid 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-[a-amino-a-(p-hydroxyfenyl)acetamido] pěnicilanátu
Benzyloxykarbonylová chránící skupina látky připravené v příkladu 2A byla odstraněna hydrogenací za normálního tlaku za použití způsobu popsaného v příkladu IB za vzniku titulní sloučeniny ve formě bezbarvého amorfního produktu·
Příklad 3
Hydrochlorid 1-(1,1-dloxopeni cil anoyloxy) ethyl-6-(D-a-amino-n-fenylacetamido)penicilanátu
Náhradou or-chlorethylesteru kyseliny 6-(D-a-azido-α-fenylacetamido)penicilanové za odpovídající chlormethylester při postupu podle příkladu 1A byl získán 1-(1,1-dioxopenici1anoyloxy)ethyl-6-(D-α-azido-a-fenylacet ami do)p eni cilanát·
B. Postupem podle příkladu 1B, avšak při nahražení 1,1-dio xo pěnicilanoyloxymethylesteru kyseliny 6- (D-a-azido-cr-fenyl acetamido) penicilanové 1-( 1,1-di o xo pěni cil anoyloxy) ethyl-6-( -(D-a-azido-a-fenylacetamido)penicilanátem byl získán 1-(1,l-dioxopenicilanoyloxy)ethyl-6-(D-a-amino-a-fenylacetamido)penicilanát-hydrochlorid ve formě beztvarého produktu·
Příklad 4
Sodná sůl 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(D,L-a-karboxy-a-fenylacetamido)penicilanátu
A. 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(D,L-tf-benzyloxokarbonyl-rt-fenylacetamido)penicilanát
Postupem popsaným v příkladu 2A, avšak při náhradě 6-[N-benzyloxykarbonyí-D-a-amino-σ-(p-hydroxyfenyl)acetamido] penicilanátu draselného 6-(D,L-a-benzyloxykarbonyl-a-fenylacetamido)penicilanátem sodným byla získána žádaná sloučenina.
B. Sodná sůl kyseliny 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(D,L-a-karboxy-α-fenylacetamido) penicilanové
К roztoku 1,43 g (2 mmol) 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(D,L-a-benzyloxykarbonyl-ar- fenyl acetamido) penicilanátu ve 20 ml ethanolu bylo přidáno 10% pal a di um na uhlí a směs byla hydrogenována za normálního tlaku až ustala spotřeba vodíku. Katalyzátor byl odstraněn filtrací, promyt ethpnolem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Takto získaný olejovitý odparek byl rozpuštěn v 15 ml ethylacetátu, bylo přidáno 15 ml vody a hodnota pH vodného roztoku byla upravena na 7,0 přidáním 0,2 N vodného roztoku hydroxidu sodného za míchání. Vodná fáze byla oddělena a lyofilizována, čímž byla získána žádaná látka ve formě nažloutlé pěny.
i234015 Příklad 5
Hydro clhorld klavul anoyloxynethyl- ť6(Dct-anino-a-f enylace tttmdo)p enicilanátu
Způsobem popsaným v příkladu 1 A, avšak náhoadcu sodné so)i kyseliny klavulanové . místo draselné soli 1,1-OCoxiOu kyseliny pnnicClirnové byl získán klavulanodlcxdeenhhd-ó-(D-t-tziOo-t-feoyltcetíeiOo)pennciltoάt vn formě nažloutlého oleje.
4*+- KatsúytCckou hydrogenací výše uvedeného meziproduktu způsobem popsaným v příkladu 1B, byla získána titulní sloučenina vn formě amorfního prášku.
Přj: kl a d' 6. . ·
HHddoohlorid 1,1-Oicxэ-6t-cKlcoeenicClιilcylo^yeeehld-6-(D-t.-teinocαafeoyltcetteido)penOcilanátu
Způsobem popsaným v příkladu 2A, avšak náhradou cHcreeehlУe steru 1,1-OCoxCOu kyseliny 6t-cllooeenicClnové ěisto cl]lcoeeehldesteo‘u . 1,1-OioxCOu kyseliny penicilinové a tol ethyl aminové soli kyseliny 6-[ N-( 1-N,N-dieethylaeinokadtorndppocean2-yl ů-D-tf-aeino-α-fenylacetmioc] ^nicHmové místa frase^é soK 6-[N-(bnnzdloJykarbonyl)-D-t-tmino-t-(¢-lydroxydennd)tcetteido]-eeπicClшncvé byl získán 1,Ί-Oicxo-6t-cllCopeoiciaи1oyloзqeetlyl-6-[ N- (1-N,N-OCeetlylteinoratOocnlprooen-22yd)-D-a-teino-α-fendlacetιmCOo] pěi^^Ccil anát.
С1и0п0сС skupina ve výše uvedeném m^e^zCprod^^^tu byla odstraněna kysele katalyzovanou hydrolýzou (při ~3) ve síísí etlyltcetnt-vcOt (1:1), po oddělení a lyofilizaci vodné fáze byla získána titulní sloučenina ve formě teorrfnílr produktu.
Příklad 7
Η€Οο€№ογ10 6P-bromeeniciltnoylox;yиeehlУ-6-(Dα-ιamnooαtfenydacettιmdo)penOciltintu
Způsobem popsaným v příkladu 2A, avšak náhradou cHooeeehhye steru kyseliny 6J-bromennlcilдеюvé za cHormethyl ester 1,1-OCoxCOu kyseliny eenicClιmcvé a tri ethyl aminové so.li kyseliny 6-[N-( 1-N,N-dieeehlУιtm;cюCaaOonylpropen-o--yУl-D·-^·aeino-α-fnnylacetmiOc]. p^i^í^c^í. lanové za draselnou sůl kyseleny 6-[N-(bnizcloxdktrbriy)-D·<a-teinicαa(e-lydIOэχyennd)tcntamidOpenncil snové se získá 6/C-broIneen0cCltncyloxyeethyl-6-LN-( 1-N,N-OieetlylaeinokartonyleODpeni2-yl)-I-a-teiic-t-feiylacttмliOo] ^ní.cilanát.
Chránící skupina ve výše uvedeném meziproduktu byla odstraněna kysele. katalysovanou hydrolýzou (pH'~3) ve s^Ž^ě^i etlyltcetάt-voOt (1:1), vedoucí po oOdOlení a . lyofilizaci získané vodné fáze k titulní sloučenině ve formě amorfního produktu. ...
Příklad e ' . / H^c^oooChc^i^iO kltvultioyloxy:neehldl6-(D·α-tmiCioαtfenyltcntteido)penicilaintu .
A. Jodneehldlsteo kyseliny 6-(D-t-tziOo-t-feolylacetaeiOo)eenicCl snové
K roztoku 1,32 g (3 mmo) chlooeeehldesteou kyseliny 6-(D-t-tzC4r-t-fonylacetmiOo)ee.. nicilanové ve 25 m acetonu bylo eřCOnno 1,80 g (12 mmo) joOCOu sodného a směs byla míchána při teplotě místnostipo dobu.18 hodin. Sraženina byla odfil^^ována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl extrahován 25 ml ethylacetátu, extrakt byl zkcncnntrcvnn
- . asi na 3 ml a podroben sloupcové clrolnetacgoaf i na silikagelu za pouuití síísí hexan-et^hylacetát v poměru 1:1 jako elučního činidla. Frakce obsahující žádanou látku byly spojeny a odpařeny ve vakuu, číež byla získána titulní látka ve formě.nažloutlého oleje.
NMR-spektrum (CDC13) vykazovalo signály při δ = 1,58 (β, 3H, 2-CHý f 1,67 (β, 3H, 2-GH3), 4,47 (s, 1H, 3-H), 5,13 (s, 1H, CHN-j), 5,52 až 5,82 (m, 2H, 5-H a 6-H), 6,00 (ABq, 2H, OCH2J), 7,4 (s, 5H, aromatický CH) a 7,07 až 7,4 (m, 1H, CONH) ppm. Tetramethylsilan byl použit jako vnitřní standard·
B. KLavulanoyloxymethyl-6-(D-a-azido-a-fenylacetamido )penicilanét
К roztoku 378 mg (0,73 mmol) jodmethylesteru kyseliny 6-(&»a-azido-a-fenylасеtamido) penicilanové ve 3,8 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné bylo přidáno 90 mg (0,44 mmol) lithné soli kyseliny klavulanové a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu jedné, hodiny· Potom byla reakční směs zředěna 90 ml ethylacetátu a promyta 3 x po 20 ml vody, potom 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušena a odpařena ve vakuu· Takto získaný žlutý olej byl Čištěn sloupcovou chromatografií na ailikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát v poměru 1:4 jako elučního činidla, za vzniku žádané látky ve formě »írně nažloutlé pěny·
NMR-spektrum (CDC13) vykazovaly signály při 5 = 1,51 (в, 3H, 2-CH3), 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 3,11 (d, J a 17Hz, 1H, 6-H), 3,51 (dd, J= 17Hz, J2 = 3Hz, 1H, 6-H), 4,25 (d, J = 7Hz, 2H, CHOH), 4,51 (s, 1H, 3-H), 4,92 (m, 1H, =CH-), 5,13 (8, ΊΗ, 5-H), 5,13 (s, 1H, 3-H), 5,5 až 5,8 (m, 3H, 5-H, 6-H a CHN3), 5,89 (ABq, 2H, OCHgO), 7,16 (d, J = 8,5Hz, 1H, CONH) a 7,41 (m, 5H, aromatický CH) ppm. Jako vnitřní standard byl použit tetramethylsilan.
C. Hydro chlori d klavulanoylo xymethyl-6-(D-α-amino-a-fenylacetami do)pěni cilanátu
Roztok 130 mg (0,22 mol) klavulanoyloxymethylesteru kyseliny 6-(D-a-azido-a-fenylacetamido)penicilanové ve 200 ml ethylacetátu byl vnesen do trojhrdlé banky opatřené vstupní a výstupní trubicí pro plyn, skleněnou kombinovanou kalomelovou elektrodou a byretou. Bylo přidáno 20 ml vody a 130 mg 10% psladinového katalyzátoru na uhlí a systém byl propláchnut dusíkem. Reakční směs byla sycena vodíkem za míchání a hodnota pH byla udržována na 2,5 současným přidáváním 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové· Když byla skončena spotřeba kyseliny, banka byla vypláchnuta duaíkem a katalyzátor byl odfiltrován· Vodpá vrstva byla oddělena, zfiltrována a lyofilizována, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého prášku·
NMR-spektrum (CD3)2SO vykazovalo signály při δ = 1,30 (s, 3H, 2-CH3), 1,44 (s, 3H, 2-CH3), 3,12 (d, J = 17Hz, 1H, 6-H), 3,65 (dd, J1 = 17Hz, J2 = 3Hz, 1H, 6-H), 4,00 (m, 2H, CH2OH), 4,42 (а, 1H, 3-H), 4,75 (m, 1H, -CH=), 5,15 (ba, 1H, 3-H), 5,40 až 5,75 (m, 3H, 5-H, 6-H · CHNH2) 5,85 (ABq, 2H, OCRO), 7,50 (m, 5H, aromatický CH) a 9,54 (d, J x 7Hz, 1H, CONH) ppm· Trymethylsilán byl použit jako vnitřní standard·
Příklad 9
Hydro chlorid klavulanoyloxymethyl-6-[u-a-amino-л-(p-hydroxyfenyl)асеtánido] p enicilanátu A· Chlormethylester kyseliny 6-[N-beňzyloxykarbonyl-D-α-amino-α-(p-hydroxyfenyl)acetamido penicilanové
К suspenzi 2,46 g (5mmol) draselné soli kyseliny 6-[N-benzyloxykarbonyl-D-a-amino—a—(p-hydroxyfenyl)acetamido] penicilanové ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 2,18 ml (30mmol) chlorjodmethanu a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Po zředění reakční směsi 100 ml ethylacetátu byla směs promyta 4 x po 25 ni vody a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií za ailikagelu (za použití směsi ethylacetát-hexan 1:1 jako elučního činidla) za vzniku žádané sloučeniny ve formě nažloutlého oleje·
B. Hyddoohhorid klavuLtolyloxymeehhl-6- [DQt.aninolα-(p-hydroχyfeoyl)aceamiido] penidlaná^
Způsobem analogických příkladů 8A, 8B, 80, avšak náhradou hhLtrmeehhdesteou kyseliny ’ 6- [N-beniz>odoxykarbbond-Dα-amnooα-(p-hddrlxyfendl) aceamiido] penicilmuvé za ch-ormeeny!ester kyseliny 6- [Dcι-·tzidl-a-fenylaeetmido] penicilinové .. byla získána titulní sloučenina ve formě bezbarvého lylfitZlvanééhl prášku.
iC-spektnum (KBr) v^azov^o význtδoé pásy přZ 1 775 a 1 690 cm-1.
Příklad 10
Sodná sůl kyseliny 1,1-dZlxopenncZltotyltxymeehhd-6- [D,]Lα-tarboJQr--t-feollaceamlidQ] penicHrniové
A. 1, 1-dioxoppenciltnlyllxymeehyd-6- (D,L·a-benzdllxykaoblnyl -«-feny! acetamido )peni cil anát
K suspenzi sodné soli 0,98 g (2 mnol) 6-(D,L·-a-beozyltxyktrbbtnd-α--feoyltcetamidt)peoZhZlnllvé v 10 ml Ν,Ν-dioethylOoomímidu bylo přidáno 0,75 g (2 mnoD ^-di^Zdu jldmeehylpenZcZlanátu a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě oístnn osi. Bylo přidáno 50 Ol ethylacetátu a směs byla extrahována 3 x po 12 Ol nasyceného vodného roztoku chLoridu vápenatého a odpařena ve vakuu. Oejovitý odparek · byl čištěn chromatooгotií na siHka^l-u za pouuití soěsi hexlan-ethydacetát 1:1 jako edučního činidla za vzniku požadované látky ve foroě nažloutlého oleje.
NM-spektrum (CD(C.j) vykazovalo signály při δ = 1,46 až 1,6 (m, 12H, 2-CHj), 3,46 (o, 2H, 6-H), 4,4 až 4,5 (o, 2H, 3-H a CHCO), 4,56 až 4,65 (m, 2H, 3-H a 5-H), 5,19 (s,
2H, PhC^O), 5,4 až 5,75 (m, 2H, 5-H a 6-H), 5,9 (ABq, 2H, OCH2O), 7,3 (s, 5H,
CH), 7,35 (s, 5H, ιποοΙ^Ι^ CH) a 7,5 až 7,95 (m, · 1H, CONH) ppm. Tryoethhdsilto byl pouužt jako vnitřní standard.
B. Sodná sůl kyseliny 1,1-dIlxtpenicilεoltdll>эd’,methyl-6s(D,L-tsktrbtχd-t-feoylacetιmidt)pes ·\ ni cil ano vé
K roztoku 1,0 g (1,4 mol·) 1,1-dilxoppeicilt0ldllXd!neethd-6-(D,L.α-beozyloxyktrbonyl-a-fendlac!etюido)pennciltnátu ve 25 Ol ethylafetátu bydo přidáno 25 O vody a 1,0 g 10% padadi nového katalyzátoru na ulhí a hodnota reakční · soěsi byla nastavena na 7,0. Míchanou reakční soěsi byl probubláván vodík a hodnota pH byla udržována přidáváním 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Když skoni:čdt spotřeba báze (asi po uplynutí · doby 1 hodiny) byl katalyzátor odfiltrován a vodná fáze oddělena, zfilOtováot, ldlfilZlvváot a poskytla žádaný produkt ve formě bezbarvého prášku. ,
NM-spektruιo (DgO) vykazovalo signály při 5=1,47 (s, 3H, 2-CHj) , · 1,53 (s, 3H, 2-CHj), 1,63 (s, 6H, 2-^3), 3,55 (o, 2H, 6-H), 4,12 (s, 1H, 3H , 4,17 (s, 1H, 3-H), 4,70 (s, 1H, CHCO), 5,00 (m, 1H, 5-H), 5,45 až 5,7 (o, 2H, 5-H a 6-H), 6,00 (bs, 2H, OC^O), 7,42 (s, 5H, ^omaaický CH) ppm· Trioeethdsilto byl použit jako vnitřní standard.
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových tcyltxyít.kyd-6-(a, a-diuubsttUtv váných ^eta^-do) pěni cil anátů obecného vzorce I ve kterém (i),Rt značí fenylovou, 4-hydro ^fenylovou, 1,4-cyklohexadienylovou nebo 3-thienylovou skupinu, í?2 značí -NH2 nebo -COOH skupinu,R^ značí atom vodíku nebo Cj-C^-iOLkylovou, fenylovou nebo fenyl-C j-C^-alkylovou skupinu, s výhodou methylovou, fenylovou nebo benzylovou ' skupinu, aA značí Ι,Τ-dioxo-penicilanoyloxy-, kLčvULčPoyloχy-, 1,1-dLoxo-6a-hiaLogenpeniiilanoyloxy-,1, 1-dioxo-63-(2J6-dimethoJybnpzčmido)-penicilιnoyloxy-pebo ·.6β-hía.ognppeeicilαPoyloxy- skupinu, přičemž halogen je idor, brom nebo jod .jakož L farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce X s kyselinami nebo bázemi, čistých diastereometrů sloučenin obecného vzorce I, jejich směsí, a rovněž solí těchto diasterometrů a jejich směěí, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IlIIaO (XIUa), ve kterémRj má výše uvedený význam, tB značí primární aminoskupinu -NI2 nebo skupinu -COOH, azidoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu, aM značí kation, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce VIIIA-CH-X1 (VIII), . 3 ve kteréRj ' a A maj výše udané významy aX je halogen nebo podobná odštěpi^lná skupina, a . potom se vytvoří Žádaná složenina obniného vzorce 1 buS ^^©, zppčUí-í B skupil NH 2 nebo -COOH., nebo ' po provedení nebo odštěpení chráncí skupiny, například katalytickou halogenolýzou nebo . hydrolýzou, z^p^čUí-^iL B azidoskupinu, chráněnou amino-nebo chráněnou karboxylovou skupinu, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I izoluje jako taková, ve formě solí, ve formě čistých diastereometrů nebo jejich směsí nebo solí čistých diastereometrů nebo jejich směsí.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá sloučeniny obecného vzorce XlIIa, ve kterém В značí některou z následujících skupin benzyloxykarbonylamino-, trifenylmethylamino-, 1-methoxykarbonyl-propen-2-yl-amino-, 1-N,N-dimethylaminokarbonylpropen-2-yl-amino-, benzyloxykarbonylovou a kyanmethoxykarbonylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se používá sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém X značí jód a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam.
- 4. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí 1,1-dioxopenicilanoyloxy-skupinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XlIIa, ve kterém В značí azidoskupinu, chráněnou amino skupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu, jako například benzyloxykarbonylamino-, trifenylmethylamino-, benzylkarbonylovou nebo kyanmethoxylkarbonylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam.
- 5· Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí klavulanoyloxy-, 1,1-dioxo-6a-halogenpenicilanoyloxy- nebo 6p-halogenpenicilanóyloxy-skupinu, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny se používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XlIIa, ve kterém В značí azidoskupinu, chráněnou aminoskupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu, jako například některou z následujících skupin benzyloxykarbonylamino-, trifenylmethylamino-, 1-methoxykarbonyl-propen-2-yl-amino-, 1-N,N-dimethylaminokarbonylpropen-2-yl-amino- a benzyloxykarbonylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam.
- 6. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí 1,1-dioxopenicilanoyloxyskupinu, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny se používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XlIIa, ve kterém В značí azidoskupinu, chráněnou aminoskupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu, zejménaI - m e tho xyk arbonyl-p ro p en-2-yl-amino-n ebo1-N,Ы-dimethylaminokarbonylp rop en-2-yl-amino skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam.
- 7. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí klavul anoyloxy-,1,l-dioxo-6«-halogenpenicilanoyloxy- nebo ββ-halogenpenicilanoyloxyskupinu, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny se používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XlIIa, ve kterém В značí primární aminoskupinu NH2 a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I se převádí na sůl s antibiotikem.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7905020 | 1979-02-13 | ||
GB7921341 | 1979-06-19 | ||
GB7927761 | 1979-08-09 | ||
GB7939473 | 1979-11-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS234015B2 true CS234015B2 (en) | 1985-03-14 |
Family
ID=27449109
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS80929A CS234015B2 (en) | 1979-02-13 | 1980-02-12 | Method of nwew acyloxyalkyl-6-(alpha,alpha-disubstited acetamide)penicillinates making |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4840944A (cs) |
AR (1) | AR230286A1 (cs) |
AT (1) | AT368507B (cs) |
AU (1) | AU532531B2 (cs) |
CA (1) | CA1230113A (cs) |
CH (2) | CH646436A5 (cs) |
CS (1) | CS234015B2 (cs) |
CY (1) | CY1205A (cs) |
DD (1) | DD149529A5 (cs) |
DE (2) | DE3005164C2 (cs) |
DK (1) | DK160943C (cs) |
ES (1) | ES488494A0 (cs) |
FI (2) | FI73220C (cs) |
FR (1) | FR2449089A1 (cs) |
GB (2) | GB2044255B (cs) |
GR (1) | GR74091B (cs) |
HK (1) | HK5684A (cs) |
HU (1) | HU182604B (cs) |
IE (2) | IE49880B1 (cs) |
IL (1) | IL59203A (cs) |
IT (1) | IT1147306B (cs) |
KE (1) | KE3309A (cs) |
LU (1) | LU82164A1 (cs) |
MA (1) | MA18731A1 (cs) |
MY (1) | MY8500006A (cs) |
NL (1) | NL8000775A (cs) |
NZ (1) | NZ192762A (cs) |
PH (1) | PH16326A (cs) |
PL (1) | PL125079B1 (cs) |
PT (1) | PT70805A (cs) |
SE (2) | SE446186B (cs) |
SG (1) | SG43783G (cs) |
YU (1) | YU42659B (cs) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
US4342768A (en) * | 1979-10-22 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics |
US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA81306B (en) * | 1980-01-21 | 1982-02-24 | Bristol Myers Co | Chemical compounds |
US4340539A (en) | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4380512A (en) * | 1980-12-11 | 1983-04-19 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone and salts and esters thereof |
US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
IN159362B (cs) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer | |
IN157669B (cs) * | 1981-03-23 | 1986-05-17 | Pfizer | |
US4376076A (en) | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
US4321196A (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4419284A (en) | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4393001A (en) | 1981-03-23 | 1983-07-12 | Pfizer Inc. | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates |
US4381263A (en) * | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
US4582829A (en) * | 1981-09-09 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
US4540687A (en) * | 1981-09-09 | 1985-09-10 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
PL136237B1 (en) * | 1981-09-09 | 1986-02-28 | Pfizer Inc | Process for preparing novel derivatives of 6'-/2-amino-/4-acyloxyphenyl/acetamido/-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
US4351840A (en) * | 1981-09-18 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
US4359472A (en) | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
US4444686A (en) * | 1982-01-25 | 1984-04-24 | Pfizer Inc. | Crystalline penicillin ester intermediate |
US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
EP0126090A1 (en) * | 1982-10-26 | 1984-11-28 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, preparation and use |
US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
US4868297A (en) * | 1982-12-06 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | Process for preparing sultamicillin and analogs |
US4462934A (en) | 1983-03-31 | 1984-07-31 | Pfizer Inc. | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides |
US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
WO1991016326A1 (en) * | 1990-04-13 | 1991-10-31 | Pfizer Inc. | Process for sultamicillin intermediate |
ES2161602B1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina. |
WO2007004239A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Morepen Laboratories Limited | New polymorphic form of sultamicillin tosylate and a process therefor |
TR201922977A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | T C Erciyes Ueniversitesi | Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem |
CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1303491A (cs) * | 1970-03-24 | 1973-01-17 | ||
GB1335718A (en) * | 1971-05-05 | 1973-10-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation |
US3838152A (en) * | 1971-10-07 | 1974-09-24 | American Home Prod | Poly alpha-amino penicillins |
GB1467604A (en) * | 1974-06-27 | 1977-03-16 | Toyama Chemical Co Ltd | Bis-type penicillins and process for producing the same |
GB1573614A (en) * | 1976-02-25 | 1980-08-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl cephalosporanates |
GB1578128A (en) * | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
GB1579931A (en) * | 1976-04-15 | 1980-11-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Bis-penicillanoyl-oxy-alkanes |
IN149747B (cs) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
US4197240A (en) * | 1977-12-23 | 1980-04-08 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Penicillin derivatives |
US4244951A (en) | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1980
- 1980-01-21 IE IE111/80A patent/IE49880B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 IE IE2654/83A patent/IE49881B1/en unknown
- 1980-01-23 IL IL59203A patent/IL59203A/xx unknown
- 1980-01-24 US US06/118,063 patent/US4840944A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-25 PH PH23555A patent/PH16326A/en unknown
- 1980-01-25 CY CY1205A patent/CY1205A/xx unknown
- 1980-01-25 GB GB8002682A patent/GB2044255B/en not_active Expired
- 1980-01-25 GB GB08221654A patent/GB2108107B/en not_active Expired
- 1980-01-30 NZ NZ192762A patent/NZ192762A/en unknown
- 1980-01-31 YU YU244/80A patent/YU42659B/xx unknown
- 1980-01-31 AR AR279816A patent/AR230286A1/es active
- 1980-02-05 AT AT0061580A patent/AT368507B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 CA CA000345227A patent/CA1230113A/en not_active Expired
- 1980-02-07 NL NL8000775A patent/NL8000775A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-08 PT PT70805A patent/PT70805A/pt active IP Right Revival
- 1980-02-08 MA MA18928A patent/MA18731A1/fr unknown
- 1980-02-11 FI FI800411A patent/FI73220C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 DD DD80218994A patent/DD149529A5/de unknown
- 1980-02-11 CH CH110080A patent/CH646436A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 DE DE3005164A patent/DE3005164C2/de not_active Expired
- 1980-02-12 DE DE3050895A patent/DE3050895C2/de not_active Expired
- 1980-02-12 LU LU82164A patent/LU82164A1/fr unknown
- 1980-02-12 FR FR8003061A patent/FR2449089A1/fr active Granted
- 1980-02-12 PL PL1980221964A patent/PL125079B1/pl unknown
- 1980-02-12 GR GR61189A patent/GR74091B/el unknown
- 1980-02-12 ES ES488494A patent/ES488494A0/es active Granted
- 1980-02-12 SE SE8001099A patent/SE446186B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 CS CS80929A patent/CS234015B2/cs unknown
- 1980-02-12 DK DK059480A patent/DK160943C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 IT IT19865/80A patent/IT1147306B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-02-12 AU AU55462/80A patent/AU532531B2/en not_active Ceased
- 1980-02-12 HU HU80310A patent/HU182604B/hu unknown
- 1980-12-04 US US06/213,083 patent/US4342772A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-07-21 KE KE3309A patent/KE3309A/xx unknown
- 1983-07-23 SG SG43783A patent/SG43783G/en unknown
- 1983-11-11 CH CH608183A patent/CH645902A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-12 HK HK56/84A patent/HK5684A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-05 SE SE8404462A patent/SE461913B/sv unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY6/85A patent/MY8500006A/xx unknown
-
1987
- 1987-02-11 FI FI870555A patent/FI76807C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS234015B2 (en) | Method of nwew acyloxyalkyl-6-(alpha,alpha-disubstited acetamide)penicillinates making | |
KR830001903B1 (ko) | 페니실란산유도체의 제조방법 | |
AU2009200689A1 (en) | Deazapurines and uses thereof | |
JPH10503762A (ja) | 抗増殖剤およびgarft阻害剤として有用な化合物 | |
US5206230A (en) | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same | |
IE49768B1 (en) | 6beta-halopenicillanic acid derivatives | |
US3655658A (en) | 7(alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-cephalosporanate esters | |
KR920005829B1 (ko) | 2β-치환된 티오메틸페니실린 유도체 및 그의 염의 제조방법 | |
KR900007183B1 (ko) | 페니실린 유도체의 제조방법 | |
HU203355B (en) | Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0092948B1 (en) | Penicillin derivatives and process for preparation of the same | |
KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
SU1015830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант | |
HUT53650A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions with beta-lactamase inhibiting effect and comprising stable oxapenem-3-carboxylic acids | |
US3951957A (en) | Chloromethyl ester of penicillins | |
US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
NO325687B1 (no) | Antibakterielle, substituerte 7-acylamino-3-(metylhydrazono)metyl-cefalosporiner fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske preparater inneholdende disse | |
JP3148235B2 (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
US3847913A (en) | Cephalosporanic acid esters | |
KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
GB2113681A (en) | B-lactam antibiotics | |
US4554160A (en) | Penicillin esters, salts thereof and methods for their preparation | |
CA2274797A1 (en) | Novel cephem derivatives | |
HU184380B (en) | Process for preparing 2beta-scloromethyl-2alpha-methyl-penam-3alpha-carboxylic acid sulphone further derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing such active csubstances |