HU182604B - Process for preparing penicilline esters - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új β-laktám vegyületek, továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható nem toxikus savakkal vagy bázisokkal képzett sóinak előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvező antibakteriális hatásuknál fogva a gyógyászatban nyernek alkalmazást. A találmány szerinti új vegyületek különösen hatásosak a β-laktamázt termelő ^baktériumokkal szemben.

fi laktamáz inhibitor hatású vegyületeket ismertet a 8917 és a 2927 szám alatt közzétett európai szabadalmi bejelentés, továbbá a 3 019 244 számú NSZKbeli közzétételi irat.

Az amidino-penicillánsav és penicillin bisz-észtereit írja le a 3 869 449 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a 2 221 912 számú NSZK-beli közzétételi irat. 2 penicillinrészből álló bisz-észtereket ismertet az 1303491 számú nagybritanniai szabadalmi leírás is.

A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük — ahol a képletben Rj jelentése fenil- vagy 4-hidroxifenil-csoport,

R₂ jelentése amino vagy karboxil-csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, célszerűen metilcsoport,

A csoport a karboxil-csoporton keresztül kapcsolódik a vegyülethez; jelentése: (II) vagy (III) általános képletű csoport vagy (IV) képletű klavulanoil-csoport, amelyben

R₄ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R_s jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoilamino-csoport, azzal a feltétellel, hogy az R₄ és R₅ csoport közül legalább az egyik hidrogénatom,

R_e jelentése halogénatom.

Általában az 1—4 szénatomos alkilcsoport megjelölést egyenes vagy elágazó alkilcsoportokra vonatkoztatjuk. A képletben a csillag, továbbá a kereszt abban az esetben, ha R₃ jelentése hidrogénatomtól eltérő, aszimmetriás szénatomot jelöl, és lehetővé teszi, hogy az (I) általános képletű vegyületek diasztereomerekként vagy ezek elegyeiként keletkezzenek. A találmány szerinti megoldással diasztereomereket vagy ezek elegyét állíthatjuk elő.

A találmány tárgyához tartoznak a gyógyászatilag megfelelő, nem toxikus savakkal vagy bázisokkal képzett sók is, attól függően, hogy R₂ jelentése primer amino-csoport vagy karboxilcsoport.

A megfelelő savak között említjük meg a sósavat, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, foszforsavat, kénsavat, salétromsavat, p-toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, citromsavat, borkősavat, maleinsavat, pamoesavat és p-(dipropil-szulfamoil)-benzoesavat (probenecid). Megfelelő bázisos sók között említjük meg az alkálifémekkel vagy alkáli-földfémekkel képzett sókat, mint például nátriummal, káliummal, magnéziummal, kalciummal, továbbá ammóniával vagy megfelelő, nem toxikus aminokkal, így például rövid szénláncú alkilaminok4 kai, például trietil-aminnal, hidroxi-frövid szénláncú)ilkilaminokkal, például 2-hidroxietil-aminnal, bisz-(2hidroxi-etil)aminnal vagy trisz-(2-hidroxi-etil)-aniinnal, cikloalkil-aminokkal, mint például diciklohexilaminnal vagy benzilaminokkal, mint például N,N'dibenzil-etiléndiaminnal vágj· dibenzilaminnal képzett sókat. De fentieken kívül más bázisokkal is képezhetők sók. Mind a savas, mind pedig a bázikus jellegű antibiotikumokkal képzett sók a találmánj’ tárgyához tartoznak. Némely esetben célszerű könnj’en oldódó sókat, más esetben pedig kevéssé oldódó sókat alkalmazni, például annak érdekében, hogy a hatást elnyújtsuk. Nyújtott hatás biztosítható a probeneciddel képzett sókkal, amelyek a β-laktám vegyületek tubuláris kiválasztódását blokkolják.

A bakteriális fertőzések kezelésénél általában komoly problémát jelent, hogj’ mind gyakrabban fordulnak elő olyan baktériumok, amelyek β-laktamázt termelnek. Ezek az enzimek a legtöbb penicillin- és cefalosporin-származékot inaktiválják és ismeretes, hogy mind a Gram-pozitív, mind pedig a Gram-negatív baktériumok, amelyek β-laktamázt termelnek, lényegesen hozzájárulnak a baktériumoknak a β-laktám antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciájához.

Ismeretesek a természetben előforduló β-laktamáz inhibitorok, így például a klavulánsav és olivánsavak. Újabban számos félszintetikus β-laktám vegyület esetében, így például 1,1-dioxo-penicillánsav, 6a-klór-l,ldioxo-penicillánsav, számos klavulánsav-származék, ep-brom-penicillánsav, meticillin-szulfon- és kinacillin-szulfonsav esetében ismertek fel hasonló biológiai tulajdonságokat. Ezek a vegyületek kevés kivétellel csak gyenge antibakteriális hatást mutatnak a Gram-negatív és a Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben, azonban a β-laktamázok inhibitoraként eredményesen alkalmazhatók széles körben. Megfelelően megválasztott penicillin- és cefalosporin-származékokkal kombinálva a fent említett vegyületek szinergetikus hatást fejtenek ki számos β-laktamázt termelő baktériummal szemben, minthogy· e vegyületek eredményes védelmet biztosítanak a penicillin- és cefalosporin-származékok inaktiválásával szemben.

A találmány szerinti megoldással előállított új vegyületek belsőleges felhasználásra alkalmasak és in vivő erős antibakteriális hatást mutatnak. A β-laktamázzal szemben mutatott kedvező hatás annak tulajdonítható, hogj’ a találmánj’ szerinti vegyületek ugyanazon a molekulán tartalmaznak egy antibakteriális hatású penicillin-, továbbá egy hatásos (í-laktamáz inhibitor-csoportot. Az új vegyületek alkalmazásának két feltétele van. A vegyületeknek fel kell szívódniuk a gastro-intestinális traktusból, továbbá a felszívódás alatt, vagy⁷ azt követően hidrolízisnek kell bekövetkeznie, miközben penicillin és β-laktamáz inhibitor szabadul fel. Azt tapasztaltuk, hogy mindkét követelmény teljesül, · minek következtében a találmány szerinti vegyületek kedvező hatású pro-készítmények mind a penicillin, mind pedig a β-laktamáz inhibitor tekintetében.

-2182604

Az állat- és humánkísérletek egyaránt azt tanúsítják, hogy a találmány szerinti vegyületek jól felszívódnak a gasztro-intesztinális traktusból. A felszívódás alatt és azt követően hidrolizálnak, ekkor ekvimoláris mennyiségben szabadul fel a két komponens: a penicillin és a β-laktamáz inhibitor. Ekkor a két komponens mind a vérben, mind a szövetekben magas koncentrációban jelenik meg. A penicillin vegyületek ily módon a β-laktamáz inaktiváló hatása ellen védelmet nyernek.

Az in vivő felszívódást és hidrolízist humán kísérle6 tekkel támasztottuk alá. A találmány szerinti vegyiileteket orálisan adtuk be. A kísérletekhez 6-(I)-aamino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,l-dioxopenieillanoil-oximetilészter sósavas sóját használtuk.

E vegyületet a továbbiakban VD—1827 megjelöléssel említjük. Összehasonlításképpen az önkéntes vizsgálati személyek azonos csoportjának ekvimoláris mennyiségben orálisan ampicillin-pro-készítményt: pivampicillínt és 1,1-dioxo-penicillánsav-káliumsót adtunk.

A vizsgálatok eredményét az 1. és 2. táblázat foglalja össze.

1. táblázat

Ampicillin orális beadása után (éhgyomorra) mért szérum koncentráció és a vizeletvizsgálat eredménye

A) 125 mg pivampieillin szabad bázis formájában; tabletta

B) 170 mg VT)—1827* HC1 (megfelel 125 mg pivampieillin szabad bázisnak; vizes oldat

Szérumkoncentráeió p.g/ml

Vizeletkiválasztódás

Vizsgált szemé- lyek	0,25		A	beadást követő órák száma	2		4		(a dózis r) 0—6	u-ában kifi 0—24
0,5	1
	A	B	A	B	A	B	A	B	A	B	A	B	A	B
GK	0,22	L6	2,2	2,1	3,7	1,8	1,2	0,48	0,13	0,09	78	57	79	58
MK	- 0,03	2,7	1,1	3,3	3,7	1,7	1,5	0,52	0,17	0,06	76	60	76	61
FJ	0,13	1,2	2,3	3,3	2,3	2,4	1,1	0,52	0,17	0,09	50	65	52	66
MM	0,34	1,9	3,1	2,9	3,7	2,3	1,7	0,63	0,27	0,13	—	54	—	57
LA	1,7	1,4	3,1	4,0	3,4	2,6	1,2	1,0	0,23	0,25	64	66	66	70
Átlag:	(0,48)	1,76	2,36	3,12	3,36	2,16	1,34	0,63	0,19	0,12	67	60	68	62
* VI)	1827 = 6-(D	-a-amino-7-fenilacetamido)-penicillánsav-l,l-dioxopenicillánoiloximetil-észter

2. táblázat

A vizelet vizsgálat eredménye az A és B vizsgálati anyag orális beadása után (éhgyomorra)

Az 1,1-dioxo-penicillánsav vizeletben történő kiválasztódását 0—6 óra eltelte után mértük.

A: 73 mg 1,1-dioxo-penicillánsav-káliumsó vizes oldatban (amely megfelel 63 mg 1,1-dioxid-penicillánsavnak);

B: 170 mg VD—1827 HC1 só vizes oldatban (megfelel 63 mg 1,1-dioxo-penieillánsavnak);

Vizsgált Vizelet-kiválasztódás személyek (a dózis %-ában kifejezve)

GK	2,5	60
MK	4,0	76
FJ	9,5	77
MM	5,5	63
LA	4,5	79
Átlag:	5,2	71

Az 1. táblázatból kitűnik, hogy a VD—1827-t orálisan beadva olyan ampicillin szérumszintet kapunk, mint ekvimoláris mennyiségű pivampieillin esetében.

Az 1. táblázatból kitűnik továbbá az is, hogy a VD— 1827 beadását követően az ampicillin vizeletben való megjelenése hasonló a pivampieillin beadása esetében mért értékekkel.

A 2. táblázatban feltüntetett adatok szerint mind45 össze 5,2% 1,1-dioxo-penicillánsav választódik ki a vizelettel a megfelelő káliumsó orális beadását követően. Ezzel szemben ekvimoláris mennyiségű VD— 1827-et beadva 71%-os mennyiségben jelentkezik az

1,1-dioxo-penicillánsav a vizeletben, ami a VD-1827 kiváló orális felszívódását igazolja.

A találmány szerinti vegyületeket alkalmazva a szóban forgó penicillin-származékok antibakteriális spektruma nagy mértékben kiterjeszthető és a vegyületek β-laktamázt termelő törzsekkel szemben is eredmé55 nyesen alkalmazhatók. Mint fentiekben említettük, a β-laktamázt termelő törzsek mind nagyobb gyakorisággal fordulnak elő és a klinikai kezelés tekintetében komoly problémát okoznak. Ezért a találmány szerinti vegyületek igen jelentősek.

A találmány szerinti vegyületek terápiás szempont-3182604 ból sokkal kedvezőbbek, mint a penicillinek és a β-laktamáz inhibitorok egyszerű kombinációi vagy az orálisan hatásos észterekkel képzett kombinációk.

Például számos β-laktamáz inhibitor, ide értve az

1,1-dioxo-penicillánsavat is, kis mértékben vagy rendszertelenül szívódik fel a gasztro-intestinális traktusból (lásd a 2. táblázatot). Számos penicillinféleség, ide értve az ampicillint és karbenicillint is, tökéletlenül abszorbeálódik. Ezen túlmenően a különféle penicillinféleségek és a β-laktamáz inhibitorok felszívódásában mutatkozó egyedi eltérések számos esetben olyan helyzetet teremtenek, hogy a hatóanyagok nem egyidejűleg vagy nem egyformán optimális arányban vannak jelen, akkor sem, ha a két hatóanyagot egyidejűleg adják be.

Ismeretes, hogy a penicillin észterek és a β-laktamáz inhibitorok könnyen hidrolizálható észterei jobban fölszivódnak a gastro-intestinális traktusból, mint a megfelelő szabad savak. Ugyanakkor ezen észterek a szervezetben oly módon hidrolizálnak, hogy egyidejűleg hatástalan melléktermékek képződnek és noha ezek a melléktermékek viszonylag nem toxikusak, szükségtelen a szervezetet felesleges matabolitok hatásának kitenni. A könnyen hidrolizálható penicillin- és β-laktamáz inhibitor észterkombinációk további hátránya az, hogy az ész térrész megnöveli a molekulasúlyt, következésképpen a dózisegység nagyságát is. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásával a beadandó dózis értéke lényegesen csökkenthető.

A fent említett észterek abszorpciója ezen túlmenően általában nem következik be egyszerre akkor sem, ha a vegyületeket a betegnek egyidejűleg adjuk. így például az ampicillin pivaloil-oximetilésztere igen gyorsan szívódik fel, ugyanakkor azonban a β-laktamáz inhibitor hatású 1,1-dioxo-penicillánsav-pivaloil-oximetilészter mérsékelten oldódik, és ehhez képest lassan szívódik fel.

Ezek a hátrányok a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával kiküszöbölhetők.

Azt tapasztaltuk, hogy a különféle β-laktamáz inhibitorok és penicillinek közötti in vitro szinergetikus hatás különösen jelentékeny, ha a két komponens közötti arány 3:1 és 1:3 között van. Minthogy a különféle penicillinek biológiai félideje és megoszlása kis mértékben különbözik, a felszabadult komponensek közötti arány a szervezetben és szövetekben bizonyos mértékben változhat, de általában a fenti határok között mozog.

A találmány megoldásához tartozik a fenti vegyületek előállítása.

A találmány szerinti eljárásban az (V) általános képletű vegyületeket — ahol R_p R₃ és A jelentése a fenti és B jelentése azido-csoport, egy védőcsoportot tartalmazó aminocsoport, például benziloxikarbanolamino-, trifenilmetil-amino-, l-metoxikarbonil-propén-2-ilamino- vagy l-N,N-dimetilaminokarbonil-propén-2-ilamino-csoport, vagy egy védőcsoportot tartalmazó karboxil-csoport, mint például benziloxikarbonil- vagy cianometoxikarbonil-csoport vagy a fentiekhez hasonló, ismert, védőcsoportot tartalmazó amino- vagy karboxi-csoport — hidrolízisnek vagy hidrogenolízis nek vetjük alá, A és B jelentésétől függően.

A reakciót valamely megfelelő szerves oldószert, így például etilacetátot vagy tetrahidrof uránt és vizet tartalmazó elegyben 0—30 °C hőmérsékleten végeztük, ahol a komponensek aránya 3:1 és 1:3 között van. Abban az esetben, ha B jelentése azidocsoport vagy egy olyan egyéb csoport, amely hidrogenolízissel amino- vagy karboxil-csoporttá alakítható át, a művelethez katalizátorként palládiumos szenet használunk; abban az esetben, ha B jelentése olyan csoport, amely hidrolizálható, a műveletet savval, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vágj' p-toluolszulfonsavval katalizáljuk.

Az (V) általános képletű közbenső terméket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol R_r R₃ és A jelentése a fenti, és X jelentése egy kilépő csoport, mint például halogénatom — valamely' A—M általános képletű vegyülettel — ahol A jelentése a fenti és M jelentése egy kation, például nátrium-, kálium- vagy⁷ ammónium-ion, trivagy tetra-alkilanmiónium-ion, például tetrabutilammónium-ion — reagáltatunk.

A reakciót megfelelő oldószer, így például dimetilformamid, etilacetát, diklórmetán, aceton vagy hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében végezzük. A műveletet elegendő ideig és megfelelő hőmérsékleten, általában 0—60 °C között végezzük mindaddig, amíg a kívánt átalakulás végbemegy.

Az (V) általános képletű közbenső termékek előállításának másik módja, hogy valamely A—M általános képletű vegyületet — ahol A és M jelentése a fenti — valamely⁷ (VII) általános képletű vegyülettel — ahol R₃ és X jelentése a fenti, és Y jelentése bróm- vagy’ jódatom, alkil-szulfoniloxi-, arilszulfoniloxi-, klórszulfoniloxi- vagy a-halogénalkoxi-szulfoniloxicsöpört, ahol Y reakcióképesebb, mint X — reagáltatjuk. A reakció eredményeként egy (VIII) általános képletű vegyülethez jutunk — ahol A, X és R_a jelentése a fenti.

A reakciót a (VI) általános képletű vegyületeknél leírtak szerint, valamely megfelelő oldószerben, így például dimetilformamidban, etilacetátban, diklórmetánban, acetonban vagy hexametilfoszforsav-triamidban, általában 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A kapott (VIII) általános képletű közbenső terméket valamely (IX) általános képletű penicillin-származékkal reagáltatjuk — ahol R_p B és M jelentése a fenti. A reakció eredményeként egy’ (V) általános képletű vegyületet kapunk. Kívánt esetben a (VIII) általános képletű vegyületben levő X szubsztituenst a művelet előtt egy reakcióképesebb csoportra cserélhetjük ki.

Másik megoldás szerint a találmány szerinti eljárást oly módon is végezhetjük, hogy valamely A—M általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű

6-amino-penicillánsav-észterrel vagy e vegyületnek az amino-csoporton egy védőcsoportot tartalmazó származékával, így’ például trialkilszilil-származékával rea5

-4182604 gáltatjuk; ily módon egy (XI) általános képletű vegyülethez jutunk — ahol a képletekben R₃, A és X jelentése a fenti. A reakciót megfelelő oldószer jelenlétében, így például dimetilformarnidban, 0 és .30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Másik megoldásként a (XI) általános képletű közbenső termékeket oly módon is előállíthatjuk, hogy

6-amino-penicillánsavat, vagy e vegyület sóját, vagy valamely, az amino-csoporton védőcsoportot tartalmazó származékát egy (VTT) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

A következő lépésben a (XI) általános képletű vegyületeket vagy e vegyületek trialkilszilil-származékát valamely (XII) általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk. A képletben Rj jelentése a fenti. B' jelentése NH₃ ⁺-Hal-. A reakcióképes származékok között megemlítjük a savhalogenideket, mint például a savkloridot, -bromidot, savanhidridet; az alkil-karbonsavakkal, karbonsavakkal, szervetlen savakkal vagy szulfonsavakkal képzett vegyes anhidrideket; továbbá a (XII) általános képletű vegyület karboxil-csoportjának egy karbodiimiddel vágj’ Ν,Ν'-karbonil-diimidazollal, vágj’ hasonló funkciójú vegyülettel való reakciója útján képzett származékát. A reakciót végezhetjük valamelj· szerves oldószerben vágj- szerves oldószernek vízzel képzett elegyében; a műveletet alacsonj’ vagy valamivel szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezhetjük. Az oldószerek között megemlítjük a diklórmetánt, kloroformot, etilacetátot, acetont, dimetil-formamidot, dimetilacetamidot, étert, dioxánt vagy egyéb közömbös oldószereket.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket — ahol R, jelentése égj’ primeramino-csoport — égj’ lépéses eljárással is előállíthatjuk. A műveletet ölj’ módon végezzük, hogj· valamely (XIII) általános képletű aminopenicillin, így például ampicillin vagy amoxicillin sóját egy (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol Rj, R₃, M, A és X jelentése a fenti, és X jelentése célszerűen jódatom — reagáltatjuk. A reakciót megfelelő szerves oldószerben, ígj’ például etilacetátban, diklórmetánban, kloroformban vagy diniét ilformamidban végezzük. A művelet hőmérséklete 0 és 40 °C között, célszerűen szobahőmérsékleten van.

A kiindulási vegyületként alkalmazott (VI), (VII), (IX) és (X) általános képletű vegyületek ismertek vágj· analóg eljárással előállíthatók.

Az A—M általános képletű kiindulási vegyületek azok a savak és sók, ahol A jelentése egy (II) általános képletű csoport, amelyben R₅ jelentése valamely acilamino-csoport. Ez utóbbiak penicillinszulfonok, amelyeket ismert módon állíthatunk elő.

Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon tisztíthatjuk és különíthetjük el, és a vegyületeket szabad formában vagy sóik formájában nyerhetjük ki.

A vegyületek diasztereomér elegyek formájában nyerhetők, amelyek kívánt esetben ismert módon, például kromatográfiásan választhatók szét.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmények formájában fertőző betegségek kezelésére « alkalmazhatjuk a humán, illetve állatgyógyászatban, enterálisan, parenterálisan és helyileg adagolva.

A készítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vágj’ e vegyület sóját, továbbá szilárd vágj’ folyékony, a gyógyászatban ismert hordozó- és/vagy hígítóanyagot tartalmaznak.

A gyógyászati készítményekben a hatóanyag menynjisége 1 és 95 súly⁰/, között változik. A hatóanyagokat elkészíthetjük tabletta, drazsé, kúp, kapszula, nyújtott hatású tabletta, szuszpenzió, s a többi formájában. A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vágj’ nem toxikus sók formájában elegyítjük a hordozó és/vagy hígítóanyagokkal.

Nem toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas szerves vágj’ szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat és/vagy hígítóanyagokat alkalmazhatunk. Ezek közül megemlítjük a zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi és állati zsiradékokat és olajokat, gumit, polialkilénglikolt, puffereket, egyéb ismert hordozóanyagokat, segédanyagokat és/vagj’ a gvógj’ászatban alkalmas hígítóanyagokat.

A készítmények egj’éb, gyógyászati szempontból hatásos komponenseket tartalmazhatnak a fertőző betegségek kezelésére. Ezek között említjük meg az antibakteriális anyagokat, fájdalomcsillapítókat, proberecidet s a többit. Különösen azokat az antibakteriális anyagokat célszerű felhasználni a találmány szerint vegyületekkel együtt, amelyek a találmány szerinti vegj’ületek in vivő hidrolízisénél keletkező hatásos komponensek egyikével vágj’ másikával szinergetikus hatást fejtenek ki.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vágj’ sóik formájában állíthatjuk elő. A vegyületek csak kis mértékben oldódnak vízben, a sók többnyire vízben jól oldódnak. Ezek közül említjük meg a sósavas sókat és a nátriumsókat.

Mint fent említettük, a találmány szerinti vegyületekből gyógyászati készítmények állíthatók elő; ezek közül megemlítjük a szuszpenziókat és a nem vizes kenőcsöket. Orális kezelésre azok a szuszpenziók alkalmasak, amelyek 10—100 mg/ml koncentrációban tartalmazzák a hatóan j’agot.

A találmánj’ szerinti vegyületekből készített készítményeket olyan dózisban adagoljuk, hogj⁷ a kívánt hatást biztosíthassuk mellékhatások jelentkezése nélkül. A humán-gyógyászatban felnőtteknek adott dózisok 50—2500 mg, célszerűen 100—1000 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A dózisegység kifejezés alatt azt a dózisértéket értjük, amelyet a betegnek be lehet adni, amelj’ könnyen kezelhető, csomagolható, amelj’ fizikai szempontból stabil egység, amely magát a hordozóanyagot önmagában vágj’ azt szilárd, vagy folyékonj’ hígítóanyaggal, segédanyaggal, oldószerrel elegyítve tartalmazza.

A dózisegységek napjában egyszer vágj’ többször, különféle időközökben a beteg állapotától függően, az orvosi előírás szerint adhatók.

A napi dózis értéke 0,25 és 15 g között változik az

-5182604 (I) általános képletű vegyületre vagy az ezzel ekvivalens mennyiségű sókra számítva. A napi dózist könnyen lehet kisebb dózisokra bontani.

Fertőző betegségek esetében a beteg kezelésére a tabletta vagy kapszula a legmegfelelőbb forma, kívánt esetben nyújtott hatású készítmény formájában.

Az állatgyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit 50—25 g hatóanyagot tartalmazó dózis formájában adagoljuk.

Az emlő megbetegedéseinek kezelésére különösen a szarvasmarhák emlőgyulladásának esetében, az antibakteriális hatóanyagokat folyadék vagy félfolyadék, így például kenőcs formájában intramammáriás úton adjuk be. Adhatjuk a hatóanyagot vízben nem oldódó vagy olajban nem oldódó anyaghoz kötve, granulátum alakjában is.

Az (I) általános képletű vegyületeket naponta általában 3—200 mg/testsúly-kg dózisban adjuk be a betegnek, ami felnőtt beteg esetében 0,25—15 g napi dózisnak felel meg az (I) általános képletű vegyületre, vagy ennek ekvivalens mennyiségű sójára vonatkoztatva.

A betegek kezelésénél a találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy valamely más gyógyászatilag hatásos vegyülettel együtt, például probericiddel adjuk a bakteriális fertőzés leküzdésére. A kombinált kezelés célszerűen olyan készítmények segítségével végezhető, amelyek több vagy az összes, a kezelés szempontjából szükséges hatóanyagot tartalmazzák, de adhatjuk a hatóanyagokat külön-külön készítmények formájában egyidejűleg vagy megfelelő időközökben.

A beteg kezelésénél a napi dózist adhatjuk egy adagban, egy alkalommal vagy kisebb dózisok formájában 2, 3 vagy 4 alkalommal egy nap.

A találmány⁷ szerinti megoldást az alábbi előállítási példák szemléltetik.

Kiindulási anyagok előállítása

1/a példa

1, l-dioxo-6a-brómpenicillánsav

1,90 g (19 mmól) kálium-permanganátot 35 ml vízben és 1,36 ml (24 mmól) ecetsavban oldunk. Az oldathoz keverés közben 0—5 °C hőmérsékleten 1,91 g (6 mmól) kálium-6a-brómpenicillanát jéghideg vizes oldatát adjuk. Az adagolást 15 perc alatt befejezzük, majd az elegyet alacsony hőmérsékleten további 20 percig keverjük. A hűtést megszüntetve az elegyhez 1,52 g (8 mmól) szilárd nátrium-piroszulfitot adunk. Ily módon a reagens fölöslegét elbontjuk. A kicsapódó mangánoxidot leszűrjük, a szűrlethez (mintegy 60 ml) 20 g szilárd nátriumkloridot és 50 ml etilacetátot adunk. Az elegy pH-ját keverés közben 4 n sósavoldattal 1,5 értékre állítjuk, majd a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 25 ml etilacetáttal újra kirázzuk, az egyesített szerves extraktumokat telített i

vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Amorf maradékot kapunk, amit di-izopropil-éterből átkristályosítva a cím szerinti vegyiilethez jutunk. Olvadáspont: 124— 127 °C. Hozam: 69%.

0,94 g (3 mmól) l,l-dioxo-6a-brómpenicillánsavat 12 ml acetonban oldunk, majd az oldathoz keverés közben 3,6 ml 1 mól 2-etil-hexánsav-káliumsónak

3,6 ml aeetonnal készült oldatát adjuk. Kristályos káliumsót kapunk. Hozam: 78%.

A kapott kristályos cím szerinti vegyület spektrumának vizsgálatakor az alábbi eredményeket kapjuk: MMR spektrum (CD₃OD) :8= 1,48 (s, 3H; 2—CH₃), 1,59 (s, 3H; 2—CH₃), 4,48 (s, 1H; 3—H), 5,10 (d, J = 2Hz, 1H; 6—H) és 5,35 (d, J = 2Hz, 1H; Ö-- H) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

a példa

1, l-dioxo-6a-klórpenieillánsav

Az 1/a példában leírt megoldás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kálium-6a-brómpenicillanát helyett kálium-6a-klórpenicillanátot alkalmazunk. Diizopropiléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kristályos anyag formájában kapjuk; olvadáspont: 134—137 °C. Hozam: 72%.

Az MMR-vizsgálat eredménye (CDC1₃) :8=1,50 (s, 3H; 2—CH₃), 1,64 (s, 3H; 2—CH₃), 4,46 (s, 1H; 3—H), 4 70 (d, J=l,5Hz, 1H; 6—H) és 5,18 (d, J=l, 1H;

5—H) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. .

Fenti vegyület kristályos káliumsóját kapjuk, ha a cím szerinti vegyület acetonos oldatához keverés közben 0,8 mól 2-etil-hexánsav-káliumsó acetonos oldatát adjuk. Hozam: 84%.

3, a példa

1,1-dioxo-penicillánsav-klórmetilészter

1,17 g (5 mmól) 1,1-dioxo-penicillánsav 7,5 ml din etilformamiddal készült oldatához 0,98 ml (7 mmól) trietilamint és 2,18 ml (30 mmól) klór-jódmetánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 30 ml etilacetáttal hígítjuk és háromszor 10—10 ml vízzel, ezután 5 ml vizes telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban betöményítjük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajos termék formájában, amit petroléterből átkristályosíthatunk. Olvadáspont: 94—96 °C. Hozam: 35%.

Az MMR-vizsgálat eredménye (CDC1₃):8= 1,47 (s, 3H; 2—CH₃), 1,66 (s, 3H; 2—CH₃), 3,53 (d, J = 3Hz, 2H; 6α—H és 6β—H), 4,46 (s, 1H; 3—H), 4,68 (t, J = 2Hz, 1H; 5—H), és 5,85 (ABq, J = 26Hz, 2H; OCH₂C1) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

-6182604

4/a példa

1, 1-dioxo-penicillánsav- 1-klóretil-észt er

A 3/a példában leírtak szerint eljárva, klór-jódmetán helyett azonban 1-klór-l-jódetánt alkalmazva, továbbá a reakcióidőt 16 órára növelve, a cím szerinti vegyülethez jutunk sárga olajos termék formájában. A kapott anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk. Az eluáláshoz etilacetát és petroléter 7:3 arányú elegvét használjuk. Hozam: 15%.

5/a példa l,l-dioxo-6<x-brómpenicillánsav-klórmetil-észter

A 3/a példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként azonban l,l-dioxo-6«-brómpenicillánsavat alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajos termék formájában. Hozam: 66%.

Az MMR-spektrum adatai: (CDC1₃) δ =1,48 (s, 3H; 2—CH₃), 1,64 (s, 3H; 2—CH₃), 4,46 (s, 1H, 3—H), 4,71 (d, J=l,5Hz, 1H; 6—H), 5,17 (d, J= 1,5Hz, 1H;

5—H) és 5,80 (ABq, ,T = 6Hz, 2H; OCH₂C1) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

6/a példa

6(4-brómpenicillánsav-klórmetilészter

A 3. előállításnál leírtak szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként 6[}-brómpenicillánsav-káliumsót használunk. A cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk. Hozam: 54%.

7/a példa

Klavulánsav-klórmetil-észter

A 3. előállítás-szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként klavulánsav-nátriumsót alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 35%.

8/a példa

1,1-dioxo-penicilIánsav-klórmetilészter

1,08 g 1,1-dioxo-penicillánsa v-káliumsót 12 ml diniét ilformamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz

1,6 g bisz-klórmetilszulfátot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Az elegyet 50 ml etilacetáttal hígítjuk, majd vízzel, ezt követően vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos 8 maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A kapott vegyület a 3/a példában leírt vegyülettel azonos. Hozam: 40%.

9/a példa l,l-dioxo-6a-klór-penicillánsav-klórmetil-észter

A 3/a példában leírtak szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként l,l-dioxo-6a-klórpenicillán-savat alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk. Hozam: 58%.

Az MMR-spektrum adatai az alábbiak (CI)C1₃):S = = 1,48 (s, 3H; 2—CH₃), 1,64 (s, 3H; 2—CH₃), 4,47 (s, 1H; 3—H), 4,68 (d, J= 1,5Hz, 1H; 6—H), 5,17 (d. J=l,5 Hz, 1H; 5—H) és 5,81 (ABq, J = 6Hz, 2H; ÜCH₂C1) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

10/a példa

1,1-dioxo-penicillánsav-jódmetilészter

5,6 g (20 mmól) 1,1-dioxo-penicillánsa v-klórmetilészternek 45 ml acetonnal készített oldatához 9 g nátriumjodidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A keletkező 1,15 g nátriumkloridot leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetát és éter 1:1 arányú elegyével kezeljük. 6 g oldhatatlan nátriumjodidot szűrünk le, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.

A maradék olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és n-hexán 4:6 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. A kristályokat éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 101—102 °C. Hozam: 90%.

11/a példa

1, l-dioxo-öfi-aminopenieillánsav hidrátja

a) l,l-dioxo-6p-benzoiloxikarbonilamino-penicillánsav

63,5 g 6ji-benzoiloxikarbonilammo-penicillánsav és 18,1 g káliumhidrogénkarbonátnak 1125 ml vízzel készült oldatához keverés közben lassan, mintegy 45 perc alatt, 0 °C-on 38 g káliumpermanganátnak 915 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az oxidáció alatt a reakcióelegy pH-ját 6,5 értéken tartjuk híg kénsavoldat adagolásával. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük. A szűrletet etiléterrel extraháljuk. A kapott vizes fázist leszűrjük, majd 600 ml etilacetát hozzáadása után 2,5 pH-ra savanyítjuk keverés közben. A szerves fázist elkülönítjük, majd a vizes fázist i'ijabb 300—300 ml etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített

-7181604 etilacetátos extraktumokat vízmentesítjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot etilacetát és petroléter (250 ml+ 500 ml) elegyéből átkristályosítva a cím szerinti tiszta terméket kapjuk. Olvadáspont: 153—154 °C; [a]²D° : + 146,9° (C=l,96% C₂H₅OH). Hozam: 85%.

b) l,l-dioxo-6p-aminopenicillánsav-hidrátja

15,3 g a) pont szerint előállított termék 4 g káliumhidrogénkarbonát és 160 ml víz szűrt oldatát 4 óra hosszat 10%-os palladiumos báriumszulfát alkalmazásával hidrogénezzük. A műveletet némi nyomás alatt végezzük. Az elegyet leszűrjük, majd 100 ml etil-éterrel extraháljuk. A jéghideg vizes oldat pH-ját

2,5-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. A kapott anyagot dietilformamid—víz elegyéből átkristályosítjuk, ekkor tiszta monohidrátot kapunk. Olvadáspont: 199— 200 °C (bomlás) [a]n° : +252,9° (c = 1, dimetilformamid). Hozam: 69%.

12/a példa

1.1- dioxo-penicillánsav-klórmetil-észter

2.7 g (10 mmól) 1,1-dioxo-penicillánsav-káliumsót, 6,0 g (60 mmól) káliumhidrogénkarbonátot, 0,34 g (1 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátnak 10 ml vízzel készült oldatát 15 ml diklórmetánnal elegyítjük, majd ehhez 1,5 ml klórmetil-klórszulfátot adunk. Az elegyet 30 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, a szerves fázist elkülönítjük és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot 25 ml propanol-2-vel hígítjuk, majd vákuumban 10 ml-re betöményítjük; a maradékot 5 °C hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. A keletkező kristályokat leszűrjük, hideg propanol-2-vel mossuk, majd vákuumban beszárítjuk. Színtelen kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 94—96 °C. Hozam: 80%.

13/a példa

1.1- dioxo-penicillánsav- l-klóretil-észter

40.7 g (0,15 mól) 1,1-dioxo-penicillánsav-káliumsónak 25,5 (0,15 mól) ezüstnitrátnak és 7,5 g ezüstoxidnak 250 ml acetonitrillel készült elegyéhez 1-klór1-jód-etánt adunk. Az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután az ezüstsót leszűrjük, a szűrletet vákuumban beszárítjuk. A maradékot 200 ml etilacetátban feloldjuk. Az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 3 : 2 arányú elegvét alkal16 mazva a cím szerinti vegyületet a két diasztereomér kristályos elegyeként kapjuk. Olvadáspont: 130— 132 °C. Hozam: 75%.

a példa

1,1 -dioxo-penicillánsav- 1-jódetil-észter g (~0,l mól) 1,1-dioxo-penicillánsav-1-klóretilészternek 100 ml acetonnal készült oldatához 30 g (0,2 mól) nátriumjodidot adunk. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez vizes nátrium-tioszulfátot adunk, majd az acetont vákuumban ledesztilláljuk. Az elkülönült olajat etilacetátban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradék olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 3 : 1 arányú elegyét alkalmazva a diasztereomer 1-jódetil- és 1klóretilészterek kristályos elegyéhez jutunk. Olvadáspont : 134—136 °C. A kristályos diasztereomér elegy a mikroanalitikai vizsgálatok szerint 40% 1-jódetilésztert tartalmaz. Hozam: 19%.

15, a példa

6p-bróm-penicillánsav-klórmetil-észter

0,96 g (3 mmól) 6S-bróm-penicillánsav-káliumsónak és 1,180 g (18 mmól) kálium-hidrogén-karbonátnak 9 ml vízzel és 9 ml etilacetáttal készült oldatához 0,10 g (0,3 mmól) tetrabutil-arnmónium-hidrogénszulfátot, majd 0,45 ml (4,5 mmól) klórmetil-klórszulfonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten

1,5 óra hosszat keverjük. A szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 9 ml etilacetáttal újra kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2χ5 ml vízzel extraháljuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson mintegy 5 ml-re bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként petroléter és etilacetát 9 : 1 arányú elegyét alkalmazva. Csaknem színtelen olajos termék formájában tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 83%.

Az MMR-vizsgálat (CDC1₃) az alábbi eredményeket mutatja: δ = 1,54 (s, 3H; 2-CH₃), 1,70 (s, 3H; 2-CH₃), 4,54 (s, 1H; 3-H), 5,35 és 5,59 (2d, J = 4Hz, 2H;

5-H és 6-H) és 5,77 (ABq, J = 5Hz, 2H; OCH₂C1) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

16/a példa

6β-bróm-penicillánsa v-jódmet il-észter

0,82 g (2,5 mmól) öp-bróm-penicillánsav-klórmetilészternek 5 ml acetonnal készült oldatához lassan 0,75 g (5,0 mmól) szilárd nátriumjodidot adagolunk, 9

-8182604 majd az elegyet fénytől védve szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A kicsapódó nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk, 2χ1 ml acetonnal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot 20 ml etilacetátban újra feloldjuk. A keletkező oldatot 10—10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson 5 ml-re bepároljuk. A koncentrátumot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként petroléter és etilacetát 9 : 1 arányú elegyét alkalmazva. A tiszta cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat (vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizve) egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. Világos sárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 56%.

Az MMR-spektrum vizsgálatakor az alábbi értékeket kapjuk: δ = 1,55 (s, 3H; 2-CH₃), 1,69 (s, 3H; 2-CH₃), 4,50 (s, 1H; 3-H), 5,34 és 5,57 (2d, J = 4Hz, 2H; 5-H és 6-H), és 5,97 (ABq, J = 5Hz, 2H; OCH₂I) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

17/a példa

1.1- dioxo-6fi-(2,6-dinietoxibenzamido)-penicillánsavklórmetil-észter

1,8 ml (18 mmól) klórmetil-klórszulfátot adunk szobahőmérsékleten mintegy 20 perc alatt az alábbi elegyhez: 6,2 g (15 mmól) l,l-dioxo-6p-(2,6-dimetiloxibenzamido-penicillánsav (metilcillin-szulfon), 8,7 g (87 mmól) káliumhidrogénkarbonát, 0,51 g (1,5 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 15 ml víz és 15 ml diklórmetán.

Az elegyet 15 percig keverjük, majd a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot 96%-os etanolból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. Olvadáspont: 154—155 °C (bomlás) [a]o : +195° (c = 1 kloroform). Hozam: 75%.

18/a példa

1.1- dioxo-6p-(2,6-dimetiloxi-benzamido)-penicillánsav-jódmetil-észter g (20 mmól) nátriumjodidot adunk 2,31 g (5 mmól)

1.1- dioxo-6J3-(2,6-dimetoxi-benzamido)-peniciUánsavklórmetil-észtemek 10 ml acetonnal készült oldatához, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Víz hozzáadásával a cím szerinti vegyületet lecsapjuk, szűréssel a kapott kristályokat elkülönítjük, vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 153—156 °C. (bomlás) Hozam: 80%.

A kapott anyagot aceton és 96%-os etanol elegyében oldjuk, az acetont vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott anyagot átkristályosítjuk. A műveletet megismételve az olvadáspont 169—170 °C (bomlás); [a]o : +197° (c — 1, kloroform).

19/a példa

l.]-dioxo-6a-klórpenicillán.sav-klórrnetif-észter

A 15/a példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként l,l-dioxo-6aklórpenicillánsav-káliumsót alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet éter és di-izopropil-éter elegyéből színtelen kristályok formájában kapjuk. Olvadáspont:

111—113 °C; [aló +210° (c = 0,5 kloroform). Hozam: 76%,.

20/a példa

1.1- dioxo-6a-klórpenicillánsav-jódmetil-észter

A 16/a példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 1,1-dioxo6a-klórpenicilJánsav-klórmetilésztert alkalmazunk.

A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk.

Az MMR-spektrum (CDC1₃) : δ = 1,49 (s, 3H; 2-CH,₃), 1,62 (s, 3H; 2-CH₃), 4,41 (s, 1H; 3-H),4,66 és 5,16 (2d, J = 1,5 Hz, 2H; 5-H és 6-H), és 6,01 (ABq, J = 5Hz, 2H; OCH₂I) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. Hozam: 94%,.

21/a példa

1.1- dioxo-üa-brómpenicillánsav-klórmetil-észter

A 15/a példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként l,l-dioxo-6abrómpenicillánsav-káliumsót alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. Olvadáspont: 92—93 °C; [al²? : +185° (c = 0,5, kloroform). Hozam: 72%,.

22/a példa

1.1- dioxo-6a-brómpenicillánsav-jódmetil-észter

A 16/a példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 1,1-dioxo6a-brómpenicillánsav-klórmetil-észtert alkalmazunk.

A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk. A kapott anyagot nem sikerült kristályosítani.

Az MMR-spektrum (CDC1₃) : δ = 1,49 (s, 3H; 2-CH₃), 1,63 (a, 3H; 2-CH₃), 4,41 (s, 1H; 3-H), 4,70 és 5,16 (2d, J = 1,5 Hz, 2H; 5-H és 6-H), és 6,01 (ABq, J = 5Hz, 2H; OCH₂I) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. Hozam: 94%,.

-9182604

23/a példa

Op-jódpenicillánsav-klórnietil-észter

A 15/a példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként ββ-jódpenicillánsav-káliumsót alkalmazunk. Halvány sárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 76%.

Az MMR-spektrum adatai (CPC1₃) : 8 = 1,52 (s, 3H; 2-CH₃), 1,71 (s, 3H; 2-CH₃), 4,55 (s, 1H: 3-H), 5,40 és 5,63 (2d, J = 3,5Hz, 2H; 5-H és 6-H), és 5,78 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H; OCH₂C1) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

24/a példa

6p-jódpenicillánsav-jódmetil-észter

A 16/a példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6{}-jódpenicillánsav-klórmetil-észtert alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet halvány sárga olaj formájában kapjuk. Hozam : 64%.

Az MMR-spektrum adatai (CPC1₃) : δ = 1,53 (s, 3H; 2-CH₃), 1,70 (s, 3H; 2-CH₃), 4,53 (s, 1H; 3-H), 5,39 és 5,61 (2d, J = 3,5Hz, 2H; 5-H és 6-H), és 6,00 (ABq, J = 5,5Hz, 2H; OCH₂I) ppm. Belső összehasonlító anj’agként tetrametilszilán/ alkalmazunk.

25/a példa

6^-klórpenicillánsav-klórmetil-észter

A 15/a példa szerint járunk el, kiindulási anyagként öfj-klórpcnicillánsav-káliumsót alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.

Az MMR-spektrum (CPC1₃) adatai: δ = 1,53 (s, 3H; 2-CH₃), 1,69 (s, 3H; 2-CH₃), 4,54 (s, 1H; 3-H), 5,24 és 5,62 (2d, J24Hz, 2H; 5-H és 6-H), és 5,80 (ABq, J = 5Hz, 2H; OCH₂C1) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. Hozam: 70%.

26/a példa eji-klórpenicillánsav-jódmetil-észter

A 16/a példa szerint járunk el, kiindulási anyagként ep-klórpenicillánsav-klórmetil-észtert alkalmazunk. Halvány sárga olajos termék formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hozam: 62%.

Az MMR-spektrum adatai (CPC1₃): o = 1,52 (s, 3H; 2-CH₃), 1,69 (s, 3H; 2-CH₃), 4,52 (s, 1H; 3-H), 5,22 és 5,58 (2d, J = 4Hz, 2H; 5-H és 6-H), és 5,99 (ABq, J = 5Hz, 2H: 0CH₂I) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

27, a példa öp-brónipeniciNánsav-klórmetil-észter

a) 6,6-dibrómpenieillánsav-klórmetil-észter

A 15/a példa szerint járunk el; kiindulási anyagként

6,6-dibrómpenicillánsav-káliumsót alkalmazunk.

A cím szerinti vegyületet halvány sárga olajos termék formájában kapjuk, amit éter és diizopropil-éter elegyéből kristályosítunk át. Olvadáspont: 105— 107 °C; [a]²,',¹ : +206° (c = 0,5, kloroform). Hozam: 58%.

Az MMR-spektrum adatai (CI)C1₃): δ — 1,54 (s, 3H; 2-CH3), 1,66 (s, 3H; 2-CH₃), 4,60 (s, 1H; 3-H);, 5,80 (ABq, J = 5Hz, 2H; OCH₂C1), és 5,£3 (s, 1H;

5-H) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

b) öp-brónipenicillánsav-klórmetil-észter

1,63 g (4 mmól) 6,6-dibrómpenicillánsav-klórmetilésztert 40 ml vízmentes benzolban oldunk. Az oldathoz keverés közben nitrogénáram bevezetése mellett 0 °C hőmérsékleten 1,16 g (4 mmól) tri-n-butil-ón-hidridet adunk. Az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék olajat szilikagélt tartalmazó oszlopon, kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként petroléter-etilacetát 85 : 15 arányt! elegyét alkalmazzuk. Ily módon halvány sárga olajos termék formájában tiszta 63brómpenicillánsav-klórmetil-észtert kapunk. Hozam: 46%.

Az MMR-spektrum adatai (CPC1₃) megegyeznek a 15/a példában felsoroltakkal.

28/a példa

1,1-dioxo-penicillánsav-brómmetil-észter

1,0 g nátriumbromidnak N,N-dimetilforinamiddal készült oldatához 0,28 g (1 mmól) 1,1-dioxopenicillánsav-klórmetil-észtert adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet 50 ml etilacetáttal meghígítjuk, majd az elegyet 4χ10 ml vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva sárga színű olajos terméket kapunk. Hozam: 45%.

Az MMR-spektrum adatai (CPC1₃): δ = 1,49 (s, 3H; 2-CH₃), 1,64 (s, 3H, 2-CH₃), 3,52 (m, 2H; 6-H), 4,47 (s, 1H; 3-H), 4,75 (m, 1H; 5-H), és 5,98 (ABq, J = 4,5Hz, 2H; 0CH₂Br) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák is szemléltetik.

-10182604 (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek előállítása

1. példa

6-(h)-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,ldioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

a) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,ldioxo-penieillanoil-oximetil-észter

2,54 g (6 nimól) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)penicillánsav-klórmetil-észtert 35 ml dimetilformamidban oldunk, majd az oldathoz 1,63 g (6 mmól) 1,1dioxo-penicillánsav-káliumsót adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd 140 ml etilacetáttal meghígitjuk és 4χ35 ml vízzel, ezt követően 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk; a szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A sárga olajos maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán-etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet sárgás olaj formájában kapjuk. Hozam: 72%.

Az MMR-spektrum adatai (CDC1₃): δ = 1,43 (s, 3H; 2-CH₃), 1,52 (s, 3H; 2-CH₃), 1,59 (s, 3H; 2-CH₃), 1,66 (s, 3H; 2-CH₃), 3,48 (d, J = 3Hz, 2H; 6a-H és 6β-Η), 4,44 (s, 1H; 3-H), 4,51 (s, 1H; 3-H), 4,63 (t, J = 3Hz, 1H; 5-H), 5,13 (s, 1H; CHN₃), 5,65 (m, 2H;

5-H és 6-H), 5,92 (s, 2H; OCH₂O), és 7,48 (s, 5H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

b) 6-(I)-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l, 1dioxo-penicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

1,77 (2,85 mmól) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamidopenicillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximetil-észtert 25 ml etilacetátban oldunk, majd gázbevezetővel és kivezetővel üveg/kalomel-elektródával és automata bürettával ellátott háromnyakú edénybe visszük. Ezt követően 20 ml vizet és 1,77 g 10% palládiumot tartalmazó szén-katalizátort adunk az elegyhez, majd nitrogénárammal átöblítjük. Ezután a szuszpenzióba hidrogént vezetünk, miközben az elegy pH-ját 2,5 értéken tartjuk az automata bürettán 0,5 n vizes sósavoldatot adagolva. A savadagolás megszüntetése után az edény tartalmát nitrogénárammal átöblítjük, ily módon a hidrogént eltávolítjuk, majd a katalizátort szűréssel elkülönítjük. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztással szárítjuk. Színtelen hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 76%.

Az MMR-spektrum adatai (D₂O): δ = 1,38 (s, 6H ; 2-CH₃), 1,46 (s, 3H; 2-CH₃), 1,58 (s, 3H; 2-CH₃),

3,56 (ni, 2H; 6a-H és 6β-Η), 4,60 (s, 1H; 3-H), 4,63 (s, 1H; 3-H), 5,03 (m, 1H; 5-H), 5,27 (s, 1H ; CH-NH.J,

5.53 (s, 2H; 5-H és 6-H), 5,97 (bs, 1H; OCH₂O) és

7.53 (s, 5H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

2. példa

6- [ I)-at-amino-a-(p-hidroxifenil)-aeetamidolpenicillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximet il-észter hidrokloridsója a i 6- [ X-(benziloxi-karbonil)-I)-a-anűno-a-(p-hidroxifenil)-acetamidol-penieinánsav-l,l-dioxopenicillanoiloximetil-észter

1,41 g (5 mmól) 1,1-dioxo-pencillánsav-klórmetilésztert vagy ezzel ekvivalens mennyiségű jódmetilésztert (amely sokkal rövidebb reakcióidőt igényel), dimetilforniamidban oldunk, majd az elegyhez 2,46 g (5 mmól) 6-[N-(benziloxikarbonil)-D-a-amino-a-(phidroxifenilj-acetamidol-penicillánsav-káliumsót adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 100 ml etilacetáttal hígítjuk. Ezt követően az elegyet 4χ25 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát-petroléter 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet sárgás olaj formájában kapjuk. Hozam: 67%.

b) 6-[D-a -amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamidol-penicillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

A 2a) példa szerint előállított vegyületről a benziloxi-karbonil védőcsoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk. A műveletet atmoszféranyomáson az lb) példában leírtak szerint végezzük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen amorf termék formájában. Hozam: 70%.

3. példa

6- (D-a-amino-a-fenilacetamido)-penieillánsav-1(l,l-dioxopenicillanoiloxi)-etil-észter hidrokloridsója

Az la) példa szerint járunk el, kiindulási anyagként

6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)-penicillánsav-a-klóretil-észtert alkalmazunk. Ily módon 6-(D-a-azido-ocfenilacetamido)-penicillánsav-l-(l,l-dioxopenieillanoiloxi)-etil-észterhez jutunk. Hozam: 65%.

b) Az lb) példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 3. példa a) pontjában előállított vegyületet alkalmazzuk. A cím szerinti hidrokloridsót amorf termék formájában kapjuk meg. Hozam: 68%.

-11182604

4. példa

6-(D,L-a-karboxi-a-fenilaeetainido)-penicillánsav1,1-dioxo-penicillanoil-oximetil-észter-nátriumsó

a) 6-(D,L-a-benziloxikarbonil-a-fenilacetainido)penieillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximetil-észter

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6-(í),L-a-feniloxikarbonil-a-lenilacetaniido)-peni{'illánsav-nátriumsót alkalmazva, amikor is a kívánt vegyületet kapjuk. Hozam: 48%.

b) 6-(D,L-a~karboxi-a-fenilacetamido)-penicillánsavljl-dioxopenieillanoil-oximetil-észter-nátriumsó ml etanolban 1,43 g (2 mmól) 6-(1),L-a-feniloxikarbonil-a-fenilacetamido )-penicillánsav-1,1-dioxopenicillanoil-oximetil-észtert oldunk, ehhez az oldathoz 10% palládiumot tartalmazó aktívszenes katalizátort adunk, majd az elegyet atmoszféranyomáson hidrogénezzük, mindaddig, amíg a hidrogéngázfogyasztás meg nem szűnik. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, etanollal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 15 ml etilacetátban föloldjuk, az oldathoz 15 ml vizet adunk, a vizes fázis látszólagos pH-ját 0,2 n nátrium-hidroxid vizes oldatával keverés közben 7,0 értékre állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztva szárítjuk; a cím szerinti vegyületet sárga hab formájában kapjuk meg. Hozam: 69%,.

5. példa

6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsavklavulanoil-oximetil-észter hídrokloridsója

Az la) példában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként nátrium-klavulantátot alkalmazunk. Sárga színű olajos termék formájában 6-(D-a-azido-a-fenilacetamidoj-penicillánsav-klavulanoil-oximetil-észterhez jutunk. Hozam: 21%.

A kapott terméket az lb) példában leírtak szerint katalitikusán hidrogénezzük, amikor is a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában kapjuk meg. Hozam: 64%.

6. példa

6-(D-x-amino-a-fenilacetaniido)-penicillánsav-1,1dioxo-6a-klorpenicillanoil-oximet)l-észter hidrokloridsója

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6a-klórpenicillánsav-klórnietil-észtert és 6fN-(l-N,N-dimetilaminokarbonil-propén-2-il-metil)-Dx-amino-a-fenilaeetamidol-penicillánsav-trietíl24 ammóniumsót alkalmazunk, ily módon 6-[N-(lN,N-dínietilaminokarbonil-propén-2-il)-D-a-amino-afenilaceta midol-penicillánsa v-1,1 -dioxo-6a-klórpenicillanoil-oximetil-észtert kapunk. Hozam: 52%.

Az így kapott közbenső termékről a védőesoportot savval katalizált hidrolízissel (pH--3) eltávolítjuk. A műveletet etilacetát és víz 1:1 arányú elegyéhen végezzük. A vizes fázist elkülönítjük és fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyületet amorf termék formájában kapjuk. Hozam: 77%,.

7. példa

6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicinánsav-6pbrómpenicillanoil-oximetil-észter hídrokloridsója

A 2a) példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként fiíi-brompenieillánsav-kiórmetil-észtert és

6- [N- (1-N,N-dimet ilaminokarbonil-propén-2-il)- D-aamino-a-fenilaeetamido]-penicillánsav-trietilammóniumsót alkalmazunk, amikor is 6- [N-(1-N,Ndímetilaminokarbonil-propén-2-il)-D-a-amino-a-fenilacetanűdo]-penicillánsav-6p-brónipenicillanoil-oximetil-észtert kapunk. Hozam: 43%,.

Az így kapott közbenső termék védőcsoportját 3 pH-értéknél végzett savval katalizált hidrolízis segítségével eltávolítjuk. A műveletet etilacetát és víz 1:1 arányú elegyében végezzük. A cím szerinti vegyületet amorf termék formájában kapjuk meg. Hozam: 74%.

8. példa

6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,ldioxopenicillanoil-oxinietil-észter hídrokloridsója

a) 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-tetrabutilammónium só

8,08 g 6-(D-a-aniino-a-fenilacetan)ido)-peniciHánsavtrihidrát, 6,9 g tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát, 20 ml víz és 40 ml diklónnetán 5 °C-ra lehűtött elegyéhez keverés közben lassan 20 ml 2 n nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk. A vizes fázist elkülönítjük, majd 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetán fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk; ily módon viszkózus olajat kapunk. Az így kapott olajos terméket 100 ml etilacetátban feloldjuk, a maradék diklórmetánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az elegyet 5 °C hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, a kicsapódó kristályokat összegyűjtjük, etilacetáttal mossuk, vákuumban szárítjuk: ily módon színtelen anyagot kapunk; a hidroszkópos anyag olvadáspontja: 125— 130 °C (bomlás). Hozam: 75%.

-12182604

b) 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,ldioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

2,95 g 6-(I)-a-amino-a-fenilacetamido)-penieillánsavtetrabutilammóniumot 20 ml etilacetát és 5 ml diklórnietán elegyében szuszpendálunk. Ehhez keverés közben 1,9 g 1,1-dioxopenicillánsav-jódmetil-észternek 10 ml etilacetáttal készült oldatát adjuk. Mintegy 10 perc múlva csaknem tiszta oldatot, kapunk. A diklórmetánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kicsapódó tetrabutil-animóniumjodidot leszűrjük. A szőriéiből a cím szerinti vegyületet 25 ml 1 n sósav vizes oldatával (pH 3) 5 °C-on kirázzuk, majd a vizes fázist 0,5 n NaHC0₃ vizes oldatával semlegesítjük (pH 7) és 5 °C-on 25 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, az előállítani kívánt vegyületet. ismét vizes fázisba visszük a fentiekben leírtak szerint. A vizes fázishoz n-butanolt adunk, a vizet vákuumban azeotropos desztilláeió segítségével eltávolítjuk: ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 175—177 °C (bomlás): [aj¹⁰ : +201° (c = 1 H₂O). Hozam: 84%.

9. példa

6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,ldioxopenieillanoil-oximetil-észter

A 8. példában előállított vegyidéiből 63 mg-ot 10 ml vízben oldunk, az oldatot 5 °C-ra lehűtjük, és ehhez 10 ml etilacetátot adunk. Az elegy pH-ját 0,5 n nátrium-hidroxid vizes oldatával keverés közben 7,0 értékre állítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban beszárítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen anyag formájában kapjuk. Az IR-spektrum (KBr) 1780 és 1690 cm~^l-nél intenzív sávot mutat. Hozam: 91%.

10. példa

6-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamidoljpenicillánsav-1,1 -d ioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

a) 6-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-aeetamido]-penieillánsav-tetrabutil-ammónium só

3,57 g (10,5 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot 10 ml vízben oldunk; az oldatot 5 °C-ra lehűtjük és ehhez keverés közben 20 ml diklórmetán és n-butanol 9:1 arányú elegyét adjuk; ezt követően a pH-t 2 n nátrium-hidroxiddal 3 értékre állítjuk. 4,2 g (10 mmól) amoxieillin-trihídrátot (6-[D-a-aminox-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penieillánsavat) adunk hozzá. A pH-t 2 n nátrium-hidroxiddal 9 értékre állítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist

10—10 ml diklórmetán-n-butanol 9:1 arányú elegyével 14 kétszer kirázzuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban betöményítjük: az így kapott viszkózus olajat 50 ml etilacetátban feloldjuk, a kristályosítást dörzsöléssel megindítjuk, majd az elegyet 5 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük, mossuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 148—151 °C (bomlás). Hozam: 83%,.

b) 6-[I)-K-amíno-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penic.illánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximefil-észter hidrokloridsója

606 mg (1 mmól) 6-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)aeetamidoj-penicillánsavtetrabutilammóniumsót 5 ml acetonitrilben oldunk; az 5 °C-ra lehűtött oldathoz keverés közben 373 mg (1 mmól) 1,1-dioxopenicillánsav-jódmetil-észtert adunk. Az elegyet 10 percig 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá, az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml etilacetátban felveszsziik. A kikristályosodó tetrabutil-ammónium-jodidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 10 ml vizet adunk, a pH-t n sósavval 3 értékre állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztással szárítjuk; ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen por alakjában kapjuk. Hozam: 38%,.

Az MMR-spektrum adatai j(Cl)₃)₂Sü]: δ = 1,37 (s, 6H; 2-CHj), 1,50 (s, 6H; 2-CH₃), 3,46 (m, 2H; 6x-H és 6ji-H), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,57 (s, 1H; 3-H), 5,04 (bs, 1H; CHNH₂), 5,27 (m, 1H; 5-H), 5,58 (m, 2H: 5-H és 6-H), 5,96 (bs, 2H; 0CH₂O), 6,87 és 7,37 (2d, .1 = 8,5Hz, 4H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetranietilszilánt alkalmazunk.

11. példa

6- (D-a-am ino-a-fenilaeeta rnido )-penicillánsa v-1-(1,1dioxopenicillanoil-oxi)-eti]-észter hidrokloridsója

5,9 g (10 mmól) 6-(D-a-amino-oc-fenilacetamido)penieillánsav-tetrabutil-ammóniumsót 10 ml diklórmetán és 40 ml etilacetát elegyében feloldunk. Az oldathoz 10,55 g (10,9 mmól) (40%-os tisztaságú, azaz 4,22 g-nak megfelelő) 1,1-dioxopeniciIlánsav-l-jódetilószter 10 ml etilacetáttal készült oldatát adjuk. A kapott tiszta oldatot tetrabutil-animónium-jodiddal azonnal beoltjuk, majd a diklórmetánt vákuumban eltávolítjuk. Az elkülönülő tetrabutil-ammóniumjodidot leszűrjük. A szűrletből a cím szerinti vegyületet 50 ml n sósavoldattal (pH 3) 5 °C hőmérsékleten kirázzuk, ezután a vizes fázist nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük (pH 7, 5°C) és 50 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, a cím szerinti vegyületet fentiek szerint vizes oldatba visszük; a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen por formájában kapjuk. Hozam: 33%.

Az MMR-spektrum adatai (P₂O): δ = 1,38 (s, 6H;

-13182604

2-CH₃), 1,43 (s, 3H; 2-CH₃), 1,55 (s, 3H; 2-CH₃), 1,56 (d, 3H; CHCH₃), 3,50 (m, 2H; 6a-H és 6β-Η),

4,53 (s, 1H; 3-H), 4,55 és 4,59 (2s, 1H; 3-H), 4,96 (m, 1H; 5-H), 5,26 (s, 1H; CHNH.J, 5,51 (s, 2H;

5- H és 6-H), 6,95 (ni, 1H; CHCH₃) és 7,51 (s, 5H; aromás CH) ppm.

12. példa

6- (D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-6pbrómpenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

0,82 g (1,4 mmól) ö-(D-a-amino-a-fenilacetamido)penicillánsav-tetrabutil-ammóniumsót 2,8 ml etilacetát és 1,4 ml diklórmetán elegyében oldunk, az oldatot keverjük, majd 0,60 g (1,4 mmól) 6fi-brómpenicillánsav-jódmetil-észternek 5,6 ml etilacetáttal készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten néhány percig keverjük, addig, amíg a kristályos tetrabutil-ammónium-jodid kezd kiválni. A díklórmetánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk a reakcióelegyből, a kristályokat leszűrjük, majd kétszer

2,5 ml etilacetáttal mossuk. A szűrletet 5 ml vízzel mossuk; a szerves fázist 10 ml vízzel kirázzuk, a vizes fázis pH-ját n sósavoldattal 3,1 értékre állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk. Hozam: 72%.

Az MMR-spektrum adatai (D₂Ü): δ = 1,34 (s, 3H;

2- CH₃), 1,36 (s, 3H; 2-CH₃), 1,43 (s, 3H; 2-CH₃),

1,43 (s, 3H; 2-CH₃), 4,54 (s, 1H; 3-H), 4,75 (s, 1H;

3- H), 5,24 (s, 1H; CHNH₂), 5,46—5,62 (ni, 4H; 5-H és 6-H), 5,88 (bs, 2H; OCH₂O), és 7,47 (s, 5H; aromás CH) ppm.

13. példa

6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,ldioxo-6a-klórpenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

A 12. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 1, l'dioxo-6a-klórpenicillánsav-jódmetil-észtert alkalma zunk. A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk. Hozam: 53%.

Az MMR-spektrum adatai (D₂O): 8=1,36 (s, 6H; 2—CH₃), 1,41 (s, 3H; 2—CH₃), 1,53 (s, 3H; 2—CH₃),

4,57 (s, 1H; 3—H), 4,73 (s, 1H; 3—H), 5,08 (s, 1H; 5—H vagy 6—H), 5,26 (s, 1H; CHNH₂), 5,34 (s, 1H; 5—H vagy 6—H), 5,49 (s, 2H; 5—H és 6—H), 5,94 (b, 2H; OCH₂O) és 7,49 (s, 5H; aromás CH) ppm.

14. példa

6-(I)-a-amino-a-fenilacetaniido)-penieillánsav-l, 1 dioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

a) 6-(D-a-aniino-a-fenilacetanudo)-penicillánsav-l,ldioxo-6a-brómpenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

A 12. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként

1.1- dioxo-6a-brómpenicillánsav-jódmetilésztert alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk. Hozam: 51%.

Az MMR-spektrum adatai (D.₂Ü): δ =1,36 (s, 6H; 2—CH₃), 1,41 (s, 3H; 2—CH₃), 1,54 (s, 3H; 2—CH₃),

4,57 (s, 1H; 3—H), 4,71 (s, 1H; 3—H), 5,09 (s, 1H; 5—H vagy 6—H), 5,27 (s, 1H ; CHNH₂), 5,35 (s, 1H; 5—H vagy 6—H), 5,50 (s, 2H; 5—H és 6—H), 5,95 (b, 2H; OCH₂O) és 7,50 (s, 5H; aromás CH) ppm.

b) 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l, 1dioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

1,36 g 6-(D-a-amino-a-fenilaeetaniido)-penicillánsav

1.1- dioxo-6a-brómpenicillanoil-oximetil-észtert (amit a megfelelő sósavas sóból szabadítunk fel) 5 ml etilacetátban oldunk, ehhez 25 ml vizet és 0,7 g 10%palladiumot tartalmazó aktív szén-katalizátort adunk. Az elegyet 40 percig hidrogén-atmoszférában rázzuk. A katalizátort szűréssel elkülönítjük: a vizes fázist pH-ját n sósavval 2,5 értékre állítjuk. Az elkülönített vizes fázist 25 ml etilacetáttal kirázzuk; a kirázást nátrium-hidrogénkarbonáttal való semlegesítés után végezzük (pH: 7,5 °C). A szerves fázist ismét vízzel kirázzuk; a kirázást sósavval való savanyítás után végezzük (pH: 2,7). A vizes fázist fagyasztva szárítjuk; ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen por formájában kapjuk. Hozam: 67%.

A kapott termék MMR-spektruma azonos az 1. példában leírtakkal.

15. példa

6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-6[íjódpenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

A 12. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6f}-jódpenicillánsav-jódmetilésztert alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk. Hozam: 70%.

Az MMR-spektrum adatai (D₂O):ö=l,33 (s, 3H; 2—CII₃), 1,38 (s, 3H; 2—CH₃), 1,45 (s, 3H; 2—CH₃), 1,60 (s, 3H; 2—CH₃), 4,56 (s, 1H; 3—H), 4,74 (s, 1H; 2—H), 5,22 (s, 1H; CHNH₂), 5,3-5,7 (m, 4H; 5—H és 6—H), 5,92 (bs, 2H; OCH₂O) és 7,49 (s, 5H; aromás CH) ppm.

-14182604

16. példa

6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-6(}klórpenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

A 12. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6j3-klórpenicillánsav-jódmetil-észtert alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk. Hozam: 65%.

Az infravörös spektrum (KBr) 1790—1770 és 1690 cm-^nél intenzív sávot mutat.

17. példa

6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-klavulanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

a) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)-penicillánsav-jódmetil -észter

6-(D-a-azido-«-fenilacetamido)-penicillánsav-klórmetilésztert [1,32 g (3 mmól)], 25 ml acetonban oldunk, ehhez 1,80 g (12 mmól) nátriumjodidot adunk; az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot 3 ml-re betöményítjük, majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk; ily módon a cím szerinti vegyületet sárga olajos termék formájában kapjuk. Hozam: 71%.

Az MMR-spektrum adatai (CDC1₃):δ= 1,58 (s, 311; 2—CH₃), 1,67 (s, 3H; 2—CH₃), 4,47 (s, 1H; 3—H), 5,13 (s, 1H; CHN₃), 5,52—5,82 (m, 2H; 5—H és 6—H, 6,00 (ABq, 2H; 0CH₂J), 7,4 (s, 5H; aromás CH) és 7,0—7,4 (m, 1H; CONH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

b) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)-penicillánsavklavulanoil-oximetil-észter

378 mg (0,73 mmól) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)penieillánsavat 3,8 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk; ehhez 90 mg (0,44 mmól) klavulánsavlítiumsót adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet 90 ml etilacetáttal meghígítjuk, 3χ20 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Az így kapott sárga színű olajat szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként hexán és etilacetát 1:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet enyhén sárga hab formájában kapjuk. Hozam: 53%,.

Az MMR-spektrum adatai (CDC1₃) :8 = 1,51 (s, 3H; 2—CH₃), 1,64 (s, 3H; 2—CH₃), 3,11 (d, J=17Hz, 1H; 6—H), 3,51 (dd, Jj = 17Hz), J₂=3Hz, 1H; 6—H),

4,25 (d, J = 7Hz, 2H; CH₂0H), 4,51 (s, 1H; 3—H), 16

4,92 (m, 1H: =CH—), 5,13 (s, 1H;, 5— H), 5,13 (s, 1H; 3—H), 5,5-5,8 (m, 3H; 5—H, 6—H és CHN₃), 5,89 (ABq, 2H; OCH_zO), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H; CONH) és 7,41 (m, 5H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

c) 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsavklavulanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

130 mg (0,22 mmól) 6-(D-a-azído-a-feniIacetamido)penicillánsav-klavulanoil-oximetil-észtert 20 ml etilacetátban oldunk, majd az oldatot gáz be- és k-ivezetővel, iivegkalomel elektródával és biirettával ellátott háromnyakú edénybe visszük. Az elegyhez 20 ml vizet, 130 mg 10% palládiumot tartalmazó aktívszenes katalizátort adunk, majd az elegyet nitrogéngázzal átöblítjük. Keverés közben az elegyen hidrogéngázt áramoltatunk át. A pH-t 2,5 értéken tartjuk 0,1 n vizes sósavoldat folyamatos adagolásával. A savfogyasztás megszűnése után az edény tartalmát nitrogénnel átöblítjük, a katalizátort leszűrjük, a vizes fázist elkülönítjük, szűrjük, majd fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen por formájában kapjuk. Hozam: 60%.

Az MMR-spektrum adatai [(CD₃)₂SO]:8= 1,30 (s, 3H; 2—CH₃), 1,44 (s, 3H; 2—CH₃), 3,12 (d, J = 17Hz, 1H; 6—H), 3,65 (dd, J,= 17Hz, J₂ = 3Hz, 1H; 6—H), 4,00 (ni, 2H; 0H₂0), 4,42 (s, 1H; 3—H), 4,75 (m, 1H; —CH = ), 5,15 (bs, 1H; 3—H), 5,40—5,75 (m, 3H;

5—H, 6—H és CHNH₂), 5,85 (ABq, 2H; OCH,O), 7,50 (m, 5H; aromás CH) és 9,45 (d, J = 7Hz, 1H; CONH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

18. példa

6-[D-«-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamidol-penieillénsav-klavulanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

a) 6- [N-benziloxikarbonil-D-a-amino-oc-(p-hidroxifeml)-acetarnido]-penicillánsav-klórmetil-észter

2,46 g (5 mmól) 6-[N-benziloxikarbonil-D-a-aminoa-(p - hidroxifenil) - acetamido ] - penicillánsav - káliumsó 25 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült szuszpenziójához 2,18 ml (30 mmól) klór-jódmetánt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet 100 ml etilacetáttal meghígítjuk, majd 4χ25 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlop-kromatográfíásan, szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet sárgás színű olajos termék formájában kapj:ik. Hozam: 51°,j.

-15182604

b) 6-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-aeetamido]-penicillánsav-klavulanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

A 17a), 17b) és 17c) példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6[N-benziloxi -karbonil -D-α- anaino-a-(p-hidroxifenil) acetamido ] - penicillánsa v - klórmetilésztert alkalmazunk. A cím szerinti vegyiiletet színtelen por formájában kapjuk meg a fagyasztásos szárítás után. Hozam: 21%·

Az IR-spektrum (KBr) 1775 és 1690 cm-¹-nél intenzív sávok észlelhetők.

19.példa

6-(D,L-a-karboxi-a-femlacetamido)-penicillánsavljl-dioxopenicillanoil-oximetil-észter-nátriumsó

a) 6-(D,L-a-benziloxikarbonil-a-fenilacetamido)-penicillánsav-1,1-dioxopenicillanoil-oximetil-észter

0,98 g (2 mmól) 6-(D,L-oc-benziloxikarbonil-a-fenilacetamidoj-penicillánsav-nátriumsónak 10 ml N,Ndimetilformamiddal készült szuszpenziójához 0,75 g (2 mmól) 1,1-dioxo-penicillánsav-jódmetil-észtert adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyhez ezután 50 ml etilacetátot adunk, majd 3χ12 ml telített vizes kálciumkloridoldattal extraháljuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatograf áljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet sárgás olaj formájában kapjuk meg. Hozam: 70%.

Az MMR-spektrum adatai (CDC1₃) :8 = 1,4—1,6 (m, 12H; 2—CH₃), 3,46 (m, 2H; 6—H), 4,4-4,5 (m, 2H; 3—H és CHCO), 4,56—4,65 (m, 2H; 3—H és 5—H), 5,19 (s, 2H; PhCH₂O), 5,4—5,75 (m, 2H; 5—H és 6—H), 5,9 (ABq, 2H; 0CH₂0), 7,3 (s, 5H; aromás CH), 7,35 (s, 5H; aromás CH és 7,5—7,95 (m, 1H; CONH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

b) 6-(P,L-a-karboxi-a-fenilacetamido)-penicillánsav1,1-dioxopenicillanoil-oximetil-észter-nátriumsó

1,0 g (1,4 mmól) 6-(D,L-a-benziloxikarbonil-a-fenilacetamido) - penicillánsa v -1,1- dioxopenicillanoil - oximetil-észtemek 25 ml etilacetáttal készült oldatához 25 ml vizet és 1,0 g 10% palládiumot tartalmazó aktívszenet adunk, majd az elegy pH-ját 7,0 értékre állítjuk. Az elegyen keverés közben hidrogént áramoltatunk át, miközben a pH-t 0,1 n nátriumhidroxid oldattal 7,0 értéken tartjuk. Amikor a lúgfogyasztás megszűnik (mintegy 1 óra után), a katalizátort leszűrjük, a vizes fázist elkülönítjük, szűrjük és fagyasztással szárítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen por formájában kapjuk. Hozam: 26%.

Az MMR-spektrum adatai (D₂O) :8=1,47 (s, 3H;

2— CH₃), 1,53 (s, 3H; 2—CH₃), 1,63 (s, 6H; 2—CH_S), 3,55 (m, 2H; 6—H), 4,12 (s, 1H; 3—H, 4,17 (s, 1H;

3— H), 4,70 (s, 1H; CHCO), 5,00 (m, 1H; 5—H), 5,4-5,7 (m, 2H; 5—H és 6—H), 6,00 (bs, 2H; 0CH₂0), 7,42 (s, 5H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

20. példa

6p-aminopenicillánsav-l,l-dioxopenieillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

a) 6p-aminopenieillánsav-tetrabutilammóniumsó

4,32 g (20 mmól) 6p-aminopenicillánsav 6,8 g (20 mmól) tetrabutilammónium-hidrogénszulfát, 50 ml diklórmetán jéggel hűtött elegyéhez keverés közben 20 ml vizet és 1,60 g (40 mmól) nátrium-hidroxidnak

3,5 ml vízzel készült oldatát adjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2χ25 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk. Hozam: 55%.

Az IR-spektrum (CHC1₃) 1760 és 1610 cm—nél intenzív sávot mutat.

b) 6ji-aminopenieillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximetilészter hidrokloridsója

5,1 g (11 mmól) 6(3-aminopenicillánsav-tetrabutilammóniumészterének 25 ml etilacetáttal készült oldatához 3,73 g (10 mmól) 1,1-dioxopenicillánsav-jódmetil-észternek 25 ml etilacetáttal készült oldatát adjuk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot Sephadex^s LH 20-szal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 65:35 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított terméket 25 ml etilacetátban feloldjuk, majd ehhez 25 ml vizet adunk, a pH-értéket 2 n sósavval 2,0-re állítjuk.

A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztással szárítjuk; ily módon színtelen por formájában a cím szerinti ve- gyületet kapjuk. Hozam: 46%.

Az MMR-spektrum adatai (D₂O) :8=1,52 (s, 3H; 2—CH₃), 1,60 (s, 3H; 2—CH₃), 1,65 (s, 3H; 2—CH₃), 1,76 (s, 3H; 2—CH₃), 3,52—3,8 (s, 2H; 6—H) 4,78 (s, 1H; 3—H), 4,90 (s, 1H; 3—H), 5,05—5,25 (m, 1H; 5—H), 5,20 (d, J = 4Hz, 1H; 6—H), 5,78 (d, J = 4Hz, 1H; 5—H) és 6,08 (bs, 2H; 0CH₂0) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

-16182604

21. példa

6-(D-a-ammo-o£-fenilaeetamido)-pemcillánsav-l,ldioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

1,98 g (10 in mól) D-a-fenilglicin-klorid-hídrokloridnak 25 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához

1,68 g (20 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot, majd 3,98 g (8 mmól) 6-aminopenicillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oxietil-észter-hidrokloridsót adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat erőteljesen keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml etilacetát és 25 ml nátrium-hidrogénkarbonát telített vizes oldatának jéggel hűtött elegyével vesszük föl; a szerves fázist elkülönítjük, 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját 2 n sósavoldattal 2,5 értékre állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztással szárítjuk. Ily módon amorf port kapunk, amelyet etanol és butanon-2 elegyéből átkristályosítunk. A kapott anyag a 8. példában előállított vegyülettel azonos. Hozam: 51°„.

22. példa

6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penieillánsav-l,ldioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

a) 6-[N-(l-dimetil-aminokarbonilprop n-2-il)-D-aamino-a-fenilacetamidoj-penicillánsav-káliumsó

27,3 g (48 mmól) 6-[N-(l-dimetil-aminokarbonil)propen-2-il) -D-α- amino - a - fenilacetamido ] - penicillánsav-trietilammóniumsónak 1 1 acetonnal készült oldatához 1 mól 2-etil-hexánsav-káliumsónak 49 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, a csapadékot leszűrjük, majd metanol-izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk: olvadáspont: 201—203 °C (bomlás) [ajp = = +174° (c=l, víz).

b) 6-(D-a-amíno-a-fenilacetamido)-peniciiIánsav-1,1dioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

5,49 g (11 mmól) 6-[N-(l-dimetil-aminokarbonilpropen-2-il) - D-a-amino -a - fenilacetamido ] - penicillánsav-káliumsónak 25 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült, jéggel hűtött oldatához 3,73 g (10 mmól) 1,1dioxo-penicillánsav-jódmetilésztert adunk, majd az elegyet 5 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet 100 ml etilacetáttal meghígítjuk, majd 4χ25 ml vízzel és 25 ml vizes nátriumkoriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban eredeti térfogatának felére pároljuk. A maradékhoz 25 ml vizet adunk, az elegy pH-értékét 2 n sósavoldattal

2,5-re állítjuk, miközben az elegyet keverjük. A hidrolízis során ezt a pH-értéket további sósavoldat hozzáadásával állandó értéken tartjuk. A savfogyasztás megszűnte után (mintegy 30 perc elteltével) a vizes 18 •

fázist elkülönítjük és fagyasztással szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amit etanol és butanon-2 elegyéből átkristályosítva a 8. példában leírt vegyülettel azonos terméket kapunk. Hozam: 90%.

23. példa

6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,ldioxo-B[S-(2,6-dimetoxibenzamido)-penicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

0,75 g (2 mmól) 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)penicillánsav-nátriumsót 1,11 g (2 mmól) 1,1-dioxo6β - (2,6 - dimetoxibenzamido) - penicillánsav - jódmetilészternek 10 ml dimetilformamiddal készült jéghideg oldatához adjuk. A kapott oldatot 30 percig jégfürdőn tartjuk, majd 40 ml etilacetáttal meghígítjuk és 4χ10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízzel keverjük, miközben sósavval a pH-értéket 2,5-ön tartjuk. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztással szárítjuk. Ily módon színtelen por formájában a cím-szerinti vegyülethez jutunk. Hozam: 80%.

Az-MMR-spektrum adatai (CD₃0D) :8=1,47 (s, 3H;

2— CH₃), 1,50 (s, 6H; 2—CH₃), 1,58 (s, 3H; 2—CH₃), 3,83 (s, 6H; OCH₃), 4,50 (s, 1H; 3—H), 4,69 (s, 1H;

3— H), 5,18 (s, 1H; CHNH₂), 5,21 (d, J = 4Hz, 1H;

5— H), 5,4-5,8 (m, 2H; 5—H és 6—H), 6,00 (m, 2H; OCH₂O), 6,27 (d, J = 4Hz, 1H; 6—H) 6,73 (d, 2H; aromás 3—H és 5—H), 7,43 (t, 1H; aromás 4—H) és

7,53 (8, 5H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk.

24. példa

6- [D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penicillánsav-l-(l,l-dioxopenicíllanoil-oxi)-etilészter hidrokloridsója

A 10b) példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 1,1-dioxopenicillánsav-l-jódetil-észtert alkalmazva, színtelen por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 33%.

Az IR-spektrumban (KBr) 1785, 1690 és 1655 cm-¹nél intenzív sáv mutatkozik.

25’. példa

6- [D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido ]-penicillánsav-6p-brómpeniciallanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

A 10b) példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 6fS-brómpenicillánsav-jódmetiI-észtert alkalmazunk. Sárgás por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 40%.

Az IR-spektrumban (KBr) 1790, 1775 és 1690 cm-¹nél intenzív-sávok mutatkoznak.

-17182604

26. példa

6- [D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penicillánsav-6p-jódpenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója

A 10b) példa szerint járunk el, kiindulási anyaként ep-jódpenicillánsav-jódmetil-észtert alkalmazunk. Amorf por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 43%.

Az IR-spektrumban (KBr) 1790, 1775 és 1685 cm-¹nél intenzív sávok mutatkoznak.

Claims (14)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő, nem toxikus savakkal vagy bázisokkal képzett sóinak, az (I) általános képletű vegyületek diasztereomérjeinek, ezek elegyének, a diasztereomérek sóinak, továbbá ezek elegyének előállítására — ahol a képletben Rj jelentése fenil-, 4-hidroxifenil-csoport,

   R₂ jelentése primer-amino- vagy karboxilcsoport,

   R₃ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, célszerűen metilcsoport,

   A csoport , amely karboxil-csoporton keresztül kapcsolódik a vegyülethez, jelentése (II), (III) általános képletű csoport vagy (IV) képletű klavulanoilcsoport, amely csoportokban

   R₄ jelentése hicfcfogénatom vagy halogénatom,

   R_s jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoilaminocsoport, azzal a feltétellel, hogy R₄- és R₅csoport legalább egyike hidrogénatom,

   R_e jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol

   Rj, R₃ és A jelentése a fenti és B jelentése azidocsoport, védőcsoporttal ellátott a mino-csoport, így célszerűen benziloxi-karbonil-amino-, trifenil-metilamino-, l-(metoxi-karbonil)-propen-2-il-amino- vagy 1(N,N-dimetil-amino-karbonil)-propen-2-il-aminocsoport vagy védőcsoporttal ellátott karboxil-csoport, ígj’ célszerűen benziloxi-karbonil- vágj’ cianometoxikarbonilcsoport, hidrogenolízisnek vagy hidrolízisnek vetünk alá az A és B szubsztituens jelentésétől függően, vagy

   b) az R₂ helj’ében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben Rj, R₃ és A jelentése a fenti — valamely (XI) általános képletű 6-aminopeniciIlánsav-észtert vagy e vegyület trialkil-szilil származékát — ahol R₃ és A jelentése a fenti — valamely (XII) általános képletű sav származékával — ahol Rj jelentése a fenti és B' jelentése NH₃ ⁺ — halogenid — reagáltatunk, vagy

   c) az R₂ helyében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegj’ületek előállítására — a képletben Rj, R₃ és A jelentése a fenti — valamelj’ (XIII) általános képletű amino-penicillin vegyületet — ahol

   Rj jelentése a fenti és M jelentése egy kation — valamely (VIII) általános képletű vegyülettel -^--ahol R₃ és A jelentése a fenti és X jelentése halogénatom vagy egy hasonló lecserélhető csoport, célszerűen alkilszulfoniloxi-, benzilszulfoniloxi- vágj’ a-halogén-alkoxiszulfoniloxi-csoport, reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, vágj’ kívánt esetben sóvá alakítjuk át, vagy kívánt esetben tiszta diasztereomérként vagy ezek elegyeként, illetőleg a tiszta diasztereomérek sójaként, vágj’ ezek elegyeként elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1979. november 14.)
2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő nem toxikus savakkal vágj’ bázisokkal képzett · sóinak, továbbá az (I) általános képletű vegyületek diasztereomérjeinek, ezek elegyének, diasztereomérek sóinak, továbbá ezek elegj’ének előállítására, ahol a képletben Rj jelentése fenil-, 4-hidroxifenil-csoport,

   Rj jelentése primer-amino- vágj’ karboxil-csoport,

   R₃ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, célszerűen metilcsoport,

   A csoport, a karboxilesoporton keresztül kapcsolódik a vegj’ülethez, jelentése egy (II) általános képletű csoport, amelyben R₄, R₅ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy R₄ és R- csoport közül legalább az egyik hidrogénatom, azzal jellemezve, hogj’

   a) valamelj’ (V) általános képletű vegyületet — ahol

   Rj, R₃ és A jelentése a fenti és B jelentése azidocsoport, védőcsoporttal ellátott amino-csoport, így célszerűen benziloxikarbonil-amino-, trifenil-metilaminocsoport vágj’ védőcsoporttal ellátott karboxilcsoport, ígj’ célszerűen benziloxikarbonil- vagy cianometoxikarbonilesoport — katalitikus hidrogenolízisnek vágj’ hidrolízisnek vetünk alá az A és B szubsztituens jelentésétől függően, vagy

   b) az R.j helyében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű együletek előállítására, valamelj' (XI) általános képletű 6-aminopenicillánsav-észtert vagy e vegyület trialkil-szilil-származékát — ahol R₃ és A jelentése a fenti — valamely (XII) általános képletű sav származékával — ahol Rj az a) eljárásban megadottal azonos, és B' jelentése NH⁺ — halogenid — reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk át, vagy adott esetben tiszta diasztereomérként vágj’ ezek elegj’eként, illetőleg a tiszta diasztereomérek sójaként vágj’ ezek elegyeként elkülönítjük. Elsőbbsége: 1979. 02. 13.)
3. 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő, nem toxikus savakkal vágj’ bázisokkal képzett sóinak, az (I) általános képletű vegj’ületek diasztereomérjeinek, ezek elegj’ének, a diasztereomérek sóinak, továbbá ezek elegyének előállítására — ahol a képletben

   Bj jelentése fenil-, 4-hidroxifenil-csoport,

   B₂ jelentése primer-amino- vágj’ karboxil-csoport,

   B₃ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, célszerűen metilcsoport,

   A csoport, amelj’ karboxil-csoporton keresztül kap19

   -18182604 csolódik a vegyülethez, jelentése (II), (III) általános képletű csoport vagy (IV) képletű klavulanoil csoport, amely csoportokban

   R₄ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

   R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoil-aminocsoport, azzal a feltétellel, hogy R₄- és R_s-csoport legalább egyike hidrogénatom,

   R_e jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol

   Rj, R₃ és A jelentése a fenti és B jelentése azido-csoport, védőcsoporttal ellátott amino-esoport, így célszerűen benziloxi-karbonil-amino-, trifenil-metilamino-, l-(metoxi-karbonil)-propen-2-il-amino- vagy 1(N,N-dimetil-amino-karbonil)-propen-2-il-ammo-esoport vagy védőcsoporttal ellátott karboxil-csoport, így célszerűen benziloxi-karbonil- vagy cianometoxikarbonilesoport, hidrogenolízisnek vagy hidrolízisnek vetünk alá az A és B szubsztituens jelentésétől függően, vagy

   b) az R₂ helyében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R_p R₃ és A jelentése a fenti — valamely (XI) általános képletű 6-amínopenicillánsav-észtert vagy e vegyület trialkil-szilil származékát — ahol R₃ és A jelentése a fenti — valamely (XII) általános képletű sav származékával — ahol R_x jelentése az a, eljárásban megadottal azonos és B' jelentése NH+ — halogenid — reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk át, vagy adott esetben tiszta diasztereomérként vagy ezek elegyeként, illetőleg a tiszta diasztereomérek sójaként vagy ezek elegyeként elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1979. június 19.)
4. 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő, nem toxikus savakkal vagy bázisokkal képzett sóinak, az (I) általános képletű vegyületek diasztereomérjeinek, ezek elegyének, a diasztereomérek sóinak, (továbbá ezek elegyének előállítására — ahol a képletben Rj jelentése fenil-, 4-hidroxifenil-csoport,

   R₂ jelentése primer-amino- vagy karboxil-csoport,

   R_s jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, célszerűen metilcsoport,

   A csoport, amely karboxil-csoporton keresztül kapcsolódik a vegyülethez, jelentése (II), (III) általános képletű csoport vagy (IV) képletű klavulanoil csoport, amely csoportokban

   R₄ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

   Rj jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoilaminocsoport, azzal a feltétellel, hogy R₄- és R₅-csoport legalább egyike hidrogénatom,

   R„ jelentése halogénatom,

   R₇ jelentése hidroxil-csoport — azzal jellemezve, hogy az R₂ helyében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R_p R₃ és A jelentése a fenti — valamely (XIII) általános képletű amino-penicillin ve20 gyületet — ahol R_x jelentése a fenti és M jelentés egy kation — valamely (VIII) általános képletűvegyülettel — ahol R₃ és A jelentése a fenti és X jelentése halogénatom vagy egy hasonló lecserélhető-csoport — reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, vagy adott esetben sóváalakítjuk át, vagy kívánt esetben tiszta diasztereomérként vagy ezek elegyeként, illetőleg a tiszta diasztereomérek sójaként vagy ezek elegyeként elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1979. augusztus 9.)
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (I) általános képletben R_p R₂, R₃ és A jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként B helyében benziloxi-karbonilamino-, trifenil-metil-amino-, benziloxikarbonil- vagy cianometoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R₁₍ R₃ és A jelentése a fenti — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. február 13.)
6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (I) általános képletben R_p R₂, R₃ és A jelentése a 3. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (V) általános képletű származékokat alkalmazunk, ahol B jelentése l-metoxi-karbonil-propén-2-il-amino- vagy l-N,N-dimetilamino-karbonil-propén-2-il-amino-csoportot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. június 19.)
7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol A és R₃ jelentése a 4. igénypontban megadott, X jelentése jódatom. (Elsőbbsége: 1979. augusztus 9.)
8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (II) általános képletű csoportot — ahol R₄ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R₅ jelentése hidrogénatom és ahol R₄ és R₆ szubsztituensek közül az egyik jelentése hidrogénatom — tartalmazó (V) általános képletű vegyületet — ahol R_p R₃ és B jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. február 13.)
9. 9. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként A helyében egy (II) általános képletű csoportot — ahol R₄ jelentése hidrogénatom és R_s jelentése egy aminovagy egy acilamino-csoport, ahol az acilcsoport adott esetben rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált benzoilcsoport — tartalmazó (V) általános képletű vegyületet — ahol R_p R₃ és B jeléntése a 3. igénypontban megadottal azonos — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. június 19.)
10. 10. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (III) általános képletű csoportot — ahol R_e jelentése halogénatom — vagy valamely (IV) általános képletű csoportot — ahol R₇ jelentése hidroxilcsoport — tartalmazó (V) általános képletű vegyiile-19182604 tét — ahol R_p R₃ és B jelentése a 3. igénypontban megadottal azonos — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. június 19.)
11. 11. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 5 az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek nem toxikus savakkal vagy bázisokkal képzett sóját — a képletben R_x, R₂, R₃, A,

    R₄ és R₅ jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos — valamely gyógyászati szempontból elfogadható 10 folyékony vagy szilárd vivőanyaggal és/vagy más ismert gyógyszerészeti segédanyaggal, továbbá adott esetben más, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyületekkel való összekeverés útján orális, 15 rektális vagy parenterális készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1979. november 14.)
12. 12. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 20 vegyületet, illetve ennek nem toxikus savakkal vagy bázisokkal képzett sóját — a képletben R_v R₂, R₃, A,

    R₄ és R_s jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos — valamely gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyaggal és/vagy más is- 25 mert gyógyszerészeti segédanyaggal, továbbá kívánt esetben más, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos‘vegyületekkel való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális készítménnyé alakítunk. 30 (Elsőbbsége: 1979. február 13.)
13. 13. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek nem toxikus savakkal vagy bázisokkal képzett sóját — a képletben R_v R₂, R₃, A, R₄ és R₅ jelentése a 3. igénypontban megadottal azonos — valamely gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyaggal és/vagy más ismert gyógyszerészeti segédanyaggal, továbbá kívánt esetben más, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyületekkel való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1979. június 19.)
14. 14. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek nem toxikus savakkal vagy bázisokkal képzett sóját — a képletben R₁₍ R₂, R₃, A, R₄ és R_s jelentése a 4. igénypontban megadottal azonos — valamely gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyaggal és/vagy más ismert gyógyszerészeti ségédanyaggal, továbbá kívánt esetben más, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyületekkel való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1979. augusztus 9.)