JPS5917117B2 - 抗菌剤の製法 - Google Patents
抗菌剤の製法Info
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- JPS5917117B2 JPS5917117B2 JP57075302A JP7530282A JPS5917117B2 JP S5917117 B2 JPS5917117 B2 JP S5917117B2 JP 57075302 A JP57075302 A JP 57075302A JP 7530282 A JP7530282 A JP 7530282A JP S5917117 B2 JPS5917117 B2 JP S5917117B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な７一〔α−（２−アミノメチル−１−
シクロヘキシルおよび１・４−シクロヘキサジエニル）
−アセトアミド〕−３一異項環チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸、ならびにその毒性のない医薬とし
て使用可能な塩および、サリシルアルデヒドの遊離アミ
ノ基との反応によりつくられるような、シツフ塩基に関
するものであり、それらは抗菌剤として価値があり、家
禽および人を含む動物中多くのグラム陽性およびグラム
陰性菌によりおこされる感染症の処置においてそれらは
治療剤として特に価値がある。
シクロヘキシルおよび１・４−シクロヘキサジエニル）
−アセトアミド〕−３一異項環チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸、ならびにその毒性のない医薬とし
て使用可能な塩および、サリシルアルデヒドの遊離アミ
ノ基との反応によりつくられるような、シツフ塩基に関
するものであり、それらは抗菌剤として価値があり、家
禽および人を含む動物中多くのグラム陽性およびグラム
陰性菌によりおこされる感染症の処置においてそれらは
治療剤として特に価値がある。
本発明の新規なセフアロスポリン誘導体ぱ、式（ただし
式中Ｒは−Ｋ＞＞−０Ｈ．４ 扁、 のない医薬として使用可能な塩およびサリチルアルデヒ
ドとのような、シツフ塩基よりなる。
式中Ｒは−Ｋ＞＞−０Ｈ．４ 扁、 のない医薬として使用可能な塩およびサリチルアルデヒ
ドとのような、シツフ塩基よりなる。
破線は飽和結合または二重結合を示す。および特に一（
夷である。
夷である。
λＴ／
かかる塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよび
アルミニウムのような毒性のない金属塩、アンモニウム
塩および置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン
を含むトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、Ｎ−ベンジルβ−フエネチルアミン、１−エフエ
ナミン、Ｎ・Ｎ／−ジベンジルエチレンジアミン、デヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ−Ｎ！−ビスデヒドロアビエ
チルエチレンジアミン、Ｎ−（低級）−アルキルピペリ
ジン、例えばＮ−エチルピペリジン、ならびに他のベン
ジルペニシリンとの塩の生成に使用されているアミンの
ような毒性のないアミンの塩を含むカルボン酸塩；なら
びにすべての場合塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩およびリン酸塩のような
鉱酸付加塩、ならびにマレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、シユウ酸塩、コ・・ク酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩
、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、アスコルビ
ン酸塩等のような有機酸付加塩を含むその毒性のない酸
付加塩（即ちアミンの塩）を包含する。
アルミニウムのような毒性のない金属塩、アンモニウム
塩および置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン
を含むトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、Ｎ−ベンジルβ−フエネチルアミン、１−エフエ
ナミン、Ｎ・Ｎ／−ジベンジルエチレンジアミン、デヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ−Ｎ！−ビスデヒドロアビエ
チルエチレンジアミン、Ｎ−（低級）−アルキルピペリ
ジン、例えばＮ−エチルピペリジン、ならびに他のベン
ジルペニシリンとの塩の生成に使用されているアミンの
ような毒性のないアミンの塩を含むカルボン酸塩；なら
びにすべての場合塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩およびリン酸塩のような
鉱酸付加塩、ならびにマレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、シユウ酸塩、コ・・ク酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩
、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、アスコルビ
ン酸塩等のような有機酸付加塩を含むその毒性のない酸
付加塩（即ちアミンの塩）を包含する。
本発明の方法は式
の化合物あるいはその容易に開裂し得るエステルまたは
塩を式（ただし式中Ｒは前に定義した通りである）のチ
オールまたはその塩と反応させて式の化合物あるいはそ
の容易に開裂し得るエステルまたは医薬として使用可能
な塩を形成させ、所望の場合には（ａ）それ自体既知の
方法により遊離の酸またはその塩の生成物をその対応す
るシツフ塩基、容易に開裂し得るエステルまたは医薬と
して使用可能な塩に変化し、あるいは（ｂ）それ自体既
知の方法によりその容易に開裂し得るエステルの形の生
成物をその対応する遊懇の酸化合物または医薬として使
用可能な塩に変換することを特徴とする。
塩を式（ただし式中Ｒは前に定義した通りである）のチ
オールまたはその塩と反応させて式の化合物あるいはそ
の容易に開裂し得るエステルまたは医薬として使用可能
な塩を形成させ、所望の場合には（ａ）それ自体既知の
方法により遊離の酸またはその塩の生成物をその対応す
るシツフ塩基、容易に開裂し得るエステルまたは医薬と
して使用可能な塩に変化し、あるいは（ｂ）それ自体既
知の方法によりその容易に開裂し得るエステルの形の生
成物をその対応する遊懇の酸化合物または医薬として使
用可能な塩に変換することを特徴とする。
本発明の方法においては式
（ただし式中Ｂはアミノ保護基を表わす）を有する酸ま
たはそのアシル化誘導体により７ーアミノセフアロスポ
ラン酸またはその塩をアシル化して式の７ーアシル化セ
フアロスポリン化合物を生成させる。
たはそのアシル化誘導体により７ーアミノセフアロスポ
ラン酸またはその塩をアシル化して式の７ーアシル化セ
フアロスポリン化合物を生成させる。
遊離酸またはその容易に開裂し得るエステルまたは塩の
形の化合物は、次に本発明の方法に従つて式の異項環チ
オールまたはその塩、最も好適にはナトリウムまたはカ
リウム塩と反応させる。かかるアセトキシ基のかかるチ
オールによる変位反応は周知の反応であり、水または水
性アセトンのような溶液中少なくとも室温、好適には約
５０〜約１００℃の範囲内の温度において重曹のような
温和な塩基の存在下に、，好適にはほぼＰＨ６のような
中性付近で行なうことができる。好適には過剰のチオー
ルを用いる。反応混合物を注意深く酸性にし、次いで水
非混和性有機溶媒を用いる抽出により反応生成物を単離
する。所望の場合には、適当な酸または塩基を用いる処
理により変位反応の生成物は医薬として使用可能な塩に
変換することができる。式１の化合物のために上述した
ように、遊離酸またはその塩の形の生成物をその対応す
るシツフ塩基、容易に開裂し得るエステルまたは医薬と
して使用可能な塩に変換することができ、あるいは別法
として、その容易に開裂し得るエステルまたは塩の形の
生成物を遊離酸またはその医薬として使用可能な塩に変
換することができる。式１の化合物のシツフ塩基、特に
サリチルアルデヒドシツフ塩基も活性抗菌剤として有用
である。
形の化合物は、次に本発明の方法に従つて式の異項環チ
オールまたはその塩、最も好適にはナトリウムまたはカ
リウム塩と反応させる。かかるアセトキシ基のかかるチ
オールによる変位反応は周知の反応であり、水または水
性アセトンのような溶液中少なくとも室温、好適には約
５０〜約１００℃の範囲内の温度において重曹のような
温和な塩基の存在下に、，好適にはほぼＰＨ６のような
中性付近で行なうことができる。好適には過剰のチオー
ルを用いる。反応混合物を注意深く酸性にし、次いで水
非混和性有機溶媒を用いる抽出により反応生成物を単離
する。所望の場合には、適当な酸または塩基を用いる処
理により変位反応の生成物は医薬として使用可能な塩に
変換することができる。式１の化合物のために上述した
ように、遊離酸またはその塩の形の生成物をその対応す
るシツフ塩基、容易に開裂し得るエステルまたは医薬と
して使用可能な塩に変換することができ、あるいは別法
として、その容易に開裂し得るエステルまたは塩の形の
生成物を遊離酸またはその医薬として使用可能な塩に変
換することができる。式１の化合物のシツフ塩基、特に
サリチルアルデヒドシツフ塩基も活性抗菌剤として有用
である。
それらは、式１の遊離アミノ化合物をアルデヒド、好適
にはサリチルアルデヒドと反応させることにより製造さ
れる。この反応は、普通不活性溶媒、例えばベンゼンま
たはトルエン中外温または高温において実施される。反
応中水を共沸蒸留によりまたは水スカヴエンジャ一、例
えば炭酸カリの存在下に除去することができる。式１の
化合物の容易に開裂し得るエステルは、遊離酸生成物の
製造中中間体として有用である。
にはサリチルアルデヒドと反応させることにより製造さ
れる。この反応は、普通不活性溶媒、例えばベンゼンま
たはトルエン中外温または高温において実施される。反
応中水を共沸蒸留によりまたは水スカヴエンジャ一、例
えば炭酸カリの存在下に除去することができる。式１の
化合物の容易に開裂し得るエステルは、遊離酸生成物の
製造中中間体として有用である。
ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、ならびにメ
トキシメチルエステルも、経口投与の際容易に加水分解
されて活性な代謝産物となるので、活性抗菌剤として有
用である。これらのエステルは、経口投与の際異なつた
速度と量の吸収を生じ、血液と組織中異なつた濃度の活
性抗菌剤を与えるので興味がある。本発明の医薬として
活性な化合物は、多くのグラム陽性およびグラム陰性菌
によりおこされる家禽およびヒトを含む動物における感
染症の処置に有用である。
トキシメチルエステルも、経口投与の際容易に加水分解
されて活性な代謝産物となるので、活性抗菌剤として有
用である。これらのエステルは、経口投与の際異なつた
速度と量の吸収を生じ、血液と組織中異なつた濃度の活
性抗菌剤を与えるので興味がある。本発明の医薬として
活性な化合物は、多くのグラム陽性およびグラム陰性菌
によりおこされる家禽およびヒトを含む動物における感
染症の処置に有用である。
これら活性化合物は、動物飼料における栄養補助剤とし
てまたウシの***炎の処置剤として価値がある。好適な
化合物はまた予期に反して経口投与の際効率よく吸収さ
れることが見出されている。本発明により提供される新
規な医薬は、活性成分の外に、医薬として使用可能な担
体または希釈剤よりなる医薬用組成物として処方するこ
とができる。
てまたウシの***炎の処置剤として価値がある。好適な
化合物はまた予期に反して経口投与の際効率よく吸収さ
れることが見出されている。本発明により提供される新
規な医薬は、活性成分の外に、医薬として使用可能な担
体または希釈剤よりなる医薬用組成物として処方するこ
とができる。
これら化合物は経口、非経口共に投与することができる
。医薬用調製剤は、カプセル、錠剤またはドラゼ一のよ
うな固体の形であつても、あるいは溶媒、懸濁液または
乳化液のような液体の形であつてもよい。ヒトにおける
細菌感染の処置において、本発明の化合物は、分服で、
例えば１日３〜４回約５〜２００ｍｙ／Ｋ９／日、好適
には約５〜２０Ｔｆ１ｆｉ！／Ｋｇ／日の量を非経口的
に投与することができる。それら【ζ適当な生理的に使
用可能な担体または賦形剤と共に、例えば１２５、２５
０および５００ｍ９の活性成分を含有する投与量単位の
形で投与される。この投与量単位は、溶液または懸濁液
のような液剤の形である。ある種の３一置換７一〔α一
（２−アミノメチルフエニル）−アセトアミド〕セフア
ロスポラン酸誘導体（Ａ；１９７１年５月１１日出願の
米国連番１４２３３７に相当するオランダ特許７２／０
６３２６、ＦａｒｍｄＯｃ７６３７４Ｔ参照）は、一連
の非経口用セフアロスポリンを提供し、それらは広い活
性スペクトルをもつきわめて有効な誘導体である。
。医薬用調製剤は、カプセル、錠剤またはドラゼ一のよ
うな固体の形であつても、あるいは溶媒、懸濁液または
乳化液のような液体の形であつてもよい。ヒトにおける
細菌感染の処置において、本発明の化合物は、分服で、
例えば１日３〜４回約５〜２００ｍｙ／Ｋ９／日、好適
には約５〜２０Ｔｆ１ｆｉ！／Ｋｇ／日の量を非経口的
に投与することができる。それら【ζ適当な生理的に使
用可能な担体または賦形剤と共に、例えば１２５、２５
０および５００ｍ９の活性成分を含有する投与量単位の
形で投与される。この投与量単位は、溶液または懸濁液
のような液剤の形である。ある種の３一置換７一〔α一
（２−アミノメチルフエニル）−アセトアミド〕セフア
ロスポラン酸誘導体（Ａ；１９７１年５月１１日出願の
米国連番１４２３３７に相当するオランダ特許７２／０
６３２６、ＦａｒｍｄＯｃ７６３７４Ｔ参照）は、一連
の非経口用セフアロスポリンを提供し、それらは広い活
性スペクトルをもつきわめて有効な誘導体である。
しかし、容易に解離し得る可溶性の誘導体として抗生物
質が非経口的に投与された時でさえ、それらの限定され
た水溶性（〈２η／ｍのは結晶尿の形成をひきおこして
いる。従つて、本発明の目的は、双生イオンとして更に
高い水溶性を示す等しく活性な化合物を得ることであつ
た。本発明によりいくつかの７一〔α−（２−アミノメ
チル−１・４−シクロヘキサジエニルおよび１・４−シ
クロヘキサジエニル）アセトアミド〕セフアロスポラン
酸（ト）が提供される。この新しい系列の多くのものは
、対応するフエニル誘導体より可溶性であり、いくつか
の対応するフエニル誘導体と比較して下に示すように、
０．１ＭｐＨ７．０リン酸緩衝液中常法で測定して７ｍ
９／ｍｌを超える溶解度を有することが見出された。
質が非経口的に投与された時でさえ、それらの限定され
た水溶性（〈２η／ｍのは結晶尿の形成をひきおこして
いる。従つて、本発明の目的は、双生イオンとして更に
高い水溶性を示す等しく活性な化合物を得ることであつ
た。本発明によりいくつかの７一〔α−（２−アミノメ
チル−１・４−シクロヘキサジエニルおよび１・４−シ
クロヘキサジエニル）アセトアミド〕セフアロスポラン
酸（ト）が提供される。この新しい系列の多くのものは
、対応するフエニル誘導体より可溶性であり、いくつか
の対応するフエニル誘導体と比較して下に示すように、
０．１ＭｐＨ７．０リン酸緩衝液中常法で測定して７ｍ
９／ｍｌを超える溶解度を有することが見出された。
次に実施例に基づいて本発明を説明する。
例１
原料７一〔α−（２−アミノメチル−１−シクロヘキセ
ニル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸の製造テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ） ２０ｍ１中〔２一（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）メチル一１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕酢酸１．０８７（４ミリモル）、２・４
−ジニトロフエノール０，７４７（４ミリモル）及びＮ
−Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０
，８２７（４ミリモル）の混合物を室温において１時間
攪拌し、沢過してシンクロヘキシル尿素を除去し、これ
をＴＨＦ（１０ｍｅ）で洗浄した。
ニル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸の製造テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ） ２０ｍ１中〔２一（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）メチル一１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕酢酸１．０８７（４ミリモル）、２・４
−ジニトロフエノール０，７４７（４ミリモル）及びＮ
−Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０
，８２７（４ミリモル）の混合物を室温において１時間
攪拌し、沢過してシンクロヘキシル尿素を除去し、これ
をＴＨＦ（１０ｍｅ）で洗浄した。
沢液および洗液を合して５０％ＴＨＦ（２０ｍｅ）中７
一ＡＣＡ（４ｗ）（０．８２ｙ、３ミリモル）とトリエ
チルアミン（０．８１７、８ミリモル）との溶液中に５
℃において一度ｔ注いだ。反応混合物を室温において一
夜撹拌し、エーテル（５０ｍ１×２）で洗浄した。水相
を希ＨＣｌによりＰＨ２まで酸性にし、酢酸エチル（５
０ｍ１×３）で抽出した。抽出液を合して水洗（５０ｗ
１！，）し、無水Ｎａ２ｓＯ４上乾燥した。減圧下溶媒
を除去して油状残留物として５ｗを得、これはエーテル
一ｎ−ヘキサン（１：１、１００ｍ１）でつぶすことに
より固化し、ｎ−ヘキサン（５０ｍ１）で洗浄し、７一
〔α一（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル一１
−シクロヘキセニル）アセトアミド〕セフアロスポラン
酸を得た。収量１．２４７（７９％）。ＭｐｌＯＯ〜１
１０℃ｏこの生成物１．２０７（２．３ミリモル）とト
リフロロ酢酸２ｍ１との混合物を室温において３０分間
２撹拌し、エーテル（５０ｍｅ）で希釈してトリフロ
口酢酸塩を析出させ、これを水（２ｍ１）中スラリー（
とした。この混合物をアンモニア水でＰＨ６に調節し、
アセトニトリル（２００ｍ１）で希釈して表記原料化合
物を析出させた。収量０．６８７（６９溶解度は５，４
（ＢＡ）および５．３（［ＪＶ）であつた。例２ ７−〔α−（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキサ
ジエニル）アセトアミド〕−３−（３ヒドロキシピリダ
ジン一６−イルチオメチル）一３−セフエム一４−カル
ボン酸例１の方法に準じて７一（２−アミノメチル−１
・４−シクロヘキサジエニルアセトアミド）セフアロス
ポラン酸を製造し、その４２１即（１ミ ｊりモル）と
３−ヒドロキシ−６−メルカプトピリダジン１５３ワ（
１．２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム２０２ｍ９
（２．４ミリモル）を０．１モルＰＨ７．Ｏのリン酸緩
衝液２０ｍ１，に溶解し、７０〜８０゜Ｃで１時間加熱
攪拌した。
一ＡＣＡ（４ｗ）（０．８２ｙ、３ミリモル）とトリエ
チルアミン（０．８１７、８ミリモル）との溶液中に５
℃において一度ｔ注いだ。反応混合物を室温において一
夜撹拌し、エーテル（５０ｍ１×２）で洗浄した。水相
を希ＨＣｌによりＰＨ２まで酸性にし、酢酸エチル（５
０ｍ１×３）で抽出した。抽出液を合して水洗（５０ｗ
１！，）し、無水Ｎａ２ｓＯ４上乾燥した。減圧下溶媒
を除去して油状残留物として５ｗを得、これはエーテル
一ｎ−ヘキサン（１：１、１００ｍ１）でつぶすことに
より固化し、ｎ−ヘキサン（５０ｍ１）で洗浄し、７一
〔α一（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル一１
−シクロヘキセニル）アセトアミド〕セフアロスポラン
酸を得た。収量１．２４７（７９％）。ＭｐｌＯＯ〜１
１０℃ｏこの生成物１．２０７（２．３ミリモル）とト
リフロロ酢酸２ｍ１との混合物を室温において３０分間
２撹拌し、エーテル（５０ｍｅ）で希釈してトリフロ
口酢酸塩を析出させ、これを水（２ｍ１）中スラリー（
とした。この混合物をアンモニア水でＰＨ６に調節し、
アセトニトリル（２００ｍ１）で希釈して表記原料化合
物を析出させた。収量０．６８７（６９溶解度は５，４
（ＢＡ）および５．３（［ＪＶ）であつた。例２ ７−〔α−（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキサ
ジエニル）アセトアミド〕−３−（３ヒドロキシピリダ
ジン一６−イルチオメチル）一３−セフエム一４−カル
ボン酸例１の方法に準じて７一（２−アミノメチル−１
・４−シクロヘキサジエニルアセトアミド）セフアロス
ポラン酸を製造し、その４２１即（１ミ ｊりモル）と
３−ヒドロキシ−６−メルカプトピリダジン１５３ワ（
１．２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム２０２ｍ９
（２．４ミリモル）を０．１モルＰＨ７．Ｏのリン酸緩
衝液２０ｍ１，に溶解し、７０〜８０゜Ｃで１時間加熱
攪拌した。
熱時活性炭処理し、沢液を冷却下４０％リン酸で酸性に
し、析出した沈澱を▲取し、水洗およびアセトンで洗浄
後、乾燥すると表記生成物が得られた。収量３４９ｍ（
！（７０％）、Ｍｐ２ＯＯ〜２０５゜Ｃ（分解）例３〜
例２５例２の３−ヒドロキシ−６−メルカプトピリダシ
ン（Ｒ一（一》−０旧の代りに種々の ＲＳＨ化合物を例１または例２のセフアロスポラン酸誘
導体と反応させ目的生成物を得た。
し、析出した沈澱を▲取し、水洗およびアセトンで洗浄
後、乾燥すると表記生成物が得られた。収量３４９ｍ（
！（７０％）、Ｍｐ２ＯＯ〜２０５゜Ｃ（分解）例３〜
例２５例２の３−ヒドロキシ−６−メルカプトピリダシ
ン（Ｒ一（一》−０旧の代りに種々の ＲＳＨ化合物を例１または例２のセフアロスポラン酸誘
導体と反応させ目的生成物を得た。
２５℃において４時間攪拌・・・・・・・・・ミリボア
フイルタ一（４５μ）を通して沢過・・・・・・・・・
それ自身の標準に対して吸光光度定量。
フイルタ一（４５μ）を通して沢過・・・・・・・・・
それ自身の標準に対して吸光光度定量。
例３〜例１２
次の一般式の目的生成物のＲを後記のとおり変えた。
例
例
例
例
例
列
団
例
例
例
例１３〜例２５
次の一般式のＲを後記のとおり変えた。
◆
例
例
例
例
例
例
例
例
例
例
例
例
例
例２６
本発明のいくつかの化合物についてＩｎ
の試験を行ない次の結果を得た。
ＶｉｆｒＯ
ＣＨ２↑
α
ＣＨ２
ＭＩＣ
（
Ｍｃｇ
左端環一〔
／ｍｌ）
菌
Ｒ＝０Ｃ０Ｃ
曾′．二品ｘ品警
Ｓ．オーレウス スミス＋
Ａ９５３７＋５０％血清
Ｓ．オーレウス ルツセル
（Ｒｕｓｓｅｌ）
Ｓ．オーレウス
Ａ９６Ｏ６
ＢＸｌ−６３３
？れ峰替？冒゜゜゛０
Ｄ．ニユーモニエ
（ＰｎｅｕｍＯｎｉａｅ）＊
Ａ９５８５＋５％血清
マイコバクテリウム
（ＭｙｃＯｂａｃｔｅｒｉｕｍ） ６０７Ｅ．コ一り（
ＣＯｌｉ）ＮＩＨＪ Ｅ．コーリ ＡＴＣＣ８７３９ Ｅ．コーリ ジユール （Ｊｕｈｌ）＋Ａｌ５ｌｌ９ Ｋ．ニユーモニエ＋Ａ９９７７ Ｋ．ニユーモニエ＋ Ａｌ５ｌ３Ｏ Ｖｌ，中奢ス（Ｍｉｒａｂｉｌｉｓ） 壁會昔｛（ＭＯｒｇａｎｉｉ） ０．８〜１． ０．８〜０． ０．１６〜０． 〉１００ ２５〜５ １２．５〜２ １２．５〜５ 〉１００ Ｓ ＣＨ２Ｒ Ｃ００Ｈ α α α 一Ｈ 〉３．１、２５ 〉６．３、２５ 〉１２．５、１２．５ 〉１２．５、２５ １２．５〜２．５ 〉２．５、１０ Ｎ−Ｎ 一ｓ−１Ｌ．Ｎ） 電 ＣＨ３ Ｏ．２〜０．４ ０．８〜１．６ ０．４〜０．８ １．６ ０．０４〜０．０８ ０．０４〜０，０８ Ｎ−Ｎ 一ｓ−１１，』 Ｎ 亀 ＣＨ３ Ｏ．８ ｌ．６ Ｏ．８ ｌ．６ Ｏ．ｌ６ Ｏ．Ｏ８ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ １．６〜３．１ ３、１〜６．３ ３．１〜６．３ ０．８〜３．１ ３．１〜６．３ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 上の試料は普通ブイヨン中溶液として後試験管希釈法に
より３７℃において一夜温置することによつて測定して
、示された微生物に対して示されたＭｃｇ／Ｍｅ単位の
最小阻止濃度（ＭＩＣ）を示すことが見出された。
ＣＯｌｉ）ＮＩＨＪ Ｅ．コーリ ＡＴＣＣ８７３９ Ｅ．コーリ ジユール （Ｊｕｈｌ）＋Ａｌ５ｌｌ９ Ｋ．ニユーモニエ＋Ａ９９７７ Ｋ．ニユーモニエ＋ Ａｌ５ｌ３Ｏ Ｖｌ，中奢ス（Ｍｉｒａｂｉｌｉｓ） 壁會昔｛（ＭＯｒｇａｎｉｉ） ０．８〜１． ０．８〜０． ０．１６〜０． 〉１００ ２５〜５ １２．５〜２ １２．５〜５ 〉１００ Ｓ ＣＨ２Ｒ Ｃ００Ｈ α α α 一Ｈ 〉３．１、２５ 〉６．３、２５ 〉１２．５、１２．５ 〉１２．５、２５ １２．５〜２．５ 〉２．５、１０ Ｎ−Ｎ 一ｓ−１Ｌ．Ｎ） 電 ＣＨ３ Ｏ．２〜０．４ ０．８〜１．６ ０．４〜０．８ １．６ ０．０４〜０．０８ ０．０４〜０，０８ Ｎ−Ｎ 一ｓ−１１，』 Ｎ 亀 ＣＨ３ Ｏ．８ ｌ．６ Ｏ．８ ｌ．６ Ｏ．ｌ６ Ｏ．Ｏ８ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ １．６〜３．１ ３、１〜６．３ ３．１〜６．３ ０．８〜３．１ ３．１〜６．３ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 上の試料は普通ブイヨン中溶液として後試験管希釈法に
より３７℃において一夜温置することによつて測定して
、示された微生物に対して示されたＭｃｇ／Ｍｅ単位の
最小阻止濃度（ＭＩＣ）を示すことが見出された。
本発明の好適な化合物、例えば（例１５、ＢＢ一Ｓ３ｌ
ｌ）および（例５、ＢＢ−Ｓ３３６）のすべれた生体内
活性は、Ｍｃｇ／ｍｌ単位のマウスの５０％に対する最
小治療量（ＣＤ５Ｏ）対示された微生物の致死量の決定
（感染マウスに対する薬剤の皮下投与による）において
漣−Ｓ９４と比較して次の結果を得たことによつて示さ
れた。
ｌ）および（例５、ＢＢ−Ｓ３３６）のすべれた生体内
活性は、Ｍｃｇ／ｍｌ単位のマウスの５０％に対する最
小治療量（ＣＤ５Ｏ）対示された微生物の致死量の決定
（感染マウスに対する薬剤の皮下投与による）において
漣−Ｓ９４と比較して次の結果を得たことによつて示さ
れた。
血−Ｓ９４はＲが４ゝＮ″Ｎで左端環がベンゼ
ン核の化合物である。
ラツトの尿中回収の研究においてこれらセフアロスポリ
ン類を２００η／Ｋｇの用量で皮下投与し、双生イオン
は水性懸濁液（４０ｍｆｉＩ／ｍｌ；ＤＭＳＯ一０．５
％ＮａＨＣＯ２−Ｈ２Ｏ＝１：１：８）として、サリチ
ルアルデヒド誘導体（モル基準で力価が等しい）は水溶
液の状態で与える。
ン類を２００η／Ｋｇの用量で皮下投与し、双生イオン
は水性懸濁液（４０ｍｆｉＩ／ｍｌ；ＤＭＳＯ一０．５
％ＮａＨＣＯ２−Ｈ２Ｏ＝１：１：８）として、サリチ
ルアルデヒド誘導体（モル基準で力価が等しい）は水溶
液の状態で与える。
ラツトの結晶尿の研究においてＢＢ−Ｓ３ｌｌは、結晶
尿の徴候は全くなく満足すべき高い血清および尿中濃度
を生じた。
尿の徴候は全くなく満足すべき高い血清および尿中濃度
を生じた。
イヌにおける研究は、ＢＢ−Ｓ３ｌｌが高い結晶のない
尿中濃度を生じることを示す。マウスにおける非経口（
１Ｍ）吸収の研究は、ＢＢ−Ｓ３ｌｌの最高濃度がセフ
アロチンより高いこと、この抗生物質がセフアロチンよ
り長く血中に持続することを示す。ラツトの尿から回収
されたＢＢ−Ｓ３ｌｌのＩＭ投与量は３１％、児−Ｓ９
４について得られた値（３５．５％）と非常に似た値で
あつた。セフアロリジンの回収は４３．１％であり、一
方セフアロチンの回収は１８．１％であつた。ＢＢ−Ｓ
３ｌｌは、尿中唯一の生物活性体として現われ、Ｒｆは
この化合物自体の水溶液について見出されたＲｆと同一
であつた。ＢＢ−Ｓ３ｌｌの抗菌活性を、寒天希釈試験
系においてもＭＲ−Ｒ９４と比較した。
尿中濃度を生じることを示す。マウスにおける非経口（
１Ｍ）吸収の研究は、ＢＢ−Ｓ３ｌｌの最高濃度がセフ
アロチンより高いこと、この抗生物質がセフアロチンよ
り長く血中に持続することを示す。ラツトの尿から回収
されたＢＢ−Ｓ３ｌｌのＩＭ投与量は３１％、児−Ｓ９
４について得られた値（３５．５％）と非常に似た値で
あつた。セフアロリジンの回収は４３．１％であり、一
方セフアロチンの回収は１８．１％であつた。ＢＢ−Ｓ
３ｌｌは、尿中唯一の生物活性体として現われ、Ｒｆは
この化合物自体の水溶液について見出されたＲｆと同一
であつた。ＢＢ−Ｓ３ｌｌの抗菌活性を、寒天希釈試験
系においてもＭＲ−Ｒ９４と比較した。
１８のグラム陽性および５８のグラム陰性菌を含むミユ
ラーヒントン上の実験において、ＢＢ−Ｓ３ｌｌは、Ｍ
Ｒ−Ｓ９４と同じ程度の活性を有することが見出された
。
ラーヒントン上の実験において、ＢＢ−Ｓ３ｌｌは、Ｍ
Ｒ−Ｓ９４と同じ程度の活性を有することが見出された
。
更に一連の実験において、セラチア・マルセセンス（Ｓ
ｅｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、エンテロバクタ
一種（ＥｎｔｅｒＯｂａｃｔｅｒｓｐ．）、プロヴイデ
ンシア・スツアルチ（ＰｒＯｖｉｄｅｎｃｉａｓｔｕａ
ｒｔｉｉ）、ならびにプロテウス種（ＰｒＯｔｅｕｓｓ
ｐ．）の各々の３２株に対するＭＲ−Ｓ９４およびＢＢ
−Ｓ３ｌｌの比活性を決定した。これらの化合物は、エ
ンテロバクタ一種の最も代表的なもの、Ｐ．スツアルチ
、ならびにＰ．モルガニイを除くプロテウス種のすべて
に対して顕著な活性を有していた。本発明の化合物は、
例えばＤＭＳＯまたは水中２η／ｍｌの濃度で溶液とし
、次いで普通ブイヨンで希釈して後、試験管希釈による
３７℃における一夜の温置によつて測定して、示された
微生物に対して次のＭｃｇ／ｍｌ単位の最小阻止濃度（
ＭＩＣ）を示すことが見出された。
ｅｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、エンテロバクタ
一種（ＥｎｔｅｒＯｂａｃｔｅｒｓｐ．）、プロヴイデ
ンシア・スツアルチ（ＰｒＯｖｉｄｅｎｃｉａｓｔｕａ
ｒｔｉｉ）、ならびにプロテウス種（ＰｒＯｔｅｕｓｓ
ｐ．）の各々の３２株に対するＭＲ−Ｓ９４およびＢＢ
−Ｓ３ｌｌの比活性を決定した。これらの化合物は、エ
ンテロバクタ一種の最も代表的なもの、Ｐ．スツアルチ
、ならびにＰ．モルガニイを除くプロテウス種のすべて
に対して顕著な活性を有していた。本発明の化合物は、
例えばＤＭＳＯまたは水中２η／ｍｌの濃度で溶液とし
、次いで普通ブイヨンで希釈して後、試験管希釈による
３７℃における一夜の温置によつて測定して、示された
微生物に対して次のＭｃｇ／ｍｌ単位の最小阻止濃度（
ＭＩＣ）を示すことが見出された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中破線は飽和結合または二重結合を示す）に
て示される化合物あるいはそのエステルまたは塩を式 ＨＳ−Ｒ （ただし式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
化学式、表等があります▼を示す）にて示されるチオー
ルまたはその塩と反応させることを特徴とする式▲数式
、化学式、表等があります▼ （ただし破線およびＲは上記のとおりである）にて示さ
れる化合物あるいはそのエステルまたはその塩の製造方
法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US394367A US3907786A (en) | 1973-09-04 | 1973-09-04 | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts |
| US394367 | 1973-09-04 | ||
| US411559 | 1973-10-31 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49100841A Division JPS5924158B2 (ja) | 1973-09-04 | 1974-09-04 | 抗菌剤の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57203087A JPS57203087A (en) | 1982-12-13 |
| JPS5917117B2 true JPS5917117B2 (ja) | 1984-04-19 |
Family
ID=23558661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57075302A Expired JPS5917117B2 (ja) | 1973-09-04 | 1982-05-07 | 抗菌剤の製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3907786A (ja) |
| JP (1) | JPS5917117B2 (ja) |
| BE (1) | BE819540A (ja) |
| ZA (1) | ZA745531B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
| US4198506A (en) * | 1976-06-30 | 1980-04-15 | Bristol-Myers Company | 2-Carboxyalkyl-2,3-dihydro-6-mercapto-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin-3-ones |
| US4082912A (en) * | 1976-06-30 | 1978-04-04 | Bristol-Myers Company | Certain 7-acylamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids their salts and easily hydrolyzed esters |
| US4112228A (en) * | 1976-07-13 | 1978-09-05 | Bristol-Myers Company | 7-(D-α-Hydroxy-2-arylacetamido)-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids and derivatives |
| GB1572201A (en) * | 1977-04-05 | 1980-07-23 | Bristol Myers Co | Cephalosporins |
| US4118563A (en) * | 1977-11-25 | 1978-10-03 | Bristol-Myers Company | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4448958A (en) * | 1982-10-20 | 1984-05-15 | Bristol-Myers Company | Purification of ceforanide |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| DE3689762T2 (de) * | 1985-12-13 | 1994-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. |
| CN102453044B (zh) * | 2010-10-20 | 2014-06-18 | 周小明 | 一种利用微反应技术制备比阿培南的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3766175A (en) * | 1971-05-11 | 1973-10-16 | R & L Molecular Research Ltd | Certain 7 - (o-aminomethylphenylacetamido) - 3-((heterocyclylthio)methyl)ceph-3-em-4-carboxylic acids |
-
1973
- 1973-09-04 US US394367A patent/US3907786A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-08-29 ZA ZA00745531A patent/ZA745531B/xx unknown
- 1974-09-04 BE BE148205A patent/BE819540A/xx not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-07 JP JP57075302A patent/JPS5917117B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE819540A (fr) | 1975-03-04 |
| US3907786A (en) | 1975-09-23 |
| ZA745531B (en) | 1975-08-27 |
| JPS57203087A (en) | 1982-12-13 |
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