FI76807C - Nya -laktamasinhibitorfoereningar. - Google Patents
Nya -laktamasinhibitorfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76807C FI76807C FI870555A FI870555A FI76807C FI 76807 C FI76807 C FI 76807C FI 870555 A FI870555 A FI 870555A FI 870555 A FI870555 A FI 870555A FI 76807 C FI76807 C FI 76807C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- penicillanate
- ethyl acetate
- amino
- mmol
- title compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
76807 4
Uudet /3-laktamaasiestoaineyhdisteet Nya /3-laktamasinhibitorföreningar
Keksinnön kohteena ovat uudet /3-laktamaasiestoaineyh-disteiden substituoidut alkyyliesterit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina uusien antibioottisesti vaikuttavien /3-laktaamiyhdisteiden valmistuksessa.
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on yleinen
kaava I
A-CH-X (I) «3 jossa X on halogeeniatomi, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyli-ryhmä ja A on i) kaavan II mukainen radikaali °k f
vtLV
" 'S'0" jossa R4 on vety- tai halogeeniatomi ja R5 on vetyatomi tai dimetoksibentsamidoryhmä ja ainakin toinen ryhmistä R4 ja R5 on vety, tai ii) kaavan III mukainen radikaali
0 H H
\—v—J dii) 0 M-0- 2 76807 jossa Rg on halogeeniatomi.
Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan suoraa tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1...6 hiiliatomia, mieluiten metyyliryhmää.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää seuraavan yleisen kaavan V
H H
R -CH-CO-NH - - . S\ .
1 * V-Y
B2 I1 I ' 0=1_N—J <V> l "3 mukaisten uusien terapeuttisesti arvokkaiden asyylioksialkyy-li-6-( oc, cx-disubstituoitujen asetamido)penisillanaattien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttyjen myrkyttömien happojen tai emästen kanssa muodostuvien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa V substituentit A ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja Ri on fenyyli tai 4-hydroksifenyyli-ryhmä ja R2 on primäärinen amino- tai karboksiryhmä.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia bakteeri-infektioiden hoidossa. Erityisesti uudet yhdisteet tehoavat voimakkaasti /3-laktamaasia muodostaviin bakteereihin, ja ne ovat arvokkaita antibiootteja ihmis- ja eläinlääkinnässä.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden suolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien happojen tai emästen kanssa muodostuvia suoloja riippuen siitä, onko R2 primäärinen amino-ryhmä tai karboksiryhmä.
Bakteeri-infektioiden kliinisen hoidon vakavana ongelmana on, että ^-laktamaasia muodostavat bakteerit jatkuvasti yleistyvät. Nämä entsyymit tekevät useimmat penisilliinit ja 11 3 76807 kefalosporiinit tehottomiksi ja voidaan havaita, että sekä gram-positiivisista että gram-negatiivisista bakteereista muodostuvat /^-laktamaasit vaikuttavat selvästi bakteerien kykyyn vastustaa /3-laktaamiantibiootteja.
On kuvattu useita luonnossa esiintyviä β-laktamaasi-estoaineita, mm. klavulaanihappoa ja olivaanihappoja. Viime aikoina on havaittu, että joukolla puolisynteettisiä jQ -lak-taamiyhdisteitä , esim. penisillaanihappo-1,1-dioksidilla ja 6 Οί-klooripenisillaanihappo-l,1-dioksidilla, sarjalla klavu-laanibappojohdannaisia, 6/3-bromipenisillaanihapolla, metisil-liinisulfonilla ja kinasilliinisulfonilla on samanlaisia biologisia ominaisuuksia. Harvoin poikkeuksin näillä yhdisteillä on vain heikko bakteerien vastainen teho useimpiin gram-posi-tiivisiin ja gram-negatiivisiin organismeihin, mutta ne ovat voimakkaita estoaineita laajalla /3-laktamaasien alueella. Yhdistettyinä valikoituihin penisilliineihin ja kefalosporiinei-hin yhdisteiden vaikutus voimistuu erilaisia /6-laktamaasia muodostavia bakteereja vastaan, koska ne suojaavat penisillii-nejä ja kefalosporiineja tehonmenetystä vastaan.
Kaavan V mukaiset yhdisteet on erityisesti tarkoitettu annettaviksi ruoansulatuskanavan kautta ja niillä on voimakas bakteerien vastainen teho in vivo. Edullinen /3-laktamaasia muodostavien bakteerien vastainen teho on saavutettavissa yhdisteiden sisältäessä yhdessä ja samassa molekyylissä sekä erittäin aktiivisen bakteerien vastaisen penisilliiniosan että tehokkaan /3-iaktamaasin estoaineosan. Mutta kaksi vaatimusta on täytettävä tämän uusien yhdisteiden erikoispiirteen hyödyntämiseksi. Niiden on imeydyttävä mahassa ja suolistossa ja imeytymisen aikana tai sen jälkeen niiden pitää hydrolysoitua, jolloin penisilliini ja /3-laktamaasiestoaine vapautuvat. On havaittu, että molemmat vaatimukset tulevat täytetyiksi ja siten kaavan V mukaiset yhdisteet ovat sekä penisilliinien että /3-laktamaasiestoaineiden arvokkaita esilääkkeitä.
Niinpä tutkimukset eläimillä ja vapaaehtoisilla henkilöillä ovat osoittaneet, että yhdisteet V imeytyvät helposti mahassa ja suolistossa. Imeytymisen aikana tai sen jälkeen ne hydrolysoituvat, jolloin vapautuu ekvimolaarisia määriä ko.
___ - τ 4 76807 komponentteja eli penisilliiniä ja /3-laktamaasiestoainetta, jolloin samanaikaisesti kummankin komponentin pitoisuus veressä ja kudoksissa kohoaa suureksi. Siten penisilliinit on suojattu /3-laktamaasien inaktivointia vastaan.
Tutkimus, jossa vapaaehtoisille henkilöille annettiin suun kautta yhtä yhdistettä V eli 1,1-dioksopenisillanoyyli-oksimetyyli-6-(D- o< -amino- ex-fenyyliasetamido) -penisillanaatin hydrokloridia, josta seuraavassa käytetään nimitystä VD-1827, valaisee yhdisteiden v tehokasta imeytymistä ja hydrolyysiä in vivo. Vertailun vuoksi samalle vapaaehtoisryhmälle annettiin ekvimolaarisia määriä ampisilliinin suun kautta tehoavaa esi-lääkettä pivampisilliiniä ja vastaavasti kaliumpenisillanaat-ti-l,1-dioksidia. Näiden tutkimusten tulokset ilmenevät taulukoista I ja II, 5 76807 öoh vö r- o cm to q m vo vo in r·» vc 8 -* cv I I o ~ fl M ~*~ rn χ at> < c\ vo cm co vo oo tn :ra m z vo ό •h £
W 0) tn__ -H
•r* >n P
O fl P P
X· * 'u nr^omj-vo oa « * S m vo vo m vo vd g
<0 a c ^___rH
ta ra aj I - '-j a > »o 5= 3
> m m < 00 vo o en -a- V
•h -h r~ γ-- m z ό vo 5J
«a c > .Cu W -H ___1 en -p — "q ^ Cv vo CV en ΙΛ CM Ό 5*3 . ° °. °. d w. 1 3
SS" O O o o o o I
tn O Oi --—----Λ ra Ό E J· _ ^ ia
ro o 5 en r~ en σν .H
Q, 3 > h r-t i-i cm <m h <h
6 -h <..... * C
tn -h a o o o o o o g1
>1 P S
p pc» *w •h tu E oo cm c-i en en J, h-η -t m m md o vo <u Λ m _..... .1 *52 o· o o o o § tn _____‘d P C w _ 5 V-i C O) i •Htup cm m ^4 e-· cm en JL> > tn * -C..... *.
X 4-1 Ή --4 r-T '—* »H n JL
m ra :r0 tn ______ ie
n 6 «3 I
O 0) > vo vo X O « C m °°. 2- ^ ^ 2 5 §5 S H· ^ W CM CM £ 3 <0 ra u x--—----X>
ra ro a -H fH H <U
El P (0 P :t0 2. § p ·· > o -r-ι < o en e- en -h e ro H ..... · J2 oj p ta λ; e · cncnc-jcncn en ”g tn p -h o o_________-h e 3 e u — e---: _ Ti
0 ra -H Ό Ή e CM C
^ -H >1 E <0 m en en cv O h q
’d . id nQ »«··» · C
1 3 2 —1 C 3 5 cm en en cm -e- en *5 U 3 10 K 11 \ P ^ --------d o to -h tn - e ai cu <n 30 vj , tn 3 £ oo o P E-· cm ή en »—t ή en d P ro ή 3 O <..... * 9< C P > | -H H CM -4 . CM en tn cm ke H 01 tT Q rl 4-1 Λ CC CU > -H ra---Λί -h e tn ra vo o v-trOgigiQJP \0 N « Cv C Γ" ;d H cc? P m . · . . . · | ^ "d ^ »H CM Ή <—I >-t <d Ή •H r-l in O — tl) *.
tn O cm ( :ro tn __—— --- ή •h ή ή e C cm -jg £3-- 5 O cm m en -r oo °a| *i x ro λ -h cm o h en o'- -Τ r~.p
g <..... · tN S
3 OOOO-hO»:* d ___^__^=CL ? |
β> I «D 1 tT p -H
<u ch tn m > w W Ä -[j « « ι-ϊ §"ΐ $·ίΡ 3 ? OC tl! g h ^ ? 1C | 6 76807
Taulukko II
Penisillaanihappo-1,1-dioksidin virtsaneritys 0-6 tunnissa paastoavissa vapaaehtoisissa, kun oli annettu suun kautta: A) 73 mg kaliumpenisillanaatti-l,l-dioksidia (vastaten 63 mg penisillaanihappo-1,1-dioksidia) vesiliuoksena.
B) 170 mg VD-1827-hydrokloridia (vastaten 63 mg penisillaanihappo-1, 1-dioksidia) vesiliuoksena.
Henkilö Virtsaneritys (% annoksesta) _A_B_ GK 2,5 60 MK 4,0 76 FJ 9,5 77 MM 5,5 63 LA 4,5 79
Keskiarvo 5,2 71
Taulukosta I käy ilmi, että annettaessa VD-1827:ää suun kautta seerumin ampisilliinipitoisuus kohoaa samalle tasolle kuin annettaessa ekvimolaarlannos pivampisilliinia. Taulukosta I käy ilmi, että virtsasta talteenotettu ampisilliinimäärä VD-1827:n annon jälkeen on verrattavissa vastaavaan määrään pi-vampisiHiiriin annon jälkeen.
Kuten taulukosta II käy ilmi vain 5,2 % penisillaanihappo- 1,1-dioksidia erittyi virtsaan vastaavan kaliumsuolan suun kautta annon jälkeen. Tähän verrattuna ekvimolaarisen VD-1827-määrän annolla saatiin virtsasta talteen 71 % penisillaanihappo-1,1-diok-sidia, mikä jälleen osoittaa VD-1827:n tehokkaan suun kautta annon imeytymisen.
Käytettäessä kaavan V mukaisia yhdisteitä ko. penisilliinin bakteerien vastainen kirjo on laajentunut huomattavasti, koska myös β -laktamaasia muodostavat kannat joutuvat hoidon piiriin. Kuten yllä mainittiin tällaisia β-laktamaasia muodostavia kantoja löytyy yhä useammin ja ne muodostavat vakavan ongelman kliinisessä hoidossa. Tällaiseen tarkoitukseen käsiteitä- 7 76807 vänä olevat yhdisteet tulevat olemaan äärimmäisen arvokkaita.
Hoidollisesti kaavan V mukaisilla yhdisteillä on selviä etuja verrattuna penisilliinien ja β-laktamaasiestoaineiden, joiksi ne hydrolysoituvat, pelkkiin yhdistelmiin tai niiden suun kautta annon aktiivisten esterien yhdistelmiin.
Esim. monet jb -laktamaasiestoaineet, mm. penisillaanihappo- 1,1-dioksidi, imeytyvät heikosti tai säännöttömästi mahassa ja suolistossa (vrt. taulukkoon II). Myös monet penisilliinit, mm. ampi-silliini ja karbenisilliini, imeytyvät epätäydellisesti. Lisäksi yksilölliset vaihtelut erilaisten penisilliinien ja /0-laktamaasi-estoaineiden imeytyrnisnopeudessa saattavat monissa tapauksissa johtaa tilanteeseen, jossa tehokomponentteja ei ole läsnä samanaikaisesti tai optimisuhteessa vaikka molempia lääkkeitä annetaan samanaikaisestikin.
Määrätyt penisilliinien ja ^-laktamaasiestoaineiden helposti hydrolysoituvat esterit imeytyvät mahassa ja suolistossa helpommin kuin vastaavat vapaat hapot. Mutta tällaisten esterien hydrolyysi organismissa johtaa tehottomien sivutuotteiden muodostumiseen ja joskin nämä ovat suhteellisen myrkyttömiä ei ole toivottavaa kohdistaa organismiin tarpeettomia aineenvaihduntatuotteita. Penisilliinien ja -laktamaasiestoaineiden helposti hydrolysoituvien esterien yhdistelmien käytön lisähaittana on, että esteriosat lisäävät yhdisteiden molekyylipainoa ja siten annos-yksikön kokoa. Käyttämällä yhdisteitä V annosyksikköjen kokoa voidaan huomattavasti vähentää.
Lisäksi tällaisten esterien imeytyminen ei normaalisti tapahdu samanaikaisesti edes annettaessa samanaikaisesti potilaalle. Esim. ampisilliinin pivaloyylioksimetyyliesteri imeytyy hyvin nopeasti kun taas -laktamaasiestoaineen penisillaanihappo-1,1-dioksidin niukkaliukoinen pivaloyylioksimetyyliesteri imeytyy paljon hitaammin.
Kaikki nämä haitat voidaan välttää käyttämällä uusia yhdisteitä V.
On havaittu, että erilaisten ^-laktamaasiestoaineiden ja erilaisten penisilliinien välinen voimistava vaikutus in vitro on erityisen selvä, kun kahden komponentin suhde on 3:1 ... 1:3. Koska eri penisilliineillä on hieman erilaiset biologiset puoliin-tumisajat ja jakautumaominaisuudet, uusien yhdisteiden elimissä 76807 ja kudoksissa vapautuneiden komponenttien suhde saattaa jossain määrin vaihdella, mutta normaalisti se on yllä mainituissa suositeltavissa rajoissa.
Keksinnön mukaiset kaavaa I olevat uudet yhdisteet voidaan valmistaa antamalla yhdisteen A-M, jossa A merkitsee kuten yllä ja M on kationi kuten Na+, K+, ammoniumioni, tai tri- tai tetra-alkyyliammoniumioni kuten tetrabutyyliammonium-ioni, reagoida kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa Y-CH-X (VI) i *3 jossa R3 ja X merkitsevät kuten yllä ja Y on bromi- tai jodi-atomi tai alkyylisulfonyylioksi-, aryylisulfonyylioksi-, kloo-risulfonyylioksi- tai «X-haloalkoksisulfonyylioksiradikaali, jolloin Y on parempi poistuva ryhmä kuin X.
Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten dime-tyyliformamidissa, etyyliasetaatissa, dikloorimetaanissa, asetonissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa tavallisesti lämpötilassa 0°-60°C.
Kaavan VI mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, tai ne voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia vastaavien yhdisteiden valmistuksessa käytettyjen menetelmien kanssa.
Useimmat kaavan A-M lähtöaineet tai vastaavat hapot ovat tunnettuja yhdisteitä. Uusia yhdisteitä ovat hapot ja suolat, joissa A on kaavaa II oleva radikaali, jossa R5 merkitsee määrättyjä asyyliaminoradikaaleja. Jälkimmäiset yhdisteet ovat penisilliinisulfoneja, jotka voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytettäessä kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan ensin saattaa kaavan I mukainen välituote reagoimaan penisilliinijohdannaisen kanssa, joka on kaavaa VII
II
9 76807 R -CH-CO-NH. Ϊ ^ . 5V ^
i Ί~Υ Y
0=1-N
H ‘jj-O-M 0
jossa Ri ja M merkitsevät kuten yllä ja B on atsidoryhmä, suojattu aminoryhmä, esim. bentsyylioksikarbonyyliamino-, tr ifenyylimetyyliamino-, l-metoksikarbonyylipropen-2-yyliami-no- tai l-N,N-dimetyyliaminokarbonyylipropen-2-yyliaminoryhmä tai suojattu karboksiryhmä kuten bentsyylioksikarbonyyli- tai syanometoksikarbonyyliryhmä tai vastaava tunnettu suojattu amino- tai karboksiryhmä, kaavan VIII
H H .
R -CH-CO-NH - :yS\ .
1 I -Y
B I | ' (VIII) /' jj-0-(j:H-A O R^ mukaiseksi välituotteeksi. Haluttaessa symboli X kaavassa I voidaan vaihtaa parempaan poistuvaan ryhmään.
Kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan sitten hydroge-nolyysiin tai hydrolyysiin, symboleista A ja B riippuen, siten, että muodostuu kaavan V mukainen yhdiste.
Reaktiot suoritetaan seoksissa, joissa on sopivaa orgaanista liuotinta kuten etyyliasetaattia tai tetrahydrofuraania ja vettä suhteessa 3:1...1:3, mieluiten 1:1, ja lämpötilassa 0°-30°C. Jos B on atsidoryhmä tai muu amino- tai karbok-siryhmäksi hydraamalla muutettavissa oleva ryhmä, katalyyttinä voidaan käyttää palladium-hiiltä, ja jos B on hydrolysoituva ryhmä, hydrolyysi voidaan katalysoida hapolla kuten kloori-vety-, bromivety- tai rikkihapolla tai p-tolueenisulfonihapol-la.
Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa R2 on primäärinen aminoryhmä, voidaan suoraan valmistaa yksivaiheisesti antamalla kaavan I mukaisten yhdisteiden reagoida aminopenisillii-nin kuten ampisilliinin tai amoksisilliinin, jotka ovat yleistä kaavaa IX: 10 76807 R.-CH-CO-NH.S ? .S\
1 I
nh2 I '' (IX) 0= I-N Λ
H jj-O-M O
suolan kanssa, jossa kaavassa ja M merkitsevät kuten yllä ja X kaavassa I on mieluiten jodiatomi. Reaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten etyyliasetaatissa, dikloorimetaanissa, kloroformissa tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa 0°-40°c ja mieluiten huoneenlämpötilassa.
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa ja eristää tavalliseen tapaan ja ne saadaan joko sellaisinaan tai suolan muodossa.
Joissakin tapauksissa yhdisteet voidaan saada diaste-reomeerisinä seoksina, jotka haluttaessa erotetaan tunnetuin menetelmin esim. kromatografioimalla.
Seuraavissa "Valmistuksissa" kuvataan tarkemmin menetelmiä uusien välituotteiden valmistamiseksi.
Il 76807
Valmistus 1
Kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksldi
Liuokseen, jossa oli 1,17 g (5 mmoolia) penisillaanihappo- 1.1- dioksidia 7,5 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 0,98 ml (7 mmoolia) trietyyliamiinia ja 2,18 ml (30 mmoolia) kloorijodime-taania ja seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa.
Kun oli laimennettu 30 ml:11a etyyliasetaattia seosta pestiin kolme kertaa 10 ml:11a vettä ja sitten 5 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta, kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä öljynä, joka kiteytettiin eette-ri-petrolieetteristä, sp. 94-96°C.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa cT = 1,47 (s, 3H, 2-CH3) , 1,66 (s, 3H, 2-CH3) , 3,53 (d, J = 3 Hz, 2H; 6ä-H ja 6 β -H), 4,46 (s, 1H, 3-H), 4,68 (t, J = 3 Hz, 1H, 5-H) ja 5,85 (ABq, J = 6 Hz, 2H, OCH2Cl) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 2 1-kloorietyylipenislllanaatti-l,1-dioksidi
Seuraten valmistuksen 1 menetelmää, mutta korvaten kloori jodimetaani 1-kloori-l-jodietaanilla ja pidentäen reaktioaika 16 tuntiin saatiin epäpuhdas 1-kloorietyylipenisillanaatti-l,1-dioksidi keltaisena öljynä, joka voitiin puhdistaa kuivapylväs-kromatografioimalla silikageeIillä (etyyliasetaatti-petrolieette-ri 7:3).
Valmistus 3
Kloorimetyyli-6^(.-bromipenlslllanaatti-l, 1-dloksldl
Korvaamalla valmistuksen 1 menetelmässä penisillaanihappo- 1.1- dioksidi 6c^-bromipenisillaanihappo-1,1-dioksidilla saatiin kloorimetyyli-6 oC-bromipenisillanaatti-1,1-dioksidi kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDClj) osoitti signaalit kohdissa ζ - 1,48 (s, 3H, 2-CH3), 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 4,46 (s, 1H, 3-H), 4,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 6-H), 5,17 (d, J « 1,5 Hz, 1H, 5-H) ja 5,80 (ABq, J = 6 Hz, 2H, OCHjCl) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
Valmistus 4
Kloor ime tyyli-6/^-bromipenisl Hanaa t ti
Korvaamalla valmistuksen 1 menetelmässä penisillaanihappo- 12 76807 1.1- dioksidi ja trietyyliamiini kalium-6^-bromipenisillanaatilla saatiin kloorimetyyli-6^-bromipenisillanaatti viskoosina öljynä.
Valmistus 5
Kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi
Suspensioon, jossa oli 1,08 g kaliumpenisillanaatti-1,1-dioksidia 12 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,6 g bis-kloorimetyylisulfaattia ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia huoneenlämpötilassa. Kun oli laimennettu 50 ml:11a etyyliasetaattia seosta pestiin vedellä ja sitten natriurobikarbonaattivesiliuok-sella, kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä ja saatiin haluttu yhdiste, joka oli sama kuin valmistuksessa 1 kuvattu yhdiste.
Valmistus 6
Kloorimetyyli-6 ot-klooripenislllanaatti-1,1-dloksidi
Korvaamalla valmistuksen 1 menetelmässä penisillaanihappo- 1.1- dioksidi 6 ol-klooripenisillaanihappo-1,1-dioksidilla saatiin kloorimetyyli-6 O^-klooripenisillanaatti-1,1-dioksidi viskoosina öljynä.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa S * 1,48 (s, 3H, 2-CH3>, 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 4,47 (s, 1H, 3-H), 4,68 (d, J « 1,5 Hz, 1H, 6-H), 5,17 (d, J * 1,5 Hz, 1H, 5-H) ja 5,81 (ABq, J * 6 H2, 2H, OCHjCI) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
Valmistus 7
Jodimetyyllpenisillanaatti-l,l-dlohsldi
Liuokseen, jossa oli 5,6 g (20 moolia) kloorimetyylipeni-6illanaatti-l,l-dioksidia 45 ml:ssa asetonia, lisättiin 9 g natrium jodidia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Poistettiin suodattamalla 1,15 g saostunutta natriumkloridia, liuotin poistettiin vakuumissa ja näin saatua jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatin ja eetterin 1:l-seoksella. Poistettiin suodattamalla 6 g liukenematonta natriumjodidia ja suodos haihdutettiin 76807 vakuumissa. jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla silikageelillä (etyyliasetaatti - n-heksaani, 4:6) ja saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä eetteristä, sp.
101-102 °c.
Valmistus 8
Kloorimetyyli-1,1-dioksopenisillanaatti
Seokseen, jossa oli 2,7 g (10 mmoolia) kalium-1,1-dioksopenisil lanaattia, 6,0 g (60 mmoolia) kaliumvetykarbonaattia ja 0,34 g (1 mmooli) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia 10 ralissa vettä ja 15 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 1,5 ml kloorimetyy-likloorisulfaattia. Kun oli sekoitettu tunti 30°C:ssa seos suodatettiin ja orgaaninen kerros eristettiin ja kuivattiin natriumsul-faatin päällä. Kun oli laimennettu 25 ml:lla propanolia-2 liuos konsentroitiin vakuumissa noin 10 ml:ksi ja seisotettiin tunti 5°C: ssa. Kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä propanolil-la-2, kuivattiin vakuumissa ja saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä, sp. 94-96°C.
Valmistus 9 1-kloorietyyli-l,1-dioksopenisillanaatti
Seokseen, jossa oli 40,7 g (0,15 moolia) kalium-1,1-di-oksopenisillanaattia, 25,5 g (0,15 moolia) hopeanitraattia ja 7,5 g hopeaoksidia 750 mlrssa asetonitriiliä, lisättiin 42 ml 1-kloori- 1-jodietaania. Kun oli sekoitettu 48 tuntia ympäristölämpötilassa, hopeasuolat poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, liuosta pestiin kyllästetyllä natriumkloridivesiliuoksella, suodatettiin, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Kromatografioimal-la jäännös silikageelillä (heksaani-etyyliasetaatti, 3:2) saatiin otsikkoyhdiste kahden diastereomeerin kiteisenä seoksena, sp. 130-132°C.
Valmistus 10 1-jodletyyli-1,1-dioksopenisillanaatti
Liuokseen, jossa oli 30 g (n. 0,1 moolia) 1-kloorietyyli- 1,1-dioksopenisillanaattia 100 ml:ssa asetonia, lisättiin 30 g (0,2 moolia) natriumjodidia ja seosta sekoitettiin kolme vuorokautta ympäristölämpötilassa. Lisättiin natriumtiosulfaattivesiliuosta ja asetoni poistettiin vakuumissa. Erottunut öljy liuotettiin etyy- 14 76807 liasetaattiin, liuosta pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin silikageelillä (heksaani-etyyllasetaatti, 3:1) ja saatiin diastereomeeristen 1-jo-dietyyli- ja 1-kloorietyyliesterien kiteinen seos (sp. 134-136°C), jossa mikroanalyyttisen jodimäärityksen mukaan oli 4Q % jodiyhdis-tettä.
Valmistus 1Ί
Kloorimetyyli-6 ^-bromipenis!llanaattl
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,96 g (3 mmoolia) ka-liura-6/e-bromipenisillanaattia ja 1,80 g (18 mmoolia) kaliumvety-karbonaattia 9 mlzssa vettä ja 9 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 0,10 g (0,3 mmoolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja sitten 0,45 ml (4,5 mmoolia) kloorimetyylikloorisulfonaattia ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Orgaaninen faasi eristettiin ja vesifaasia uutettiin uudelleen 9 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin kaksi kertaa 5 ml:11a vettä, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa noin 5 ml:ksi. Konsentraatti kuivapylväskromatografioitiin silikageelillä (petrolieetteri-etyyliasetaatti, 9:1) ja saatiin puhdas kloorimetyyli-6/3-bromipenisillanaatti melkein värittömänä öljynä.
NMR-spektri (CDCl-j) osoitti signaalit kohdissa 6 = 1,54 (s, 3H, 2-CH3), 1,70 (s, 3H, 2-CH3), 4,54 (s, 1H, 3-H), 5,35 ja 5,59 (2d, J = 4 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 5,77 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCH2CI) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisi-laania.
Valmistus 12
Jodimetyyli-6/Φ -bromipenislllanaattl
Liuokseen, jossa oli 0,82 g (2,5 mmoolia) kloorimetyyli-6/ö -hromipenisillanaattia 5 ml:ssa asetonia, lisättiin 0,75 g (5,0 mmoolia) kiinteätä natriumjodidia ja kun oli suojattu valolta seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Saostunut natriumklo-ridi poistettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa 1 ml:11a asetonia, suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin uudelleen 20 mlzaan etyyliasetaattia. Muodostunutta liuosta pestiin kaksi kertaa 10 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, konsentroitiin vakuumissa noin 15 76807 5 ml:ksi ja pylväskromatografioitiin silikageelillä eluoiden pet-rolieetterin ja etyyliasetaatin 9:1-seoksella. Jakeet, jotka ohut-kerroskromatografian (TLC) mukaan sisälsivät puhdasta otsikkoyh-distettä, yhdistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin jodi-metyyli-6/3-bromipenisillanaatti hieman kellertävänä öljynä.
NMR-spektri osoitti signaalit kohdissa &= 1,55 (s, 3H, 2-CH3), 1,69 (s, 3H, 2-CH3), 4,50 (s, 1H, 3-H), 5,34 ja 5,57 (2d, J = 4 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 5,97 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCHjI) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 13
Kloorimetyyli-1,l-diokso-676 -(2,6-dimetoksihentsamido)- penisillanaatti
Lisättiin 20 minuutin aikana huoneenlämpötilassa 1,8 ml (18 mmoolia) kloorimetyylikloorisulfaattia seokseen, jossa oli 6,2 g (15 mmoolia) 1,l-diokso-6^-(2,6-dimetoksibentsamido)-peni-sillaanihappoa (metisilliinisulfoni), 8,7 g (87 mmoolia) kaliumve-tykarbonaattia ja 0,51 g (1,5 mmoolia) tetrabutyyliammoniumvetysul-faattia 15 mlrssa vettä ja 15 ml:ssa dikloorimetaania. Kun oli vielä sekoitettu 15 minuuttia orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljy, joka kiteytettiin 96 %:sta etanolista ja saatiin värittömiä kiteitä, sp. 142-143°C (hajoaa). Kiteyttämällä kahdesti uudelleen asetoni-vedestä saatiin analyyttinen näyte, sp. 154-155°C (hajoaa), - +195° (c = 1, CHC13).
Valmistus 14 3odimetyyli-l,l-dlokso-6/3-(2,6-dimetoksibentsamido)-penisillanaatti
Lisättiin 3 g (2Q mmoolia) natriumjodidia liuokseen, jossa oli 2,31 g (5 mmoolia) kloorimetyyli-1,l-diokso-6^ -(2,6-di-metoksibentsamido)-penisillanaattia 10 ml:ssa asetonia ja seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Lisättäessä vettä otsik-koyhdiste saostui kiteinä, jotka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, sp. 153-156°C (hajoaa).
Tuote liuotettiin asetonin ja 96 %:sen etanolin seokseen, asetoni poistettiin vakuumissa ja haluttu yhdiste kiteytyi. Toistamalla tämä menettely sulamispiste kohosi arvoon 169-170°C (hajoaa), Ä7?° e +197° (c = lf chci3).
____- TTT
76807
Valmistus 15
Kloorimetvvli-1,l-diokso-6 o^-klooripenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 12 menetelmässä kalium-6,#-bromi-penisillanaatti kalium-1,l-diokso-6o(-klooripenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä eetteri-di-isopropyyli-eetteristä, sp. 111-113°C, /c^7^°= +210° (c = 0,5, CHC13).
Valmistus 16
Jodimetyyll-1,l-diokso-6Qd-kloorlpenlslllanaatti
Korvaamalla valmistuksen 13 menetelmässä kloorimetyyli-6/Φ-bromipenisillanaatti kloorimetyyli-1,l-diokso-60(-klooripenisilla-naatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa 6 s 1,49 (s, 3H, 2-CH3), 1,62 (s, 3H, 2-CH3), 4,41 (s, 1H, 3-H), 4,66 ja 5.16 (2d, J = 1,5 Hz, 2K, 5-H ja 6-H) ja 6,01 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCHjI) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 17
Kloorimetyyli-1,l-diokso-60{-bromipenlsillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 12 menetelmässä kalium-6/5-bromi-penisillanaatti kalium-1, l-diokso-6 o(,-bromipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä eetteri-di-isopropyylieet-teristä, sp. 92-93°C,/oLJ™ = +185° (c » 0,5 CHCl3) .
Valmistus 18
Jodimetyyli-1, l-diokso-6Q( -bromipenlsl Hanaa t ti
Korvaamalla valmistuksen 13 menetelmässä kloorimetyyli-6β-bromipenisillanaatti kloorimetyyli-1,l-diokso-6c^-bromipenisilla-naatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona, joka ei kiteytynyt.
NMR-spektri (CDClj) osoitti signaalit kohdissa 6 = 1,49 (s, 3H, 2-CH3), 1,63 (s, 3H, 2-CH3), 4,41 (s, 1H, 3-H), 4,70 ja 5.16 (2d, J = 1,5 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 6,01 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCH2D ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania .
Valmistus 1 9
Kloorimetyyll-6/ff -jodipenlslllanaatti
Korvaamalla valmistuksen 12 menetelmässä kalium-6^-bromi-penisillanaatti kalium-6^-jodipenisillanaatilla saatiin otsikko-yhdiste hieman kellertävänä öljynä.
17 76807 NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa S - 1,52 (s, 3H, 2-CH3), 1,71 (s, 3H, 2-CH3), 4,55 (s, 1H, 3-H), 5,40 ja 5,63 (2d, J = 3,5 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 5,78 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H, OCH2Cl) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisi-laania.
Valmistus 20
Jodimetyyli-6 ft - jodipenisilLanaatti
Korvaamalla valmistuksen 13 menetelmässä kloorimetyyli-6yS -penisillanaattl kloorimetyyli-6/Ä-jodipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDC13) osoitti signaalit kohdissa ^ - 1,53 (s, 3H, 2-CH3) , 1,70 (s, 3H, 2-CH.j) , 4,53 (s, 1H, 3-H), 5,39 ja 5.61 (2d, J = 3,5 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 6,00 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H, OCH2I) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyyli-silaania.
Valmistus 21
Kloorimetyyli-6 /^-klooripenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 12 menetelmässä ka lium-6/6-bromi -penisillanaatti kalium-6/3-klooripenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä.
NMR-spektri (CDC13) osoitti signaalit kohdissa 6 = 1,53 (s, 3H, 2-CH3), 1,69 (s, 3H, 2-CH3), 4,54 (s, 1H, 3-H), 5,24 ja 5.62 (2d, J = 4 Hz, 2H, 5-H, 6-H) ja 5,80 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCH2
Cl) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 22
Jodimetyyli-6 ^-kloorlpenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 13 menetelmässä kloorimetyyli-6/β -bromipenisillanaatti kloorimetyyli-6^e-klooripenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste hiukan kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDC13) osoitti signaalit kohdissa S - 1,52 (s, 3H, 2-CH3), 1,69 (s, 3H, 2-CH3), 4,52 (s, 1H, 3-H), 5,22 ja 5,58 (2d, J = 4 Hz, 2H, 5-H ja 6-H) ja 5,99 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCH21) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
Valmistus 23
Kloorimetyyli-6ye -bromipenisillanaatti A. Kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti
Korvaamalla valmistuksen 12 menetelmässä kalium-6/3-bromi- is 7680 7 penisillanaatti kalium-6,6-dibromipenisillanaatilla saatiin otsik-koyhdiste hieman kellertävänä öljynä, joka kiteytyi eetteri-di-isopropyylieetteristä, sp. 105-107°C, s +206° (c = 0,5, CHC13).
NMR-spektri (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa 6 = 1,54 (s, 3H, 2-CH3), 1,66 (s, 3H, 2-CH-j) , 4,60 (s, 1H, 3-H), 5,80 (ABq, J = 5 Hz, 2H, OCHjCl) ja 5,83 (s, 1H, 5-H) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.
B. Kloorimetyyli-6/ff-bromipenisillanaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,63 g (4 mmoolia) kloorimetyyli-6 ,6-dibromipenisillanaattia 40 ml:ssa kuivaa bentseeniä, lisättiin typpisuojassa ja 0°C:ssa 1,16 g (4 mmoolia) tri-n-butyy-litinahydridiä. Kun oli sekoitettu 18 tuntia huoneenlämpötilassa seos haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kuivapylväskromatografioimalla silikageelillä (petrolieetteri-etyyliasetaatti, 85:15) ja saatiin puhdas kloorimetyyli-673-bromi-penisillanaatti hiukan kellertävänä öljynä.
Tuotteen NMR-spektri oli sama kuin valmistuksessa 12 kuvatulla yhdisteellä.
Valmistus 24
Bromimetyyll-1,1-dioksopenisillanaatti
Liuokseen, jossa oli 1,0 g natriumbromidia 10 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,28 g (1 mmooli) kloorimetyyli- 1,1-dioksopenisillanaattia ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun oli laimennettu 50 ml :11a etyyliasetaattia seosta pestiin neljä kertaa 10 ml:11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDC13) osoitti signaalit kohdissa &= 1,49 (s, 3H, 2-CH3), 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 3,52 (m, 2H, 6-H), 4,47 (s, 1H, 3-H), 4,75 (s, 1H, 5-H). ja 5,98 (ABq, J = 4,5 Hz, 2H, OCH2Br) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
Keksinnön mukaisten välituotteiden I käyttöä arvokkaiden lopputuotteiden valmistamiseksi kuvataan seuraavissa esimerkeissä.
n 19 76807
Esimerkki 1 1. l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/b- o{-amino- <*{-(p-hydroksifenyyli)-asetamidQ7-penisillanaattihydrokloridi A. l,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/N-(bentsyylioksi-karbonyyli) -D-<^ -amino- o(- (p-hydroksifenyyli) -asetamid<a7-penisillanaatti
Liuokseen, jossa oli 1,41 g (5 nunoolia) kloorimetyylipeni-sillanaatti-1,1-dioksidia (tai ekvivalenttimäärä vastaavaa jodime-tyyliesteriä, jolloin reaktioaika on paljon lyhyempi) 25 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 2,46 g (5 mmoolia) kalium-6-^N-(bents-yylioksikarbonyyli) -D-oi -amino-oi,- (p-hydroksifenyyli) -asetamidq7~ penisillanaattia ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Kun oli laimennettu 100 ml:11a etyyliasetaattia seosta pestiin neljä kertaa 25 ml:11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kuivapylväskromato-grafioimalla silikageelillä (etyyliasetaatti-petrolieetteri, 8:2) ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä öljynä.
B. 1,1-dioksopenislllanoyylioksimetyyli—6-/D—o/—amino—^ -(p-hydroksifenyyli) -asetamid<a7-penisillanaattihydrokloridi
Esimerkissä IA valmistetun yhdisteen bentsyylioksikarbo-nyylisuojaryhmä poistettiin hydraamalla normaalipaineessa. Näin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä, amorfisena tuotteena.
Esimerkki 2 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (D^-Q^-karboksi-oC. -fenyyliasetamido)-penislllanaatin natriumsuola A. l,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyll-6- (D,L-oC~bentsyy- lioksi-karbonyyli-t*-fenyyliasetamido)-penisillanaatti Seuraten esimerkissä IA kuvattua menetelmää, mutta korvaten kalium-6-/S-bentsyylioksikarbonyyli-D-0(.-amino-o£- (p-hydroksifenyyli) -asetamidq7“penisillanaatti natrium-6-(D,L-cJ.-bentsyylioksikar-bonyyli-o(-fenyyliasetamido)-penisillanaatilla saatiin haluttu yhdiste.
B. l,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D,L- <*-kar-boksi-o(-fenyyliasetamido)-penisillanaatin natriumsuola Liuokseen, jossa oli 1,43 g (2 mmoolia) 1,1-dioksopeni-sillanoyylioksimetyyli-6-(D,L-<x -bentsyylioksikarbonyyli- -fenyyliasetamido)-penisillanaattia 20 ml:ssa etanolia, lisättiin 20 76807 10 %:sta palladiumhiilikatalyyttiä ja seosta hydrattiin normaalipaineessa, kunnes vedynotto oli päättynyt. Katalyytti poistettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Näin saatu öljymäinen jäännös liuotettiin 15 ml:aan etyyliasetaattia, lisättiin 15 ml vettä ja vesifaasin näennäinen pH säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä sekoittaen 0,2-n natriumhyd-roksidivesiliuosta. Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivattiin ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä vaahtona.
Esimerkki 3 1, l-diokso-6cx - kloor ipenisillanoyylioksimetyyli-6- (p- oc-amino-c*-fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi Seuraten esimerkissä IA kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi kloorimetyyli-6oc-klooripenisillanaatti-l,l-dioksidilla ja kalium-6-/fo-(bent-syylioksikarbonyyli)-D-«-amino- o( -(p-hydroksifenyyli)-asetamido/-penisillanaatti trietyyliammonium-6-/to-(l-N,N-dimetyyliaminokar-bonyylipropen-2-yyli) -D- oi -amino- cx-fenyyliasetamido,/-penisil-lanaatilla saatiin 1,l-diokso-6 Oi -klooripenisillanoyy1ioksimetyyli-6-/N- (l-N,N-dimetyyliaminokarbonyylipropen-2-yyli)-D-CX -amino-«-fenyyliasetamido/-penisillanaatti.
Yllä olevan välituotteen suojaryhmä poistettiin hapon katalysoimalla hydrolyysillä (pH n. 3) etyyliasetaatin ja veden 1:1-seoksessa, jolloin muodostuneen vesifaasin erottamisen ja kylmäkuivauksen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste amorfisena tuotteena .
Esimerkki 4 6/3-bromipenisillanoyylioksimetyyli-6- (D- oc -amino- (X-fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi Seuraten esimerkissä IA kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi kloorimetyyli-6/9-bromipenisillanaatilla ja kalium-6-/ta-(bentsyyli-oksikarbo-nyyli) -D- oc -amino- a- (p-hydroksifenyyli) -asetamido,/-penisilla-naatti trietyyliammonium-6-/N-(l-N,N-dimetyyliaminokarbonyyli-propen-2-yyli)-D- oc -amino- cx-fenyyliasetamido/-penisillanaatilla saatiin 6/<3-bromipenisillanoyy1ioksimetyyli-6-/N-(l-N,N-dimetyy-liaminokarbonyylipropen-2-yyli)-D- ot-amino-ot-fenyyliasetamido/-penisillanaatti.
Yllä olevan välituotteen suojaryhmä poistettiin hapon katalysoimalla hydrolyysillä (pH n. 3) etyyliasetaatin ja veden
II
2i 76807 l:l-seoksessa, jolloin muodostuneen vesifaasin erottamisen ja kylmäkuivauksen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste amorfisena tuotteena.
Esimerkki 5 lf l-dioksopenisillanpyylioksimetyyli-e- (p-o< -amino-o< -fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi A. Tetrabutyyliammonium-6- (D- (X-amino-c* -fenyyliasetamido) -penisillanaatti
Sekoitettuun, jäähdytettyyn (5°C) seokseen, jossa oli 8,08 g 6-(0-0(,-amino-oi-fenyyliasetamido)-penisillaanihappotri-hydraattia ja 6,9 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia 20 ml:ssa vettä ja 40 mltssa dikloorimetaania, lisättiin hitaasti 20 ml 2-n natriumhydroksidivesiliuosta. Orgaaninen kerros eristettiin ja vesifaasia uutettiin 20 ml:lla dikloorimetaania. Yhdistetyt di-kloorimetaanikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja jäljelle jäi viskoosi öljy. Tämä liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja jäljellä oleva dikloo-rimetaani poistettiin vakuumissa. Kun oli seisotettu yli yön 5°C:ssa, saostuneet kiteet eristettiin, pestiin etyyliasetaatilla, kuivattiin vakuumissa ja saatiin otsikkoyhdiste värittöminä, hieman hygroskooppisina kiteinä, sp. 125-130°C (hajoaa).
B. 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (D- ex -amino- o<-fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,95 g tetrabutyyliammonium-6- (D- Oi -amino- cx-fenyyliasetamido) -penisillanaattia 20 mlsssa etyyliasetaattia ja 5 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin liuos, jossa oli 1,9 g jodimetyyli-1,1-dioksopenisillanaattia 10 mlsssa etyyliasetaattia. Muutaman minuutin kuluttua saatiin lähes kirkas liuos. Dikloorimetaani poistettiin vakuumissa ja saostunut tetrabutyyliammoniumjodidi poistettiin suodattamalla. Suodoksesta otsikkoyhdiste siirrettiin 25 mlsaan vesifaasia 1-n kloorivety-happovesiliuoksen avulla (pH 3,0, 5°C) ja vesifaasista takaisin orgaaniseen faasiin (25 ml etyyliasetaattia) 0,5-m natriumvety-karbonaattivesiliuoksen avulla (pH 7,0, 5°C). Orgaanista kerrosta pestiin vedellä ja haluttu yhdiste siirrettiin jälleen yllä kuvatulla tavalla vesifaasiin. Vesifaasiin lisättiin n-butanolia, vesi poistettiin tislaamalla atseotrooppisesti vakuumissa ja saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä, sp. 175-177°C (hajoaa), /o(/20 _ +20l°, (c = 1, H2O) .
22 76807
Esimerkki 6 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-^-amino-c(-fenyyliasetamido)-penisillanaatti
Kylmään (5°C) liuokseen, jossa oli 631 mg esimerkissä 8 valmistettua yhdistettä 10 ml:ssa vettä, lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä sekoittaen 0,5-m natriumvetykarbonaattivesiliuosta. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin otsikkoyhdiste värittömänä kiintoaineena.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1780 ja 169Q cm \
Esimerkki 7 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/5-o^. -amino-^-(p-hydroksifenyyli)-asetamidQ7-penisillanaattihydrokloridl A. Tetrabutyyliammonium-6-/D-c»( -amino- o(- (p-hydrokslfenvvli) -asetamido7-penisillanaatti
Sekoitettuun, jäähdytettyyn (5°C) liuokseen, jossa oli 3,57 g (1Q,5 mmoolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia 10 ml:ssa vettä, lisättiin 20ml dikloorimetaanln ja n-butanolin 9:l-seosta ja sitten 2-n natriumhydroksidiliuosta pH:n saattamiseksi arvoon noin 3. Lisättiin 4,2 g (10. mmoolia) amoksisilliinia (6-/D-oC~amino-o(i-(p-hydr-oksifenyyli)-asetamido7-penisillaanihappo) ja pH säädettiin arvoon 9 2-n natriumhydroksidiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin ja vesifaasia uutettiin kahdesti 10 ml:n annoksilla dikloorimetaanln ja n-butanolin 9:l-seosta. Yhdistetyt uutteet konsentroitiin vakuumissa viskoosiksi öljyksi ja tämä liuotettiin 50 mlraan etyyliasetaattia. Kiteytyminen saatiin alkamaan raaputtamalla ja kun oli seisotettu kaksi tuntia 5°C:ssa kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin, kuivattiin ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 148-151°C (hajoaa) .
B. 1,l-dioksopenislllanoyylloksimetyyli-6-/D-ol -amlno-°(-(p-hydrokslfenyyli)-asetamido7-penisillanaattihydroklorldi Sekoitettuun, jäähdytettyyn (5°C) liuokseen, jossa oli 606 mg (1 mmooli) tetrabutyyliammonium-6-/D-Oi-amino- 0^-(p-hydroksifenyyli)-asetamidq7“penisillanaattia 5 mlrssa asetonitriiliä, lisättiin 373 mg
II
76807 (1 mmooli) jodimetyyli-1,1-dioksopenisillanaattia liuotettuna 2 ml: aan asetonitriiliä. Kun oli sekoitettu 10 minuuttua 5°C:ssa lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja liuotin tislattiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 20 mlraan etyyliasetaattia ja kiteytynyt tetra-butyyliammoniumjodidi poistettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 10 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 3 1-n kloorivetyhapolla. Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivattiin ja saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena.
NMR-spektri /*(CD3)2SQ7 osoitti signaalit kohdissa &= 1,37 (s, 6H, 2-CH3) , 1,50 (s, 6H, 2-CH3> , 3,46 (m, 2H, 6<?(-H ja 6 /3-H) , 4,4 6 (s, 1H, 3-H, 4,57 (s, 1H, 3-H) , 5,04 (leveät, 1H, CHNH2) , 5,27 (m, 1H, 5-H), 5,58 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 5,96 (leveät, 2H, OCHjO), 6,87 ja 7,37 (2d, J = 8,5 Hz, 4H, arom. CH) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
Esimerkki 8 1- (1,1-dioksopenisillanoyylioksi) -etyyli-6- (D-o(--amino--fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi Liuokseen, jossa oli 5,9 g (10 mmoolia) tetrabutyyliammonium- 6- (D-o(,-ainino-o(.-fenyyliasetamido)-penisillanaattia 10 ml:ssa di-kloorimetaania ja 40 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 10,55 g (puhtaus 40 %, vastaten 4,22 g, 10,9 mmoolia) 1-jodietyyli-1,1-dioksopenisillanaattia liuotettuna 30 ml:aan etyyliasetaattia.
Kirkas liuos ympättiin välittömästi tetrabutyyliammoniumjodidilla, sitten dikloorimetaani poistettiin vakuumissa ja saostunut tetra-butyyliammoniumjodidi poistettiin suodattamalla. Suodoksesta otsikkoyhdiste siirrettiin 50 ml:aan vesifaasia 1-n kloorivetyhapolla (pH 3,0, 5°C) ja vesifaasista orgaaniseen faasiin (50 ml etyyliasetaatti) natriumvetykarbonaattiliuoksella (pH 7,0, 5°C). Orgaanista faasia pestiin vedellä ja otsikkoyhdiste siirrettiin uudelleen vesifaasiin yllä kuvatulla tavalla. Kylmäkuivaarnalla vesi-faasi saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena.
NMR-spektri (D20) osoitti signaalit kohdissa £= 1,38 (s, 6H, 2-CH3), 1,43 (s, 3H, 2-CH3), 1,55 (s, 3H, 2-CHj), 1,56 (d, 3H, CHCH3) , 3,50 (m, 2H, 6o(. -h ja 6/fi-H), 4,53 (s,lH, 3-H), 4,55 ja 4,59 (2s, 1H, 3-H), 4,96 (m, 1H, 5-H), 5,26 (s, 1H, CHNH2), 5,51 (s, 2H, 5-H ja 6-H), 6,95 (m, 1H, CHCH3) ja 7,51 (s, 5H, arom. CH) ppm.
24 76807
Esimerkki 9 6/3-bromipenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-cL-amino-oC-fenyy-liasetamido)-penisillanaattihydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,82 g (1,4 mmoolia) tet-rabutyyliammonium-6-(D-c£-amino-o^-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia seoksessa, jossa oli 2,8 ml etyyliasetaattia ja 1,4 ml di-kloorimetaania, lisättiin liuos, jossa oli 0,60 g (1,4 mmoolia) jodimetyyli-6/ö-bromipenisillanaattia 5,6 ml:ssa etyyliasetaattia. Kun oli sekoitettu muutama minuutti huoneenlämpötilassa kiteistä tetrabutyyliammoniumjodidia alkoi saostua. Dikloorimetaani poistettiin reaktioseoksesta vakuumissa, kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin kaksi kertaa 2,5 ml:11a etyyliasetaattia. Suodosta pestiin 5 ml :11a vettä, orgaaniseen faasiin lisättiin 10 ml tuoretta vettä ja vesifaasin pH säädettiin arvoon 3,1 lisäämällä sekoittaen 1-n kloorivetyhappoa. Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivat-tiin ja saatiin haluttu yhdiste värittömänä vaahtona.
NMR-spektri (DjO) osoitti signaalit kohdissa 6** 1,34 (s, 3H, 2-CH3), 1,36 (s, 3H, 2-CH3), 1,43 (s, 3H, 2-CH3), 1,58 (s, 3H, 2-CH3), 4,54 (s, 1H, 3-H), 4,75 (s, 1H, 3-H), 5,24 (s, 1H, CHNH2), 5,46-5,62 (m, 4H, 5-H ja 6-H), 5,88 (leveät, 2H, OCHjO) ja 7,47 (s, 5H, arom. CH) ppm.
Esimerkki 10 1.1- diokso-6o^-klooripenisillanoyylloksimetyyli-6-(P-c£-amino-o( -fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi Korvaamalla esimerkin 9 menetelmässä jodimetyyli-6,8 -bro- mipenisillanaatti jodimetyyli-1,l-diokso-6o(-klooripenisillanaatil-la saatiin otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona.
NMR-spektri (D20) osoitti signaalit kohdissa 8= 1,35 (s, 6H, 2-CH3), 1,41 (s, 3H, 2-CH3) , 1,53 (s, 3H, 2-CH.j) , 4,57 (s, 1H, 3-H), 4,73 (s,lH, 3-H), 5,08 (s, 1H, 5-H tai 6-H), 5,26 (s, 1H, CHNH2), 5,34 (s, 1H, 5-H tai 6-H), 5,49 (s, 2H, 5-H ja 6-H), 5,94 (leveä, 2H, 0CH20) ja 7,49 (s, 5H, arom. CH) ppm.
Esimerkki 11 1.1- dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-o(-amino-o^-fenyyllasetamido)-penisillanaattihydrokloridi A. l,l-diokso-6 0*>-bromipenisillanoyylioksimetyyli-6- (D-o{-amino-c^-fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi
II
25 76807
Korvaamalla esimerkin 9 menetelmässä jodimetyyli-6,e“bro-mipenisillanaatti jodimetyyli-1,l-diokso-6o(,-bromipenisillanaatilla saatiin haluttu yhdiste värittömänä vaahtona.
NMR-spektri (DjO) osoitti signaalit kohdissa S- 1,36 (s, 6H, 2-CH3), 1,41 (s, 3H, 2-CH3), 1,54 (s, 3H, 2-CH3) , 4,57 (s, 1H, 3-H), 4,71 (s, 1H, 3-H), 5,09 (s, 1H, 5-H tai 6-H), 5,27 (s, 1H, CHNH2), 5,35 (s, 1H, 5-H tai 6-H}, 5,50 (s, 2H, 5-H ja 6-H), 5,95 (leveä, 2H, 0CH20) ja 7,50 (s, 5H, arom. CH) ppm.
B. 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-o^-amino-ol- fenyyliasetamldo)-penlslllanaattlhydroklorldi
Liuokseen, jossa oli l,l-diokso-6o(-bromipenisillanoyyliok-simetyyli-6- (D-o(.-amino-o(-fenyyliasetamido) -penisillanaattia (vapautettu 1,36 g:sta vastaavaa hydrokloridia) 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 25 ml vettä ja 0,7 g 10 %:sta palladium-hiili-katalyyttiä ja seosta ravisteltiin 40 minuuttia vetykehässä. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla vesifaasin pH säädettiin arvoon 2,5 1-n kloorivetyhapolla. Eristetystä vesifaasista otsik-koyhdiste siirrettiin orgaaniseen faasiin (25 ml etyyliasetaattia) kaliumvetykarbonaattivesiliuoksella (pH 7,0, 5°C) ja takaisin tuoreeseen vesifaasiin 1-n kloorivetyhapolla (pH 2,7). Vesifaasi kylmäkuivatuin ja saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena.
NMR-spektri (CDC13) osoitti signaalit kohdissa £ = 1,43 (s, 3H, 2-CH3), 1,52 (s, 3H, 2-CH3), 1,59 (s, 3H, 2-CH3), 1,66 (s, 3H, 2-CH3) , 3,48 (d, J = 3 Hz, 2H, 6θ(-Η ja 6 B-H) , 4,44 (s, 1H, 3-H), 4,51 (s, 1H, 3-H), 4,63 (t, J = 3 Hz, 1H, 5-H), 5,13 (s, 1H, CHN3), 5,65 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 5,92 (s, 2H, 0CH20) ja 7,48 (s, 5H, arom. CH) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin teträmetyylisilaania.
Esimerkki 12 6 y8-jodlpenislllanoyylioksimetyyll-6-(D-oC-amino-o^-fenyyli- asetamido)-penlslllanaattlhydroklorldi
Seuraten esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla jodimetyyli-e^ö-bromipenisillanaatti jodime tyyli-6,8 -jodipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona.
26 76807 NMR-spektri (D20) osoitti signaalit kohdissa 6= 1,33 (s, 3H, 2-CH3), 1,38 (s, 3H, 2-CH3), 1,45 (s, 3H, 2-CH3), 1,60 (s, 3H, 2-CH3), 4,56 (s, 1H, 3-H), 4,74 (s, 1H, 3-H), 5,22 (s, 1H, CHNH2), 5,3-5,7 (m, 4H, 5-H ja 6-H), 5,92 (leveät, 2H, 0CH20) ja 7,49 (s, 5H, arom. CH) ppm.
Esimerkki 13 6 /S-klooripenisillanoyylioksimetyyli-6- (D-o( -amino-o(-fenyyliasetamido)-penisillanaattihydrokloridi Seuraten esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla jodimetyyli-6^-bromipenisillanaatti jodimetyyli-6/ff-kloori-penisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä vaahtona.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1790-1770 ja 1690 cm-1.
Esimerkki 14 l,l-dloksopenisillanoyylloksimetyyll-6- (D,L- o^-karboksi-o(.-fenyyliasetamido)-penlsillanaatln natriumsuola A. 1, l-dioksopenlsillanoyylloksimetyyli-6- (D,L-o(.-bentsyyli-okslkarbonyyll-o^ -fenyyliasetamido)-penisillanaatti Suspensioon, jossa oli 0,98 g (2 mmoolia) natrium-6-(D,L-o^-bentsyylioksikarbonyyli- 0(-fenyyliasetamido) -penisillanaattia 10 ml: ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,75 g (2 mmoolia) jodimetyy-lipenisillanaatti-1,1-dioksidia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisättiin 50 ml etyyliasetaattia, seosta uutettiin kolme kertaa 12 ml:11a kyllästettyä kalsiumkloridivesi-liuos ta, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. öljymäinen jään-näs puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä eluoi-den heksaanin ja etyyliasetaatin l:l-seoksella ja saatiin haluttu yhdiste kellertävänä öljynä.
NMR-spektri (CDC13) osoitti signaalit kohdissa 6® 1,4-1,6 (m, 12H, 2-CH3), 3,46 (m, 2H, 6-H), 4,4-4,5 im, 2H, 3-H ja CHCO), 4,56-4,65 (m, 2H, 3-H ja 5-H), 5,19 (s, 2H, PhCH20), 5,4-5,75 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 5,9 (ABq, 2H, OCHjO), 7,3 (s, 5H, arom. CH), 7,35 (s, 5H, arom. CH) ja 7,5-7,95 (m, 1H, CONH) ppm. Sisäisenä vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
Il 27 76807 B. 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D,L-oC-karboksi-O^-fenyyliasetamldo)-penis!llanaatin natriumsuola Liuokseen, jossa oli 1,0 g (1,4 mmoolia) 1,1-dioksopeni-sillanoyylioksimetyyli-6-(DjL-cC-bentsyylioksikarbonyyli-oC-fenyy-liasetamido)-penisillanaattia 25 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 25 ml vettä ja 1,0 g 10 %:sta palladium-hiilikatalyyttiä ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,0. Sekoitettuun seokseen kuplitet-tiin vetyä ja pH pidettiin arvossa 7,0 lisäämällä 0,1-n natrium-hydroksidi vesiliuosta. Kun emäksen kuluminen oli päättynyt (noin tunnin kuluttua) katalyytti poistettiin suodattamalla, vesifaasi eristettiin, suodatettiin, kylmäkuivattiin ja saatiin haluttu yhdiste värittömänä jauheena.
NMR-spektri (D2O) osoitti signaalit kohdissa S** 1,47 (s, 3H, 2-CH3), 1,53 (s, 3H, 2-CH3), 1,63 (s, 6H, 2-CH3>, 3,55 (m, 2H, 6-H), 4,12 (s, 1H, 3-H), 4,17 (s, 1H, 3-H), 4,70 (s, 1H, CHCOj, 5,00 (m, 1H, 5-H), 5,4-5,7 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 6,00 (leveät, 2H, OC^O) , 7,42 (s, 5H, arom. CH) ppm. Ulkoisena vertailuaineena käytettiin TMSrää.
Esimerkki 15 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6/? -amlnopenlsilla-naattlhydrokloridi A, Tetrabutyyliammonium-6^-aminopenisillanaatti Sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 4,32 g (20 mmoolia) 6,0-aminopenisillaanihappoa, 6,8 g (20 mmoolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia, 50 ml dikloorimetaania ja 20 ml vettä, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 1,60 g (40 mmoolia) natriumhydroksidia 3,5 mlrssa vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerroksia uutettiin kaksi kertaa 25 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin haluttu yhdiste viskoosina öljynä.
IR-spektri (CHC13) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1760 ja 1610 cm”*.
B. 1,l-dloksopenislllanoyyliokslmetyyll-6/?-amlnopenlsllla-naattlhydroklorldi
Liuokseen, jossa oli 5,1 g (11 mmoolia) tetrabutyyliammo-nium-6^8-aminopenisillanaattia 25 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin liuos, jossa oli 3,73 g (10 mmoolia) jodimetyylipenisillanaat-ti-1,1-dioksidia 25 mlrssa etyyliasetaattia. Kun oli sekoitettu 28 76807 15 minuuttia huoneenlämpötilassa sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografioimalla Sephadex(^) LH 20:llä eluoiden kloroformin ja heksaanin 65:35-seoksella. Puhdistettu tuote liuotettiin 25 ml: aan etyyliasetaattia, lisättiin 25 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa.
Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivattiin ja saatiin otsikko-yhdiste värittömänä jauheena.
NMR—spektri (DjO) osoitti signaalit kohdissa = 1,52 (s, 3H, 2-CH3), 1,60 (s, 3H, 2-CH3), 1,65 (s, 3H, 2-CH3), 1,76 (s, 3H, 2-CH3), 3,52-3,8 (s, 2H, 6-H), 4,78 (s, 1H, 3-H), 4,90 (s, 1H, 3-H), 5,05-5,25 (m, 1H, 5-H), 5,20 (d, J = 4 Hz, 1H, 6-H), 5,78 (d, J = 4 Hz, 1H, 5-H) ja 6,08 (leveät, 2H, OCHjO) ppm. Ulkoisena vertailuaineena käytettiin TMS:ää.
Esimerkki 16 l,l-dloksopenisillanovvlloksimetyyll-6-(D-o( -amlno-o£-fenyyliasetamido)-penislllanaattlhydrokloridi A. Kalium-6-/N-(l-dimetyyliaminokarbonyylipropen-2-yyli)-D— (X-amino—o(—fenyyllasetamido_7-penislllanaatti Liuokseen, jossa oli 27,3 g (48 mmoolia) trietyyliammonium- 6-/^1- (l-dimetyyliaminokarbonyylipropen-2-yyli)-D-o(-amino-OC-fenyyliasetaroido/-penisillanaattia 1 litrassa asetonia, lisättiin tiputtaen 49 ml 1-m kalium-2-etyyliheksanoaattia asetonissa. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia huoneenlämpötilassa sakka eristettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen metanoli-isopropanolista ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 201-203°C (hajoaa), = +174° (c = 1, vesi).
B. l,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (D- amino-oL-fenyyllasetamldo)-penislllanaattlhydrokloridi Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,49 g (11 mmoolia) kalium-6-/K- (l-dimetyyliaminokarbonyylipropen-2-yyli) -D-C5(„-amino-C5^-fenyyliasetamldo/-penisillanaattia 25 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia, lisättiin 3,73 g (10 mmoolia) jodimetyylipenisllla-naatti-1,1-dioksidia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 5°C:ssa.
Kun oli laimennettu 10Q ml:11a etyyliasetaattia seosta uutettiin neljä kertaa 25 ml:11a vettä ja 25 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin
II
29 76807 vaJcuumissa puoleen alkuperäistilavuudesta. Lisättiin 25 ml vettä ja seoksen näennäinen pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä sekoittaen 2-n kloorivetyhappoa. Hydrolyysin aikana tätä pH-arvoa ylläpidettiin lisäämällä jatkuvasti kloorivetyhappoa. Hapon kulumisen päätyttyä (noin 30 minuutin kuluttua) vesifaasi eristettiin, kylmäkuivatuin ja saatiin yhdiste, joka etanoli-butanoni-2:sta uudel-leenkiteyttämisen jälkeen oli sama kuin esimerkissä 5 kuvattu. Esimerkki 17 l,l-diokso-6 β-(2,6-dimetokslbentsamido)-penis!llanoyyllok-slmetyyli-6-(D-o^-amino- c(-fenyyllasetamldo)-penlsillanaat-tihydrokloridi
Lisättiin 0,75 g (2 mmoolia) natrium-6- (D- «/-amino- o(.-fenyyliasetamido)-penlslllanaattia jääkylmään liuokseen, jossa oli 1,11 g (2 mmoolia) jodimetyyli-1,l-diokso-6^8 -(2,6-dimetoksi-bentsamido)-penisillanaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidla. Muodostunutta liuosta seisotettiin 3Q minuuttia jäähauteessa, laimennettiin 40 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin neljä kertaa 10 ml:11a vettä. Orgaanista faasia ja vettä sekoitettiin samalla lisäten kloorivetyhappoa pH-arvoon 2,5. Vesifaasi eristettiin, kylmäkuivatuin ja saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena.
NMR-spektri (CDjOD, TMS sisäisenä vertailuaineena) osoitti signaalit kohdissa £ - 1,47 (s, 3H, 2-0Η^), 1,50 (s, 6H, 2-CHj), 1,58 (s, 3H, 2-CH3), 3,83 (s, 6H, OCH-j) , 4,5Q (s, 1H, 3-H) , 4,69 (s, 1H, 3-H), 5,18 (s, 1H, CHNHj), 5,21 (d, J = 4 Hz, 1H, 5-H), 5,4-5,8 (m, 2H, 5-H ja 6-H), 6,00 (m, 2H, 0CH20), 6,27 (d, J = 4 Hz, 1H, 6-H), 6,73 (d, 2H, arom. 3-H ja 5-H), 7,43 (t, 1H, arom.
4-H) ja 7,53 (s, 5H, arom, CH) ppm.
Esimerkki 18 1-(1,1-dloksopenlsillanoyylioksi)-etyyli-6-/D-o(-amino-o^-(p-hydrokslfenyyll)-asetcunidQ7-penlslllanaattihydrokloridi Seuraten esimerkin 7B menetelmää, mutta korvaamalla jodi-metyyli-1,1-dioksopenisillanaatti 1-jodietyyli-1,1-dioksopenisilla-naatilla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä jauheena.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1785, 1690 ja 1655 cm'1.
Esimerkki 19 6/?-bromipenisillanoyyliokslmetyyli-6-,/D- cZ-amlno-Q^-(p-hydroksifenyyll)-asetamldQ7-penlsillanaattlhydroklorldl Korvaamalla esimerkin 7B menetelmässä jodimetyyli-1,1-di- 30 76807 oksopenisillanaatti jodimetyyli-6/S-bromipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdite hiukan kellertävänä jauheena.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1790, 1775 ja 1690 cm"1.
Esimerkki 20 6iQ-jodlpenisillanoyyliokslmetyyli-6-/b-ol-amino-o(-(p-hydroksifenyyli)-asetamidQ/-penisillanaattihydrokloridi Seuraten esimerkissä 7-B kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla jodimetyyli-l,l-dioksopenisillanaatti jodimetyyli-6^ -jodipenisillanaatilla saatiin otsikkoyhdiste amorfisena jauheena.
IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaat juovat kohdassa 1790, 1775 ja 1685 cm"1.
il
Claims (2)
- 31 7. ft Π 7 Patenttivaatimukset ' 1. /3 -laktamaasiestoaineen substituoitu alkyyliesteri, tunnettu siitä, että se on yleistä kaavaa I A-CH-X (I) i R3 jossa X on halogeeniatomi, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryh-mä ja A on i) kaavan II mukainen radikaali o o vfiOC Γι r (II) o NTy- jossa R4 on vety- tai halogeeniatomi ja R5 on vetyatomi tai dimetoksibentsamidoryhmä ja ainakin toinen ryhmistä R4 ja R5 on vety/ tai ii) kaavan lii mukainen radikaali _ H H F/ · Ie 6V:_ jossa R6 on halogeeniatomi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X tarkoittaa jodiatomia.
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7905020 | 1979-02-13 | ||
GB7905020 | 1979-02-13 | ||
GB7921341 | 1979-06-19 | ||
GB7921341 | 1979-06-19 | ||
GB7927761 | 1979-08-09 | ||
GB7927761 | 1979-08-09 | ||
GB7939473 | 1979-11-14 | ||
GB7939473 | 1979-11-14 | ||
FI800411A FI73220C (fi) | 1979-02-13 | 1980-02-11 | Foerfaranden och mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6- ( , -disubstituerade acetamido)penicillanater. |
FI800411 | 1980-02-11 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI870555A FI870555A (fi) | 1987-02-11 |
FI870555A0 FI870555A0 (fi) | 1987-02-11 |
FI76807B FI76807B (fi) | 1988-08-31 |
FI76807C true FI76807C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=27449109
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI800411A FI73220C (fi) | 1979-02-13 | 1980-02-11 | Foerfaranden och mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6- ( , -disubstituerade acetamido)penicillanater. |
FI870555A FI76807C (fi) | 1979-02-13 | 1987-02-11 | Nya -laktamasinhibitorfoereningar. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI800411A FI73220C (fi) | 1979-02-13 | 1980-02-11 | Foerfaranden och mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6- ( , -disubstituerade acetamido)penicillanater. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4840944A (fi) |
AR (1) | AR230286A1 (fi) |
AT (1) | AT368507B (fi) |
AU (1) | AU532531B2 (fi) |
CA (1) | CA1230113A (fi) |
CH (2) | CH646436A5 (fi) |
CS (1) | CS234015B2 (fi) |
CY (1) | CY1205A (fi) |
DD (1) | DD149529A5 (fi) |
DE (2) | DE3005164C2 (fi) |
DK (1) | DK160943C (fi) |
ES (1) | ES488494A0 (fi) |
FI (2) | FI73220C (fi) |
FR (1) | FR2449089A1 (fi) |
GB (2) | GB2044255B (fi) |
GR (1) | GR74091B (fi) |
HK (1) | HK5684A (fi) |
HU (1) | HU182604B (fi) |
IE (2) | IE49880B1 (fi) |
IL (1) | IL59203A (fi) |
IT (1) | IT1147306B (fi) |
KE (1) | KE3309A (fi) |
LU (1) | LU82164A1 (fi) |
MA (1) | MA18731A1 (fi) |
MY (1) | MY8500006A (fi) |
NL (1) | NL8000775A (fi) |
NZ (1) | NZ192762A (fi) |
PH (1) | PH16326A (fi) |
PL (1) | PL125079B1 (fi) |
PT (1) | PT70805A (fi) |
SE (2) | SE446186B (fi) |
SG (1) | SG43783G (fi) |
YU (1) | YU42659B (fi) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
US4342768A (en) * | 1979-10-22 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics |
US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA81306B (en) * | 1980-01-21 | 1982-02-24 | Bristol Myers Co | Chemical compounds |
US4340539A (en) | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4380512A (en) * | 1980-12-11 | 1983-04-19 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone and salts and esters thereof |
US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
IN159362B (fi) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer | |
IN157669B (fi) * | 1981-03-23 | 1986-05-17 | Pfizer | |
US4376076A (en) | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
US4321196A (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4419284A (en) | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4393001A (en) | 1981-03-23 | 1983-07-12 | Pfizer Inc. | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates |
US4381263A (en) * | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
US4582829A (en) * | 1981-09-09 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
US4540687A (en) * | 1981-09-09 | 1985-09-10 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
PL136237B1 (en) * | 1981-09-09 | 1986-02-28 | Pfizer Inc | Process for preparing novel derivatives of 6'-/2-amino-/4-acyloxyphenyl/acetamido/-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
US4351840A (en) * | 1981-09-18 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
US4359472A (en) | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
US4444686A (en) * | 1982-01-25 | 1984-04-24 | Pfizer Inc. | Crystalline penicillin ester intermediate |
US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
EP0126090A1 (en) * | 1982-10-26 | 1984-11-28 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, preparation and use |
US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
US4868297A (en) * | 1982-12-06 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | Process for preparing sultamicillin and analogs |
US4462934A (en) | 1983-03-31 | 1984-07-31 | Pfizer Inc. | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides |
US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
WO1991016326A1 (en) * | 1990-04-13 | 1991-10-31 | Pfizer Inc. | Process for sultamicillin intermediate |
ES2161602B1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina. |
WO2007004239A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Morepen Laboratories Limited | New polymorphic form of sultamicillin tosylate and a process therefor |
TR201922977A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | T C Erciyes Ueniversitesi | Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem |
CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1303491A (fi) * | 1970-03-24 | 1973-01-17 | ||
GB1335718A (en) * | 1971-05-05 | 1973-10-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation |
US3838152A (en) * | 1971-10-07 | 1974-09-24 | American Home Prod | Poly alpha-amino penicillins |
GB1467604A (en) * | 1974-06-27 | 1977-03-16 | Toyama Chemical Co Ltd | Bis-type penicillins and process for producing the same |
GB1573614A (en) * | 1976-02-25 | 1980-08-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl cephalosporanates |
GB1578128A (en) * | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
GB1579931A (en) * | 1976-04-15 | 1980-11-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Bis-penicillanoyl-oxy-alkanes |
IN149747B (fi) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
US4197240A (en) * | 1977-12-23 | 1980-04-08 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Penicillin derivatives |
US4244951A (en) | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1980
- 1980-01-21 IE IE111/80A patent/IE49880B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 IE IE2654/83A patent/IE49881B1/en unknown
- 1980-01-23 IL IL59203A patent/IL59203A/xx unknown
- 1980-01-24 US US06/118,063 patent/US4840944A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-25 PH PH23555A patent/PH16326A/en unknown
- 1980-01-25 CY CY1205A patent/CY1205A/xx unknown
- 1980-01-25 GB GB8002682A patent/GB2044255B/en not_active Expired
- 1980-01-25 GB GB08221654A patent/GB2108107B/en not_active Expired
- 1980-01-30 NZ NZ192762A patent/NZ192762A/en unknown
- 1980-01-31 YU YU244/80A patent/YU42659B/xx unknown
- 1980-01-31 AR AR279816A patent/AR230286A1/es active
- 1980-02-05 AT AT0061580A patent/AT368507B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 CA CA000345227A patent/CA1230113A/en not_active Expired
- 1980-02-07 NL NL8000775A patent/NL8000775A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-08 PT PT70805A patent/PT70805A/pt active IP Right Revival
- 1980-02-08 MA MA18928A patent/MA18731A1/fr unknown
- 1980-02-11 FI FI800411A patent/FI73220C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 DD DD80218994A patent/DD149529A5/de unknown
- 1980-02-11 CH CH110080A patent/CH646436A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 DE DE3005164A patent/DE3005164C2/de not_active Expired
- 1980-02-12 DE DE3050895A patent/DE3050895C2/de not_active Expired
- 1980-02-12 LU LU82164A patent/LU82164A1/fr unknown
- 1980-02-12 FR FR8003061A patent/FR2449089A1/fr active Granted
- 1980-02-12 PL PL1980221964A patent/PL125079B1/pl unknown
- 1980-02-12 GR GR61189A patent/GR74091B/el unknown
- 1980-02-12 ES ES488494A patent/ES488494A0/es active Granted
- 1980-02-12 SE SE8001099A patent/SE446186B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 CS CS80929A patent/CS234015B2/cs unknown
- 1980-02-12 DK DK059480A patent/DK160943C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 IT IT19865/80A patent/IT1147306B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-02-12 AU AU55462/80A patent/AU532531B2/en not_active Ceased
- 1980-02-12 HU HU80310A patent/HU182604B/hu unknown
- 1980-12-04 US US06/213,083 patent/US4342772A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-07-21 KE KE3309A patent/KE3309A/xx unknown
- 1983-07-23 SG SG43783A patent/SG43783G/en unknown
- 1983-11-11 CH CH608183A patent/CH645902A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-12 HK HK56/84A patent/HK5684A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-05 SE SE8404462A patent/SE461913B/sv unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY6/85A patent/MY8500006A/xx unknown
-
1987
- 1987-02-11 FI FI870555A patent/FI76807C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI76807C (fi) | Nya -laktamasinhibitorfoereningar. | |
JPH0470315B2 (fi) | ||
FI71741B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6-(substituerade amidino) penicillanater | |
KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
KR970005896B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
US4921953A (en) | Cephalosporin derivatives | |
FI79317B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva karbapenemderivat. | |
KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
SU1209031A3 (ru) | Способ получени пенамкарбонового эфира | |
AU674238B2 (en) | Tricyclic cephem sulphones as elastase inhibitors | |
Imae et al. | CEPHALOSPORINS HAVING A HETEROCYCLIC CATECHOL IN THE C3 SIDE CHAIN I. ENHANCEMENT OF EFFICACY AGAINST GRAM-NEGATIVE BACTERIA | |
HU191650B (en) | Process for producing bis-esters of dicarboxylic acids and hydroxy-methyl-penicillanate-1,1-dioxides and amoxicillin | |
US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
EP0475150A1 (en) | Antibiotic C-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and use thereof | |
KR0135374B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
KR0154902B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iv) | |
KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
AT402821B (de) | Organische verbindungen | |
KR0154903B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(i) | |
FI75166C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. | |
EP1299396A1 (en) | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same | |
CS199669B2 (en) | Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids | |
JPH0395185A (ja) | ペネム―3―カルボン酸エステル誘導体 | |
KR20020085176A (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법 | |
KR20020085181A (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD A/S (LOEVENS KEMIS |