FI70897B - 6-HYDRAZONE-PYRIDO / 2,1-B / QUINAZOLINE-11-ONDERIVAT FOR THE PRODUCTION OF MAMMAL PRODUCTS WITHOUT FRAMSTAELLNING AV INDOLO / 2 ', 3': 3,4 / PYRIDO / 2,1-B / QUINAZOLINE-5-ONER - Google Patents
6-HYDRAZONE-PYRIDO / 2,1-B / QUINAZOLINE-11-ONDERIVAT FOR THE PRODUCTION OF MAMMAL PRODUCTS WITHOUT FRAMSTAELLNING AV INDOLO / 2 ', 3': 3,4 / PYRIDO / 2,1-B / QUINAZOLINE-5-ONER Download PDFInfo
- Publication number
- FI70897B FI70897B FI811970A FI811970A FI70897B FI 70897 B FI70897 B FI 70897B FI 811970 A FI811970 A FI 811970A FI 811970 A FI811970 A FI 811970A FI 70897 B FI70897 B FI 70897B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrido
- quinazoline
- formula
- water
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
- G16H10/60—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for patient-specific data, e.g. for electronic patient records
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H40/00—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices
- G16H40/60—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices
- G16H40/67—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices for remote operation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
- Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- General Business, Economics & Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 70897 Välituotteina terapeuttisesti käyttökelpoisten indolo-/2', 3’: 3,47pyrido/"2,1-bykinatsolin-5-onien valmistuksessa käytettäviä 6-hydratsono-pyrido/2,1-b/ki natsolin-11-oni johdannaisia 51 70897 6-Hydrazono-pyrido [2,1-b] quinazolin-11-one derivatives useful as intermediates in the preparation of therapeutically useful indolo [2 ', 3': 3,47pyrido] -2,1-butquinazolin-5-ones 5
Keksintö koskee uusia 6-hydratsono-pyrido/2,1-b/kinat-solin-11-oneja, joiden kaava on o/3The invention relates to novel 6-hydrazono-pyrido [2,1-b] kinat-Solin-11-ones of the formula o / 3
1 ^ ^ /S1 ^ ^ / S
R*-“i !R * - “i!
TT
NHNH
ώ:ώ:
R ' RR 'R
20 jossa R on vety, halogeeni, alempi alkoksi, karboksi tai 1 2 alempi-alkoksikarbonyyli, R ja R tarkoittavat vetyä tai alempaa alkoksia, R on vety tai alempi alkyyli, R , R ja R^ tarkoittavat vetyä halogeenia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, trifluorimetyyliä, nitroa, syanoa, asetyyliä, kar- 25 boksia, alempi-alkoksikarbonyyliä, hydroksia tai fenoksia tai 4 5 R ja R muodostavat yhdessä bentseenirenkaan kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin, liittyneen toisen bentseenirenkaan ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistet-30 taessa terapeuttisesti käyttökelpoisia indolo/2,,3,:3,4./-pyrido/2, l-bT’kinatsolin-S-oneja, joiden kaava on 2 70897 R6 R3 >rx_______ R5— ! i (λ)Wherein R is hydrogen, halogen, lower alkoxy, carboxy or 12 lower alkoxycarbonyl, R and R are hydrogen or lower alkoxy, R is hydrogen or lower alkyl, R, R and R 1 are hydrogen halogen, lower alkyl, lower alkoxy , trifluoromethyl, nitro, cyano, acetyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, hydroxy or phenoxy or R 5 and R together form a benzene ring on two adjacent carbon atoms, a second benzene ring is attached and the dashed line indicates a possible bond. The compounds of formula (I) may be used as intermediates in the preparation of therapeutically useful indolo [2,3-d] pyrido [2,1-b] quinazolin-S-ones of the formula 2 70897 R6 R3 > rx _______ R5—! i (λ)
5 R H 1 I5 R H 1 I
NOF
I Ί vI Ί v
R^YR Y
1 2 3 4 5 6 10 jossa R, R , R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan A mukaisia yhdisteitä on kuvattu FI-patentti-hakemuksessa 811 969.1 2 3 4 5 6 10 where R, R, R, R, R, R and R have the same meaning as above. Compounds of formula A are described in FI patent application 811,969.
Pyrido/2,1-b/kinatsolin-11-oneja tunnetaan toisaalta alkaloideina (Chem. Comm. 267 (1965); Austral J. Chem. 151 15 (1966): Chem. Ber. 68, 2221 (1935); J. Chem. Soc. 4694 (1956)?Pyrido [2,1-b] quinazolin-11-ones, on the other hand, are known as alkaloids (Chem. Comm. 267 (1965); Austral J. Chem. 151 15 (1966): Chem. Ber. 68, 2221 (1935); Chem. Soc. 4694 (1956)?
Chem. Ber. 95, 2182 (1962)) ja toisaalta yhdisteinä, joilla on edullisia farmakologisia ominaisuuksia (DE-PS 2 812 585), BE-PS 849 542 ja BE-PS 847 011). Pyrido/2,1-b/kinatsolin- 11-oneja on kuvattu mm. julkaisussa Heterocyclic Systems with 20 bridgehead nitogen atoms. Vo. 2, 1153-1159, Interscience Publishers, Inc. New York, 1961.Chem. Ber. 95, 2182 (1962)) and on the other hand as compounds with advantageous pharmacological properties (DE-PS 2 812 585), BE-PS 849 542 and BE-PS 847 011). Pyrido (2,1-b) quinazolin-11-ones have been described e.g. in Heterocyclic Systems with 20 bridgehead nitogen atoms. Vo. 2, 1153-1159, Interscience Publishers, Inc. New York, 1961.
Käyttämällä keksinnön mukaisia välituotteita voidaan kaavan (A) mukaisia yhdisteitä valmistaa yksinkertaisella tavalla ja erinomaisella saannolla. Keksinnön mukaisten väli-25 tuotteiden edullisuus ilmenee seuraavista reaktiokaavoista.Using the intermediates of the invention, the compounds of formula (A) can be prepared in a simple manner and in excellent yield. The advantage of the intermediates of the invention is evident from the following reaction formulas.
3 £ 70897 c3 £ 70897 c
•H•B
oo
-n G-n G
' tu CM 0''you CM 0'
^ O^ O
m Gm G
ffi Ό CM >' U » I - f~\ U >i3 \ / ;^ 53 EC >i β \ / 0^00) \ \ ( \ U U E J „ / V // m Ό β 2 2C \ /f o 4 I / / \ / ® ^ \ // ]=( aT* "K -h 2 rc ” § i IS Ly 5 i s 11 /\ d)CM K S 2 \y /7 β® O o 3C \ /y § v S £1« —/ffi Ό CM> 'U »I - f ~ \ U> i3 \ /; ^ 53 EC> i β \ / 0 ^ 00) \ \ (\ UUEJ„ / V // m Ό β 2 2C \ / fo 4 I / / \ / ® ^ \ //] = (aT * "K -h 2 rc” § i IS Ly 5 is 11 / \ d) CM KS 2 \ y / 7 β® O o 3C \ / y § v S £ 1 «- /
^ \ X^ \ X
5 2« ^ N 1» n, / \ _ / «-< Λ s /==\ ^-\ 8 ^ 2 \ / / + - T« V_(/ \_/ ΓΟ <#>5 2 «^ N 1» n, / \ _ / «- <Λ s / == \ ^ - \ 8 ^ 2 \ / / + - T« V _ (/ \ _ / ΓΟ <#>
r£ / \ KO VOr £ / \ KO VO
/ > 8 <·,» " « * Vv 8 12 5* Λ )—( s si I VV · d/> 8 <·, »" «* Vv 8 12 5 * Λ) - (s si I VV · d
- o K o O- o K o O
o CM O (M CM ω cm 2 O X 33 ® a 0-0--2 o ·o CM O (M CM ω cm 2 O X 33 ® a 0-0--2 o ·
r) I /-Kr) I / -K
CM / f <UCM / f <U
S ( \ s \ \ / ]=\ -=\ ! 2w 23: z x *· 0 ö o : 70897 4 o „ Il 00 O O—ω Z K / \ »TS g 0 = ^ aaS (\ s \ \ /] = \ - = \! 2w 23: z x * · 0 ö o: 70897 4 o „Il 00 O O — ω Z K / \» TS g 0 = ^ aa
2 f W2 f W
T f <°> r-\ \ t . / rv ”1“ H OwT f <°> r- \ \ t. / rv ”1“ H Ow
\ / «« rA\ / «« RA
/ \ ζτττ=/ Z X/ \ ζτττ = / Z X
1 u ° o i>i tn1 u ° o i> i tn
(N(OF
^ — fM -H ^^ - fM -H ^
jJ ΓΟ K -PjJ ΓΟ K -P
cc 2: c ^ rfocc 2: c ^ rfo
« o ^ I -H P S«O ^ I -H P S
S - fM oS - fM o
§ ? «"* St· ή fM§? «" * St · ή fM
2 ' CN S V £ s 5 «'S .22 'CN S V £ s 5 «' S .2
C \ U U-l w CC \ U U-l w C
•H \ \ G <β _ e· λ r=\ * s .5 , / " f «= ^ /^Λ - C/ O έι -r i 1• H \ \ G <β _ e · λ r = \ * s .5, / "f« = ^ / ^ Λ - C / O έι -r i 1
K ^ IK ^ I
£2 ' f \ 5 ' 8£ 2 'f \ 5' 8
uT ^ « 'CMuT ^ «'CM
U O U -H o G EU O U -H o G E
^ I Z <τ> I §^ I Z <τ> I §
O K fM fM rJO K fM fM rJ
-Γ UK® u G \ u-Γ UK® u G \ u
\ \ E\ \ E
r=\ V"A \ * 2 Z K Z K o O (i y : 5 φη 7 0 8 9 7 ο 'Τ'r = \ V "A \ * 2 Z K Z K o O (i y: 5 φη 7 0 8 9 7 ο 'Τ'
CMCM
e 2 έe 2 έ
OO
P) „ O o /-\ -p \\_/ n > >, / \ /P) „O o / - \ -p \\ _ / n>>, / \ /
i q fPi q fP
ti O / :<ö O--ω / ^ \ > / \ (O ) g σ=ο z κ \ / <u \ / >-/ i <S> c ^ti O /: <ö O - ω / ^ \> / \ (O) g σ = ο z κ \ / <u \ /> - / i <S> c ^
:0 I: 0 I
G A MG A M
G ^G ^
•H•B
m o (U c 8 2 (0 CM “ ? ry-i~(o> 8 Z -/ '-/ O <N f* N\m o (U c 8 2 (0 CM “? ry-i ~ (o> 8 Z - / '- / O <N f * N \
OK / WOK / W
U Z 0=p 8 P> (°5 70897 6U Z 0 = p 8 P> (° 5 70897 6
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) pyrido/2,1-bykinatsolin-11-onijohdannainen, jonka kaava on R2 0 .Compounds of formula (I) may be prepared by a) a pyrido / 2,1-byquinazolin-11-one derivative of formula R 20.
1 Λ V N ' · , R--- I j (II) 10 R R7 1 2 3 jossa R, R , R , R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin 7 edellä ja R on vety tai formyyli, saatetaan reagoimaan diatsoniumsuolan kanssa, jonka kaava on 15 f: y~N2®cie (iii) 20 R5 ~~ R6 4 5 6 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) pyrido/2,1-b/kinatsolin-11-onijohdannainen, jonka 25 kaava on R2 O r3 V\Ä 1 r \ R ·-- (IV)1 Λ VN '·, R --- I j (II) 10 R R7 1 2 3 wherein R, R, R, R and the dashed line have the same meaning as above 7 and R is hydrogen or formyl, is reacted with a diazonium salt of formula is 15 f: y ~ N2®cie (iii) 20 R5 ~ ~ R6 4 5 6 wherein R, R and R are as defined above, or b) a pyrido / 2,1-b / quinazolin-11-one derivative having the formula is R2 O r3 V \ Ä 1 r \ R · - (IV)
3o R3o R
’ nn.· 1 2 3 35 jossa R, R , R , R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin g edellä ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 7 70897 saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen diatsoniumsuolan kanssa, tai c) pyrido/i2,1-b7kinatsolin-11-oni johdannainen, jonka kaava on 5 2 0 RV<Cx'jj ^„3 r"— lii (v) V10so-called · 1 2 3 35 wherein R, R, R, R and the dashed line have the same meaning as above and R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 7 70897 is reacted with a diazonium salt of formula (III), or c) pyrido / i2,1-b7quinazolin-11-one derivative of the formula 5 2 0 RV <Cx'jj ^ „3 r" - lii (v) V10
10 KR10 KR
12 3 R, R , R , R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä 9 10 ja R on vety tai halogeeni ja R on halogeeni, saatetaan reagoimaan hydratsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 15 R*^-* —n-nh2 (VI)12 3 R, R, R, R and the dashed line have the same meaning as above 9 and R is hydrogen or halogen and R is halogen is reacted with a hydrazine derivative of the formula R * ^ - * - n-nh2 (VI)
20 il6 H20 il6 H
4 5 6 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen, happoryhmän sisältävä yhdiste muutetaan emäksen avulla suolaksi tai kaavan (I) 25 mukainen yhdiste muutetaan hapolla happoadditiosuolaksi tai kaavan (I) mukainen yhdiste vapautetaan hapolla tai emäksellä muodostetusta suolastaan.Wherein R, R and R are as defined above, and if desired the acid group-containing compound of formula (I) obtained is converted into a salt by means of a base or the compound of formula (I) is converted into an acid addition salt or the compound of formula (I) is liberated with acid or a salt formed with a base.
Menetelmävaihtoehto a), so kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen diatsoniumsuolan kanssa, suo-30 ritetaan teoksissa (Parmerter: Org. Reactions, 10 p. 1-142 (1959); ja Phillips; Org. Reactions 10, p. 143-178 (1959)) kuvatulla tavalla.Process variant a), i.e. the reaction of a compound of formula (II) with a diazonium salt of formula (III), is carried out in Parmerter: Org. Reactions, 10 pp. 1-142 (1959); and Phillips; Org. Reactions 10, pp. 143-178 (1959)).
Edullisen suoritusmuodon mukaan reaktio suoritetaan alle 50°C:ssa, edullisesti -10 - +20°C:ssa. Kaavan (II) mukaista 35 yhdistettä voidaan lisätä kaavan (III) mukaisen diatsoniumsuolan liuokseen tai päinvastoin. Käytetään edullisesti ekvi-molaarisia määriä reaktiokomponentteja, mutta toista kompo- 70897 8 nenttia voidaan haluttaessa hieman ylimäärin. Reaktio suoritetaan edullisesti vesipitoisessa väliaineessa, haluttaessa veteen sekoittuvan inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa.According to a preferred embodiment, the reaction is carried out below 50 ° C, preferably at -10 to + 20 ° C. The compound of formula (II) may be added to a solution of the diazonium salt of formula (III) or vice versa. Equimolar amounts of the reaction components are preferably used, but the second component may be slightly excess if desired. The reaction is preferably carried out in an aqueous medium, if desired in the presence of a water-miscible inert organic solvent.
Inerttisenä orgaanisena liuottimena voidaan käyttää 5 alkaanikarboksyylihappoa, edullisesti etikkahappoa tai pro- pionihappoa , happoamidia, edullisesti N,N-dimetyyliformamidia, alkoholia, edullisesti metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia, ketonia, kuten asetonia tai metyylietyyliketonia, aromaattista emästä, edullisesti pyridiniä. Reaktio suorite-10 taan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa.As the inert organic solvent, an alkanecarboxylic acid, preferably acetic acid or propionic acid, an acid amide, preferably N, N-dimethylformamide, an alcohol, preferably methanol, ethanol, propanol or isopropanol, a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, an aromatic base, preferably an aromatic base can be used. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid scavenger.
Happoa sitovana aineena käytetään alkalimetallin alkano-aattia, edullisesti natriumasetaattia tai kaliumasetaattia, tai alkalimetallin hydroksidia, edullisesti natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, tai alkalimetallin karbonaattia, edul-15 lisesti natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai natriumbikarbonaattia .The acid-binding agent used is an alkali metal alkanoate, preferably sodium acetate or potassium acetate, or an alkali metal hydroxide, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an alkali metal carbonate, preferably sodium carbonate, potassium carbonate or sodium bicarbonate.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen diatsoniumsuolan kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti samalla tavalla kuin 20 menetelmävaihtoehto a).In process variant b) a compound of formula (IV) is reacted with a diazonium salt of formula (III). The reaction is preferably carried out in the same manner as in process variant a).
Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen hydratsiinin kanssa.In process variant c) a compound of formula (V) is reacted with a hydrazine of formula (VI).
Kaavan (V) mukaisina yhdisteinä voidaan edullisesti käyttää 9 10 sellaisia yhdisteitä, jossa R ja R tarkoittavat klooria 25 tai bromia. Kaavojen (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet saatetaan edullisesti reagoimaan inertissä liuottimessa. Inerttisinä liuottimina voidaan käyttää alkanoleja, edullisesti metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia, alkaanikarboksyyli-happoja, edullisesti etikkahappoa tai propionihappoa, happo-30 amideja, kuten N,N-metyyliformamidia, aromaattisia emäksiä, edullisesti pyridiiniä. Mainittuja liuottimia voidaan haluttaessa sekoittaa veteen, jolloin reaktio suoritetaan veden ja veteen sekoittavan orgaanisen liuottimen seoksessa. Haluttaessa voidaan käyttää happoa sitovaa ainetta. Menetelmävaihto-35 ehdon a) yhteydessä mainittuja aineita voidaan käyttää happoa sitovina aineina. Myös kaavan (VI) mukainen hydratsiini voi 9 70897 ylimäärin käytettynä toimia happoa sitovana aineena. Edullisen suoritusmuodon mukaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti käytetään 1-8 moolia, erityisesti 2,5-4,5 moolia kaavan (VI) mukaista hydratsiinia. Reaktio voidaan suorittaa 5 lämpötilavälillä 0°C - 160°C, käytettäessä liuotinta lämpötila on edullisesti liuottimen tai liuotinseoksen kiehumispiste. Reaktioaika voi vaihdella 30 minuutista 10 tuntiin riippuen reagoivista yhdisteistä. Menetelmävaihtoehdoissa a), b) ja c) saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet saostuvat 10 reaktioseoksesta tai ne saostuvat vedellä laimennettaessa ja voidaan erottaa suodattamalla, sentrifugoimalla tai muilla tavanomaisilla menetelmillä.As the compounds of formula (V), it is preferable to use compounds in which R and R represent chlorine or bromine. The compounds of formulas (V) and (VI) are preferably reacted in an inert solvent. As inert solvents, alkanols, preferably methanol, ethanol, propanol or isopropanol, alkanecarboxylic acids, preferably acetic acid or propionic acid, acid amides, such as N, N-methylformamide, aromatic bases, preferably pyridine, can be used. Said solvents may, if desired, be mixed with water, whereby the reaction is carried out in a mixture of water and a water-miscible organic solvent. If desired, an acid scavenger may be used. The substances mentioned in connection with process variant-a) can be used as acid-binding substances. Hydrazine of formula (VI) may also act as an acid scavenger when used in excess. According to a preferred embodiment, 1 to 8 moles, in particular 2.5 to 4.5 moles of hydrazine of the formula (VI) are used per mole of the compound of the formula (V). The reaction can be carried out at a temperature in the range of 0 ° C to 160 ° C, when using a solvent, the temperature is preferably the boiling point of the solvent or solvent mixture. The reaction time may vary from 30 minutes to 10 hours depending on the reactants. The compounds of formula (I) obtained in process variants a), b) and c) precipitate from the reaction mixture or precipitate upon dilution with water and can be separated by filtration, centrifugation or other conventional methods.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, voidaan siten val-15 mistaa suoloja kuten hydroklorideja, hydrobromeja, sulfaatteja, fosfaatteja, perkloraatteja, maleaatteja, asetaatteja jne.The compounds of formula (I) form salts with organic and inorganic acids, thus salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, phosphates, perchlorates, maleates, acetates, etc. can be prepared.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät ainakin yhden karboksyyliryhmän, muodostavat emästen kanssa suoloja, kuten alkalimetallisuoloja, esim. natrium- ja kaliumsuoloja, 20 maa-alkalimetallisuoloja, kuten kalsium- ja magnesiumsuoloja, tert-amiinisuoloja, kuten trietyyliamiinisuoloja tai etanoli-amiinisuoloja jne.Compounds of formula (I) containing at least one carboxyl group form salts with bases, such as alkali metal salts, e.g. sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, such as calcium and magnesium salts, tert-amine salts, such as triethylamine salts or ethanolamine salts. .
Kaavan (I) mukainen yhdisteryhmä käsittää myös ko. yhdisteiden optiset ja geometriset isomeerit sekä tautomeerit.The group of compounds of formula (I) also comprises said compound. optical and geometric isomers and tautomers of the compounds.
3 25 Optista isomeeriä esiintyy, kun kaavassa (I) R on muu kuin vety. Geometristen isomeerien rakennetta kuvaavat kaavat (IA) ja (IB), R2 Jj? -3 30 R1_L_ I T r5 (IA) A. S _6 _4 \ f? 35 70897 10 r2 9 R33 The optical isomer occurs when R in formula (I) is other than hydrogen. The structure of the geometric isomers is represented by formulas (IA) and (IB), R2 Jj? -3 30 R1_L_ I T r5 (IA) A. S _6 _4 \ f? 35 70897 10 r2 9 R3
\ ^ Tf R\ ^ Tf R
R1 --------- I (IB) 5R1 --------- I (IB) 5
4 N4 N
//
Mahdollisten tautomeerien rakenne ilmenee seuraavasta reaktio-kaavoista :The structure of the possible tautomers is shown in the following reaction formulas:
VJW VyWVJW VyW
r-—^ ^ R ' N N R * I F1 20 _ —NH N» 6 4 ,jCj_Xr<· " s ;Ύ "-hYfr -— ^ ^ R 'N N R * I F1 20 _ —NH N »6 4, jCj_Xr <·" s; Ύ "-hYf
NOF
R4 RR4 R
11 7089711 70897
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan vapauttaa hapon tai emäksen kanssa muodostuneesta seuolasta sinänsä tunnetulla tavalla.The compound of formula (I) may be liberated from the acid or base salt in a manner known per se.
Useimmat lähtöaineista ovat tunnettuja. Kaavojen (II), 5 (IV) ja (V) mukaiset lähtöaineet on joko kuvattu julkaisuissa Kokai Tokkyo Koho 78 130 435, BR- 849 542, BE- 847 011, DE-2 812 585 ja DE- 2 812 586, Mosby: Heterocycloc Systems with bridgehead nitrogen atoms, Voi. 2, p. 1153-1159, Interscience Publishers, Inc. New York, 1961, ja Him. Geterocycl. Soed.Most of the starting materials are known. The starting materials of formulas (II), 5 (IV) and (V) are either described in Kokai Tokkyo Koho 78 130 435, BR-849 542, BE-847 011, DE-2 812 585 and DE-2 812 586, Mosby: Heterocycloc Systems with bridgehead nitrogen atoms, Vol. 2, pp. 1153-1159, Interscience Publishers, Inc. New York, 1961, and Him. Geterocycl. Sød.
10 1976, 1564-1569, 1979, 684-691 tai niitä voidaan valmistaa menetelmin, jotka on esitetty mainituissa julkaisuissa.10 1976, 1564-1569, 1979, 684-691 or can be prepared by the methods disclosed in said publications.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.The following examples illustrate the invention.
Esimerkit 1-22 .j 5 0,1 moolia aniliinijohdannaista sekoitetaan 5 ml:aan 28 tilav./paino-%:ista suolahappoa, joka on laimennettu 1:1, ja seos jäähdytetään lämpötilaan -5°C. 0,69 g (0,01 moolia) nat- riumnitriittiä liuotetaan 5 ml:aan vettä lisätään tipottain tasaisesti sekoittaen ja jäähdyttäen. Sitten reaktioseosta 2Q sekoitetaan 30 minuuttia lämpötilassa -5°C-0°C, minkä jälkeen reaktioseoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä natriumasetaat-tia. Seos laimennetaan 5 ml:11a jääetikkahappoa ja 2,0 g (0,01 moolia) 11-okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-a/-kinatsoliinia liuotettuna 10 ml:aan 50 til-%:ista etikkahappoa 25 lisätään tipottain. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia lämpötilassa -5°C-0°C. Sitten seoksen annetaan seistä jääkaapissa yön yli. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Saatu 6-fenyylihydratsono-11-okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b/kinatsoliinit puhdistetaan tarvittaessa uudelleen-3q kiteyttämällä n-propanolista. Valmistetut yhdisteet on esitetty taulukossa 1.Examples 1-22 and 0.1 moles of the aniline derivative are mixed with 5 ml of 28% v / w hydrochloric acid diluted 1: 1 and the mixture is cooled to -5 ° C. 0.69 g (0.01 mol) of sodium nitrite are dissolved in 5 ml of water and added dropwise with stirring and cooling. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at -5 ° C to 0 ° C, after which the pH of the reaction mixture is adjusted to 4 by adding sodium acetate. The mixture is diluted with 5 ml of glacial acetic acid and 2.0 g (0.01 mol) of 11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-a] quinazoline dissolved in 10 ml of 50 % by volume of acetic acid 25 is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 3 hours at -5 ° C-0 ° C. The mixture is then allowed to stand in the refrigerator overnight. The precipitated crystals are filtered off and washed with water. The resulting 6-phenylhydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazolines are purified, if necessary, by recrystallization from 3-propanol. The compounds prepared are shown in Table 1.
Esimerkit 23-24Examples 23-24
Menetellään samoin kuin on esitetty esimerkeissä 1-22, mutta lähtöaineena käytetään 11-okso-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-35 11 H-pyrido/”2,1 -b/kinatsoliinia 11 -okso, 6,7,8,9-tetrahydro-1 1H- pyrido/2,1-b/kinatsoliinin sijasta. Valmistetut yhdisteet on esitetty taulukkoon 2.The procedure is the same as shown in Examples 1-22, but starting from 11-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-35 11 H-pyrido / "2,1-b] quinazoline 11 -oxo, 6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrido [2,1-b] quinazoline. The compounds prepared are shown in Table 2.
12 7089712 70897
2 ««"»SSgS^BSÖSSS2 «« "» SSgS ^ BSÖSSS
S 1 ™ « S S S 8 8 Ιξ S! g s S 1? f? s tOTtion«iS 1 ™ «S S S 8 8 Ιξ S! g s S 1? f? s tOTtion «i
„ U δ O S 5 s s S S 3 K 8 s n S„U δ O S 5 s s S S 3 K 8 s n S
h “ 3 S S S R 8 g s' Sg R s » 8 § * 3. 8 533 5 388388538 5 s a 5 s s 3 a s s i; i i s i s 3 x «“ 8 3 8 8 8SR83S888 Φ 10 't w n <j u) t η ίο rf xf in ^h “3 S S S R 8 g s' Sg R s» 8 § * 3. 8 533 5 388388538 5 s a 5 s s 3 a s s i; i i s i s 3 x «“ 8 3 8 8 8SR83S888 Φ 10 't w n <j u) t η ίο rf xf in ^
So H wnncoHoooinn NCONlOto ΙΝ(οωιηΝ^^2®0So H wnncoHoooinn NCONlOto ΙΝ (οωιηΝ ^^ 2®0
Ci ^UCOrH-lr^ rHOCi ^ UCOrH-lr ^ rHO
<u _ ο _ ω u. cm ο ο ο (μμλι 5 R-J. °. ° o ooooooooo u ** Z* 2? 2* * * j? ^ ^ * J* * * * l* •H > 2 2 2 2 2 9. 2 10 * ω ^00 00 ω ^ 2 2 2 2 2 S 2 2 ® ^ w N o o» CO o o o o o o o o o o o o o o o o -μ<u _ ο _ ω u. cm ο ο ο (μμλι 5 RJ. °. ° o ooooooooo u ** Z * 2? 2 * * * j? ^ ^ * J * * * * l * • H> 2 2 2 2 2 9. 2 10 * ω ^ 00 00 ω ^ 2 2 2 2 2 S 2 2 ® ^ w N oo »CO oooooooooooooooo -μ
«*> C«*> C
W (Oö^ m m m m 2 2W (Oö ^ m m m m 2 2
Cfi O' 01 CO CO CO tO COtDlOh-CDCncOtOCDCfi O '01 CO CO CO tO COtDlOh-CDCncOtOCD
Nf \ i JJjonNO nw toco O »! —z · omotooito moi men vNf \ i JJjonNO nw toco O »! —Z · omotooito moi men v
V / V &. HHHHHH HpJSHHOlDHOV / V &. HHHHHH HpJSHHOlDHO
, — / \ · I I t I I I I | (\| | I CnJ in ro \ O-/ m N O li) O ’^COCMLOOJOJCMOJLfi, - / \ · I I t I I I I | (\ || I CnJ in ro \ O- / m N O li) O '^ COCMLOOJOJCMOJLfi
\ / N COOICOCDtnNOOi-H COCO CM\ / N COOICOCDtnNOOi-H COCO CM
iHr-t CMiHr-t CM
(v I ,17 X SZ r—I , cm sKLLy^ XXXQ.O..C x >->xxx “T“ £ £ O- O- 0.(v I, 17 X SZ r — I, cm sKLLy ^ XXXQ.O..C x> -> xxx “T“ £ £ O- O- 0.
Γ j“ I. I 1 COO IX I X r~ i— i t i Q£ tt-HOLUX HC.HQLt.U0(DoΓ j “I. I 1 COO IX I X r ~ i— i t i Q £ tt-HOLUX HC.HQLt.U0 (Do
C O X CD O O. o O S ? < r TC O X CD O O. o O S? <r T
ϋ nl «lltll | V.lli C 10 (η >3 ***xxxiii2:iixix ta x i ra >, n V1ϋ nl «lltll | V.lli C 10 (η> 3 *** xxxiii2: iixix ta x i ra>, n V1
e M(NJe M (NJ
C (1) ^ α XXX XXX XXX XX XXXIC (1) ^ α XXX XXX XXX XX XXXI
dl edl e
(Λ -H(Λ -H
•h fd (OX ^ * i μ Qi xxxxxx xxxxxixxx >< n; H Oi XXXXXX ΧΟΟΧΧΧΙΟΧ o -X II , ^ ^ no o• h fd (OX ^ * i μ Qi xxxxxx xxxxxixxx> <n; H Oi XXXXXX ΧΟΟΧΧΧΙΟΧ o -X II, ^ ^ no o
a <0 '"M Ga <0 '"M G
^ r-CMO^inioi^rorna-tcMOTiU)^ r-CMO ^ inioi ^ rorna-tcMOTiU)
^ [jj r-( ι-l <—t H t—I rH^ [jj r- (ι-l <—t H t — I rH
13 O oi N N H N h 70897 en od o in in co cm i U x ' t: .......13 O oi N N H N h 70897 en od o in in co cm i U x 't: .......
't m in ^ o ro m't m in ^ o ro m
r-( r-l r-l r-l (\J i—I r—Ir- (r-l r-l r-l (\ J i — I r — I
3 4-> co on to o m o in3 4-> co on to o m o in
rt CM rrt r* to ID m CMrt CM rrt r * to ID m CM
m i s ·. v v » v v w m ^ ^ ^ n ^ m o ^ O) 2! n rt nm i s ·. v v »v v w m ^ ^ ^ n ^ m o ^ O) 2! n rt n
^ O in Λ oi N N^ O in Λ oi N N
h ^ ^ Λ s s o n to o.oi οι w in rt„ io m io m m id to m ocn<-iincnTtrx ^ >-»Ή(οιη*?ιΗη -h 2 in o in rf o oi in rj *™l H H H CNJ H rlh ^ ^ Λ sson to o.oi οι w in rt „io m io mm id to m ocn <-iincnTtrx ^> -» Ή (οιη *? ιΗη -h 2 in o in rf o oi in rj * ™ l HHH CNJ H rl
CC
< (O O OI K) N H n ^ ^ rt fs rt m N ·» S r. o. v ^ 31 mrtrt rfrfrtin<(O O OI K) N H n ^ ^ rt fs rt m N · »S r. o. v ^ 31 mrtrt rfrfrtin
-P-P
p (o h in o ^ co n 0 in h n n n o oi r^ **“ V V K tk. ^p (o h in o ^ co n 0 in h n n n o oi r ^ ** “V V K tk. ^
en H (O o 0) O N Ben H (O o 0) O N B
rt u ίο m io in m in idrt u ίο m io in m in id
Ö ^ rHÖ ^ rH
iH r-l ιΗ X O MiH r-l ιΗ X O M
O O O »XIO O O »XI
n nu. o · · n ^ ooooooo S ri m rt rt in m rt £ zzzzzzz h m io in io in n on nu. o · · n ^ ooooooo S ri m rt rt in m rt £ zzzzzzz h m io in io in n o
Π Ή r-l r-I r-l i—I t—I CNJΠ Ή r-l r-I r-l i — I t — I CNJ
H rt X X X I I I IH rt X X X I I I I
.js σι. ω <n σ> n en o λ rt rHrHrHr-4rHr-lC^ ooooooo.js σι. ω <n σ> n en o λ rt rHrHrHr-4rHr-lC ^ ooooooo
ui .Vui .V
oo
PP
e $ ^ ^ w o >-i n co ide $ ^ ^ w o> -i n co id
(/) O) 0> O) O) CM CD (D(/) O) 0> O) O) CM CD (D
-O JO-O JO
m > \ \ . co o in co © om> \ \. co o in co © o
Du N in rt D m N nDu N in rt D m N n
CM CM w CM Π U* CMCM CM w CM Π U * CM
en CMen CM
x x x r-i a. a. cl ^x x x r-i a. a. cl ^
. π I · X I Ό X. π I · X I Ό X
N O CM CL O H Q. xN O CM CL O H Q. x
©O I O L. I CL© O I O L. I CL
m x z u. o > z -· o 'lii 9-0 4J ^ I t | e ΙΛ „ * CO rtm x z u. o> z - · o 'lii 9-0 4J ^ I t | e ΙΛ „* CO rt
>'ϋ ^XXXXXIX> 'ϋ ^ XXXXXIX
X rt >,X rt>,
C M(NJC M (NJ
e D'-'O: X x x X X X x rt o ee D '-' O: X x x X X X x rt o e
O in -i QO in -i Q
λ: Ή rt φ -P O X ή _ rt rig ocxxxxxx^λ: Ή rt φ -P O X ή _ rt rig ocxxxxxx ^
οχ KXXXXXXOοχ KXXXXXXO
Λί X -γ •x υ ΛXί X -γ • x υ Λ
3 0 W3 0 W
r-ι g 3 ·ρr-ι g 3 · ρ
Eh w JS ra an ° -i CMEh w JS ra an ° -i CM
H rl rl H N N NH rl rl H N N N
14 S ö 70897 32 ω (χ 4J '—I r—i ffl14 S ö 70897 32 ω (χ 4J '—I r — i ffl
(Ö '—* pH(Ö '- * pH
ui m σι I ·.ui m σι I ·.
tn to o tn σι tn υ en otn to o tn σι tn υ en o
to Nto N
«> 2 £«> £ 2
rH OrH O
H " * uj ω n * Z r-, ^H "* uj ω n * Z r-, ^
rH m NrH m N
Π3 tO COΠ3 tO CO
e d - * C P X (D 10e d - * C P X (D 10
-M-M
φ o coco o co
A rH fKA rH fK
(/1 kk(/ 1 month
ro OOro OO
--'O- 'O
e a> de a> d
M O OM O O
•h > Z* z* &is a a• h> Z * z * & is a a
W Ai Z XW Ai Z X
CO 01 H rl o o oCO 01 H rl o o o
-P-P
e *Γϊ (β toe * Γϊ (β to
M ra CO (OM ra CO (O
'-'tn co Π oe NT-\ I . CO Π Λ* Vz—z o, o oi V / \ · CM -t'-'tn co Π oe NT- \ I. CO Π Λ * Vz — z o, o oi V / \ · CM -t
¢-/ \ U3 II¢ - / \ U3 II
/> “ SS/> “SS
\-/ CM rH\ - / CM rH
CM^fPv oe 1 oe xx <-H n Q. Q.CM ^ fPv oe 1 oe xx <-H n Q. Q.
** *—«*** * - «*
HB
— φ- φ
-P-P
β mβ m
ftf -Hftf -H
> T5 r> o 2-g oe x x> T5 r> o 2-g oe x x
(0 >i I(0> i I
rX O) CS5« X-5 “ * * •H fö Φ ,¾ rH 2 * s e: x x « »rX O) CS5 «X-5“ * * • H fö Φ, ¾ rH 2 * s e: x x «»
CNCN
h o; xx o a: a; Ai a: p d 0) rH g d -h d ω Π hj·h o; xx o a: a; Ai a: p d 0) rH g d -h d ω Π hj ·
gn M CM CMgn M CM CM
is 70897is 70897
Esimerkki 25 10,8 g (0,03 moolia) 6,6-Dibromi-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido/2,l-b7kinatsoliinia ja 13,0 (0,12 moolia) fenyylihydratsiinia kuumenne-5 taan 120 mlrssa etanolia 4 tuntia. Saostuneet kiteet suodatetaan jäähdytyksen jälkeen. Haihdutettaessa emäliuosta lisää kiteitä saostuu, ne suodatetaan ja pestään pienellä määrällä alkoholia. Yhdistetty suodatettu tuote lietetään 150 ml:aan vettä, joka 10 sisältää 8,4 g (0,06 moolia) natriumasetaattia, minkä jälkeen se suodatetaan ja pestään vedellä. Tulokseksi saadaan 8,4 g (81 %) 6-fenyyli-hydratsono- 6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido/2,1-b/kinatsolii-nia, jonka sulamispiste isopropanolista uudelleen-15 kiteyttämisen jälkeen on 177-179°C joka ei alene, kun yhdisteet sekoitetaan esimerkin 1 mukaisen tuotteen kanssa.Example 25 10.8 g (0.03 mol) of 6,6-Dibromo-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline and 13.0 (0.12 mol) ) phenylhydrazine is heated in 120 ml of ethanol for 4 hours. The precipitated crystals are filtered off after cooling. Upon evaporation of the mother liquor, more crystals precipitate, are filtered and washed with a small amount of alcohol. The combined filtered product is slurried in 150 ml of water containing 8.4 g (0.06 mol) of sodium acetate, then filtered and washed with water. 8.4 g (81%) of 6-phenylhydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline with a melting point of isopropanol are obtained. after crystallization is 177-179 ° C which does not decrease when the compounds are mixed with the product of Example 1.
Esimerkki 26 3,74 (0,01 moolia) 6,6-dibromi-9-metyyli-ll-20 okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido/2,l-b7kinatsoliinia ja 4,32 g (0,04 moolia) fenyylihydratsiinia kuumennetaan 40 ml:ssa etanolia 10 tuntia. Saostuneet kiteet suodatetaan jäähdytyksen jälkeen. Suodatettu tuote lietetään 100 ml:aan vettä, joka sisältää 2,72 g 25 (0,02 moolia) natriumasetaattia, suodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 2,4 g (75%) oranssinväristä 6-fenyylidydratsono-9-metyyli-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido/2,l-b7kinatsoliinia, jonka sulamispiste etanolista uudelleenkiteyttämisen 30 jälkeen on 185-187°C.Example 26 3.74 (0.01 mol) of 6,6-dibromo-9-methyl-11-20 oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline and 4.32 g (0.04 mol) of phenylhydrazine are heated in 40 ml of ethanol for 10 hours. The precipitated crystals are filtered off after cooling. The filtered product is slurried in 100 ml of water containing 2.72 g (0.02 mol) of sodium acetate, filtered and washed with water. 2.4 g (75%) of orange 6-phenyldydrazono-9-methyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline with a melting point of 185 after recrystallization from ethanol are obtained. -187 ° C.
Analyysi kaavalle C^H^gN^O Laskettu: C 71,67 % H 5,69 % N 17,59 %Analysis for C 24 H 19 N 2 O 2 Calculated: C 71.67% H 5.69% N 17.59%
Saatu: C 17,62 % H 5,58 % N 17,55 % 16 70897Found: C 17.62% H 5.58% N 17.55% 16 70897
Esimerkki 27 2,79 g (0,01 moolia) 6-bromi-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido^2,l-b7kinatsoliinia ja 2,16 g (0,02 moolia) fenyylihydratsiinia kuumennetaan 30 mltssa 5 etanolia 6 tuntia lämpötilassa 80°C. Sitten etanoli väkevöidään kolmasosaan tilavuudestaan. Sitten seoksen annetaan kiteytyä jääkaapissa. Saostuneet keltaiset kiteet suodatetaan ja pestään etanolilla ja vedellä. Saadaan 2,1 g (69%) 6-fenyylihydratsono-10 ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido^2,l-b/kinatsoliinia, jonka sulamispiste isopropanolista kiteyttämisen jälkeen on 179-180°C, joka ei alene, kun yhdiste sekoitetaan esimerkin 1 tai esimerkin 25 mukaiseen yhdisteeseen.Example 27 2.79 g (0.01 mol) of 6-bromo-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline and 2.16 g (0.02 mol) phenylhydrazine is heated in 30 ml of ethanol for 6 hours at 80 ° C. The ethanol is then concentrated to one third of its volume. The mixture is then allowed to crystallize in the refrigerator. The precipitated yellow crystals are filtered off and washed with ethanol and water. 2.1 g (69%) of 6-phenylhydrazono-10,11-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido [2,1-b] quinazoline are obtained, m.p. 179-180 [deg.] C. after crystallization from isopropanol, which does not decrease when the compound is mixed with the compound of Example 1 or Example 25.
15 Analyysi kaavalle ci8H16N4°Analysis for c 18 H 16 N 4 O.
Laskettu: C 71,03 % H 5,29 % N 18,41 %Calculated: C 71.03% H 5.29% N 18.41%
Saatu: C 70,88 % H 5,25 % N 18,38 %Found: C 70.88% H 5.25% N 18.38%
Esimerkki 28 0,93 g (0,9 ml, 0,01 moolia) aniliinia liuotetaan 20 5 ml:aan 38 tilav./paino-%:ista suolahappoa, joka on laimennettu 1:1, ja liuos jäähdytetään lämpötilaan -5°C. 0,65 g (0,01 moolia) natriumnitriittiä liuotettuna 5 ml:aan vettä lisätään tipottain tasaisesti jäähdyttäen ja sekoittaen. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 25 lämpötilassa -5°C - 0°C, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä natriumasetaattia ja se laimennetaan 10 ml:11a etikkahappoa. Diatsonium-suolaliuokseen lisätään tipottain hitaasti 2,55 g 9-(dimetyyliamino-metyleeni-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-30 HH-pyrido(/2,l-b7kinatsoliinia liuotettuna 25 mitään dimetyyliformamidia lämpötilassa -5°C. Reaktioseosta sekoitetaan lämpötilassa 0°C 3 tuntia, minkä jälkeen sen annetaan seistä yön yli jääkaapissa. Sitten liuos laimennetaan vedellä ja saostuneet kiteet suodatetaan 35 ja pestään vedellä. Saadaan 2,61 g (86%) 17 70897 6-fenyylihydratsono-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido^2,1-b/kinatsoliinia, jonka sulamispiste isopropanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen on 182-184°C, joka ei alene, kun yhdiste sekoitetaan 5 esimerkin 1 mukaiseen tuotteeseen.Example 28 0.93 g (0.9 ml, 0.01 mol) of aniline are dissolved in 5 ml of 38% v / w hydrochloric acid diluted 1: 1 and the solution is cooled to -5 ° C. . 0.65 g (0.01 mol) of sodium nitrite dissolved in 5 ml of water are added dropwise with uniform cooling and stirring. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at -5 ° C to 0 ° C, after which the pH of the solution is adjusted to 4 by adding sodium acetate and diluted with 10 ml of acetic acid. To the diazonium salt solution is slowly added dropwise 2.55 g of 9- (dimethylaminomethylene-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-30HH-pyrido ([2,1-b] quinazoline) dissolved in any dimethylformamide at -5 ° C. The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 3 hours, then allowed to stand in a refrigerator overnight, then the solution is diluted with water and the precipitated crystals are filtered off and washed with water to give 2.61 g (86%) of 17 70897 6-phenylhydrazono-6. 7,8,9-Tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline having a melting point of 182-184 ° C after recrystallization from isopropanol, which does not decrease when the compound is mixed with the product of Example 1.
Analyysi kaavalla cigHi6N4°Analysis for c 18 H 16 N 4 O ·
Laskettu: C 71,03 % H 5,29 % N 18,41 %Calculated: C 71.03% H 5.29% N 18.41%
Saatu: C 70,93 % H 5,24 % N, 18,33 % 10 Esimerkki 29 0,93 g (0,01 moolia) aniliinia liuotetaan 5 mlraan 38 tilav./paino-%:ista suolahappoa, joka on laimennettu 1:1, ja se jäähdytetään lämpötilaan -5°C. 0,69 g (0,01 moolia) natriumnitriittiä liuotettuna 5 ml:aan vettä lisätään 15 tipottain tasaisesti sekoittaen ja jäähdyttäen.Found: C 70.93% H 5.24% N, 18.33% Example 29 0.93 g (0.01 mol) of aniline are dissolved in 5 ml of 38% v / w hydrochloric acid diluted 1 : 1 and cooled to -5 ° C. 0.69 g (0.01 mol) of sodium nitrite dissolved in 5 ml of water are added dropwise with uniform stirring and cooling.
Reaktioseosta sekoitetaan puoli tuntia lämpötilassa -5°C - 0°C, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä natriumasetaattia ja liuos laimennetaan 10 ml:11a etikkahappoa. Reaktioseokseen 20 lisätään hitaasti tipottain 2,28 g (0,01 moolia) 6-formyyli-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido-/2,l-b7kinatsoliinia liuotettuna 30 ml:aan etikkahappoa. Seosta sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa alle 0°C ja sitten seoksen annetaan seistä jääkaapissa. Saostuneet 25 kiteet suodatetaan ja pestään vedellä.The reaction mixture is stirred for half an hour at -5 ° C to 0 ° C, then the pH of the solution is adjusted to 4 by adding sodium acetate and the solution is diluted with 10 ml of acetic acid. To the reaction mixture 20 is slowly added dropwise 2.28 g (0.01 mol) of 6-formyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline dissolved in 30 ml of acetic acid. The mixture is stirred for 1 hour at a temperature below 0 ° C and then allowed to stand in the refrigerator. The precipitated crystals are filtered and washed with water.
Saadaan 3,1 g (91%) 6-f enyylihydratsono-6,7,8,9-tetrahydro- ll-okso-llH-pyrido^2,l-b7kinatsoliinin hydrokloridia, jonka sulamispiste on 255°C.3.1 g (91%) of 6-phenylhydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline hydrochloride with a melting point of 255 DEG C. are obtained.
Analyysi kaavalla C^gH^I^OCl 30 Laskettu: C 63,60 % H 5,04 % N 16,48 % Cl 10,16 %Analysis for C 18 H 28 N 2 O 2 O 3 Calculated: C 63.60% H 5.04% N 16.48% Cl 10.16%
Saatu: C 63,44 % H 4,98 % N 16,59 % Cl 10,11 % 18 70897Found: C 63.44% H 4.98% N 16.59% Cl 10.11% 18 70897
Esimerkit 30-33Examples 30-33
Menetellään kuten esimerkeissä 1-22 on esitetty ja pyrido/2,1-bZkinatsoliini lähtöaineena käytetään esimerkissä 30 2,3,4-trimetoksi-11-okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido-5 /2,1-b/kinatsoliinia, esimerkissä 31 11-okso-6,7,8,9-tetra- hydro-11H-pyrido/2,1-b7kinatsoliini-2-karboksyyl.ihappoa, esimerkissä 32 etyyli-11-okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido-[2,1-b/kinatsoliini-2-karboksylaattia ja esimerkissä 33 11- okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7kinatsoliinia, jol- 10 loin saadaan taulukossa 3 esitetyt 6-fenyylihydratsono-11-okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7kinatsoliinit.The procedure is as described in Examples 1-22 and pyrido [2,1-b] quinazoline is used as starting material in Example 30. 2,3,4-Trimethoxy-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido-5/2, 1-b / quinazoline, in Example 31 11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid, in Example 32 ethyl-11-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylate and in Example 33 11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline to give the 6-phenylhydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazolines shown in Table 3.
Tuotteet uudelleenkiteytetään n-propanolista.The products are recrystallized from n-propanol.
Esimerkit 34-44 ^ Menetellään kuten esimerkeissä 23-24 on esitetty ja lähtöaineina käytetään 11-okso-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-11H-pyrido/2,1-b7kinatsoliineja, jolloin saadaan taulukossa 4 esitetyt 6-fenyylihydratsono-4-okso-1,2,3,4,6,7,8,9-okta-hydro-11H-pyrido£2,1-b7kinatsoliinit.Examples 34-44 The procedure is as described in Examples 23-24 and the starting materials are 11-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazolines to give the 6-phenylhydrazono-4-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazolines shown in Table 4.
2Q Esimerkeissä 42 ja 43 diatsokytkennän reaktioseoksesta saostuneet kiteet lietetään 5 tilav./paino-%:iseen natrium-hydroksidiliuokseen ja vesiliuosta ravistellaan kloroformin kanssa. Kloroformiliuos kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutetaan ja jäännös kiteytetään.In Examples 42 and 43, the crystals precipitated from the diazo coupling reaction mixture were slurried in 5 v / v sodium hydroxide solution, and the aqueous solution was shaken with chloroform. The chloroform solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated, and the residue is crystallized.
25 Esimerkki 45 0,46 g (0,005 moolia) aniliinia liuotetaan 3 ml:aan suolahappoa (36 tilav./paino-%), joka on laimennettu 1:1, ja liuos jäähdytetään lämpötilaan -5°C. 0,35 g (0,005 moolia) natriumnitriittiä liuotettuna 3 ml:aan vettä lisätään tipot-tain. Reaktioseosta sekoitetaan puoli tuntia lämpötilassa -5°C - 0°C, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä natriumasetaattia. Reaktioseokseen lisätään hitaasti 19 70897 tipottain 1,23 g (0,005 moolia) 6-formyyli-ll-okso- 1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-llH-pyrido^2, l-b/kinatsoliinia 15 ml:ssa 75%:ista etikkahappoa ja liuosta sekoitetaan .Example 45 0.46 g (0.005 mol) of aniline are dissolved in 3 ml of hydrochloric acid (36 v / v) diluted 1: 1 and the solution is cooled to -5 ° C. 0.35 g (0.005 mol) of sodium nitrite dissolved in 3 ml of water are added dropwise. The reaction mixture is stirred for half an hour at -5 ° C to 0 ° C, after which the pH of the solution is adjusted to 4 by adding sodium acetate. 1.23 g (0.005 mol) of 6-formyl-11-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline are slowly added dropwise to the reaction mixture. in ml of 75% acetic acid and the solution are mixed.
3 tuntia lämpötilassa alle 0°C, minkä jälkeen seoksen 5 annetaan seistä yön yli jääkaapissa ja se laimennetaan 30 ml:11a vettä. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 1,3 g (73%) 6-fenyylihydratsono-ll-okso-l,2,3,4,6,7,8,9~oktahydro- ll-pyrido^2,l-b/kinatsoliinin hydrokloridia, jonka 10 sulamispiste on 242-244°C.After 3 hours at a temperature below 0 ° C, the mixture is allowed to stand in the refrigerator overnight and is diluted with 30 ml of water. The precipitated crystals are filtered off and washed with water. 1.3 g (73%) of 6-phenylhydrazono-11-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-11-pyrido [2,1-b] quinazoline hydrochloride with a melting point of 10 are obtained. 242-244 ° C.
Analyysi kaavalle ci9H23N4OC1 Laskettu: C 63,59 % H 6,46% N 15,61 % Cl 9,88 %Analysis for the formula c19H23N4OC1 Calculated: C 63.59% H 6.46% N 15.61% Cl 9.88%
Saatu: C 63,21 % H 6,28% N 15,75 % Cl 9,65 % 20 -, -4 '0 (n s It0'-'” 70897 ίΝ »o n () r <( r-< ·—( * _ CO 10 m O) 3 I ffl 1(1 ,f O) 4J ·* f* r» **.Found: C 63.21% H 6.28% N 15.75% Cl 9.65% 20 -, -4 '0 (ns It0'-' ”70897 ίΝ» on () r <(r- <· - (* _ CO 10 m O) 3 I ffl 1 (1, f O) 4J · * f * r »**.
<e3 en *t m v (13 w O m fo in O io o cg U r» f« ^ ΙΠ h r( <0 (.0 (0 10 ^ o co en i^.<e3 en * t m v (13 w O m fo in O io o cg U r »f« ^ ΙΠ h r (<0 (.0 (0 10 ^ o co en i ^.
•h _ ^ o ω to tn *· ·» « >i n to rr ro >1 ·- t —t ,—( r-l• h _ ^ o ω to tn * · · »«> i n to rr ro> 1 · - t —t, - (r-l
pHpH
ifl N (M li) (J) •p ζ . ω ίο n o φ r£ JL 1* Λ ** 0\ <u 3 o 'i in m P -p w ^ 'i -1 o en £ S en m o o ·? 2 υ n u-j fv, ^ifl N (M li) (J) • p ζ. ω ίο n o φ r £ JL 1 * Λ ** 0 \ <u 3 o 'i in m P -p w ^' i -1 o en £ S en m o o ·? 2 υ n u-j fv, ^
^ ID ID ID ID^ ID ID ID ID
pp
CDCD
•H G O Γ3 m <0 5 o O CD o ^ g * * * * 3 ·Η Z Z Z 2• H G O Γ3 m <0 5 o O CD o ^ g * * * * 3 · Η Z Z Z 2
g P w (D O OMg P w (D O OM
-ι-t HJ CM <—l oj f\j (j H -P > I x X X x-ι-t HJ CM <—l oj f \ j (j H -P> I x X X x
Qj (Π ·-· en Ή r-l G 6 (0 CM r-C CM ΓΜ (ö ω λ; o o o (j > (0Qj (Π · - · en Ή r-l G 6 (0 CM r-C CM ΓΜ (ö ω λ; o o o (j> (0
Π3 OΠ3 O
-v I- f: S S S!-v I- f: S S S!
t* "> rs Xt * "> rs X
Z Z rv .O r+ \ . t V. ^ \ a n rv o ojZ Z rv .O r + \. t V. ^ \ a n rv o oj
tsj CO 03 CO CMtsj CO 03 CO CM
-I CM X-I CM X
M -C JZ JZ tl) Ν Oi O. CL o x. o « pM -C JZ JZ tl) Ν Oi O. CL o x. o «p
UJUJ
M ' — CL) n . p* nM '- CL) n. p * n
g.H * 3: X X Xg.H * 3: X X X
> Ό n· (T3 >i m ^- v ^ -t.> Ό n · (T3> i m ^ - v ^ -t.
e oe o
G CD a I X X XG CD a I X X X
CU G ^ en -h •H 3 Oi <u Λί 5:CU G ^ en -h • H 3 Oi <u Λί 5:
rl 3 H Orl 3 H O
>H S Oi I X X X> H S Oi I X X X
n 4~*n 4 ~ *
X UJX UJ
m <u u Om <u u O
-p ne Σ; o o 5¾ 7 7 7 x-p ne Σ; o o 5¾ 7 7 7 x
3 ^ CM CM CM3 ^ CM CM CM
rp . e S ΓΛ · · · « 2 m O -I CM n p w n en n n 2^ 70897 Z ri f μ ^ κ n !J N U N ΙΟ ft ft ft ft ft ft 'o r; ft. cm ./ ft «o n rs to to io .t κ ft ft ,-1 ^ -H “ I rH r-4 ,-1 H H 3 ft 3 X ft ft ’* (O 10 CO if) Q CM r> in 5 'Ί '1 ft. «O ui IO rn ft to CM ft Π3 * ·. · ··· r r « rt ,n tn 111 ® ® n m io io m (0 " ° * Ο 8 -. « ·! S 3 ?t 3 SJSSksϊίϋ; ° ** ^p^cn|no)OMN-4 h z 2 * T ^ ft. ™ ft S ft o ft I -ftSSSftftftftft ftrp. e S ΓΛ · · · «2 m O -I CM n p w n en n n 2 ^ 70897 Z ri f μ ^ κ n! J N U N ΙΟ ft ft ft ft ft ft 'o r; ft. cm ./ ft «on rs to to io .t κ ft ft, -1 ^ -H“ I rH r-4, -1 HH 3 ft 3 X ft ft '* (O 10 CO if) Q CM r> in 5 'Ί' 1 ft. «O ui IO rn ft to CM ft Π3 * ·. · ··· rr «rt, n tn 111 ® ® nm io io m (0" ° * Ο 8 -. «·! S 3? T 3 SJSSksϊίϋ; ° ** ^ p ^ cn | no) OMN-4 hz 2 * T ^ ft. ™ ft S ft o ft I -ftSSSftftftftft ft
rHrH
a> nj ftnuiaocomiDaNin tx P ,rf 3 ·*· ,rrr< «“f^r· · w +) in m m co N n cn io io in ^ 'S «> Si2OroO^l0|SCDr)m £ * αση.ο n ^ σι ftft ft ft ft -I-1 ft (j Sft^ftftT?00^0™ o coiD^Nrvrs-inNrvio iv M u •H rH μ χ ™ S „ u a n tv ft 3 S oooooooooon H ft ft ft 'ft ^ O' CO % \t ftv ' o „ -H rt W CV CM CM cv OJ cv ft ft fta> nj ftnuiaocomiDaNin tx P, rf 3 · * ·, rrr <«“ f ^ r · · w +) in mm co N n cn io io in ^ 'S «> Si2OroO ^ l0 | SCDr) m £ * αση. ο n ^ σι ftft ft ft ft -I-1 ft (j Sft ^ ftftT? 00 ^ 0 ™ o coiD ^ Nrvrs-inNrvio iv M u • H rH μ χ ™ S „uan tv ft 3 S oooooooooon H ft ft ft 'ft ^ O' CO% \ t ftv 'o „-H rt W CV CM CM cv OJ cv ft ft ft
C -H > "X— ^v_ 3! 31 I X X J X x XC -H> "X— ^ v_ 3! 31 I X X J X x X
5 art ft ft 2 ft ft. ft ° η 01 ο. σι5 art ft ft 2 ft ft. ft ° η 01 ο. σι
> G rt f ft f ft , , , ft , f* N W N -< rH> G rt f ft f ft,,, ft, f * N W N - <rH
rt Ury ocjcjoocjcjcjcju o ort Ury ocjcjoocjcjcjcju o o
PP
Π S S^OO’W'iCOCMrHoiCOai _ J^*"5 ^t^rv-Ml^rtTt^fincO 10 W"* ~Λ ™ „SRsssisp: SoΠ S S ^ OO’W'iCOCMrHoiCOai _ J ^ * "5 ^ t ^ rv-Ml ^ rtTt ^ fincO 10 W" * ~ Λ ™ „SRsssisp: So
__/ 1>_ \ a «“ϊ'ίϊ'ί’ίϊ” 1 O__ / 1> _ \ a «“ ϊ'ίϊ'ί’ίϊ ”1 O
)=< SS8S2S- " M -C X χ χ χ χ χ jb °Γ K ft ft r-ft .£ ® ^ O a X ft ftftOX'-UJ 0) ω a. 73 χ — I I 2 I I I Σ C l ft -Ä ”i’’."iÄ ή II "“ 1 f f 1 f f f έ ί ? £) = <SS8S2S- "M -CX χ χ χ χ χ jb ° Γ K ft ft r-ft. £ ® ^ O a X ft ftftOX'-UJ 0) ω a. 73 χ - II 2 III Σ C l ft -Ä ”i ''." IÄ ή II "" 1 ff 1 fff έ ί? £
JS =”5 o>o> en o> σ> A ώ A AJS = ”5 o> o> en o> σ> A ώ A A
Π-ΛΙ gg K ιχχχχχχχχχ χ tn -hΠ-ΛΙ gg K ιχχχχχχχχχ χ tn -h
rH fOrH fO
a) λ:a) λ:
„ * S ^IXXIIIIII X„* S ^ IXXIIIIII X
o 2 K *xxxxxiXI1; Io 2 K * xxxxxiXI1; I
M PM P
3 a) ε3 a) ε
3 -rH3 -rH
rt 1Λ *·····*· H W ^ IO N m O) O ,H CM m * cococoncocortn ft ft 5 22 7 0 8 9 7rt 1Λ * ····· * · H W ^ IO N m O) O, H CM m * cococoncocortn ft ft 5 22 7 0 8 9 7
Keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö välituotteina valmistettaessa indolo/2-' ,3’ :3 ,^7pyrido/2,l^fc^kinatsolin- 5-oneja.Use of the compounds of the invention as intermediates in the preparation of indolo [2- ', 3': 3,7-pyrido [2,1-f] quinazolin-5-ones.
Esimerkki IExample I
5 1 g 6-/_(4-metyylifenyyli)-hydratsirio7-6,7,8,9-tet- rahydro-llH-pyrido/2,1-b/kinatsolin-ll-onia lisätään pienissä annoksissa 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen 5 minuutin kuluessa. Yllä esitetyn aineen lisäämisen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 30 mi-10 nuutin ajan 180°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennetaan 40 ml:ksi vedellä ja liuoksen pH säädetään 5:ksi lisäämällä 25 til./paino-% ammoniumhydroksidiliuosta. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan tuote liuotetaan dimetyyliformamidiin ja sitä käsitellään 15 aktiivihiilellä 100°C:ssa. Dimetyyliformamidiliuos laimennetaan vedellä, jonka jälkeen saadaan kellanvalkoisia kiteitä, jotka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivauksen jälkeen saadaan 0,6 g (63 %) 10-metyyli-7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2',3';3,4/pyrido/2,l-b7kinatsolin-5-onia.5 g of 6 - [(4-methylphenyl) -hydrazirio] -6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-b] quinazolin-11-one are added in small portions to 10 g of polyphosphoric acid , heated to 180 ° C for 5 minutes. After the addition of the above substance, the reaction mixture is stirred for 30 ml to 10 minutes at 180 ° C. After cooling, the mixture is diluted to 40 ml with water and the pH of the solution is adjusted to 5 by adding 25% v / w ammonium hydroxide solution. The precipitated crystals are filtered off and washed with water. After drying, the product is dissolved in dimethylformamide and treated with activated carbon at 100 ° C. The dimethylformamide solution is diluted with water to give off-white crystals which are filtered and washed with water. After drying, 0.6 g (63%) of 10-methyl-7,8-dihydro-5H, 13H-indolo [2 ', 3'; 3,4-pyrido [2,1-b] quinazolin-5-one are obtained.
20 Analyysi kaavalle C^H^N^O20 Analysis for the formula C ^ H ^ N ^ O
laskettu: C 75,72 % H 5,01 % N 13,94 % saatu: C 75,43 % H 4,99 % N 14,05 %.calculated: C 75.72% H 5.01% N 13.94% found: C 75.43% H 4.99% N 14.05%.
Esimerkki IIExample II
1 g 6-,M4-kloorifenyyli) -hydratsonof/-6,7,8,9-tetra-25 hydro-llH-pyrido/2,l-fcT/kinatsolin-ll-onia lisätään 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen, ja seosta sekoitetaan 20 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Jäähdyttyään seos laimennetaan 40 ml :11a vettä ja sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan tuote kiteytetään uudelleen di-30 metyyliformamidin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saadaan 0,77 g (81 %) 10-kloori-7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2 ' ,3 ' ;3,4/py-rido £2,l-b7kinatsolin-5-onia, joka sulaa välillä 310°-312°C. Analyysi kaavalle C^gH^N^OCl laskettu: C 67,19 % H 3,76 % N 13,05 % Cl 11,01 % 35 saatu: C 67,11 % H 3,74 % N 13,13 % Cl 10,97 %.1 g of 6- (M4-chlorophenyl) -hydrazono [6,7,8,9-tetra-25-hydro-11H-pyrido [2,1-c] (quinazolin-11-one) is added to 10 g of polyphosphoric acid, which is heated to 180 ° C, and the mixture is stirred for 20 minutes at this temperature. After cooling, the mixture is diluted with 40 ml of water and the precipitate is filtered off and washed with water. After drying, the product is recrystallized from a mixture of di-30 methylformamide and ethyl acetate. 0.77 g (81%) of 10-chloro-7,8-dihydro-5H, 13H-indolo [2 ', 3'; 3,4-pyrido [2,1-b] quinazolin-5-one are obtained, which melts between 310 ° -312 ° C. Analysis for C 18 H 19 N 2 O 2 OCl calculated: C 67.19% H 3.76% N 13.05% Cl 11.01% 35 Found: C 67.11% H 3.74% N 13.13% Cl 10.97%.
23 7 0 8 9 723 7 0 8 9 7
Esimerkki IIIExample III
1 g 6-/(4-syanofenyyli)-hydratsono7~6,7,8,9-tetrahyd-ro-llH-pyrido/2,1-ET/kinatsolin-ll-onia kuumennetaan 10 g:ssa polyfosforihappoa 180°C:ssa 30 minuutin ajan. Jäähdyttyään 5 reaktioseos laimennetaan 40 ml :11a vettä ja pH säädetään 5:ksi lisäämällä 25 til./paino-% ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 0,88 g (92 %) 10-syano-7,8-dihydro-5H,13H-indo-lo/2~' ,3 1 ; 3,47pyrido/2 , l-b7kinatsolin-5-onia, joka uudel-10 leen kiteytettynä dimetyyliformamidista sulaa 255°C:ssa.1 g of 6 - [(4-cyanophenyl) -hydrazono] -6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido [2,1-ET] quinazolin-11-one is heated in 10 g of polyphosphoric acid at 180 ° C: for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture is diluted with 40 ml of water and the pH is adjusted to 5 by adding 25% v / w ammonium hydroxide solution. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried. 0.88 g (92%) of 10-cyano-7,8-dihydro-5H, 13H-indolo [2 '', 3 l are obtained; 3,47-pyrido [2,1-b] quinazolin-5-one, which, recrystallized from dimethylformamide, melts at 255 ° C.
Analyysi kaavalle c^9Hi2N4° laskettu:C 73,06 % H 3,87 % N 17,93 % saatu: C 72,95 % H 3,86 % N 17,90 %.Analysis for C 19 H 19 N 4 O calculated: C 73.06% H 3.87% N 17.93% Found: C 72.95% H 3.86% N 17.90%.
Esimerkki IVExample IV
15 1 g 6-/_(4-fenyylioksifenyyli) -hydratsono/-6,7,8,9- tetrahydropyrido/2,l-b/kinatsolin-ll-onia lisätään 15 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen ja seosta pidetään tässä lämpötilassa 20 minuutin ajan. Jäähdyttyään reaktioseos laimennetaan 50 ml :11a vettä ja jäähty-20 misen aikana pH säädetään 5:ksi lisäämällä 25 til/paino-% ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan seos liuotettuna 5 ml:aan di-metyyliformamidia siirretään 1 cm läpimittaiselle pylväälle, joka on täytetty 15 g:11a Kieselgeeliä hiukkaskooltaan 25 0,1-0,2 mm, ja eluoidaan etyyliasetaatilla. Saadaan 0,4 g (41 5) 10-fenyylioksi-7,8-dihydro-5H ,l3H--indolq'2 ' ,3 ' ;3,47-pyrido/j2 ,l-b7kinatsolin-5-onia, joka etyyliasetaatista uu-delleenkiteytettynä sulaa välillä 276-278°C.15 g of 6 - [(4-phenyloxyphenyl) -hydrazono] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [2,1-b] quinazolin-11-one are added to 15 g of polyphosphoric acid heated to 180 ° C. and the mixture is maintained at this temperature for 20 minutes. After cooling, the reaction mixture is diluted with 50 ml of water and, during cooling, the pH is adjusted to 5 by adding 25% w / w ammonium hydroxide solution. The precipitated product is filtered off and washed with water. After drying, the mixture dissolved in 5 ml of dimethylformamide is applied to a 1 cm diameter column packed with 15 g of Kieselgel with a particle size of 0.1-0.2 mm and eluted with ethyl acetate. 0.4 g of (41 5) 10-phenyloxy-7,8-dihydro-5H, 13H-indole-2 ', 3', 3,47-pyrido [1,2-b] quinazolin-5-one is obtained, which is obtained from ethyl acetate. when recrystallized, it melts between 276-278 ° C.
Analyysi kaavalle C24H17N3°2 30 laskettu: C 75,97 % H 4,51 % N 11,07 % saatu: C 76,09 % H 4,55 % N 11,02 %.Analysis for C 24 H 17 N 3 O 2 Calculated: C 75.97% H 4.51% N 11.07% Found: C 76.09% H 4.55% N 11.02%.
Esimerkki VExample V
10 g 6-fenyyli-hydratsono-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido/2 ,Ι-Φ/kinatsolin-ll-onia lisätään 100 g:aan polyfos-35 forihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen, ja reaktioseosta kuumennetaan 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa, kunnes kaa- 70897 24 sun kehitys lakkaa. Seos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 200 ml:11a vettä tasaisesti jäähdyttäen. Liuoksen pH säädetään 5:ksi lisäämällä 25 til./paino-% ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote suodatetaan ja 5 pestään vedellä. Kuivuttuaan saadaan 8,8 g (93 %) 5-okso- 1,2,3,4,7,8-heksahydro-5H,13H-indolo/2',3';3,£7pyrido/2,1-b/-kinatsoliinia, joka etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä sulaa välillä 259-261°C.10 g of 6-phenylhydrazono-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-pyrido [2,2-d] quinazolin-11-one are added to 100 g of polyphosphine-35-formic acid, which is heated to 180 ° C, and the reaction mixture is heated for 30 minutes at this temperature until the evolution of gas ceases. The mixture is then cooled to room temperature and diluted with 200 ml of water with uniform cooling. The pH of the solution is adjusted to 5 by adding 25 v / w% ammonium hydroxide solution. The precipitated product is filtered off and washed with water. After drying, 8.8 g (93%) of 5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo [2 ', 3'; 3,7-pyrido / 2,1-b / -quinazoline, which, when recrystallized from ethyl acetate, melts between 259-261 ° C.
Analyysi kaavalle C^H^N^O 10 laskettu: C 74,20 % H 5,88 % N 14,42 % saatu: C 74,08 % H 5,84 % N 14,48 %.Analysis calculated for C 74 H 20 N 2 O 10: C 74.20% H 5.88% N 14.42% Found: C 74.08% H 5.84% N 14.48%.
Esimerkki VIExample VI
1 g 6-(4-metyyli-fenyylihydratsono)-9-metyyli- 1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido^2,l-b7kinatsolin-ll-onia 15 lisätään 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen, ja reaktioseosta kuumennetaan 40 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Jäähdyttyään seos laimennetaan 60 ml:11a vettä. Saadaan kellanvalkoinen sakka, joka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan saatu kiinteä aine liuotetaan 20 kloroformiin ja liukenematon osa suodatetaan pois. Liuosta käsitellään aktiivihiilellä ja se haihdutetaan. Saatu kel-lanvalkea öljy kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 0,4 g 7,10-dimetyyli-5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahydro-5H, 13H-indolo/2',3';3,£7pyrido/2,1-b/kinatsoliinia, joka su-25 laa 220°C:ssa.1 g of 6- (4-methyl-phenylhydrazono) -9-methyl-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-pyrido [2,1-b] quinazolin-11-one is added 10 g: polyphosphoric acid heated to 180 ° C and the reaction mixture is heated for 40 minutes at this temperature. After cooling, the mixture is diluted with 60 ml of water. An off-white precipitate is obtained which is filtered and washed with water. After drying, the solid obtained is dissolved in chloroform and the insoluble matter is filtered off. The solution is treated with activated carbon and evaporated. The resulting off-white oil is recrystallized from ethyl acetate. 0.4 g of 7,10-dimethyl-5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo [2 ', 3'; 3,7-pyrido / 2,1- b) quinazoline, which su-25 la at 220 ° C.
Analyysi kaavalle C20H21N3° laskettu: C 75,20 % H 6,62 % N 13,15 % saatu: C 75,11 % H 6,70 % N 13,22 %.Analysis for C 20 H 21 N 3 O calculated: C 75.20% H 6.62% N 13.15% Found: C 75.11% H 6.70% N 13.22%.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU155980 | 1980-06-24 | ||
| HU801559A HU183173B (en) | 1980-06-24 | 1980-06-24 | Process for producing 6-hydrazono-pyrido-aracket-2,1-b-bracket closed-quinazolin-11-ones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811970L FI811970L (en) | 1981-12-25 |
| FI70897B true FI70897B (en) | 1986-07-18 |
| FI70897C FI70897C (en) | 1986-10-27 |
Family
ID=10955013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811970A FI70897C (en) | 1980-06-24 | 1981-06-23 | 6-HYDRAZONOPYRIDO / 2,1-B / QUINAZOLIN-11-ONDERIVAT FOR THE PRODUCTION OF BUTTER PRODUCTS WITH FRAMSTATION OF THE INDOLO / 2 ', 3': 3,4 / PYRIDO / 2,1-B / QUINAZOLINE-5-ONER |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5738781A (en) |
| AT (1) | AT379393B (en) |
| AU (1) | AU544360B2 (en) |
| BE (1) | BE889339A (en) |
| CA (1) | CA1167842A (en) |
| CH (1) | CH648312A5 (en) |
| CS (1) | CS296285A2 (en) |
| DD (1) | DD160060A5 (en) |
| DE (1) | DE3124577A1 (en) |
| DK (1) | DK277281A (en) |
| ES (1) | ES8203370A1 (en) |
| FI (1) | FI70897C (en) |
| FR (1) | FR2485534A1 (en) |
| GB (1) | GB2080291B (en) |
| GR (1) | GR74608B (en) |
| HU (1) | HU183173B (en) |
| IL (1) | IL63061A (en) |
| IT (1) | IT1144814B (en) |
| NL (1) | NL8102935A (en) |
| NO (1) | NO157142C (en) |
| PL (2) | PL129635B1 (en) |
| PT (1) | PT73248B (en) |
| SE (1) | SE441829B (en) |
| SU (2) | SU1192614A3 (en) |
| YU (1) | YU42722B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194196A (en) * | 1979-07-17 | 1983-07-15 | Ici Australia Ltd | -(quinoxalin-2-yl(oxy or thio) phen (oxy or ylthio)-alkanoic acid derivatives or precursors |
| AT377586B (en) * | 1981-06-30 | 1985-04-10 | Erba Farmitalia | METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED PYRROLO- (2,1-B) -QUINAZOLINES AND PYRIDO (2,1-B) -QUINAZOLINES |
| JPS5987269A (en) * | 1982-11-12 | 1984-05-19 | Nissan Motor Co Ltd | Fuel injection valve |
| JPS61126367A (en) * | 1984-11-24 | 1986-06-13 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | Fuel injection device |
| JPS61129457A (en) * | 1984-11-27 | 1986-06-17 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | Multi-fuel-valve injector |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1980
- 1980-06-24 HU HU801559A patent/HU183173B/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-09 IL IL63061A patent/IL63061A/en unknown
- 1981-06-18 NL NL8102935A patent/NL8102935A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-06-18 CS CS852962A patent/CS296285A2/en unknown
- 1981-06-22 ES ES503266A patent/ES8203370A1/en not_active Expired
- 1981-06-22 GR GR65305A patent/GR74608B/el unknown
- 1981-06-22 FR FR8112209A patent/FR2485534A1/en active Granted
- 1981-06-23 GB GB8119298A patent/GB2080291B/en not_active Expired
- 1981-06-23 DK DK277281A patent/DK277281A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-06-23 AU AU72081/81A patent/AU544360B2/en not_active Ceased
- 1981-06-23 YU YU1564/81A patent/YU42722B/en unknown
- 1981-06-23 CH CH4143/81A patent/CH648312A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 PL PL1981235214A patent/PL129635B1/en unknown
- 1981-06-23 DE DE19813124577 patent/DE3124577A1/en not_active Withdrawn
- 1981-06-23 SE SE8103940A patent/SE441829B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 SU SU813301195A patent/SU1192614A3/en active
- 1981-06-23 CA CA000380416A patent/CA1167842A/en not_active Expired
- 1981-06-23 NO NO812143A patent/NO157142C/en unknown
- 1981-06-23 IT IT67869/81A patent/IT1144814B/en active
- 1981-06-23 FI FI811970A patent/FI70897C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 BE BE0/205178A patent/BE889339A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 PT PT73248A patent/PT73248B/en unknown
- 1981-06-23 AT AT0277081A patent/AT379393B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 PL PL1981231826A patent/PL129623B1/en unknown
- 1981-06-24 JP JP9813381A patent/JPS5738781A/en active Pending
- 1981-06-26 DD DD81231194A patent/DD160060A5/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-18 SU SU823436303A patent/SU1191449A1/en active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2223081C (en) | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives | |
| CA2347474C (en) | Bicyclic nitrogen heterocycles | |
| Kabri et al. | Microwave-assisted synthesis in aqueous medium of new quinazoline derivatives as anticancer agent precursors | |
| Roschger et al. | Nucleophilic substitution and ring closure reactions of 4‐chloro‐3‐nitro‐2‐quinolones | |
| CZ292311B6 (en) | Pyridazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which the derivatives are comprised | |
| Abdallah et al. | Synthesis and Biological Activities of 7‐Arylazo‐7H‐pyrazolo [5, 1‐c][1, 2, 4] Triazol‐6 (5H)‐Ones and 7‐Arylhydrazono‐7H‐[1, 2, 4] triazolo [3, 4‐b][1, 3, 4] thiadiazines | |
| Wippich et al. | Regioselective Preparation of 1-(Bromomethyl)-5H-thiazolo [3, 2-a] quinazolin-5-ones and Analogous 5H-Thieno [3, 2-e] thiazolo [3, 2-a] pyrimidin-5-ones from Fused 2-(Alkenylthio) pyrimidin-4-ones | |
| FI70897B (en) | 6-HYDRAZONE-PYRIDO / 2,1-B / QUINAZOLINE-11-ONDERIVAT FOR THE PRODUCTION OF MAMMAL PRODUCTS WITHOUT FRAMSTAELLNING AV INDOLO / 2 ', 3': 3,4 / PYRIDO / 2,1-B / QUINAZOLINE-5-ONER | |
| Ibrahim et al. | Synthesis and antifungal activity of novel polyheterocyclic compounds containing fused 1, 2, 4-triazine moiety | |
| Al-Shaar et al. | The synthesis of heterocycles via addition–elimination reactions of 4-and 5-aminoimidazoles | |
| Hafez et al. | Synthesis of some pyrimido [4′, 5′: 4, 5] thieno [2, 3‐b] quinolines and related heterocycles | |
| Mekheimer | Fused quinoline heterocycles I. First example of the 2, 4-diazidoquinoline-3-carbonitrile and 1-aryl-1, 5-dihydro-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexaazaacephenanthrylenes ring systems | |
| US5569661A (en) | Process for the production of b-carbolines | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| Hormi et al. | 2-Aryl-4-quinolones and fused quinolines from. beta.-chloroarylidenemalonates and related chloro esters | |
| Farghaly et al. | A Facile One-pot Synthesis and Antimicrobial Activity of Pyrido [2, 3-d][1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrimidin-5-ones | |
| US3910911A (en) | Production of quinazolinone compounds | |
| Khattab et al. | Ring closure reaction of 5‐hydroxy‐pyrido [2, 3‐d] pyrimidine‐2, 4, 7‐triones to benzo [b] pyrimido [4, 5‐h] 1, 6‐naphthyridine‐1, 3, 6‐triones | |
| CA2461572C (en) | Polycyclic compounds having anti-tumor activity | |
| US4395549A (en) | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones | |
| Brukstus et al. | A facile synthesis of benzo [4, 5] imidazo [2, 1-b]-pyrimido [5, 4-f][1, 3, 4] thiadiazepines | |
| Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 45 [1]. Synthesis of 6‐arylhydrazono‐6, 7, 8, 9‐tetrahydro‐11H‐pyrido‐[2, 1‐b] quinazolin‐11‐ones | |
| Amer et al. | Zur Chemie der Cinnoline, 1. Mitt. Synthese und Reaktionen von (4-Amino-cinnolin-3-yl)-p-tolyl-methanonen | |
| Vaskevych et al. | Cyclizations of Alkenyl (Alkynyl)‐Functionalized Quinazolinones and their Heteroanalogues: A Powerful Strategy for the Construction of Polyheterocyclic Structures | |
| Paramonov et al. | One-step synthesis of a novel heterocyclic system: Spiro [[1, 4] thiazino-[4, 3-a] quinoline-5, 5′-pyrimidine]. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |