FI102754B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsino£4,5-b|kinoliini en tai niiden alkyyli- tai asyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsino£4,5-b|kinoliini en tai niiden alkyyli- tai asyylijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102754B FI102754B FI922099A FI922099A FI102754B FI 102754 B FI102754 B FI 102754B FI 922099 A FI922099 A FI 922099A FI 922099 A FI922099 A FI 922099A FI 102754 B FI102754 B FI 102754B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dione
- quinoline
- formula
- alkyl
- chloro
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 130
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 266
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 77
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 21
- QZWYCFYTWWTGQD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O QZWYCFYTWWTGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- XQHDNGHMKWHGRH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-9-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(Cl)=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O XQHDNGHMKWHGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- MUBUVSOVCWEGGH-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound Oc1c2ccc(Cl)cc2nc2c1c(OC(=O)CCc1ccccc1)n[nH]c2=O MUBUVSOVCWEGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- VCAFYGHTTLRWID-UHFFFAOYSA-N 10-amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=C1C=CC=CC1=N2 VCAFYGHTTLRWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKESGPHZYDVCCJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-9-ethyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC(Br)=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O OKESGPHZYDVCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCESISKHPBQXOF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=NC1=CC(Cl)=CC=C1C=2 VCESISKHPBQXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXBDYHNALJUVHY-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O NXBDYHNALJUVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- BWGUQNLLOGKYEI-UHFFFAOYSA-N pyridazino[4,5-b]quinoline Chemical compound C1=NN=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BWGUQNLLOGKYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNQJIUJFYRTHQP-UHFFFAOYSA-N pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)N=NC(=O)C3=NC2=C1 XNQJIUJFYRTHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODYWLIZMVJEOER-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,3-dicarbohydrazide Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(=O)NN)C(C(=O)NN)=CC2=C1 ODYWLIZMVJEOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100030878 Cytochrome c oxidase subunit 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101000919849 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 abstract 1
- BOYBQQBDCOIBIR-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-f]cinnoline Chemical compound N1=CC=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=N1 BOYBQQBDCOIBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 253
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 130
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 111
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 98
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 84
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 81
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000463 material Substances 0.000 description 53
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 47
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 31
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 31
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 12
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 12
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 11
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N Pseudoisatin Natural products C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- PKEFQSLNTJXAEE-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 3-o-ethyl 6-oxo-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(=O)CCC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)OCC)CC21 PKEFQSLNTJXAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHKXUMGWWSETDH-UHFFFAOYSA-N 7,9-dichloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(O)=C1C(Cl)=CC(Cl)=CC1=N2 ZHKXUMGWWSETDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 5
- 101000933374 Gallus gallus Brain-specific homeobox/POU domain protein 3 Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- HVPQMLZLINVIHW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 HVPQMLZLINVIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKECUUGNLPIWBL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O LKECUUGNLPIWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 3
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRQAPXRWIQRUBR-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(I)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O QRQAPXRWIQRUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTVQNVIRGFXAOP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O WTVQNVIRGFXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTDMAVCUWHCGAL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-chloro-7-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound CC1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 OTDMAVCUWHCGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBGBURCIVFZCCV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 YBGBURCIVFZCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N dimethyl quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- MYKHANQTTIRZJK-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3,4-dione Chemical class O=C1C=CN=NC1=O MYKHANQTTIRZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- IVCNGLCGRMIKPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,4,5-trichlorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 IVCNGLCGRMIKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005190 thiohydroxy group Chemical group 0.000 description 3
- MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dioxoindole-1-carbonyl) 2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)OC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYHHGLULQDOFGC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 IYHHGLULQDOFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSGWUUQKZJOXJT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-methoxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=C1Cl MSGWUUQKZJOXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NITWUCXIONWXNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1C(O)=O NITWUCXIONWXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NXZLTPQEYLXQCH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound NC(=O)C=NO NXZLTPQEYLXQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GNFMBCBDTFAEHM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl GNFMBCBDTFAEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSHOVTFFTLJOTD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(=O)NNC2=O XSHOVTFFTLJOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPAQYCIEIXDIQG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC(N)=CC(Br)=C1 YPAQYCIEIXDIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- XUZCJDBXXYJXDD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 XUZCJDBXXYJXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- SHOAYKZGNWFWSU-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC(C)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 SHOAYKZGNWFWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHIANQJNIOBETN-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 RHIANQJNIOBETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFDNUPRGKMKTDE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound BrC1=CC(CC)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 RFDNUPRGKMKTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NYWOXCHAPWQNFC-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound IC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 NYWOXCHAPWQNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVZBWONCSHFMMM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 DVZBWONCSHFMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YELXVMUMHRDCKE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2Br YELXVMUMHRDCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQWJHKXZNYULX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-ethyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(CC)=CC=2Br XSQWJHKXZNYULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RAADLXMPZLKGDQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2I RAADLXMPZLKGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIZGBTDENGRWRS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2OC KIZGBTDENGRWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZKHMFPHKEERP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 ZDZKHMFPHKEERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWMGEBJAIADKNE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 AWMGEBJAIADKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVDQFSUGDPBPPT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=C(C(=O)O)NC2=C1 YVDQFSUGDPBPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHKAOEGXBSERHX-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound IC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 PHKAOEGXBSERHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBVFQMWQWRMWAX-UHFFFAOYSA-N 7,9-dimethyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O XBVFQMWQWRMWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDGHWWQDMPEMKS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(Br)=CC=2 PDGHWWQDMPEMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001115115 Tatera indica Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- FIPPDGPWGNPGNT-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-nitro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 FIPPDGPWGNPGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKOVVJKJPKRPDR-UHFFFAOYSA-N diethyl 7-bromo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 GKOVVJKJPKRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHQQMWNGBRHPMN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4,7-dichloroquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(Cl)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 IHQQMWNGBRHPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNHMQLQGYRWQOT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-aminoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 NNHMQLQGYRWQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEDWJNYBNMHUOO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-bromo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 CEDWJNYBNMHUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLFMWOZSJCPROD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-bromo-7-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound OC1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=CC(CC)=CC(Br)=C21 GLFMWOZSJCPROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCTHOLKPMSQYND-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C(O)=C2C(CC)=CC=CC2=N1 XCTHOLKPMSQYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYHLAXAZIYHLIU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 JYHLAXAZIYHLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHDLCTQQDGSTHI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 JHDLCTQQDGSTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDRKEYFDDLOSG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloroquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 GLDRKEYFDDLOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGZNWLXFICYMFR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-iodo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound IC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 WGZNWLXFICYMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBWDQCAZVWNXBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 FBWDQCAZVWNXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZOUGBXQCSYAEE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound CC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 DZOUGBXQCSYAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCJYVUAEWCFCEC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-nitro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 WCJYVUAEWCFCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011551 log transformation method Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDIVAMMHVLKGKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F WDIVAMMHVLKGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPOHZHUZBACNRH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-dichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(Cl)C=C1Cl HPOHZHUZBACNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDMNQYBRBZRCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-bromo-6-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC(N)=C1C(=O)OC JIDMNQYBRBZRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKRQSYDRXNUBGE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-chloro-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(Cl)C=C1N WKRQSYDRXNUBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSNRVHNXSYBHSI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1N FSNRVHNXSYBHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGURYVWLCVIMTF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N VGURYVWLCVIMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBIKBSBCFBNSAO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1C(F)(F)F QBIKBSBCFBNSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJGNJOFWSOZKS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-bromo-4-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(N)=C(C(=O)OC)C(Br)=C1 RZJGNJOFWSOZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REOMFJKQWUJOMK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1Br REOMFJKQWUJOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVTZDOBISQNMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-chloro-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl FPVTZDOBISQNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHNHLONMLIJPAE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-chloro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(C)C=C1Cl VHNHLONMLIJPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRYSXCIRIKKJV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1Cl BXRYSXCIRIKKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- YHUVMHKAHWKQBI-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 YHUVMHKAHWKQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JPVVIDMTQFKOBR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,5-dichloro-4-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1Cl JPVVIDMTQFKOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHGUASMXKFAXFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZHGUASMXKFAXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MDFUJOVWPRVJRS-UHFFFAOYSA-N (3-acetyl-7-chloro-4,10-dioxo-5H-pyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)Oc1nn(C(C)=O)c(=O)c2nc3cc(Cl)ccc3c(O)c12 MDFUJOVWPRVJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOPHHLKPMERSF-UHFFFAOYSA-N (7,9-dichloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound Oc1c2c(Cl)cc(Cl)cc2nc2c1c(OC(=O)CCc1ccccc1)n[nH]c2=O MLOPHHLKPMERSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSXTVSPUUAEND-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O)(C)C NMSXTVSPUUAEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMWWGVSVJDOIKB-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 2-methylpropanoate Chemical compound C(C(C)C)(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O FMWWGVSVJDOIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLXXLNCFUHNNS-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O SGLXXLNCFUHNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPAGAVZFLBOCIS-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O SPAGAVZFLBOCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYVJKPFYCKNEC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl GJYVJKPFYCKNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIVDQXZAOVGGGQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LIVDQXZAOVGGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNPSPIHRJPQKW-UHFFFAOYSA-N 1-iodoindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(I)C(=O)C(=O)C2=C1 XQNPSPIHRJPQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBTZRUHOFAZSV-UHFFFAOYSA-N 10-amino-7-chloro-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=C1C=CC(Cl)=CC1=N2 VHBTZRUHOFAZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPIXLAMVWOKYRA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C(O)=O RPIXLAMVWOKYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXSPMUWIBLPJA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)NNC(=O)C3=NC2=C1 NMXSPMUWIBLPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPQFAFVFNGPHL-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxyamino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)NC1=NC=CC=C1C(O)=O CFPQFAFVFNGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFXFMPXOFRRKL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1C(O)=O ZTFXFMPXOFRRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCCN1CCOCC1 IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTMHBUDWQBDMQS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VTMHBUDWQBDMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEOXUNMAEXSIIT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OCC(N)(CO)CO VEOXUNMAEXSIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKOTCSZGOOMDC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1C(O)=O FGKOTCSZGOOMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIIUIVETQQQHX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(I)=CC=C1C(O)=O KWIIUIVETQQQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLVCKLJDZZBBNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound Cc1cc(C(O)=O)c(N)cc1C(F)(F)F YLVCKLJDZZBBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIXFLPFIIWZGF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1C(O)=O SMIXFLPFIIWZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZRBIJOVBNMIT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O XZZRBIJOVBNMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOKMOXUOIUODD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O GPOKMOXUOIUODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTAQWOXSUFGGKH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(N)=C1 QTAQWOXSUFGGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIABIDLZBNRSPR-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=C1C(O)=O DIABIDLZBNRSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRSFFRMSESRIJR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(N(Cl)NC3=O)=O)C3=NC2=C1 MRSFFRMSESRIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBKUKKHOCTXYGB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC)=CC(O)=C21 YBKUKKHOCTXYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPBIIFFJYJUHR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O ORPBIIFFJYJUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- VHYFJKJWKUEOKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(7-chloro-1,4-dioxo-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-10-yl)amino]propanoic acid Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(NCCC(=O)O)=C1C=CC(Cl)=CC1=N2 VHYFJKJWKUEOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OVENUGPMQDFGLE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OVENUGPMQDFGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenol Chemical compound [CH2]C1=CC=CC(O)=C1 OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCVHJCZBIYRQC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 CGCVHJCZBIYRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRAKBJPMLKWIW-UHFFFAOYSA-N 4-Bromoisatin Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 ITRAKBJPMLKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSCJLWFBQQLJLJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(C)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 HSCJLWFBQQLJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UUYPUFCWSUBTFP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C([N+]([O-])=O)=C1 UUYPUFCWSUBTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJMUGQIHDYSOM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=C(C(=O)O)NC2=C1 OEJMUGQIHDYSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMDVQUHXZGVGP-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2Cl KZMDVQUHXZGVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTNQNHSMNVXOX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2C KDTNQNHSMNVXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRKMPLMCSFKCRQ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2C(F)(F)F MRKMPLMCSFKCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULATDWLDJOKCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,5-dihydroxyphenyl)methylamino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(NCC=2C(=CC=C(O)C=2)O)=C1 LULATDWLDJOKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZHNWQIPRLCCX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarbohydrazide Chemical compound OC1=C(C(=O)NN)C(C(=O)NN)=NC2=CC(CC)=CC(Br)=C21 JFZHNWQIPRLCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGOFAVNIBBNJV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2Cl NIGOFAVNIBBNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKVGCRBRGVZLP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(trifluoromethyl)-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(C(F)(F)F)=CC=2Cl IMKVGCRBRGVZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYVMRSKFRIKMQL-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 CYVMRSKFRIKMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUBAHSWMPFIQZ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 WWUBAHSWMPFIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPNBQLHLMNORG-UHFFFAOYSA-N 7,9-bis(trifluoromethyl)-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O PKPNBQLHLMNORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKBWFDNPZUOEL-UHFFFAOYSA-N 7,9-dibromo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Br)=CC(Br)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O CTKBWFDNPZUOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJCDYWBBPGYTTC-UHFFFAOYSA-N 7,9-dichloro-8-methoxy-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C2NC2=C1C(=O)NNC2=O DJCDYWBBPGYTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYWQUKTKOSFHL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-oxo-1H-quinoline-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=C(C(=O)O)NC2=C1 SRYWQUKTKOSFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBIXWPYXRIJKJL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-ethyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=C(Br)C=C2CC BBIXWPYXRIJKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUKRVUZPALOFM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-9-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(Br)=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O VHUKRVUZPALOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCROCIQYYWRIIU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=C(Cl)C=C2C VCROCIQYYWRIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 7-chlorokynurenic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFXDGWSUCLGET-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(I)=CC=2 AMFXDGWSUCLGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXWVRPQCIJBIM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O PFXWVRPQCIJBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPZDUZZVYWRDJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O ZLPZDUZZVYWRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPOZJJHEXZLGG-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C([N+](=O)[O-])=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O BNPOZJJHEXZLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- DWXONYIGKYANNQ-UHFFFAOYSA-N 8-amino-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2NC2=C1C(=O)NNC2=O DWXONYIGKYANNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORYNBDLURYDZFM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2 ORYNBDLURYDZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUVPMJPUIDBBY-UHFFFAOYSA-N 9-amino-6-chloropyrrolo[3,4-b]quinoline-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=C(C(=O)NC3=O)C3=NC2=C1 BLUVPMJPUIDBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFBOHPNJRLSIH-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(Br)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O PFFBOHPNJRLSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDQBJRUCSLEOX-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-7-ethyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(CC)=CC(Br)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O ISDQBJRUCSLEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXIEIAMBLGDJB-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(Cl)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O ZGXIEIAMBLGDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOGQEPPKLDRGV-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(trifluoromethyl)-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O PCOGQEPPKLDRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVCHLVWMQDBWPC-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(OC)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O WVCHLVWMQDBWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGQHVOMZDVDQE-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O WJGQHVOMZDVDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNMWPODVXAAKJY-UHFFFAOYSA-N 9-propyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(CCC)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O JNMWPODVXAAKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- POVWKALAGZHINZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(NC2=C(C1=O)C(=CC(=C2)C(F)(F)F)Cl)C Chemical compound CC1=C(NC2=C(C1=O)C(=CC(=C2)C(F)(F)F)Cl)C POVWKALAGZHINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 101000966429 Chlamydomonas reinhardtii Dynein, 70 kDa intermediate chain, flagellar outer arm Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127486 Competitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- YCUROOLYZHVHED-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CNNC=C12 Chemical compound OC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CNNC=C12 YCUROOLYZHVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037483 POU domain, class 6, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710196406 POU domain, class 6, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC(=O)OC(C)=O BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- XTCGYRFLVLFRGW-UHFFFAOYSA-N acronycidine Chemical compound COC1=C2C=COC2=NC2=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C21 XTCGYRFLVLFRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(=O)OCC JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRIZXUCBHTXUJN-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-amino-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 PRIZXUCBHTXUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUSSKCCVSUGFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 8-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1Cl KAUSSKCCVSUGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium;diiodide Chemical class [I-].[I-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZJWOBBAYIJLNK-XFFZJAGNSA-N dimethyl (z)-2-(2-cyanoanilino)but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C(C(=O)OC)/NC1=CC=CC=C1C#N FZJWOBBAYIJLNK-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- CEESKSGLVBAUIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-chloroquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 CEESKSGLVBAUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKGVIMBVPGLRDQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)NC2=C1 KKGVIMBVPGLRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYDIPVDVKDHOQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-5,7-bis(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 OEYDIPVDVKDHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIDFNLAGZBVOR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 SNIDFNLAGZBVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDMIBZKRXXMLH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-5-propyl-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C(O)=C2C(CCC)=CC=CC2=N1 KLDMIBZKRXXMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVYWURTWJYRRN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 AKVYWURTWJYRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCUTQJILGQKIY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,6,7-trichloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 OHCUTQJILGQKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMUBONJWUJBRN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,7-dichloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 ZIMUBONJWUJBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWDMWOSOCYOLC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 USWDMWOSOCYOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRHMEZRELTZEC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 ONRHMEZRELTZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORUVSLFYAZOOR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-bromo-5-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C(O)=C2C(CC)=CC(Br)=CC2=N1 OORUVSLFYAZOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNXLMYSQWFYJE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-5-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC(C)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 NKNXLMYSQWFYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LXFCNBSPGKNSBX-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethyl-3-oxobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C(=O)C([O-])=O LXFCNBSPGKNSBX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- PKYZOWAODWDGHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(7-chloro-1,4-dioxo-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-10-yl)amino]propanoate Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(NCCC(=O)OCC)=C1C=CC(Cl)=CC1=N2 PKYZOWAODWDGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L fast yellow Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L 0.000 description 1
- 235000019233 fast yellow AB Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000002431 glycine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YKBAQPFJGZFLKA-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3,4-trichloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C(Cl)C(Cl)=C1Cl YKBAQPFJGZFLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNLNABQHLUXXQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dichloro-3-methoxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C(Cl)C(OC)=C1Cl KNLNABQHLUXXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLLPIKFMVZIWBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F PLLPIKFMVZIWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQYHUWXKIJPGK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(C)C=C1N OGQYHUWXKIJPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZICUHOFOOPVFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N DZICUHOFOOPVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFRSTYHLYPSND-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1N UBFRSTYHLYPSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEKCJQBZVNIMLD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1N CEKCJQBZVNIMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAQBJVZNPBNHGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1N VAQBJVZNPBNHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMJBWVEDDPACZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1C(=O)OC OMMJBWVEDDPACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLALCEBDEFFUEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1I WLALCEBDEFFUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSQWDVCEAXGVIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1OC ZSQWDVCEAXGVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSCATFLOSLZNRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC=CC(N)=C1C(=O)OC JSCATFLOSLZNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIUGBXPXGWQNPW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2,3,4-trichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(Cl)C(Cl)=C1Cl NIUGBXPXGWQNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDZFAGGXMGHTST-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2,4-dichloro-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(Cl)C(OC)=C1Cl IDZFAGGXMGHTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- IAAYBQPCESERMR-UHFFFAOYSA-N methyl n-(5-chloropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 IAAYBQPCESERMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KUWAAZMPJBFLEO-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trichloroaniline Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=CC=C1Cl KUWAAZMPJBFLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEPMLCBPMAYMS-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-5-ethylphenyl)-2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC(NC(=O)C=NO)=C1 VCEPMLCBPMAYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- DGGFCUPTLODMGF-UHFFFAOYSA-N pyridazine azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C1=CC=NN=C1 DGGFCUPTLODMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
102754
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsino-[4,5-b]kinoliinien tai niiden alkyyli- tai asyylijohdan-naisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään uusien pyridatsino[4,5-b]kinoliinien tai niiden alkyyli- tai asyylijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa neurologisia häiriöitä yleisesti nisäkkäillä, kuten ihmisellä. Täsmällisemmin nämä yhdisteet 10 ovat hyödyllisiä hoidettaessa halvauskohtauksia ja/tai muita hermoja rappeuttavia häiriöitä, kuten hypoglykemiaa, aivohalvausta, aivojen ohimenevää verenkiertohäiriötä, perinaataalista hapenpuutetta, epilepsiaa, psykoosia, Huntingtonin koreaa, amyotrofista lateraaliskleroosia, 15 Alzheimerin tautia, Parkinsonin tautia, Olivo-pontosere- bellaarista surkastumaa, virus-indusoitua hermorappeutu-maa, kuten AIDS:a ja siihen liittyvää dementiaa, anoksiaa, joka johtuu hukkumisesta, selkäytimestä ja aivovammasta, ja kroonista kipua, ehkäistäessä lääkkeiden ja alkoholin 20 vieroitusoireita, sekä estettäessä oopiumia sisältävien särkylääkkeiden sietokykyä ja riippuvuutta.
Erityisesti valmistettavat uudet yhdisteet ovat py-ridatsiinidioniyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia vähennettäessä neurologista rappeutumista, jota voivat ai- , , 25 heuttaa aivohalvaus ja sen tuloksena mahdollisesti oleva • · ; toiminnallinen heikentyminen. Hoito esillä olevan keksin- • · ; *· nön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä voi olla paranta- • · ·** vaa tai terapeuttista, jolloin yhdistettä annetaan iskee- misen tapahtuman jälkeen tämän tapahtuman vaikutusten lie- 'i/· 30 ventämiseksi. Hoito voi olla myös profylaktista tai pros- pektiivista, jolloin yhdistettä annetaan ennakoitaessa, .* . että iskeeminen tapahtuma saattaa tapahtua, esimerkiksi « · I potilaalla, jolla on taipumusta aivohalvaukseen.
. Tiedetään, että iskeemiset tapahtumat voivat lau- • ‘ 35 kaista dramaattisen lisääntymisen ärsyttävien aminohappo- 2 102754 jen glutamaatin ja aspartaatin ekstrasellulaarisissa pitoisuuksissa, mikä taas puolestaan voi aiheuttaa pitkittynyttä hermosolujen ärsytystä, joka johtaa massiiviseen kalsiumin virtaukseen ekstrasellulaariselta puolelta int-5 rasellulaariselle puolelle aivojen hermosoluissa. Siten voi syntyä kalsiumin ylimäärä, joka aiheuttaa solun kata-boliaan ja lopulta solun kuolemaan johtavan tapahtumasarjan. N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) reseptorikompleksin uskotaan olevan merkittävässä osassa tapahtumasarjassa, 10 joka johtaa iskeemistä tapahtumaa seuraavaan solun nekroosiin.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia useissa hermoja rappeuttavissa häiriöissä, koska ne toimivat ärsyttävinä aminohap-15 poantagonisteina. Ne voivat toimia epäsuorasti, glutamaat- tia sitovan puolen allosteerisen modulaation kautta, erityisesti toimimalla strykniinille epäherkän glysiiniresep-torin NMDA reseptorikompleksissa. Ne voivat toimia myös suoraan sitoutumalla glutamaattipuoleen itse NMDA resep-20 torikompleksissa.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää pyridat-sino[4,5-b]kinoliinien valmistamiseksi, joilla on kaava I, tai niiden alkyyli- tai asyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I", tai niiden farmaseuttisesti hyväk-25 syttävien suolojen valmistamiseksi • · • · • · :·. R7 R3 o R7 R3 OR1 3 0 11 I I It
ΐ Y YT
• · · (i) d") jossa 35 R3 on vety, hydratsino, OR9, NHR10 tai SR9; 3 102754 R4, Rs, R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, CM-alkyyli, C,.3-perfluorialkyyli, nitro, NH2 tai ORd, jossa Rd on CM -alkyyli, R1 ja R2 ovat itsenäisesti 5 (1) vety, (2) C^-alkyyli tai (3) ryhmä, jolla on kaava R®CO, jossa R8 on vety, C,.12-alkyyli, fenyyli tai fenyyli-CM-alkyyli, jolloin fe-nyylirenkaat voivat olla substituoituja 0-3 substituen- 10 tiliä, joka on halogeeni, amino, hydroksi, syaani, nitro, CM-alkyyli tai CM_alkoksi; R9 on vety ja R10 on vety tai ryhmä (CH2) nCOORb, jossa Rb on vety ja n on 1 - 6, 15 lukuun ottamatta yhdistettä, joka on a) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R3 - R7 ovat kukin vety, (b) yhdiste, jolla on kaava I", jossa R3 - R7 ovat kukin vety eivätkä R1 ja R2 kumpikaan ole etyyli tai R1 ja 20 R2 eivät ole kaavan R8CO mukaisia ryhmiä, joissa R8 on edellä määritelty, tai c) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R4 ja R5 ovat kumpikin OCH3, R3 on vety ja R6 ja R7 ovat kumpikin vety.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 25 että • · .: (a) kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen kaavan I" • · mukaisen johdannaisen, jossa R2 on CM-alkyyli, saamiseksi, • ·
käsitellään vastaavaa diesteriä, jolla on kaava IV
30 ·, 7 3
R RJ
*. : R6-^'Wv/W^CO,R13 ! 13 (*V)
^C02R
35 « 102754 jossa R3 - R7 ovat edellä määriteltyjä ja R13 on C,.3-alkyyli, hydratsiinilla, jolla on kaava H2NNHR2, 5 jossa R2 on vety tai C^-alkyyli, (b) kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi vastaava 2,3-bishydratsinokarbonyylikinoliini, jolla on kaava R7 R3
10 II
r6 CONHNH2 n'^C0NHNH2 (IVa) R4 15 jossa R3 - R7 ovat edellä määriteltyjä, suljetaan renkaaksi, tai (c) kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on karboksialkyyliamino, hydrolysoidaan vastaava esteri, 20 jossa R3 on C^-alkyylikarboksialkyyliamino, ja (d) kun halutaan kaavan I" mukainen yhdiste, jossa R1 2 ja/tai R2 on kaavan R8CO mukainen ryhmä, jossa R8 on edellä määritelty, käsitellään kaavan I mukaista yhdistettä vastaavalla asyloivalla aineella, jolla on kaava 25 *| R8COX‘ • « • · · • · jossa R8 on edellä määritelty ja X1 on tavanomainen poistuva ryhmä, ja 30 (e) kun halutaan yhdiste, jossa toinen ryhmistä R1 2 - : ! ja R sisältää asyyliryhmän, hydrolysoidaan yhdiste, jossa . : sekä ryhmä R1 että R2 sisältää asyyliryhmän, ja (f) jos halutaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, saatetaan mainittu yhdiste reagoimaan sopivan emäksen v " 35 kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin.
5 102754
Teoksesta Beilstein's Handbuch der Organischen Che-mie; julkaisusta Godard et ai., Bull. Soc. Chim. Fr. 1588 (1972); ja Reid et ai., Chem. Ber. 85. (1952) 204, jotka ovat seuraavat yhdisteet, joilla on kaavat: 5 (a) kaava I, jossa R3 - R7 ovat vety; (b) kaava I, jossa R3 on vety, R4 - R5 on OCH3, ja R6 - R7 on vety; ja (c) tietyt mono- ja diasetyloidut ja dietyyloidut kaavan I mukaiset johdannaiset.
10 Edullisia ovat ne yhdisteet, joilla on spesifiset paikkasidonnaiset isomeeriset kaavat I ja I", joissa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta jokin juuri edellä esitetyn kaavan COR8 arvoista, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
15 Edullisia ovat lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, hydratsino, amino, hydroksi ja tiohyd-roksi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Edullisia ovat lisäksi yhdisteet, jotka on saatu mono- ja diasyloimalla mikä tahansa edellä esitettyjen 20 lisäalaryhmien yhdisteistä.
Alan ammattimiehet ymmärtävät, että monet tässä hakemuksessa esitetyt yhdisteet voivat esiintyä ja ne voidaan saada useissa todellisissa tautomeerisissa muodoissa ja paikkasidonnaisissa isomeerisissa muodoissa. Mukavuus- . 25 syistä termiä "tautomeeri" tai "tautomeerinen muoto" jne.
• · . 1 2 käytetään tästä lähtien viitattaessa paikkasidonnaisiin • · 1· isomeereihin samoin kuin todellisiin tautomeereihin. On < · · • · 2 ‘ huomattava, että näiden yhdisteiden tautomeerisia muotoja voi esiintyä myös silloin, kun R3 on hydroksi, tiohydroksi, 30 amino tai alkyyliamino. On ymmärrettävä, että kaikki viit- • · · taukset mihin tahansa tiettyyn rakenteeseen sisältävät .·1 ; kaikki niiden erilaiset tautomeeriset ja paikkasidonnaiset I isomeeriset muodot, jollei toisin ole mainittu.
Vielä lisäksi alan ammattimiehet ymmärtävät, että :.· : 35 tietyt kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetri- sesti substituoidun hiiliatomin, ja vastaavasti se voi « 102754 esiintyä ja se voidaan eristää optisesti aktiivisissa ja raseemisissa muodoissa. Lisäksi on selvää, että tietyt kaavan I mukaiset yhdisteet, esimerkiksi ne, jotka sisältävät kaksoissidoksen, voivat esiintyä, ja ne voidaan 5 eristää erillisissä stereoisomeerisissä muodoissa ('E' ja 'Z') tuosta ryhmästä. Joissakin yhdisteissä voi esiintyä polymorfismia. On ymmärrettävä, että esillä oleva keksintö sisältää minkä tahansa raseemisen, optisesti aktiivisen, polymorfisen tai stereoisomeerisen muodon tai niiden 10 seokset, jolla muodolla on ominaisuuksia, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa hermoja rappeuttavia häiriöitä, kun tunnetaan hyvin, kuinka optisesti aktiivisia muotoja (esimerkiksi raseemisen muodon resoluutiolla tai synteesillä optisesti aktiivisista lähtöaineista) ja yksittäisiä Έ' 15 ja 'Z' stereoisomeereja (esimerkiksi seoksen kromatografisella erotuksella) valmistetaan ja kuinka hermoja suojaa-via ominaisuuksia määritetään jäljempänä kuvatuilla stan-dardikokeilla.
Koska ei haluta sitoutua teoriaan, uskotaan, että 20 esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja/tai R2 ovat asyyliosia, saattavat olla aktiivisia sel-laisenaan, mutta ne saattavat olla aktiivisia myös silloin, kun asyyliosa (tai kaksi asyyliosaa diasyyliyhdis-teiden kohdalla) lohkaistaan in vivo. Vaihtoehtoisesti voi 25 olla mahdollista, että jotkin asyloidut yhdisteet ovat ; *j sinänsä inaktiivisia, mutta ne tulevat aktiivisiksi sen • · jälkeen kun yksi tai kaksi asyyliosaa poistetaan in vivo, • · · .· · ja täten ne toimivat lääkkeinä, joiden vaikutus ilmenee vasta elimistön aineenvaihdunnassa (lääkkeen esiaste).
: 30 Tässä selitysosassa termit "alkyyli" ja "alkoksi" käsittävät sekä suorat että haarautuneet ketjuradikaalit, . mutta on ymmärrettävä, että viittaukset yksittäisiin radi- ' * kaaleihin, kuten "propyyli" tai "propoksi", sisältävät vain suoran ketjun ("normaali") radikaalin; haarautuneen : : : 35 ketjun isomeereihin, kuten "isopropyyli" tai "isopropok- si", viitataan erityisesti.
7 102754
Termillä "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia, jollei ole toisin esitetty.
Esimerkkejä CM-alkyylistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli ja 5 tert-butyyli,
Esimerkkejä CM-alkyylistä, joka sisältää kaksois-tai kolmoissidoksen, ovat vinyyli, 2-propenyyli (eli al-lyyli), 2-propynyyli (eli propargyyli), 2-butenyyli ja 3-butenyyli.
10 Esimerkkejä CM-alkoksista ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi ja t-butoksi.
Esimerkkejä C^-alkyylistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, heksyy-15 li, isoheksyyli, heptyyli, isoheptyyli, oktyyli, 2,2,4- trimetyylipentyyli, nonyyli, isononyyli, dekyyli, isode-kyyli, undekyyli, isoundekyyli, dodekyyli ja isododekyyli.
Esimerkkejä CM2-alkyylistä, joka sisältää kaksois-tai kolmoissidoksen, ovat vinyyli, 2-propenyyli (eli al-20 lyyli), 2-propynyyli (eli propargyyli), but-2-enyy1i, 2- pentenyyli, 3-pentenyyli, 4-pentenyyli, 4-pentynyyli, 5-heksenyyli, 5-heksynyyli, 6-heptenyyli, 6-heptynyyli, 7-oktenyyli, 7-oktynyyli, 11-dodekenyyli ja 11-dodekynyy- ·'!.* li.
25 Esimerkkejä fenyylistä, joka on substituoitu 0-3 * · ; ‘1 substituentilla, ovat fenyyli, 2-, 3- ja 4-halogeenifenyy- • · ' *: li, 2-, 3- ja 4-aminofenyyli, 2-, 3- ja 4-hydroksifenyyli, * 2-, 3- ja 4-syaanifenyyli, 2-, 3- ja 4-nitrofenyyli, 2-, 3- ja 4-metyylifenyyli, 2-, 3- ja 4-etyylifenyyli, 2-, 3- : :: 30 ja 4-propyylifenyyli, 2-, 3- ja 4-metoksifenyyli, 2-, 3- ja 4-etoksifenyyli, 2-, 3- ja 4-propoksifenyyli, ja 3,5-. dihalogeenifenyyli, 3-halogeeni-4-hydroksifenyyli ja 3,5- ‘ ; dihalogeeni-4-hydroksifenyyli.
Esimerkkejä fenyyli-CM-alkyylistä, joka on substi- : 35 tuoitu 0-3 substituentilla, ovat bentsyyli, fenyylietyy- li, fenyylipropyyli, fenyylibutyyli, 2-, 3- ja 4-halogee- 8 102754 nibentsyyli, 2-, 3- ja 4-aminobentsyyli, 2-, 3- ja 4-syaa-nibentsyyli, 2-, 3- ja 4-nitrobentsyyli, 2-, 3- ja 4-me-tyylibentsyyli, 2-, 3- ja 4-etyylibentsyyli, 2-, 3- ja 4-propyylibentsyyli, 2-, 3- ja 4-hydroksibentsyyli, 2-, 3-5 ja 4-metoksibentsyyli, 2-, 3- ja 4-etoksibentsyyli, 2-, 3-ja 4-propoksibentsyyli, ja 3,5-dihalogeenibentsyyli, 3-ha-logeeni-4-hydroksibentsyyli ja 3,5-dihalogeeni-4-hydroksibentsyyli .
Esimerkkejä C^-perfluorialkyylistä ovat trifluori-10 metyyli, pentafluorietyyli ja heptafluoripropyyli.
Erityisiä esimerkkejä CM-alkyylistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli ja tert-butyyli.
Erityisiä esimerkkejä mahdollisesti kaksois- tai 15 kolmoissidoksen sisältävistä CM-alkyyleistä ovat metyyli, etyyli, allyyli, etynyyli tai propargyyli.
Erityisiä esimerkkejä CM2-alkyyleistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, 20 heksyyli, isoheksyyli, heptyyli, isoheptyyli, oktyyli, 2,2,4-trimetyylipentyyli, nonyyli, isononyyli, dekyyli ja isodekyyli.
Erityisiä esimerkkejä kaksois- tai kolmoissidoksen sisältävistä C,.12-alkyyleistä ovat 2-propenyyli (eli allyy-25 li), 2-propynyyli (eli propargyyli), but-2-enyyli, 2-pen-; tenyyli, 3-pentenyyli, 4-pentenyyli, 4-pentynyyli, 5-hek- • ” senyyli, 5-heksynyyli, 6-heptenyyli ja 6-heptynyyli.
• · · : Erityisiä esimerkkejä 0-3 substituentilla substi- tuoidusta fenyylistä ovat fenyyli, 2- ja 4-halogeenifenyy-: :: 30 li, 2- ja 4-aminofenyyli, 2- ja 4-hydroksifenyyli, 2- ja 4-syaanifenyyli, 2- ja 4-nitrofenyyli, 2- ja 4-metyylife-. nyyli, 2-, 3- ja 4-metoksifenyyli, sekä 3,5-dihalogeeni- ) fenyyli ja 3,5-dihalogeeni-4-hydroksifenyyli.
Erityisiä esimerkkejä 0-3 substituentilla substi-: : : 35 tuoidusta fenyyli-CM-alkyylista ovat bentsyyli, fenyyli- 9 102754 etyyli, 2- ja 4-halogeenibentsyyli, 2- ja 4-syaanibentsyy-li, 2- ja 4-nitrobentsyyli, 2- ja 4-metyylibentsyyli, 2-ja 4-hydroksibentsyyli, 2- ja 4-metoksibentsyyli sekä 3,5-dihalogeenibentsyyli ja 3,5-dihalogeeni-4-hydroksibentsyy-5 li.
Erityisiä esimerkkejä halogeeneista ovat kloori, bromi ja jodi.
Erityisiä esimerkkejä C,.3-perfluorialkyyleistä ovat trifluorimetyyli ja pentafluorietyyli.
10 Erityisiä arvoja symbolille n ovat 1-4.
Edullisia kaavan I tai I" mukaisia yhdisteitä ovat: (a) 7-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, (b) 7,9-dikloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsi- 15 no[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, (c) 7-bromi-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, (d) 7,9-dibromi-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, 20 (e) 7-kloori-9-metyyli-2,3-dihydro-10-hydroksipyri- datsino [4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, :· (f) 7-bromi-9-metyyli-2,3-dihydro-10-hydroksipyri- datsino[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, ; (g) 7-kloori-9-jodi-2,3-dihydro-10-hydroksipyridat- i 25 sino[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, (h) 7-bromi-9-etyyli-2,3-dihydro-10-hydroksipyri- .*·· datsino [4,5-b] kinoliini-1,4-dioni, < · * '· '· (i) 2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino [4,5-b] kino liini-1, 4-dioni, 30 (j) 7-kloori-2,3-dihydropyridatsino [4,5-b] kinolii- ’j·. ni-1,4-dioni, (k) 10-amino-2,3-dihydropyridatsino[4,5-b]kinolii-• *·* ni-1,4-dioni, ' (1) 9-etyyli-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino- 35 [4,5-b] kinoliini-1,4-dioni, 10 102754 (m) 9-kloori-7-metyyli-2,3 -dihydro-10-hydroksipy-ridatsino[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, (n) 3-asetyyli-l- (asetyylioksi) -7-kloori-10-hydrok-sipyridatsino[4,5-b]kinoliini-4(3H)-oni, 5 (o) 7-kloori-10-hydroksi-l- (3-fenyylipropionyyliok- si)pyridatsino[4,5-b]kinoliini-4(3H)-oni, ja (p) 3-asetyyli-l-(asetyylioksi)-7,9-dikloori-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-4(3H)-oni.
Keksinnön mukaisen menetelmän menetelmävaihtoehdos-10 sa a) on huomattava, että yleensä kun käytetään epäsymmetrisiä hydratsiineja, esimerkiksi sellaisia, joissa R1 ja R2 ovat erilaisia alkyyliryhmiä, tai joissa käytetään mono-alkyylihydratsiinia, saadaan alkyloitujen tuotteiden seos. Tällaiset seokset on erotettavissa sinänsä tunnetuilla ta-15 vanomaisilla tekniikoilla, joita käytetään tähän tarkoitukseen (esimerkiksi kromatografia tai uudelleenkiteytys).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kohdassa d) mainittu tavanomainen poistuva ryhmä X1 on esimerkiksi halogeeni (esimerkiksi kloori) , kaavan OCOR8 mukainen ryhmä 20 [eli asyloiva aine on (symmetrinen) anhydridi] tai 1-imi-datsolyyli. Reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuotti-messa, kuten dimetyyliformamidissa, pyridiinissä, etikka- :·. hapossa (erityisesti, jos asyloiva aine on anhydridi, ku ten asetanhydridi) tai tetrahydrofuraanissa, ja kun mukana . 25 on emästä, kuten pyridiiniä (jos käytetään eri liuotinta) *| tai trietyyliamiinia. Reaktio voidaan yleensä suorittaa • · lämpötilavälillä noin huoneenlämpö - noin 100 °C. Yleises- • · * * ti käytetään asyloivan aineen ylimäärää, jotta saadaan mo- noasyloitu tuote (esimerkiksi kolminkertainen ylimäärä) ja 3 0 suurempia ylimääriä (esimerkiksi kymmenkertainen ylimäärä) käytetään, jotta saadaan diasyloitu tai triasyloitu tuote.
’. Kun valmistetaan di- tai triasyloituja tuotteita, voidaan I · ; saada seoksia. Erilaiset komponentit voidaan erottaa ta vanomaisilla erotustekniikoilla, kuten kromatografisesti 35 tai uudelleen kiteyttämisellä.
il 102754
Mikäli keksinnön mukaisessa menetelmässä tarvittavat lähtöaineet eivät ole kaupallisesti saatavilla, voidaan ne valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu tavanomaisten orgaanisessa kemiassa käytettyjen tekniikoiden 5 yhteydessä, tekniikoilla, jotka ovat analogisia tunnettujen, rakenteellisesti samanlaisten yhdisteiden synteeseistä, tai tekniikoilla, jotka ovat analogisia edellä kuvatun menetelmän tai esimerkeissä kuvattujen menetelmien kanssa.
Tietyt kaavan IV mukaiset diesterit, joita käyte-10 tään edellä kuvatussa prosessissa (b) voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan V mukaista yhdistettä sopivalla emäksellä, kuten alkalimetallialkoksidilla (esimerkiksi kalium t-butoksidi) sopivassa liuottimessa, kuten t-bu-tanolissa, saamaan aikaan renkaan sulkeutumisen ja siten 15 saadaan haluttu diesteri. Mainitussa kaavan V mukaisessa yhdisteessä Y:n arvo vastaa saantona saatavan yhdisteen R3:n arvoa seuraavasti: a. CHO, jos R3:n merkitys vety on toivottu; b. COOR15, jossa R15 on C^-alkyyli, jos R3.-n merkitys 20 hydroksi (tai tautomeerisesti ekvivalentti okso) on toivottu; (On huomattava, että korkeampia alkyyliestereitä voidaan käyttää, mutta ne eivät anna käyttöön mitään syn- , teettista etua.) ja c. CSOR15 tai CSSR15, jos R3:n merkitys tiohydroksi 25 (SH) on toivottu.
• · ; * Kaavan V mukaista yhdistettä ei tarvitse erottaa • · '· vastaavan kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
• · '.** Mieluummin kaavan IV mukainen diesteri voidaan valmistaa yksiastiaisessa prosessissa ilman kaavan V mukaisen yhdis- • · : : ί 30 teen erottamista reaktioseoksesta.
• i
Kaavan IV mukainen diesteri, jossa R3 on hydroksi / . (tai okso), voidaan myös valmistaa käsittelemällä kaavan * VII mukaista isatiinianhydridiä suoraan 2-oksomeripihkaha- pon C1.3-dialkyyliesterin (esimerkiksi dietyyli) natrium- 12 102754 tai kaliumsuolalla sopivassa liuottimessa, kuten dimetyy-liformamidissa.
Kaavan IV mukainen diesteri, jossa R3 on tiohydrok-si, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa kaavan IV 5 mukaista diesteriä, jossa R3 on hydroksi, Lawessonin rea-genssilla, 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3 -ditia-2,4-difos-fetaani-2,4-disulfidillä, sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa tai dimetoksietaanissa, ja lämpötilavälillä 50 - 110 °C.
10 Kaavan IVa mukainen 2,3-bishydratsinokarbonyyliki- noliini voidaan saada antamalla hydratsiiniylimäärän reagoida vastaavan kaavan IV mukaisen diesterin kanssa lem-peissä olosuhteissa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi alemmassa alkoholissa, kuten etanolissa) ja lämpötilassa 15 noin 20 - 50 °C.
Kaavan IVb mukainen imidi voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan IV mukaista diesteriä, jossa R3:a vastaava merkitys on halogeeni, kuten kloori tai bromi, ammoniakilla.
20 Kaavan V mukainen yhdiste, jossa Y on CHO, COOR15, CSOR15 tai CSSR15, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaa-vaa kaavan VI mukaista ortoamiinia dialkyyliasetyleenidi- • ·_ karboksylaatilla, kuten dimetyyliasetyleenidikarboksylaa- < · * tiliä, sopivassa liuottimessa, kuten CM-alkoholissa.
25 Liuottimena t-butanoli on edullinen.
• « '· *· Kaavan VI mukainen ortoamiini, jossa Y on COOR15, • · • · *! voidaan valmistaa esteröimällä vastaava kaavan Via mukai- • · · ·.·· nen happo tavanomaisilla menetelmillä. Kaavan Via mukainen happo voidaan vastaavasti valmistaa poistamalla suojaus 30 vastaavasta kaavan VIb mukaisesta yhdisteestä, jossa ami- · :*·*; noryhmä on suojattu tavanomaisella suojaryhmällä Pr (kuten .* . tert-butoksikarbonyyli, t-BOC). Kaavan VIb mukainen yhdis- • [ te voidaan puolestaan valmistaa antamalla kaavan Vie mu kaisen amidin reagoida peräkkäin ensin organolitiumiyhdis-: : : 35 teen (esimerkiksi t-butyylilitium) kahden ekvivalentin • · „ 102754 kanssa dilitioitujen yhdisteiden muodostamiseksi, jotka voidaan karboksyloida antamalla niiden reagoida hiilidioksidin kanssa. Kaavan Vie mukainen amiini voidaan valmistaa suojaamalla vastaava (suojaamaton) amiini tavanomaisilla 5 menetelmillä.
Kaavan VI mukainen ortoamiini, jossa Y on COOR15, voidaan myös valmistaa menetelmällä, joka eroaa juuri edellä kuvatusta menetelmästä siinä, että esteröintivaihe toteutetaan käyttämällä emästä (esimerkiksi natriumhydri-10 diä) ja sen jälkeen alkyloivaa ainetta RI5X kaavan VIb mukaiselle suojatulle hapolle mieluummin kuin kaavan Via mukaiselle hapolle.
Kaavan VI mukainen ortoamiini, jossa Y on COOR15, voidaan valmistaa myös käsittelemällä vastaavaa kaavan VII 15 mukaista isatiinianhydridiä emäksellä (kuten alkalimetal- lihydroksidilla) kaavan R,5OH mukaisessa alkoholipitoisessa liuottimessa.
Kaavan VII mukainen isatiinianhydridi voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan VIII mukaista isatiinia kro-20 mitrioksidilla, kun läsnä on asetanhydridiä, tai peroksi-karboksyylihapolla, kuten monoperoksiftaalihapon magne- /:·, siumsuolalla, sopivassa liuottimessa, kuten etikkahapossa.
Kaavan VIII mukainen isatiini voidaan valmistaa syklisoimalla kaavan IX mukainen hydroksi-iminoasetamidi i · '·'·'[ 25 konsentroidussa rikkihapossa lämpötilassa 60 - 80 °C.
4 · · '« *· Kaavan IX mukainen hydroksi-iminoasetamidi voidaan \ ” valmistaa käsittelemällä kaavan X mukaista amiinia kloraa- • ·· V · lihydraatilla natriumsulfaatin ja hydroksyyliamiinihydro- kloridin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten vedes-30 sä.
• ·
On huomattava, että monet edellä kuvatuissa syn- .· . teettisissä menetelmissä käytettävistä lähtöaineista ovat • · · ’· 'j kaupallisesti saatavissa ja/tai ne ovat tunnettuja tie teellisestä kirjallisuudesta.
• · 14 102754
Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat sellaiset suolat, jotka ovat muodostuneet sellaisten emästen kanssa, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttävän kationin, kuten alkalimetalli-5 (erityisesti litium-, natrium- ja kalium-), maa-alkalime-talli- (erityisesti kalsium- ja magnesium-), alumiini- ja ammoniumsuolat, samoin kuin suolat, jotka on valmistettu sopivien emästen, kuten koiiinihydroksidin, trietyyliamii-nin, morfoliinin, piperidiinin, etyleenidiamiinin, lysii-10 nin, etanoliamiinin, dietanoliamiinin, trietanoliamiinin, N-metyyli-D-glukamiinin (meglumiini), arginiinin ja tris-(hydroksimetyyli)aminometaanin kanssa. Koliini- ja meglu-miinisuolat ovat edullisia. Koliinisuolat ovat erityisen edullisia.
15 Kun kaavan I mukaista pyridatsiinidionia tai sen alkyloitua tai asyloitua johdannaista käytetään terapeuttisesti halvauksen jälkeen, se yleensä annetaan sopivana farmaseuttisena koostumuksena, joka sisältää esillä olevan keksinnön mukaista, edellä kuvattua yhdistettä yhdessä 20 farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa, jolloin koostumus sovitetaan valittua antamisreit-tiä vastaavaksi. Ne voidaan saada käyttämällä tavanomaisia menettelytapoja ja lisäaineita ja sitojia, ja ne voivat olla erilaisissa annosmuodoissa. Esimerkiksi ne voivat ‘ * 25 olla tablettien, kapselien, liuosten tai suspensioiden '· ” muodossa oraalista antamista varten, peräpuikkojen muodos- • · sa rektaalista antoa varten, steriilien liuosten tai sus- ♦ * · · pensioiden muodossa intravenoosista tai intramuskulaarista injektiota tai infuusiota varten, ja jauheiden muodossa 30 yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttyjen inerttien, kiintei- • · den laimentimien, kuten laktoosin, kanssa insufflaatioan-• · · 1 ' « .* . toa varten.
4 · · *· '[ Annettavan, esillä olevan keksinnön mukaisesti val mistettavan yhdisteen annos vaihtelee alalla hyvin tunnet-: 35 tujen periaatteitten mukaisesti antamisreitin, postiskee- 15 102754 misen häiriön vakavuuden, potilaan koon ja iän mukaisesti. Yleensä yhdistettä annetaan lämminveriselle eläimelle (kuten ihmiselle) siten, että saavutetaan tehokas annos, joka on yleensä noin 0,01 - noin 100 mg/painokilo. Esimerkiksi 5 jos yhdistettä annetaan suonensisäisesti, on sen annos noin 0,01 - 10 mg/painokilo. Jos sitä annetaan suun kautta, on annos noin 0,5 - 100 mg/painokilo.
Alan ammattimiehille on selvää, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavaa yhdistettä voidaan an-10 taa yhdessä joidenkin muiden terapeuttisten tai profylak tisten aineiden ja/tai lääkkeiden kanssa, jotka eivät ole lääketieteellisesti yhteen sopimattomia niiden kanssa. Yhdisteet eivät osoita mitään epäsuotuisia sivuvaikutuksia laboratoriokoe-eläimissä minimaalisen tehokkaan annoksen 15 moninkertaisilla annoksilla.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden toiminta antagonisteina NMDA reseptorikomplek-sin glysiinireseptorissa voidaan osoittaa yhdellä tai useammalla standarditestillä, kuten (¾]-glysiiniä sitoval-20 la menetelmällä (testi A), toiminnallisilla in vitro -määrityksillä, kuten testeillä, joissa mitataan marsun sykky-räsuolen glutamaattia esiintuovia pitoisuuksia (testi B) ja/tai testeillä, joilla mitataan NMDA-indusoitua herätevastetta aivotursoviipaleissa (testi C), ja in vivo -tes- ( · ';·* 25 teillä, kuten päävaltimon tukkeuman indusoimaa iskemiaa • · '· " antilooppirottamallissa (testi D).
• ·
·.'*! Testi A
• « · V : [3H]-glysiiniä sitovassa määrityksessä valmistetaan hermosolun yhdyskohtiin liittyvät membraanit aikuisista •V: 30 (noin 250 g) urospuolisista Sprague-Dawley-rotista. Tuo- • · ;*{*. reina leikellyt aivokuoren osat ja aivoturso homogenoidaan • .·. 0,32 M sakkaroosissa (110 mg/ml). Synaptosomit eristetään '· sentrifugoimalla (1 000 x g, 10 minuuttia), supernatantti ’ ’ pelletoidaan (20 000 x g, 20 minuuttia) ja suspendoidaan : : : 35 uudelleen kahdesti tislattuun veteen. Suspensiota sentri- ie 102754 fugoidaan 20 minuuttia nopeudella 8 000 x g. Tuloksena saatu supernatantti ja puskurikerros pestään kaksi kertaa (48 000 x g, 10 minuuttia, uudelleen suspendointi kahdesti deionisoidussa vedessä). Lopullinen pelletti jäädytetään 5 nopeasti (kuiva jää/etanoli-haude) kahdesti deionisoidussa vedessä ja sitä säilytetään -70 °C:ssa.
Koepäivänä sulatetut synaptiset membraanit homogenoidaan Brinkmann Polytron -merkkisellä (tm, Brinkmann Instruments, Westbury, N.Y.) kudoshomogenisaattorilla 10 50 mM tris(hydroksimetyyli)aminometaanisitraatissa, pH 7,1. Membraaneja inkuboidaan 0,04 % Sufact-AMPS X100 (tm, Pierce, Rockford, IL) puskurissa 20 minuuttia 37 °C:ssa ja pestään kuusi kertaa sentrifugoimalla (48 000 x g, 10 minuuttia) ja suspendoidaan uudelleen pus-15 kuriin. Lopullinen pelletti homogenoidaan 200 mg märkäpai-noa/ml puskuria sitoutumisen määrittämiseksi.
[3H] -glysiininsitoutumiseksi N-metyyli-D-aspartaat-tireseptorissa inkuboidaan 20nM (¾] -glysiiniä (40 - 60 Ci/ mmol, New England Nuclear, Boston, MA) suspendoitujen 20 membraanien kanssa 50 mM tris-(hydroksimetyyli)aminometaa nisitraatissa, pH 7,1, 30 minuuttia 4 °C:ssa. 1 mM glysii- • «f niä käytetään määrittämään epäspesifinen sitoutuminen.
Sitoutunut [3H]-glysiini erotetaan vapaasta käyttämällä Brandelin (Biomedical Reseach and Development Laboratori- • ·’ 25 es, Gaithersburg, MD) soluviljelyä vakuumisuodatuksella • · • "· lasikuitusuodattimilla (Whatman GF/B yhtiöstä Brandel,
Gaithersburg, MD), jotka on esiliotettu 0,025 % polyety-leeni-iminissä. Lasikuitusuodattimille jääneet näytteet huuhdellaan 3 kertaa kaiken kaikkiaan 2,5 ml :11a jääkylmää 3 0 puskuria. Radioaktiivisuus arvioidaan nestetuikelaskimel- • · la. ICjo arvot saadaan datan logit-log-transformoinnilla .·, pienimmän neliösumman regressiolla. Tyypilliset esillä • · *· · olevan keksinnön mukaiset ICjq arvot ovat yleensä pienempiä ’ * kuin 100 μΜ (mikromolaarinen) ja niitä kuvaavat esimerkin • · lv 102754 2 yhdiste (10¾ on 0,24 μΜ) , esimerkin 4 yhdiste (IC» on 0,08 μΜ) ja esimerkin 11 yhdiste (IC*, on 8,5 μΜ) .
Testi B
Menetelmä marsun sykkyräsuolen glutamaatin heräte-5 pitoisuuksien määrittämiseksi on kuvattu aikaisemmin [Luz-zi et ai., Br. J. Pharmacol. 95 (1989) 1271 - 1277]. Pit-kittäislihas ja siihen liittyvä myenteerinen punos poistetaan ja laitetaan hapetetussa modifioidussa Krebs-Hense-leit-liuoksessa (118 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 2,5 mM CaCl2, 1,2 10 mM KH2P04, 25 mM NaHC03 ja 11 mM glukoosi) . Kudokset suspen-doidaan lasisauvoille elinhauteessa 0,5 g lepopaineessa. Initiaalisen depolarisoinnin jälkeen 80 mM kaliumionilla mahdollinen NMDA reseptorikanavakompleksin sulku poistetaan magnesiumilla, värähdysvasteet herätetään 100 μΜ glu-15 tamaatilla. Isometriset mekaaniset vasteet merkitään muistiin. Kudokset tasapainotetaan ainakin 2 tuntia ennen yhdisteiden lisäämistä.
Laaditaan tuntemattoman vaikutuksen annosvastekäyrä glutamaatin herättämien pitoisuuksien suuruusluokan perus-20 teella. Glutamaatin herättämät pitoisuudet kootaan 20 minuutin aikaväleillä, ja testattava yhdiste lisätään 5 mi-.;>t nuuttia ennen glutamaattia. Pitoisuuden suuruusluokka jo- !.. kaisen tuntemattoman annoksen kohdalla ilmaistaan suhtees-
I I
sa kontrolliin, kolmas pitoisuus saatiin 100 μΜ:1ΐ3 gluta- « "·* 25 maatilla yksin samassa kudoshauteessa. IC50 saadaan datan • · *5 logit-log-transformaation pienimmän neliösumman regres- siolla.
i * * S · Viimeisen annosvastekäyrän pitoisuuden jälkeen li sätään 100 μΜ glysiiniä 10 minuuttia glutamaatin edellisen 30 lisäyksen jälkeen. Kymmenen minuuttia myöhemmin arvioitu • · ICjo - IC70 testiyhdisteen annos lisätään ja 10 minuuttia ,· . myöhemmin glutamaattia käytetään pitoisuuden saamiseksi.
• · · '· Ί "Glysiinin muutos" on glysiinin kyky kilpailla tuntematto- ' ' man kanssa ja estää aikaisemmin nähty inhibitio tuntemat- ; : : 35 tomalla annoksella. Tyypilliset IC*) arvot ovat yleensä 18 102754 pienempiä kuin 1 000 μΜ ja niitä kuvaavat esimerkin 2 yhdiste (IC50 on 2,1 μΜ) , esimerkin 4 yhdiste (IC30 on 2,3 μΜ) ja esimerkin 11 yhdiste (IC50 on 86 μΜ) .
Testi C
5 Yhdisteen karakterisointi glysiiniantagonistina aivotursoviipaletestissä (HST) riippuu (1) yhdisteen kyvystä inhiboida NMDA reseptorivälitteinen synaptinen siirto aivoturson viipaleissa ja (2) näiden inhiboivien vaikutusten myöhempi suunnanmuutos D-seriinillä. Kaikki kokeet 10 suoritetaan olosuhteissa, joissa on alhainen magnesium-ionin (Mg++) pitoisuus, NMDA reseptorin paljastamiseksi, joka normaaleilla Mg++ tasoilla on suljettu ja siksi ei ota osaa synaptisessa siirrossa.
HST-testin proseduuri on seuraava. Poikittaiset 15 aivoturson viipaleet on saatu urospuolisista, 80 - 150 g painavista Sprague-Dawley-rotista. Rottien päät katkaistaan ja aivot poistetaan nopeasti ja ne laitetaan kylmään Krebs-Ringer-liuokseen, joka sisältää seuraavia yhdisteitä (millimoolaarisesti) NaCl (122,6), NaHC03 (26,2), KC1 20 (5,4), MgS04 (2,0), NaH2P04 (1,2), CaCl2 (2,0) ja D-glukoosi (10,0). Aivoturso leikellään vapaaksi ympäröivistä kudoksista ja 495 mikronia paksuja siivuja leikataan, ja ne siirretään välittömästi kosteutettuun staattiseen liitän-täkammioon, jossa on 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia si-.···. 25 sältävä ilmakehä huoneenlämmössä. Yhden tunnin tasoitus- • φ vaiheen jälkeen viipaleet laitetaan yksi kerrallaan pie- • · · ‘ neen perfuusiokammioon, jossa ne upotetaan täysin jatku- vasti virtaavaan 2 mM Mg++ perfusaattiin ( 4 ml/min) • · · *·1 33 °C:ssa ja annetaan palautua tasapainoon 10 - 15 minuu- 30 tin ajan.
• · ·.·.· Kokeiden elektrofysiologisessa osassa bipolaariset • · · ! volframistimuloidut elektrodit asetetaan aivoturson CA3 .·1. : solurunkoalueen sädekerrokseen ja Krebs-Ringer-liuoksella • I · ^ ! täytetty yksikelainen lasimikroelektrodi asetetaan CAI so- • · . 35 lurungon alueelle. Sitten käytetään alhaista frekvenssiä- • · · « 19 102754 timulaatiota alueella CA3, joka saa aikaan CAI:sta mitatun primaarisen populaatiohuipun (PS). Primaarinen PS edustaa synaptisten potentiaalien moninkertaista summaa, joka on välittynyt kviskalaatioreseptorin kautta. Ärsykkeen voi-5 makkuus säädetään siten, että saadaan aikaan PS 1 - 4 mV huipun alueella ja se pidetään siinä tällä voimakkuudella koko kokeen ajan.
Kun perfuusioalusta sitten muutetaan alueelta 1 mM Mg++ alueelle 0 mM Mg++, primaarista PS:a seuraa monien 10 sekundaaristen PS:ien ilmeneminen. Sekundaaristen PS:ien ilmeneminen johtuu NMDA-medioitujen synaptisten tapahtumien poistumisesta alueella 0 Mg++. Kun aivoturson siivuja haudotaan 0 Mg++:ssa, voidaan lääkkeen vaikutukset määrittää kvalitatiivisesti mittaamalla yhdisteen kyky inhiboida 15 sekundaarisia PS:ja. Suoraan vaikuttavan NMDA:n ja epäsuorasti vaikuttavan NMDA:n (eli glysiinin) reseptoriantago-nistien vaikutukset voidaan myös erottaa D-seriinin kyvyllä kääntää tämä inhibitio vastakkaisesti. Täten glysiini-antagonistit, kuten 7-kloorikynurenihappo ja HA-966, inhi-20 hoivat sekundaarisia PS:ja ja D-seriini, glysiiniagonisti, kääntää tämän inhibition vastakkaiseksi. Päinvastoin selektiivisten kompetitiivisten NMDA reseptoriantagonistien, kuten CPP ja APV, ja non-kompetitiivisten NMDA reseptori-antagonistien, kuten PCP ja MK-801, tuottamaa inhibitiota .··. 25 ei D-seriini käännä vastakkaiseksi.
• · 1”. Yksittäiselle testiyhdisteelle HST on tyypillisesti • ♦♦ * \ evaluoitu testistä B saadun IC^j pitoisuuden moninkertai- • ♦ · *##* sessa, esimerkiksi 5-kertaisessa pitoisuudessa, jolla var- • i t *·* * mistetaan se, että testiyhdisteellä on glysiiniantagonis-
30 mia käytetyssä pitoisuudessa. HST on vastaavasti testin B
• · toteamiskoe. Tyypilliset pitoisuustulokset on kuvattu esi-’.'l ϊ merkin 2 mukaisen yhdisteen kohdalla (5 μΜ, antagonisti, .·] : muutettu vastakkaiseksi D-seriinillä) .
• · * • · « « « · 20 102754
Testi D
Kun testataan in vivo käyttäen antilooppirotan is-keemistä mallia, nukutetaan aikuisia naaraspuolisia mongo-lialaisia antilooppirottia (50 - 70 g) 2 - 3 % halotaanil-5 la. Bilateraaliset yleiset päävaltimot kaulassa tukitaan kudosliittimillä. 10 minuutin kuluttua (jollei muuten ole esitetty) kudosliittimet poistetaan ja verenvirtaus pää-valtimojen läpi palautetaan ennalleen ja iho ommellaan. Testiyhdisteitä annetaan intraperitoneaalisesti sekä ennen 10 tukkeumaa ja sen jälkeen, esimerkiksi 45 minuuttia ennen ja 5 minuuttia päävaltimon tukkeuman jälkeen. Valeleikat-tuja eläimiä käsitellään samalla tavalla paitsi, että niiden valtimoita ei tukita. Silmämääräistä käyttäytymisen havainnointia motorisen aktiivisuuden kanssa mitataan 2 15 tuntia ensimmäisenä (24 tuntia) tukkeumaa seuraavana päivänä. 4 päivän jälkeen eläimet lopetetaan (pää poistetaan) , aivot poistetaan, kiinnitetään, leikataan ja värjätään hematoksiliini/eosiinilla ja kresyylivioletilla.
Aivojen osat arvioidaan hermovaurioiden suhteen 20 käyttäen seuraavaa luokitteluskaalalla: 0 = vahingoittumaton, normaali 1 = pieni vaurio (25 %:iin asti) - rajoittuu CAl/aivojen tursopoimun alustan rajaan 2 = kohtalainen vaurio (50 %:iin asti) - selkeä .···. 25 vaurio, rajoittuu vähempään kuin puoleen CAI kentästä !**. 3 = selvä vaurio (75 %:iin asti) - käsittää enemmän • · · • · · * * kuin puolet CAI alueesta • · · *·^· 4 = vaurio, joka on laajennut koko CAI alueelle.
« · · V * Osat (7 mikronia) evaluoidaan kaikista aivoista.
30 Joskus voidaan havaita asymmetrisiä vaurioita ja tällöin • · ϊ.ϊ.ί luokittelu määritellään näiden kahden puolen keskiarvolla.
Aivovaurion keskiarvo jokaisesta ryhmästä merkitään muis-/ ; tiin ja lääkkeellä hoidetun ryhmän vaurioarvoja verrataan ! vehikkeli-hoidetun ryhmän arvoihin käyttämällä Wilcoxon- • · 35 Rank Sum -testiä.
21 102754
Tyypillisiä arvoja tässä testissä esillä olevan keksinnön mukaisille yhdisteille on kuvattu seuraavilla tuloksilla: yli 70 % hermoja suojaavaa vaikutusta (verrattuna valeoperoituihin kontrollieläimiin) on esitetty esi-5 merkissä 2 ja esimerkissä 4, ja yli 60 % hermoja suojaavaa vaikutusta on esitetty esimerkissä 11, kun kaikkia yhdistettä annettiin intraperitoneaalisesti (ip) tasolla 10 mg/painokilo edellä kuvattujen ohjeiden mukaisesti.
Nyt esillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavilla 10 keksintöä rajoittamattomilla esimerkeillä. On huomattava, että jotkut esimerkeissä annetuista yhdisteen antamisista ovat kokeiluluontoisia ja potentiaaliset vaihtoehtoiset rakenteet on nimetty tarpeen mukaan. Tällaisissa tapauksissa on annettu täydelliset metodologiset tiedot yhdessä 15 sitä tukevien fysikaalisten ja spektroskoopisten tietojen kanssa. Esimerkeissä, jollei toisin ole mainittu, (i) annetut lämpötilat ovat celsiusasteita (°C) ; toimenpiteet suoritettiin huoneenlämmössä tai ympäristön lämpötilassa, eli lämpötilavälillä 18 - 25 °C; 20 (ii) liuottimen haihduttaminen suoritettiin käyttä mällä pyöröhaihdutinta alipaineessa (600 - 400 Pascalia; 4,5 - 30 mmHg), jolloin hauteen lämpötila oli korkeintaan 60 °C; • (iii) flash-kromatografia suoritettiin Merck Kie-25 selgelillä (Art 9385) ja kolonnikromatografia Merck Kie-
« I
selgelillä 60 (Art 7734); [nämä materiaalit saatiin yh- • · · C tiöstä E. Merck, Darmstadt, Saksa] ; ohutlevykromatografia • · · (TLC) suoritettiin Analtech 0,25 mm silikageelin GHLF laa- • · t töillä (Art 21321), jotka saatiin yhtiöstä Analtech, 30 Newark, DE, USA; • * V.: (iv) yleisesti reaktioita seurattiin TLC: 11a ja • · · : reaktioajat annetaan ainoastaan valaisutarkoituksessa; ,·. : (v) sulamispisteet ovat korjaamattomia ja (haj .) • · · ’ \ tarkoittaa hajoavaa yhdistettä; annetut sulamispisteet • · . 35 ovat sellaisia, jotka on saatu materiaaleista, jotka on • · < • · • « 22 102,754 valmistettu, kuten on kuvattu; polymorfismi voi johtaa materiaalien erottamiseen ja tällöin joillakin valmisteilla voi olla erilaiset sulamispisteet; (vi) kaikki lopputuotteet olivat erittäin puhtaita 5 TLC:lla ja niillä oli tyydyttävä ydinmagneettinen reso- nanssispektri (NMR) ja mikroanalyyttinen data; (vii) saannot on annettu ainoastaan esimerkkeinä; (viii) alipaineet on annettu absoluuttisina paineina pascaleina (Pa); muut paineet on annettu manometripai- 10 neina baareina; (ix) kemiallisilla symboleilla on niiden tavanomaiset merkitykset; seuraavia lyhenteitä on myös käytetty: v (tilavuus), w (paino), sp. (sulamispiste), 1 (litra), ml (millilitra), mM (millimooli), g (gramma), mg (milligram- 15 ma), min (minuutti), h (tunti); ja (x) liuotinosuudet on annettu tilavuus:tilavuus (v/v) -osuuksina; (xi) esimerkkien, jotka sisältävät diasyloituja tuotteita, tuotteiden uskotaan olevan yhdenmukaisia kaavan 20 I kanssa.
Esimerkkien l, 13, 33 ja 40 mukaiset yhdisteet eivät kuulu keksintöön.
Esimerkki 1 2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino [4,5-b] kinoliini- ,···. 25 1,4-dioni • · I*'. Sekoitettuun suspensioon, jossa oli dimetyyli- * l 4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksilaattia [1,00 g, • · · *· *· 3,83 mM, valmistettu kuten H. Biere ja W. Seelen ovat ku- ··· *.* * vanneet julkaisussa Liebings Ann. Chem. 1976 (1972)] eta- 30 nolissa (15 ml), lisättiin hydratsiinihydraattia (9,64 g, • · '•J.· 193 mM) , johon kiinteät aineet liukenivat. Tuloksena saa- tua liuosta kuumennettiin palaut us jäähdyttäen 3 tuntia, / . jonka aikana muodostui tiheä sakka. Jäähdytetty reaktio- * I seos suodatettiin, ja kerätyt keltaiset kiinteät aineet 35 pestiin etanolilla ja sitten eetterillä. Ilmakuivauksen • · « • » · • · « · • · * 23 102754 jälkeen saatiin 0,99 g 2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsi-no[4,5-b]kinoliini-1,4-dionin hydratsiinisuolaa. Tätä materiaalia keitettiin jääetikassa (40 ml) ja huoneeniämpöön jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin. Kerätyt kiinteät 5 aineet pestiin useilla annoksilla etyyliasetaattia ja sitten eetterillä. Ilmakuivauksen jälkeen saatiin otsikon mukaista pyridatsinodionia (0,72 g, 82 %) keltaisena kiinteänä aineena, sp. > 400 °C; massaspektri (kemiallinen ionisaatio): 230 (M+H).
10 Analyysi yhdisteelle CnfyNjC^:
Laskettu: C 57,65; H 3,08; N 18,33 Havaittu: C 57,54; H 3,26; N 18,64.
250 MHz:n ‘H NMR (DMS0-d6) : 13,23 (s, 1H, vaihtuva), 12,57 (s, 1H, vaihtuva), 12,39 (s, 1H, vaihtuva), 8,28 (d, 15 J = 7,9 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
Esimerkki 2 7 -kloori-2,3-dihydro - 10-hydroksipyridatsino [4,5-b] -kinoliini-1,4-dioni 20 Sekoitettavaan seokseen, jossa oli dimetyyli- 7 - kloori-4-hydroksi-kino1i ini-2,3-dikarboksylaattia (1,50 g, 5,07 mM) etanolissa (15 ml), lisättiin hydratsii- nihydraattia (12,7 g, 254 mM) . Tuloksena saatua liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia, jonka aikana .···. 25 muodostui paksu sakka. Jäähdytetty reaktioseos suodatet- t"|1· tiin, ja talteen otetut keltaiset kiinteät ainekset pes- • · · ! J tiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-kloori- 2,3 - dihydro-10-hydroksipyridatsino [4,5-b] kinoliini-1,4- • · · dionin hydratsiinisuolaa. Tätä materiaalia kuumennettiin 30 palautusjäähdyttäen varovasti 1 tunti etikkahapossa (40 • · :.V ml) , ja huoneenlämpöiseksi jäähdyttämisen jälkeen seos • · · Σ.ϊ ϊ suodatettiin ja kiinteät ainekset otettiin talteen. Sen .·. ; jälkeen kun kiinteät aineet oli kuivattu tyhjössä (50 °C) , • · · *. saatiin otsikon mukaista pyridatsinodionia (1,20 g, 90 %) • · • · 1 · 102754 24 keltaisena kiinteänä aineena, sp. > 400 °C; MS (CI): 264 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C^Cl^C^ · 0,15 H20:
Laskettu: C 49,61; H 2,38; N 15,78 5 Havaittu: C 49,57; H 2,35; N 15,59 250-MHz *H NMR (DMSO-de) : 13,23 (s, 1H, vaihtuva), 12,45 (s, 1H, vaihtuva), 12,29 (s, 1H, vaihtuva), 8,28 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H).
Lähtöaineena käytetty dimetyyli-7-kloori-4-hydrok-10 sikinoliini-2,3-dikarboksylaatti valmistettiin seuraavasti : a. Dimetyyli-7-kloori-4-hydroksikinoliini-2,3-di-karboksylaatti
Sekoitettavaa seosta, jossa oli metyyli-2-amino-4-15 klooribentsoaattia (2,50 g, 13,5 mM) ja dimetyyliasetylee-nidikarboksylaattia (2,05 g, 14,4 mM) t-butanolisäa (22 ml) , kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia typ-piatmosfäärissä. Sen jälkeen kun seokseen oli lisätty lisää dimetyyliasetyleenidikarboksylaattia (1,16 g, 8,13 mM) 20 ja sitä oli kuumennettu palautusjäähdyttäen vielä 2,5 tuntia, annettiin reaktioseoksen jäähtyä huoneenlämpöiseksi ja kalium-t-butoksidia (1,56 g, 13,9 mM) lisättiin yhdellä kertaa. Sakkaa muodostui ja tuloksena saatua seosta kuu- .;·. mennettiin palautus jäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos jäähdytet- « 25 tiin huoneenlämpöiseksi ja suodatettiin kiinteiden ainei- • · V’· den erottamiseksi, ja kiinteät aineet pestiin t-butanolil- « · · ! *. la ja eetterillä. Kiinteät aineet liuotettiin veteen, ja I,/ seos tehtiin happamaksi 1 N rikkihapolla sakan muodostami- • · · *·* seksi. Tuloksena saatua seosta uutettiin metyleeniklori- 30 dilla, ja yhdistetyt uutteet pestiin suolavedellä ja ve- • · :.V dellä, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, ··· V ’· jolloin saatiin vihreää kiinteää ainetta. Sen jälkeen kun .·. ; tämä aine oli kiteytetty uudelleen metanolista, saatiin j dimetyyli-7-kloori-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaat- • · • · · 102754 25 tia (1,15 g, 28,9 %) vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 232 - 233 °C; MS (CI): 296 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C13H10ClNO5:
Laskettu: C 52,81; H 3,41; N 4,74 5 Havaittu: C 52,75; H 3,47; N 4,69.
Esimerkki 3 9-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b] -kinoliini-1,4-dioni
Sekoitettavaan suspensioon, jossa oli dimetyyli-10 5 - kloori-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaattia (0,500 g, 1,69 mM) etanolissa (5 ml), lisättiin hydratsii-nihydraattia (4,2 g, 84,5 mM), minkä johdosta kiinteät aineet liukenivat. Tuloksena saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jonka aikana muodostui sak-15 kaa. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin, ja kerätyt keltaiset kiinteät aineet pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsi-no[4,5-b]kinoliini-1,4-dionin hydratsiinisuolaa (0,43 g). Tätä ainetta kuumennettiin palautusjäähdyttäen varovasti 20 etikkahapossa (15 ml) ja sen jälkeen kun seos oli jäähtynyt huoneenlämpöiseksi, se suodatettiin. Talteen otetut kiinteät aineet pestiin etikkahapolla ja kuivattiin, jol-loin saatiin otsikon mukaista pyridatsinodionia (0,270 g, . ;·. 60,0 %) keltaisena kiinteänä aineena, sp. > 400 °C; .··. 25 MS (CI): 264 (M+H).
« · ’·1'· Analyysi yhdisteelle C1iH6ClN303: • ·· ! 1 Laskettu: C 50,12; H 2,29; N 15,94 • · · *:,/ Havaittu: C 50,09; H 2,53; N 16,13 • 1 · *·1 ’ 250-MHz ’H NMR (DMSO-dJ : 13,18 (s, 1H, vaihtuva), 30 12,58 (s, 1H, vaihtuva), 12,42 (s, 1H, vaihtuva), 8,12 (d, • « J = 8,4 Hz, 1H) , 7,82 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = ***** 7,7 Hz, 1H) .
.·.: Lähtöaineena käytetty dimetyyli-5-kloori-4-hydrok- φ1 · sikinoliini-2,3-dikarboksylaatti valmistettiin seuraavas- *. 1 35 ti: • · · * · · « • · 102754 26 a. 5-kloori-2H-3,1-bentsokeatsiini-2,4(1H)-dioni
Sekoitettavaan, lämpimään (50 °C) liuokseen, jossa oli 2-amino-6-klooribentsoehappoa (2,00 g, 11,7 mM) tetra-hydrofuraanissa (20 ml), lisättiin bis(trikloorimetyyli)-5 karbonaattia (1,20 g, 4,10 mM) . Tuloksena oli voimakas kaasun muodostuminen yhdessä sakan muodostumisen kanssa. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöiseksi, ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä. Ilmakuivauksen jälkeen saatiin otsikon mukaista 10 yhdistettä kullanruskeana kiinteänä aineena (2,0 g, 87 %) ; MS(CI): 198 (M+H).
b. Metyyli-2-amino-6-klooribentsoaatti
Sekoitettavaan liuokseen, jossa on natriumhydroksi-dia (0,14 g, 3,5 mM) metanolissa (21 ml), lisättiin 15 5-kloori-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionia (8,5 g, 43,0 mM). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 11,5 tuntia; natriumhydroksidia lisättiin vielä lisää (0,10 g, 2,5 mM) ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 4 tuntia. Tuloksena saatu liuosta kaadettiin 20 huoneenlämpöiseksi jäähdyttämisen jälkeen veteen, jota uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, : jolloin saatiin metyyli-2-amino-6-klooribentsoaattia rus- . keana öljynä (6,50 g, 81,5 %) ; MS (CI): 186 (M+H).
25 c. Dimetyyli-5-kloori-4-hydroksikinoliini-2,3-di- • · t·]*· karboksylaatti • · · ! I Liuosta, jossa oli metyyli-2-amino-6-klooribentso- • * * aattia (3,00 g, 16,2 mM) ja dimetyyliasetyleenidikarbok- • · · *·* * sylaattia (2,64 g, 18,6 mM) t-butanolissa (25 ml), kuumen- 30 nettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 18 tuntia.
• · \V Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja kalium-t- ’·,! ! butoksidia (2,09 g, 18,6 mM) lisättiin yhdellä kerralla, .·* : mikä sai aikaan sakan muodostumisen. Sen jälkeen kun tätä seosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, se . 35 jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja suodatettiin kiintei- • · 102754 27 den aineiden erottamiseksi. Kiinteät aineet liuotettiin veteen ja tuloksena saatu liuos tehtiin happamaksi 1 N rikkihapolla sakan muodostamiseksi. Seos suodatettiin ja talteen otetut kiinteät aineet pestiin vedellä ja ilma-5 kuivauksen jälkeen saatiin dimetyyli-5-kloori-4-hydroksi-kinoliini-2,3-dikarboksylaattia (3,84 g, 80,2 %) kullanruskeana kiinteänä aineena. 0,25 gramman annos tätä ainetta kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin analyyttinen näyte (0,152 g) otsikon mukaista yhdis-10 tettä vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 174 - 176 °C; MS(CI): 296 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CI3H,0ClNO5 · 0,01 H20:
Laskettu: C 52,78; H 3,41; N 4,73 Havaittu: C 52,39; H 3,38; N 4,67.
15 Esimerkki 4 7,9-dikloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino-[4,5-b] kinoliini-l,4-dioni
Sekoitettavaa seosta, jossa oli dimetyyli-5,7-di-kloori-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaattia (0,900 g, 20 2,73 mM) ja hydratsiinihydraattia (6,82 g, 136 mM) etano lissa (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Tuloksena saatu seos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja : suodatettiin oranssinkeltaisen kiinteän aineen erottami- ... seksi, joka aines pestiin etanolilla, ja ilmakuivauksen ·. 25 jälkeen saatiin 7,9-dikloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyri- Γ*. datsino [4,5-b] kinoliini-l, 4-dionin hydratsiinisuolaa. Tätä « · · • · · * * materiaalia kuumennettiin palautus jäähdyttäen etikkahapos- • · · *· " sa (15 ml) 1 tunti, ja huoneenlämpöön jäähdyttämisen jäi- • ♦ · *·* * keen seos suodatettiin kiinteiden aineiden saamiseksi tal- 30 teen. Nämä kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen dimetyy- • · lisulfoksidista, jolloin saatiin otsikon mukaista pyridat-siinidionia (0,42 g, 52 %) keltaisena kiinteänä aineena, .* ; sp. > 395 °C; MS (CI: 298 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CUH5C12N303 0,75 (CH3)2SO: *. * 35 Laskettu: C 42,09; H 2,68; N 11,78 ·. Havaittu: C 42,42; H 2,49; N 11,49.
• · 102754 28 250-MHz 1H NMR (DMSO-de) : 13,19 (s, 1H, vaihtuva), 12,49 (s, 1H, vaihtuva), 12,34 (s, 1H, vaihtuva), 8,15 (s, 1H), 7,67 (s, 1H) .
Lähtöaine, dimetyyli-5,7-dikloori-4-hydroksikino-5 liini-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: a. 5,7-dikloori-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4(1H) -dio-ni
Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 4,6-dikloori-1H-indoli-2,3-dionia (5,00 g, 23,2 mM) etikkahapossa (21 10 ml) ja asetanhydridissä (21 ml), 80°C:ssa lisättiin pieninä annoksina kromitrioksidia (4,12 g, 41,3 mM) . Reaktio-seoksen lämpötila pidettiin välillä 80 - 90 °C kromitriok-sidin lisäysten ajan. Sen jälkeen kun kaikki lisäykset oli tehty, laimennettiin reaktioseosta vedellä (100 ml) ja 15 sitten se suodatettiin saostuneiden kiinteiden aineiden erottamiseksi. Kiinteät aineet pestiin huolellisesti vedellä ja sitten ne kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena (4,13 g, 72 %); MS(CI): 232 (M+H).
20 b. Metyyli-2-amino-4,6-diklooribentsoaatti
Sekoitettavaan liuokseen, jossa on natriumhydroksi- dia (0,070 g, 1,8 mM) metanolissa (8,5 ml), lisättiin 5,7- : dikloori-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4 (1H) -dionia (4,13 g, . 17,8 mM) . Reaktioseosta sekoitettiin 55 °C:ssa 2 tuntia, • · · . ·, 25 minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöiseksi ja se konsentroitiin. Jäännös laimennettiin vedellä, ja tu-
• 1 · 1 <J
• ·· ! 1 loksena saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdis- • · · tetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsent- • i i *·1 roitiin, jolloin saatiin metyyli-2-amino-4,6-diklooribent- 30 soaattia ruskeana kiinteänä aineena (3,61 g, 92,1 %) ; • · \V MS (CI): 220 (M+H).
ϊ c. Dimetyyli-5,7-dikloori-4-hydroksikinoliini-2,3- .·1 : dikarboksylaatti « «· I Liuosta, jossa oli metyyli-2-amino-4,6-dikloori- . 35 bentsoaattia (1,30 g, 5,91 mM) ja dimetyyliasetyleenidi- · « · 102754 29 karboksylaattia (0,96 g, 6,78 mM) t-butanolissa (14 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja kalium-t-butoksidia (0,76 g, 6,8 mM) lisättiin sekoitet-5 tuun seokseen, joka sai aikaan sakan muodostumisen. Sen jälkeen kun tätä seosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja suodatettiin kiinteiden aineiden erottamiseksi. Kiinteät aineet pestiin t-butanolilla, ja sitten ne liuotettiin ve-10 teen. Tuloksena saatu liuos tehtiin happamaksi 1 N rikkihapolla, ja tuloksena saatu sakka otettiin talteen, pestiin huolellisesti vedellä ja kuivattiin, jonka jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleanvihreänä kiinteänä aineena (1,15 g, 59 %). Analyyttinen näyte saatiin 15 kiteyttämällä uudelleen osa tolueenista, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaalean kullankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 109,5 - 111 °C (h); MS(CI): 330 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C[3H9C12N05 H20:
Laskettu: C 44,85; H 3,18; N 4,02 20 Havaittu: C 44,95; H 3,23; N 3,93.
Esimerkki 5 7 -kloori-2,3-dihydro-10-hydroksi-2-metyylipyridät- : sino[4,5-b]kinoliini-l,4-dioni ja 7-kloori-2,3-dihydro-10- hydroksi-3-metyylipyridatsino (4,5-b] kinoliini-l,4-dioni ; 25 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 7-kloori-4-hydrok- • · m : sikinoliini-2,3-dikarboksylaattia (1,20 g, 4,06 mM) etano- • · · j lissa (16 ml), lisättiin monometyylihydratsiinia (1,31 g, • · * l..' 28,4 mM) . Tuloksena saatua liuosta kuumennettiin palautus- • · · • jäähdyttäen 6 tuntia, ja sitten se jäähdytettiin huoneen-30 lämpöiseksi ja suodatettiin keltaisen sakan erottamiseksi • « · *»*.· (1,07 g), joka sakka koostui seoksesta, jossa oli otsikon ··· V· mukaista yhdistettä 4:1 osuudessa. Pääisomeeri erotettiin « : (0,580 g, 51,8 %) kiteyttämällä seos uudelleen etikkaha- • ·
; posta (630 ml) vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 380 - 385 °C
35 (haj.); MS(CI): 278 (M+H).
• » 102754 30
Analyysi yhdisteelle C12H8C1N303:
Laskettu: C 51,90; H 2,90; N 15,13
Havaittu: C 51,86; H 3,07; N 15,21.
250-MHz 'H NMR (DMSO-d6) : 13,21 (s, 1H, vaihtuva), 5 12,37 (s, 1H, vaihtuva), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H).
Esimerkki 6 2,3-dihydro-10-hydroksi-9-metyylipyridatsino-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni 10 Seosta, jossa oli dimetyyli-4-hydroksi-5-metyyli- kinoliini-2,3-dikarboksylaattia (1,00 g, 3,63 mM) ja hyd-ratsiinihydraattia (9,10 g, 182 mM) etanolissa (15 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, joka sai aikaan sakan muodostumisen. Sen jälkeen kun reaktioseos oli 15 jäähdytetty huoneenlämpöiseksi, se suodatettiin, ja talteen otettuja kiinteitä aineita kuumennettiin etikkahapos-sa (15 ml) 1 tunti. Tuloksena saatu seos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja suodatettiin kiinteiden aineiden erottamiseksi. Kiinteät aineet pestiin etikkahapolla, ja 20 sitten ne kuivattiin 70 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukaista pyridatsiinidionia (0,660 g, 75 %) vaa-leankeltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. > 395 °C; MA (CI) : 244 (M+H) .
• · · λ. Analyysi yhdisteelle Ci2HgN303: V'! 25 Laskettu: C 59,26; H 3,73; N 17,28
Havaittu: C 59,09; H 3,92; N 17,44.
• · 250-MHz *H NMR (DMSO-de) : 12,98 (s, 2H, vaihtuva), • · · ·.· · 12,34 (s, 1H, vaihtuva), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,73 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 2,86 (s, :Y: 30 3H) .
• · Lähtöaine, dimetyyli-4-hydroksi-5-metyylikinoliini- . 2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: • · · ’· j a. Dimetyyli-4-hydroksi-5-metyylikinoliini-2,3-di karboksylaatti 35 Sekoitettua seosta, jossa oli metyyli-2-amino-6- ; metyylibentsoaattia (1,50 g, 9,08 mM) ja dimetyyliasety- • · * 102754 31 leenidikarboksylaattia (1,40 g, 9,82 mM) t-butanolissa (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia typ-piatmosfäärissä. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi, ja kalium-t-butoksidia (1,10 g, 9,82 mM) lisättiin 5 yhdellä kertaa, joka sai aikaan sakan muodostumisen. Sen jälkeen kun tätä seosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja suodatettiin kiinteiden aineiden erottamiseksi. Kiinteät aineet liuotettiin veteen, ja tuloksena saatu liuos teh-10 tiin happamaksi 1 N rikkihapolla, jotta sakka muodostuisi. Seos suodatettiin, ja talteen otetut kiinteät aineet pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,66 g, 66,4 %) kullanruskeana kiinteänä aineena. Analyyttinen näyte tästä materiaalista saa-15 tiin, kun osa kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/hek-saanista, jolloin saatiin vaikeahkoja kiteitä, sp. 167 -168 °C; MS(CI): 276 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C14H13N05 0,15 H20:
Laskettu: C 60,50; H 4,83; N 5,04 20 Havaittu: C 60,45; H 4,82; N 4,95.
Esimerkki 7 2,3 - dihydro - 10-hydroksi-7-metyylipyridatsino-[4,5-b] kinoliini-1,4-dion.i • « « Käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin esimerkissä '···' 25 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli dimetyyli-4-hyd- • · · *.’i roksi-7-metyylikinoliini-2,3-dikarboksylaattia, saatiin • · *Y·: otsikon mukaista yhdistettä (71 %) vaaleankeltaisena ί,ϊ · kiinteänä aineena, sp. > 395 °C; MS (CI): 244 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C^H^C^: :Y: 30 Laskettu: C 59,26; H 3,73; N 17,28 • ·
Havaittu: C 59,21; H 3,86; N 17,08.
/. 250-MHz ’H NMR (DMSO-dö) : 13,20 (s, 1H, vaihtuva), » · · ’· *j 12,68 (s, 1H, vaihtuva), 12,31 (s, 1H, vaihtuva), 8,07 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 35 2,49 (s, 3H) .
• » 32 102754 Lähtöaine,dimetyyli-4-hydroksi-7-metyylikinoli ini- 2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: a. 2-amino-4-metyylibentsoehappo
Kylmään (-78 °C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5 2-bromi-5-metyylianiliinia (10,0 g, 53,7 mM) vedettömässä etyylieetterissä (500 ml) typpiatmosfäärissä, lisättiin t-butyylilitiumia (127 ml 1,7 M liuosta, 214,8 mM) pentaa-nissa 15 minuutin aikana, jona aikana reaktioseoksen lämpötilan ei annettu nousta yli -65 °C. Sen jälkeen kun re-10 aktioseosta oli sekoitettu -78 °C:ssa vielä 1,5 tuntia, se sammutettiin ylimäärällä kuivajäämurskalla (kiinteä C02) . Sen jälkeen kun kuiva jää oli haihtunut, lisättiin reak-tioseokseen vettä, ja orgaaninen kerros erotettiin ja heitettiin pois. Vesikerros tehtiin happamaksi 1 N suolaha-15 polla, ja sitten sitä uutettiin kahdella annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mukaista aminohappoa (4,8 g, 59 %) kullanruskeana kiteisenä aineena; MS(CI): 152 (M+H).
2 0 b. Metyyli-2-amino-4-metyylibentsoaatti
Liuosta, jossa oli 2-amino-4-metyylibentsoehappoa (5,20 g, 34,3 mM) metanolissa (70 ml), jäähdytettiin jää-‘.. hauteessa ja se kyllästettiin kloorivetykaasulla. Tulokse- na saatua liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tun-25 tia, ja se jäähdytettiin ja kaadettiin ylimäärään kylläs- • · · *. tettyä vesipitoista natriumbikarbonaattia. Tuloksena saa- • · :.’*i tua seosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt uut- • · · '· teet pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbo naatilla, ja sitten ne kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja 30 konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mukaista aminoes- • · teriä (5,66 g, 85,7 %) ruskeana öljynä; MS (CI) : 166 (M+H) .
/ c. Dimetyyli-4-hydroksi-7-metyylikinoliini-2,3-di- • · · karboksylaatti * * Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 35 3c on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli metyyli-2-amino- • · • · 33 102754 4-metyylibentsoaatti, saatiin otsikon mukaista diesteriä (71 %) kullanruskeana kiteisenä aineena, sp. 209 - 211 °C; MS(CI): 276 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C14H13N05: 5 Laskettu: C 61,09; H 4,76; N 5,09
Havaittu: C 61,19; H 4,91; N 5,11.
Esimerkki 8 2,3-dihydro-7, 9-dimetyyli-10-hydroksipyridatsino-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni 10 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli dimetyyli-5,7- dime tyyli-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaatt ia (0,450 g, 1,56 mM) etanolissa (7 ml), lisättiin hydratsii-nihydraattia (3,90 g, 77,9 mM). Liuosta lämmitettiin samalla sekoittaen lämpötilassa 90 °C 3 tuntia, jonka aikana 15 muodostui vaaleanoranssisia - kullanruskeita kiteitä. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin, ja talteen otetut kiinteät aineet pestiin etanolilla ja ilmakuivauksen jälkeen saatiin 0,32 g 7,9-dimetyyli-2,3-dihydro-lO-hydroksi-pyridatsino [4,5-b]kinoliini-1,4-dionin hydratsiinisuolaa. 20 Tätä materiaalia lämmitettiin 7-8 ml:ssa etikkahappoa 90 °C:ssa 1 tunti, ja tuloksena saatu seos jäähdytettiin ... ja suodatettiin, jolloin saatiin kiinteitä aineita, jotka • · « tyhjökuivattiin 70 °C:ssa, ja näin saatiin otsikon mukais-
I I I
ta yhdistettä (0,260 g, 65 %) , sp. > 395 °C; MS (CI): 25 258 (M+H) .
« « *.**: Analyysi yhdisteelle C^Hj^Oj· 0,4 CH3CO2H*0,l H20: \**i Laskettu: C 58,56; H 4,56; N 14,84 :T: Havaittu: C 58,53; H 4,62; N 14,96.
300-MHz 'H NMR (DMSO-dö) : 13,06 (s, 1H, vaihtuva), 30 12,89 (s, 1H, vaihtuva), 12,31 (s, 1H, vaihtuva), 7,76 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) .
• · · ]· Lähtöaine, 5,7-dimetyyli-4-hydroksikinoliini-2,3- • · · *: dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: » » * • · · • · « « · 34 102754 a. N- (3,5-dimetyylifenyyli) -2- (hydroksi-iinino)aset- amidi
Liuokseen, jossa oli kloraalihydraattia (14,1 g, 85,24 mM) ja natriumsulfaattia (88,2 g, 7,53 ekv.) 5 270 ml:ssa vettä, lisättiin liuosta, jossa oli 3,5-dime- tyylianiliinia konsentroidun suolahapon (16 ml) ja veden (51 ml) liuoksessa, jolloin muodostui vaikeahkoa sakkaa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, ennen kuin siihen lisättiin hydroksyyliamiinihydrokloridin (17,4 g, 250 mM) vesi-10 liuosta vedessä (50 ml) , ja sitten seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia, jonka aikana kiinteät aineet liukenivat ja kullanruskea sakka muodostui. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja talteen otetut kiinteät aineet kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin otsikon mukais-15 ta yhdistettä (15,0 g, 95 %).
b. 4,6-dimetyyli-lH-indoli-2,3-dioni
Sekoitettuun, lämpimään (60 - 70 °C) liuokseen, jossa oli konsentroitua rikkihappoa (60 ml) ja vettä (6 ml), lisättiin pienissä annoksissa N-(3,5-dimetyyli-20 fenyyli)-2-(hydroksi-imino)asetamidia (15,0 g, 78 mM) siten, että reaktioseoksen lämpötila ei noussut korkeammaksi kuin 70 °C: Sen jälkeen kun kaikki lisäykset oli tehty, reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 10 minuuttia ja sit-ten se jäähdytettiin ja kaadettiin jään päälle. Tuloksena 25 saatu seos suodatettiin, ja talteen otetut kiinteät aineet • · · *. *: pestiin vedellä ja ne kuivattiin, jolloin saatiin otsikon • · ·.’·· mukaista yhdistettä (9,93 g, 72,6 %) ; MS (CI): 176.
J c. 5,7-diaietyyli-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4 (1H) - dioni 30 Sekoitettuun, lämpimään (60 °C) liuokseen, jossa • · oli 4,6-dimetyyli-lH-indoli-2,3-dionia (2,0 g, 11,4 mM) / # etikkahapossa (20 ml), lisättiin pienissä annoksissa kro- ’· " mitrioksidia (6,6 g, 66 mM) , kun samalla reaktioseoksen * · lämpötila pidettiin 65 - 70 °C:ssa. Sitten reaktioseosta 35 kuumennettiin 80 °C:ssa 1 tunti, se jäähdytettiin, kaadet- • · • · 102754 35 tiin veteen (150 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,67 g, 31 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; MS(CI): 192 (M+H).
d. Metyyli-2-amino-4,6-dimetyylibentsoaatti 5 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumhydroksi- dia (0,013 g, 0,33 mM) metanolissa (1,7 ml), lisättiin 5,7-dimetyyli-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionia (0,67 grammaa, 3,5 mM). Seos kuumennettiin 60 °C:seen, ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 45 minuuttia, jonka aikana 10 muodostui voimakkaasti kaasua ja kiinteä aines liukeni täysin. Liuos jäähdytettiin ja konsentroitiin käyttäen pyöröhaihdutinta. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, ja etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 15 otsikon mukaista yhdistettä (0,54 g, 86 %) kullanruskeana kiinteänä aineena; MS(CI): 180 (M+H).
e. Dimetyyli-5,7-dimetyylikinoliini-4-hydroksi-2,3-dikarboksylaatti
Liuosta, jossa oli metyyli-2-amino-4,6-dimetyyli-20 bentsoaattia (0,540 g, 3,0 mM) ja dimetyyliasetyleenidi- karboksylaattia (0,51 g, 3,6 mM) t-butanolissa (7 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen typen alla 1,5 tuntia.
• · ·
Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi, kalium-t-bu- • · · toksidia (0,41 g, 3,61 mM) lisättiin, ja tuloksena saatu « · *···* 25 seos kuumennettiin 90 °C:seen 1,5 tunnin ajaksi, jona ai- • · ·. *: kana kiinteä aines saostui liuoksesta. Seos jäähdytettiin « · ·.*·; huoneenlämpöiseksi, suodatettiin ja talteen otetut kiin- • · · : : : teät aineet liuotettiin veteen. Tuloksena saatu liuos teh- tiin happamaksi 1 N rikkihapolla, jolloin muodostui sakka. 30 Kiinteät aineet otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin • · saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,640 g, 73,5 %) kul- / # lanruskeana kiinteänä aineena. 0,140 gramman osa tätä ma- • · · ’· teriaalia kiteytettiin uudelleen heksaani/etyyliasetaatis- : * ta, jolloin saatiin analyyttinen näyte (0,08 g) otsikon • · · • · · « · « · 102754 36 mukaista yhdistettä tumman kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 159 - 163 °C (haj.)·
Analyysi yhdisteelle C15H15N05 · 0,2 H20:
Laskettu: C 61,51; H 5,30; N 4,78 5 Havaittu: C 61,45; H 5,31; N 4,55.
Esimerkki 9 2,3-dihydro-10-hydroksi-7-metoksipyridatsino-[4,5 -b] kinoliini -1,4 -dioni Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 10 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli dimetyyli-4-hyd- roksi-7-metoksikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (87 %) vaaleankeltaisena kiteisenä aineena, sp. 376 - 3791 °C (haj.); MS(CI): 260 (M+H) .
15 Analyysi yhdisteelle C12H9N304 · 0,01 HzO:
Laskettu: C 55,56; H 3,50; N 16,20 Havaittu: C 55,18; H 3,60; N 16,58.
300-MHz ‘H NMR (DMSO-dg) : 12,95 (s, 1H, vaihtuva), 12,74 (s, 1H, vaihtuva), 12,36 (s, 1H, vaihtuva), 8,18 (d, 20 J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H) .
Lähtöaine, dimetyyli-4-hydroksi-7-metoksikinoliini-_·;·_ 2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti:
• · I
a. 2-nitro-4-metoksibentsoehappo • · 25 Seosta, jossa oli 2-nitro-4-metoksibentsonitriiliä • · · *· *· (14,0 g, 78,6 mM) liuoksessa, jossa oli etikkahappoa *. *: (28 ml) , rikkihappoa (28 ml) ja vettä (28 ml) , kuumennet- ··· ·.· · tiin palautus jäähdyttäen 11 tuntia, seoksen annettiin jäähtyä ja se laimennettiin vedellä (200 ml). Tämän tulok- :Y: 30 sena muodostunut sakka otettiin talteen, pestiin vedellä • · ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista bentsoe- .· . happoa (14,2 g, 91,8 %) keltaisena kiteisenä aineena; • · · ** MS (CI): 198 (M+H).
37 1 0 2 7 5 4 b. 2-amino-4-metoksibentsoehappo
Liuosta, jossa oli 2-nitro-4-metoksibentsoehappoa (14,0 g, 71,0 mM) 300 ml:ssa etanolia, hydrattiin, kun läsnä oli 10 % palladioitua hiiltä käyttämällä Parr-lai-5 tetta. Sen jälkeen kun pelkistyminen oli tapahtunut kokonaan, seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mukaista aminohappo (11,7 g, 98,6 %) la-ventelinsinisenä kiteisenä aineena; MS(CI): 168 (M+H).
c. Metyyli 2-amino-4-xnetoksibentsoaatti 10 Liuosta, jossa oli 2-amino-4-metoksibentsoehappoa (11,7 g, 70,0 mM) metanolissa (170 ml), jäähdytettiin jää-hauteessa ja se kyllästettiin kloorivetykaasulla. Tuloksena saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja konsentroi-15 tiin. Jäännös laimennettiin kyllästetyllä vesipitoisella bikarbonaatilla, ja tuloksena saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mukaista aminoesteriä (9,2 g, 72,6 %) kullanruskeana ki-20 teisenä aineena; MS(CI): 182 (M+H).
d. Dimetyyli-4-hydroksi-7-metoksikinoliini-2,3-di-karboksylaatti !.._ Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä • # · 3c on kuvattu, paitsi että lähtöaineena oli metyyli-2-ami- • · ··· 25 no-4-metoksibentsoaatti, saatiin otsikon mukaista dieste- • · · ’·*· riä (62 %) kullanruskeana kiteisenä aineena. Analyyttinen • · *.**: näyte saatiin kiteyttämällä uudelleen etanolista, jolloin • ·· : saatiin kullanruskeita kiteitä, sp. 202 - 204 °C; MS (CI): 292 (M+H).
30 Analyysi yhdisteelle C,4H13N06: • ·
Laskettu: C 57,73; H 4,50; N 4,81 . Havaittu: C 57,58; H 4,52; N 4,59.
« · · • · · « · * • · • · · « · · « · « · · 38 1 0 2 7 5 4
Esimerkki 10 2, 3-dihydro-10-hydroksi-9-metoksipyridatsino-[4,5-b]kinoliini-l,4-dioni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli dimetyyli-4-hyd-5 roksi-5-metoksikinoliini-2,3-dikarboksylaattia (1,0 g, 3,58 mM) etanolissa (10 ml) , lisättiin hydratsiinihydraat-tia (8,96 g, 179 mM). Liuos kuumennettiin samalla sekoittaen lämpötilaan 90 - 100 °C 3 tunnin ajaksi, jona aikana muodostui keltainen sakka. Jäähdytetty reaktioseos suoda-10 tettiin, ja talteen otetut keltaiset kiinteät aineet pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,85 g 2.3- dihydro-10-hydroksi-9-metoksipyridatsino [4,5-b] kino-liini-1,4-dionin hydratsiinisuolaa. Tätä materiaalia keitettiin etikkahapossa 1 tunti, ja tuloksena saatu seos 15 huoneenlämpöiseksi jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin kiinteiden aineiden erottamiseksi. Tämä kiinteä aines kuivattiin ja sitten se kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa dimetyylisulfoksidista, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,28 g, 30 %) keltaisena kiinteänä aineena, 20 sp. 380 - 383 °C (haj,); MS(CI): 260 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C^H^C^: . Laskettu: C 55,60; H 3,50; N 16,21
Havaittu: C 55,22; H 3,50; N 16,14.
300- MHz 'H NMR (DMSO-dJ : 13,18 (s, 1H, vaihtuva), 25 12,88 (s, 1H, vaihtuva), 12,33 (s, 1H, vaihtuva), 7,78 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = · 8,2, 1H) , 3,91 (s, 3H) .
• ·· V · Lähtöaine,dimetyyli-4-hydroksi-5-metoksikinoliini- 2.3- dikarboksylaatti, saatiin seuraavasti: 30 a. 2-amino-6-metoksibentsoehappo • ·
Liuosta, jossa oli 6-metoksi-2-nitrobentsoehappoa .* . (3,25 g, 16,5 mM) etanolissa (180 ml) sekä 10 % palladioi- • · · *· *j tua hiilikatalyyttiä (0,30 g), hydrattiin käyttäen Parr- laitetta. Kun vedyn tuotto lakkasi, suodatettiin tuloksena ; 35 saatu seos piimään läpi ja suodos konsentroitiin, jolloin φ · « ·
• I
39 1 0 2 7 5 4 saatiin otsikon mukaista bentsoehappoa (2,76 g, 100 %) kullanruskeana kiinteänä aineena; MS(CI): 168 (M+H).
b. 5-metoksi-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dioni
Sekoitettuun, lämpimään (50 °C) liuokseen, jossa 5 oli 2-amino-6-metoksibentsoehappoa (2,70 g, 16,2 mM) tet-rahydrofuraanissa (25 ml) typpiatmosfäärissä, lisättiin bis(trikloorimetyyli)karbonaattia (1,60 g, 5,38 mM), jolloin muodostui kullanruskeaa sakkaa. Reaktioseosta pidettiin 50 °C:ssa 30 minuuttia, se jäähdytettiin, lämmitet-10 tiin uudelleen 50 °C:seen 30 minuutiksi, suodatettiin jäähtyneenä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,95 g, 94,6 %) vaikeahkona kiinteänä aineena; MS(CI): 194 (M+H).
c. Metyyli 2-amino-6-metoksibentsoaatti 15 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumhydroksi- dia (0,06 g, 1,5 mM) metanolissa (7 ml) typpiatmosfäärissä, lisättiin 5-metoksi-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionia (2,90 g, 15,0 mM) . Reaktioseosta sekoitettiin 65 °C:ssa 14,5 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi 20 ja kaadettiin veteen. Tuloksena saatua liuosta uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin t';.t otsikon mukaista yhdistettä (2,55 g, 94 %) kullanruskeana Y.’ öljynä; MS (CI): 182 (M+H).
• · 25 d. Dimetyyli-4-hydroksi-5-metoksikinoliini-2,3-di- • · · *· *1 karboksylaatti • · *. *; Liuosta, jossa oli metyyli-2-amino-6-metoksibentso- ··· V * aattia (1,30 g, 7,17 mM) ja dimetyyliasetyleenidikarbok- sylaattia (1,17 g, 8,23 mM) t-butanolissa (11 ml), kuumen- :V: 30 nettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 4 tuntia.
• ·
Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi, kalium-1- . butoksidia (0,92 g, 8,23 mM) lisättiin, ja tuloksena saa- • · · ’· j tua seosta lämmitettiin 90° C:ssa 1,5 tuntia, jona aikana kiinteät aineet saostuivat liuoksesta. Seos jäähdytettiin 35 huoneenlämpöiseksi, suodatettiin ja talteen otetut kiinte- • · • > ► 40 102754 ät aineet liuotettiin veteen. Tuloksena saatu liuos tehtiin happamaksi 1 N rikkihapolla, jolloin muodostui vaalean kullanruskeaa sakkaa. Kiinteä aines otettiin talteen, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jol-5 loin saatiin haluttua yhdistettä (1,35 g, 65 %) kullanruskeana kiinteänä aineena. 0,28 gramman osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin analyyttinen näyte (0,24 g) otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 184 - 186 °C; MS(CI): 10 292 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CI4H13N06 · 0,2 H20:
Laskettu: C 57,03; H 4,58; N 4,75 Havaittu: C 56,99; H 4,40; N 4,70.
Esimerkki 11 15 2,3-dihydro-10-hydroksi-7-nitropyridatsino [4,5-b]- kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli dimetyyli-4-hydroksi-7-nitrokinoliini-2,3-dikarboksylaatti, saatiin 20 otsikon mukaista yhdistettä (56 %) keltaisena kiteisenä aineena, sp. > 400 °C, dimetyylisulfoksidista uudelleen kiteytyksen jälkeen; MS(CI): 275 (M+H).
• Analyysi yhdisteelle CnH^Oj · 1,0 (CH3)2SO:
Laskettu: C 44,32; H 3,43; N 15,90 . \ 25 Havaittu: C 44,32; H 3,53; N 15,98.
• · · *· 1: 300-MHz 'H NMR (DMSO-dJ : 13,57 (s, 1H, vaihtuva), • · *· 1ί 12,53 (s, 1H, vaihtuva), 12,04 (s, 1H, vaihtuva), 9,00 (d, ··1 V : J = 2,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H).
:V: 30 Lähtöaine, dimetyyli-4-hydroksi-7-nitrokinoliini- :1·1: 2,3-dikarboksylaatti, saatiin seuraavasti: .1 . a. Metyyli 2-amino-4-nitrobentsoaatti ♦ · · • 1j Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 7b on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli 2-amino-4- t 4 · · 4i 102754 nitrobentsoehappo, saatiin otsikon mukaista esteriä (89,2 %) oranssina kiteisenä aineena; MS(CI): 197 (M+H).
b. Dime tyyli - 4 -hydrokai - 7 -nitrokinoliini -2,3 -dikar-boksylaatti 5 Sekoitettua seosta, jossa oli metyyli-2-amino-4- nitrobentsoaattia (6,00 g, 30,6 mM) ja dimetyyliasetylee-nidikarboksylaattia (4,99 g, 35,10 mM) t-butanolissa (70 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia typ-piatmosfäärissä. Reaktioseokseen lisättiin vielä lisää 10 dimetyyliasetyleenidikarboksylaattia (0,50 g, 3,5 mM) , ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 18 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpöiseksi, siihen lisättiin kalium-t-butoksidia (3,94 g, 35,1 mM), jolloin muodostui sakkaa. Reaktioseosta kuumen-15 nettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja suodatettiin kiinteiden aineiden erottamiseksi. Kiinteä aines lisättiin veteen, ja tuloksena saatu seos tehtiin happamaksi 1 N rikkihapolla. Tässä muodostunut kiinteä aines otettiin talteen, pestiin vedel-20 lä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista dieste-riä (5,41 g, 58 %) . Kun kiteytettiin uudelleen osa tätä ainetta etanolista, saatiin analyyttinen näyte diesteriä vihreänä kiteisenä aineena, sp. 234,5 - 235,5 °C; MS(CI): • · · ... 307 (M+H) .
• « • « 25 Analyysi yhdisteelle Ci3HI0N2O7: » · · *5 Laskettu: C 50,99; H 3,29; N 9,15 :·’·· Havaittu: C 50,83; H 3,24; N 9,07.
*.* * Esimerkki 12 7 -kloori-2,3-dihydropyridatsino[4,5-b]kinoliini-30 1,4-dioni • · :*Γ: Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- . kissä 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli dimetyyli-7- • ·« * *. kloorikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, saatiin otsikon mu- ", ’ kaista yhdistettä (68 %) keltaisena kiinteänä aineena, sp.
35 353 - 355 °C; MS (CI): 248 (M+H).
• · « · 42 102754
Analyysi yhdisteelle CnHgClN^:
Laskettu: C 53,36; H 2,44; N 16,97 Havaittu: C 53,03; H 2,47; N 17,16.
300-MHz ‘H NMR (DMSO-de) : 11,65 (br s, 2H, vaihtu-5 va), 9,35 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H).
Lähtöaine, dimetyyli-7-kloorikinoliini-2,3-dikar-boksylaatti, valmistettiin seuraavasti: a. Dimetyyli-4,7-dikloorikinoliini-2,3-dikarboksy- 10 laatti
Seosta, jossa oli dimetyyli-7-kloori-4-hydroksiki-noliini-2,3-dikarboksylaattia (5,0 g, 16,9 mM) ja fosfo-rioksikloridia (18 g, 117,4 mM) , kuumennettiin nopeasti 90 °C:seen. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty 15 huoneenlämpöiseksi, se sammutettiin jäävedellä ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mukaista diklooriyhdistettä kiteisenä aineena. Analyyttinen näyte saatiin, kun osa kiteytettiin uudelleen 20 etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin kullanruskeaa kiteistä kiinteää ainetta, sp. 113 - 114 °C; MS (CI): 314 (M+H) .
... Analyysi yhdisteelle C^I^C^NC^ · 0,5 H20:
Laskettu: C 48,39; H 3,12; N 4,53 *;·*" 25 Havaittu: C 48,21; H 2,89; N 4,34.
• · · *· *: b. Dimetyyli-7-kloorikinoliini-2,3-dikarboksylaatti • · *· *: Sekoitettua seosta, jossa oli dimetyyli-4,7-dikloo- ·· V : rikinoliini-2,3-dikarboksylaattia (5,00 g, 15,9 mM), nat- riumformiaattia (1,63 g, 23,9 mM) ja tetrakis(trifenyyli-30 fosfiini)palladiumia(0) (0,92 g, 0,80 mM) vedettömässä di- • · metyyliformamidissa (75 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa / . typpiatmosfäärissä 7 tuntia. Mitään reaktiota ei tapah- • · · *· *j tunut, joten reaktioseos kaasutettiin uudelleen ja lisämäärä tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia(O) (0,92 g, 35 0,80 mM) lisättiin ja reaktioseosta kuumennettiin 90 - • · • · « 102754 95 °C:ssa vielä 6 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin veteen ja tuloksena saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin kumimaista kiinteää 5 ainetta (6,0 g). Kun tätä jäännöstä oli trituroitu etyyliasetaatilla ja sen jälkeen suodatettu erotettiin kiteinen kiinteä aine, jonka osoitettiin olevan dimetyyli-7-kloori-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaattia. Suodos konsentroitiin ja jäännös flash-kromatografoitiin silika-10 geelillä (eluentti: heksaani/etyyliasetaatti, 3/2), jolloin saatiin otsikon mukaista diesteriä (1,13 g, 25,4 %) vaaleankeltaisena kiteisenä aineena; MS(CI): 280 (M+H).
300-MHz 'H NMR (DMSO-d^ : 9,15 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 9 Hz, 15 2 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).
Esimerkki 13 10-amino-2,3-dihydropyridatsino [4,5-b] kinoliini- 1,4-dioni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli dimetyyli-4-ami-20 nokinoliini-2,3-dikarboksylaattia (0,15 g, 0,58 mM) etanolissa (4 ml), lisättiin hydratsiinihydraattia (1,46 g, 29,2 mM) ja tuloksena saatua liuosta kuumennettiin palau- • i « tusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja suodatettiin keltaisen sakan (0,12 g) 25 erottamiseksi. Tätä materiaalia sekoitettiin refluksoitu- • · · *· 1: vassa etikkahapossa (4,5 ml) 1 tunnin ajan. Sen jälkeen • · kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpöiseksi, se • · · · suodatettiin ja talteen otetut kiinteät aineet pestiin etikkahapolla ja etyyliasetaatilla. Ilmakuivauksen jälkeen 30 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,13 g, 68 %) orans- • · sinä kiinteänä aineena, sp. > 400 °C; MS (CI): 229 (M+H).
/ # Analyysi yhdisteelle CnH8N402 · 1,7 CH3C02H:
Laskettu: C 52,36; H 4,52; N 16,96 Havaittu: C 52,26; H 4,55; N 16,90.
» i > • · · · • » 44 102754 300-MHz *H NMR (DMSO-d*) : 10,03 (s, 1H, vaihtuva), 6,69 (s, 1H, vaihtuva), 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,84 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
5 Lähtöaine,dimetyyli-4-aminokinoliini-2,3-dikarbok- sylaatti, valmistettiin seuraavasti: a. Dimetyyli-2-(2-syaanianiliino)fumaraatti
Liuosta, jossa oli 2-aminobentsonitriiliä (5,00 g, 42,3 mM) ja dimetyyliasetyleenidikarboksylaattia (6,42 g, 10 45,2 mM) t-butanolissa (70,5 ml), kuumennettiin palautus- jäähdyttäen typpiatmosfäärissä 12 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpöiseksi, muodostui sakka, ja se kerättiin talteen suodattamalla. Materiaali pestiin kylmällä metanolilla ja kuivattiin ilmassa, jol-15 loin saatiin keltaista kiinteää ainetta (4,88 g). Sen jälkeen kun tämä kiinteä aine oli kiteytetty uudelleen meta-nolista, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (4,39 g, 39,9 %) keltaisina kiteinä, sp. 116,5 - 117,5 °C; MS(CI): 261 (M+H).
20 Analyysi yhdisteelle C^H^NjO^
Laskettu: C 60,00; H 4,65; N 10,76
Havaittu: C 60,03; H 4,67; N 10,84.
b. Dimetyyli-4-aminokinoliini-2,3-dikarboksylaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli dimetyyli-2-(2-25 syaanianilino)fumaraattia (0,50 g, 1,92 mM) t-butanolissa, • · a *· *: lisättiin kalium-t-butoksidia (0,23 g, 1,92 mM) typpiatm- • · osfäärissä yhtenä annoksena, jolloin' muodostui nopeasti • ·· :.ί · paksua keltaista sakkaa. Reaktioseosta lämmitettiin 60 °C:Ssa 0,5 tuntia ja sitten 75 °C:ssa 20 minuuttia. Sen 3 0 jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpö!sek- • · si, se kaadettiin veteen ja tuloksena saatua seosta uutet-tiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ’· (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin vaalean purppuranpunaista öljyä, joka kiteytyi purppuran-35 punaiseksi kiinteäksi aineeksi. Sen jälkeen kun tämä ma- « 102754 teriaali oli kiteytetty uudelle tolueenista, saatiin otsikon mukaista diesteriä vaalean purppuranpunaisena kiteisenä aineena (0,20 g, 40 %) , sp. 167 - 168 °C; MS(CI): 261 (M+H) .
5 Analyysi yhdisteelle CI3H12N204 · 0,02 C6H5CH3:
Laskettu: C 60,22; H 4,68; N 10,69 Havaittu: C 60,58; H 4,65; N 10,55.
Esimerkki 14 2,3 - dihydro-10-hydroksi-7-jodipyridatsino [4,5-b] ki-10 noliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli dimetyyli-4-hydroksi-7-jodikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (64 %) keltaisena kiinteänä 15 aineena, sp. > 395 °C, kun kiteytettiin uudelleen dimetyy-lisulfoksidista; MS(CI): 356 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CnH6IN303 · (C3)2SO:
Laskettu: C 36,04; H 2,79; N 9,70 Havaittu: C 36,12; H 2,76; N 9,83.
20 250-MHz 'H NMR (DMSO-de) : 13,17 (s, 1H, vaihtuva), 12,45 (s, 1H, vaihtuva), 12,35 (s, 1H, vaihtuva), 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = • · · 8,4, 1,2 Hz, 1H) .
* « < Lähtöaine, dimetyyli-4-hydroksi-7-jodikinoliini- ';·[ 25 2,3-dikarboksylaatti, saatiin seuraavasti: • · · ’· *! a. N- (3-jodifenyyli) -2- (hydroksi-imino) asetamidi • · *.**: Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · · ; kissä 8a on kuvattu, paitsi että lähtöaineen käytettiin 3- jodianiliinia, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (93 %) 30 valkoisena kiinteänä aineena; MS (CI): 291 (M+H).
• · ;*j*. b. 6-jodi-ΙΗ-indoli-2,3-dioni .* . Sekoitettuun, lämpimään (60 - 65 °C) konsentroituun « · « *· rikkihappoon (100 ml) lisättiin pienissä annoksissa N- (3- jodifenyyli)-2-(hydroksi-imino)asetamidia (61 g, 210 mM) 35 siten, että reaktioseoksen lämpötila ei ylittänyt 75 °C.
46 102754
Sen jälkeen kun kaikki lisäykset oli tehty, reaktioseosta lämmitettiin 80 °C:ssa 5 minuuttia ja sitten se jäähdytettiin ja kaadettiin jään päälle. Tuloksena saatu seos suodatettiin, ja talteen otettu kiinteä aines pestiin vedellä 5 ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-jodi-lH-indoli-2,3-dionin ja 6-jodi-lH-indoli-2,3-dionin seosta oranssina kiinteänä aineena (52 g, 91 %).
Haluttu 6-jodi-isomeeri erotettiin 4-jodi-isomee-rista seuraavalla tavalla: 10 Edellä saatu isomeerinen seos liuotettiin 2 N nat- riumhydroksidin vesiliuokseen (750 ml) . Näin saatu tumma seos suodatettiin, jolloin saatiin erottumaan pieni määrä liukenematonta kiinteää ainesta, ja suodos tehtiin happamaksi pH-arvoon 5,5 15-%:isella etikkahapon vesiliuoksel-15 la, jolloin muodostui oranssinpunaista sakkaa. Seosta jäähdytettiin jäähauteessa 1 tunti ja se suodatettiin, jolloin saatiin erilleen kiinteä aines, joka koostui pelkästään 4-jodi-lH-indoli-2,3-dionista (36,7 g, 63,6 %) , oranssinpunaisena kiinteänä aineena, sp. 259 - 260 °C; 20 MS(CI): 274 (M+H). Suodos tehtiin happamaksi pH-arvoon 4 konsentroidulla suolahapolla, jolloin muodostui oranssia sakkaa. Tämä sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin yksinomaan 6-jodi-lH-indoli-2,3-dionia (11,2 g, 19,5 %) vaaleanoranssina kiinteänä 25 aineena, sp. 272 - 273 °C; MS(CI): 274 (M+H).
’· ’· c. 7-jodi-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4 (1H) -dioni • ·
Sekoitettuun, lämpimään (80 °C) liuokseen, jossa • ·· V · oli 6-jodi-lH-indoli-2,3-dionia (3,0 g, 11 mM) etikkaha- possa (10 ml) ja asetanhydridiä (10 ml), lisättiin pieninä 30 määrinä kromitrioksidia (1,83 g, 18,3 mM) ja samalla pi- • · dettiin reaktioseoksen lämpötila 80 - 90 °C:ssa. Sitten .· . reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 10 minuuttia, jääh- ’· 'j dytettiin ja kaadettiin veteen. Tuloksena saatu seos suo datettiin, ja talteen otettu kiinteä aines kuivattiin, « t · • · 47 102754 jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena (2,6 g, 81,8 %); MS(CI): 290 (M+H).
d. Metyy 1 i-2-amino-4 -j odibentsoaa11i
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumhydroksi- 5 dia (0,048 g, 1,2 mM) metanolissa (4,5 ml), lisättiin 7-jodi-2H-3,1-bentsokeatsiini-2,4(1H)-dionia (2,6 g, 9,0 mM). Seosta kuumennettiin 60 °C:ssa 7 tuntia, ja näin saatu liuos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin 10 kerran laimealla natriumhydroksidilla, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,0 g, 80 %) ruskeana öljynä, joka kiteytyi hitaasti; MS(CI): 278 (M+H).
e. Dimetyyli-7-jodi-4-hydroksikinoliini-2,3-dikar- 15 boksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3c on esitetty, paitsi että lähtöaine oli 2-amino-4-jodibentsoaatti, saatiin raakaa otsikon mukaista diesteriä vihreänä kiinteänä aineena (2,6 g, 92 %). Tämä materiaali 20 puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (eluentti: metyleenikloridi/metanoii 9,5/0,5), jolloin saatiin otsi-kon mukaista yhdistettä (0,85 g, 30 %) kullanruskeana 1 t » kiinteänä aineena, sp. 243 - 244 °C; MS(CI): 388 (M+H).
• i »
Analyysi yhdisteelle C13H10INO5: 25 Laskettu: C 40,33; H 2,60; N 3,62 :·’1ί Havaittu: C 4 0,26; H 2,77; N 3,54.
• · *.’1! Esimerkki 15 ··· : 7-bromi-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]- kinoliini-l,4-dioni 30 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · ·1·1; kissä 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli dietyyli- . 7-bromi-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, saatiin • · · ’· otsikon mukaista yhdistettä (91 %) vaaleankeltaisena ki- ' 1 teisenä aineena, sp. > 395 °C; MS(CI): 308 (M+H).
• i i II1 • t » · • · • · · se 102754
Analyysi yhdisteelle CnH6BrN303·0,1 (C3CO2H-0,35 H20: Laskettu: C 41,98; H 2,23; N 13,11 Havaittu: C 41,98; H 2,14; N 13,04.
250-MHz *H NMR (DMSO-d6) : 13,18 (s, 1H, vaihtuva), 5 12,45 (s, 1H, vaihtuva), 12,29 (s, 1H, vaihtuva), 8,34 (s, 1H) , 8,18 (s, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H) .
Lähtöaine, dietyyli-7-bromi-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: 10 a. N-(3-bromifenyyli)-2-(hydroksi-imino)asetamidi
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 8a on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli 3-bro-mianiliini, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (93 %) kullanruskeana kiinteänä aineena.
15 b. 6-bromi-lH-indoli-2,3-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 14b on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli N-(3-bromifenyyli) -2- (hydroksi-imino) asetamidi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (28,5 %) oranssina kiinteänä aineena, 20 sp. 278 - 278,5 °C.
Analyysi yhdisteelle CgH4BrN02 · 0,57 H20:
Laskettu: C 40,66; H 2,19; N 5,93 Havaittu: C 40,66; H 2,14; N 5,96.
« · 4 • « « Tästä reaktiosta saatiin myös isomeeristä 4-bromi-’;··| 25 lH-indoli-2,3-dionia (58,0 %) analogisella tavalla kuin i · · *· "· esimerkissä 14b. Tämä materiaali erotettiin oranssinpunai- • · sena kiinteänä aineena, sp. 274,5 - 277 °C.
: Analyysi yhdisteelle C8H4BrN02 · 0,05 H20:
Laskettu: C 42,34; H 1,82; N 6,17 30 Havaittu: C 42,31; H 1,77; N 6,31.
• · j'f'j c. 7-bromi-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4 (1H)-dioni .·. Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · · Ί kissä 14b on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli 6-bromi- lH-indoli-2,3-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä 49 102754 (82 %) keltaisena kiinteänä aineena, sp. 280 - 281 °C; MS(CI): 242, 244 (M+H).
d. Dietyyli-7-bromi-4-hydroksikinoliini-2,3-dikar-boksylaatti 5 Sekoitettuun seokseen, jossa oli dietyylioksosuk- kinaatin natriumsuolaa (1,31 g, 6,23 mM) dimetyyliformami-dissa (DMF, 15 ml), lisättiin typpiatmosfäärissä liuosta, jossa oli 7-bromi-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionia (1,50 g, 6,20 mM) DMF:ssa (15 ml). Näin saatu reaktioseos 10 lämmitettiin 130 °C:seen 2,5 tunnin aikana, ja sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpöiseksi, se konsentroitiin, ja jäännös kromatografoitiin silikageelil-lä (eluentti: etyyliasetaatti/metyleenikloridi; 5/95).
15 Haluttua ainetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen etano-li/eetteristä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,54 g, 24 %) kullanruskeana kiinteänä aineena, sp.
233,5 - 234,5 °C; MS(CI): 368, 369 (M+H).
20 Analyysi yhdisteelle C,5H14BrN05 · 0,3 H20:
Laskettu: C 48,22; H 3,93; N 3,74 Havaittu: C 48,13; H 3,80; N 3,68.
* i · . Esimerkki 16
Diasyloitu tuote, joka saatiin 7-kloori-2,3-dihyd- ';··] 25 ro-10-hydroksipyridatsino [4,5-b] kinoliini-1,4-dionin ja • · · *· *· asetanhydridin reaktiosta pyridiinissä *.*·: Seosta, jossa oli esimerkissä 1 valmistettua 7- ··· : kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino [4,5-b] kinoliini- 1,4-dionia (1,60 g, 6,07 mM) pyridiinissä (25 ml) ja aset-30 anhydridissä (25 ml) , kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 • · tunti. Näin saatu seos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi, sitä sekoitettiin 3 tuntia ja se suodatettiin. Talteen • · · ** ’·’ otettu kiinteä aines pestiin peräkkäin asetanhydridillä ja ' ‘ petrolieetterillä. Sitten tämä kiinteä aines kuivattiin : 35 tyhjössä 100 °C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukaista yh- • • · 102754 50 distettä (1,78 g, 84 %) vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 273 - 274 °C.
Analyysi yhdisteelle C^HjoCltyOs:
Laskettu: C 51,8; H 2,90; N 12,08 5 Havaittu: C 51,8; H 3,05; N 12,14.
300-MHz !H NMR (DMSO-d*) : 12,99 (br s, 1H, vaihtuva), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,7, 2,0 Hz, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) .
10 Esimerkki 17 1- (asetyylioksi) -7-kloori-10-hydroksipyridatsino-[4,5-b]kinolin-4(3H)-oni
Esimerkissä 16 saatua tuotetta (3,0 g, 8,6 mM) kuumennettiin palautusjäähdyttäen liuoksessa, jossa oli 10 % 15 asetanhydridiä/etikkahappoa (100 ml) , jolloin saatiin kirkas keltainen liuos. Näin saatu sekoitettu liuos jäähdytettiin nopeasti käyttäen jäähaudetta, jolloin muodostui sakkaa. Seos suodatettiin, ja talteen otettu kiinteä aines pestiin 10 % asetanhydridi/etikkahapolla (10 ml) . Kolmen 20 päivän kuluttua saatiin lisää kiinteää ainesta suodoksesta suodattamalla. Kaikki kiinteät aineet yhdistettiin ja ki-teytettiin 10-%:inen asetanhydridi/etikkahaposta (125 ml), jolloin saatiin tyhjössä kuivaamisen jälkeen (100 °C, 24 * I « tuntia) otsikon mukaista yhdistettä (1,4 g, 53 %) vaalean- • · ;·\ 25 keltaisena jauheena, sp. > 300 °C.
• · · *· *| Analyysi yhdisteelle C13H8C1N304: V·: Laskettu: C 51,1; H 2,64; N 13,75 • · · *.· · Havaittu: C 50,6; H 2,80; N 13,70.
300-MHz 'H NMR (DMSO-dg) : 13,13 (s, 1H, vaihtuva), 30 12,78 (br s, 1H, vaihtuva), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,12 • · (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,50 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 2,38 (s,3H).
• · · • · · 51 102754
Esimerkki 18
Diasyloitu tuote, joka saatiin 7-kloori-2,3-dihyd-ro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4-dionin ja hydrosinnamoyylikloridin reaktiosta pyridiinissä 5 Seosta, jossa oli esimerkissä 1 valmistettua 7-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino [4,5-b] kinolii-ni-1,4-dionia (0,50 g, 1,9 mM) ja hydrosinnamoyylikloridia (1,28 g, 7,6 mM) pyridiinissä (7,5 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti ja sitten sen annettiin jäähtyä 10 huoneenlämpöiseksi, jolloin reaktioseos muuttui kiinteäksi. Sen jälkeen kun reaktioseos oli ollut 2 tuntia huoneenlämmössä, jäähtynyttä (metanoli/jäähaude) seosta laimennettiin jäävedellä (25 ml) ja kiinteä massa rikottiin käyttämällä lasisauvaa, jolloin saatiin vapaasti virtaava 15 vesisuspensio. Sen jälkeen kun suspensiota oli sekoitettu 5 minuuttia, se suodatettiin, ja talteen otettu kiinteä aines suspendoitiin uudelleen 50 % metanolin vesiliuokseen (25 ml, jääkylmä) ja sen jälkeen metanoliin (5 ml, jääkylmä) . Kiinteä aine imettiin kuivaksi suodattimena typpi-20 virrassa, jolloin saatiin tyhjössä kuivauksen jälkeen (100 °C, 2,5 päivää) otsikon mukaista yhdistettä kullan-ruskeana kiinteänä aineena, sp. 277 - 279 °C.
... Analyysi yhdisteelle C^^ClNjOs · 0,3 H20:
Laskettu: C 65,3; H 4,27; N 7,88 • · 25 Havaittu: C 65,3; H 4,29; N 7,89.
:·**· 300-MHz ‘H NMR (DMSO-d6) : 13,00 (br s, 1H, vaihtu- • · V·: va) , 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , ··· V ·* 7,53 (dd, J= 8,7, 2,0 Hz, 1H) , 7,35 - 7,19 (m, 10H) , 3,37 - 3,33 (m, 2H), 3,06 - 2,95 (m, 6H).
30 Esimerkki 19 • · :*·"· 7-kloori-10-hydroksi-l- (3-fenyylipropionyylioksi) - . pyridatsino [4,5-b] kinolin-4 (3H)-oni • ♦ · ’· **’ Seosta, jossa oli esimerkissä 2 valmistettua 7-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino [4,5-b] kinolii-35 ni-1,4-dionia (0,60 g, 2,3 mM) ja hydrosinnamoyylikloridia • · 52 102754 (1,15 g, 6,84 mM) pyridiinissä (9 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti. Huoneenlämpöiseksi jäähtyessään liuos muuttui kiinteäksi. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty huoneenlämmössä 2 tuntia, se laimennettiin vedellä 5 (60 ml) , ja kiinteät aineet rikottiin lasisauvalla, jol loin saatiin vapaasti virtaavaa vesisuspensiota, jota sekoitettiin 1 tunti. Kiinteät aineet otettiin talteen, pestiin vedellä (10 ml) ja suspendoitiin uudelleen 50 % me-tanolin vesiliuokseen (60 ml) . Sen jälkeen kun tätä sus-10 pensiota oli sekoitettu 15 minuuttia, se suodatettiin ja talteen otettu kiinteä aines pestiin 50-%:isella metanolin vesiliuoksella (10 ml) ja sitten imettiin kuivaksi typpi-virrassa, jolloin saatiin kullanruskeaa kiinteää ainetta. Tätä materiaalia kuivattiin 2,5 päivää tyhjössä (50 mTorr) 15 100 °C:ssa, ja sitten se kiteytettiin uudelleen dimetyy- lisulfoksidi/metanolista. Otsikon mukaista yhdistettä (0,40 g, 44 %) saatiin, kun sitä oli kuivattu 24 tuntia tyhjössä (50 mTorr) 100 °C:ssa, vaikeahkona jauheena, sp. > 300 °C.
20 Analyysi yhdisteelle C2oH14C1N304 · 0,3 H20:
Laskettu: C 60,0; H 3,65; N 10,50 Havaittu: C 60,1; H 3,69; N 10,56.
• · · 300-MHz 'H NMR (DMSO-d6) : 13,12 (s, 1H, vaihtuva), 12,81 (br s, 1H, vaihtuva), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 • · *:1 2 25 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H) , • · · *· 2: 7,36 - 7,20 (m, 5H) , 3,04 (s, 4H) .
♦ · *· 2: Esimerkki 20 • ·· V· 6-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino- [4,5-b]kinoliini-1,4-dioni :V: 30 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · ·2;2· kissä 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli dietyyli- .2. 8-kloori-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaatti,saatiin • · · ’· ’·2 otsikon mukaista yhdistettä (86 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. > 390 °C; MS(CI): 264 (M+H).
« · · • « · 2 ♦ » 102754
Analyysi yhdisteelle 0ΠΗ^1Ν303:
Laskettu: C 50,12; H 2,29; N 15,94 Havaittu: C 50,05; H 2,28; N 16,09.
250-MHz *H NMR (DMSO-d*) : 12,67 (s, 2H, vaihtuva), 5 11,87 (br s, 1H, vaihtuva), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
Lähtöaine, dietyyli-8-kloori-4-hydroks ikinoli ini- 2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: a. 8-kloori-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dioni 10 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 14c on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli 7-kloori-1H-indoli-2,3-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (56,4 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; MS(CI): 198 (M+H) .
15 b. Dietyyli-8-kloori-4-hydroksikinoliini-2/3-dikar- boksylaatti
Sekoitettuun seokseen, jossa oli dietyylioksosuk-kinaatin natriumsuolaa (2,31 g, 11,0 mM) dimetyyliformami-dissa (20 ml), lisättiin typpiatmosfäärissä 8-kloori-2H-20 3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionia (2,17 g, 11,0 mM) . Näin saatu seos kuumennettiin hitaasti 130 °C:seen, ja sitä pi-dettiin tässä lämpötilassa 2,5 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty, se kaadettiin veteen ja sit- * · · ten sitä uutettiin etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaa- ‘ 25 niset uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivat- • · · 1 • « *j tiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saa- • · · *· j· tiin öljyistä kiinteää ainetta (1,55 g). Tämä materiaali *.* * kromatografoitiin (eluentti: CH2C12/CH3OH; 98/2) silikagee- lillä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä, • · :.:.J 30 joka kiteytyi hitaasti kullanruskeaksi kiinteäksi aineeksi (0,700 g, 19,7 %) . 0,150 gramman osa tätä materiaalia ki- _·' . teytettiin uudelleen tolueeni/heksaanista, jolloin saatiin • · · \ otsikon mukaisen yhdisteen analyyttinen näyte kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 98 - 99 °C; MS (CI): 324 : 35 (M+H) .
54 102754
Analyysi yhdisteelle C,5H14N05C1 · 0,1 C6H,4:
Laskettu: C 56,38; H 4,67; N 4,21 Havaittu: C 56,38; H 4,83; N 4,19.
Esimerkki 21 5 8-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino- [4,5-b]kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli 6-kloori-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, saatiin otsikon 10 mukaista yhdistettä (75 %) keltaisena kiinteänä aineena, sp. > 400 °C; MS(CI): 264 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CnHgCltyOj · 0,15 H20:
Laskettu: C 49,61; H 2,38; N 15,78 Havaittu: C 49,63; H 2,33; N 15,63.
15 250-MHz ‘H NMR (DMSO-dJ : 13,35 (s, 1H, vaihtuva), 12,44 (s, 1H, vaihtuva), 12,26 (s, 1H, vaihtuva), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H).
Lähtöaine, 6-kloori-4-hydroksikinoliini-2,3-dikar- 20 boksylaatti, saatiin seuraavasti: a. Metyyli-2 -amino-5-klooribentsoaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- /.. kissä 9c on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli 2-amino-5- • · · klooribentsoehappo, saatiin otsikon mukaista yhdistettä 25 (88,9 %) vaaleankullanruskeana kiinteänä aineena; MS(C-I): *·**: 186 (M+H) .
• · *. 1: b. Dimetyyli-6-kloori-4-hydroksikinoliini-2,3-di- ·1· V karboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-30 kissä 11b on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli metyyli-2- • · ;1·1; amino-5-klooribentsoaatti, saatiin otsikon mukaista yhdis- « .· . tettä (71,6 %) kullanruskeana kiinteänä aineena. 0,25 • · · ’· 1j gramman osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen meta- • · · · 1 nolista, jolloin saatiin 0,16 g diesterin analyyttistä • « · · • « · s5 102754 näytettä vaaleankeltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 228 - 230 °C; MS(CI): 296 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C,3Hi0C1NO5 · 0,2 H20:
Laskettu: C 52,17; H 3,50; N 4,68 5 Havaittu: C 52,20; H 3,61; N 4,50.
Esimerkki 22 2,3-dihydro-9-etyyli-10-hydroksipyridatsino-[4,5-b]kinoliini-l,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-10 kissä 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli dimetyyli-5-etyyli-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (76 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. > 400 °C; MS(CI): 258 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C13H11N303: 15 Laskettu: C 60,70; H 4,31; N 16,33
Havaittu: C 60,47; H 4,42; N 16,29.
250-MHz *H NMR (DMSO-de) : 13,03 (s, 2H, vaihtuva), 12,33 (s, 1H, vaihtuva), 8,04 (d, J= 8,1 HZ, 1H) , 7,79 (t, J - 7,6 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 3,32 (q, 20 J = 7,4 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Lähtöaine, dimetyyli-5-etyyli-4-hydroksikinoliini- 2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: a. 5-jodi-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · 1". 25 kissä 14c on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli 4-jodi-lH- • · · * * indoli-2,3-dioni (valmistettu ja erotettu esimerkin 14b • · · *· *· sivutuotteena) , saatiin otsikon mukaista yhdistettä *·* * (69,8 %) keltaisena kiinteänä aineena; MS (CI): 290 (M+H).
b. Metyyli-2-amino-6-jodibentsoaatti • · 30 Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli natriumhydrok- ;*Γ: sidia (0,35 g, 8,8 mM) metanolissa (31 ml), lisättiin • / . 5-jodi-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4 (1H)-dionia (18,5 g, * «» I 64,0 mM). Seosta lämmitettiin 60 °C:ssa 1,5 tuntia. Reak- . ’ tioseokseen lisättiin vielä natriumhydroksidia (0,10 g, ’·/· ! 35 2,5 mM) , ja sitä sekoitettiin 60 °C:ssa vielä 1 tunti. Sen • · 56 102754 jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpöiseksi, se konsentroitiin, ja jäännös vietiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaatti pestiin peräkkäin vedellä, suolaliuoksella, laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja 5 vedellä. Sen jälkeen kun etyyliasetaatti oli kuivattu magnesiumsulfaatilla, se suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin jäljelle jäi otsikon mukaista esteriä ruskeana öljynä (13,9 g, 78,4 %); MS(CI): 278 (M+H).
c. Metyyli-2-amino-6-etyylibentsoaatti 10 Sekoitettuun seokseen, jossa oli sinkkikloridia (8,6 g, 63 mM, kuivattu aiemmin 200 °C:ssa 2 tuntia tyhjössä) tetrahydrofuraanissa (105 ml) , lisättiin typpiatm-osfäärissä tipoittain liuosta, jossa oli etyyli magnesium-kloridia (63 mM) dietyylieetterissä (31,5 ml). Sen jälkeen 15 kun lisäys oli suoritettu, lisättiin jäljellä olevaan paksuun valkoiseen seokseen dikloori [1,1' -bis(difenyylifosfi-no)ferroseeni]palladium(II)ia (0,107 g, 0,126 mM) ja sen jälkeen siihen lisättiin tipoittain seosta, jossa oli metyyli -2-amino-4-jodibentsoaattia (3,5 g, 12,6 mM) tetra-20 hydrofuraanissa (15 ml). Näin saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2,5 tuntia, ja sitten se kaadet-tiin hitaasti veteen (300 ml) . Vesiseosta uutettiin etyy- • · · t·;^ liasetaatilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , < « i suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin • * 25 silikageelillä (eluentti: heksaanit/dietyylieetteri; 8,5/ • · · '· *| 1,5), jolloin saatiin otsikon mukaista esteriä (1,0 g, *· ’! 43,5 %) vaaleankeltaisena öljynä; MS (CI): 180 (M+H).
• ·· V! 250-MHz ’H NMR (DMSO-dJ : 7,04 (t, J = 7,8, 1H) , 6,53 (d, J = 8,2, 1H), 6,42 (d, J = 7,1, 1H), 5,55 (s, 2H, :V: 30 vaihtuva), 3,80 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,5, 1H), 1,08 (t, J = 7,5, 3H) .
.* . d. Dimetyyli-5-etyyli-4-hydroksikinoliini-2,3-di- • · · * * karboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-: : : 35 kissa 3c on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli metyyli- « · 57 102754 2-amino-6-etyylibentsoaatti, saatiin otsikon mukaista di-esteriä (81 %) ruskeana kiinteänä aineena. 0,20 g annos tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen etanoli/dietyy-lieetteristä, jolloin saatiin 0,07 g analyyttinen näyte 5 vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 111 - 114 °C; MS(CI): 290 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C15H15NO5 · 1,0 H20:
Laskettu: C 58,63; H 5,58; N 4,56 Havaittu: C 58,43; H 5,60; N 4,61.
10 Esimerkki 23 2,3-dihydro-10-hydroksi-9-propyylipyridatsino-[4,5-b]kinoliini-l,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaineena käytettiin 15 4-hydroksi-5-propyylikinoliini-2,3-dikarboksylaattia,saatiin otsikon mukaista yhdistettä (73 %) keltaisena kiinteänä aineena, sp. > 400 °C; MS(CI): 272 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C14H13N3O3:
Laskettu: C 61,99; H 4,83; N 15,49 20 Havaittu: C 61,69; H 4,87; N 15,40.
300-MHz 'H NMR (DMS0-d6) : 13,03 (s, 2H, vaihtuva), . 12,34 (s, 1H, vaihtuva), 8,03 (d, J = 8,3, 1H) , 7,76 (t, * » · , J = 8,0, 1H) , 7,27 (d, J = 7,2, 1H) , 3,25 (t, J = 7,4, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,4, 3H) .
• « ; 25 Lähtöaine, dimetyyli-4-hydroksi-5-propyylikinolii- • 1 · *· *· ni-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: « · * *: a. Metyyli-2-amino-6-propyylibentsoaatti
• M
V * Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 22c on kuvattu, paitsi että käytettiin n-propyyli-30 magnesiumkloridia, saatiin otsikon mukaista yhdistettä • $ ·*·*; (50,6 %) vaaleankeltaisena öljynä; MS (CI): 194 (M+H).
/. 250-MHz 'H NMR (DMS0-d6) : 7,03 (t, J = 8,0, 1H) , • · · · 6,57 (d, J = 8,0, 1H) , 6,39 (d, J = 8,0, 1H) , 5,55 (s, 2H, • » vaihtuva), 3,78 (s,3H), 2,53 (t, 2H, osittain epäselvä ; 35 DMSO piikin vuoksi), 1,45 (m, 2H) , 0,86 (t, J = 7,5, 3H) .
• · s* 102754 b. Dimetyyli-4-hydroksi-5-propyylikinoliini-2,3-dikarboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3c on kuvattu, paitsi että lähtöaine oli metyyli-5 2-amino-6-propyylibentsoaatti, saatiin otsikon mukaista diesteriä (80 %) kullanruskeana kiinteänä aineena. 0,40 g annos tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen etano-li/dietyylieetteristä, jolloin saatiin 0,29 g valkoisia kiteitä analyyttisenä näytteenä, sp. 151 - 153 °C; MS(CI): 10 304 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CI6H|7NO$:
Laskettu: C 63,36; H 5,65; N 4,62
Havaittu: C 63,27; H 5,65; N 4,58.
Esimerkki 24 15 7,9-dikloori-2,3-dihydro-10-hydroksi-8-metoksipy- ridatsino[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu, paitsi että lähtöaineena oli dimetyy- li-5,7-dikloori-4-hydroksi-6-metoksikinoliini-2,3 -dikar-20 boksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (62 %) oranssinruskeana kiinteänä aineena dimetyylisulfoksi-di/vesi-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen, sp.
> 395 °C; MS (CI): 328 (M+H).
( « i
Analyysi yhdisteelle C^fyCljtyC^ · 0,03 (CH3)2SO: 25 Laskettu: C 43,83; H 2,19; N 12,72 • · a ** *! Havaittu: C 43,45; H 2,28; N 13,11.
*· *Σ 250-MHz ‘H NMR (DMSO-dJ : 12,47 (s, 2H, vaihtuva), • · · V ; 12,43 (s, 1H, vaihtuva), 8,25 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
Lähtöaine, dimetyy1i-5,7-dikloori-4 -hydroksi-6-me-ίβί#ϊ 30 toksikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraa-vasti: / . a. 3,5-dikloori-4-metoksianiliini • · ·
• I I
* * Sekoitettua seosta, jossa oli 2,6-dikloori-4-nit- roanisolia (4,6 g, 21 mM) ja tina(II)diklorididihydraattia 35 (23,4 g, 104 mM) etanolissa (72 ml), kuumennettiin palau- » • · · 59 102754 tusjäähdyttaen 3 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpöiseksi, se kaadettiin jääveteen, jota sitten käsiteltiin 2 N natriumhydroksidillä, kunnes liuos tuli emäksiseksi. Näin saatu seos suodatettiin pii-5 maan läpi, ja suodosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (3,33 g, 83,7 %) keltaisenruskeana kiinteänä aineena, sp. 80 - 81 °C; MS(CI): 192 (M+H).
10 b. N- (tert-butoksikarbonyyli) -3,5-dikloori-4-metok- sianiliini
Liuosta, jossa oli 3,5-dikloori-4-metoksianiliinia (7,76 g, 40,4 mM) ja di-tert-butyylikarbonaattia (17,6 g, 80,8 mM) tetrahydrofuraanissa (38 ml), sekoitettiin typ-15 piatmosfäärissä huoneenlämmössä 66 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, joka pestiin peräkkäin 1 N natriumhydroksidillä, suolaliuoksella ja vedellä, ja sitten se kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin ruskeaa 20 öljyä (21 g), joka kiteytyi hitaasti. Tämä materiaali lie-tettiin heksaaniin, ja sitten se suodatettiin halutun tuotteen erottamiseksi valkoisina kiteinä (7,5 g). Lisä-annos tuotetta (2,3 g, kokonaissaanto 83 %) saatiin, kun jäännöstä, joka saatiin konsentroimalla lietetty suodos, 25 kromatografoitiin silikageelillä (eluentti: heksaani/di- • · · ** etyylieetteri, 85/15) . Kun osa tätä materiaalia kiteytet- • · · *·tiin uudelleen dietyylieetteri/heksaanista, saatiin ana-*.* ’ lyyttinen näyte valkoisina kiteinä, sp. 115 - 116 °C; MS(CI): 292 (M+H).
30 Analyysi yhdisteelle C12H13C12N03 : :T: Laskettu: C 49,33; H 5,17; N 4,79 . Havaittu: C 49,38; H 5,18; N 4,74.
• · · • · · * l c. 2-(tert-butoksikarbonyyliamino)-4,6-dikloori-5- metoksibentsoehappo : : : 35 Kylmään (-110 °C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli N- (tert-butoksikarbonyyli) -3,5-dikloori-4-metoksianiliinia 60 102754 (5,0 g, 17,1 mM) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä liuosta, jossa oli t-butyylilitiumia pentaanissa [21,1 ml (35,9 mM) 1,7 M liuoksesta]. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin 5 -102 - -103 °C.-ssa lisäyksen ajan ja -110 - -102 °C:ssa 3,5 tuntia lisäyksen jälkeen. Sitten kylmään reaktioseok-seen lisättiin murskattua kuivajäätä, ja se kaadettiin veteen sen jälkeen, kun sen oli annettu lämmetä -75 °C:seen. Tuloksena saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja 10 yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin keltaista öljyä (3,5 g). Ve-sikerros säilytettiin.
Edellä saatu keltainen öljy liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin, ja tätä sitten uutettiin viisi kertaa 15 IN natriumhydroksidiliuoksella. Sitten yhdistetyt emäksiset uutteet tehtiin happamiksi suolahapolla, ja näin saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, jota trituroitiin heksaanilla, 20 ja seos suodatettiin halutun karboksyylihapon erottamiseksi valkoisina kiteinä (0,43 g). Koska pesu natriumhydrok-sidilla ei poistanut kaikkea haluttua karboksyylihappoa etyyliasetaattiliuoksesta, konsentroitiin etyyliasetaatti, * t * ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluentti: 25 metyleenikloridi/metanoli: 9/1), jolloin saatiin lisäannos *·’· (0,63 g) haluttua karboksyylihappoa valkoisina kiteinä.
• · · *· '· Alkuperäinen vesikerros, joka säästettiin, tehtiin • · · V * happamaksi suolahapolla, ja tuloksena saatua seosta uutet tiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet :V: 30 kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin :*·*: saatiin valkoista öljyistä kiinteää ainetta. Kun tätä ma- • .* . teriaalia trituroitiin dietyylieetteri/heksaanilla, saa- • · · • · · * .* tiin lisäannos (2,16 g, kokonaissaanto 3,2 g, 56 %) otsi kon mukaista karboksyylihappoa valkoisina kiteinä. Kun osa 35 tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen dietyylieetteri/
I
61 102754 heksaanista, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista karboksyylihappoa valkoisina kiteinä, sp. 135 - 136 °C; MS(CI): 336 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C13H2jC12NOj: 5 Laskettu: C 46,45; H 4,50; N 4,17
Havaittu: C 46,73; H 4,62; N 4,22.
d. Metyyli-2-(tert-butoksikarbonyyliamino)-4,6-di-kloori-5-metoksibentsoaatti
Kylmään (jäähaude) sekoitettuun liuokseen, jossa 10 oli 2-(tert-butoksikarbonyyliamino)-4,6-dikloori-5-metok-sibentsoehappoa (2,0 g, 5,9 mM) 20 ml:ssa kuivaa dimetyy-liformamidia, lisättiin typpiatmosfäärissä natriumhydridiä (0,24 g, 5,9 mM). Muodostui sakka, joka hitaasti liukeni uudelleen sekoitettaessa. Tuloksena saatuun sekoitettuun 15 liuokseen lisättiin jodimetaania (8,4 g, 59 mM). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 1,5 tuntia, se kaadettiin veteen, ja tuloksena saatua seosta uutettiin eetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroi-20 tiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljynä (2,0 g, 96 %); MS(CI): 350 (M+H).
300-MHz 'H NMR (DMSO-d6) : 9,33 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 3,81 (s, 6H) , 1,44 (s, 9H) .
e. Metyyli-2-amino-4,6-dikloori-5-metoksibentsoaat- 25 ti • · • ·· l ; Liuosta, jossa oli metyyli-2-(tert-butoksikarbonyy- • · · '·// liamino)-4,6-dikloori-5-metoksibentsoaattia (2,3 g, * · · *·* 6,6 mM) ja trifluorietikkahappoa (6,0 g, 53 mM) metyleeni- kloridissa (23 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 tun- • « V.; 30 tia. Sitten reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumbi- karbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) , suodatet- .*[ j tiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mukaista • « · yhdistettä (87 %) keltaisena öljynä; MS (CI): 250 (M+H).
250-MHz ’H NMR (DMSO-de) : 6,82 (s, 1H) , 5,71 (s, 35 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) .
62 102.754 f. Dimetyyli-5,7 - dikloor i - 4 -hydroksi - 6 -met oksi kino -liini-2,3-dikarboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3c on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 5 metyyli-2-amino-4,6-dikloori-5-metoksibentsoaatti,saatiin otsikon mukaista yhdistettä (61 %) kullanruskeana kiinteänä aineena. Osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista diesteriä vaaleankullankeltaisina kiteinä, 10 sp. 210 - 211 °C; MS(CI): 360 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CHHnCl2N06 · 1,0 H20:
Laskettu: C 44,47; H 3,46; N 3,70
Havaittu: C 44,40; H 3,44; N 3,61.
Esimerkki 25 15 2,3-dihydro-10-hydroksi-7,8,9-triklooripyridatsi- no [4,5-b]kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli dimetyyli-4-hydroksi-5,6,7-trikloorikinoliini-l, 4-dikar-20 boksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (44 %) kullanruskeana kiinteänä aineena. Kun yhdistettä kiteytet-tiin uudelleen dimetyylisulfoksidista, saatiin analyytti-nen näyte otsikon mukaista yhdistettä keltaisenruskeana kiinteänä aineena, sp. > 390 °C; MS(CI): 332 (M+H).
25 Analyysi yhdisteelle Cn^CljNjOj · 1,0 (CH3)2SO: *; ’j Laskettu: C 38,02; H 2,45; N 10,23 • · ·
Havaittu: C 37,94; H 2,46; N 10,36.
:.** ** 250-MHz *H NMR (DMSO-de) : 13,25 (s, 1H, vaihtuva), 12,52 (s, 1H, vaihtuva), 12,23 (s, 1H, vaihtuva), 8,33 :Λ: 30 (s, 1H) .
:: : Lähtöaine, dimetyyli-4-hydroksi-5,6,7-triklooriki- ; noliini-1,4-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: * # * ' \ a. N- (tert-butoksikarbonyyli)-3,4,5-triklooriani- liini * i » V · 35 Liuosta, jossa oli 3,4,5-trikloorianiliinia (5,0 g, : 25,5 mM) ja di-tert-butyylidikarbonaattia (8,35 g, «3 102754 38,3 mM) tetrahydrofuraanissa (25 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 24 tuntia, jäähdytettiin ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluentti: heksaani/dietyylieetteri: 9,5/0,5 -* 9,0/1,0), jolloin saa-5 tiin otsikon mukaista yhdistettä (4,7 g, 62 %) valkoisina kiteinä, sp. 119,5 - 120,5 °C.
Analyysi yhdisteelle CuH,2C13NOj :
Laskettu: C 44,55; H 4,08; N 4,72 Havaittu: C 44,47; H 4,08; N 4,64.
10 b. 2-(tert-butoksikarbonyyliamino) -4,5,6-trikloori- bentsoehappo
Kylmään (-110 °C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-(tert-butoksikarbonyyli)-3,4,5-trikloorianiliinia (2,0 grammaa, 6,7 mM) tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin 15 tipoittain liuosta, jossa oli t-butyylilitiumia pentaanis-sa (8,3 ml 1,7 M liuosta, 14,2 mM). Reaktioseoksen lämpötila pidettiin -100 - -110 °C:ssa lisäyksen ajan ja sitten -110°C:ssa 3,5 tuntia lisäyksen jälkeen. Sitten kylmään reaktioseokseen lisättiin murskattua kuivajäätä, ja se 20 kaadettiin veteen sen jälkeen, kun sen oli annettu lämmetä -75 °C:seen. Tuloksena saatua seosta uutettiin eetterillä, ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin. Vesikerros säilytettiin.
• « · ,···, Edellä saatu jäännös eetteriuutteista kromatogra- 1’’. 25 foitiin silikageelillä (eluentti: metyleenikloridi/metano- ; * li: 94/4), jolloin saatiin otsikon mukaista karboksyyli- • · * S/ happoa valkoisena kiinteänä aineena.
• · · *·* * Alkuperäinen vesikerros tehtiin happamaksi 1 N suo lahapolla, ja sitä uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eette- • · 30 riuutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroisi*: tiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluentti: . metyleenikloridi/metanoli: 96/4), jolloin saatiin vai- • · · I koista kiinteää ainetta. Tätä kiinteää ainetta trituroi- • · . tiin heksaanilla (pivalihapon poistamiseksi) ja suodatet- : 35 tiin otsikon mukaisen yhdisteen erottamiseksi (0,55 g, 64 102754 kokonaissaanto 41 %) valkoisena kiinteänä aineena. Kun osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen dietyylieette-ri/heksaanista, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista karboksyylihappoa valkoisina kiteinä, sp. 135 - 137 °C 5 (haj.) .
Analyysi yhdisteelle C^H^NC^C^ · 1,25 H20:
Laskettu: C 39,69; H 4,02; N 3,86 Havaittu: C 39,48; H 3,62; N 3,62.
c. Metyyli-2- (tert-butoksikarbonyyliamino) -4,5,6- 10 triklooribentsoaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 24d on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli N-(tert-butoksikarbonyyli)-3,4,5-trikloorianiliini, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (74 %) valkoisena kiin-15 teänä aineena silikageelillä (eluentti: heksaanit/dietyy- lieetteri: 9/1) kromatografoinnin jälkeen. Analyyttinen näyte otsikon mukaista karboksyylihapon metyyliesteriä saatiin kiteyttämällä uudelleen eetteristä valkoisina kiteinä, sp. 141,5 - 142,5 °C.
20 Analyysi yhdisteelle CI3H14C13N04:
Laskettu: C 44,03; H 3,98; N 3,95 :'j': Havaittu: C 44,29; H 4,10; N 3,87.
d. Metyyli-2-amino-4,5,6-triklooribentsoaatti ,<··, Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- 25 kissä 24e on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • · ♦ * 1 metyyli-2-(tert-butoksikarbonyyliamino)-4,5,6-trikloori-
• · I
’· [· bentsoaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (98 %) • · · V ’ valkoisena kiinteänä aineena. Kun osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen heksaani/dietyylieetteristä, saa- • · ί.ν 30 tiin analyyttinen näyte valkoisina kiteinä, sp. 123 -124 °c.
• . Analyysi yhdisteelle CgHjCl^C^:
Laskettu: C 37,76; H 2,38; N 5,50 Havaittu: C 37,90; H 2,40; N 5,47.
• · · • · ♦ ♦ 65 102754 e. Dimetyyli-4-hydroksi-5,6,7-trikloorikinoliini- 2,3-dikarboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 11b on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 5 metyyli-2-amino-4,5,6-triklooribentsoaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (87 %) kullanruskeana kiinteänä aineena. Kun osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen dietyylieetteristä, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista yhdistettä kullanruskeina kiteinä, sp. 227 -10 228 °C; MS(CI): 364 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C13H8C13N05:
Laskettu: C 42,83; H 2,21; N 3,84
Havaittu: C 42,60; H 2,34; N 3,80.
Esimerkki 26 15 7-bromi -2,3-dihydro-9-etyyli-10-hydroksipyridatsi- no[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli dimetyyli-7-bromi-5-etyyli-4-hydroksikinoliini-2,3-dikar-20 boksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (60 %) kullanruskeina kiinteinä aineina, sp. 380 - 383 °C; MS (CI): 336 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C,3HI0BrN3O3 · 1,0 CH3C02H: .···, Laskettu: C 45,47; H 3,56; N 10,61 25 Havaittu: C 45,52; H 3,58; N 10,77.
• · «
Vi 250-MHz *H NMR (DMSO-dö) : 13,0 (s, 1H, vaihtuva), * « · lm\: 12,8 (s, 1H, vaihtuva), 12,39 (s, 1H, vaihtuva), 8,23 (s, *·’* 1H) , 7,48 (s, 1H) , -3,29 (häiriö vesipiikistä) , 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
• · 30 Lähtöaine, dimetyyli-7-bromi-5-etyyli-4-hydroksidi*: kinoliini-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: .·* j a. 3-bromi-5-etyylianiliini • · · I Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- . kissä 24a on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli : 35 3-bromi-5-etyyli-nitrobentseeni [valmistettu EP-patentti- • · β« 102754 hakemuksessa 303 387 (Ρ. Leeson, 1988) kuvatun menetelmän mukaisesti], saatiin otsikon mukaista yhdistettä (74 %) vaaleankeltaisena öljynä; MS(CI): 200 (M+H).
250-MHz 'H NMR (CDC13) : 6,73 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 5 6,42 (s, 1H) , 3,65 (bs, 2H, vaihtuva), 2,50 (q, J = 7,5 HZ, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
b. N- (3-bromi-5-etyylifenyyli)-2-(hydroksi-imino)-asetamidi
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-10 kissä 8a on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 3-bromi-5-etyylianiliini, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (91 %) kullanruskeana kiinteänä aineena. Kun osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen tolueenista, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista yhdistettä kul-15 lanruskeina kiteinä, sp. 176,7 - 177,5 °C; MS(CI): 271 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C10HnBrN202:
Laskettu: C 44,30; H 4,09; N 10,33 Havaittu: C 44,30; H 4,16; N 10,23.
20 c. 6-bromi-4-etyyli-lH-indoli-2,3-dioni
Sekoitettuun, lämpimään (65 - 75 °C) , konsentroi-tuun rikkihappoliuokseen (29 ml) lisättiin pieninä annok-sinä N- (3-bromi-5-etyylifenyyli) -2-(hydroksi-imino) aset-amidia (16,36 g, 60,4 mM) siten, että reaktioseoksen läm-25 pötila pidettiin 65 - 75 °C:ssa. Sen jälkeen kun lisäämi- • · · I * nen oli lopetettu, kuumennettiin reaktioseosta 80 °C:ssa • · · 10 minuuttia ja sitten se jäähdytettiin ja kaadettiin jäi- • · · ’·’ * hin. Tuloksena saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja • · 30 konsentroitiin, jolloin saatiin oranssia kiinteää ainetta ··· ϊ.ί J (15 g), joka koostui kahdesta isomeerisestä lH-indoli-2,3- : dionista. Isomeerit erotettiin kromatografisesti (eluent- • · · * j ti: heksaani, sitten heksaani/etyyliasetaatti: 8/2), jol- . loin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (3,05 g, 20 %) : 35 keltaisena kiinteänä aineena. Kun osa tätä materiaalia * · 67 102754 trituroitiin heksaani/asetonilla, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä, sp. 229 - 230,5 °C; MS(CI): 254 (M+H).
Analyysi yhdisteelle Ct0H8BrNO2: 5 Laskettu: C 47,27; H 3,17; N 5,51
Havaittu: C 47,11; H 3,27; N 5,64.
Isomeerinen yhdiste, 4-bromi-6-etyyli-lH-indoli- 2,3-dioni, eristettiin (11,7 g, 76,5 %) edellä olevasta kromatografiästä oranssina kiinteänä aineena. Kun osa tätä 10 materiaalia kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, saatiin analyyttinen näyte oransseina kiteinä, sp. 219 -220 °C; MS(CI): 254 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C10H8BrNO2:
Laskettu: C 47,27; H 3,17; N 5,51 15 Havaittu: C 47,11; H 3,27; N 5,50.
d. 7-bromi-5-etyyli-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4 (1H) - dioni
Liuosta, jossa oli 6-bromi-4-etyyli-lH-indoli-2,3-dionia (2,64 g, 10,4 mM) ja monoperoksiftaalihapon heksa-20 hydraattimagnesiumsuolaa (80 % puhdas, 3,54 g, 5,73 mM) jääetikassa (30 ml), sekoitettiin 60 °C:ssa 1 tunti, jona aikana sakka muodostui. Sitten jäähdytetty reaktioseos kaadettiin kylmään veteen, ja tuloksena saatu seos suoda-tettiin, ja otsikon mukainen yhdiste erottui kullanruskea-25 na kiinteänä aineena (2,04 g, 73 %) . Kun osa tätä materi- • · · '· ” aalia kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista, • · ·.**: saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista yhdistettä : vaikeahkoina kiteinä, sp. 208,5 - 210,5 °C; MS(CI): 270 (M+H).
30 Analyysi yhdisteelle C10H8BrNO3: • ·
Laskettu: C 44,49; H 2,99; N 5,19 /. Havaittu: C 44,32; H 3,05; N 5,14.
• · · *· ‘j e. Metyyli-2-amino-4-bromi-6-etyylibentsoaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- : ·’: 35 kissä 8d on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • « • · 68 102754 7-bromi-5-etyyli-2H-3,1-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (94 %) vaaleanruskeana Öljynä; MS(CI): 258 (M+H).
300-MHz 'H NMR (DMSO-de) : 6,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 5 6,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
f. Dimetyyli-7-bromi-5-etyyli-4-hydroksikinoliini- 2,3-dikarboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-10 kissa 3c on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli metyyli-2-amino-4-bromi-6-etyylibentsoaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (90 %) vaaleanvihreänä kiinteänä aineena. Osa tätä raakamateriaalia kromatografoitiin (eluentti: metyleenikloridi/etyyliasetaatti: 85/15) sili-15 kageelillä ja kiteytettiin uudelleen tolueeni/dietyylieet-teristä, jolloin saatiin analyyttinen näyte, sp. 115 -117 °C; MS(CI): 368 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C15H14BrN05 · 1,0 H20:
Laskettu: C 46,65; H 4,18; N 3,63 20 Havaittu: C 46,69; H 4,17; N 3,64.
Esimerkki 27 : 7,9-ditrifluorimetyyli-2,3-dihydro-10-hydroksipy- ridatsino[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni • · · .· ·. Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- 25 kissä 6 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • » · • · · l \ dimetyyli-5,7-ditrifluorimetyyli-4-hydroksikinoliini-2,3- • · · dikarboksylaatti ja että etikkahappoliuos laimennettiin • · · vedellä parantamaan tuotteen saostumista, saatiin otsikon mukaista yhdistettä kullanruskeana kiinteänä aineena, sp.
30 > 385 °C; MS (CI): 366 (M+H).
ϊ.ϊ · Analyysi yhdisteelle C13H5F6N303: : Laskettu: C 42,76; H 1,38; N 11,51 • · · .11 Havaittu: C 42,59; H 1,46; N 11,28.
· • · β9 102754 250-MHz 'H NMR (DMSO-c^) : 13,60 (s, 1H, vaihtuva), 12,59 (s, 1H, vaihtuva), 12,08 (s, 1H, vaihtuva), 8,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H) .
Lähtöaine, dimetyyli-5,7-ditrifluorimetyyli-4-hyd-5 roksikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti : a. N- (tert-butoksikarbonyyli) -3,5-ditrifluorimetyy-lianiliini
Liuosta, jossa oli 3,5-trifluorimetyylianiliinia 10 (10,0 g, 43,6 mM) ja di-tert-butyylidikarbonaattia (13,3 g, 61 mM) tetrahydrofuraanissa (40 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 4 päivää ja sitten konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin (eluent-ti: heksaani/dietyylieetteri: 95/5 -* 90/10) silikageelil-15 lä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (70 %) valkoisena kiinteänä aineena. Kun osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen dietyylieetteri/heksaaneista, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 141,5 - 142,5 °C.
20 Analyysi yhdisteelle CuH^FeNC^:
Laskettu: C 47,43; H 3,98; N 4,25
Havaittu: C 47,46; H 4,00; N 4,20.
b. 2-(tert-butoksikarbonyyliand.no) -4,6-di tri fluori- a . ··. metyylibentsoehappo 25 Kylmään (-78 °C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli • · · l I N-(tert-butoksikarbonyyli)-3,5-ditrifluorimetyylianiliinia • · · (5,0 g, 15 mM) tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin • · · *·** typpiatmosfäärissä tipoittain t-butyylilitiumia (18,75 ml 1,7 M liuosta, 31,88 mM) pentaanissa. Sen jälkeen kun li- • · *.V 30 säykset oli tehty, sekoitettiin reaktioseosta -78 °C:ssa ··♦ ϊ.ϊ ί 2,25 tuntia ja sitten se sammutettiin lisäämällä murskat- .·[ : tua kuivajäätä. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoi- • · · | tettu 20 minuuttia, se kaadettiin veteen ja tuloksena saa- • · . tua seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaa- ; 35 niset uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsent- • · ™ 102754 roitiin. Jäännös kromatografoitiin (eluentti: metyleenik-loridi/metanoli: 8/2 -* 8,5/1,5) silikageelillä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,9 g, 51 %) kiinteänä vaahtona.
5 250-MHz *H NMR (DMSO-d*) : 9,59 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
c. Metyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli amino)-4,6-di-trifluorimetyylibentsoaatti
Kylmään (jäähaude), sekoitettuun liuokseen, jossa 10 oli 2-(tert-butoksikarbonyyliamino)-4,6-ditrifluorimetyy-libentsoehappoa (2,0 g, 5,3 mM) dimetyyliformamidissa (20 ml) , lisättiin typpiatmosfäärissä natriumhydridiä (0,21 g 60 % mineraaliöljysuspensiota, 5,3 mM) ja sitten, kun 5 minuuttia oli kulunut, jodimetaania (7,61 g, 15 53,5 mM). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti, se kaadettiin veteen ja tuloksena saatua seosta uutettiin eetterillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin (eluentti: heksaani/dietyylieetteri: 9/1) sili-20 kageelillä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,80 g, 39 %) kirkkaana öljynä.
:'j'; 250-MHz 'H NMR (DMSO-d6) : 9,67 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,90 (S, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) .
.···, d. Metyyli-2-amino-4,6-ditrifluorimetyylibentsoaat- :\i 25 fci * * Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · · ’\m[‘ kissä 24e on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • i i metyyli-2-(tert-butoksikarbonyyliamino)-4,6-ditrif luori-metyylibentsoaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä :.V 30 (90 %) kullanruskeana öljynä; MS (CI): 288 (M+H) .
:T: 250-MHz *H NMR (DMSO-d*) : 7,38 (s, 1H) , 7,11 (s, : 1H) ,6,29 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) .
• · · • · • · • * * 7i 102754 e. Dimetyyli-5,7-ditrif luorimetyyli-4-hydroksikino-liini-2,3-dikarboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3c on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 5 metyyli-2-amino-4,6-ditrifluorimetyylibentsoaatti,saatiin otsikon mukaista yhdistettä (57 %) ruskeana kiinteänä aineena. Osa tätä materiaalia kromatografoitiin (eluentti: metyleenikloridi/metanoli: 95/5), jolloin saatiin analyyttinen näyte kullanruskeina siteinä, sp. 105,5 - 107,5 °C; 10 MS(CI): 398 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CijHjF^Oj · 1,0 H20:
Laskettu: C 43,39; H 2,67; N 3,37 Havaittu: C 43,29; H 2,63; N 3,31.
Esimerkki 28 15 9 -kloori-2,3-dihydro-10-hydroksi-7-trifluorimetyy- lipyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli dimetyyli-5-kloori -4 -hydroksi - 7 - trif luorimetyylikinoliini -20 2,3-dikarboksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä
dimetyylisulfoksidista uudelleen kiteyttämisen jälkeen : : : kellanoransseina kiinteinä aineina, sp. 375 - 380 °C
;';'; (haj.) ; MS(CI): 332 (M+H).
i
Analyysi yhdisteelle C12H5ClF3N303 · 0,3 (CH3)2SO · 25 1,0 H20: • 4· .·. : Laskettu: C 40,56; H 2,38; N 11,26 • · # *..* Havaittu: C 40,42; H 2,73; N 11,52.
V* 250-MHz 'H NMR (DMSO-d*) : 12,54 (s, 2H, vaihtuva), ,, 12,19 (s, 1H, vaihtuva), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
• · · *·*·* 30 Lähtöaine, dimetyyli-5-kloori-4-hydroksi-7-trifluo- V * rimetyylikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin ·*·,· seuraavasti: • a. 3-kloori-5-trifluorimetyyl±nitrobentseeni « ·
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-kloori-6-nitro- ‘ 35 4-trifluorianiliinia (20,0 g, 83,1 mM) etanolissa • « • <· 72 102754 (110 ml), lisättiin tipoittain konsentroitua rikkihappoa (12,6 ml). Tuloksena saatu liuos kuumennettiin palautus-jäähdy tyslämpöt il aan, ja natriumnitriittiä (14,34 g, 207,9 mM) lisättiin annoksittain, jolloin sakkaa muodos-5 tui. Sen jälkeen kun lisäykset oli tehty, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuloksena saatua seosta uutettiin eetterillä, ja yhdistettyjä uutteita kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännöstä kromatografoi-10 tiin (eluentti: heksaani/dietyylieetteri: 98/2 -1 80/20) silikageelillä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (10,9 g, 58 %) keltaisena öljynä: MS(CI): 226 (M+H).
300-MHz 'H NMR (DMSO-dö) : 8,62 (s, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,47 (m, 2H).
15 b. 3-kloori-5-trifluorimetyylianiliini
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 24a on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 3-kloori-5-trifluorimetyylinitrobentseeni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (77 %) kullanruskeana öljynä; MS(CI): 20 196 (M+H).
250-MHz 'H NMR (DMSO-d6) : 6,82 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,94 (s, 2H).
c. N-(tert-butoksikarbonyyli)-3-kloori-5-trifluori-
• « I
metyyliäniliini 25 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- *. 1: kissä 27a on kuvattu, saatiin otsikon mukaista yhdistettä • · ·.1·· (60 %) kromatografoinnin jälkeen (eluentti: heksaani, sit- : ten heksaani/dietyylieetteri: 9/1) silikageelillä ja hek- saanista uudelleen kiteytyksen jälkeen valkoisina kiteinä, 30 Sp . 91 - 92 °C.
• ·
Analyysi yhdisteelle C|2H13C1F3N02:
Laskettu: C 48,74; H 4,43; N 4,73 • Havaittu: C 48,74; H 4,53; N 4,70.
« · • · · · • · · 73 102754 d. 2- (tert-butoksikarbonyyli) -6-kloori-4-trifluori-metyy1ibentsoehappo
Kylmään (-100°C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli N- (tert-butoksikarbonyyli) -3-kloori-5-trifluorimetyyliani-5 liinia (3,4 g, 11,5 mM) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), lisättiin typpiatmosfäärissä tipoittain t-butyy-lilitiumia (14,2 ml 1,7 M liuosta, 24,2 mM) pentaanissa. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin -103 - -98 °C:ssa lisäyksen ajan ja 3,25 tuntia sen jälkeen, kun lisäykset oli 10 tehty. Sitten kylmään reaktioseokseen lisättiin murskattua kuivajäätä, ja sen jälkeen kun sen oli annettu lämmetä -75 °C:seen, se kaadettiin veteen. Tuloksena saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saa-15 tiin otsikon mukaista yhdistettä (3,2 g, 82 %) kiinteänä valkoisena vaahtona.
250-MHz 'H NMR (DMSO-d*) : 9,88 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
e. 2-amino-6-kloori-4-trifluorimetyylibentsoehappo 20 Liuosta, jossa oli 2-(tert-butoksikarbonyyli)-6- kloori-4-trifluorimetyylibentsoehappoa (0,75 g, 2,2 mM) ja ... booritrifluoridieteraattia (1,25 g, 8,8 ml) vedettömässä metanolissa (20 ml) , kuumennettiin palautusjäähdyttäen ‘ typpiatmosf äärissä 2 tuntia. Reaktioseoksen annettiin 25 jäähtyä, ja sitten se konsentroitiin. Jäännös laimennet- • · *.**: tiin vedellä, ja tuloksena saatua seosta uutettiin etyy- • · ·.*·· liasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suo- ί datettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mu kaista yhdistettä (0,53 g, 100 %) kullanruskeana kiinteänä 30 aineena; MS (CI): 240 (M+H) .
250-MHz 'H NMR (DMSO-d6) : 7,01 (s, 1H) , 6,90 (s, • · · 1H) .
• · • · · • « · • · • · • * · ♦ · 74 102754 f. 5-kloori-7-trifluorimetyyli-2H-3,1-bentsoksat-siini-2,4(1H)-dioni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-amino-4-kloori- 6-trifluorimetyylibentsoehappoa (0,53 g, 2,2 mM) kuivassa 5 tetrahydrofuraanissa (6 ml), lisättiin typpiatmosfäärissä bis(trikloorimetyyli)karbonaattia (0,218 g, 0,734 mM). Tuloksena saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia, se kaadettiin veteen ja tuloksena saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin 10 (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kullanruskeana kiinteänä aineena; MS(CI): 266 (M+H).
250-MHz JH NMR (DMSO-d1) : 12,08 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
15 g. Metyyli-2-amino-6-kloori-4-trifluorimetyylibent- soaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumhydroksi-dia (0,012 g, 0,31 mM) vedettömässä metanolissa (1,5 ml), lisättiin typpiatmosfäärissä 5-kloori-7-trifluorimetyyli-20 2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionia (0,60 g, 2,3 mM) .
Näin saatu seos lämmitettiin 60 °C:seen 0,5 tunniksi, sen ·.. annettiin jäähtyä huoneenlämpöiseksi ja se kaadettiin dietyylieetteriin. Eetteri pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin '··' 25 otsikon mukaista yhdistettä (0,50 g, 88 %) keltaisena öl- *’.1·: jynä; MS (CI) : 254 (M+H).
•Y\: 250-MHz Ή NMR (DMSO-dg) : 6,99 (s, 1H) , 6,89 (s, 0 : 1H), 6,19 (s, 2H, vaihtuva), 3,84 (s, 3H).
h. Dimetyyli-5-kloori-4-hydroksi-7-trifluorimetyy-30 likinoliini-2,3-dikarboksylaatti • ·
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- kissä 11b on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • · · ’· metyyli-2-amino-6-kloori-4-trifluorimetyylibentsoaatti, " 1 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (43,4 %) kullanruskea- 35 na kiinteänä aineena silikageelillä kromatografoinnin jäi- • · · • • « 75 102754 keen (eluentti: metyleenikloridi/metanoli: 98/2); MS(CI): 364 (M+H).
300-MHz ‘H NMR (DMSO-dJ : 12,54 (s, 1H, vaihtuva), 8,33 (S, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
5 Esimerkki 29 2,3-d±hydro-7-fluori-10-hydroksipyridatsi.no-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 10 dimetyyli-4-hydroksi-7-fluorikinoliini-2,3-dikarboksylaat-ti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (93 %) kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. > 390 °C; MS(CI): 248 (M+H). Analyysi yhdisteelle CuH6FN303 · 0,19 H20:
Laskettu: C 52,72; H 2,57; N 16,77 15 Havaittu: C 52,73; H 2,75; N 16,95.
300-MHz 'H NMR (DMSO-de) : 12,45 (s, 1H, vaihtuva)', 12,37 (s, 1H, vaihtuva), 8,35 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,8, 8,8, 2,4, 1H).
20 Lähtöaine, dimetyyli-4-hydroksi-7-fluorikinoliini- 2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti ... a. Metyyli-2-amino-4-fluoribentsoaatti • « «
Sekoitettavaa liuosta, jossa oli 2-amino-4-fluori-bentsoehappoa (4,86 g, 31,3 mM) vedettömässä metanolissa 25 (100 ml), kyllästettiin vedettömällä kloorivedyllä ja sit- • · · *· *: ten sitä kuumennettiin palautus jäähdyttäen 4 päivää. Ref- • · *.*·.· luksointijakson aikana reaktioseos kyllästettiin uudelleen • ·· · aika ajoin kloorivedyllä. Ref luksointi j akson jälkeen reak tioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 30 valkoista kiinteää ainetta. Tämä materiaali liuotettiin • · veteen, ja tuloksena saatu liuos neutraloitiin natriumbi- • · · * -t m ,· # karbonaatin vesiliuoksella ja sitä uutettiin dietyylieet- • · · ’· terillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , suodatet- ‘ ’ tiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon mukaista • i · • · · • · « • · 76 102754 yhdistettä (4,08 g, 80,6 %) vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 66 - 67 °C; MS(CI): 170 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CgHgFN02
Laskettu: C 56,80; H 4,77; N 8,28 5 Havaittu: C 56,88; H 4,82; N 8,24.
b. Dimetyyli-4-hydroksi-7-fluorikinoliini-2,3-di-karboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3c on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 10 metyyli-2-amino-4-fluoribentsoaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (81 %) vaaleanruskeana kiinteänä aineena, sp. 227,5 - 228,5 °C; MS(CI): 280 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C13H10FNOj · 1,1 H20:
Laskettu: C 52,22; H 4,08; N 4,48 15 Havaittu: C 52,21; H 4,11; N 4,68.
Esimerkki 30 2,3-dihydro-10-hydroksi-8-nitropyridatsino[4/5-b)-kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-20 kissä 6 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli dietyyli-4 - hydroks i - 6 - ni t r oki no liini-2,3 - di kar boksy 1 aa 11 i, ,·;·_ saatiin otsikon mukaista yhdistettä (89 %) vaaleankeltai- sinä kiteinä, sp. > 400 °C; MS(CI): 275 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CnH^Oj · 0,16 H20: ; 25 Laskettu: C 47,68; H 2,30; N 20,22
Havaittu: C 47,69; H 2,39; N 20,18.
♦ · V*: 250-MHz ’H NMR (DMSO-c^) : 13,53 (s, 1H, vaihtuva), ·«« *.· ' 12,56 (s, 1H, vaihtuva), 11,67 (s, 1H, vaihtuva), 8,95 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
:V: 30 Lähtöaine, dietyyli-4-hydroksi-6-nitrokinoliini- 2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: .* . a. Dietyyli-4-hydroksi-6-nitrokinoliini-2,3-dikar- • · · • *j boksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-35 kissä 15d on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 6-nitro-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dioni, saatiin ot- 77 1 0 2 7 5 4 sikon mukaista yhdistettä (43 %) keltaisena, kiteisenä kiinteänä aineena. Kun osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen etanolista, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 264 -5 264,5 °C; MS(CI): 335 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C15H14N207 Laskettu: C 53,89; H 4,22; N 8,38
Havaittu: C 53,99; H 4,17; N 8,40.
Esimerkki 31 10 8-amino-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]- kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli dietyyl i - 6 - amino-4 -hydroksikinol iini -2,3- dikarboksylaat t i, 15 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (100 %) oransseina kiteinä, sp. > 400 °C; MS(CI): 245 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CnHgN^ · 0,69 H20:
Laskettu: C 51,48; H 3,68; N 21,65
Havaittu: C 51,47; H 3,47; N 21,65.
20 300-MHz 'H NMR (DMSO-de) : (4:6 suhde kahta tautomee- riä) 13,12 (s, 2H, vaihtuva), 12,16 (s, 1H, vaihtuva), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 ,',/ (m, 3H) , 7,05 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 5,86 (br s, 2H,
• I I
vaihtuva), 4,81 (s, 2H, vaihtuva).
25 Lähtöaine, dietyyli-6-amino-4-hydroksikinoliini- • · · *· *: 2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: • · ·.*·· a. Dietyyli-6-amino-4-hydroksikinoliini-2,3-dikar- V '· boksylaatti
Sekoitettua seosta, jossa oli dietyyli-4-hydroksi-30 6-nitrokinoliini-2,3-dikarboksylaattia (4,4 g, 13 mM) , • · rautajauhetta (6,6 g, 118 mM) ja jääetikkaa (18,5 g, / e 307 mM) etanolissa (80 ml), kuumennettiin palautusjäähdyt- « « · *· täen 20 tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos jäähdytet- ' * tiin ja suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Tumma jään- :* * *; 35 nös kromatografoitiin (eluentti: metyleenikloridi/metano- • * • · 78 102754 li: 98/2) silikageelillä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (3,01 g, 75,3 %) vaaleanoransseina kiteinä, sp. 219 - 221 °C; MS(CI): 305 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C15H16N205 * 0,3 H20: 5 Laskettu: C 58,18; H 5,40; N 9,04
Havaittu: C 58,48; H 5,41; N 8,54.
250-MHz *H NMR (DMSO-d*) : 12,11 (br s, 1H, vaihtuva), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 5,65 (br s, 2H, vaihtuva), 10 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (m, 6H) .
Esimerkki 32 9 -bromi-2,3-dihydro-7-etyyli-10-hydroks ipyridäts i-no[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni 15 Sekoitettavaa seosta, jossa oli 2,3-bishydratsino- karbonyyli-5-bromi-7-etyyli-4-hydroksikinoliinia (0,40 g, 1,1 mM) jääetikassa (12 ml), lämmitettiin 81 °C:ssa 1,5 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpöiseksi, se suodatettiin, ja talteen otetut kiin-20 teät aineet pestiin etikkahapolla ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,25 g, 70 %) ··. vaaleanruskeana kiinteänä aineena, sp. > 400 °C; MS(CI): 336 (M+H) .
Analyysi yhdisteelle C13H10BrN3O3 0,13 CH3C02H: 25 Laskettu: C 46,31; H 3,08; N 12,21 ·*.’*: Havaittu: C 46,50; H 3,32; N 12,19.
• · 300-MHz *H NMR (DMSO-de) : 13,06 (s, 1H, vaihtuva), V ·’ 12,64 (s, 1H, vaihtuva), 12,40 (s, 1H, vaihtuva), 7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,24 (t, J = :Y: 30 7,5 Hz, 3H).
• · Lähtöaine, 2,3-bishydratsinokarbonyyli-5-bromi-7-.· . etyyli-4-hydroksikinoliini, valmistettiin seuraavasti: *· ” a. 5-bromi-7-etyyli-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4 (1H) - dioni 35 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- .' kissä 26d on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • · 79 102754 4- bromi-6-etyyli-lH-indoli-2,3-dioni (eristetty sivutuotteena, kuten esimerkissä 26c on kuvattu), saatiin otsikon mukaista yhdistettä (53 %) kullanruskeana kiinteänä aineena. Kun osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen etyy- 5 liasetaatti/heksaanista, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista yhdistettä kullanruskeina kiteinä, sp. 236 -237 °C.
Analyysi yhdisteelle C10H8BrNO3 Laskettu: C 44,49; H 2,99; N 5,19 10 Havaittu: C 44,40; H 2,95; N 5,12.
b. Metyyli-2-amino-6-bromi-4-etyylibentsoaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 14d on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 5- bromi-7-etyyli-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dioni, 15 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (73 %) silikageelillä kromatografoinnin jälkeen (eluentti: heksaani/dietyylieet-teri: 9/1) vaaleankeltaisena öljynä; MS(CI): 253 (M+H).
250-MHz 'H NMR (DMSO-dfl) : 6,65 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 5,67 (s, vaihtuva, 2H) , 3,80 (s, 3H), 2,43 (q, J = 20 7,6 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
c. Dimetyyli-5-bromi-7-etyyli-4-hydroksikinoliini- 2,3-dikarboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-kissä 3c on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • · '···' 25 metyyli-2-amino-6-bromi-4-etyylibentsoaatti, saatiin otsi- • · · *· '· kon mukaista yhdistettä (75 %) kullanruskeana kiinteänä • · aineena. Kun osa tätä materiaalia oli kiteytetty uudelleen ·· · V · tolueenista, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista yhdistettä kullanruskeina kiteinä, sp. 207 - 208 °C; 30 MS (CI): 368 (M+H).
• ·
Analyysi yhdisteelle C15H14BrN05 Laskettu: C 48,93; H 3,83; N 3,81 • · · *· Havaittu: C 48,85; H 3,82; N 3,73.
• ' · · » 80 102754 d. 2,3-bishydratsinokarbonyyli-5-bromi-7-etyyli-4-hydroksikinoliini
Seokseen, jossa oli dimetyyli-5-bromi-7-etyyli-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaattia (1,0 g, 2,7 mM) 5 etanolissa (25 ml), lisättiin hydratsiinihydraattia (0,68 g, 14 mM) . Tuloksena saatu seos konsentroitiin 30 °C:ssa käyttäen pyöröhaihdutinta, ja jäännös laimennettiin toisella osalla etanolia (25 ml) ja vastaavasti konsentroitiin 30 °C:ssa. Jäännös suspendoitiin etanoliin ja 10 suodatettiin otsikon mukaisen yhdisteen erottamiseksi (0,82 g, 82 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. Kun osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen dimetyylisul-foksidi/etanolista, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena, kiteisenä kiinteänä 15 aineena, sp. 335 - 340 °C (haj.).
Analyysi yhdisteelle C13H14BrN503 · 0,35 H20:
Laskettu: C 41,70; H 3,95; N 18,70
Havaittu: C 41,99; H 3,84; N 18,31.
Esimerkki 33 20 2,3-dihydropyridatsino[4,5-b] kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- , -t kissä 6 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli dimetyylikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (75 %) keltaisena kiinteänä aineena, ' 25 sp. 345 - 349 °C; MS (CI): 214 (M+H) .
• < 1 *. 1i Analyysi yhdisteelle CnH7N302 · 0,35 H20: * · :.1·· Laskettu: C 60,19; H 3,54; N 19,14 ’1·1·1 Havaittu: C 60,24; H 3,47; N 19,16.
250-MHz 'H NMR (DMSO-dö) : 11,53 (br s, 2H, vaihtu-30 va) , 9,29 (s, 1H) , 8,37 (d, J= 7,8, 1H) , 8,28 (d, J = • · 9,0, 1H) , 8,04 (t, J = 7,0, 1H) , 7,84 (t, J = 7,0, 1H) .
Lähtöaine,dimetyylikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, * · · valmistettiin seuraavasti: • · · I « t
< I
• ♦ · ei 102754 a. Dime tyyli - 4 -kloor Heinoliini -2,3 -dikarboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 12a on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli dimetyyli-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, saa-5 tiin otsikon mukaista yhdistettä (100 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; MS(CI); 280 (M+H).
250-MHz ‘H NMR (CDC13) ; 8,33 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).
b. Dimetyylikinoliini-2,3-dikarboksylaatti 10 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 12b on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli dimetyyli-4-kloorikinoliini-2,3-dikarboksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (57 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; MS(CI); 246 (M+H).
15 250-MHz ‘H NMR (CDC13) ; 8,78 (s, 1H) , 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (S, 3H).
Esimerkki 34 2,3-dihydro-10-hydroksi-9-trifluorimetyylipyridat-20 sino[4,5-b]kinoliini-l,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-kissä 8 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli ' i i , ; · t dimetyyli-4-hydroksi-5-trif luorimetyylikinoliini-2,3 - di- ( I | karboksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (60 %) , 25 vaaleankullanruskeana, kiteisenä kiinteänä aineena, sp.
*· " > 335 °C; MS (CI): 298 (M+H).
• · ’· 1ί Analyysi yhdisteelle C12H6F3N303 · 0,13 H20: ··« V ·’ Laskettu: C 48,12; H 2,11; N 14,03
Havaittu: C 48,13; H 2,16; N 14,07.
30 300-MHz ‘h NMR (DMSO-de) : 13,42 (s, 1H, vaihtuva), :T: 12,51 (s, 1H, vaihtuva), 12,48 (s, 1H, vaihtuva), 8,48 (d, . J = 8,0 Hz, 1H) , 8,03 (m, 2H) .
• · · • · · * ) Lähtöaine,dimetyyli-4-hydroksi-5-trifluorimetyyli kinoliini-2 , 3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti : * · « * 1 « 4
• < I
82 1 0 2 7 5 4 a. N- (3-trifluorimetyylifenyyli) -2- (hydroksi-imi-no)asetamidi
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 8a on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 5 3-trifluorimetyylianiliini, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (90 %) vaaleankullanruskeina kiinteinä aineina. Kun osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen metyleeni-kloridi/kloroformista, saatiin analyyttinen näyte otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 139,5 -10 140,5 °C; MS(CI): 233 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C9H7F3N2O2
Laskettu: C 46,56; H 3,04; N 12,07
Havaittu: C 46,75; H 2,97; N 12,15.
b. 4-tri£luorimetyyli-1H-indoli-2,3-dioni 15 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 8b on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli N- (3-trifluorimetyylifenyyli) -2- (hydroksi-imino)asetamidi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (65 %) yhdessä isomee-risen 6-trifluorimetyyli-lH-indoli-2,3-dionin kanssa seok-20 sena. Kun tätä seosta sekoitettiin vedettömän dietyylieet-terin kanssa ja liukenemattomat kiinteät aineet suodatet- ' : : tiin pois, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (29 %) kel- täisenä, kiteisenä kiinteänä aineena; MS (CI): 216 (M+H).
250-MHz 'H NMR (DMSO-d6) : 11,30 (s, 1H, vaihtuva), 25 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,21 * t 1 .·*. i (d, J = 8,0 Hz, 1H) .
* · · c. 5-trifluorimetyyli-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4- ' (1H)-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · · *·*·* 3 0 kissä 8c on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli
IM
·.· * 4-trif luorimetyyli-lH-indoli-2,3-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (64 %) keltaisena, kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 232 - 233 °C; MS(CI): 232 (M+H).
300-MHz 'H NMR (DMSO-d*) : 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 35 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H) .
• · • * 83 102754 d. Metyyli-2-amino-6-trifluorimetyylibentsoaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 8d on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 5-trifluorimetyyli-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4 (1H) -dioni, 5 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (40 %) silikageelillä kromatografoinnin jälkeen (eluentti: dietyylieetteri/hek-saani: 3/2) vaaleankullanruskeana öljynä; MS(CI): 220 (M+H).
250-MHz 'H NMR (DMSO-dg) : 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 10 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,81 (br s, 2H, vaihtuva), 3,83 (s, 3H).
e. Dimetyyli-4-hydroksi-5-trifluorimetyylikinolii-ni-2,3-dikarboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-15 kissä 8e on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli metyyli-2-amino-6-trifluorimetyylibentsoaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (65 %) ruskeana kiinteänä aineena. Sen jälkeen kun osa tätä materiaalia oli kiteytetty uudelleen tolueeni/dietyylieetteristä, saatiin analyytti-20 nen näyte otsikon mukaista yhdistettä kullanruskeina kiteinä, sp. 180,5 - 181,5 °C; MS(CI): 330 (M+H).
'· '· : Analyysi yhdisteelle C14H10F3NO5
Laskettu: C 51,07; H 3,06; N 4,25 ;; Havaittu: C 51,06; H 3,09; N 4,17.
25 Esimerkki 35 * · · • · .·. : 2,3-dihydro-10-hydroksi-7-trifluorimetyylipyridat- • ·· .•••I sino [4,5-b] kinoliini-1,4-dioni • · ·
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 8 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • · · *.V 30 dimetyyli-4-hydroksi-7-trif luorimetyylikinoliini-2,3-di- *·* : karboksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (93 %) keltaisenruskeana, kiteisenä kiinteänä aineena, sp.
> 400 °C; MS (CI): 298 (M+H).
• · • « * 8« 102754
Analyysi yhdisteelle CuH^N^ · 0,07 H20:
Laskettu: C 48,29; H 2,07; N 14,08
Havaittu: C 48,10; H 1,96; N 14,41.
300-MHz 1H NMR (DMSO-d^) : 12,1 (s, 1H, vaihtuva), 5 12,50 (s, 1H, vaihtuva), 12,13 (s, 1H, vaihtuva), 8,52 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H) .
Lähtöaine,dimetyyli-4-hydroks i-7-tri fluorimetyyli-kinoliini-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: a. 2 - amino-4 - tri f luorixnetyylibentsoehappo 10 Seosta, jossa oli 2-nitro-4-trifluoribentsoehappoa (3,78 g, 16,1 mM) ja 10-%:ista palladium-hiilikatalyyttiä (2,05 g) etanolissa (150 ml), hydrattiin Parr-laitteessa 1,5 tuntia huoneenlämmössä. Seos suodatettiin katalyytin erottamiseksi, ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 15 otsikon mukaista yhdistettä (3,22 g, 98 %) vaaleanharmaana, kiteisenä aineena, sp. 170,5 - 172,5 °C; MS(CI): 206 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C8H6F3N02
Laskettu: C 46,84; H 2,95; N 6,83 20 Havaittu: C 46,90; H 3,11; N 6,80.
b. Metyy1i-2-amino-4-1rifluorimetyy1ibentsoaatti ·,· · Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- : kissä 9c on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 2-amino-4-trifluorimetyylibentsoehappo, saatiin otsikon 25 mukaista yhdistettä (86 %) silikageelillä kromatografoin- • · : nin jälkeen (eluentti: dietyylieetteri/heksaani: 3/7) kul- • ·· ,··/ lanruskeina kiteinä, sp. 62,5 - 63 °C; MS(CI): 220 (M+H).
• · «
Analyysi yhdisteelle C9HgF3N02
Laskettu: C 49,32; H 3,68; N 6,39 30 Havaittu: C 49,23; H 3,75; N 6,34.
• · ♦ V : 250-MHz 1H NMR (DMSO-d^ : 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,00 (br s, 2H) , 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , ....: 3,84 (s, 3H) .
• · • · · • « · · 102754 85 c. Dimetyyli-4-hydroksi-7-trifluorimetyylikinolii-ni-2,3-dikarboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3c on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 5 metyyli-2-amino-4-trifluorimetyylibentsoaatti, ja että käytettiin viiden päivän reaktioaikaa välituotteen, ena-miini-additiotuotteen, muodostamiseksi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (67 %) kullanruskeana, kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 210 - 210,5 °C; MS(CI): 330 (M+H).
10 Analyysi yhdisteelle CwHI0F3NO5
Laskettu: C 51,07; H 3,06; N 4,25 Havaittu: C 51,16; H 3,23; N 4,17.
Esimerkki 36 9-bromi-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]-15 kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 32 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 2,3 - bi shydrat s inokarbonyy 1 i - 5 - bromi - 4 - hydroks i kinol i ini, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (94 %) oranssinruskea-20 na kiinteänä aineena, sp. > 390 °C; MS(CI): 308 (M+H). Analyysi yhdisteelle CuH6BrN303 •V’·· Laskettu: C 42,88; H 1,96; N 13,64
Havaittu: C 42,81; H 2,05; N 13,96.
250-MHz ‘H NMR (DMSO-d6) : 12,55 (s, 1H, vaihtuva), 25 12,43 (s, 1H, vaihtuva), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,74 : (m, 2H) .
• · f Lähtöaine, 2,3-bishydratsinokarbonyyli-5-bromi-4- • · « hydroksikinoliini, valmistettiin seuraavasti: .. a. 5-bromi-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dioni • * « *;’·* 30 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · · *·* ‘ kissa 4a on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli :*·.· 4-bromi-lH-indoli-2,3-dioni (valmistettu kuten esimerkissä • « 15b), saatiin otsikon mukaista yhdistettä (82,3 %) kel-täisenä, kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 280 - 281 °C; : 35 MS (CI): 242 (M+H).
• · · • · 86 102754
Analyysi yhdisteelle CgH4BrN03 · 0,76 H20:
Laskettu: C 37,57; H 2,17; N 5,48 Havaittu: C 37,32; H 1,77; N 5,55.
b. Metyyli-2-amino-6-bromibentsoaatti 5 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 4b on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 5-bromi-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (86,7 %) keltaisena öljynä; MS(CI): 230 (M+H).
10 300-MHz 'H NMR (DMSO-de) : 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,74 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
c. Dime tyyli- 5 -bromi - 4 - hydroksikinoliini -2,3 -dikar-boksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-15 kissa 4c on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli metyyli-2-amino-6-bromibentsoaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (100 %) kullanruskeana, kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 124,5 - 125,5 °C; MS(CI): 340 (M+H). Analyysi yhdisteelle Ci3H10BrNO5 · 0,8 H20: 20 Laskettu: C 44,04; H 3,30; N 3,95
Havaittu: C 44,06; H 3,47; N 3,76.
d. 2,3-bishydratsinokarbonyyli-5-bromi-4-hydroksi-kinoliini
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-25 kissä 32d on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • · .*. : dimetyyli-5-bromi-4-hydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaat- • · · ti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (87 %) hienona, I · < keltaisena.
. , Esimerkki 37 • · · ’;]·* 30 7-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksi-9-metyylipyridat- ’·* * sino [4,5-b] kinoliini-1,4-dioni « :*·.· Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · kissä 8 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • ♦ dimetyyli-7-kloori-4-hydroksi-5-metyylikinoliini-2,3- • · ♦ *·* * 35 di-karboksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä • ♦ 87 102754 (71 %) vaaleanoranssina kiteisenä kiinteänä aineena, sp.
> 398 °C; MS(CI): 278 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C12HgClN303 · 0,07 H20:
Laskettu: C 51,67; H 2,94; N 15,06 5 Havaittu: C 51,67; H 2,70; N 15,30.
400-MHz 'H NMR (DMSO-d6) : 12,68 (s, 1H, vaihtuva), 12,60 (s, 1H, vaihtuva), 12,34 (s, 1H, vaihtuva), 7,97 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,60 (s, 1H).
Lähtöaine,dimetyyli-7-kloori-4 -hydroks i-5-metyyli-10 kinoliini-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 4-metyyli-2-nitroaniliinia (19,69 g, 129,4 mM) kloroformissa (200 ml), lisättiin typpiatmosfäärissä tipoittain liuosta, jossa oli kloriinia (10,15 g, 285,9 mM) kloroformissa (100 ml), sa-15 maila pitäen reaktioseoksen lämpötila alle 30 °C. Reaktio-seosta sekoitettiin 3 päivää, ja sitten se pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Sitten orgaaninen faasi konsentroitiin, ja jäännös kromatografoitiin (eluentti: heksaani/dietyylieetteri: 9/1) silikageelillä, jolloin 20 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (6,03 g, 25 %) oranssina kiteisenä aineena, sp. 68,5 - 69,5 °C; MS(CI): 187 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C7H7C1N202 · 0,12 H20:
Laskettu: C 44,54; H 3,86; N 14,84 25 Havaittu: C 44,52; H 3,78; N 14,87.
I 300-MHz 'H NMR (DMSO-de) : 7,84 (d, J = 1,7 Hz), 7,59 • · · (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,11 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H) .
• 1 · * b. 3-kloori-5-nitrotolueeni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-kloori-4-metyy- • · · *·1·' 30 li-6-nitroaniliinia (7,39 g, 39,7 mM) ja konsentroitua • · · *.1 1 rikkihappoa (6,2 ml) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), ·1. : lisättiin hitaasti 0-5 °C:ssa liuosta, jossa oli nat- • · · · -J • · riumnitriittiä (6,85 g, 99,3 mM) vedessä (6 ml). Reaktio- « · ^ seoksen lämpötilan ei annettu nousta yli 5 °C:n lisäyksen • · · ’·1 ‘ 35 aikana. Sen jälkeen kun lisäykset oli tehty, reaktioseosta · 88 102754 sekoitettiin huoneenlämmössä 0,5 tuntia ja sitten palautus jäähdytyslämpötilassa niin kauan, kunnes kaasun muodostus reaktioseoksesta loppui. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja se konsentroitiin. Jäännös lietettiin eette-5 riin, ja sitten se suodatettiin kiinteiden aineiden poistamiseksi. Suodos konsentroitiin, ja jäännös kromatogra-foitiin (eluentti: dietyylieetteri(heksaani: 1/9), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (6,25 g, 92 %) keltaisena, kiteisenä aineena, sp. 60,5 - 61 °C; MS(CI): 172 10 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C7H6C1N02
Laskettu: C 49,00; H 3,52; N 8,16
Havaittu: C 49,05; H 3,53; N 8,16.
c. 3-kloori-5-metyylianiliini 15 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 24a on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 3-kloori-5-nitrotolueeni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (85 %) keltaisena kiinteänä aineena; MS(CI): 142 (M+H).
20 300-MHz ]H NMR (DMSO-de) : 6,56 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,65 (br s, 2H), 2,22 (s, 3H).
d. N- (3-kloori-5-metyylifenyyli)-2-(hydroksi-imi-no)asetamidi
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-25 kissä 8a on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • · .·. : 3-kloori-5-metyylianiliini, saatiin otsikon mukaista yh- .·;·] distettä (95 %) vaalean kullanruskeana kiinteänä aineena, ' * sp. 206 - 207 °C; MS(CI): 213 (M+H).
250-MHz 'H NMR (DMSO-d*) : 12,26 (s, 1H) , 10,28 (s, * · i 'lii 30 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,00 (s, : 1H) , 2,2 9 (S, 3H) .
:*·.· e. 6-kloori-4-metyyli - 1H-indoli-2,3-dioni ja • · • ;..j 4-kloori-6-metyyli- 1H-indoli-2,3-dioni .·, Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- » · · * 35 kissä 8b on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli « · 89 102754 N- (3-kloori-5-metyylifenyyli) -2- (hydroksi-imino)asetamidi, saatiin otsikon mukaisten yhdisteiden seosta (100 %) kullanruskeina kiinteinä aineina; MS(CI): 196 (M+H).
f. 7-kloori-5-metyyli-2H-3, l-bentsoksatsiini-2,4-5 (lH)-dioni ja 5-kloori-7-metyyli-2H-3,1-bentsoksatsiini- 2,4(1H)-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 26d on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaineina oli 6-kloori-4-metyyli-lH-indoli-2,3-dionin ja 4-kloori-6-10 metyyli-1H-indoli-2,3-dionin seos, saatiin otsikon mukaisia yhdisteitä (75 %) kullanruskeana kiinteänä aineena; MS(CI): 212 (M+H).
250-MHz 'H NMR (DMS0-d6) : 11,78 (br S, 1H) , 7,17 (s, 2H) , 6,98 (S, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 2,32 (s, 15 3H). Tämä materiaali on isomeerien noin 1:1 seos.
g. Metyy1i-2 -amino-4-kloori-6-metyylibentsoaattij a metyyli 2-amino-6-kloori-4-metyylibentsoaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 8d on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaineina 20 oli7-kloori-5-metyyli-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dio-nin ja 5-kloori-7-metyyli-2H-3,l-bentsoksatsiini-2,4(1H)-: : : dionin seos, saatiin otsikon mukaisten yhdisteiden seosta (1:1) (75 %) kullanruskeina kiinteinä aineina. Isomeeriset yhdisteet erotettiin kromatografisesti (eluentti: dietyy- .·. : 25 lieetteri/heksaani: 1/9) silikageelillä.
• · .·. ; Metyyli-2-amino-4-kloori-6-metyylibentsoaatti,iso- • ♦ ♦ #T..* meeri, joka eluoitui ensin, eristettiin (39 %) vaalean • ♦ ♦ * kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 54 - 55 °C; MS(CI): 200 (M+H).
‘•V 30 400-MHz ]H NMR (DMSO-de) : 6,66 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,11 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) .
:*·.· Metyyli-2-amino-6-kloori-4-metyylibentsoaatti, iso- • · meeri, joka eluoitui viimeisenä, eristettiin (36 %) kul- '·" lanruskeana kiinteänä aineena,· MS (CI): 200 (M+H).
* * · 90 102754 400-MHz 'H NMR (DMSO-do) : 6,49 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
h. Dimetyy1i-7-kloori-4-hydroksi-5-metyy1ikinolii-ni-2,3-dikarboksylaatti 5 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 8e on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli metyy1i-2-amino-4-kloori-6-metyylibent soaatt i, saat i in otsikon mukaista yhdistettä (80 %) silikageelillä kromato-grafoinnin (eluentti: dietyylieetteri/heksaani: 4/1) ja 10 dietyylieetteristä uudelleen kiteytyksen jälkeen valkoisi na kiteinä, sp. 117 - 119 °C; MS(CI): 310 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C14H12C1N05 · 0,79 H20:
Laskettu: C 51,91; H 4,22; N 4,32
Havaittu: C 51,91; H 4,20; N 4,24.
15 Esimerkki 38 9-kloori-2,3-dihydro-10-hydroks i-7-metyylipyridät-sino[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 8 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 20 dimetyyli-5-kloori-4-hydroksi-7-metyylikinoliini-2,3-di- karboksylaatti, saatiin otsikon mukaista yhdistettä ·· : (92 %) vaaleanoranssina kiteisenä kiinteänä aineena, sp.
> 400 °C; MS(CI): 278 (M+H).
i
Analyysi yhdisteelle C12HgClN303 · 0,6 CH3C02HE
I I I
/. ! 25 0,06 H20: I I | 1 .·. j Laskettu: C 50,37; H 3,36; N 13,35 • 1 · .1./ Havaittu: C 50,36; H 3,25; N 13,25.
V1 300-MHz 'H NMR (DMS0-d6) : 12,67 (s, 1H, vaihtuva), 12,41 (s, 1H, vaihtuva), 7,87 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,44 30 (s, 3H) .
• · « *·1 ’ Lähtöaine,dimetyyli-5-kloori-4-hydroksi-7-metyyli- kinoliini-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti : « • » · 1 « • « • · · « · • · • · · n 102754 a. Dimetyyli-5-kloori- 4 -hydroksi-7-metyylikinolii-ni-2,3-dikarboksylaatti
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 8e on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 5 metyyli-2-amino-6-kloori-4-metyylibentsoaatti (kuten esimerkissä 34g on valmistettu), saatiin otsikon mukaista yhdistettä (85 %) vaaleanharmaana kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 197 - 199 °C; MS(CI): 310 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C14H12C1N03 · 0,48 H20: 10 Laskettu: C 52,82; H 4,10; N 4,39
Havaittu: C 52,82; H 3,90; N 4,27.
Esimerkki 39 7-kloori-2,3-dihydro-10-tiohydroksipyridatsino-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni 15 Sekoitettuun seokseen, jossa oli dimetyyli-7-kloo- ri-4-tiohydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaattia (0,700 g, 2,25 mM) etanolissa (20 ml), lisättiin hydratsiinihydraat-tia (3,37 g, 67,4 mM). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 1 tunti, se konsentroitiin, ja 20 lämpötilan ei annettu ylittää 30 °C:n. Jäännös laimennettiin etanoliylimäärän kanssa, ja se konsentroitiin uudel-: leen lämpötilassa, joka ei ylittänyt 30 °C. Jäännös lai- :: : mennettiin jääetikalla, ja näin saatua seosta lämmitettiin 90 - 100 °C:ssa 1 tunti. Sen jälkeen kun reaktioseos oli 25 jäähtynyt, se suodatettiin, ja talteen otetut kiinteät ai- * · : neet pestiin dietyylieetterillä ja ilmakuivattiin, jolloin • · saatiin punaista kiinteää ainetta. Sen jälkeen kun tämä • · · materiaali oli kiteytetty uudelleen dimetyylisulfoksidis-.. ta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,41 g, 65 %)
• · I
30 oransseina kiteinä, sp. > 390 °C; MS (CI): 280 (M+H).
*·] ’ Analyysi yhdisteelle C„H6C1N302S 0,7 (CH3)2SO
Laskettu: C 44,54; H 3,07; N 12,57 • · ·:··: Havaittu: C 44,47; H 2,97; N 12,66.
92 102754 250-MHz ‘H NMR (DMSO-dg) : 13,54 (s, 1H) , 12,52 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H).
Lähtöaine, dimetyyli-7-kloori-4 -1iohydroksikinolii-5 ni-2,3-dikarboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: a. Dimetyyli-7-kloori-4-tiohydroksikinoliini-2,3-dikarboksylaatti
Seosta, jossa oli dimetyyli-7-kloori-4-hydroksiki-noliini-2,3-dikarboksylaattia (1,5 g, 5,1 mM) ja 2,4-bis-10 (4-metoksifenyyli) -1,3-ditia-2,4-difosfosfetaani-2,4-di- sulfidia (Lawessonin reagenssi, 1,23 g, 3,04 mM) toluee-nissa (31 ml), kuumennettiin typpiatmosfäärissä 1 tunti. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin, ja jäännös kromatografoitiin (eluentti: heksaani/dietyylieetteri: 15 1/1) silikageelillä, jolloin saatiin otsikon mukaista yh distettä (1,18 g, 75 %) keltaisen ruskeana kiinteänä aineena. Sen jälkeen kun osa tätä materiaalia oli kiteytetty uudelleen tolueenista, saatiin otsikon mukaista yhdistettä kullanruskeina kiteinä, sp. 193 - 194 °C; MS (CI): 312 20 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C13H10ClNO4S
·.· : Laskettu: C 50,09; H 3,23; N 4,49
Havaittu: C 49,89; H 3,23; N 4,36.
Esimerkki 40 25 2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]naft- .·. : hydriini-l,4-dioni • ·
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · · kissä 6 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli , , dietyyli-4-hydroksinafthydriini-2,3-dikarboksylaatti, saa- 30 tiin otsikon mukaista yhdistettä (72,4 %) dimetyylisulfok- • · « '·) ‘ sidista uudelleen kiteytyksen jälkeen keltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. > 400 °C; MS(CI): 231 (M+H).
·:·· Analyysi yhdisteelle CjoH^Oj · 0,10 H20:
Laskettu: C 51,78; H 2,69; N 24,15 • · · 35 Havaittu: C 51,78; H 2,63; N 24,23.
• · 93 102754 250-MHz ‘H NMR (DMSO-d*) : 13,52 (s, 1H, vaihtuva), 12,44 (s, 1H, vaihtuva), 12,19 (s, 1H, vaihtuva), 9,01 (m, 1H) , 8,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H) .
Lähtöaine, dietyyli-4-hydroksinafthydriini-2,3-di-5 karboksylaatti, valmistettiin seuraavasti: a. 2 -aminokarbonyylinikotiinihappo
Vedetöntä ammoniakkia kuplitettiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,3-pyridiinidikarboksyylianhydridiä (37,0 g, 248 mM) 2-butanonissa (500 ml), 5 minuuttia, jona 10 aikana muodostui valkoista sakkaa. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 1 tunti, se suodatettiin ja talteen otetut kiinteät aineet pestiin vedellä ja ilmakui-vattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (23,53 g, 57,1 %) valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, 15 sp. 176,5 - 177,5 °C; MS(CI): 167 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C7H^N203 Laskettu: C 50,61; H 3,64; N 16,86 Havaittu: C 50,51; H 3,75; N 16,74.
b. 8-atsaisatohapon anhydridi 20 Lyijytetra-asetaattia (5,5 g, 12,4 mM) lisättiin yhtenä annoksena sekoitettuun seokseen, jossa oli 2-kar- « I t V · boksiaminonikotiinihappoa (2,0 g, 12 mM) dimetyyliformami- : dissa (20 ml) typpiatmosfäärissä. Sen jälkeen kun reaktio- seosta oli lämmitetty (65 °C) 1 tunti, se kaadettiin jää- ;'v 25 veteen (20 ml), jolloin muodostui sakkaa. Näin saatu seos .·. : suodatettiin ja talteen saatiin otsikon mukaista yhdistet- • · tä (1,68 g, 85,1 %) vaalean kullanruskeana kiinteänä ai- • t · neena, sp. 214,5 - 215,5 °C; MS(CI): 165 (M+H).
. . Analyysi yhdisteelle C7H4N203 • · « 30 Laskettu: C 51,23; H 2,46; N 17,07 \* ‘ Havaittu: C 51,05; H 2,43; N 17,21.
c. Dietyyli-4-hydroksinaftyridiini-2,3-dikarboksy- ·;··· laatti .;. Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- · · 35 kissa 15d on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • # • · • · · 94 102754 8-atsaisatohapon anhydridi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (22,6 %) vaaleankeltaisena öljynä; MS(CI): 291 (M+H).
300-MHz ‘H NMR (DMSO-dJ : 13,01 (s, 1H, vaihtuva), 5 8,88 (m,1H), 8,51 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H) , 7,54 (m, 1H), 4,38 (q, J 0 7,1 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Esimerkki 41 1- (bentsoyylioksi) -7-kloori-10-hydroksipyridatsino-10 [4,5-b]kinolin-4(3H)-oni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 19 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli bentsoyylikloridi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,57 g, 32 %) valkoisena jauheena, sp. 348 - 353 °C; 15 MS(CI): 368 (M+H).
Analyysi yhdisteelle ClgH10ClN3O4 · 0,25 H20:
Laskettu: C 58,1; H 2,84; N 11,29 Havaittu: C 58,3; H 2,96; N 11,28.
300-MHz lH NMR (DMSO-de) : 13,23 (s, 1H, vaihtuva), 20 12,83 (br s, 1H, vaihtuva), 8,15 - 8,12 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,67 . 7,62 (m, 2H), V : 7,46 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H).
Esimerkki 42 1- (isovaleryylioksi) -7-kloori-10-hydroksipyridatsi-25 no [4,5-b] kinolin-4 (3H) -oni « « .·. : Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · kissä 19 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli • ♦ · isovaleryylikloridi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä .. (28 %) keltaisena jauheena, sp. > 400 °C; MS(CI): 348 • · · *:!;* 30 (M+H) .
**j * Analyysi yhdisteelle CI6H,4ClN304
Laskettu: C 55,3; H 4,06; N 12,10 • · <:··: Havaittu: C 55,3; H 3,93; N 12,24.
300-MHz *H NMR (DMSO-de) : 13,12 (s, 1H, vaihtuva), 35 12,75 (s, 1H, vaihtuva), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,11 „ 102754
JD
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,16 (m, 1H) , 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 6H) .
Esimerkki 43 5 1-(trimetyyliasetyylioksi)-7-kloori-10-hydrokeipy- ridatsino[4,5-b]kinolin-4(3H)-oni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 19 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli trimetyyliasetyylikloridi, saatiin otsikon mukaista yhdis-10 tettä (68 %) valkoisena jauheena, sp. 352 - 357 °C; MS(CI): 348 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CjgH^ClNjC^ · 0,25 H20:
Laskettu: C 54,5; H 4,15; N 11,90
Havaittu: C 54,7; H 4,17; N 11,65.
15 300-MHz ’H NMR (DMSO-de) : 13,13 (s, 1H, vaihtuva), 12,73 (s, 1H, vaihtuva), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J 0 8,7, 2,0 Hz, 1H), 1,38 (S, 9H) .
Esimerkki 44 20 1-(isobutyryylioksi)-7-kloori-10-hydroksipyridatsi- no[4,5-b]kinolin-4(3H)-oni v · Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- v : kissä 19 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli
I I I
: : isobutyryylikloridi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä 25 (69 %) valkoisena jauheena, sp. 328 - 335 °C; MS (CI) : 334 (M+H) .
• ·
Analyysi yhdisteelle C15H12C1N304 · 0,2 H20:
Laskettu: C 53,4; H 3,70; N 12,46 ..... Havaittu: C 53,4; H 3,58; N 12,32.
*.**.:* 30 300-MHz 'H NMR (DMSO-d6) : 13,13 (s, 1H, vaihtuva), • · · ’ 12,76 (br s, 1H, vaihtuva), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,11 V*l (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H) , 2,95 ·:··: (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H) .
• · · • · 96 102754
Esimerkki 45 1-(propionyylioksi)-7-kloori-10-hydroksipyridatsi-no[4,5-b]kinolin-4(3H)-oni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-5 kissä 19 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli propionyylikloridi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (79 %) vaaleankeltaisena jauheena, sp. 275 - 278 °C; MS(CI): 320 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CmH10C1N3O4 · 0,1 H20: 10 Laskettu: C 52,3; H 3,20; N 13,10
Havaittu: C 52,3; H 3,31; N 13,14.
300-MHz *H NMR (DMSO-d6) : 13,13 (s, 1H, vaihtuva), 12,75 (br s, 1H, vaihtuva), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,73 15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Esimerkki 46 1-(fenyyliasetyylioksi)-7-kloori-10-hydroksipy-ridatsixxo [4,5-b] kinolin-4 (3H) -oni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-20 kissä 19 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli fenyyliasetyylikloridi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (24 %) silikageelillä kromatografoinnin jälkeen (eluentti: metanoli/metyleenikloridi: 2/98 -* 5/95) valkoisena jauheena, sp. 278 - 282 °C; MS(CI): 382 (M+H).
25 Analyysi yhdisteelle Ci9H12ClN304
Laskettu: C 59,8; H 3,17; N 11,00 • ·
Havaittu: C 59,6; H 3,13; N 11,04.
300-MHz ’H NMR (DMSO-d6) : 13,13 (s, 1H, vaihtuva), <Vt 12,80 (s, 1H, vaihtuva), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 • · e M 30 (s, 1H) , 7,51 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H) , 7,45 - 7,30 (m, • · · *\ * 5H), 4,12 (s, 2H).
• · • · · • · · • · i
«11(1 I I
4 · · 97 102754
Esimerkki 47 7,9-dikloori-l-(fenyylipropionyylioksi)-10-hydrok-sipyridatsino[4,5-b]kinoIin-4(3H)-oni
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-5 kissä 19 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 7,9-dikloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]ki-noliini-l,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (21 %) etyyliasetaatista uudelleen kiteyttämisen jälkeen kullanruskeina kiteinä, sp. > 395 °C; MS(CI): 430 (M+H).
10 Analyysi yhdisteelle C^H^Cl^C^
Laskettu: C 55,83; H 3,02; N 9,77
Havaittu: C 55,43; H 3,31; N 9,72.
300-MHz ‘H NMR (DMSO-de) : 13,16 (s, 1H, vaihtuva), 12,71 (s, 1H, vaihtuva), 8,09 (d, J = 2,0, 1H), 7,57 (d, 15 J = 2,0, 1H), 7,27 (m, 5H), 3,03 (s, 4H).
Esimerkki 48
Diasyloitu tuote, joka on saatu 7-kloori-2,3-di-hydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b] kinoliini-1,4-dioninja isovaleryylikloridin reaktiosta pyridiinissä 20 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 18 on kuvattu silla erotuksella, että lähtöaine oli ‘ isovaleryylikloridi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä ‘ (42 %) vaikeahkona jauheena, sp. 255 - 256 °C; MS (CI) : 432 (M+H).
25 Analyysi yhdisteelle 021Η^1Ν305 · 0,4 H20:
Laskettu: C 57,4; H 5,23; N 9,57 • ·
Havaittu: C 57,4; H 5,02; N 9,81.
300-MHz 1H NMR (DMS0-d6) : 12,96 (s, 1H, vaihtuva), 8,16 (m, 2H), 7,51 (dd, J =8,8, 2,1 Hz, 1H), 2,96 (d, J = i t i /.Λ' 30 6,8 Hz, 2H) , 2,65 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,20 - 2,12 (m, ’ ! ’ 2H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 6H) , 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 6H) .
• · • · · • · · • · « · • · • · 38 102754
Esimerkki 49
Diasyloitu tuote, joka on saatu 7-kloori-2,3-di-hydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-1,4-dioninja propionyylikloridin reaktiosta pyridiinissä 5 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 18 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli propionyylikloridi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (36 %) beigenä kiinteänä aineena, sp. 283 - 284 °C; MS(CI): 376 (M+H).
10 Analyysi yhdisteelle C17H14C1N305
Laskettu: C 54,3; H 3,76; N 11,20
Havaittu: C 54,1; H 3,71; N 11,17.
300-MHz lH NMR (DMSO-d*) : 12,98 (s, 1H, vaihtuva), 8,16 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H), 3,09 (g, J » 15 7,2 Hz, 2H) , 2,77 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 6H) .
Esimerkki 50
Diasyloitu tuote, joka on saatu 7-kloori-2,3-di-hydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-1,4-dioninja 20 isobutyryylikloridin reaktiosta pyridiinissä
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-'·' ‘ kissä 18 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli v : isobutyryylikloridi, saatiin otsikon mukaista yhdistettä :(18 %) valkoisena jauheena, sp. 257 - 260 °C; MS(CI): 404 :\i 25 (M+H) .
Analyysi yhdisteelle C19H18C1N305 · 0,8 H20: • ·
Laskettu: C 54,6; H 4,72; N 10,05
Havaittu: C 54,3; H 4,33; N 10,01.
..... 300-MHz 'H NMR (DMSO-d6) : 12,98 (br s, 1H, vaihtu- 30 va) , 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , st· *\ * 7,52 ( dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 3,69 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 2,99 (septet, J 0 7,0 Hz, 1H) , 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H) .
i · · * · ♦ • · · # · 99 102754
Esimerkki 51
Diasyloitu tuote, joka on saatu 7,9-dikloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4-dionin ja asetanhydridin reaktiosta pyridiinissä 5 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 16 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 7,9-dikloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]ki-noliini-1,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (67 %) kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 315 - 320 °C; 10 MS(CI): 382 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C15H9C12N305
Laskettu: C 47,14; H 2,37; N 11,00
Havaittu: C 47,15; H 2,36; N 11,04.
300-MHz *H NMR (DMSO-d^ : 12,9 (s, 1H, vaihtuva), 15 8,12 (d, J = 2,0, 1H) , 7,61 (d, J = 2,0, 1H) , 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Esimerkki 52
Diasyloitu tuote, joka on saatu 2,3-dihydro-9-etyy-li-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-1,4-dionin ja 20 asetanhydridin reaktiosta pyridiinissä
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-' kissä 16 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli .' : 2,3-dihydro-9-etyyli-10-hydroksipyridatsino [4,5-b] kinolii- ni-1,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (61 %) 25 keltaisena kiinteänä aineena, sp. 238 - 239 °C; MS (CI): 342 (M+H) .
• · :*·*: Analyysi yhdisteelle CI7H,jN305
Laskettu: C 59,82; H 4,43; N 12,31
Havaittu: C 59,85; H 4,41; N 12,41.
• · · e.\.\ 30 300-MHz lH NMR (DMSO-d*) : 12,69 (s, 1H, vaihtuva), \ ’ 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,22 • · ‘•Λ: (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,25 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
( « · • « • « · 100 102754
Esimerkki 53
Diasyloitu tuote, joka on saatu 7-kloori-2,3-di-hydro-10-hydroksi-9-metyylipyridatsino[4,5-b]kinoliini- 1,4-dionin ja asetanhydridin reaktiosta pyridiinissä 5 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 16 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 7- kloori-2,3-dihydro-10 -hydroks i- 9-metyy1ipyridät s ino-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (89 %) vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 313,5 10 -314,5 °C; MS(CI): 362 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C,jH^CINjC^
Laskettu: C 53,13; H 3,34; N 11,62
Havaittu: C 52,96; H 3,30; N 11,61.
250-MHz ‘H NMR (DMSO-de) : 12,17 (s, 1H, vaihtuva), 15 8,00 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 2,77 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H).
Esimerkki 54
Diasyloitu tuote, joka on saatu 9-kloori-2,3-di-hydro-10-hydroksi-7-metyylipyridatsino[4,5-b]kinoliini-20 1,4-dionin ja asetanhydridin reaktiosta pyridiinissä
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-'·’ kissä 16 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 9-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksi-7-metyylipyridatsino- ,,,· [4,5-b] kinoliini-1,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yh- 25 distettä (76 %) vaalean kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 337 - 339 °C; MS(CI): 362 (M+H).
• · :1·1; Analyysi yhdisteelle Ci^H^ClNjOs
Laskettu: C 53,13; H 3,34; N 11,62
Havaittu: C 53,00; H 3,47; N 11,59.
• · · l.lm 30 250-MHz 1H NMR (DMSO-de) : 12,74 (s, 3H) , 7,83 (s, \ ' 1H) , 7,33 (s, 1H) , 2,65 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,38 (s, V·! 3H) .
• · 101 102754
Esimerkki 55
Diasyloitu tuote, joka on saatu 9-bromi-2,3-dihyd-ro -10 -hydroksipyridätsino[4,5-b]kino1iini-1,4-dionin j a asetanhydridin reaktiosta pyridiinissä 5 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 16 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 9-bromi-2,3-dihydro-10-hydroks ipyridat sino[4,5-b]kinoli i-ni-1,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (75 %) dimetyylisulfoksidi/metanolista uudelleen kiteyttämisen 10 jälkeen keltaisena kiteisenä aineena, sp. 305 °C; MS(CI): 392 (M+H).
Analyysi yhdisteelle ^5Η10ΒγΝ3Ο5 · 0,27 H20:
Laskettu: C 45,38; H 2,68; N 10,58
Havaittu: C 45,39; H 2,74; N 10,53.
15 250-MHz ‘H NMR (DMSO-de) : 12,89 (s, 1H, vaihtuva), 8,12 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Esimerkki 56 7-kloori-2,3-dihydro-10 -hydratsinopyridätsino-20 [4,5-b]kinoliini-l,4-dionihydrokloridi
Sekoitettua seosta, jossa oli dimetyyli-4,7-dikloo- '' rikinoliini-2,3-dikarboksylaattia (2,0 g, 6,4 mM) ja hyd- ratsiinimonohydraattia (9,26 ml, 191 mM) etanolissa (40 ml) , kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia. Tämän 25 ajanjakson aikana reaktioseos muuttui paksuksi sisältäen oranssia kiinteää ainetta, ja lisää etanolia (60 ml) li- • · :*·*; sättiin helpottamaan sekoittamista. Sen jälkeen kun reak- tioseos oli jäähdytetty huoneenlämpöiseksi, se suodatet- .V tiin ja talteen otetut kiinteät aineet pestiin etanolilla * « · 30 ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin oranssia kiinteää ai- • « » netta (1,89 g). Kiinteä aines suspendoitiin metanoliin • · *.*·: (300 ml) ja kloorivetykaasua kuplitutettiin sekoitettavaan suspensioon 5 minuuttia. Sen jälkeen kun näin saadun seok-sen oli annettu seistä 2 tuntia, se jäähdytettiin huoneen-35 lämpöiseksi ja suodatettiin kiinteiden aineiden erottami- 102 102754 seksi. Talteen otetut kiinteät aineet pestiin metanolilla, jolloin saatiin tyhjössä kuivaamisen jälkeen (100 °C, 20 tuntia) otsikon mukaista yhdistettä tumman oranssina jauheena, sp. > 300 °C; MS(CI): 278 (M+H).
5 Analyysi yhdisteelle C,,H8C1Nj02 · 1,75 HCl:
Laskettu: C 38,7; H 2,88; N 20,5
Havaittu: C 38,8; H 3,16; N 20,7.
300-MHz *H NMR (DMSO-d*) : 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,26 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (br d, J = 9,4 Hz, 1H). 10 Esimerkki 57 10-(2-karboksietyyliamino)-7-kloori-2,3-dihydro-pyridatsino[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni
Seosta, jossa oli 10-(2-etoksikarbonyylietyyliami-no) -7-kloori-2,3-dihydropyridatsino [4,5-b] kinoliini-1,4-15 dionia (0,08 g, 0,22 mM) ja 1 N suolahappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti ja sitten se jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja suodatettiin. Talteen otettu oranssi kiinteä aines pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,07 g, 97 %) orans-20 sinä jauheena, sp. 356 - 359 °C; MS(CI): 335 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C14HnClN404 · 0,3 H20: * Laskettu: C 49,4; H 3,44; N 16,47 V : Havaittu: C 49,3; H 3,23; N 16,25.
300-MHz 'H NMR (DMSO-d*;) : 13,50 (br s, 0,25 H, vaih-: 25 tuva), 12,65 - 12,30 (br m, 1,5 H, vaihtuva), 9,66 (br s, 0,25 H, vaihtuva), 8,41 (d, J = 8,7 Hz, 0,5 H), 8,30 (s, :T: 0,5 H), 8,14 (m, 1H) , 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 0,5 H), 8,30 (s, 0,5 H), 8,14 (m, 1H) , 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 0,5 H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 0,5 H), 3,66 - 3,64 (br m, 2H) , • · · l.'.' 30 2,69 - 2,60 (br m, 2H) .
• · « Lähtöaine, 10-(2-etoksikarbonyylietyyliamino)-7- • · ·.**: kloori-2,3-dihydropyridatsino [4,5-b] kinoliini-1,4-dioni, + valmistettiin seuraavasti: ιη, 102754 103 a. 10- (2-etoksikarbonyylietyyliamino) -7-kloori-2,3-dihydropyridatsino[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni
Seosta, jossa oli 7-kloori-2,3-dihydro-10-hydrat-sino[4,5-b]kinoliini-1,4-dionihydrokloridia (1,0 g, 5 2,9 mM, valmistettu esimerkissä 56) ja beeta-alaniinietyy- liesterihydrokloridia (49,0 g, 320 mM) pyridiinissä (52 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 23 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen voimakkaasti sekoitettu reaktioseos laimennettiin hitaasti veteen (100 ml) ja sitten suodatet- 10 tiin hienon, punaisen kiinteän aineen erottamiseksi. Talteen otetut kiinteät aineet pestiin vedellä ja ne kromato-grafoitiin (eluentti: metanoli/metyleenikloridi: 5/95) silikageelillä, jolloin saatiin otsikon mukaista esteriä (0,13 g, 13 %) punaisena jauheena, sp. 258 - 260 °C; 15 MS(CI): 363 (M+H).
Analyysi yhdisteelle C^H^ClN^ · 0,1 H20:
Laskettu: C 52,7; H 4,20; N 15,4
Havaittu: C 52,6; H 4,26; N 15,7.
300-MHz 'H NMR (DMSO-dfi) : 13,50 (br S, 0,3 H, vaih- 20 tuva) , 12,60 - 12,10 (br m, 1,7 H, vaihtuva), 9,60 (br m, 0,3 H, vaihtuva), 8,40 - 8,30 (br m, 1H), 8,16 - 8,12 (br m, 1H) , 7,85 (br m, 0,3 H), 7,55 (br m, 0,7 H), 4,08 V 1 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,19 (t, 1 J = 7,1 Hz, 3H).
25 Esimerkki 58
Triasyloitu tuote, joka on saatu 7-kloori-2,3-di-hydro-10-hydroksipyridatsino [4,5-b] kinoliini-1,4-dionin ja trimetyyliasetyylikloridin reaktiosta pyridiinissä
Seosta, jossa oli 7-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksi- t · t 30 pyridatsino [4,5-b]kinoliini-1,4-dionia (1,00 g, 3,8 mM) ja • t » trimetyyliasetyylikloridia (4,68 ml, 38 mM) pyridiinissä • · (15 ml), sekoitettiin 7 päivää huoneenlämmössä. Jäähdytet-ty (metanoli/jäähaude) seos laimennettiin jää/metanolilla (25 ml) sekoittaen voimakkaasti, jolloin saatiin valkoinen • « « 35 suspensio. Suspensiota sekoitettiin voimakkaasti vielä 5 • · * · ♦ 104 102754 minuuttia, ja kiinteä aines otettiin talteen. Valkoiset kiinteät aineet pestiin hyvin jää/metanolilla ja imettiin kuiviin. Kiinteät aineet suspendoitiin metanoliin (1 200 ml) ja suodatettiin uudelleen. Kiinteä aines imet-5 tiin kuivaksi suodattimena typpivirran alla, jolloin saatiin tyhjössä kuivaamisen jälkeen (100 °C, 20 tuntia) otsikon mukaista yhdistettä (1,35 g, 69 %) valkoisena jauheena, sp. 296 - 297 °C.
Analyysi yhdisteelle 026Η^1Ν306 10 Laskettu: C 60,5; H 5,86; N 8,14
Havaittu: C 60,3; H 5,80; N 8,19.
300- MHz 'H NMR (CDCl3) : 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,09 - 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,69 - 7,65 (dd, J = 2,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 142 15 (s, 9H).
Esimerkki 59 10-amino-7-kloori-2,3-dihydropyridatsino[4,5-b]ki-noliini-1,4-dionihydrokloridi
Seosta, jossa oli 4-amino-7-kloorikinoliini-2,3-20 dikarboksi-imidiä (1,3 g, 5,3 mM) ja hydratsiinimonohyd-raattia (7,64 ml, 158 mM) etanolissa (56 ml), sekoitettiin '·' palautus jäähdyttäen 3 tuntia, ja sitten tuloksena saatu paksu seos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi. Seos suodatettiin keltaisen kiinteän aineksen erottamiseksi, joka 25 pestiin etanolilla ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin kul-lanväristä kiinteää ainetta (1,32 g). Osaa tästä mate- • t
:*·*; riaalista (0,90 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 N
suolahapossa 2 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Tal-teen otetut kiinteät aineet pestiin vedellä ja kuivattiin, • · < 30 jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,71 g, 65 %) • « · *. keltaisena jauheena, sp. > 400 °C; MS (CI): 263 (M+H) .
Analyysi yhdisteelle CnH7ClN402 · HC1 · 0,5 H20:
Laskettu: C 42,9; H 2,94; N 18,20 .·!·. Havaittu: C 43,0; H 2,92; N 18,18.
105 102754 300-MHz ‘H NMR (DMSO-dJ : 12,53 (br s, 1H, vaihtuva), 11,26 (s, 1H, vaihtuva), 10,90 (s, 1H, vaihtuva), 8,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H).
5 Lähtöaine, 4-amino-7-kloorikinoliini-2,3-dikarbok- si-imidi, valmistettiin seuraavasti: a. 4-amino-7-kloorikinoliini-2,3-dikarboksi-imidi
Ammoniakkikaasua kuplitettiin kylmän (jäähaude) sekoitetun dimetyyli-4,7-dikloorikinoliini-2,3-dikarbok-10 sylaattiliuoksen (1,90 g, 6,05 mM) läpi metanolissa (200 ml) 10 minuuttia. Sitten näin saatua liuosta kuumennettiin (260 °C) ruostumattomasta teräksestä valmistetussa paineastiassa 1 tunti ja, sitten se jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi. Tuloksena saatu seos suodatettiin, ja talteen 15 otetut kiinteät aineet pestiin metanolilla ja kuivattiin tyhjössä 100 °C:ssa 6 tuntia, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,53 g, 100 %) vihreänä kiinteänä aineena, sp. > 300 °C; MS(CI): 248 (M+H).
Analyysi yhdisteelle CnH6ClN302 20 Laskettu: C 53,3; H 2,44; N 16,97
Havaittu: C 53,3; H 2,62; N 16,91.
1 300-MHz ‘H NMR (DMSO-de) : 11,35 (br s, 1H, vaihtu va), 8,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H).
25 Esimerkki 60
Diasyloitu tuote, joka on saatu 10-amino-7-kloori- • * ;*·*; 2,3-dihydropyridatsino [4,5-b] kinoliini-1,4-dionihydroklo- ridin ja asetanhydridin reaktiosta pyridiinissä
Seosta, jossa oli 10-amino-7-kloori-2,3-dihydropy-
« · I
30 ridatsino [4,5-b] kinoliini-1,4-dionihydrokloridia (1,00 g, • * * *. 3,3 mM) asetanhydridissä (16 ml) ja pyridiinissä (16 ml), • · '·.’·· sekoitettiin huoneenlämmössä 24 tuntia. Näin saatu seos ·:*·: suodatettiin, ja talteen otetut kiinteät aineet pestiin .·!·. asetanhydridillä ja kuivattiin, jolloin saatiin kullanrus- • ♦ ♦ 35 keaa jauhetta. Tätä materiaalia sekoitettiin metanolin • ♦ 106 1 0 2 7 5 4 (65 ml) kanssa 2 tuntia huoneenlämmössä, ja tuloksena saatu suspensio suodatettiin. Talteen otettu kiinteä aines pestiin metanolilla ja kuivattiin tyhjössä 100 °C:ssa 65 tuntia, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,66 5 g, 58 %) kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 221 -223 °C; MS(CI): 347 (M+H).
Analyysi yhdisteelle Ci5HnClN404 Laskettu: C 52,0; H 3,20; N 16,20 Havaittu: C 51,6; H 3,34; N 16,14.
10 300-MHz 1H NMR (DMSO-d1) : 9,67 (br s, 1H, vaihtuva), 9,21 (br s, 1H, vaihtuva), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Esimerkki 61 15 7-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino- [4,5-b]kinoliini-1,4-dionin koliinisuola
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 7-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-1,4-dionia (1,00 g, 3,8 mM) vedessä (40 ml), lisättiin koliinihydrok- 20 sidia (0,86 ml, 3,8 mM, 50 paino-%, vesiliuos). Näin saatuun liuokseen lisättiin tolueenia (250 ml), ja seos konsentroitiin käyttämällä pyöröhaihdutinta. Jäännös laimennettiin tolueenilla (250 ml), ja näin saatu seos konsentroitiin uudelleen, jolloin saatiin keltaista jäännöstä.
25 Tätä jäännöstä sekoitettiin 60 tuntia metanolin (25 ml) :\j kanssa ja tuloksena saatu suspensio suodatettiin kiinteän :1·1; aineksen erottamiseksi, jotka pestiin metanolilla (3 ml) ja sitten kuivattiin typpivirrassa 1 tunti. Sen jälkeen kun kiinteää ainesta oli kuivattu tyhjössä 100 °C:ssa 20 • · · 30 tuntia, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,76 g, 55 %) • · · *. keltaisena jauheena, sp. 267 - 269 °C.
V-j Analyysi yhdisteelle CnHjClNjOa · C5H14NO
Laskettu: C 52,4; H 5,22; N 15,30 .·!·. Havaittu: C 52,2; H 5,22; N 15,03.
• « · > » 107 102754 300-MHz *H NMR (DMSO-dg) : 14,72 (s, 1H, vaihtuva), 11,16 (br s, 1H, vaihtuva), 8,20 (d, J = 8,67 Hz, 1H) , 7,79 (t, J = 2,16 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (dt, J = 2,13 Hz, J = 8,67 Hz, 1H) , 5,40 (br m, 0,7 H, vaihtuva), 3,87 - 5 3,82 (m, 2H), 3,42 - 3,38 (m, 2H), 3,11 (s, 9H).
Esimerkki 62 7-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b] -kinoliini-1,4-dionin dikoliinisuola
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-10 kissä 61 on kuvattu sillä erotuksella, että käytettiin 2,1 mooliekvivalentti koliinihydroksidia, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (80 %) hygroskooppisena keltaisena kiinteänä aineena, sp. 175 - 178 °C.
Analyysi yhdisteelle CUH4CIN3OJ · 2C5H14NO · H20: 15 Laskettu: C 51,7; H 7,02; N 14,35
Havaittu: C 51,4; H 6,86; N 14,30.
300-MHz 'H NMR (DMSO-dö) : 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,53 (br m, 1H), 6,96 (br m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 3,15 (s, 18H).
20 Esimerkki 63 2,3-dihydro-9-etyyli-10-hydroksipyridatsino[4,5-b] -kinoliini-1,4-dionin koliinisuola v · Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- kissä 61 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli : ' : 25 2,3-dihydro-9-etyyli-10-hydroksipyridatsino [4,5-b] kinolii- :*·.· ni-l,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (100 %) • « .*{*. likaisen keltaisena jauheena, sp. 227 - 229 °C.
Analyysi yhdisteelle C13H10N3O3 · C5H14NO · 0,5 H20: ..... Laskettu: C 58,5; H 6,82; N 15,1 • · · M 30 Havaittu: C 58,9; H 6,95; N 14,7.
• · · ‘ 300-MHz ‘H NMR (DMSO-cg : 10,98 (br s, 1H, vaihtu- V·! va), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , ·:··: 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H) , 3,51 - 3,34 (m, 4H) , 3,10 (s, 9H) , 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
• · · # 0 108 1 0 2 7 5 4
Esimerkki 64 7-kloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino [4# 5-b] -kinoliini-1,4-dionin tetrabutyyliammoniumsuola
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-5 kissä 61 on kuvattu sillä erotuksella, että emäksenä käytettiin tetrabutyyliammoniumhydroksidia, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (47 %) keltaisena jauheena, sp. 187 -189 °C.
Analyysi yhdisteelle CnH5ClN303 · 0,9(C4H9)4N · 0,5 10 H20:
Laskettu: C 62,3; H 7,90; N 11,15 Havaittu: C 62,2; H 7,64; N 10,74.
300-MHz 'H NMR (DMSO-dg) : 14,71 (s, 1H, vaihtuva), 11,14 (br s, 1H, vaihtuva), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 15 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H), 3,15 (m, 8H) , 1,61 - 1,51 (br m, 8H), 1,36 - 1,24 (m, 8H) , 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 12H).
Esimerkki 65 7,9-dikloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino-20 [4,5-b]kinoliini-1,4-dionin koliinisuola
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-kissä 61 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 7,9-dikloori-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-1, 4-dionidimetyyli, saatiin otsikon mukaista yh-25 distettä (30 %) etanoli/dietyylieetteristä uudelleen ki- teyttämisen jälkeen keltaisena kiinteänä aineena, sp.
• * *· 2 280 - 222 °C (haj .) .
Analyysi yhdisteelle CnH4Cl2N303 · C5H14NO · 0,4 H20: Laskettu: C 47,05; H 4,64; N 13,72 • · · 30 Havaittu: C 47,08; H 4,70; N 13,54.
\ ’ 250-MHz ‘H NMR (DMSO-dJ : 14,83 (s, 1H, vaihtuva), • · 11,24 (s, 1H, vaihtuva), 7,72 (d, J = 2,0, 1H) , 7,30 (d, ""i J = 2,0 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 5,0, 1H), 3,38 (t, J = 5,0, .··. SH) , 3,11 (s, 9H) .
109 102754
Esimerkki 66 7-bromi-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]-kinoliini-1,4-dionin koliinisuola
Suspensioon, jossa oli 7-bromi-2,3-dihydro-10-hyd-5 roksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4-dionia (0,600 g, I, 95 mM) metanolissa (20 ml), lisättiin koliinihydroksidia (0,24 g, 1,98 mM, 45 % liuos metanolissa). Näin saatu liuos konsentroitiin, ja kiinteä keltainen jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikon 10 mukaista yhdistettä (0,62 g, 78 %) keltaisina kiteinä, sp.
227,5 - 228,5 °C.
Analyysi yhdisteelle C,,H5BrN303 · C5H14NO · 0,6 C5H5OH · 0,2 H20:
Laskettu: C 46,69; H 5,24; N 12,66 15 Havaittu: C 46,73; H 5,33; N 12,31.
250-MHz ’H NMR (DMSO-d*) : 14,71 (s, 1H, vaihtuva), II, 16 (s, 1H, vaihtuva), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 5,3 (br s, IH, vaihtuva), 4,35 (br s, 0,6 H, vaihtuva, etanolin OH), 20 3,84 (s, 2H) , 3,42 (m, 3,5 H, sisältää etanolin CH2) , 3,11 ... (s, 9H) , 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H, etanolin CH3) .
I I 1
Esimerkki 67 7-kloori - 2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino- 1 · [4,5-b]kinoliini-1,4-dionin koliinisuola 25 Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer- • · • *·· kissä 66 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 7-kloori-2,3-dihydro-10-tiohydroksipyridatsino [4,5-b] kino- liini-l,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (52 %) oransseina kiteinä, sp. 237 - 238,5 °c (haj.).
.···, 30 Analyysi yhdisteelle CuH^ClN^jS
« · ·
Laskettu: C 50,19; H 5,00; N 14,63 • · V·: Havaittu: C 50,23; H 4,98; N 14,72.
a 250-MHz ]H NMR (DMSO-d*) : 14,82 (s, 1H, vaihtuva), II, 43 (s, 1H, vaihtuva), 8,85 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H) , 35 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1H) , • · 102754 110 5,30 (br s, 1H, vaihtuva), 3,83 (m ,2H), 3,40 (m ,2H), 3,11 (s, 9H).
Esimerkki 68 7-bromi-2,3-dihydro-9-etyyli-10-hydroksipyridatsi-5 no[4,5-b]kinoliini-1,4-dionin koliinisuola
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 66 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 7-bromi-2,3-dihydro-9-etyyli-10-hydroksipyridatsino-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yh-10 distettä (64 %) keltaisina kiteinä, sp. 197 - 199 °C.
Analyysi yhdisteelle C13H9BrN303 · C5H14NO · H20:
Laskettu: C 47,27; H 5,51; N 12,25
Havaittu: C 47,30; H 5,19; N 12,16.
250-MHz ‘H NMR (DMSO-de) : 15,43 (s, 1H, vaihtuva), 15 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,36 (br s, 1H, vaihtuva), 3,83 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,11 (s, 9H) , 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Esimerkki 69 7 -kloori-2,3-dihydro-9-metyyli-10-hydroksipyridat-20 sino[4,5-b]kinoliini-1,4-dionin koliinisuola
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-kissä 66 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 7-kloori-2,3-dihydro-9-metyyli -10-hydroksipyridätsino-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yh-25 distettä (96 %) keltaisina kiteinä, sp. 210,5 - 212,5 °C.
I./ Analyysi yhdisteelle Ci2H7C1N303 · C5H14NO · 0,25 H20: • · · ’ Laskettu: C 52,99; H 5,62; N 14,53
Havaittu: C 53,07; H 5,57; N 14,25.
• « V.: 300-MHz ‘H NMR (DMSO-d1) : 15,35 (s, 1H, vaihtuva), • · · : 30 11,10 (s, 1H, vaihtuva), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,01 ;\j (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,36 (br s, vaihtuva, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,11 (s, 9H) , 2,89 (s, 3H) .
« « « · ui 102754
Esimerkki 70 9-kloori-2,3-dihydro-7-metyyl1-10-hydroksipyrIdat-sino [4,5-b] kinoliini-1,4-dionixi koliini suola
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-5 kissä 66 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 9 -kloori -2,3-dihydro-7 -metyyli-10 -hydroks ipyridät s ino-[4,5-b]kinoliini-1,4-dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (92 %) keltaisina kiteinä, sp. 190 - 192 °C.
Analyysi yhdisteelle C12H7C1N303 · C5H14NO · 0,26 H20: 10 Laskettu: C 52,96; H 5,63; N 14,53
Havaittu: C 52,96; H 5,67; N 14,34.
300-MHz *H NMR (DMSO-d6) : 15,28 (s, 1H, vaihtuva), 11,8 (s, 1H, vaihtuva), 7,50 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,31 (br s, 1H, vaihtuva), 3,83 (br s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,10 15 (S, 9H), 2,39 (s, 3H).
Esimerkki 71 2,3-dihydro-10-hydroksi-7-jodipyridatsino [4,5-b] kinoliini-1,4-dionin koliinisuola
Kun käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimer-20 kissä 66 on kuvattu sillä erotuksella, että lähtöaine oli 2.3- dihydro-10-hydroksi-7-jodipyridatsino [4,5-b] kinoliini- 1.4- dioni, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (75 %) kel- ,··, täisinä kiteinä, sp. 219 - 220 °C.
Analyysi yhdisteelle CnHsIN303 · C5H14NO V: 25 Laskettu: C 41,94; H 4,18; N 12,23 *:,/ Havaittu: C 41,84; H 4,23; N 12,10.
; 250-MHz ‘H NMR (DMSO-de) : 14,71 (s, 1H, vaihtuva), 11,13 (s, 1H, vaihtuva), 8,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,93 • · V.: (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H) , 5,30 V*.· 30 (br s, 1H, vaihtuva), 3,83 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,10 (s, .*! : 9H) .
• · ·
Esimerkki 72 i · . Seuraavassa esimerkissä kuvataan tyypillisiä far- ·.' · maseuttisia annosmuotoja, jotka sisältävät sellaista kaa- t * · 35 van I' mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväk- 112 102754 syttävää suolaa, jota on kuvattu missä tahansa edeltävässä esimerkissä (tämän jälkeen tähän yhdisteeseen viitataan termillä "yhdiste X") , joita käytetään terapeuttisesti tai profylaktisesti ihmisissä: 5 (a) Tabletti mg/tabletti
Yhdiste X 50,0
Mannitoli, USP 223,75
Kroskarmelloosinatrium 6,0 10 Maissitärkkelys 15,0
Hydroks ipropyylimetyy1i-selluloosa (HPMC), USP 2,25
Magnesiumstearaatti 3,0 (b) Kapseli 15 mg/kapseli
Yhdiste X 10,0
Mannitoli, USP 488,5
Kroskarmelloosinatrium 15,0
Magnesiumstearaatti 1,5 20
Yllä esitetyt formulaatiot voidaan valmistaa tavan-omaisilla, farmasiassa hyvin tunnetuilla menetelmillä. Tabletit voidaan päällystää suolistoliukoisiksi tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi päällystämällä ne sellu-25 loosa-asetaattiftalaatilla.
’· " Esimerkki 73 • · · • · · '·' ’ Tässä esimerkissä kuvataan parenteraaliseen antoon soveltuvaa formulaatiota, jossa on esimerkissä 2 valmis- • · tettua yhdistettä: • · · : : ? 3 0 Parenteraalinen forxnulaatio • .1! : mg/ml *;J Yhdiste 10,0 , Meglumiini 19,5 V Dekstroosi, vedetön 39,5 : 35 Steriili vesi injektiota varten, qs ad 1 ml 113 102754
Liuos valmistettiin tavanomaisilla, farmasiassa sinänsä hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Yleiset formulaatiot tämän luokan yhdisteistä ja niiden suoloista, muista kuin asyloiduista yhdisteistä, 5 voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen yhdiste meglu-miinin (N-metyyli-glukamiinin) vesiliuokseen, joka sisältää ekvimolaarisen, tai mikäli liukeneminen on vaikeaa, molaarisen ylimäärän meglumiinia suhteessa yhdisteeseen. Koliinisuolat ovat edullisia valmistettaessa formulaatioi-10 ta. Täyteaineita, kuten dekstroosia, voidaan lisätä säätä mään formulaation osmolalisuutta. Vesi injektiota varten lisätään antamaan liuokselle lopullinen tilavuus. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää muita amiiniemäksiä, kuten trometamiinia tai 1-arginiinia aktiivisen yhdisteen solu-15 bilisoinnissa.
Esimerkki 74
Valmistetaan formulaatio, kuten esimerkissä 73 on kuvattu, sillä erotuksella, että esimerkin 2 mukaisen yhdisteen sijasta käytetään yhdisteen X koliinisuolaa.
• ' · · • · • · · • · · • · · * r * t · • · · • < • · · • · • « · • · • « · • ·« • · 1 · » · · 102754 114 R7 (3^αη jossa a °n 5 ,0 R7 f § RJ OR2 & 0 “ ap& ®ίΦ <s6ic
R* 0 OR1 O
m Ilia 11a 15 Y y-v'00** 20 VI Via : GT ®k- ^^NHPr „ Vic 25 ™ • · .···. 0 0 - OCX ®3- « · N U u ··* u ** : : · 3 0 tt .·: : TO ™ • · « oh GCY GC" : 35 ^n'S) **t
H
IX X
joissa A on la.
Claims (11)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyrid-atsino[4,5-b]kinoliinin valmistamiseksi, jolla on kaava I, 5 tai sen alkyyli- tai asyylijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I", tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi j*3 O R7 R3 OR1
10 R «'-ΛΛΛη R4 O R4 !q (I) (I") 15 jossa R3 on vety, hydratsino, OR9, NHR10 tai SR9; R4, R5, Re ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, C^-alkyyli, C^-perfluorialkyyli, nitro, NH2 20 tai ORd, jossa Rd on C1.4-alkyyli, R1 ja R2 ovat itsenäisesti (1) vety, (2) C^-alkyyli tai (3) ryhmä, jolla on kaava R8CO, jossa R0 on vety,
25 C1.12-alkyyli, fenyyli tai fenyyli-C^-alkyyli, jolloin f e- * · · *..* nyylirenkaat voivat olla substituoituja 0-3 substituen- • · · ·* ’ tiliä, joka on halogeeni, amino, hydroksi, syaani, nitro, C^-alkyyli tai C^-alkoksi; R9 on vety ja V 30 R10 on vety tai ryhmä (CH2)nCOORb, jossa Rb on vety ja : n on 1 - 6, • · · ....· lukuun ottamatta yhdistettä, joka on a) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R3 - R7 ovat kukin vety, ...·' 35 116 102754 (b) yhdiste, jolla on kaava I", jossa R3 - R7 ovat kukin vety eivätkä R1 ja R2 kumpikaan ole etyyli tai R1 ja R2 eivät ole kaavan R8CO mukaisia ryhmiä, joissa R8 on edellä määritelty, tai 5 c) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R4 ja R5 ovat kumpikin OCH3, R3 on vety ja R6 ja R7 ovat kumpikin vety, tunnettu siitä, että (a) kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen kaavan I" mukaisen johdannaisen, jossa R2 on CM-alkyyli, saamiseksi, 10 käsitellään vastaavaa diesteriä, jolla on kaava IV R7 R3 R 6CO 2 R13 15 13 (IV) RD ^ N XC02R1J R4 jossa R3 - R7 ovat edellä määriteltyjä ja R13 on C,.3-alkyyli, 20 hydratsiinilla, jolla on kaava H2NNHR2, jossa R2 on vety tai CM-alkyyli, 25 (b) kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi vastaava • · · I..* 2,3 -bishydratsinokarbonyylikinoliini , jolla on kaava • · · • · · R7 R3 • ♦ U || J J • : r5/\^\ n^conhnh2 (iva) R4 117 102754 jossa R3 - R7 ovat edellä määriteltyjä, suljetaan renkaaksi, tai (c) kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on karboksialkyyliamino, hydrolysoidaan vastaava esteri, 5 jossa R3 on C1.3-alkyylikarboksialkyyliamino, ja (d) kun halutaan kaavan I" mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on kaavan R8C0 mukainen ryhmä, jossa R8 on edellä määritelty, käsitellään kaavan I mukaista yhdistettä vastaavalla asyloivalla aineella, jolla on kaava 10 r8cox1 jossa R8 on edellä määritelty ja X1 on tavanomainen poistuva ryhmä, ja 15 (e) kun halutaan yhdiste, jossa toinen ryhmistä R1 ja R2 sisältää asyyliryhmän, hydrolysoidaan yhdiste, jossa sekä ryhmä R1 että R2 sisältää asyyliryhmän, ja (f) jos halutaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, saatetaan mainittu yhdiste reagoimaan sopivan emäksen 20 kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-kloori-2,3-dihydro- 10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4-dioni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · n e t t u siitä, että valmistetaan 7,9-dikloori-2,3-di- • · · • · · * hydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4-dionitai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. • 4
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- « 4 · V r 30 n e t t u siitä, että valmistetaan 7-bromi-2,3-dihydro- .‘.j 10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4-dioni tai sen • · farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-kloori-9-metyyli- 35 2,3-dihydro-l0-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4- dioni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 118 102754
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-bromi-9-etyyli-2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4, 5-b]kinoliini-l, 4-dioni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 7-kloori-2,3-dihydro-pyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4-dioni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 10. e t t u siitä, että valmistetaan 10-amino-2,3-dihydro- pyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4-dioni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-kloori-7-metyyli- 15 2,3-dihydro-10-hydroksipyridatsino[4,5-b]kinoliini-l,4- dioni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-kloori-10-hyd-roksi-l-(3-fenyylipropionyylioksi)pyridatsino[4,5-b]kino- 20 liini-4(3H)-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. • M • · • ·· • · · • · · • ( 00% 0 · · • · • · i 0 9 0 0 « ·. · • · · • 0 0 0 0 119 102754
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9109973 | 1991-05-09 | ||
GB919109973A GB9109973D0 (en) | 1991-05-09 | 1991-05-09 | Therapeutic compositions |
GB929202991A GB9202991D0 (en) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Compounds |
GB9202991 | 1992-02-13 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI922099A0 FI922099A0 (fi) | 1992-05-08 |
FI922099A FI922099A (fi) | 1992-11-10 |
FI102754B true FI102754B (fi) | 1999-02-15 |
FI102754B1 FI102754B1 (fi) | 1999-02-15 |
Family
ID=26298868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI922099A FI102754B1 (fi) | 1991-05-09 | 1992-05-08 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsino[4,5-b]kinoliinien tai niiden alkyyli- tai asyylijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5604227A (fi) |
EP (1) | EP0516297B1 (fi) |
JP (1) | JP3279633B2 (fi) |
KR (1) | KR100231095B1 (fi) |
AT (1) | ATE144707T1 (fi) |
AU (1) | AU642086B2 (fi) |
CA (1) | CA2067537A1 (fi) |
CZ (1) | CZ286814B6 (fi) |
DE (1) | DE69214881T2 (fi) |
DK (1) | DK0516297T3 (fi) |
ES (1) | ES2093782T3 (fi) |
FI (1) | FI102754B1 (fi) |
GB (1) | GB9208511D0 (fi) |
GR (1) | GR3021512T3 (fi) |
HU (2) | HUT61302A (fi) |
IE (1) | IE921294A1 (fi) |
IL (1) | IL101711A0 (fi) |
MY (1) | MY108482A (fi) |
NO (1) | NO180619C (fi) |
NZ (1) | NZ242540A (fi) |
SK (1) | SK280336B6 (fi) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676053B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
GB9208511D0 (en) * | 1991-05-09 | 1992-06-03 | Ici Plc | Compounds |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5834479A (en) * | 1993-03-05 | 1998-11-10 | Mayer; David J. | Method and composition for alleviating pain |
IL111266A (en) * | 1993-10-22 | 2002-03-10 | Zeneca Ltd | 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
GB9411955D0 (en) * | 1994-06-15 | 1994-08-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9422894D0 (en) * | 1994-11-12 | 1995-01-04 | Zeneca Ltd | Pyridazino quinoline compounds |
US6214826B1 (en) | 1994-11-12 | 2001-04-10 | Zeneca Limited | Pyridazino quinoline compounds |
GB9507318D0 (en) * | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Zeneca Ltd | Alpha substituted pyridazino quinoline compounds |
US5776935A (en) * | 1996-07-25 | 1998-07-07 | Merz & Co. Gmbh & Co. | Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission |
US6861442B1 (en) * | 1998-12-30 | 2005-03-01 | Sugen, Inc. | PYK2 and inflammation |
ES2203443T3 (es) * | 1999-03-31 | 2004-04-16 | Basf Aktiengesellschaft | Compuestos de anilina substituidos. |
US6417394B2 (en) * | 2000-04-05 | 2002-07-09 | Bristol Myers Squibb Pharma Company | Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators |
KR100965861B1 (ko) | 2002-10-24 | 2010-06-24 | 삼성전자주식회사 | 이동통신 시스템에서 복합 재전송 제어 장치 |
GB0525068D0 (en) * | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9208511D0 (en) * | 1991-05-09 | 1992-06-03 | Ici Plc | Compounds |
-
1992
- 1992-04-16 GB GB929208511A patent/GB9208511D0/en active Pending
- 1992-04-22 IE IE129492A patent/IE921294A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 AU AU15213/92A patent/AU642086B2/en not_active Ceased
- 1992-04-28 IL IL101711A patent/IL101711A0/xx unknown
- 1992-04-28 MY MYPI92000780A patent/MY108482A/en unknown
- 1992-04-29 NZ NZ242540A patent/NZ242540A/en unknown
- 1992-04-29 CA CA002067537A patent/CA2067537A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-04 HU HU9201486A patent/HUT61302A/hu unknown
- 1992-05-06 DE DE69214881T patent/DE69214881T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-06 ES ES92304084T patent/ES2093782T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-06 AT AT92304084T patent/ATE144707T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 EP EP92304084A patent/EP0516297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-06 DK DK92304084.4T patent/DK0516297T3/da active
- 1992-05-07 CZ CS19921396A patent/CZ286814B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 SK SK1396-92A patent/SK280336B6/sk unknown
- 1992-05-08 FI FI922099A patent/FI102754B1/fi active
- 1992-05-08 NO NO921841A patent/NO180619C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 KR KR1019920007938A patent/KR100231095B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 JP JP11728592A patent/JP3279633B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-13 US US08/421,133 patent/US5604227A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 US US08/427,469 patent/US5599814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-23 HU HU95P/P00416P patent/HU211149A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-05 US US08/689,259 patent/US5733910A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-15 US US08/700,654 patent/US5739133A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 GR GR960402628T patent/GR3021512T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI102754B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsino£4,5-b|kinoliini en tai niiden alkyyli- tai asyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
JP4836396B2 (ja) | ナフタレン誘導体 | |
ES2241513T3 (es) | Compuestos de piridazino-quinolina. | |
SK287919B6 (sk) | Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
JPH05163147A (ja) | 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤 | |
ZA200206956B (en) | Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists. | |
CA2927830A1 (en) | Quinazolinone and isoquinolinone derivative | |
KR100298377B1 (ko) | 엔엠디에이(NMDA)수용체길항물질인2,5-디옥소-2,5-디히드로1H-벤즈(b)아제핀 | |
KR100304177B1 (ko) | (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_ | |
PL166481B1 (en) | Method of obtaining novel bezazepine compounds | |
EA005071B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ | |
PT2240487E (pt) | Triazolopiridazinas como inibidores do par1, sua preparação e utilização como produtos farmacêuticos | |
US6593324B2 (en) | Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists | |
TW201536795A (zh) | 作為細胞保護劑用之芳基噻嗪化合物 | |
WO2009126123A1 (en) | Bicyclic nitrogen containing heterocyclic compounds for use as stearoyl coa desaturase inhibitors | |
JPH10508617A (ja) | ピリダジノキノリン化合物 | |
ITMI971850A1 (it) | Derivati di pirazolo-acridine aventi attivita' antitumorale |