SK280336B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyridazino[4,5 - Google Patents
Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyridazino[4,5 Download PDFInfo
- Publication number
- SK280336B6 SK280336B6 SK1396-92A SK139692A SK280336B6 SK 280336 B6 SK280336 B6 SK 280336B6 SK 139692 A SK139692 A SK 139692A SK 280336 B6 SK280336 B6 SK 280336B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- dione
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 135
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- BWGUQNLLOGKYEI-UHFFFAOYSA-N pyridazino[4,5-b]quinoline Chemical class C1=NN=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BWGUQNLLOGKYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 342
- -1 amino, hydrazino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 161
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- QZWYCFYTWWTGQD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O QZWYCFYTWWTGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000005190 thiohydroxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- XQHDNGHMKWHGRH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-9-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(Cl)=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O XQHDNGHMKWHGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WTVQNVIRGFXAOP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O WTVQNVIRGFXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NXBDYHNALJUVHY-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O NXBDYHNALJUVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- MUBUVSOVCWEGGH-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound Oc1c2ccc(Cl)cc2nc2c1c(OC(=O)CCc1ccccc1)n[nH]c2=O MUBUVSOVCWEGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCAFYGHTTLRWID-UHFFFAOYSA-N 10-amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=C1C=CC=CC1=N2 VCAFYGHTTLRWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKESGPHZYDVCCJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-9-ethyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC(Br)=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O OKESGPHZYDVCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCESISKHPBQXOF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=NC1=CC(Cl)=CC=C1C=2 VCESISKHPBQXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- MWXQWKXCRRLZMD-UHFFFAOYSA-N (3-acetyl-7,9-dichloro-4,10-dioxo-5H-pyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)Oc1nn(C(C)=O)c(=O)c2nc3cc(Cl)cc(Cl)c3c(O)c12 MWXQWKXCRRLZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTKBWFDNPZUOEL-UHFFFAOYSA-N 7,9-dibromo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Br)=CC(Br)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O CTKBWFDNPZUOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXWYVTBDIIVFQW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-9-iodo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Cl)=CC(I)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O TXWYVTBDIIVFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 238000006389 diacetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- ODYWLIZMVJEOER-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,3-dicarbohydrazide Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(=O)NN)C(C(=O)NN)=CC2=C1 ODYWLIZMVJEOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUKRVUZPALOFM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-9-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(Br)=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O VHUKRVUZPALOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 139
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 188
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 153
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 152
- 239000000047 product Substances 0.000 description 144
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 129
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 112
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 112
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 108
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 98
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 77
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 51
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 44
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 38
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 12
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 11
- MYKHANQTTIRZJK-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3,4-dione Chemical class O=C1C=CN=NC1=O MYKHANQTTIRZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 9
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 5
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVPQMLZLINVIHW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 HVPQMLZLINVIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHKAOEGXBSERHX-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound IC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 PHKAOEGXBSERHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKECUUGNLPIWBL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O LKECUUGNLPIWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 4
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 4
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FIPPDGPWGNPGNT-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-nitro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 FIPPDGPWGNPGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHQQMWNGBRHPMN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4,7-dichloroquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(Cl)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 IHQQMWNGBRHPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONRHMEZRELTZEC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 ONRHMEZRELTZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZOUGBXQCSYAEE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound CC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 DZOUGBXQCSYAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VHBTZRUHOFAZSV-UHFFFAOYSA-N 10-amino-7-chloro-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=C1C=CC(Cl)=CC1=N2 VHBTZRUHOFAZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 3
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NYWOXCHAPWQNFC-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound IC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 NYWOXCHAPWQNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHKXUMGWWSETDH-UHFFFAOYSA-N 7,9-dichloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(O)=C1C(Cl)=CC(Cl)=CC1=N2 ZHKXUMGWWSETDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- ZVDZXJONIFKSHT-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)NC2=N1 ZVDZXJONIFKSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRIZXUCBHTXUJN-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-amino-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 PRIZXUCBHTXUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKOVVJKJPKRPDR-UHFFFAOYSA-N diethyl 7-bromo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 GKOVVJKJPKRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAUSSKCCVSUGFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 8-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1Cl KAUSSKCCVSUGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNHMQLQGYRWQOT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-aminoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 NNHMQLQGYRWQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLDMIBZKRXXMLH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-5-propyl-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C(O)=C2C(CCC)=CC=CC2=N1 KLDMIBZKRXXMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKVYWURTWJYRRN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 AKVYWURTWJYRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIMUBONJWUJBRN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,7-dichloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 ZIMUBONJWUJBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UICWYYXWSBUNNJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,7-dichloro-6-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=C(OC)C(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 UICWYYXWSBUNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBTZGTOWBLUUJH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-chloro-4-oxo-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 KBTZGTOWBLUUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCTHOLKPMSQYND-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C(O)=C2C(CC)=CC=CC2=N1 XCTHOLKPMSQYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYHLAXAZIYHLIU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 JYHLAXAZIYHLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHDLCTQQDGSTHI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 JHDLCTQQDGSTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMODAOXCRGPZGR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 XMODAOXCRGPZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKNXLMYSQWFYJE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-5-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC(C)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 NKNXLMYSQWFYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLDRKEYFDDLOSG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloroquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 GLDRKEYFDDLOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBGBURCIVFZCCV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 YBGBURCIVFZCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGZNWLXFICYMFR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-iodo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound IC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 WGZNWLXFICYMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCJYVUAEWCFCEC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-nitro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 WCJYVUAEWCFCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N dimethyl quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- PKYZOWAODWDGHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(7-chloro-1,4-dioxo-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-10-yl)amino]propanoate Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(NCCC(=O)OCC)=C1C=CC(Cl)=CC1=N2 PKYZOWAODWDGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- HPOHZHUZBACNRH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-dichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(Cl)C=C1Cl HPOHZHUZBACNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKRQSYDRXNUBGE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-chloro-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(Cl)C=C1N WKRQSYDRXNUBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSNRVHNXSYBHSI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1N FSNRVHNXSYBHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHNHLONMLIJPAE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-chloro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(C)C=C1Cl VHNHLONMLIJPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXRYSXCIRIKKJV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1Cl BXRYSXCIRIKKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IVCNGLCGRMIKPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,4,5-trichlorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 IVCNGLCGRMIKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYHHGLULQDOFGC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 IYHHGLULQDOFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTFXFMPXOFRRKL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1C(O)=O ZTFXFMPXOFRRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTMHBUDWQBDMQS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VTMHBUDWQBDMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGXUJYWOKLTNET-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 UGXUJYWOKLTNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NITWUCXIONWXNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1C(O)=O NITWUCXIONWXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NXZLTPQEYLXQCH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound NC(=O)C=NO NXZLTPQEYLXQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- GNFMBCBDTFAEHM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl GNFMBCBDTFAEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPAQYCIEIXDIQG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC(N)=CC(Br)=C1 YPAQYCIEIXDIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- XUZCJDBXXYJXDD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 XUZCJDBXXYJXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- SHOAYKZGNWFWSU-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC(C)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 SHOAYKZGNWFWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHIANQJNIOBETN-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 RHIANQJNIOBETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITRAKBJPMLKWIW-UHFFFAOYSA-N 4-Bromoisatin Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 ITRAKBJPMLKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSCJLWFBQQLJLJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(C)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 HSCJLWFBQQLJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DVZBWONCSHFMMM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 DVZBWONCSHFMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- KZMDVQUHXZGVGP-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2Cl KZMDVQUHXZGVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDTNQNHSMNVXOX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2C KDTNQNHSMNVXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRKMPLMCSFKCRQ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2C(F)(F)F MRKMPLMCSFKCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YELXVMUMHRDCKE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2Br YELXVMUMHRDCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXDTWFVVYORFOD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarbohydrazide Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(O)=C(C(=O)NN)C(C(=O)NN)=NC2=C1 XXDTWFVVYORFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQWJHKXZNYULX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-ethyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(CC)=CC=2Br XSQWJHKXZNYULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFZHNWQIPRLCCX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarbohydrazide Chemical compound OC1=C(C(=O)NN)C(C(=O)NN)=NC2=CC(CC)=CC(Br)=C21 JFZHNWQIPRLCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIGOFAVNIBBNJV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2Cl NIGOFAVNIBBNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYGTWQGWFOVGMO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2Cl PYGTWQGWFOVGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RAADLXMPZLKGDQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2I RAADLXMPZLKGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIZGBTDENGRWRS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2OC KIZGBTDENGRWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZKHMFPHKEERP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 ZDZKHMFPHKEERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWMGEBJAIADKNE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 AWMGEBJAIADKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXVMZNQTBJQIRA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-10-hydrazinyl-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NNC(=O)C2=C1C(NN)=C1C=CC(Cl)=CC1=N2 DXVMZNQTBJQIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMFXDGWSUCLGET-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(I)=CC=2 AMFXDGWSUCLGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRQAPXRWIQRUBR-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(I)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O QRQAPXRWIQRUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORYNBDLURYDZFM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2 ORYNBDLURYDZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLUVPMJPUIDBBY-UHFFFAOYSA-N 9-amino-6-chloropyrrolo[3,4-b]quinoline-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=C(C(=O)NC3=O)C3=NC2=C1 BLUVPMJPUIDBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFFBOHPNJRLSIH-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(Br)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O PFFBOHPNJRLSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013501 data transformation Methods 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- FZJWOBBAYIJLNK-XFFZJAGNSA-N dimethyl (z)-2-(2-cyanoanilino)but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C(C(=O)OC)/NC1=CC=CC=C1C#N FZJWOBBAYIJLNK-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 2
- CEESKSGLVBAUIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-chloroquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 CEESKSGLVBAUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKGVIMBVPGLRDQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)NC2=C1 KKGVIMBVPGLRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYDIPVDVKDHOQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-5,7-bis(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 OEYDIPVDVKDHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIDFNLAGZBVOR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 SNIDFNLAGZBVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AATXFWREYOGLKP-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,6,7-trichloro-4-hydroxyquinoline-1,4-dicarboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N(C(=O)OC)C=CC(O)(C(=O)OC)C2=C1Cl AATXFWREYOGLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USWDMWOSOCYOLC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 USWDMWOSOCYOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEDWJNYBNMHUOO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-bromo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 CEDWJNYBNMHUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLFMWOZSJCPROD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-bromo-7-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound OC1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=CC(CC)=CC(Br)=C21 GLFMWOZSJCPROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTDMAVCUWHCGAL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-chloro-7-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound CC1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 OTDMAVCUWHCGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OORUVSLFYAZOOR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-bromo-5-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C(O)=C2C(CC)=CC(Br)=CC2=N1 OORUVSLFYAZOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBWDQCAZVWNXBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 FBWDQCAZVWNXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- YKBAQPFJGZFLKA-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3,4-trichloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C(Cl)C(Cl)=C1Cl YKBAQPFJGZFLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNLNABQHLUXXQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dichloro-3-methoxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C(Cl)C(OC)=C1Cl KNLNABQHLUXXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDIVAMMHVLKGKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F WDIVAMMHVLKGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLLPIKFMVZIWBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F PLLPIKFMVZIWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGQYHUWXKIJPGK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(C)C=C1N OGQYHUWXKIJPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZICUHOFOOPVFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N DZICUHOFOOPVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDMNQYBRBZRCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-bromo-6-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC(N)=C1C(=O)OC JIDMNQYBRBZRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBFRSTYHLYPSND-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1N UBFRSTYHLYPSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEKCJQBZVNIMLD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1N CEKCJQBZVNIMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAQBJVZNPBNHGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1N VAQBJVZNPBNHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGURYVWLCVIMTF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N VGURYVWLCVIMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBIKBSBCFBNSAO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1C(F)(F)F QBIKBSBCFBNSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJGNJOFWSOZKS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-bromo-4-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(N)=C(C(=O)OC)C(Br)=C1 RZJGNJOFWSOZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REOMFJKQWUJOMK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1Br REOMFJKQWUJOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVTZDOBISQNMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-chloro-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl FPVTZDOBISQNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMMJBWVEDDPACZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1C(=O)OC OMMJBWVEDDPACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSQWDVCEAXGVIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1OC ZSQWDVCEAXGVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSCATFLOSLZNRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC=CC(N)=C1C(=O)OC JSCATFLOSLZNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIUGBXPXGWQNPW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2,3,4-trichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(Cl)C(Cl)=C1Cl NIUGBXPXGWQNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDZFAGGXMGHTST-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2,4-dichloro-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(Cl)C(OC)=C1Cl IDZFAGGXMGHTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- XEHVVWZVBJBGMB-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dimethylphenyl)-2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)C=NO)=C1 XEHVVWZVBJBGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JPVVIDMTQFKOBR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,5-dichloro-4-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1Cl JPVVIDMTQFKOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHGUASMXKFAXFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZHGUASMXKFAXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMSCWUVESIFSEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OMSCWUVESIFSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MDFUJOVWPRVJRS-UHFFFAOYSA-N (3-acetyl-7-chloro-4,10-dioxo-5H-pyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)Oc1nn(C(C)=O)c(=O)c2nc3cc(Cl)ccc3c(O)c12 MDFUJOVWPRVJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOPHHLKPMERSF-UHFFFAOYSA-N (7,9-dichloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound Oc1c2c(Cl)cc(Cl)cc2nc2c1c(OC(=O)CCc1ccccc1)n[nH]c2=O MLOPHHLKPMERSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSXTVSPUUAEND-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O)(C)C NMSXTVSPUUAEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKZNAOAZPCRII-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 2-phenylacetate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O FMKZNAOAZPCRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLXXLNCFUHNNS-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O SGLXXLNCFUHNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYVJKPFYCKNEC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl GJYVJKPFYCKNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIVDQXZAOVGGGQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LIVDQXZAOVGGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPIXLAMVWOKYRA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C(O)=O RPIXLAMVWOKYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSGWUUQKZJOXJT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-methoxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=C1Cl MSGWUUQKZJOXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CO)(CO)CO QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKOTCSZGOOMDC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1C(O)=O FGKOTCSZGOOMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIXFLPFIIWZGF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1C(O)=O SMIXFLPFIIWZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTAQWOXSUFGGKH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(N)=C1 QTAQWOXSUFGGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIABIDLZBNRSPR-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=C1C(O)=O DIABIDLZBNRSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPBIIFFJYJUHR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O ORPBIIFFJYJUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XOGYQVITULCUGU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 XOGYQVITULCUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSHOVTFFTLJOTD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(=O)NNC2=O XSHOVTFFTLJOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OVENUGPMQDFGLE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OVENUGPMQDFGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 3-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(I)=C1 FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCVHJCZBIYRQC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 CGCVHJCZBIYRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFDNUPRGKMKTDE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound BrC1=CC(CC)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 RFDNUPRGKMKTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UUYPUFCWSUBTFP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C([N+]([O-])=O)=C1 UUYPUFCWSUBTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IMKVGCRBRGVZLP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(trifluoromethyl)-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(C(F)(F)F)=CC=2Cl IMKVGCRBRGVZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGYZJVTVTALEJJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4h-thieno[1,2]pyrido[4,5-b]pyridazine-5,8,9-trione Chemical compound O=C1NNC(=O)C(C2=O)=C1NC1=C2SC=C1 RGYZJVTVTALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYVMRSKFRIKMQL-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 CYVMRSKFRIKMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXPYDHRKQRRMF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound ClC1=CC=CC(C2=O)=C1NC1=C2C(=O)NNC1=O ARXPYDHRKQRRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUBAHSWMPFIQZ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 WWUBAHSWMPFIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCIIZTFNDIKWGM-UHFFFAOYSA-N 7,9-dihydro-6h-thieno[1,2]pyrido[4,5-b]pyridazine-4,5,8-trione Chemical compound O=C1NNC(=O)C(C2=O)=C1NC1=C2C=CS1 VCIIZTFNDIKWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDGHWWQDMPEMKS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(Br)=CC=2 PDGHWWQDMPEMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBIXWPYXRIJKJL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-ethyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=C(Br)C=C2CC BBIXWPYXRIJKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHGMAILJSVFVBF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C2=C1C(=O)NN(C)C2=O OHGMAILJSVFVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCROCIQYYWRIIU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=C(Cl)C=C2C VCROCIQYYWRIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZAMLSXFNGWGOT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O SZAMLSXFNGWGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPZDUZZVYWRDJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O ZLPZDUZZVYWRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPOZJJHEXZLGG-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C([N+](=O)[O-])=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O BNPOZJJHEXZLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- DWXONYIGKYANNQ-UHFFFAOYSA-N 8-amino-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2NC2=C1C(=O)NNC2=O DWXONYIGKYANNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWAQWRNWBMUQB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C2=CC(Cl)=CC=C2NC2=C1C(=O)NNC2=O CZWAQWRNWBMUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIRZEDBLFIDLGO-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC2=C1C(=O)NNC2=O ZIRZEDBLFIDLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJMRXCUMFDJKT-UHFFFAOYSA-N 9-(trifluoromethyl)-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(C(F)(F)F)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O YKJMRXCUMFDJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXIEIAMBLGDJB-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(Cl)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O ZGXIEIAMBLGDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOGQEPPKLDRGV-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(trifluoromethyl)-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O PCOGQEPPKLDRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGQHVOMZDVDQE-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O WJGQHVOMZDVDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- SUAQSIIAAJBLCF-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(C=C1Cl)N=C(C(=C2N)C(=O)N)C(=O)N Chemical compound C1=CC2=C(C=C1Cl)N=C(C(=C2N)C(=O)N)C(=O)N SUAQSIIAAJBLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGMNKDWVXRDRC-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(C=C1Cl)N=C3C(=C2NOCCC(=O)O)C(=O)NNC3=O Chemical compound C1=CC2=C(C=C1Cl)N=C3C(=C2NOCCC(=O)O)C(=O)NNC3=O UTGMNKDWVXRDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical group NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000933374 Gallus gallus Brain-specific homeobox/POU domain protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 102100037483 POU domain, class 6, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710196406 POU domain, class 6, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006800 cellular catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(=O)OCC JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium;diiodide Chemical class [I-].[I-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OHCUTQJILGQKIY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,6,7-trichloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 OHCUTQJILGQKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-PGMHMLKASA-N ethyl (2r)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-PGMHMLKASA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000002431 glycine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- WLALCEBDEFFUEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1I WLALCEBDEFFUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLLOQLXKCCWLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1N HCLLOQLXKCCWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka pyridazíndiónových zlúčenín, ktoré sú použiteľné na liečenie neurologických porúch všeobecne cicavcov, najmä ľudí.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny tieno[2',3':5,6]pyrido[2,3-dJpyridazín-5,8,9-(4H,6H,7H)-trión a tieno[3',2':5,6/pyrido/2,3-d]pyridazín-4,5,8-(6H,7H,9H)trión, sú známe napríklad z J. Heterocyclic Chem., 28, 205 (1991).
Z Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie; Godard a koľ, Bull. Soc. Chim. Fr., 1588 (1972); a Reid a kol., Chem. Ber., 85, 204 (1952) sú známe aj ďalšie zlúčeniny tohto typu.
Ďalej je známe, že ischemické príhody môžu spôsobiť prudké zvýšenie extracelulárnych koncentrácií excitačného aminokyselinového glutamátu a aspartátu, ktoré môžu spôsobovať prolongovanú neuronálnu excitáciu vedúcu k veľkému prílivu vápnika z extracelulárnych miest do intracclulárnych miest v mozgových neurálnych bunkách. Tým môže dôjsť k preťaženiu uvedených miest vápnikom, ktoré má za následok kaskádu príhod vedúcich k bunkovému katabolizmu a prípadne deštrukcii buniek. O N-metyl-D-aspartátovom (NMDA) receptorovom komplexe sa predpokladá, že má významnú úlohu v uvedenej kaskáde dejov vedúcich k nekróze buniek po ischemickej príhode.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka pyridazíndiónových zlúčenín, ktoré sú použiteľné na liečenie neurologických porúch všeobecne cicavcov, najmä ľudí. Uvedené zlúčeniny sú vhodné najmä na liečenie mŕtvicových záchvatov a/alebo iných neurodegeneratívnych porúch, medzi ktoré patri hypoglykémia, cerebrálna paralýza, prechodný cerebrálny ischemický záchvat, perinatálna asfyxia, epilepsia, psychóza, Huntingtonova chorea, amyotrofná laterálna skleróza, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Olivo-pontocerebrálna atrofia, vírusmi-indukovaná neurodegenerácia, akou je získaný imunodeficitný syndróm, a s ním spojená demencia, anoxia, ku ktorej dochádza pri topení a poranení miechy a mozgu, a chronická bolesť, a na prevenciu symptómov vyskytujúcich sa pri protialkoholickej a protidrogovej liečbe, ako aj na inhibíciu vzniku závislosti od opiátových analgetík. Vynález sa zvlášť týka nových pyridazíndiónových zlúčenín použiteľných pri obmedzení neurologickej degenerácie, ktorá môže byť indukovaná mŕtvicovým záchvatom a s ním spojenou zhoršenou cerebrálnou funkciou. Liečenie s použitím zlúčenín podľa vynálezu môže byť symptomatické alebo terapeutické liečenie, ktoré sa uskutočňuje po ischemickej príhode na účely zmiernenia účinkov a následkov uvedenej ischemickej príhody. Toto liečenie môže byť tiež profylaktické alebo prospektívne, ktoré sa uskutočňuje v časovom predstihu pred okamihom, keď by mohlo dôjsť k ischemickej príhode, napríklad pacientov, ktorí majú sklon k záchvatu mŕtvice.
Zlúčeniny získané v rámci vynálezu môžu byť použité na ošetrenie rôznych neurodegeneratívnych porúch, lebo pôsobia ako antagonizujúce činidlá excitačných aminokyselín. Tieto zlúčeniny môžu takto pôsobiť nepriamo mechanizmom alosterickej modulácie glutamátových väzbových miest, pričom špecificky pôsobia ako antagonizujúce činidlá strychnin-insenzitívneho glycínového receptora na
NMDA-receptorovom komplexe. Uvedené zlúčeniny môžu pôsobiť tiež nepriamo tým, že sa samotné viažu na glutamátové miesta NMDA-receptorového komplexu.
Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia vhodná na liečenie neurologických ochorení, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca
O alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde
R^ znamená vodík, aminoskupinu, hydrazinoskupinu, hydroxyskupinu a tiohydroxyskupinu;
kruh A je z množiny zahŕňajúcej zvyšky všeobecných vzorcov
R (la)
(lf) (lb) (lc) (Id) (Ie)
(Ig)
(Ih), v ktorých R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle od seba zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinu, ORd, CO2Rd, CONRd2, CN, NRd 2 a cyklopropylovú skupinu, kde Rd je nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo zlúčeniny získané mono-, di- alebo triacyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo zlúčeniny získané mono-, di- alebo tri-alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde alkyl alebo acyl derivát má všeobecný vzorec (ľ) alebo (I),
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu s výhradou, spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a uhlíkom, na ktorý je uvedený alkyl naviazaný nachádza metylénová skupina, a
COR8 kde R8 je vybrané z množiny zahŕňajúcej
1. alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, alebo môže niesť skupinu vybranú z množiny zahŕňajúcej
a) CN, ORe a CO2Re, kde R'je vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorých fenylové kruhy môžu byť substituované s 0 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
b) NRf2 a C0NRf2, kde každý zo substituentov Rf je nezávisle vybraný
1. z množiny zahŕňajúcej Rb, CORb a COORb, v prípade keď uvedenou skupinou je NRf2 a (2) z významov R11 v prípade, že uvedenou skupinou je CONRf2, pričom Rb môže mať ľubovoľný z významov uvedených pre Re, alebo oba substituenty Rf každej z uvedených skupín tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, nasýtený 4až 7-členný kruh,
2. NRg 2, kde každý R8 môže mať nezávisle ľubovoľný z významov uvedených pre Re alebo obe skupiny R8 spoločne s atóm dusíka, na ktorý sú naviazané tvoria nasýtený 4až 7-členný kruh,
3. pyridylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka,
4. fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, pričom fenylové kruhy uvedených skupín môžu byť substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R3' je vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, hydrazinoskupina, OR9, NHR10 a SR9, kde R9 je vybrané z množiny zahŕňajúcej
i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, s výhradou spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a atómom kyslíka, atómom dusíka alebo atómom síry, ku ktorému je uvedená alkylová skupiny viazaná, nachádza metylénová skupina, a iii) (CH2)PCOORC, kde Rc znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a p znamená 1 až 6; a
R10 je zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a skupinu (CH2)nCOORb, kde Rb znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a n znamená 1 až 6;
a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Zlúčeniny 1, to znamená tieno[2',3’:5,6]pyrido[2,3-d]pyridazín-5,8,9(4H,6H,7H)trión a 2, to znamená tieno [3',2':5,6] pyrido[2,3-d]pyridazín-4,5,8(6H,7H,9H)trión, sú známe napríklad z J. Heterocyclic Chem., 28, 205 (1991). Tieto zlúčeniny označené skôr uvedeným spôsobom sú tautomémymi formami zlúčenín spadajúcich do rozsahu definovaného vzorca (I), pričom zlúčenina 1 zodpovedá všeobecnému vzorcu (Ilh)
R3 °2 5M w
Ro v ktorom R^ znamená hydroxy-skupinu a r', R^, R^ a R3 znamená atóm vodíka, a zlúčenina 2 zodpovedá všeobecnému vzorcu (Uf),
v ktorom R^ znamená hydroxy-skupinu a R ú R^, R·3 a R*3 znamená atóm vodíka.
Z Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie; Godard a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1588 (1972); a Reid a kol., Chem. Ber., 85, 204 (1952) sú známe aj ďalšie zlúčeniny spadajúce do rozsahu všeobecného vzorca (I), to znamená zlúčeniny:
a) všeobecného vzorca (I), v ktorom kruh A má všeobecný vzorec (la), v ktorom R^ až R^ znamenajú atóm vodíka, pričom tiež R^ vo všeobecnom vzorci (I) znamená atóm vodíka,
b) všeobecného vzorca (I), v ktorom R^ znamená atóm
SK 280336 Β6 vodíka a kruh A má všeobecný vzorec (la), v ktorom a r5 znamenajú skupinu OCH3 a R^ a znamenajú atóm vodíka, a
c) niektoré mono- a diacetylované a dietylované deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom kruh A má všeobecný vzorec (la).
O zostávajúcich zlúčeninách všeobecného vzorca (I), ich alkylovaných derivátoch a acylovaných derivátoch sa predpokladá, že sú novými zlúčeninami (bez ohľadu na špecifickú tautomému alebo pozičnú izomému formu, v ktorej môžu byť zobrazené) a tieto zlúčeniny samé osebe tiež spadajú do rozsahu vynálezu. Nové zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) vrátane ich alkylovaných a acylovaných derivátov, ktoré však nezahŕňajú:
a) zlúčeninu všeobecného vzorca (1), v ktorom R^ znamená hydroxyskupinu (alebo jej tautomémy oxo-ekvivalent) a kruh A má všeobecný vzorec (If) alebo (Ih), kde R^, R^ a r6 znamenajú atóm vodíka,
b) zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R^ znamená atóm vodíka a kruh A má všeobecný vzorec (la), kde R^ až R7 znamená každý atóm vodíka,
c) zlúčeninu získanú monoacetyláciou, diacetyláciou alebo dietyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R^ znamená atóm vodíka a kruh A má všeobecný vzorec (la), v ktorom R^ až R7 každý znamená atóm vodíka, a
d) zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R^ znamená atóm vodíka a kruh A má všeobecný vzorec (la), kde R^ a R5 každý znamená skupinu OCH3 a R^ a R? každý znamená atóm vodíka.
Zvláštnu podskupinu skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny majúce špecifické pozičné izomérne vzorce (ľ) a (I),
(ľ) (I”), v ktorých R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu s výhradou, spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a uhlíkom, na ktorý je uvedený alkyl naviazaný nachádza metylénová skupina, a
COR8, kde R8 je vybrané z množiny zahŕňajúcej
1. alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, alebo môže niesť skupinu vybranú z množiny zahŕňajúcej
a) CN, OR8 a CO2Re, kde Reje vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorých fenylové kruhy môžu byť substituované s 0 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
b) NRf2 a CONRf2, kde každý zo substituentov Rf je nezávisle vybraný
1. z množiny zahŕňajúcej Rh, CORh a COOR11, v prípade keď uvedenou skupinou je NRf2 a (2) z významov Rb v prípade, že uvedenou skupinou je CONR2, pričom R1' môže mať ľubovoľný z významov uvedených pre Re, alebo oba substituenty Rf každej z uvedených skupín tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, nasýtený 4až 7-Členný kruh.
2. NR8 2, kde každý R8 môže mať nezávisle ľubovoľný z významov uvedených pre Re alebo obe skupiny R8 spoločne s atóm dusíka, na ktorý sú naviazané tvoria nasýtený 4až 7-členný kruh,
3. pyridylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka.
4. fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, pričom fenylové kruhy uvedených skupín môžu byť substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R3' je vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, hydrazinoskupina, OR9, NHR10 a SR9, kde R9 je vybrané z množiny zahŕňajúcej
i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, s výhradou spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a atómom kyslíka, atómom dusíka alebo atómom síry, ku ktorému je uvedená alkylová skupiny viazaná, nachádza metylénová skupina, a iii) (CH2)PCOORC, kde Rc znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a p znamená 1 až 6; a
R10 je zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a skupinu(CH2)nCOORb, kde Rb znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a n znamená 1 až 6;
a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Zvlášť špecifickú skupinu uvedených zlúčenín tvoria zlúčeniny špecifických izomémych vzorcov (ľ) a (I), v ktorých R^ a R^ sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej bezprostredne uvedené významy pre COR^, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšiu podskupinu uvedených zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená atóm vodíka, hydrazinoskupinu, amínovú skupinu, hydroxyskupinu a tiohydroxyskupinu a kruh A má uvedený význam, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšiu podskupinu zlúčenín tvoria zlúčeniny získané mono- a diacyláciou zlúčenín zo skupiny uvedenej v predchádzajúcom odseku.
V rámci uvedených významov jednotlivých všeobecných substituentov tu existujú ešte ďalšie podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich alkylovaných derivátov a ich acylovaných derivátov, pričom tieto podskupiny zahŕňajú napríklad:
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila)
h) zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (Ilh.)
(Hg).
c) zlúčeniny všeobecného vzorca (líc)
(líc),
(Hd),
V uvedených všeobecných vzorcoch (Ila) až (Ilh) R' až R? majú vedené významy, Potrebné je uviesť, že všeobecné vzorce (Ila) až (Ilh) môžu byť zobrazené v rôznych tautomémych a pozičných izomémych formách, ako to bude uvedené ďalej. Uvedené všeobecné vzorce zahŕňajú všetky také alternatívne formy (pokiaľ nie je výslovne uvedené inak) a tiež ich soli, najmä farmaceutický prijateľné adičné soli.
Je samozrejmé, že viaceré tu uvedené zlúčeniny môžu existovať a môžu byť zobrazené v rôznych pravých tautomémych formách (t.j. v prípade zlúčenín zodpovedajúcich zlúčenine všeobecného vzorca (I)) a pozičných izomémych formách (t.j. v prípade zlúčenín zodpovedajúcich acylovanému alebo alkylovanému derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (I)), akými sú napríklad formy zodpovedajúce všeobecným vzorcom (III) a (Illa) až (IIIc)
e) zlúčeniny všeobecného vzorca (íle)
f) zlúčeniny všeobecného vzorca (Uf)
(ΙΠ) (IHa) (Illb)
g) zlúčeniny všeobecného vzorca (líg)
ktoré sú lautomémymi/pozičnvmi izomémymi formami vzorcov (I), (ľ), (I) zahŕňajúcich pyridazínový kruh. S cieľom zjednodušiť budú výrazy tautomér, tautomérna forma atď. ďalej použité na označenie tak pozičných izomérov, ako aj pravých tautomérov. Potrebné je uviesť, že tautoméme formy týchto zlúčenín môžu tiež existovať v prípade, keď R3 znamená hydroxyskupinu, tiohydroxyskupinu, amínovú skupinu alebo alkylaminovú skupinu, a príklady týchto foriem ilustrujú všeobecné vzorce (Illd) a (Ille).
Je samozrejmé, že od zlúčenín všeobecných vzorcov (Hla) až (Ille) môžu byť odvodené rôzne pozičné izoméry v prípade, keď sa zodpovedajúce pravé tautoméme formy nachádzajú v alkylovanej alebo acylovanej forme. Potrebné je zdôrazniť, že pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, zahŕňajú jednotlivé zobrazené štruktúry vždy všetky tautoméme a pozičné izoméme formy.
Je zrejmé, že niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú asymetricky substituovaný uhlíkový atóm a môžu existovať a byť izolované v opticky aktívnej forme alebo vo forme racemickej zmesi. Okrem toho je potrebné uviesť, že niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako napríklad tie, ktoré obsahujú dvojitú väzbu, môžu existovať a byť izolované v separátnych stereoizomémych formách (E a Z). Niektoré zlúčeniny môžu mať polymorfiu. Je samozrejmé, že vynález zahŕňa ľubovoľnú z uvedených racemických, opticky aktívnych, polymorfných alebo stereoizomérnych foriem alebo ich zmesí, ktoré majú vlastnosti použiteľné pri liečení neurodegeneratívnych porúch. Pokiaľ ide o prípravu uvedených foriem, sú veľmi dobre známe spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem (napríklad štiepením racemickej formy alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových látok) a individuálnych stereoizomérov E a Z (napríklad chromatografickým delením ich zmesi). Taktiež sú známe štandardné testy (budú opísané ďalej) na stanovenie neuroprotekčných vlastností uvedených zlúčenín.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia neurologických porúch, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcom, ktoré takéto liečenie potrebujú, podá účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo už opísanej farmaceutickej kom pozície.
Aj keď nie je vhodné viazať sa na akúkoľvek konkrétnu teóriu, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R* a/alebo R2 znamenajú acylové zvyšky, alebo zlúčenina, ktorá je tvorená iným acylovým derivátom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (vrátane niektorej z rôznych pozičných izomémych foriem, ktoré budú opísané v nasledujúcom texte) sú účinné nielen samé osebe, ale aj potom, keď dôjde k odštiepeniu acylového zvyšku (alebo dvoch acylových zvyškov v prípade diacylových zlúčenín) in vivo. Taktiež je možné, že niektorý acylovaný derivát je sám o sebe farmaceutický neúčinný a že sa stáva farmaceutický aktívnym až po odštiepení in vivo jedného alebo dvoch acylových zvyškov, pričom taký derivát predstavuje prekurzor farmaceutický účinnej látky.
Všeobecne výrazy alkylová skupina a alkoxylová skupina zahŕňajú tak priame, ako aj rozvetvené radikály, a individuálne skupiny, ako napríklad propylová skupina alebo propoxylová skupina zahŕňajú iba zodpovedajúce skupiny s priamym uhlíkovým reťazcom (normálne), zatiaľ čo sú zvlášť označené skupiny s rozvetveným uhlíkovým reťazcom, ako napríklad izopropylová skupina alebo izopropoxylová skupina.
Pod pojmom atóm halogénu sa tu rozumie atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.
Špecifické významy alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, scŕ-butylová skupina a íerc-butylová skupina.
Špecifickými významami alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá obsahuje dvojitú alebo trojitú väzbu, sú vinylová skupina, 2-propenylová skupina (t.j. alylová skupina), 2-propinylová skupina (t.j. propargylová skupina), 2-butenylová skupina a 3-butenylová skupina.
Špecifickými významami alkoxylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami sú metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina, izobutoxylová skupina a tercbutoxylová skupina.
Špecifickými významami alkylovej skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atómami sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sei-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, izohexylová skupina, heptylová skupina, izoheptylová skupina, oktylová skupina, 2,2,4-trimetylpentylová skupina, nonylová skupina, izononylová skupina, decylová skupina, izodecylová skupina, undecylová skupina, izoundecylová skupina, dodecylová skupina a izododecylová skupina.
Špecifickými významami alkylovej skupiny s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá obsahuje dvojitú alebo trojitú väzbu, sú vinylová skupina, 2-propenylová skupina (t.j. alylová skupina), 2-propinylová skupina (t.j. propargylová skupina), 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4-pentinylová skupina, 5-hexenylová skupina, 5-hexinylová skupina, 6-heptenylová skupina, 6-heptinylová skupina, 7-oktenylová skupina, 7-oktinylová skupina, 11-dodecenylová skupina a 11-dodecinylová skupina.
Špecifickými významami fenylovej skupiny substituovanej 0 až 3 substituentmi sú fenylová skupina, 2-halogénfenylová skupina, 3-halogénfenylová skupina, 4-halogénfenylová skupina, 2-aminofenylová skupina, 3-aminofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 26
-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxyfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 2-kyanofenylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina,2-nitrofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina,4-nitrofenylová skupina, 2-metylfenylová skupina,3-metylfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 2-etylfenylová skupina, 3-etylfenylová skupina, 4-etylfenylová skupina, 2-propylfenylová skupina, 3-propylfenylová skupina, 4-propylfenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina, 3-metoxyfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 2-etoxyfenylová skupina, 3-etoxyfenylová skupina, 4-etoxyfenylová skupina, 2-propoxyfenylová skupina, 3propoxyfenylová skupina, 4-propoxyfenylová skupina, 3,5-dihalogénfenylová skupina, 3-halogén-4-hydroxyfenylová skupina a 3,5-dihalogén-4-hydroxyfenylová skupina.
Špecifickými významami fenylalkylovej skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a ktorá je substituovaná 0 až 3 substituentmi, sú benzylovú skupina, fenyletylová skupina, fenylpropylová skupina, fenylbutylová skupina, 2-halogénbenzylová skupina, 3-halogénbenzylová skupina, 4-halogénbenzylová skupina,
2- aminobenzylová skupina, 3-aminobenzylová skupina, 4-aminobenzylová skupina, 2-kyanobenzylová skupina, 3-kyanobenzylová skupina, 4-kyanobenzylová skupina, 2-etylbenzylová skupina, 3-etylbenzylová skupina, 4-etylbenzylová skupina, 2-propylbenzylová skupina, 3-propylbenzylová skupina, 4-propylbenzylová skupina, 2-hydroxybenzylová skupina, 3-hydroxybenzylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina, 2-metoxybenzylová skupina,
3- metoxybenzylová skupina, 4-metoxybenzylová skupina, 2-etoxybenzylová skupina, 3-etoxybenzylová skupina, 4-etoxybenzylová skupina, 2-propoxybenzylová skupina, 3-propoxybenzylová skupina, 4-propoxybenzylová skupina, 3,5-dihalogénbenzylová skupina, 3-halogén-4-hydroxybcnzylová skupina a 3,5-dihalogčn-4-hydroxybcnzylová skupina.
Špecifické významy pyridylovej skupiny zahŕňajú 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina.
Špecifickými významami pyridylalkylovej skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 12 uhlíkových atómov, sú 2-pyridylmetylová skupina, 3-pyridylmetylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-pyridyletylová skupina, 3-pyridyletylová skupina, 4-pyridyletylová skupina, 2-pyridylpropylová skupina, 3-pyridylpropylová skupina,
4- pyridylpropylová skupina, 2-pyridylbutylová skupina, 3-pyridylbutylová skupina, 4-pyridylbutylová skupina, 2-pyridyloktylová skupina, 3-pyridyloktylová skupina, 4-pyridyloktylová skupina, 2-pyridylnonylová skupina, 3-pyridylnonylová skupina a 4-pyridylnonylová skupina.
Špecifickými významami perfluóralkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami sú trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina a heptafluórpropylová skupina.
Špecifickými významami alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami substituovanej trifluórmetylovou skupinou sú trifluórmetylmetylová skupina, 2-trifluórmetyletylová skupina, 1-trifluórmetyletylová skupina a 3-trifluórmetylpropylová skupina.
Špecifickými významami 4- až 7-členných kruhov obsahujúcich dusík sú piperidino-skupina, pyrolidinylová skupina a azetidinylová skupina.
Špecifickejšie významy alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylovú skupina, butylová skupina, izobutylovú skupina, sefc-butylovú skupina a terc-butylová skupina.
Špecifickejšími významami alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, sú metylovú skupina, etylová skupina, alylová skupina, etinylová skupina a propargylová skupina.
Špecifickejšie významy alkylovej skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atómami zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, heptylovú skupinu, izoheptylovú skupinu, oktylovú skupinu, 2,2,4-trimetyl-pentylovú skupinu, nonylovú skupinu, izononylovú skupinu, decylovú skupinu a izodecylovú skupinu.
Špecifickejšími významami alkylovej skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá obsahuje dvojitú alebo trojitú väzbu, sú 2-propenylová skupina (t.j. alylová skupina), 2-propinylová skupina (t.j. propargylová skupina), 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4-pentinylová skupina, 5-hexenylová skupina, 5-hexinylová skupina, 6-heptenylová skupina a 6-heptinylová skupina.
Špecifickejšími významami fenylovej skupiny substituovanej 0 až 3 substituentmi sú fenylovú skupina, 2-halogénfenylová skupina, 4-halogénfenylová skupina, 2-aminofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 2-kyanofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 2-nitrofenylovú skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-metylfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina, 3-metoxyfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,5-dihalogénfenylová skupina a 3,5-dihalogén-4-hydroxyfenylová skupina.
Špecifickejšími významami fenylalkylovej skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a ktorá je substituovaná 0 až 3 substituentmi, sú benzylovú skupina, fenyletylová skupina, 2-halogénbenzylová skupina, 4-halogénbenzylová skupina, 2-kyanobenzylová skupina, 4-kyanobenzylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina,
4-nitrobenzylová skupina, 2-metylbenzylová skupina, 4-metylbenzylová skupina, 2-hydroxybenzylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina, 2-metoxybenzylová skupina, 4-metoxybenzylová skupina, 3,5-dihalogénbenzylová skupina a 3,5-dihalogén-4-hydroxybenzylová skupina.
Špecifickejšími významami pyridylalkylovej skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 12 uhlíkových atómov, sú 2-pyridylmetylová skupina, 3-pyridylmetylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-pyridyletylová skupina, 3-pyridyletylová skupina a 4-pyridyletylová skupina.
Špecifickejšie významy atómu halogénu zahŕňajú atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Špecifickejšími významami perfluóralkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami sú trifluórmetylová skupina a pentafluóretylová skupina.
Špecifickejšími významami 4- až 7-členného kruhu obsahujúceho atóm dusíka sú piperidino-skupina a pyrolidinylová skupina.
Špecifickejšími významami alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná trifluórmetylovou skupinou, sú trifluórmetylmetylová skupina a 2-trifluórmetyletylová skupina.
Špecifickejšími významami všeobecného substituenta m sú 1 až 4.
Špecifickejšími významami všeobecného substituenta n sú 1 až 4.
Špecifickejšími významami všeobecného substituenta p sú 1 až 4.
Výhodné acylačné činidlá všeobecného vzorca R^COX'
SK 280336 Β6 zahŕňajú anhydridy organických karboxylových kyselín (t.j. všeobecného vzorca R^CO-OOCOR^), halogenidy karboxylových kyselín, najmä chloridy (t.j. všeobecného vzorca R®COC1) a karbamoylhalogenidy, najmä chloridy všeobecného vzorca R^NCOCI (kde R® znamená NR§2)·
Výhodné významy všeobecných substituentov r' a R^ zahŕňajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, alylovú skupinu, propargylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, karboxyetylovú skupinu, karboxypropylovú skupinu, metoxykarbonylmetylovú skupinu, metoxykarbonyletylovú skupinu, etoxykarbonylmetylovú skupinu, etoxykarbonyletylovú skupinu, aminokarbonylmetylovú skupinu, aminokarbonyletylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu, fenylpropionylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridylacetylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, pyridylacetylovú skupinu, izobutyrylovú skupinu, izovalerylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 2-aminopropionylovú skupinu a 2-(1 -piperazinojpropionylovú skupinu.
Výhodnejšími významami všeobecných substituentov rI a sú atóm vodíka, metylovú skupina, etylová skupina, karboxymetylovú skupina, karboxyetylovú skupina, aminokarbonylmetylová skupina, acetylová skupina, fenylacetylová skupina, fenylpropionylovú skupina, pivaloylovú skupina, izobutyrylovú skupina, izovalerylovú skupina a benzoylovú skupina.
Výhodnejšími významami všeobecného substituenta r3 sú atóm vodíka, hydroxy-skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, tiohydroxyskupina, mctyltioskupina, etyltio-skupina, propyltioskupina, amínová skupina, karboxymetoxylová skupina, karboxyetoxylová skupina, karboxypropoxylová skupina, metoxykarbonylmetoxylová skupina, etoxykarbonylmetoxylová skupina, propoxykarbonylmetoxylová skupina, metoxykarbonyletoxylovú skupina, etoxykarbonyletoxylová skupina, karboxymetylaminová skupina, karboxyetylaminová skupina, karboxypropylaminová skupina, metoxykarbonylmetylaminová skupina, etoxykarbonylmetylaminová skupina, propoxykarbonylmetylaminová skupina, metoxykarbonyletylaminová skupina, etoxykarbonyletylaminová skupina, propoxykarbonyletylaminová skupina, metoxykarbonylpropylaminová skupina, etoxykarbonylpropylaminová skupina, propoxykarbonylpropylaminová skupina, karboxymetyltio-skupina, karboxyetyltio-skupina, karboxypropyltio-skupina, metoxykarbonylmetyltio-skupina, etoxykarbonylmetyltio-skupina, propoxykarbo-nylmetyltio-skupina, metoxykarbonyletyltio-skupina a etoxykarbonyletyltio-skupina.
Výhodnejšími významami všeobecného substituenta Fp sú atóm vodíka, hydroxy-skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, tiohydroxylová skupina, metyltio-skupina, etyltio-skupina, amínová skupina, karboxymetoxylová skupina, karboxyetoxylová skupina, metoxykarbonylmetoxylová skupina, etoxykarbonylmetoxylová skupina, metoxykarbonyletoxylovú skupina, etoxykarbonyletoxylová skupina, karboxymetylaminová skupina, karboxyetylaminová skupina, metoxykarbonylmetylaminová skupina, etoxykarbonylmetylaminová skupina, metoxykarbonyletylaminová skupina, etoxykarbonyletylaminová skupina, karboxymetyltioskupina, karboxyetyltio-skupina, metoxykarbonylmetyltio-skupina, etoxykarbonylmetyltio-skupina, metoxykarbonyletyltio-skupina a etoxykarbonyletyltio-skupina.
Najvýhodnejšími významami všeobecného substituenta R^ sú atóm vodíka a skôr uvedené výhodnejšie významy, v ktorých je zvyšok všeobecného substituenta R^ pripojený ku kruhovému systému cez atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry, vrátane hydroxy-skupiny, tiohydroxy-skupiny, amínovej skupiny, karboxymetoxylovej skupiny, karboxyetoxylovej skupiny, metoxykarbonylmetoxylovej skupiny, etoxykarbonylmetoxylovej skupiny, karboxymetylamínovej skupiny, karboxyetylamínovej skupiny, metoxykarbonylmetylamínovej skupiny, etoxykarbonylmetylaminovej skupiny, karboxymetyltio-skupiny, karboxyetyltio-skupiny, metoxykarbonylmetyltio-skupiny a etoxykarbonylmetyltio-skupiny.
Výhodné významy všeobecných substituentov R^ až R^ zahŕňajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, aminovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, alylovú skupinu, propargylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, trifluórmetylmetylovú skupinu, nitro-skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylová skupinu, propoxylovú skupinu a kyano-skupinu.
Výhodnejšími významami všeobecných substituentov R^ až R^ sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylovú skupina, etylová skupina, trifluórmetylová skupina, nitro-skupina, metoxylová skupina, amínová skupina a kyanoskupina.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca sú:
a) 7-chiór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión,
b) 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b] chinolín-1,4-dión,
c) 7-bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-l,4-dión,
d) 7,9-dibróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l ,4-dión,
e) 7-chlór-9-metyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino-
- [4,5 -bjchinolín-1,4-dión,
f) 7-bróm-9-metyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino-[5,5-b]chinolín-1,4-dión,
g) 7-chlór-9-jód-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b] chinolín-1,4-dión,
h) 7-bróm-9-etyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b] chinolín-1,4-dión,
i) 7-chlór-2,3-dihydropyridazino [4,5-b] chinolín-1,4-dión,
j) 10-amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión,
k) 9-etyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión,
l) 9-chlór-7-metyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino-[4,5-b]chinolin-l,4-dión,
m) 3-acetyl-l-(acetyloxy)-7-chlór-10-hydroxypyridazino-[4,5-b]chinolin-4(3H)-ón,
n) 7-chlór-10-hydroxy-l-(3-fenylpropionyloxy)pyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón,
o) 3 -acetyl-1 -(acetyloxy)-7,9-dichlór-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón.
Pyridazíndióny všeobecného vzorca (I) a ich alkylované a acylované deriváty môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú známe na prípravu štruktúrne analogických zlúčenín. Tieto spôsoby prípravy pyridazindiónových zlúčenín všeobecného vzorca (I) spadajú tiež do rozsahu vynálezu a sú ďalej bližšie definované, pričom uvedené generické skupiny majú uvedené významy, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak. Tieto spôsoby zahŕňajú:
a) s cieľom prípravy alkylovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zodpovedajúcim alkylačným činidlom, akým je halogenid všeobecného vzorca R'“X, v ktorom R^2 má význam požadovaný pre r' alebo R2 a X znamená konvenčnú odštiepiteľnú skupinu, akou je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. Reakcia môže byť uskutočnená vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, a v prítomnosti zásady, akou je uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan lítny, uhličitan draselný a uhličitan sodný), hydrid alkalického kovu alebo alkoxid alkalického kovu, akým je metoxid sodný alebo etoxid sodný;
b) s cieľom prípravy acylovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) so zodpovedajúcim acylačným činidlom všeobecného vzorca R3COX', v ktorom X' znamená konvenčnú odštiepiteľnú skupinu, akou je atóm halogénu (napríklad atóm chlóru), skupina všeobecného vzorca OCOR^ (t.j. acylačným činidlom je (symetrický) anhydrid) alebo 1-imidazolylová skupina. Reakcia môže byť uskutočnená vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, pyridín, kyselina octová (najmä v prípade, keď je acylačným činidlom anhydrid, akým je anhydrid kyseliny octovej) alebo tetrahydrofurán, a v prítomnosti zásady, akou je pyridín (ak sa použije odlišné rozpúšťadlo) alebo trietylamín. Reakcia môže byť uskutočnená pri teplote od asi laboratórnej teploty do teploty asi 100 “C. Všeobecne sa používa prebytok acylačného činidla s cieľom získania monoacylovaného produktu (napríklad trojnásobný prebytok) a veľký prebytok acylačného činidla (napríklad desaťnásobný prebytok) s cieľom získania diacylovaného alebo triacylovaného produktu. V prípade, že sa pripravujú di- a triacylované produkty, potom môžu byť získané ich zmesi. Jednotlivé produktové zložky môžu byť potom rozdelené konvenčnými separačnými technikami, akými sú napríklad chromatografia a rekryštalizácia;
c) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciu zodpovedajúceho diesteru všeobecného vzorca (IV)
v ktorom R^3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, s hydrazínom;
d) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uzavretie kruhu zodpovedajúce 2,3-bishydrazinokarbonylchinolínu všeobecného vzorca (IVa)
A
CONHNH2
CONHNH2 (IVa)
e) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená amínovú skupinu reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IVb) nh2 o *Q.> “
O s hydrazínom;
f) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (IV) so zodpovedajúcim substituovaným hydrazínom všeobecného vzorca R'HNNHR2, v ktorom R' a/alebo R2 zodpovedá alkylovým skupinám alebo atómu vodíka s výhradou, že aspoň jeden z Rl a R2 znamená alkylovú skupinu. V prípade, že sa použije nesymetrický hydrazín, v ktorom sú R1 a R2 napríklad tvorené odlišnými alkylovými skupinami, alebo iba monoalkylhydrazín, potom sa získa zmes alkylovaných produktov. Takéto zmesi je potom možné rozdeliť štandardnými technikami, ktoré sú na tieto ciele známe (napríklad chromatografia alebo rekryštalizácia);
g) s cieľom prípravy monoacylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) hydrolýzu zodpovedajúcej diacyl-zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ');
h) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 je acylované a znamená karboxylakylaminovú skupinu, hydrolýzu zodpovedajúceho esteru, v ktorom R3 znamená (C[_3)alkylkarboxyalkylamínovú skupinu.
Ak východiskové látky na uvedené postupy nie sú komerčne dostupné, potom môžu byť tieto východiskové látky pripravené známymi postupmi na prípravu štruktúrne analogických zlúčenín alebo postupmi, ktoré sú analogické s opísanými postupmi alebo postupmi opísanými v ďalej zaradených príkladoch.
Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (I) na použitie pri postupoch, ktoré boli opísané v uvedených odsekoch a), b) alebo e), môže byť získaná reakciou zodpovedajúceho diesteru všeobecného vzorca (IV) s (nesubstituovaným) hydrazínom.
Zlúčenina pripravená acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s acylačným činidlom, v ktorom R® znamená NR§2, môže byť pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená amínovú skupinu, s karbamoylhalogenidom všeobecného vzorca XCONR^, v ktorom X znamená atóm halogénu. Výhodným karbamoylhalogenidom je karbamoylchlorid. Alternatívne môže byť požadovaná zlúčenina, v ktorej jeden z R® znamená atóm vodíka a druhý R§ neznamená atóm vodíka, pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená amínovú skupinu, s izokyanátom všeobecného vzorca RSNCO. Reakcia s cieľom prípravy požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môže byť uskutočnená vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, pri teplote všeobecne v rozsahu od 85 do 115 °C.
Niektoré diestery všeobecného vzorca (IV) na použitie pri postupe opísanom v odseku b) alebo na použitie pri reakcii s nesubstituovaným hydrazínom s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie pri postupe, opísanom v odseku a), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) s vhodnou zásadou, akou je alkoxid alkalického kovu (napríklad rerc-butoxid draselný) vo vhodnom rozpúšťadle, akým je /erc-butanol, s cieľom uzavretia kruhu a získaním požadovaného diesteru
H
V uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca (V) má všeobecný substituent Y ďalej uvedené významy zodpovedajúce požadovanému významu všeobecného vzorca R5:
a) CHO v prípade, keď požadovaným významom R5 je atóm vodíka,
b) COOR15, kde R15 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 alkylovými skupinami v prípade, že požadovaným významom R5 je hydroxy-skupina (alebo jej tautomémy oxoekvivalent); je potrebné uviesť, že môžu byť použité alkylestery, ale tieto vyššie alkylestery neposkytujú pri syntéze žiadnu výhodu,
c) CSOR15 alebo ČSSR15 v prípade, keď požadovaným významom R5 je tiohydroxy-skupina (SH), a
d) CN v prípade, keď požadovaným významom R5 je amínová skupina.
Zlúčenina všeobecného vzorca (V) môže byť použitá na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) bez izolácie z reakčnej zmesi.
Diester všeobecného vzorca (IV), v ktorom R5 znamená hydroxyskupinu (alebo jej tautomémy oxo-ekvivalent), môže byť pripravený priamou reakciou anhydridu kyseliny izátovej všeobecného vzorca (VII),
O
H so sodnou alebo draselnou soľou (Cj.j)dialkylesteru (napríklad dietylesteru) kyseliny 2-oxojantárovej vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid.
Diester všeobecného vzorca (IV), v ktorom R5 znamená tiohydroxy-skupinu, môže byť pripravený reakciou zodpovedajúceho diesteru všeobecného vzorca (IV), v ktorom R5 znamená hydroxy-skupinu, s Lawessonovým reakčným činidlom (2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid) vo vhodnom rozpúšťadle, akým je toluén alebo dimetoxyetán, pri teplote 50 až 110 °C.
Diester všeobecného vzorca (IV), v ktorom R5 znamená alkoxylovú skupinu, tioalkoxylovú skupinu alebo alkylamínovú skupinu, môže byť pripravený alkyláciou zodpovedajúceho diesteru všeobecného vzorca (IV), v ktorom R5 znamená hydroxy-skupinu, tiohydroxy-skupinu, alebo aminovú skupinu. Táto reakcia môže byť uskutočnená s použitím vhodného zodpovedajúceho alkylačnčho činidla, akým je alkylhalogenid, a vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, a v prítomnosti zásady, akou je uhličitan alkalického kovu. S použitím zodpovedajúcich alkylačných činidiel môžu byť analogickými postupmi pripravené analogické diestery; v ktorých R5 má iný význam ako alkoxylová skupina. Ak je napríklad žiaduce pripraviť zlúčeninu, O v ktorej RJ znamená etoxykarbonylmetoxylovú skupinu, potom môže byť táto zlúčenina pripravená alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R5 znamená hydroxy-skupinu, s použitím alkylačnčho činidla majúceho všeobecný vzorec CH3CH2OOCCH2X, v ktorom X znamená atóm halogénu.
2,3-Bishydrazinokarbonylchmolín všeobecného vzorca (IVa) môže byť získaný reakciou prebytku hydrazínu so zodpovedajúcim diesterom všeobecného vzorca (IV) za miernych podmienok vo vhodnom rozpúšťadle (akým je napríklad nižší alkohol, najmä etanol) a pri teplote od asi 20 do asi 50 °C.
Imid všeobecného vzorca (IVb) môže byť pripravený reakciou diesteru všeobecného vzorca (IV), v ktorom R5 znamená atóm halogénu, akým je atóm chlóru alebo atóm brómu, s amoniakom.
Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom Y znamená CN, CHO, COOR15, CSOR15 alebo ČSSR15, môže byť pripravená reakciou zodpovedajúceho orto-amínu všeobecného vzorca (VI)
s dialkylacetyléndikarboxylátom, akým je dimetylacetyléndikarboxylát, vo vhodnom rozpúšťadle, akým je alkohol s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Výhodným rozpúšťadlom je terc-butanol.
Uvedený orto-amín všeobecného vzorca (VI), v ktorom Y znamená COOR15, môže byť pripravený esterifikáciou zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca (Vla)
konvenčnými postupmi. Uvedená kyselina všeobecného vzorca (Vla) môže byť zasa pripravená deprotekciou (odstránenie ochrannej skupiny) zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIb)
(VIb), v ktorej je amínová skupina chránená konvenčnou ochrannou skupinou Pr (akou je napríklad íerc-butoxykarbonylová skupina t-BOC). Zlúčenina všeobecného vzorca (VIb) môže byť zasa pripravená postupne reakciou amidu všeobecného vzorca (VIc)
najskôr s dvoma ekvivalentmi organolítnej zlúčeniny (akou je napríklad terc-butyllítium) za vzniku dilítiovaného derivátu, ktorý môže byť potom karboxylovaný reakciou s oxidom uhličitým. Arnín všeobecného vzorca (VIc) môže byť pripravený chránením zodpovedajúceho (nechráneného) amínu konvenčnými postupmi.
Orto-amín všeobecného vzorca (VI), v ktorom Y znamená skupinu COOR15, môže byť taktiež pripravený postupom, ktorý sa od bezprostredne opísaného postupu odlišuje v tom, že sa esterifikačný stupeň uskutoční s použitím zásady (akou je napríklad hydrid sodný), potom s alkylačným činidlom R15X pôsobí na chránenú kyselinu všeobecného vzorca (VIb) a nie na kyselinu všeobecného vzorca (Vla).
Orto-amín všeobecného vzorca (VI), v ktorom Y zna lo mená skupinu COOR^, môže byť taktiež pripravený reakciou zodpovedajúceho anhydridu kyseliny izátovej všeobecného vzorca (VII) so zásadou (akou je hydroxid alkalického kovu) v alkoholovom rozpúšťadle všeobecného vzorca R^OII.
Anhydrid kyseliny izátovej všeobecného vzorca (VII) môže byť pripravený reakciou izatínu všeobecného vzorca (VIII),
O
H s oxidom chromitým v prítomnosti anhydridu kyseliny octovej, alebo s peroxykarboxylovou kyselinou, akou je horečnatá soľ kyseliny monoperoxyftalovej, vo vhodnom rozpúšťadle, akým je kyselina octová.
Izatín všeobecného vzorca (VIII) môže byť pripravený cyklizáciou hydroxyiminoacetamidu všeobecného vzorca (IX) v koncentrovanej kyseline sírovej pri teplote 60 až 80
Uvedený hydroxyiminoacetamid všeobecného vzorca (IX) môže byť pripravený reakciou amínu všeobecného vzorca (X)
s chloralhydrátom v prítomnosti síranu sodného a hydroxylammhydrochloridu a vo vhodnom rozpúšťadle, akým je voda.
Je potrebné uviesť, že veľké množstvo východiskových látok na syntetické už skôr uvedené postupy je opísané vo vedeckej literatúre a/alebo sú tieto východiskové látky komerčne dostupné.
Príklady vhodných farmaceutický prijateľných solí sú soli vytvorené so zásadami, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľný katión, napríklad soli alkalických kovov (najmä lítne, sodné a draselné soli), soli kovov alkalických zemín (najmä vápenaté alebo horečnaté soli), hlinité soli a amónne soli, ako aj soli s príslušnými organickými zásadami, akými sú napríklad cholínhydroxid, trietylamín, morfolín, piperidín, etyléndiamín, lyzín, etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, N-metyl-D-glukamín (meglumín), arginín a tris(hydroxymetyl)aminoetán. Výhodnými soľami sú cholínové a meglumínové soli. Zvlášť výhodné sú cholínové soli.
V prípade terapeutického použitia po mŕtvicovom stave je pyridazíndión všeobecného vzorca (I) alebo jeho alkylovaný alebo acylovaný derivát všeobecne podávaný vo forme vhodnej farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje už definovanú zlúčeninu podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, pričom táto farmaceutická kompozícia je prispôsobená na zvolený spôsob podania. Tieto farmaceutické kompozície tiež spadajú do rozsahu vynálezu. Môžu byť pripravené konvenčnými postupmi s použitím konvenčných farmaceutických po mocných látok a spojív a môžu sa vyskytovať v rôznych dávkovacích formách. Tak napríklad môžu mať formu tabliet, kapsúl a roztokov alebo suspenzií na perorálne podanie; formu čapíkov na rektálne podanie; formu sterilných roztokov a suspenzií na intravenózne alebo intramuskuláme injekcie alebo iníúzie; a formu prášku zmiešaného s farmaceutický prijateľnými inertnými pevnými riedidlami, akými je napríklad laktóza, na podanie insufláciou.
Podávaná dávka zlúčeniny podľa vynálezu sa bude meniť podľa používaných princípov v závislosti od spôsobu podania, závažnosti postischcmickej poruchy a veľkosti a veku pacienta. Všeobecne bude zlúčenina podľa vynálezu podávaná teplokrvnému živočíchovi (najmä človeku) v takom množstve, aby prijal účinnú dávku, ktorá sa všeobecne pohybuje od asi 0,01 do asi 100 mg zlúčeniny podľa vynálezu na kilogram telesnej hmotnosti pacienta. Ak sa uvedená zlúčenina podáva intravenózne, potom sa podáva v množstve asi 0,01 až asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Ak sa uvedená zlúčenina podáva perorálne, potom sa podáva v množstve asi 0,5 až asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Je samozrejmé, že zlúčenina podľa vynálezu môže byť podávaná spolu s ostatnými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami a/alebo liečivami, ktoré sú so zlúčeninou podľa vynálezu kompatibilné. Zlúčeniny podľa vynálezu nemajú pri pokusných zvieratách ani v dávkach, ktoré predstavujú niekoľkonásobok minimálnej účinnej dávky, žiadne nežiaduce vedľajšie účinky.
Antagonizujúci účinok zlúčenín podľa vynálezu na úrovni glycínových receptorov NMDA-receptorového komplexu môže byť demonštrovaný aspoň jedným z testov z množiny zahŕňajúcej test stanovujúci väzbu pH]-glycínu na zodpovedajúci receptor (test A), dva funkčné testy in vitro, t.j. test merajúci glutamátom indukované kontrakcie bedrá morčaťa (test B) a test stanovujúci antagonizmus NMDA-indukovanej odozvy v hippocampových rezoch (test C), a test in vivo stanovujúci ischémiu indukovanú oklúziou karotídy pri gerbilách (test D).
Test A
Pri teste stanovujúcom väzbu [^Hj-glycínu na zodpovedajúce receptory sa z dospelých krysích samčekov Sprague-Dawley (s telesnou hmotnosťou asi 250 g) pripravia neuronálne synaptické membrány. Čerstvo vypreparovaná mozgová kôra a hippocampus sa homogenizujú v 0,32M sacharóze (llOmg/ml). Synaptozómy sa izolujú odstredením (1000 x g, 10 minút) a supematant sa peletuje (20 000 x g, 20 minút) a resuspenduje v dvakrát destilovanej vode. Získaná suspenzia sa potom odstreďuje počas 20 minút pri 8 000 x g. Rezultujúci supematant a žltohnedý povlak sa dvakrát premyjú (48 000 x g, 10 minút) a resuspendujú v dvakrát destilovanej vode. Finálne pelety sa rýchlo zmrazia (na kúpeli tvorenom zmesou suchého ľadu a etanolu) pod dvakrát deionizovanou vodou a skladujú sa pri teplote -70 °C.
V ten deň, keď sa uskutočňuje test, sa roztopené synaptické membrány homogenizujú v 50 mM tris(hydroxymetyl)aminometáncitrátu (pH 7,1) použitím tkanivového homogenizátora Brinmann Polytron (Brinkmann Instruments, Westbury, N.Y.). Tieto membrány sa potom inkubujú počas 20 minút pri teplote 37 °C s 0,04 % produktom Sufact-AMPS X100 (Pierce, Rocford, IL) v pufri, potom sa šesťkrát premyjú odstredením (48 000 x g, 10 minút) a resuspendovaním v pufri. Finálna peleta sa homogenizuje s cieľom testu stanovujúceho uvedenú väzbu v pufri v množstve 200 mg (mokrá hmotnosť/ml).
S cieľom väzby [^Hj-glycínu na N-metyl-D-aspa
SK 280336 Β6 rtátový receptor sa uvedené membrány suspendované v 50 mM tris(hydroxymetyl)aminometáncitrátu (pH 7,1) inkubujú počas 30 minút pri teplote 4 °C s 20 nM pH]-glycínom (40-60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA). S cieľom definovania nešpecifickej väzby sa použije
I mM glycin. Frakcie s viazaným [^Hj-glycínom sa od neviazaného glycínu oddelia v bunkovom izolátore Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD) prevádzkovanom na báze filtrácie cez filter zo sklených vláken (Whatman GF/B od firmy Brandel,Gaithersburg, MD) predimpregnovaný 0,025 % polyetylénimínom. Vzorka zadržaná na sklenom filtri sa trikrát prepláchne celkovým množstvom 2,5 ml ľadovo chladeného pufra. Množstvo viazanej rádioaktivity sa stanoví kvapalinovou scintilačnou metódou. Hodnoty ICjq sa získajú z regresie na báze najmenších štvorcov logaritmickej transformácie dát. Typické hodnoty ICjq zlúčenín podľa vynálezu sú obvykle nižšie ako 100 μΜ a sú ilustrované hodnotami stanovenými pre zlúčeninu z príkladu 2 (ICjq = 0,24 μΜ), zlúčeninu z príkladu 4 (ICjq = 0,08 μΜ) a zlúčeninu z príkladu 11 (ICjq = 8,5 μΜ).
Test B
Metodika testu stanovujúceho glutamátom vyvolané kontrakcie bedrá morčaťa je opísaná Luzzom a kol. v Br.J.PharmacoL, 95, 1271-1277 (1989). Pozdĺžny sval a myenterický pletenec pridružený k tomuto svalu sa vypreparujú a umiestnia do okysličovaného modifikovaného Krebs-Henseleitovho roztoku (118 nm NaCl, 4,7 mM KC1,
2,5 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCOj a
II mM glukóza). Tkanivá sa potom zavesia na sklené tyčinky v orgánovom kúpeli pod pokojovým napätím 0,5 g. Po začiatočnej depolarizácii 80 mM draselnými iónmi s cieľom likvidácie možnej blokády NMDA-receptorového kanálového komplexu horčíkom sa vyvolajú šklbavé odozvy podaním 100 μΜ glutamátu. Izometrické mechanické odozvy sa zaznamenávajú. Pred pridaním testovaných zlúčenín (aspoň 2 hodiny) sa tkanivá uvedú do rovnovážneho stavu.
Vynesie sa krivka odozva-dávka účinku testovanej zlúčeniny na veľkosť glutamátom vyvolaných kontrakcií. Glutamátom vyvolané kontrakcie sa generujú v 20 minútových intervaloch, pričom testovaná zlúčenina sa pridá 5 minút pred glutamátom. Veľkosť kontrakcie pri každej dávke testovanej zlúčeniny sa vyjadrí vzhľadom na tretiu kontrakciu (kontrolnú) vyvolanú iba samotným 100 pm v takom istom tkanivovom kúpeli. Hodnoty IC50 sa získajú z regresie na báze najmenších štvorcov logaritmickej transformácie dát.
Po poslednej kontrakcii v rámci získania krivky dávka-odozva sa do kúpeľa 10 minút po predchádzajúcom pridaní glutamátu pridá 100 pm glycínu. Po desiatich minútach sa pridá stanovená dávka ICjq až ICjq testovanej zlúčeniny a po ďalších desiatich minútach sa pridá glutamát s cieľom vyvolania kontrakcií. Glycínový zvrat je schopnosť glycínu uplatňovať sa proti testovanej zlúčenine a inhibovať jej účinok prejavujúci sa inhibíciou uvedených kontrakcií. Typické hodnoty ICjq sú obvykle nižšie ako 1000 pM a sú ilustrované hodnotami stanovenými pre zlúčeninu z príkladu 2 (IC50 = 2,1 pM), pre zlúčeninu z príkladu 4 (IC50 = 2,3 pM) a pre zlúčeninu z príkladu 11 (lC50 = 86 pM).
Test C
Charakterizácia zlúčeniny ako glycínového antagonizujúceho činidla pri teste s rezmi hippocampu je závislá 1. od schopnosti uvedenej zlúčeniny inhibovať NMDA-receptorom mediovanú synaptickú transmisiu v rezoch hippocampu a 2. od následného zvratu týchto inhibičných účinkov D-serínom. Všetky experimenty boli uskutočnené pri nízkej koncentrácii horečnatého iónu (Mg++) s cieľom demaskovania NMDA-receptora, ktorý je pri normálnych hladinách horečnatého iónu blokovaný, v dôsledku čoho sa nezúčastní synaptickej transmisie.
Metodika testu s rezmi hippocampu je nasledujúca. Priečne rezy hippocampu sa získajú z krysích samčekov Sprague-Dawley majúcich telesnú hmotnosť v rozsahu 80 až 150 g. Krysám sa oddelí hlava a rýchlo vypreparovaný mozog sa uloží do chladného Krebs-Ringerovho roztoku, ktorý obsahuje 122,6 mM NaCl, 26,2 mM NaHCOj,
5,4 mM KC1,2,0 mM MgSO4, NaH2PO4 1,2 mM, 2,0 mM CaCl2 a 10 mM D-glukózy. Hippocampus sa oddelí od okolitého tkaniva, potom sa z neho oddelia 495 pm tenké rezy, ktoré sa bezprostredne prevedú zvlhčovanou statickou medzifázovou komorou, v ktorej je atmosféra obsahujúca 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého a laboratórna teplota. Po jednohodinovej perióde, keď systém dospeje do rovnovážneho stavu, sa rezy umiestnia do malej perfúznej komory, kde sú úplne ponorené do okysličovaného kontinuálne prúdiaceho 2 mM Mg++-perfuzátu (4 ml/min.) majúceho teplotu 33 °C, potom sa tento systém nechá počas 10 až 15 minút s cieľom dosiahnutia rovnovážneho stavu.
Pri elektrofyziologickej časti experimentu sa do radiálnej vrstvy CA3-bunkovej oblasti hippocampu umiestnia bipolárne wolfrámové elektródy, zatiaľ čo do CA1-bunkovej oblasti sa zavedie jednoduchá sklenená elektróda naplnená Krebs-Ringerovým roztokom. Do oblasti CA3 sa potom aplikuje nízkofrekvenčná stimulácia, ktorá vyvolá primárnu množinu maxím, zaznamenanú v oblasti CA1. Primárna množina maxím predstavuje súhrn násobku synaptických potenciálov mediovaných kviskvalátovým receptorom. Stimulačná intenzita sa nastaví tak, aby vyvolala primárnu množinu maxím s amplitúdou 1 až 4 mV a stimulačná intenzita sa potom udržiava v priebehu celého experimentu.
Keď sa obsah horečnatých iónov v períúznom médiu zmení z 1 mM na nulový obsah Mg++, je primárna množina píkov sledovaná určitým množstvom sekundárnych množín píkov, ktorých existencia sa pripisuje demaskovaniu NMDA-mediovaných synaptických javov pri nulovej koncentrácii Mg++. V priebehu premývania rezov hippocampu pri nulovej koncentrácii horečnatých iónov môžu byť účinky testovanej zlúčeniny kvalitatívne vyhodnotené meraním schopnosti testovanej zlúčeniny inhibovať sekundárnu množinu maxím. Účinok priameho pôsobenia NMDA a nepriameho pôsobenia NMDA (t.j. glycin) receptorových antagonistov môže byť tiež diferencovaný schopnosťou D-serínu reverzovať túto inhibíciu. Antagonizujúce činidlá glycínu, akými sú napríklad kyseliny 7-chlórkynurénová a IIA-966, budú inhibovať uvedenú sekundárnu množinu maxím a táto inhibícia je reverzovaná D-serínom, ktorý je agonizujúcim činidlom glycínu. Na rozdiel od toho nie je inhibícia spôsobená selektívnymi konkurenčnými NMDA receptorovými antagonizujúcimi činidlami, akými sú CPP a APV, alebo nekonkurenčnými NMDA receptorovými antagonizujúcimi činidlami, akými sú PCP aMK-801, reverzovaná D-serínom.
Pre danú testovanú zlúčeninu je test s rezmi hippocampu typicky vyhodnotený ako násobok, napríklad päťnáso bok, koncentrácie ICjq získanej pri teste B, pričom bolo zistené, že testovaná zlúčenina má inhibíciu glycínového antagonizmu pri použitej koncentrácii. Test s rezmi hippocampu potvrdzuje výsledky testu B. Typické koncentračné výsledky sú ilustrované napríklad pre zlúčeninu z príkladu 2 (5 μΜ, antagonizujúce činidlo, reverzované D-serínom).
Test D
Pri testovaní zlúčenín in vivo s použitím gerbilového ischemického modelu sa dospelé samice mongolských gerbíl (s telesnou hmotnosťou v rozsahu od 50 do 70 g) anestetizujú 2 až 3 % halotanom. Na krku sa im potom obnažia a okludujú mikroaneuryzmickými svorkami bilaterálne karotídové artérie. Po 10 minútach (pokiaľ nie je špecifikované) sa svorky odstránia, potom sa obnoví prietok krvi cez uvedené karotídové artérie a koža v mieste rezu sa znova zašije. Testované zlúčeniny sa podávajú intraperitoneálne tak pred, ako aj po oklúzii, napríklad 45 minút pred a 5 minút po oklúzii krčných tepien. Rovnakému zákroku sa podrobia aj kontrolné pokusné zvieratá s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa im krčné tepny neokludujú svorkami. Prvý deň po oklúzii (24 hodín) sa v priebehu dvoch hodín uskutočňuje pozorovanie celkového chovania zvierat a ich pohybovej aktivity. Po štyroch dňoch sa pokusné zvieratá utratia (odrezaním hlavy), vyberie sa im mozog, ktorý sa potom fixuje, rozdelí sa na rezy, ktoré sa zafarbia hematoxylín/eozínom a krezylovou violeťou.
V mozgových rezoch sa potom vyhodnotí neuronálne poškodenie hippocampu s použitím nasledujúcej vyhodnocovacej stupnice:
= normálne, bez poškodenia, = mierne poškodenie (do 25 %), obmedzené na okrajovú oblasť CA1, = stredné poškodenie (do 50 %), viditeľné poškodenie, obmedzené na menej ako polovicu oblasti CA1, = výrazné poškodenie (do 75 %), zahŕňajúce viac ako polovicu oblasti CA1, = poškodenie siahajúce až za oblasť CA1.
Z každého mozgu pokusného zvieraťa sa vyhodnotia 7 pm rezy. V prípade zistenia asymetrického poškodenia predstavuje prisúdená známka z uvedenej stupnice priemer z dvojstranného vyhodnotenia. Pre každú skupinu pokusných zvierat sa vypočíta priemerná známka, pričom priemerná známka skupiny pokusných zvierat, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina, sa porovná s použitím WilcoxonRankovho sumarizačného testu so známkou pokusných zvierat, ktorým bolo podané iba vehikulum bez testovanej zlúčeniny.
Typické výsledky tohto testu pre zlúčeniny podľa vynálezu sú nasledujúce: v prípade zlúčenín z príkladu 2 a 4 je dosiahnutých viac ako 70 % neuronálnej protekcie (v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat) a v prípade zlúčeniny z príkladu 11 je dosiahnutých 60 % neuronálnej protekcie v prípade, že sa uvedené zlúčeniny podávajú intraperitoneálne v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti podľa uvedeného režimu.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia vynálezu, pričom tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Je potrebné uviesť, že niektoré určenia zlúčenín uvedené v príkladoch sú hypotetické, pričom sú v týchto prípadoch uvedené aplikovateľné alternatívne štruktúry. V týchto prípadoch sú taktiež uvedené úplné metodiky a pomocné fyzikálne a spektroskopické údaje. V nasledujúcich príkladoch, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak,
i) teploty sú uvedené v stupňoch Celzia; operácia sa uskutočňuje pri laboratórnej teplote, t.j. pri teplote v rozsahu 18 až 25 °C;
ii) odparenie rozpúšťadla sa uskutočňuje v rotačnej odparke pri zníženom tlaku (600 až 4000 Pa) pri teplote kúpeľa až 60 °C;
iii) flash chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli Merck Kieselgel (art.9385) a stĺpcová kvapalinová chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli Merck Kieselgel 60 (art.7734); tieto materiály sú komerčne dostupné od firmy E.Merck, Darmstadt, Spolková republika Nemecko; chromatografia na tenkej vrstve na silikagélových doskách s hrúbkou 0,25 mm Analtoch GHLF (art.21521), ktoré sú komerčne dostupné od firmy Analtech, Newark, DE, USA;
iv) všeobecne je priebeh reakcií sledovaný chromatografiou na tenkej vrstve, pričom reakčné časy sú uvedené iba na ilustráciu;
v) teploty topenia sú nekorigované a symbol (rozkl.) znamená, že pri topení zlúčeniny dochádza súčasne k jej rozkladu; uvedené teploty topenia sú teplotami topenia, ktoré boli stanovené pre zlúčeniny pripravené opísanými spôsobmi; v dôsledku prípadnej polymorfie môžu byť v niektorých prípadoch izolované látky s rôznymi teplotami topenia;
vi) všetky konečné produkty boli pri chromatografii na tenkej vrstve pozorované v podstate čisté a majú taktiež uspokojivé nukleárne magnetickorezonančné spektrá a výsledky mikroelementámej analýzy;
vii) výťažky sú uvedené iba na ilustráciu;
viiijznížené tlaky sú uvedené ako absolútne tlaky v Pascaloch (Pa); ostatné tlaky sú uvedené ako namerané tlaky v baroch;
ix) pomery rozpúšťadiel v zmesiach sú uvedené v objemových pomeroch;
x) v príkladoch zahŕňajúcich diacylované produkty sa predpokladá, že produkty zodpovedajú všeobecnému vzorcu (1).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2,3-Dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
K miešanej suspenzii dimetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,00 g, 3,83 mmol, pripravený postupom, opísaným H.Bierom a W. Seelenom v Liebigs Ann. Chem. 1976, 1972) v etanole (15 ml) sa pridá hydrazínhydrát (9,64 g, 193 mmol), potom sa pevný podiel rozpustí. Získaný roztok sa zohrieva počas troch hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom v priebehu tohto času sa vylúči hutná zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný žltý podiel sa premyje etanolom a potom éterom. Po vysušení na vzduchu sa získa 0,99 g hydrazínovej soli 2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5b]chinolín-1,4-diónu. Tento produkt sa povarí v ľadovej kyseline octovej (40 ml), potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a získaná zmes sa sfiltruje. Izolovaný pevný podiel sa premyje niekoľkými dávkami etylacetátu a potom éterom. Po vysušení na vzduchu sa získa požadovaný pyridazíndión vo forme pevného žltého produktu.
Výťažok: 0,72 g (82 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 230 (M+H), elementárna analýza: C||HyNjOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 57,65 3,08 18,03 nájdené 57,54 3,26 18,64 ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,23 (s, 1H, vymeniteľný), 12,57 (s, 1H, vymeniteľný), 12,39 (s, 1H, vymeniteľný), 8,28 (d, J=7,9Hz, IH), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,6 Hz, 1H).
Príklad 2
7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
K miešanej zmesi dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,50 g, 5,07 mmol) v etanole (15 ml) sa pridá hydrazinhydrát (12,7 g, 254 mmol). Získaný roztok sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom v priebehu tohto času sa vylúči hutná zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa potom sfiltruje a izolovaný žltý pevný podiel sa premyje etanolom a vysuší, pričom sa získa hydrazínová soľ 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazinor4,5-b]chinolín-l,4-diónu. Tento produkt sa potom v kyseline octovej (40 ml) zohrieva do mierneho varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, potom sa reakčná zmes po ochladení na laboratórnu teplotu sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu. Po vysušení tohto produktu za vákua (50 °C) sa získa požadovaný pyridazíndión vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 1,20 g (90 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 264 (M+H), elementárna analýza: CjjHgClNjOj.OJS H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,61 2,38 15,78 nájdené 49,57 2,35 15,59 * H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 250 MHz, DMSO-dg 13,23 (s, 1H, vymeniteľný), 12,45 (s, 1H, vymeniteľný), 12,29 (s, III, vymeniteľný), 8,28 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,59 (d, J=9,6 Hz, 1H).
Východiskový dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom,
a) Dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát Miešaná zmes metyl-2-amino-4-chlórbenzoátu (2,50 g,
13,5 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (2,05 g,
14,4 mmol) v íerc-butanole (22 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 7 hodín. Po dodatočnom pridaní dimetylacetyléndikarboxylátu (1,16 g,8,13 mmol) a zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5-hodiny sa reakčná zmes nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a v jednej dávke sa k nej pridá /erc-butoxid draselný (1,56 g, 13,9 mmol). Vylúči sa zrazenina a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny. Zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu, ktorý sa potom premyje íerc-butanolom a éterom. Pevný podiel sa rozpustí vo vode a okyslí IN kyselinou sírovou, pričom sa vylúči zrazenina. Získaná zmes sa extrahuje metylénchloridom a zlúčené extrakty sa premyjú soľankou a vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a filtrát sa zahustí, pričom sa získa zelený pevný produkt. Rekryštalizáciou tohto produktu z metanolu sa získa dimctyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát vo forme belavého pevného produktu. Výťažok: 1,15 g (28,9%), teplota topenia: 232 až 233 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 296 (M+H), elementárna analýza: CijHiqCINOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,81 3,41 4,74 nájdené 52,75 3,47 4,69.
Príklad 3 9-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypiridazino[4,5-b]-chinolín-1,4-dión
K miešanej suspenzii dimetyl-5-chlór-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (0,500 g, 1,69 mmol) v etanole (5 ml) sa pridá hydrazinhydrát (4,2 g, 84,5 mmol), potom sa pevný podiel rozpustí. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, pričom sa v priebehu tohto času vylúči zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje a izolovaný žltý pevný podiel sa premyje etanolom a vysuší, pričom sa získa hydrazínová soľ 9-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1.4-diónu (0,43 g). Produkt sa potom v kyseline octovej (15 ml) zohrieva do mierneho varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a reakčná zmes sa sfiltruje. Izolovaný pevný podiel sa premyje kyselinou octovou a vysuší, pričom sa získa požadovaný pyridazíndión vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 0,270 g (60,0 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 264 (M+H), elementárna analýza: Cj ] HgCINjOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,12 2,29 15,94 nájdené 50,09 2,53 16,13.
^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,18 (s, 1H, vymeniteľný), 12,42 (s, 1H, vymeniteľný), 8,12 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,7 Hz, 1H).
Východiskový dimetyl-5-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 5-Chlór-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión
K miešanému teplému (50 °C) roztoku kyseliny 2-amino-6-chlórbenzoovej (2,00 g, 11,7 mmol) v tetrahvdrofuráne (20 ml) sa pridá bis(trichlórmetyl)karbonát (1,20 g, 4,10 mmol). Za silného uvoľňovania plynu sa vylúči zrazenina. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a zrazenina a oddelí filtráciou, potom sa premyje éterom. Po vysušení na vzduchu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 2,0 g (87 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 198 (M+H).
b) Metyl-2-amino-6-chlórbenzoát
K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,14 g,
3,5 mmol) v metanole (21 ml) sa pridá 5-chlór-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (8,5 g, 43,0 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 11,5 hodiny. Potom sa pridá ďalšie množstvo hydroxidu sodného (0,10 g, 2,5 mmol) a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje počas ďalších 4 hodín. Získaný roztok sa po ochladení na laboratórnu teplotu naleje do vody, ktorá sa potom extrahuje etylacetátom. Zlúčené etylacetátové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia, pričom sa ako zvyšok získa metyl-2-amino-6-chlórbenzoát vo forme hnedého oleja.
Výťažok: 6,50 g (81,5 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 186 (M+H).
c) Dimetyl-5-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
Roztok metyl-2-amino-6-chlórbenzoátu (3,00 g, 16,2 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (2,64 g, 18,6 mmol)
SK 280336 Β6 v fórc-butanole (25 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridá rerc-butoxid draselný (2,09 g, 18,6 mmol) v jednej dávke, čo spôsobuje vylúčenie zrazeniny. Po zohrievaní zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny sa reakčná zmes ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje sa s cieľom oddelenia pevného podielu. Získaný pevný podiel sa rozpustí vo vode a získaný roztok sa okyslí IN kyselinou sírovou, pričom sa vylúči zrazenina. Zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa dimetyl-5-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Výťažok: 3,84 g (80,2 %).
0,25 g podiel tohto produktu sa rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme belavého pevného produktu.
Hmotnosť vzorky: 0,152 g, teplota topenia: 174 až 176°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 296 (M+H), elementárna analýza: CjjHjqCINOj .0,01 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,78 3,41 4,73 nájdené 52,39 3,38 4,67.
Príklad 4
7,9-Dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-l,4-dión
Miešaná zmes dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (0,900 g, 2,73 mmol) a hydrazínhydrátu (6,82 g, 136 mmol) v etanole (10 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Získaná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia žltooranžového pevného produktu, ktorý sa premyje etanolom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa hydrazínová soľ 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypiridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu. Tento produkt sa v kyseline octovej (15 ml) zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a zmes sa sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu. Pevný podiel sa rekryštalizuje z dimetylsulfoxidu, pričom sa získa požadovaný pyridazíndión vo forme žltého pevného podielu.
Výťažok: 0,42 g (52 %), teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 298 (M+H), elementárna analýza: C] jH^C^NjOj .0,75 (CHj^SO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,09 2,68 11,78 nájdené 42,42 2,49 11,49.
'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,19 (s, 1H, vymeniteľný), 12,49 (s, III, vymeniteľný), 12,34 (s, 1H, vymeniteľný), 8,15 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
Východiskový dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom,
a) 5,7-Dichlór-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión
K miešanému roztoku 4,6-dichlór-lH-indol-2,3-diónu (5,00 g, 23,2 mmol) v kyseline octovej (21 ml) a anhydridu kyseliny octovej (21 ml) majúcemu teplotu 80 °C sa pridá v malých dávkach oxid chrómový' (4,12 g, 41,3 mmol). V priebehu pridávania oxidu chromitého sa udržiava teplota zmesi v rozsahu 80 a 90 “C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes zriedi vodou (100 ml) a potom sfiltruje s cieľom oddelenia vylúčeného pevného podielu. Pevný podiel sa dôkladne premyje vodou a potom vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 4,13 g (72 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 232 (M+H).
b) Metyl-2-amino-4,6-dichlórbenzoát
K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,070 g,
1.8 mmol) v metanole (8,5 ml) sa pridá 5,7-dichlór-2H-3,l-benzoxazín-2,4-(lH)-dión (4,13 g, 17,8 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša počas dvoch hodín pri teplote 55 °C, potom sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a zahustí. Zvyšok sa zriedi vodou a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom zvyšok po zahustení je tvorený požadovaným metyl-2-amino-4,6-dichlórbenzoátom vo forme hnedého oleja.
Výťažok: 3,61 g (92,1 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 220 (M+H).
c) Dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
Roztok metyl-2-amino-4,6-dichlórbenzoátu (1,30 g, 5,91 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (0,96 g, 6,78 mmol) v terc-butanole (14 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridá terc-butoxid draselný (0,76 g,
6.8 mmol) za miešania, potom sa vylúči zrazenina. Po zohrievaní reakčnej zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia vylúčeného pevného podielu. Pevný podiel sa premyje fôre-butanolom a potom sa rozpustí vo vode. Získaný roztok sa okyslí IN kyselinou sírovou a vylúčená zrazenina sa oddelí, dôkladne premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlozeleného pevného produktu.
Výťažok: 1,15 g (59%).
Rekryštalizáciou časti produktu z toluénu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Teplota topenia: 109 až 111 °C (rozkl.), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 330 (M+H), elementárna analýza: C^HgCIjNOj HjO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,85 3,18 4,02 nájdené 44,95 3,23 3,93.
Príklad 5
7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-2-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión a 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-3-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
K miešanej zmesi dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,20 g, 4,06 mmol) v etanole (16 ml) sa pridá monometylhydrazín (1,31 g, 28,4 mmol). Získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia vylúčenej žltej zrazeniny (1,07 g), ktorá je tvorená zmesou požadovaných zlúčenín v pomere 4:1. Prevažujúci izomér sa izoluje rekryštalizáciou zo zmesi kyseliny octovej (630 ml) vo forme svetložltých kryštálov.
Výťažok: 0,580 g (51,8 %), teplota topenia: 380 až 385 °C (rozkl.), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 278 (M+H), elementárna analýza: C^HgClNjOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,90 2,90 15,13 nájdené 51,86 3,07 15,21.
SK 280336 Β6
H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,21 (s, IH, vymeniteľný), 12,37 (s, IH, vymeniteľný), 8,27 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,20 (s, IH), 7,58 (d, J=8,7 Hz, IH), 3,64 (s, 3H).
Príklad 6
2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
Zmes dimetyl-4-hydroxy-5-metylchinolín-2,3-dikarboxylátu (1,00 g, 3,63 mmol) a hydrazínhydrátu (9,10 g, 182 mmol) v etanole (15 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas troch hodín, pričom sa v priebehu tohto času vylúči žltá zrazenina. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa potom zohrieva v kyseline octovej (15 ml) počas jednej hodiny. Získaná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia pevného produktu. Pevný produkt sa premyje kyselinou octovou a potom sa vysuší za vákua pri teplote 70 °C, pričom sa získa požadovaný pyridazíndión vo forme svetložltého kryštalického produktu.
Výťažok: 0,660 g (75 %), teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 244 (M+H), elementárna analýza: C12H9N3O3
C(%) H(%) N(%) vypočítané 59,26 3,73 17,28 nájdené 59,09 3,92 17,44, 'll-nukleárnc magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,98 (s, 2H, vymeniteľný), 7,98 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,73 (t, J=7,9 Hz, IH), 7,27 (d, >7,1 Hz, IH), 2,86 (s, 3H).
Východiskový dimetyl-4-hydroxy-5-metylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom,
a) Dimetyl-4-hydroxy-5-metylchinolín-2,3-dikarboxylát Miešaná zmes metyl-2-amino-6-metylbenzoátu (1,50 g, 9,08 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (1,40 g, 9,82 mmol) v íerc-butanole (20 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridá ferc-butoxid draselný (1,10 g, 9,82 mmol) v jednej dávke, v dôsledku čoho sa vylúči zrazenina. Po zohrievaní zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny sa reakčná zmes ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje sa s cieľom oddelenia pevného podielu. Získaný pevný podiel sa rozpustí vo vode a získaný roztok sa okyslí IN kyselinou sírovou, pričom sa vylúči zrazenina. Zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 1,66 g (66,4 %).
Analytická vzorka tohto produktu sa získa rekryštalizáciou uvedeného produktu zo zmesi etylacetátu a hexánu, pričom získaná vzorka má formu belavých kryštálov. Teplota topenia: 167 až 168 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 276 (M+H), elementárna analýza: C^H^NOj .0,15 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 60,50 4,83 5,04 nájdené 60,45 4,82 4,95.
Príklad 7
2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-metylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu. Výťažok: 70 %, teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 244 (M+H), elementárna analýza: C 12^^3()3
C(%) H(%) N(%) vypočítané 59,26 3,73 17,28 nájdené 59,21 3,86 17,08, h l-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,20 (s, IH, vymeniteľný), 12,68 (s, IH, vymeniteľný), 12,31 (s, IH. vymeniteľný), 8,07 (s, IH), 8,05 (d, >8,6 Hz, IH), 7,77 (d, >8,6 Hz, IH), 2,49 (s, 3H).
Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-metylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Kyselina 2-amino-4-metylbenzoová
K chladnému miešanému roztoku (-78 °C) 2-bróm-5-metylanilínu (10,0 g, 53,7 mmol) v bezvodom etyléteri (500 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá /erc-butyllítium (127 ml, 1,7 M roztoku, 214,8 mmol) v pentánc v priebehu 15 minút, pričom sa dbá na to, aby pri uvedenom prídavku neprekročila teplota -65 °C. Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1,5 hodiny, potom sa k reakčnej zmesi rýchlo pridá prebytok rozdrveného suchého ľadu (pevný oxid uhličitý). V okamihu, keď došlo k odpareniu všetkého suchého ľadu sa k reakčnej zmesi pridá voda, potom sa oddelí organická vrstva. Vodná vrstva sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahuje dvoma podielmi etylacctátu. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a sflltrujú a získaný filtrát sa zahustí, pričom sa získa požadovaná aminokyselina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.
Výťažok: 4,8 g (59 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 152 (M+H).
b) Metyl-2-amino-4-metylbenzoát
Roztok kyseliny 2-amino-4-metylbenzoovej (5,20 g, 34,3 mmol) v metanole (70 ml) sa ochladí na ľadovom kúpeli a nasýti sa plynným chlorovodíkom. Získaný roztok sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín, potom sa ochladí a naleje do prebytku nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia, pričom sa získa požadovaný aminoester vo forme hnedého oleja.
Výťažok: 5,66 g (85,7 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 166 (M+H).
c) Dimetyl-4-hydroxy-7-metylchinolin-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-metylbenzoát, sa získa požadovaný diester vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.
Výťažok: 81 %.
Analytická vzorka tohto produktu sa získa rekryštalizáciou z etylacetátu, pričom táto vzorka má formu svetlohnedých kryštálov.
Teplota topenia: 209 až 211 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 276 (M+H), elementárna analýza: C^HjjNOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 61,09 4,76 5,09 nájdené 61,19 4,91 5,11
Príklad 8
2,3-Dihydro-7,9-dimetyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolíndión
K miešanému roztoku dimetyl-5,7-dimetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (0,450 g, 1,56 mmol) v etanole (7 ml) sa pridá hydrazínhydrát (3,90 g, 77,9 mmol). Získaný roztok sa potom za miešania zohrieva na teplotu 90 °C počas troch hodín, pričom v priebehu tohto času sa vylúči svetlooranžová zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje etanolom a vysuší sa na vzduchu, pričom sa získa 0,32 g hydrazínovej soli
7,9-dimetyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino-[4,5-bjchinolin-l,4-díónu. Tento produkt sa potom zohrieva v 7 až 8 ml kyseliny octovej na teplotu 90 “C počas jednej hodiny, potom sa získaná reakčná zmes ochladí a sfiltrujc s cieľom oddelenia pevného podielu, ktorý sa vysuší za vákua pri teplote 70 °C, pričom sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 0,260 g (65 %), teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 258 (M+H), elementárna analýza: C13H11N3O3 .0,4 CHjCO2H .0,1 h2o
C(%) H(%) N(%) vypočítané 58,56 4,56 14,84 nájdené 58,53 4,62 14,96,
I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,06 (s, 1H, vymeniteľný), 12,89 (s, 1H, vymeniteľný), 12,31 (s, 1H, vymeniteľný), 7,76 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Východiskový dimetyl-5,7-dimetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-(3,5-Dimetylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
K roztoku chloralhydrátu (14,1 g, 85,24 mmol) a síranu sodného (88,2 g, 7,53 ekv.) v 270 ml vody sa pridá roztok 3,5-dimetylanilínu v roztoku v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (16 ml) a vody (51 ml), potom sa vylúči belavá zrazenina. Zmes sa mieša počas 10 minút, potom sa pridá vodný roztok hydroxylamínhydrochloridu (17,4 g, 250 mmol) vo vode (50 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 10 minút, pričom v priebehu tohto času sa rozpustí pevný podiel a vylúči sa svetlohnedá zrazenina. Reakčná zmes sa ochladí a sfiltruje, potom sa oddelený pevný podiel vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 15,0 g (95 %).
b) 4,6-Dimetyl-lH-indol-2,3-dión
K miešanému teplému (60 až 70 °C) roztoku koncentrovanej kyseliny sírovej (60 ml) a vody (6 ml) sa po malých dávkach pridá N-(3,5-dimetylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid (15,0 g, 78 mmol) tak, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila 70 °C. Po ukončení tohto prídavku sa reakčná zmes zohrieva na teplotu 80 °C počas 10 minút, potom sa ochladí a naleje na ľad. Získaná zmes sa sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina. Výťažok: 9,93 g (72,6 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 176.
c) 5,7-Dimetyl-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( lH)-dión
K miešanému teplému (60 °C) roztoku 4,6-dimetyl-lH-indol-2,3-diónu (2,0 g, 11,4 mmol) v kyseline octovej (20 ml) sa po malých dávkach pridá oxid chrómový (6,6 g, mmol), pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava v teplotnom rozsahu 65 až 70 °C. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu 80 °C počas jednej hodiny, potom sa ochladí, naleje do vody (150 ml) a sfiltruje, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu.
Výťažok: 0,67 g (31 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 192 (M+H).
d) Metyl-2-amino-4,6-dimetylbenzoát
K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,013 g, 0,33 mmol) v metanole (1,7 ml) sa pridá 5,7-dimetyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (0,67 g, 3,5 mmol). Získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu 60 °C počas 45 minút, pričom v priebehu tohto času dochádza k intenzívnemu uvoľňovaniu plynu a všetok pevný podiel sa rozpusti. Roztok sa ochladí a zahustí vo vákuovej odparke. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a filtrát sa zahusti, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu.
Výťažok: 0,54 g (86 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 180 (M+H).
e) Dimetyl-5,7-dimetylchinolín-4-hydroxy-2,3-dikarboxylát
Roztok metyl-2-amino-4,6-dimetylbenzoátu (0,540 g, 3,0 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (0,51 g,
3,6 mmol) v ŕerc-butanole (7 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridá terc-
-butoxid draselný (0,41 g, 3,61 mmol) a získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu 90 °C počas jeden a pol hodiny, pričom sa v priebehu tohto času z roztoku vyzráža pevný podiel. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, sfiltruje a oddelený pevný podiel sa rozpustí vo vode. Získaný roztok sa okyslí IN kyselinou sírovou, potom sa vylúči zrazenina. Pevný podiel sa izoluje a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 0,640 g (73,5 %).
Časť tohto produktu (0,140 g) sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny majúca formu tmavohnedého pevného produktu.
Hmotnosť vzorky: 0,08 g, teplota topenia: 159 až 163 °C (rozkl.), elementárna analýza: C^HjgNOj .0,2 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 61,51 5,30 4,78 nájdené 61,45 5,31 4,55.
Príklad 9
2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-metoxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-metylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého kryštalického produktu. Výťažok: 87 %, teplota topenia: 376 až 379 °C (rozkl.), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 260 (M+H), elementárna analýza: C^HgNjC^ .0,01 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 55,56 3,50 16,20 nájdené 55,18 3,60 16,58,
SK 280336 Β6 'fl-nuklcárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,95 (s, 1H, vymeniteľný), 12,74 (s, 1H, vymeniteľný), 12,36 (s, 1H, vymeniteľný), 8,18 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,4 Hz, III), 7,16 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, ΪΗ), 3,91 (s, 3H).
Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) Kyselina 2-nitro-4-metoxybenzoová
Zmes 2-nitro-4-metoxybenzonitrilu (14,0 g, 78,6 mmol), kyseliny octovej (28 ml), kyseliny sírovej (28 ml) a vody (28 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 11 hodín, potom sa nechá vychladnúť a zriedi sa vodou (200 ml). Vylúčená zrazenina sa oddelí, premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaná kyselina benzoová vo forme žltého kryštalického produktu. Výťažok: 14,2 g (91,8 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 198 (M+H).
b) Kyselina 2-amino-4-metoxybenzoová
Roztok kyseliny 2-nitro-4-metoxybenzoovej (14,0 g, 71,0 mmol) v 300 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 10 % paládia na uhlí s použitím Paarovho aparátu. V okamihu, keď je redukcia úplná, sa zmes sfdtruje s cieľom oddelenia hydrogenačného katalyzátora a filtrát sa zahustí, pričom sa získa požadovaná aminokyselina vo forme levanduľovo sfarbeného kryštalického produktu. Výťažok: 11,7 g (98,6 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 168 (M+H).
c) Metyl-2-amino-4-metoxybenzoát
Roztok kyseliny 2-amino-4-metoxybenzoovej (11,7 g, 70,0 mmol) v metanole (170 ml) sa ochladí na ľadovom kúpeli a nasýti sa plynným chlorovodíkom. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a zahusti. Zvyšok sa zriedi nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu a získaná zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaný aminoester vo forme svetlohnedého kryštalického produktu. Výťažok: 9,2 g (72,6 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 182 (M+H).
d) Dimetyl-4-hydroxy-7-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom, opísaným v príklade 3 c, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-metoxybenzoát, sa získa požadovaný diester vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.
Výťažok: 62 %.
Rekryštalizáciou tohto produktu z etanolu sa získa analytická vzorka tohto produktu majúca formu svetlohnedých kryštálov.
Teplota topenia: 202 až 204 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 292 (M+H), elementárna analýza: C^Hj^NOg
C(%) H(%) N(%) vypočítané 57,73 4,50 4,81 nájdené 57,58 4,52 4,59.
Príklad 10
2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-metoxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
K miešanému roztoku dimetyl-4-hydroxy-5-metoxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,0 g, 3,58 mmol) v etanole (10 ml) sa pridá hydrazínhydrát (8,96 g, 179 mmol). Roztok sa potom za miešania zohrieva na teplotu 90 až 100 °C počas 3 hodín, pričom sa v priebehu tohto času vylúči žltá zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje a izolovaný žltý pevný podiel sa premyje etanolom a vysuší, pričom sa získa 0,85 g hydrazínovej soli 2,3-dihydro-10-hydroxy-9-metoxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu. Produkt sa povarí v kyseline octovej počas jednej hodiny, potom sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu, ktorý sa vysuší a rekryštalizuje (dvakrát) z dimetylsulfoxidu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 0,28 g (30 %), teplota topenia: 380 až 383 °C (rozkl.), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 260 (M+H), elementárna analýza: C12H9N3O4
C(%) H(%) N(%) vypočítané 55,60 3,50 16,21 nájdené 55,22 3,50 16,14, 'll-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,18 (s, 1H, vymeniteľný), 12,88 (s, 1H, vymeniteľný), 12,33 (s, 1H, vymeniteľný), 7,78 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,2, 1H), 3,91 (s, 3H).
Východiskový dimetyl-4-hydroxy-5-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) Kyselina 2-amino-6-metoxybenzoová
Roztok kyseliny 6-metoxy-2-nitrobenzoovej (3,25 g,
16.5 mmol) v etanole (180 ml) obsahujúci 10 % paládium na uhlí ako hydrogcnačný katalyzátor (0,30 g) sa hydrogenuje v Paarovom aparáte. Keď ustane spotreba vodíka, získaná hydrogenačná zmes sa sfiltruje cez rozsievkovú zeminu s cieľom odstránenia hydrogenačného katalyzátora a filtrát sa zahustí, pričom sa získa požadovaná kyselina benzoová vo forme svetlohnedého produktu.
Výťažok: 2,76 g (100%), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 168 (M+H).
b) 5-Metoxy-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)dión
K miešanému teplému roztoku (50 °C) kyseliny 2-amino-6-metoxybenzoovej (2,70 g, 16,2 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá bis(trichlórmetyl)karbonát (1,60 g, 5,38 mmol), potom sa vylúči zrazenina. Reakčná zmes sa udržiava na teplote 50 °C počas 30 minút, ochladí a znova sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 30 minút, potom sa ochladí, sfiltruje a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavého pevného produktu.
Výťažok: 2,95 g (94,6 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 194 (M+H).
c) Metyl-2-amino-6-metoxybenzoát
K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,06 g,
1.5 mmol) v metanole (7 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pridá 5-metoxy-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (2,90 g, 15,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 65 °C počas
14.5 hodiny, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a naleje do vody. Získaný roztok sa extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja.
Výťažok: 2,55 g (94 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 182 (M+H).
d) Dimetyl-4-hydroxy-5-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát
Roztok metyl-2-amino-6-metoxybenzoátu (1,30 g, 7,17 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (1,17 g, 8,23 mmol) v íerc-butanole (11 ml) sa zohrieval na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridá íerc-butoxid draselný (0,92 g, 8,23 mmol) a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 1,5-hodiny, pričom v priebehu tohto času sa z roztoku vylúči zrazenina.
Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, sfdtruje a izolovaný pevný podiel sa rozpusti vo vode. Získaný roztok sa okyslí IN kyselinou sírovou, pričom sa vylúči svetlohnedá zrazenina. Zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Výťažok: 1,35 g (65%).
Časť tohto produktu (0,28 g) sa rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny majúca formu bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,24 g, teplota topenia: 184 až 186°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 292 (M+H), elementárna analýza: C^HjjNOg .0,2 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 57,03 4,58 4,75 nájdené 56,99 4,40 4,70.
Príklad 11
2,3 -Dihydro-10-hydroxy-7-nitropyridazino [4,5-b] chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-nitrochinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina ako žlté kryštály.
Výťažok: 56 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C. Po rekryštalizácii z dimetylsulfoxidu: hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 275 (M+H), elementárna analýza: C] [HgN^lj.l.O (CH-ý^SO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,32 3,43 15,90 nájdené 44,32 3,53 15,98, 1 H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,57 (s, 1H, vymeniteľný), 12,53 (s, 1H, vymeniteľný), 12,04 (s, 1H, vymeniteľný), 9,00 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=9,0, 2,1 Hz, 1H). Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-nitrochinolín-2,3-dikarboxylát sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) Metyl-2-amino-4-nitrobenzoát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom, 0písaným v príklade 7b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije kyselina 2-amino-4-nitrobenzoová, sa získa požadovaný metylester vo forme oranžového kryštalického produktu.
Výťažok: 89,2 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 197 (M+H).
b) Dimetyl-4-hydroxy-7-nitrochinolín-2,3-dikarboxylát
Miešaná zmes metyl-2-amino-4-nitrobenzoát (6,00 g,
30,6 mmol) a dimetylacetylénkarboxylátu (4,99 g, 35,10 mmol) v ŕerc-butanole (70 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 24 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridá ďalšie množstvo dimetylacetyléndikarboxylátu (0,50 g, 3,5 mmol) a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas 18 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa k nej pridá íerc-butoxid draselný (3,94 g, 35,1 mmol), potom sa vylúči zrazenina. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny, ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu. Pevný podiel sa pridá k vode a rezultujúca zmes sa okyslí IN kyselinou sírovou. Vylúčený pevný podiel sa oddelí, premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaný diester.
Výťažok: 5,41 g (58 %).
Rekryštalizáciou časti tohto produktu z etanolu sa získa analytická vzorka diesteru majúca formu zeleného kryštalického produktu.
Teplota topenia: 234,5 až 235,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 307 (M+H), elementárna analýza: C13H10N2°7
C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,99 3,29 9,15 nájdené 50,83 3,24 9,07.
Príklad 12 7-Chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-7-chlórchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 68 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 248 (M+H), elementárna analýza: Cj jH^CIN-jOi
C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,36 2,44 16,98 nájdené 53,03 2,47 17,16,
H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d^) 11,65 (šir.s, 2H, vymeniteľný), 9,35 (s, 1H), 8,43 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,9, 1,7 Hz, 1H).
Východiskový dimetyl-7-chlórchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Dimetyl-4,7-dichlórchinolín-2,3-dikarboxylát
Zmes dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (5,0 g, 16,9 mmol) a oxychloridu fosforečného (18 g, 117,4 nmol) sa krátko zohreje na teplotu 90 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa k reakčnej zmesi rýchlo pridá ľadová voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná dichlór-zlúčenina vo forme kryštalického produktu. Rekryštalizáciou tohto produktu zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa analytická vzorka produktu majúca formu svetlohnedého kryštalického produktu.
Teplota topenia: 113 až 114°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 314 (M+H), elementárna analýza: C^HgC^NC^ .0,5 HjO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 48,39 3,12 4,53 nájdené 48,21 2,89 4,34.
b) Dimetyl-7-chlórchinolín-2,3-dikarboxylát
Miešaná zmes dimetyl-4,7-dichlórchinolín-2,3-dikarboxylátu (5,00 g, 15,9 mmol), mravčanu sodného (1,63 g, 23,9 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (0,92 g, 0,80 mmol) v bezvodom dimetylformamide (75 ml) sa zohrieva pod atmosférou dusíka na teplotu 90 až 95 °C počas 7 hodín. Nedochádza k žiadnej reakcii, takže sa reakčná zmes odplyní, potom sa k nej pridá ďalšie množstvo tetrakis(trifeny]fosfm)paládia(O) (0,92 g, 0,80 mmol) a reakčná zmes sa znova zohrieva na teplotu v rozsahu 90 až 95 °C počas 6 hodín. Ochladená reakčná zmes sa naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa gumovitý produkt (6,0 g). Rozotrením tohto zvyšku s etylacetátom a následnou filtráciou sa získa kryštalický produkt, o ktorom sa preukáže, že je tvorený dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátom.
Filtrát sa zahustí a zvyšok sa flash chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexá19 nu a etylacetátu v objemovom pomere 3 : 2. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný diester vo forme svetložltého kryštalického produktu.
Výťažok: 1,13 g (25,4 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 280 (M+H),
H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 9,15 (s, 1H), 8,33 (d,lH,J=9 Hz), 8,25 (d,lH,J=2 Hz), 7,86 (dd, 1H,J=9 Hz, 2 Hz), 3,93 (s,3H), 3,92 (s,3H).
extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia na získanie svetlopurpurového oleja, ktorý vykryštalizuje za vzniku purpurovo sfarbeného pevného produktu. Rekryštalizáciou tohto produktu z toluénu sa získa požadovaný diester vo forme slabo purpurovo sfarbeného kryštalického produktu.
Výťažok: 0,20 g (40 %), teplota topenia: 167 až 168°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 261 (M+H), elementárna analýza: C ,3^2^()4 .0,02 C5H5CH3
Príklad 13
10-Amino-2,3 -dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
K miešanému roztoku dimetyl-4-aminochinolín-2,3-dikarboxylátu (0,15 g, 0,58 mmol) v etanole (4 ml) sa pridá hydrazínhydrát (1,46 g, 29,2 mmol) a získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia žltej zrazeniny (0,12 g). Zrazenina sa potom v kyseline octovej (4,5 ml) zohrieva za miešania na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes sfiltruje a oddelený pevný produkt sa premyje kyselinou octovou a etylacetátom. Po vysušení na vzduchu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžového pevného produktu.
Výťažok: 0,13 g (68 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 229 (M+H), elementárna analýza: C] .1,7 CH3CO2H
C(%) H(%) vypočítané 60,22 4,68 nájdené 60,58 4,65
N(%)
10,69
10,55
Príklad 14
2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-jódpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-jódchinolín-2,3-dikarboxyIát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného žltého produktu.
Výťažok: 64 %, teplota topenia: vyššia ako 395 °C po rekryštalizácii z dimetylsulfoxidu, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 356 (M+H), elementárna analýza: CuHgJNjC^ .(CI^^SO
C(%) vypočítané 52,36 nájdené 52,26
H(%) N(%)
4,52 16,96
4,55 16,90,
C(%) H(%) vypočítané 36,04 2,79 nájdené 36,12 2,76
N(%)
9,70
9.83,
Ď [-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 10,03 (s, 1H, vymeniteľný), 6,69 (s, III, vyme1 H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,17 (s, 1H, vymeniteľný), 12,45 (s, 1H, vyniteľný), 8,45 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,57 (t,J=8,0 Hz, 1H).
Východiskový dimetyl-4-aminochinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Dimetyl-2-(2-kyanoanilino)fumarát
Roztok 2-aminobenzonitrilu (5,00 g, 42,3 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (6,42 g, 45,2 mmol) v terc-butanole (70,5 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod dusíkovou atmosférou počas 12 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa vylúčená zrazenina izoluje filtráciou. Oddelený pevný podiel sa premyje chladným metanolom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa pevný žltý produkt (4,88 g). Rekryštalizáciou tohto produktu z metanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu.
Výťažok: 4,39 g (39,9 %), teplota topenia: 116,5 až 117,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 261 (M+H), elementárna analýza: C43H12N2O4
C(%) H(%) N(%)
10,76
10,84.
vypočítané 60,00 4,65 nájdené 60,03 4,67
b) Dimetyl-4-aminochinolín-2,3-dikarboxylát
K miešanej suspenzii dimetyl-2-(2-kyanoanilino)fumarátu (0,50 g, 1,92 mmol) v íerc-butanole sa pod dusíkovou atmosférou pridá rerc-butoxid draselný (0,23 g, 1,92 mmol) v jednej dávke, potom sa vylúči hutná žltá zrazenina. Reakčná zmes sa potom zohreje počas 0,5 hodiny na teplotu 60 °C a potom ešte 20 minút na teplotu 75 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené meniteľný), 12,35 (s, 1H, vymeniteľný), 8,55 (d,J=l,2 Ηζ,ΙΗ), 7,99 (d,J=8,4 Ηζ,ΙΗ), 7,87 (dd,J=8,4, 1,2 Ηζ,ΙΗ).
Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-jódchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-(3-Jódfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 8a, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije 3-jódanilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho produktu.
Výťažok: 93 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 291 (M+H).
b) 6-Jód-lH-indol-2,3-dión
K miešanej teplej (60 až 65 °C) koncentrovanej kyseline sírovej (100 ml) sa v malých dávkach pridá N-(3-jódfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid (61 g, 210 mmol) tak, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila 75 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes zohrieva počas 5 minút na teplotu 80 °C, potom sa ochladí a naleje na ľad. Získaná zmes sa sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje vodou a vysuší, pričom sa získa zmes 4-jód-lH-indol-2,3-diónu a 6-jód-lH-indol-2,3-diónu vo forme oranžového pevného produktu.
Požadovaný 6-jód-izomér sa oddelí od 4-jód-izoméru nasledujúcim spôsobom.
Uvedeným spôsobom získaná izomérna zmes sa rozpustí v 2N vodnom roztoku hydroxidu sodného (750 ml). Získaná temná zmes sa sfiltruje s cieľom oddelenia malého množstva nerozpusteného pevného podielu a filtrát sa 0kyslí na hodnotu pH 5,5 15 % vodným roztokom kyseliny octovej, potom sa vylúči oranžovočervená zrazenina. Zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli počas jednej hodiny, potom sa sfiltruje s cieľom oddelenia rezultujúceho pevného podielu, ktorý má oranžovo-červené sfarbenie a ktorý' je cel20 kom tvorený 4-jód-lH-indol-2,3-diónom. Výťažok: 36,7 g (63,6 %), teplota topenia: 259 až 260 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 274 (M+H). Filtrát sa okyslí na hodnotu pH 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom sa vylúči oranžová zrazenina Zrazenina sa oddelí, premyje vodou a vysuší, pričom sa výlučne získa 6-jód-lH-indol-2,3-dión vo forme svetlooranžovej pevnej látky.
Výťažok: 11,2 g (19,5 %), teplota topenia: 272 až 273 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 274 (M+H).
c) 7-Jód-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión
K miešanému teplému roztoku (80 °C) 6-jód-lH-indol-2,3-diónu (3,0 g, 11 mmol) v kyseline octovej (10 ml) a anhydridu kyseliny octovej (10 ml) sa po malých dávkach pridá oxid chrómový (1,83 g, 18,3 mmol), pričom sa udržiava teplota reakčnej zmesi v teplotnom rozsahu 80 až 90 °C. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu 80 °C počas 10 minút, potom sa ochladí a naleje do vody. Rezultujúca zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný produkt sa vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 2,6 g (81,8 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 290 (M+H).
d) Metyl-2-amino-4-jódbenzoát
K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,048 g,
1,2 mmol) v metanole (4,5 ml) sa pridá 7-jód-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (2,6 g, 9,0 mmol). Zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 7 hodín a získaný roztok sa ochladí, naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa raz premyjú zriedeným hydroxidom sodným, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedého oleja, ktorý pomaly kryštalizuje.
Výťažok: 2,0 g (80 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 278 (M+H).
e) Dimetyl-7-jód-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-jódbenzoát, sa získa požadovaný surový diester vo forme zeleného pevného produktu (2,6 g, 92 %). Tento materiál sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9,5:0,5, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Výťažok: 0,85 g (30 %), teplota topenia: 243 až 244 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 388 (M+H), elementárna analýza: C^HjqJNOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 40,33 2,60 3,62 nájdené 40,26 2,77 3,54.
Príklad 15 7-Bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije dietyl-7-bróm-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého kryštalického produktu.
Výťažok: 91 %, teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 308 (M+H), elementárna analýza: Cj]HgBrN3O3.0,l CH3CO2H.0,35 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 41,98 2,23 13,11 nájdené 41,98 2,14 13,04, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6)
13,18 (s, 1H, vymeniteľný), 12,45 (s, 1H, vymeniteľný), 12,29 (s, 1H, vymeniteľný), 8,34 (s, 1H), 8,18 (s,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,70 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ).
Východiskový dietyl-7-bróm-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-(3-Brómfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8a, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije 3-brómanilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 93 %.
b) 6-Bróm-lH-indol-2,3-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije N-(3-brómfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžového pevného produktu. Výťažok: 28,5 %, teplota topenia: 278 až 278,5 °C, elementárna analýza: CgH^BrNC^ .0,57 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 40,66 2,19 5,93 nájdené 40,66 2,14 5,96.
Izomémy 4-bróm-lH-indol-2,3-dión sa taktiež získa (58,0 %) spôsobom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14b. Tento produkt sa izoluje vo forme oranžovočerveného pevného produktu.
Teplota topenia: 274,5 až 277 °C, elementárna analýza: CgH3BrNO2 .0,05 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,34 1,82 6,17 nájdené 42,31 1,77 6,31.
c) 7-Bróm-2H-3, l-benzoxazín-2,4(lH)-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 6-bróm-lH-indol-2,3-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 82 %, teplota topenia: 280 až 281 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 242, 244 (M+H).
d) Dietyl-7-bróm-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
K miešanej zmesi diéty loxosukcinátu vo forme sodnej soli (1,31 g, 6,23 mmol) v dimetylformamide (15 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá roztok 7-bróm-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-diónu (1,50 g, 6,20 mmol) v dimetylformamide (15 ml). Rezultujúca reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 130 °C počas 2,5-hodiny, potom sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metylénchloridu v objemovom pomere 5 : 95. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia. Pevný zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a vody, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného svetlohnedého produktu. Výťažok: 0,54 g (24 %), teplota topenia: 233,5 až 234,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 368, 369 (M+H), elementárna analýza: Cjjlíj^BrNOg .0,3 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 48,22 3,93 3,74 nájdené 48,13 3,80 3,68.
Príklad 16
Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu s anhydridom kyseliny octovej v pyridíne
Zmes 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-
b]chinolin-l,4-dión (1,60 g, 6,07 mmol), pripraveného v príklade 2, v pyridíne (25 ml) a anhydride kyseliny octovej (25 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Získaná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, mieša sa počas troch hodín a sfiltruj e. Izolovaný pevný podiel sa postupne premyje anhydridom kyseliny octovej a petroléterom. Získaný pevný produkt sa potom vysuší za vákua pri teplote 100 °C, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavého pevného produktu. Výťažok: 1,78 g (84 %), teplota topenia: 273 až 274 °C, elementárna analýza: C] jÍ IjqCINjOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,8 2,90 12,08 nájdené 51,8 3,05 12,14, ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6)
12,99 (šír.s, 1 H,vymeniteľný), 8,17 (d,J=8,7Ηζ,ΙΗ), 8,15 (d,J=2,0 Hz, 1 H), 7,52 (dd,J=8,7, 2,0 Ηζ,ΙΗ). 2,66 (s,3H), 2,40 (s, 3H).
Príklad 17 l-(Acetyloxy)-7-chlór-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolin-4(3H)-ón
Produkt získaný v príklade 16 (3,0 g, 8,6 mmol) sa zohrieva vo forme roztoku v zmesi anhydridu kyseliny octovej (10 %) a kyseliny octovej (100 ml) na teplotu varu pod spätným chladičom až do okamihu, keď sa získa číry žltý roztok. Získaný miešaný roztok sa rýchlo ochladí na ľadovom kúpeli, potom sa vylúči zrazenina. Zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa premyje zmesou anhydridu kyseliny octovej (10 %) a kyseliny octovej (10 ml). Po troch dňoch sa získa z filtrátu ďalší pevný podiel filtráciou. Získané pevné podiely sa zlúčia a rekryštalizujú zo zmesi anhydridu kyseliny octovej (10 %) a kyseliny octovej (125 ml), potom sa po 24 hodinovom sušení za vákua pri teplote 100 °C získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého prášku.
Výťažok: 1,4 g (53 %), teplota topenia: vyššia ako 300 °C, elementárna analýza: C13H8CIN3O4
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,1 2,64 13,75 nájdené 50,6 2,80 13,70, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg)
13,13 (s,1H,vymeniteľný), 12,78 (šir.s, 1 H,vymeniteľný),
8,18 (d,J=8,8 Ηζ,ΙΗ), 8,12 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,50 (dd,J=8,8,2,0 Hz, 1H), 2,38 (s,3H).
Príklad 18
Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino [4,5-b] chinolín-1,4-diónu a hydrocinnamoylchloridu v pyridíne
Zmes 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b] chinolín-1,4-diónu (0,50 g, 1,9 mmol), pripraveného v príklade 2, a hydrocinnamoylchloridu (1,28 g, 7,6 mmol) v pyridíne (7,5 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, potom sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a dôjde k solidifikácii reakčnej zmesi. Po dvoch hodinách pri laboratórnej teplote sa ochladená reakčná zmes (na kúpeli metanolu a ľadu) zriedi ľadovou vodou (25 ml) a pevný podiel sa rozdrví s použitím sklenenej tyčinky za vzniku voľne tečúcej vodnej suspenzie. Po 5 minútovom miešaní sa suspenzia sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa znova resuspenduje v 50 % vodnom metanole (25 ml, ľadovo chladný), suspenzia sa intenzívne mieša počas 5 minút a sfiltruje. Izolovaný pevný podiel sa premyje 50 % vodným metanolom (10 ml, ľadovo chladný) a potom metanolom (5 ml, ľadovo chladný). Pevný podiel sa na filtri odsaje do sucha prúdom dusíka, pričom sa po
2,5 dennom sušení za vákua pri teplote 100°C získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Výťažok: 0,93 g (93 %), teplota topenia: 277 až 279 °C, elementárna analýza: CjgH^ClN-jOj .0,3 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 65,3 4,27 7,88 nájdené 65,3 4,29 7,89,
H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg)
13,00 (šir.s, 1 H,vymeniteľný), 8,19 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,15 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,53 (dd,J=8,7, 2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,35-7,19 (πι,ΙΟΗ), 3,37-3,33 (m,2H), 3,06-2,95 (m,6H).
Príklad 19
7-Chlór-10-hydroxy-1 -(3-fenylpropionyloxy)pyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón
Zmes 7-chlór-2,3-dihydro- 10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu (0,60 g, 2,3 mmol), pripraveného v príklade 2, a hydrocinnamoylchloridu (1,15 g, 6,84 mmol) v pyridíne (9 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu roztok stuhne. Po dvoch hodinách pri laboratórnej teplote sa zmes zriedi vodou (60 ml) a pevný podiel sa rozdrví sklenenou tyčinkou, pričom sa získa voľne tečúca vodná suspenzia, ktorá sa mieša počas jednej hodiny. Pevný podiel sa oddelí, premyje vodou (10 ml) a znova suspenduje v 50 % vodnom metanole (60 ml). Po 15 minútovom miešaní sa suspenzia sfiltruje a pevný podiel sa premyje 50 % vodným metanolom (10 ml) a odsaje do sucha prúdom dusíka, pričom sa získa svetlohnedý' pevný produkt. Tento produkt sa potom suší počas 2,5 dňa za vákua pri teplote 100°C, potom sa «kryštalizuje zo zmesi dimetylsulfoxidu a metanolu. Po 24 hodinovom sušení za vákua pri teplote 100°C sa získa požadovaný produkt vo forme belavého prášku.
Výťažok: 0,40 g (44 %), teplota topenia: vyššia ako 300 °C, elementárna analýza: C^HjqClNjOq .0,3 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 60,0 3,65 10,50 nájdené 60,1 3,69 10,56,
SK 280336 Β6 *1 [-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg)
13,12 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,81 (šir.s,lH,vymeniteľný),
8,19 (d,.1=8,7 Hz, 1 H), 8,12 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,49 (dd,J=2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,36-7,20 (m,5H), 3,04 (s,4H).
Príklad 20 6-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dietyl-8-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného podielu. Výťažok: 86 %, teplota topenia: vyššia ako 390 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 264 (M+H), elementárna analýza: C j (HgClNjOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,12 2,29 15,94 nájdené 50,05 2,28 16,09, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6)
12,67 (s,2H,vymeniteľný), 11,87 (šir. s, 1 H,vymeniteľný), 8,25 (d,J=8,3 Ηζ,ΙΗ), 8,15 (d,J=7,5 Ηζ,ΙΗ). 7,57 (t,J=8,0 Ηζ,ΙΗ).
Východiskový dietyl-8-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 8-Chlór-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7-chlór-lH-indol-2,3-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu.
Výťažok: 56,4 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 198 (M+H).
b) Dietyl-8-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
K miešanej zmesi dietyloxosukcinátu vo forme sodnej soli (2,31 g, 11,0 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 8-chlór-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (2,17 g, 11,0 mmol). Získaná zmes sa pomaly zohrieva na teplotu 130 °C, potom sa na tejto teplote udržiava počas 2,5-hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do vody a získaná zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyjú vodou a soľankou, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa olejovitý produkt. Tento produkt sa chromatografúje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja, ktorý pomaly prechádza na svetlohnedý kryštalický produkt. Výťažok: 0,700 g (19,7 %).
Časť tohto produktu (0,150 g) sa rekryštalizuje zo zmesi toluénu a hexánu, pričom sa získa analytická vzorka produktu vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 0,050 g, teplota topenia: 98 až 99 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 324 (M+H), elementárna analýza: CjjH^NOjCI .0,1 C^II^
C(%) H(%) N(%) vypočítané 56,38 4,67 4,21 nájdené 56,38 4,83 4,19.
Príklad 21
8-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-6-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu. Výťažok: 75 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 264 (M+H), elementárna analýza: CjjHgClN^Og .0,15 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,61 2,38 15,78 nájdené 49,63 2,33 15,63, 'll-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6)
13,35 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,44 (s, 1 H,vymeniteľný), 12.26 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,19 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 8,16 (d,J=9,0 Ηζ,ΙΗ), 7,99 (dd,J=9,0, 2,0 Ηζ,ΙΗ).
Východiskový dimetyl-6-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim postupom.
a) Metyl-2-amino-5-chlórbenzoát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 9c, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije kyselina 2-amino-5-chlórbenzoová, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Výťažok: 88,9 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 186 (M+H).
b) Dimetyl-6-chlúr-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 1 lb, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-5-chlórbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 71,6 %.
Časť tohto produktu (0,25 g) sa rekryštalizuje z metanolu, pričom sa získa analytická vzorka produktu vo forme slabožltého kryštalického produktu.
Výťažok: 0,16 g, teplota topenia: 228 až 230 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 296 (M+H), elementárna analýza: C|jH|qC1NO5 .0,2 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,17 3,50 4,68 nájdené 52,20 3,61 4,50.
Príklad 22
2,3-Dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-5-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu. Výťažok: 76 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 258 (M+H), elementárna analýza: CjjHjjNjOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 60,70 4,31 16,33 nájdené 60,47 4,42 16,29, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,03 (s,2H,vymeniteľný), 12,33
SK 280336 Β6 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,04 (d, J=8,l Ηζ,ΙΗ), 7,79 (t,J=7,6 Ηζ,ΙΗ), 7,31 (d, J=7,1 Ηζ,ΙΗ), 3,32 (q,J=7,4 Hz,2H), 1,23 (t,J=7,4 Hz,3H).
Východiskový dimetyl-5-etyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 5-Jód-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14c, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije 4-jód-lH-indol-2,3-dión (pripravený a oddelený ako vedľajší produkt v príklade 14b), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu. Výťažok: 69,8 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 290 (M+H).
b) Metyl-2-amino-6-jódbenzoát
K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,35 g, 8,8 mmol) v metanole (31 ml) sa pridá 5-jód-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (18,5 g, 64,0 mmol). Zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 1,5-hodiny. Potom sa pridá ďalšie množstvo hydroxidu sodného (0,10 g, 2,5 mmol) k reakčnej zmesi a v miešaní pri teplote 60 °C sa pokračuje počas ďalšej jednej hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Etylacetát sa postupne premyje vodou, soľankou, zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a vodou. Po vysušení nad síranom horečnatým sa etylacetát sfiltruje a zahustí, pričom sa ako zvyšok získa požadovaný ester vo forme hnedého oleja.
Výťažok: 13,9 g, (78,4 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 278 (M+H).
c) Metyl-2-amino-6-ctylbenzoát
K miešanej zmesi chloridu zinočnatého (8,6 g, 63 mmol, predbežne vysušený počas 2 hodín za vysokého vákua pri teplote 200 °C) v tetrahydrofuráne (105 ml) sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá roztok etylmagnéziumchloridu (63 mmol) v dietyléteri (31,5 ml). Po ukončení prídavku sa k rezultujúcej hutnej bielej zmesi pridá dich lór [ 1,1 '-bis(difenylfosfmo)ferocén]paládium(II) (0,107 g, 0,126 mmol) a potom ešte po kvapkách metyl-2-amino-4-jódbenzoát (3,5 g, 12,6 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Rezultujúca reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2,5 hodiny, potom sa pomaly naleje do vody (300 ml). Vodná zmes sa potom extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánov a dietyléteru v objemovom pomere 8,5 : 1,5, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný ester vo forme svetložltého oleja.
Výťažok: 1,0 g (43,5 %) hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 180 (M+H), ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 7,04 (t,J=7,8,lH), 6,53 (d,J=8,2,lH), 6,42 (d,J=7,l,lH), 5,55 (s,2H,vymeniteľný), 3,80 (s,3H), 2,59 (q,J=7,5,lH), 1,08 (t, J=7,5,3H).
d) Dimetyl-5-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-etylbenzoát, sa získa požadovaný diester vo forme hnedého pevného produktu.
Výťažok: 81 %.
Časť tohto produktu (0,20 g) sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru, pričom sa získa analytická vzorka produktu vo forme belavej pevnej látky.
Výťažok: 0,07 g, teplota topenia: 111 až 114 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 290 (M+H), elementárna analýza: CjjHjjNOj .1,0 HjO
C(%) H(%) vypočítané 58,63 5,58 nájdené 58,43 5,60
N(%)
4,56
4,61.
Príklad 23
2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-propylpyridazino[4,5-bjchinolin-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-5-propylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 73 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 272 (M+H), elementárna analýza: C^HjjNjOj
C(%) vypočítané 61,99 nájdené 61,69
H(%) N(%)
4,83 15,49
4,87 15,40,
Úl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,03 (s,2H,vymeniteľný), 12,34 (s, 1 H, vy meniteľný), 8,03 (d,J= 8,3,1H), 7,76 (t,J=8,0,lH), 7,27 (d,J=7,2,lH), 3,25 (t,J=7,4 2H), 1,60 (m,2H), 0,96 (t,.1=7,4,3 H).
Východiskový dimetyl-4-hydroxy-5-propylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Metyl-2-amino-6-propylbenzoát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 22c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková zlúčenina použije n-propylmagnéziumchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bledožltého oleja.
Výťažok: 50,6 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 194 (M+H), ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 7,03 (t,J=8,0,1H), 6,57 (d,J=8,0,lH), 6,39 (d,J=8,0,lH), 5,55 (s,2H,vymeniteľný), 3,78 (s,3H), 2,53 (t,2H,čiastočne prekrytý DMSO-píkom), 1,45 (m,2H), 0,86 (t,J=7,5,3H).
b) Dimetyl-4-hydroxy-5-propylchinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-propylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého produktu.
Výťažok: 80 %.
Časť tohto produktu (0,40 g) sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru, pričom sa získa analytická vzorka produktu vo forme bielych kryštálov.
Výťažok: 0,29 g, teplota topenia: 151 až 153 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 304 (M+H), elementárna analýza: c16h17n05
C(%) H(%) vypočítané 63,36 5,65 nájdené 63,27 5,65
N(%)
4,62
4,58.
Príklad 24
7,9-Dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-8-metoxypyridazino[4,5-b]-chinolín-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxy-6-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa
SK 280336 Β6 požadovaná zlúčenina vo forme oranžovohnedej pevnej látky (po rekryštalizácii zo zmesi dimetylsulfoxidu a vody). Výťažok: 62 %, teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 328 (M+H), elementárna analýza: C12H7CI2N3O4 .0,03 (CHj)2SO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 43,83 2,19 12,72 nájdené 43,45 2,28 13,11, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,47 (s,2H, vymeniteľný), 12,43 (s,1H,vymeniteľný), 8,25 (s, 1H), 3,89 (s,3H). Východiskový dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxy-6-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 3,5-Dichlór-4-metoxyanilín
Miešaná zmes 2,6-dichlór-4-nitroanizolu (4,6 g, 21 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (23,4 g, 104 mmol) v etanole (72 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody, ktorá sa potom zalkalizuje do zásaditej reakcie 2 N hydroxidom sodným. Získaná zmes sa sfiltruje cez rozsievkovú zeminu a filtrát sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené etylacetátové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sflltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltohnedého pevného produktu.
Výťažok: 3,3 g (83,7 %), teplota topenia: 80 až 81 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 192 (M+H).
b) N-(terc-Butoxykarbony])-3,5-dichlór-4-metoxyanilín
Roztok 3,5-dichlór-4-metoxyanilínu (7,76 g, 40,4 mmol) a di-terc-butylkarbonátu (17,6 g, 80,8 mmol) v tetrahydrofuráne (38 ml) sa mieša pod atmosférou dusíka pri laboratórnej teplote počas 66 hodín. Reakčná zmes sa zahusti a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, ktorý sa postupne premyje IN hydroxidom sodným, soľankou a vodou, potom sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí, pričom sa získa hnedý olej (21 g), ktorý pomaly kryštalizuje. Tento produkt sa suspenduje v hexáne a potom sa získaná suspenzia sfiltruje s cieľom oddelenia požadovaného produktu vo forme bielych kryštálov (7,5 g). Ďalší podiel produktu (2,3 g, celkový výťažok = 83 %) sa získa chromatografiou zvyšku, získaného zahustením filtrátu po sfiltrovaní suspenzie, na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 85 : 15. Rekryštalizáciou časti tohto produktu zo zmesi dietyléteru a hexánu sa získa analytická vzorka produktu vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 115-116 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 292 (M+H), elementárna analýza: C12H15CI2NO3
C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,33 5,17 4,79 nájdené 49,38 5,18 4,74.
c) Kyselina 2-(íerc-butoxykarbonylamino)-4,6-dichlór-5-metoxybenzoová
K chladnému (-110 °C) miešanému roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-3,5-dichlór-4-metoxyanilínu (5,0 g, 17,1 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá roztok rerc-butyllítia v pentáne [21,1 ml (35,9 mmol) 1,7M roztoku]. V priebehu tohto prídavku sa teplota reakčnej zmesi udržiava v teplotnom rozsahu od -102 do -103 °C počas 3,5 hodiny. K chladnej reakčnej zmesi sa po jej samovoľnom zohriatí na teplotu -75 °C pridá rozdrvený suchý ľad a zmes sa naleje do vody. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa žltý olej (3,5 g). Vodná vrstva sa uschová.
Uvedený žltý olej sa znova rozpustí v etylacetáte, ktorý sa potom päťkrát extrahuje IN roztokom hydroxidu sodného. Zlúčené zásadité extrakty sa potom okyslia kyselinou chlorovodíkovou a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa rozotrie s hexánom a získaná zmes sa sfiltruje s cieľom oddelenia požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bielych kryštálov (0,43 g). Pretože premytie hydroxidom sodným neodstránilo celé množstvo požadovanej kyseliny karboxylovej z etylacetátového roztoku, etylacetát sa znova zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9 : 1, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa ďalší podiel karboxylovej kyseliny vo forme bielych kryštálov.
Pôvodná uschovaná vodná vrstva sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené etylacetátové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia, pričom sa získa biely olejovitý produkt. Rozotrením produktu zo zmesi dietyléteru a hexánu sa získa ďalší podiel požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bielych kryštálov (2,16 g, celkový výťažok = 3,2 g, 56 %). Rekryštalizáciou časti tohto produktu zo zmesi dietyléteru a hexánu sa získa analytická vzorka produktu vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 135 až 136 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 336 (M+H), elementárna analýza: C13H25C12NO5
C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,45 4,50 4,17 nájdené 46,73 4,62 4,22.
d) Metyl-2-(Zerc-butoxykarbonylamino)-4,6-dichlór-5-metoxybenzoát
K chladnému (chladenému na ľadovom kúpeli) miešanému roztoku kyseliny 2-(/<?rc-biitoxykarbonylamino)-4,6-dichlór-5-metoxybenzoovej (2,0 g, 5,9 mmol) v 20 ml bezvodého dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka pridá hydrid sodný (0,24 g, 5,9 mmol). Vylúčená zrazenina sa za miešania znova pozvoľne rozpustí. K získanému miešanému roztoku sa potom pridá jódmetán (8,4 g, 59 mmol). Po 1,5 hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje éterom. Zlúčené éterové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja. Výťažok: 2,0 g (96 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 350 (M+H), I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 9,33 (s,lH), 7,52 (s,lH), 3,81 (s,6H), 1,44 (s,9H).
e) Metyl-2-amino-4,6-dichlór-5-metoxybenzoát
Roztok metyl-2-(lerc-butoxykarbonylamino)-4,6-dichlór-5-metoxybenzoátu (2,3 g, 6,6 mmol) a kyseliny trifluóroctovej (6,0 g, 53 mmol) v metylénchloride (23 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa potom premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja.
Výťažok: 87 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 250 (M+H), 'tl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MIIz, DMSO-d6) 6,82 (s,lH), 5,71 (s,2H), 3,83 (s,3H), 3,68 (s,3H).
f) Dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxy-6-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4,6-dichlór-5-metoxybenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Časť tohto produktu sa rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa analytická vzorka požadovaného diesteru vo forme svetlohnedých kryštálov. Teplota topenia: 210 až 211 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 360 (M+H), elementárna analýza: C^H] jCljNOg .1,0 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,47 3,46 3,70 nájdené 44,40 3,44 3,61.
Príklad 25
2,3-Dihydro-10-hydroxy-7,8,9-trichlórpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0pisaným v príklade 6 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-5,6,7-trichlórchinolín-l,4-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého produktu (44 %). Rekryštalizáciou z dimetylsulfoxidu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme žltohnedého pevného produktu.
Teplota topenia: vyššia ako 390 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 332 (M+H), elementárna analýza: CjjH^CIjNjOj .1,0 (CHj^SO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 38,02 2,45 10,23 nájdené 37,94 2,46 10,36, 1 H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,25 (s, 1 H,vymeniteľný),
12,52 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,23 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,33 (s,lH).
Východiskový dimetyl-4-hydroxy-5,6,7-trichlórchinolín-l,4-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-(tezv-Butoxykarbonyl)-3,4,5-trichlóranilín
Roztok 3,4,5-trichlóranilínu (5,0 g, 25,5 mmol) a diferc-butyldikarbonátu (8,35 g, 38,3 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, ochladí sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere meniacom sa od 9,5 : 0,5 do 9,0 : 1,0, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálov. Výťažok: 4,7 g, 62 % teplota topenia: 119,5 až 120,5 °C, elementárna analýza: Cj jH^CljNC^
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,55 4,08 4,72 nájdené 44,47 4,08 4,64.
b) Kyselina 2-(íerc-butoxykarbonylamino)-4,5,6-trichlórbenzoová
K chladnému (-110°C) miešanému roztoku N-(ŕerc-butoxykarbonyl)-3,4,5-trichl6ranilínu (2,0 g, 6,7 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa po kvapkách pridá terc-butyllítium (8,3 ml, 1,7M roztoku, 14,2 mmol) v pentáne. Teplota reakčnej zmesi sa v priebehu tohto prídavku udr žiava v teplotnom rozsahu od -100 do -110 °C a potom po ukončení prídavku ešte počas 3,5 hodiny pri teplote -110 °C. K chladnej reakčnej zmesi sa potom pridá rozdrvený suchý ľad a reakčná zmes sa po zohriatí na teplotu -75 °C naleje do vody. Získaná zmes sa extrahuje éterom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia. Vodná vrstva sa uschová.
Zvyšok získaný z éterových extraktov sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučného činidla tvoreného zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 96 : 4, potom sa z príslušnej frakcie eluátu získa požadovaná karboxylová kyselina vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 0,40 g.
Pôvodná uschovaná vodná vrstva sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje éterom. Zlúčené éterové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej metylénchloridom a metanolom v objemovom pomere 96 : 4, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa biely pevný produkt. Tento pevný produkt sa rozotrie s hexánom (s cieľom odstránenia kyseliny pivalovej) a získaná zmes sa sfiltruje, pričom sa oddelí požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 0,55 g (celkový výťažok = 41 %).
Rekryštalizáciou časti tohto produktu zo zmesi dietyléteru a hexánu sa získa analytická vzorka požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 135 až 137 °C (rozkl.), elementárna analýza: C^H^NO^lj .1,25 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 39,69 4,02 3,86 nájdené 39,48 3,62 3,62.
c) Metyl-2-(íerc-butoxykarbonylamino)-4,5,6-trichlórbenzoát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 24d s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije N-(íerc-butoxykarbonyl)-3,4,5-trichlóranilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (74 %, po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánov a dietyléteru v objemovom pomere 9 : 1). Analytická vzorka požadovaného metylesteru karboxylovej kyseliny sa získa rekryštalizáciou z éteru vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 141,5 až 142,5 °C, elementárna analýza: C13K14CI3NO4
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,03 3,98 3,95 nájdené 44,29 4,10 3,87.
d) Metyl-2-amino-4,5,6-trichlórbenzoát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 24e, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-4,5,6-trichlórbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 98 %.
Rekryštalizáciou časti tohto produktu zo zmesi hexánu a dietyléteru sa získa analytická vzorka produktu majúca formu bielych kryštálov.
Teplota topenia: 123 až 124 °C, elementárna analýza: CgHgCIjNC^
C(%) H(%) N(%) vypočítané 37,76 2,38 5,50 nájdené 37,90 2,40 5,47.
SK 280336 Β6
e) Dimetyl-4-hydroxy-5,6,7-trichlórchinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 11b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4,5,6-trichlórbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 87 %.
Rekryštalizáciou časti tohto produktu z dietyléteru sa získa analytická vzorka požadovaného diesteru vo forme svetlohnedých kryštálov.
Teplota topenia: 227 až 228 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 364 (M+H), elementárna analýza: CigHgClgNOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,83 2,21 3,84 nájdené 42,60 2,34 3,80.
Príklad 26
7-Bróm-2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-bJchinolín-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opisaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-7-bróm-5-etyl-4-hydrochinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej látky. Výťažok: 60 %, teplota topenia: 380 až 382 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 336 (M+H), elementárna analýza: CjgHjgBrNgOg .1,0 CH3CO2H
C(%) H(%) N(%) vypočítané 45,47 3,56 10,61 nájdené 45,52 3,58 10,77,
H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,0 (s, 1 H, vymeniteľný),
12,8 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,39 (s,lH, vymeniteľný), 8,23 (s,lH), 7,48 (s,lH), 3,29 (prekryté vodným píkom), 1,21 (t,J~7,2 Hz,3H).
Východiskový dimetyl-7-bróm-5-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 3-Bróm-5-etylanilín
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 24a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-bróm-5-etylnitrobenzén (pripravený metódou opísanou P. Leeson-om v európskej patentovej prihláške 0303387 Al (1988)), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja. Výťažok: 74 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 200 (M+H), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, CDCI3) 6,73 (s,lH), 6,65 (s,lH), 6,42 (s, 1H), 3,65 (šir.s,2H, vymení teľný), 2,50 (q,J=7,5 Hz,2H), 1,18 (t, J=7,5 Hz,3H).
b) N-(3-Bróm-5-etylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-bróm-5-etylanilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 91 %.
Rekryštalizáciou časti tohto produktu z toluénu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedých kryštálov.
Teplota topenia: 176,5 až 177,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 271 (M+H), elementárna analýza: C10HllBrN2°2
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,30 4,09 10,33 nájdené 44,30 4,16 10,23.
c) 6-Bróm-4-etyl-1 H-indol-2,3-dión
K miešanému teplému (65 až 75 °C) roztoku koncentrovanej kyseliny sírovej (29 ml) sa po malých dávkach pridáva N-(3-bróm-5-etylfenyl)-2-(hydroxy-imino)acetamid (16,36 g, 60,4 mmol) tak, aby sa teplota reakčnej zmesi nachádzala v teplotnom rozsahu od 65 do 75 “C. Po skončení prídavku sa reakčná zmes zohrieva na teplotu 80 °C počas 10 minút, potom sa ochladí a naleje na ľad. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa oranžový pevný produkt (15 g), ktorý' je tvorený dvoma izomémymi lH-indol-2,3-diónmi. Izoméry sa rozdelia chromatograficky s použitím elučnej sústavy tvorenej najskôr hexánom a potom zmesou hexanu a etylacetátu v objemovom pomere 8 : 2, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 3,05 g (20 %).
Po rozotretí časti produktu zo zmesí hexanu a acetónu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme žltých kryštálov.
Teplota topenia: 229 až 230,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 254 (M+H), elementárna analýza: C|QHgBrNO2
C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,27 3,17 5,51 nájdené 47,11 3,27 5,64.
Izoméma zlúčenina tvorená 4-bróm-6-etyl-1 H-indol-2,3-diónom sa pri uvedenej chromatografii izoluje vo forme oranžovej pevnej látky.
Výťažok: 11,7 g (76,5 %).
Rekryštalizáciou časti tohto produktu z etylacetátu sa získa analytická vzorka uvedeného produktu vo forme 0ranžových kryštálov.
Teplota topenia: 219 až 220 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 254 (M+H), elementárna analýza: C j gHgBrNC^
C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,27 3,17 5,51 nájdené 47,11 3,27 5,50.
d) 7-Bróm-5-etyl-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión
Miešaný roztok 6-bróm-4-etyl-lH-indol-2,3-diónu (2,64 g, 10,4 mmol) a hexahydrátu horečnatej soli ky seliny monoperoxyftalovej (80% čistota, 3,54 g, 5,73 mmol) v ľadovej kyseline octovej (30 ml) sa mieša pri teplote 60 °C počas jednej hodiny, pričom sa v priebehu tohto času vylúči zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa potom naleje do chladnej vody a získaná zmes sa sfíltruje s cieľom oddelenia požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedého produktu.
Výťažok: 2,04 g, (73 %).
Rekryštalizáciou časti tohto produktu zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 208,5 až 210,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 270 (M+H), elementárna analýza: CjgHgBrNOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,49 2,99 5,19 nájdené 44,32 3,05 5,14.
e) Metyl-2-amino-4-bróm-6-etyľbenzoát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom o písaným v príklade 8d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7-bróm-5-etyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja.
Výťažok: 94 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 258 (M+H), ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 6,80 (d,J=l,9 Ηζ,ΙΗ), 6,59 (d,J=l,9 Ηζ,ΙΗ), 5,85 (s,2H), 3,79 (s,3H), 2,58 (q,J=7,5 Hz,2H), 1,07 (t,J=7,5 IIz,3H).
f) Dimetyl-7-bróm-5-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opisaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-bróm-6-etylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlozeleného pevného produktu.
Výťažok: 90 %.
Časť surového produktu sa chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 85 : 15 a silikagélu, potom sa produkt získaný z eluátu rekryštalizuje zo zmesi toluénu a dietyléteru, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme analytickej vzorky.
Teplota topenia: 115 až 117°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 368 (M+H), elementárna analýza: C^H^BrNC^ .1,0 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,65 4,18 3,63 nájdené 46,69 4,17 3,64.
Príklad 27
7,9-Ditrifluórmetyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]-chinolin-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimku spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-5,7-ditrifluórmetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát a že sa roztok kyseliny octovej zriedi vodou s cieľom vyzrážania produktu, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Teplota topenia: vyššia ako 380 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 366 (M+H), elementárna analýza: c13h5F6n3°3
C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,76 1,38 11,51 nájdené 42,59 1,46 11,28, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,60 (s, 1 H, vymeniteľný), 12,59 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,08 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,88 (S,1H), 8,11 (s,1H).
Východiskový dimetyl-5,7-ditrifluórmetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a)N-(rerc-Butoxykarbonyl)-3,5-ditrifluórmetylanilín
Roztok 3,5-trifluórmetylanilínu (10,0 g, 43,6 mmol) a di-íere-butylkarbonátu (13,3 g, 61 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod dusíkovou atmosférou počas 4 dní, potom sa zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere od 95 : 5 do 90 : 10 (elučný gradient), potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 70 %.
Rekryštalizáciou časti produktu zo zmesi dietyléteru a hexánov sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny majúca formu bielych kryštálov.
Teplota topenia: 141,5 až 142,5 °C, elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,43 3,98 4,25 nájdené 47,46 4,00 4,20.
b) Kyselina 2-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluórmetylbenzoová
K chladnému (-78 °C) miešanému roztoku N-(íerc-butoxykarbonyl)-3,5-ditrifluórmetylanilínu (5,0 g, 15 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá terc-butyllítium (18,75 ml, 1,7M roztoku, 31,88 mmol) v pentáne. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša pri teplote -78 °C počas 2,25 hodiny, potom sa reakcia ukončí pridaním rozdrveného suchého ľadu. Po 20 minútovom miešaní sa reakčná zmes naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere pohybujúcom sa od 8 : 2 do 8,5 : 1,5 (elučný gradient), potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného penovitého produktu.
’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 9,59 (s,lH), 8,14 (s,lH), 7,38 (s,lH), 1,48 (s,9H).
c) Metyl-2-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluórmetylbenzoát
K chladnému (chladenému na ľadovom kúpeli) miešanému roztoku kyseliny 2-(íerc-butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluórmetylbenzoovej (2,0 g, 5,3 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá hydrid sodný (0,21 g, 60% suspenzie v minerálnom oleji,
5,3 mmol), potom sa po 5 minútach pridá ešte jódmetán (7,61 g, 53,5 mmol). Po jednohodinovom miešaní sa reakčná zmes naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje éterom. Zlúčené éterové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 9:1, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme číreho oleja.
Výťažok: 0,80 g (39 %), ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 9,67 (s,lH), 8,13 (s,lH), 7,90 (s,lH),
3,84 (s,3H), 1,48 (s, 9H).
d) Metyl-2-amino-4,6-ditrifluórmetylbenzoát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 24e, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluórmetylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme jantárovo sfarbeného oleja.
Výťažok: 90 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 288 (M+H), ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 7,38 (s,III), 7,11 (s, 1H), 6,29 (s,2H), 3,86 (s,3H).
e) Dimetyl-5,7-ditrifluórmetyl-4-hydrochinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4,6-ditrifluórmetylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedej pevnej látky. Výťažok: 57 %.
Časť produktu sa chromatografúje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa analytická vzorka produktu majúca formu svetlohnedých kryštálov.
Teplota topenia: 105,5 až 107,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 398 (M+H), elementárna analýza: CjjHgFgNOj .1,0 HjO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 43,39 2,67 3,37 nájdené 43,29 2,63 3,31
Príklad 28
9-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-trifluórmetylpyridazino[4,5-b] chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetvl-5-chlór-4-hydroxy-7-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá má po rekryštalizácii z dimetylsulfoxidu formu žltooranžovej pevnej látky. Teplota topenia: 375 až 380 °C (rozkl.), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 332 (M+H), elementárna analýza: C12II5CIF3N3O3.O.3 (C^jjSO.l.O H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 40,56 2,38 11,26 nájdené 40,42 2,73 11,52,
H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,54 (s,2H, vymeniteľný), 12,19 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1 H).
Východiskový dimetyl-5-chlór-4-hydroxy-7-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 3-Chlór-5-trifluórmetylnitrobenzén
K miešanému roztoku 2-chlór-6-nitro-4-trifluóranilínu (20,0 g, 83,1 mmol) v etanole (110 ml) sa po kvapkách pridá koncentrovaná kyselina sírová (12,6 ml). Získaný miešaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa k nemu pridá dusitan sodný (14,34 g, 207,9 mmol) po častiach, pričom dôjde k vylúčeniu zrazeniny. Po ukončení uvedeného prídavku sa reakčná zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín, ochladí sa a naleje do vody. Získaná zmes sa extrahuje éterom a zlúčené éterové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere pohybujúcom sa od 98 : 2 do 80 : 20 (elučný gradient), potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja.
Výťažok: 10,9 g (58 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 226 (M+H), ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 8,62 (s,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 8,47 (m,2H).
b) 3-Chlór-5-trifluórmetylanilín
S použitím postupu, ktoiý je analogický s postupom 0písaným v príklade 24a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-chlór-5-tri fluórmetylnitrobenzén, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme jantárovo sfarbeného oleja.
Výťažok: 77 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 196 (M+H), ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 6,82 (s,lH), 6,79 (s,lH), 5,77 (s,lH), 5,94 (s,2H).
c) N-(teŕ-c-butoxykarbonyl)-3-chlór-5-trifluórmetylanilín
S použitím postupu, ktorý'je analogický s postupom 0písaným v príklade 27a, sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá má po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 9 : 1 a po rekryštalizácii z hexánu formu bielych kryštálov.
Výťažok: 60 %, teplota topenia: 91 až 92 °C, elementárna analýza: C12H13CIF3NO2
C(%) H(%) N(%)
4,73
4,70.
vypočítané 48,74 4,43 nájdené 48,74 4,53
d) Kyselina 2-(/m'-butoxykarbonyl)-6-chlór-4-trifluórmetylbenzoová
K chladnému (-100 °C) miešanému roztoku N-(ŕerc-butoxykarbonyl)-3-chlór-5-trifluórmetylanilínu (93,4 g, 11,5 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá terc-butyllítium (14,2 ml 1,7M roztoku, 24,2 mmol) v pentáne. Teplota reakčnej zmesi sa udržiava v teplotnom rozsahu od -103 do -98 °C a po ukončení uvedeného prídavku ešte 3,25 hodiny. K chladnej reakčnej zmesi sa pridá rozdrvený suchý ľad, potom sa reakčná zmes po zohriatí na teplotu -75 °C naleje do vody. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevnej bielej peny.
Výťažok: 3,2 g (82 %), ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 9,88 (s,lH), 8,15 (s,lH), 7,39 (s,lH), 1,48 (s,9H).
e) Kyselina 2-amino-6-chlór-4-trifluórmetylbenzoová
Roztok kyseliny 2-(íerc-butoxykarbonyl)-6-chlór-4-trifluórmetylbenzoovej (0,75 g, 2,2 mmol) a eterátu fluoridu boritého (1,25 g, 8,8 ml) v bezvodom metanole (20 ml) sa pod dusíkovou atmosférou zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť a zahustí sa. Zvyšok sa zriedi vodou a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky.
Výťažok: 0,53 g (100 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 240 (M+H), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 7,01 (s,lH), 6,90 (s,lH).
f) 5-Chlór-7-trifluórmetyl-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( lH)-dión
K miešanému roztoku kyseliny 2-amino-4-chlór-6-trifluórmetylbenzoovej (0,53 g, 2,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofúráne (6 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá bis(trichlórmetyl)karhonát (0,218 g, 0,734 mmol). Získaný roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín, potom sa naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 266 (M+H), h l-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,08 (s,lH), 7,71 (s,lH), 7,33 (s,lH).
g) Metyl-2-amino-6-chlór-4-trifluórmetylbenzoát
K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,012 g, 0,31 mmol) v bezvodom metanole (1,5 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 5-chlór-7-trifluórmetyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión(0,60 g, 2,3 mmol). Rezultujúca zmes sa zohreje na teplotu 60 °C a na tejto teplote sa udržiava počas 30 minút, potom sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a naleje sa do dietyléteru. Éter sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja. Výťažok: 0,50 g (88 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 254 (M+H), ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 6,99 (s,lH), 6,89 (s,lH), 6,19 (s,2H,vymeniteľný), 3,84 (s, 3H).
h) Dimetyl-5-chlór-4-hydroxy-7-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 11b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-chlór-4-trifluórmetylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky (po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej metylénchloridom a metanolom v objemovom pomere 98 : 2). Výťažok: 43,4 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 364 (M+H), ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,54 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,33 (s,lH), 7,72 (s,lH), 3,97 (s, 3H), 3,79 (s,3H).
Príklad 29
2,3-Dihydro-7-fluór-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-fluórchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky.
Výťažok: 93 %, teplota topenia: vyššia ako 390 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 248 (M+H), elementárna analýza: CjjHgFNgOg .0,19H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,72 2,57 16,77 nájdené 52,73 2,75 16,95, ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,45 (s, 1 H, vymeniteľný), 12,37 (s. 1 H, vymeniteľný), 8,35(dd,J=8,8, 6,2 Ηζ,ΙΗ), 7,86 (dd,J=10,2, 2,4 Ηζ,ΙΗ), 7,45 (dt,J=8,8, 2,4 Hz).
Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-fluórchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Metyl-2-amino-4-fluórbenzoát
Miešaný roztok kyseliny 2-amino-4-fluórbenzoovej (4,86 g, 31,3 mmol) v bezvodom metanole (100 ml) sa nasýti bezvodým chlorovodíkom, potom sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 dní. V priebehu uvedeného zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes periodicky znova nasýti chlorovodíkom. Reakčná zmes sa ochladí a zahusti, pričom sa získa biely pevný podiel. Tento podiel sa znova rozpustí vo vode a získaný roztok sa neutralizuje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa extrahuje dietyléterom.
Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavého pevného produktu.
Výťažok: 4,08 g (80,6 %), teplota topenia: 66 až 67 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 170 (M+H), elementárna analýza: CgHgFNO2
C(%) H(%) N(%) vypočítané 56,80 4,77 8,28 nájdené 56,88 4,82 8,24.
b) Dimetyl-4-hydroxy-7-fluórchinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-fluórbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky.
Výťažok: 81 %, teplota topenia: 227,5 až 228,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 280 (M+H), elementárna analýza: CjgHjQFNOj .1,1 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,22 4,08 4,48 nájdené 52,21 4,11 4,68.
Príklad 30
2,3-Dihydro-10-hydroxy-8-nitropyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dietyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme slabožltých kryštálov.
Výťažok: 89 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 275 (M+H), elementárna analýza: CjjHgN^Oj .0,16 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,68 2,30 20,22 nájdené 47,69 2,39 20,18, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,53 (s, 1 H,vymeniteľný),
12,56 (s,1H,vymeniteľný), 11,67 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,95 (s,lH), 8,66 (d,J=4,4 Ηζ,ΙΗ), 8,28 (d, J=4,4 Ηζ,ΙΗ).
Východiskový dietyl-4-hydroxy-6-nitrochinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Dietyl-4-hydroxy-6-nitrochinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opisaným v príklade 15d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 6-nitro-2H-3,l-benzoxazín-2,4-(lH)-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu. Výťažok: 43 %.
Rekryštalizáciou časti tohto produktu z etanolu sa získa analytická vzorka požadovaného produktu majúca formu svetložltých kryštálov.
Teplota topenia: 264 až 264,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 335 (M+H), elementárna analýza: CjjH]4N2O2
C(%) II(%) N(%) vypočítané 53,89 4,22 8,38 nájdené 53,99 4,17 8,40.
Príklad 31
8-Amino-2,3 -dihydro-10-hy droxypy ridazino [4,5 -b] chinolín-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom o písaným v príklade 6 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dietyl-6-amino-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžových kryštálov.
Výťažok: 100%, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 245 (M+H), elementárna analýza: C[ |ITgN4Oj .0,69 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,48 3,68 21,65 nájdené 51,47 3,47 21,65, ' H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg, pomer obidvoch tautomérov 4 : 6) 13,12 (s,2H, vymeniteľný), 12,16 (s, 1 H, vymeniteľný), 7,91 (d,J=8,8 Ηζ,ΙΗ), 7,58 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,28 (m,3H), 7,05 (dd,J=8,8, 2,4 Ηζ,ΙΗ), 5,86 (šir. s,2H, vymeniteľný), 4,81 (s,2H,vymeniteľný).
Východiskový dietyl-6-amino-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom, a) Dietyl-6-amino-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
Miešaná zmes dietyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dikarboxylátu (4,4 g, 13 mmol), práškového železa (6,6 g, 118 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (18,5 g, 307 mmol v etanole (80 ml)) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod dusíkovou atmosférou počas 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a filtrát sa zahustí. Tmavý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltých kryštálov.
Výťažok: 3,01 g (75,3 %), teplota topenia: 219 až 221 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 305 (M+H), elementárna analýza: C15H16N2°5 °’3 H2°
C(%) H(%) N(%) vypočítané 58,18 5,40 9,04 nájdené 58,48 5,41 8,54, ' H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,11 (šir. s, 1 H, vymeniteľný),
7,67 (d,J=8,8 Ηζ,ΙΗ), 7,17 (d, J=2,l Ηζ,ΙΗ), 7,09 (dd,J=8,8, 2,1 Ηζ,ΙΗ), 5,65 (šir.s,2H, vymeniteľný), 4,38 (q,J=7,l Hz,2H), 4,20 (q,J=7,l Hz,2H), 1,29 (m, 6H).
Príklad 32
9-Bróm-2,3-dihydro-7-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
Miešaná zmes 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-bróm-7-etyl-4-hydrochinolín (0,40 g, 1,1 mmol) v ľadovej kyseline octovej (12 ml) sa zohrieva na teplotu 81°C počas 1,5hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje kyselinou octovou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 0,25 g (70 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 336 (M+H), elementárna analýza: CjjHjQBrNjOj .0,13 CH2CO2H
C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,31 3,0812,21 nájdené 46,50 3,32 12,19,
Úl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,06 (s, 1 H, vymeniteľný),12,64 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,40 (s, 1 H,vymeniteľný), 7,99 (s,lH), 7,66 (s,lH), 2,64 (q,J=7,5 Hz, 2H),1,24 (t,J=7,5 Hz,3H).
Východiskový 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-bróm-7-etyl-4-hydroxychinolín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 5-Bróm-7-etyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 26d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 4-bróm-6-etyl-lH-indol-2,3-dión (izolovaný ako koprodukt postupom opísaným v príklade 26c), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej látky.
Výťažok: 53 %.
Rekryštalizáciou časti produktu zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedých kryštálov.
Teplota topenia: 236 až 237 “C, elementárna analýza: CiQHgBrNOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,49 2,99 5,19 nájdené 44,40 2,95 5,12.
b) Metyl-2-amino-6-bróm-4-etylbenzoát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 5-bróm-7-etyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 9:1).
Výťažok: 73 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 253 (M+H), I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 6,65 (s,lH), 6,55 (s,lH), 5,67 (s,vymeniteľný,2H), 3,80 (s, 3H), 2,43 (q,J=7,6 Hz,2H), l,12(t,J=7,6Hz,3H).
c) Dimetyl-5-bróm-7-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-bróm-4-etylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky.
Výťažok: 75 %.
Rekryštalizáciou časti produktu z toluénu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedých kryštálov.
Teplota topenia: 207 až 208 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 368 (M+H), elementárna analýza: C j $H | qBrNOg
C(%) H(%) N(%) vypočítané 48,93 3,83 3,81 nájdené 48,85 3,82 3,73.
d) 2,3-Bishydrazinokarbonyl-5-bróm-7-etyl-4-hydroxychinolín
K zmesi dimetyl-5-bróm-7-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,0 g, 2,7 mmol) v etanole (25 ml) sa pridá hydrazínhydrát (0,68 g, 14 mmol). Získaná zmes sa potom zahustí pri teplote 30 °C v rotačnej odparke a zvyšok sa zriedi ďalším dielom etanolu (25 ml) a zmes sa rovnakým spôsobom zahustí pri teplote 30 °C. Zvyšok sa suspenduje v etanole a suspenzia sa sfiltruje s cieľom oddelenia požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky. Výťažok: 0,82 g (82 %).
Rekryštalizáciou časti produktu zo zmesi dimetylsulfoxidu a etanolu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny majúca formu svetložltého kryštalického produktu.
Teplota topenia: 335 až 340 °C (rozkl.), elementárna analýza: CjjH^BrNjOg .0,35 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 41,99 3,84 18,31 nájdené 41,70 3,95 18,70.
Príklad 33
2.3- Dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu. Výťažok: 75 %, teplota topenia: 345 až 349 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 214 (M+H), elementárna analýza: Cj .0,35 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 60,19 3,54 19,14 nájdené 60,24 3,47 19,16, ' H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 11,53 (šir.s,2H,vymeniteľný), 9,29 (s,lH), 8,37 (d,J=7,8,lH), 8,28 (d,J=9,0,lH), 8,04 (t,J=7,0,lH), 7,84 (t,J=7,0,lII).
Východiskový dimetylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Dimetyl-4-chlórchinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 12a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 100 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 280 (M+H), ' Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, CDC13) 8,33 (dd,J=8,3, 1,5 Ηζ,ΙΗ), 7,88 (m,2H), 4,08 (s,3H), 4,06 (s, 3H).
b) Dimetylchinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 12b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východiskový produkt použije dimetyl-4-chlórchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu. Výťažok: 57 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 246 (M+H), 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, CDC13) 8,78 (s, 1H), 8,21 (d,J=8,8 Ηζ,ΙΗ), 7,91 (m,2H), 7,70 (t,J=7,9 Ηζ,ΙΗ), 4,06 (s,3H), 3,99 (s,3H).
Príklad 34
2.3- Dihydro-10-hydroxy-9-trifluórmetylpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0pisaným v príklade 8, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-5-trifluórmetyl-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu. Výťažok: 60 %, teplota topenia: vyššia ako 335 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 298 (M+H), elementárna analýza: C^H^FjNjO^ .0,13 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 48,12 2,11 14,03 nájdené 48,13 2,16 14,07, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,42 (s,1H,vymeniteľný),
12,51 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,48 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,48 (d,J=8,0 Ηζ,ΙΗ), 8,03 (m,2H).
Východiskový dimetyl-4-hydroxy-5-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-(3-Trifluórmetylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-trifluórmetyl-anilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky.
Výťažok: 90 %.
Rekryštalizáciou časti produktu zo zmesi metylénchloridu a chloroformu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 139,5 až 140,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 233 (M+H), elementárna analýza: CgH2F3N2O2
C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,56 3,04 12,07 nájdené 46,75 2,97 12,15.
b) 4-Trifluórmetyl-1 H-indol-2,3-dión
S použitím postupu, ktorý' je analogický s postupom opísaným v príklade 8b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije N-(3-trifluórmetylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, sa získa požadovaná zlúčenina v zmesi s izomémym 6-trifluórmetyl-lH-indol-2,3-diónom (65 %), Miešaním zmesi s bezvodým dietyléterom a odfiltrovaním nerozpusteného pevného podielu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej kryštalickej látky.
Výťažok: 29 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 216 (M+H), Úl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 11,30 (s, 1H,vymeniteľný),
7,74 (t,J=7,8 Ηζ,ΙΗ), 7,36 (d,J=7,7 Ηζ,ΙΗ),
7,21 (d,J=8,0,lH).
c) 5-Trifluórmetyl-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 8c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 4-trifluórmetyl-lH-indol-2,3-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu.
Výťažok: 64 %, teplota topenia: 232 až 233 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 232 (M+H), 'll-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 7,88 (t,J=8,0 Ηζ,ΙΗ), 7,65 (d,J=7,6 Ηζ,ΙΗ), 7,45 (d,J=8,3 Hz, 1H).
d) Metyl-2-amino-6-trifluórmetylbenzoát
S použitím postupu, ktorý· je analogický s postupom 0písaným v príklade 8d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 5-trifluórmetyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja (po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 3:2). Výťažok: 40 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 220 (M+H), 1 H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 7,32 (t,J=8,l Ηζ,ΙΗ), 7,01 (d,J=8,3 Ηζ,ΙΗ), 6,90 (d,J=7,6 Hz, 1H), 5,81 (šir.s,2H,vymeniteľný), 3,83 (s,3H).
e) Dimetyl-4-hydroxy-5-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8e, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-trifluórmetyl-benzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedej pevnej látky.
Výťažok: 65 %.
Rekryštalizáciou časti produktu zo zmesi toluénu a dietyléteru sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedých kryštálov.
Teplota topenia: 180,5 až 181,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 330 (M+H), elementárna analýza: C^HiqFjNOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,07 3,06 4,25 nájdené 51,06 3,09 4,17.
Príklad 35
2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-trifluórmetylpyrida2Íno[4,5-bjchinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-trifluóimetylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltohnedej kryštalickej látky. Výťažok: 93 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 298 (M+H), elementárna analýza: C^H^^Cty .0,07 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 48,29 2,07 14,08 nájdené 48,10 1,96 14,41, ' H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,3 (s, 1 H,vymeniteľný),
12,50 (s,IH,vymeniteľný), 12,13 (s, IH,vymeniteľný), 8,52 (s,lH), 8,45 (d,J=8,5 Ηζ,ΙΗ), 7,83 (d, J=8,5 Ηζ,ΙΗ).
Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-trifluórmetyl-chinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Kyselina 2-amino-4-trifluórmetylbenzoová
Zmes kyseliny 2-nitro-4-trifluórbenzoovej (3,78 g, 16,1 mmol) a 10 % paládia na uhlí (hydrogenačný katalyzátor, 2,05 g) v etanole sa hydrogenuje v Paarovej aparatúre pri laboratórnej teplote počas 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa potom sfiltruje s cieľom oddelenia hydrogenačného katalyzátora a filtrát sa zahustí, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlosivého kryštalického produktu. Výťažok: 3,22 (98 %), teplota topenia: 170,5 až 172,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 206 (M+H), elementárna analýza: CgHgF^NCty
C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,84 2,95 6,83 nájdené 46,90 3,11 6,80.
b) Metyl-2-amino-4-trifluórmetylbenzoát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 9c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije kyselina 2-amino-4-trifluórmetylbenzoová, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedých kryštálov (po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 3 : 7). Výťažok: 86 %, teplota topenia: 62,5 až 63 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 220 (M+H), elementárna analýza: CgHgFjNCty
C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,32 3,68 6,39 nájdené 49,23 3,75 6,34, hí-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 7,88 (d,J=8,4 Ηζ,ΙΗ), 7,18 (s,lH), 7,00 (šir.s,2H), 6,79 (d, J=8,4 Ηζ,ΙΗ), 3,84 (s,3H).
c) Dimetyl-4-hydroxy-7-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3 c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-trifluórmetyl-benzoát a že sa použije reakčný čas piatich dní pri tvorbe medziproduktu tvoreného enamínovým aduktom, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.
Výťažok: 67 %, teplota topenia: 210 až 210,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 330 (M+H), elementárna analýza: C^HjqFjNOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,07 3,06 4,25 nájdené 51,16 3,23 4,17.
Príklad 36 9-Bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 32, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 2,3-bishydra7.inokarbonyl-5-bróm-4-hydroxychinolín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžovohnedého produktu. Výťažok: 94 %, teplota topenia: vyššia ako 390 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 308 (M+H), elementárna analýza: Cj jHgBrNjOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,88 1,96 13,64 nájdené 42,81 2,05 13,96, h l-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,55 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,43 (s,lH, vymeniteľný), 8,14 (d, J=8,0 Ηζ,ΙΗ), 7,74 (m,2H).
Východiskový 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-bróm-4-hydroxychinolín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 5-Bróm-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión
S použitím postupu, ktorý' je opísaný v príklade 4a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 4-bróm-lH-indol-2,3-dión (pripravený v príklade 15b), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu. Výťažok: 82,3 %, teplota topenia: 280 až 281 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 242 (M+H), elementárna analýza: CgltyBrNCty
C(%) H(%) N(%) vypočítané 37,57 2,17 5,48 nájdené 37,32 1,77 5,55.
b) Metyl-2-amino-6-brómbenzoát
S použitím postupu, ktorý· je analogický s postupom 0písaným v príklade 4b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 5-bróm-2H-3,l-benzoxazín-2,4(ÍH)-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja. Výťažok: 86,7 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 230 (M+H),
IH-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 7,02 (t,J=8,0 Ηζ,ΙΗ), 6,74 (m,2H), 5,67 (s,2H), 3,82 (s,3H).
c) Dimetyl-5-bróm-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 4c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-brómbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu, Výťažok: 100 %, teplota topenia: 124,5 až 125,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 340 (M+H), elementárna analýza: CjjHjQBrNOj .0,8 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,04 3,30 3,95 nájdené 44,06 3,47 3,76.
d) 2,3-Bishydrazinokarbonyl-5-bróm-4-hydroxychinolín
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 32d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-5-bróm-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme nažltlého pevného produktu.
Príklad 37 7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-7-chlór-4-hydroxy-5-metyl-chinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlooranžového kryštalického produktu.
Výťažok: 71 %, teplota topenia: vyššia ako 398 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia); 278 (M+H), elementárna analýza: C^H^CIN+Cty .0,07 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,67 2,94 15,06 nájdené 51,67 2,70 15,30,
I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-dg) 12,68 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,60 (s,lH, vymeniteľný), 12,34 (s, 1 H,vymeniteľný), 7,97 (s,lH), 7,27 (s,lH), 2,60 (s,lH).
Východiskový dimetyl-7-chlór-4-hydroxy-5-metylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 2-Chlór-4-metyl-6-nitroanilín
K miešanému roztoku 4-metyl-2-nitroanilínu (19,69 g, 129,4 mmol) v chloroforme (200 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá po kvapkách roztok chlóru (10,15 g, 285,9 mmol) v chloroforme (100 ml), pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava pod 30 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 3 dní, potom sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 9:1, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžového kryštalického produktu.
Výťažok: 6,03 g (25%), teplota topenia: 68,5 až 69,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 187 (M+H), elementárna analýza: C2H2C1N2O2 .0,12 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,54 3,86 14,84 nájdené 44,52 3,78 14,87,
I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 7,84 (d,J= 1,7 Hz), 7,59 (d,J= 1,7 Ηζ,ΙΗ), 7,11 (s.2H), 2,22 (s, 3H).
b) 3-Chlór-5-nitrotoluén
K miešanej zmesi 2-chlór-4-metyl-6-nitroanilínu (7,39 g, 39,7 mmol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (6,2 ml) v absolútnom etanole (50 ml) majúcej teplotu 0 až 5 °C sa pomaly pridá roztok dusitanu sodného (6,85 g,
99,3 mmol) vo vode (6 ml). V priebehu tohto prídavku teplota reakčnej zmesi nesmie prekročiť 5 °C. Po skončení tohto prídavku sa reakčná zmes mieša pri laboratórnej teplote počas 0,5-hodiny, potom sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, až do okamihu, keď ustane uvoľňovanie plynu z reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, potom sa zahustí. Zvyšok sa suspenduje v éteri a sfiltruje sa s cieľom oddelenia pevného podielu. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 1 : 9, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu.
Výťažok: 6,25 g (92 %), teplota topenia: 60,5 až 61 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 172 (M+H), elementárna analýza: C2HgClNO2
C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,00 3,52 8,16 nájdené 49,05 3,53 8,16.
c) 3-Chlór-5-metylanilín
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 24a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-chlór-5-nitrotoluén, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 85 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 142 (M+H), I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 6,56 (s,lH), 6,48 (s,lH), 6,36 (s,lH), 3,65 (šir.s,2H), 2,22 (s,3H).
d) N-(3-Chlór-5-metylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-chlór-5-metylanilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu. Výťažok: 95 %, teplota topenia: 206 až 207 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 213 (M+H), 1 H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,26 (s,lH), 10,28 (s,lH), 7,67 (s,lH), 7,64 (s,lH), 7,43 (s, 1H), 7,00 (s,lH), 2,29 (s,3H).
e) 6-Chlór-4-metyl-lH-indol-2,3-dión a 4-chlór-6-metyl-lH-indol-2,3-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije N-(3-chlór-5-metylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, sa získa zmes požadovaných zlúčenín vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Výťažok: 100%, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 196 (M+H).
f) 7-Chlór-5-metyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dión a 5-chlór-7-metyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 26d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije už uvedená zmes 6-chlór-4-metyl-lH-indol-2,3-diónu a 4-chlór-6-metyl-lH-indol-2,3-diónu, sa získa zmes požadovaných zlúčenín vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 75 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 212 (M+H), 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 11,78 (šir.s,lH), 7,17 (s,2H), 6,98 (s,lH), 6,85 (s,lH), 2,58 (s,3H), 2,32 (s,3H); tento produkt obsahuje obidva izoméry v pomere asi 1 : 1.
g) Metyl-2-amino-4-chlór-6-metylbenzoát a metyl-2-amino-6-chlór-4-metylbenzoát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije už uvedená zmes 7-chlór-5-mctyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)diónu a 5-chlór-7-metyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-diónu, sa získa zmes (1 : 1) požadovaných zlúčenín vo forme svetlohnedého pevného produktu. Získané izoméme zlúčeniny sa rozdelia chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 1:9.
Izomér, ktorý je eluovaný ako prvý, to znamená metyl-2-amino-4-chlór-6-metylbenzoát, sa izoluje vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Výťažok: 39 % teplota topenia: 54 až 55 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 200 (M+H), *H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-dg) 6,66 (s,lH), 6,44 (s,lH), 6,11 (s,2H), 3,79 (s,3H), 2,27 (s,3H).
Izomér, ktorý' je eluovaný ako druhý, to znamená mety l-2-amino-6-chlór-4-metylbenzoát, sa izoluje vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Výťažok: 36 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 200 (M+H), ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-dg) 6,49 (s,lH), 6,46 (s,lH), 5,78 (s,2H), 3,80 (s,3H), 2,15 (s, 3H).
h) Dimetyl-7-chlór-4-hydroxy-5-metylchinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8e, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-chlór-6-metyl-benzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálov (po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 4 : 1 a po rekryštalizácii z dietyléteru).
Výťažok: 80 %, teplota topenia: 117 až 119°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 310 (M+H), elementárna analýza: C^HjjCINC^ .0,79 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,91 4,22 4,32 nájdené 51,91 4,20 4,24.
Príklad 38 9-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 8, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-5-chlór-4
-hydroxy-7-metyl-chinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlooranžového kryštalického produktu.
Výťažok: 92 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 278 (M+H), elementárna analýza: C^HgClNgOg.Orí CH3CO2HE .0,06 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,37 3,36 13,35 nájdené 50,36 3,25 13,25, ^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,67 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,41 (s,1H,vymeniteľný), 7,87 (s, 1H), 7,40 (s,lH), 2,44 (s,3H).
Východiskový dimetyl-5-chlór-4-hydroxy-7-metylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Dimetyl-5-chlór-4-hydroxy-7-metylchinolín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0pisaným v príklade 8e, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-chlór-4-metyl-benzoát (pripravený v príklade 37g), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlosivého kryštalického produktu. Výťažok: 85 %, teplota topenia: 197 až 199°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 310 (M+H), elementárna analýza: CjqH^ClNOg .0,48 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,82 4,10 4,39 nájdené 52,82 3,90 4,27.
Príklad 39 7-Chlór-2,3-dihydro-10-tiohydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión
K miešanej zmesi dimetyl-7-chlór-4-tiohydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (0,700 g, 2,25 mmol) v etanole (20 ml) sa pridá hydrazínhydrát (3,37 g, 67,4 mmol). Po jednohodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zahustí pri teplote nepresahujúcej 30 °C. Zvyšok sa zriedi ďalším dielom etanolu a znova sa zahustí pri teplote nepresahujúcej 30 °C. Zvyšok sa zriedi ľadovou kyselinou octovou a získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu 90 až 100 “C počas jednej hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes sfdtrujc a oddelený pevný podiel sa premyje dietyléterom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa červený pevný produkt. Rekryštalizáciou produktu z dimetylsulfoxidu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžových kryštálov. Výťažok: 0,41 g (65 %), teplota topenia: vyššia ako 390 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 280 (M+H), elementárna analýza: C] jHgClNjC^S .0,7 (CHgfySO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,54 3,07 12,57 nájdené 44,47 2,97 12,66, 'll-nuklcárnc magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,54 (s,lH), 12,52 (s,lH), 9,67 (s,lH), 8,77 (d,J=9,l Ηζ,ΙΗ), 8,29 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,69 (dd,J=9,l, 2,0 Ηζ,ΙΗ).
Východiskový dimetyl-7-ch!ór-4-tiohydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa získa nasledujúcim spôsobom, a) Dimetyl-7-chlór-4-tiohydroxychinolín-2,3-dikarboxylát
Zmes dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,5 g, 5,1 mmol) a 2,4-bis(4-mctoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo,
1,23 g, 3,04 mmol) v toluéne (31 ml) sa zohrieva pod dusíkovou atmosférou počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí a zahustí, získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 1:1, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltohnedého pevného produktu. Výťažok: 1,18 g (75%).
Rekryštalizáciou časti produktu z toluénu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme jantárovo sfarbených kryštálov.
Teplota topenia: 193 až 194 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 312 (M+H), elementárna analýza: CjgHjoClNC^S
C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,09 3,23 4,49 nájdené 49,89 3,23 4,36.
Príklad 40
2,3-Dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]naftyridín-l,4-dión
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dietyl-4-hydroxynaftyridín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu (po rekryštalizácii z dimetylsulfoxidu).
Výťažok: 72,4 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 231 (M+H), elementárna analýza: .0,10 HjO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,78 2,69 24,15 nájdené 51,78 2,63 24,23, ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,52 (s,1H,vymeniteľný), 12,44 (s,1H,vymeniteľný), 12,19 (s, 1 H,vymeniteľný), 9,01 (m,lH), 8,65 (d,J=8,l Hz,1H), 7,62 (m, 1H).
Východiskový dietyl-4-hydroxynaftyridín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Kyselina 2-aminokarbonylnikotínová
Miešaným roztokom anhydridu kyseliny 2,3-pyridíndikarboxylovej (37,0 g, 248 mmol) v 2-butanóne (500 ml) sa počas 5 minút prebubláva plynný amoniak, potom sa vylúči biela zrazenina. Po jednohodinovom miešaní pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny sa zmes sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho kryštalického produktu.
Výťažok: 23,53 g, (57,1 %), teplota topenia: 176,5 až 177,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 167 (M+H), elementárna analýza: CyHgl^Oj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,61 3,64 16,86 nájdené 50,51 3,75 16,74.
b) Anhydrid kyseliny 8-azaizátovej
K miešanej zmesi kyseliny 2-karboxyamidonikotínovej (2,0 g, 12 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá naraz v jednej dávke octan olovičitý (5,5 g, 12,4 mmol). Po jednohodinovom zohrievaní na teplotu 65 °C sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody (20 ml), potom sa vylúči zrazenina. Získaná zmes sa sfiltruje s cieľom izolácie požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.
Výťažok: 1,68 g, (85 %), teplota topenia: 214,5 až 215,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 165 (M+H), elementárna analýza: C7H4N2O3
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,23 2,46 17,07 nájdené 51,05 2,43 17,21.
c) Dietyl-4-hydroxynaftyridín-2,3-dikarboxylát
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 15d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije anhydrid kyseliny 8-azaizátovej sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja. Výťažok: 22,6 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 291 (M+H), hí-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,01 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,88 (m,lH), 8,51 (dd,J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (m,lH), 4,38 (q,J=7,l Hz,2H), 4,23 (q,J=7,l Hz,2H), 1,34 (t,J=7,l Hz,3H), 1,26 (t,J=7,l Hz,3H).
Príklad 41 l-(Benzoyloxy)-7-chlór-10-hydroxypiridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón
S použitím potupu, ktorý jc analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije benzoylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 0,57 g, (32 %), teplota topenia: 348 až 353 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 368 (M+H), elementárna analýza: CjgH^ClNjOq .0,25 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 58,1 2,84 11,29 nájdené 58,3 2,96 11,28, ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dj;) 13,23 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,83 (šir.s,lH,vymeniteľný), 8,15-8,12 (m,3H), 8,08 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,827,77 (m,lH), 7,67-7,62 (m,2H), 7,46 (dd,J=2,0, 8,7 Ηζ,ΙΗ).
Príklad 42
-(Izovaleryloxyj-7-chlór-10-hydroxypyridazino [4,5-b]chinolín-4(3H)-ón
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková zlúčenina použije izovalerylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku. Výťažok: 28 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 348 (M+H), elementárna analýza: CjgH^ClNjC^
C(%) H(%) N(%) vypočítané 55,3 4,06 12,10 nájdené 55,3 3,93 12,24,
Úl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,12 (s,lH, vymeniteľný), 12,75 (s,lH, vymeniteľný), 8,17 (d, J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,11 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,49 (dd,J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,61 (d,J=7,0 Hz,2H), 2,16 (m,lH), 1,04 (d,J=6,7 Hz,6H).
Príklad 43 l-(Trimetylacetyloxy)-7-chlór-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 19, s výnimkou spočívajúcou v tom, že
SK 280336 Β6 sa ako východisková látka použije trimetylacetylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 68 %, teplota topenia: 352 až 357 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 348 (M+H), elementárna analýza: C^H^ClNjC^ .0,25 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 54,5 4,15 11,90 nájdené 54,7 4,17 11,65, 'H-nukleárnc magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,13 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,73 (s,1H,vymeniteľný), 8,17 (d, >8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,11 (d, J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,47 (dd,>8,7,2,0 Hz, 1H), 1,38 (s,9H).
Príklad 44
-(Izobutyryloxy)-7-ch lór-10-hydroxypyridazino [4,5-b]chinolín-4(3H)-ón
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije izobutyrylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku, Výťažok: 69 %, teplota topenia: 328 až 335 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 334 (M+H), elementárna analýza: C^H^ClN-jOj .0,2 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,4 3,70 12,46 nájdené 53,4 3,58 12,32, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,13 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,76 (šir.s,lH,vymeniteľný), 8,17 (d,>8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,11 (d,>2,0 Ηζ,ΙΗ),
7.48 (dd,J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,95 (septet,J=7,0 Hz, 1 H), 1,32 (d, 1=7,0 Hz,6H).
Príklad 45
-(Propionyl)-7-chlór-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije propionylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého prášku. Výťažok: 79 %, teplota topenia: 275 až 278 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 320 (M+H), elementárna analýza: CjqHjQClN^Oq .0,1 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,3 3,20 13,10 nájdené 52,3 3,31 13,14, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,13 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,75 (šir.s,lH,vymeniteľný), 8,17 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,12 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ),
7.49 (dd,J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,73 (q,J=7,5 Hz,2H), 1,19 (t,>7,5 Hz,3H).
Príklad 46 l-(Fenylacetyloxy)-7-chlór-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije fenylacetylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (po chromatografickom prečistení na silikagéli s použitím elučnej sústavy' tvorenej zmesou metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere pohybujúcom sa od 2 : 98 do 5 : 95 (elučný gradient)).
Výťažok: 24 %, teplota topenia: 278 až 282 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 382 (M+H), elementárna analýza: CjgH^ClNjC^
C(%) H(%) N(%) vypočítané 59,8 3,17 11,00 nájdené 59,6 3,13 11,04, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,13 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,80 (s,1H,vymeniteľný), 8,22 (d, >8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,12 (s,lH), 7,51 (dd,>1,8, 8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,45-7,30 (m,5H), 4,12 (s,2H).
Príklad 47
7,9-Dichlór-1 -(fenylpropionyloxy)-10-hydroxypyridazino[4,5-b]-chinolín-4(3H)-ón
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedých kryštálov (po rekryštalizácii z etylacetátu). Výťažok: 21 %, teplota topenia: vyššia ako 395 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 430 (M+H), elementárna analýza: C^qHijC^NjC^
C(%) H(%) N(%) vypočítané 55,83 3,02 9,77 nájdené 55,43 3,31 9,72, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,16 (s,lH, vymeniteľný), 12,71 (s,lH, vymeniteľný), 8,09 (d, >2,0,1H), 7,57 (d,>2,0,111). 7,27 (m,5H), 3,03 (s,4H).
Príklad 48
Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu a izovalerylchloridu v pyridíne
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opisaným v príklade 18, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije izovalerylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavého prášku. Výťažok: 42 %, teplota topenia: 255 až 256 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 432 (M+H), elementárna analýza: C^H^ClN^Oj ON H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 57,4 5,23 9,57 nájdené 57,4 5,02 9,81, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,96 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,16 (m,2H), 7,51 (dd,>8,8, 2,1 Hz, 1H), 2,96 (d,>6,8 Hz,2H), 2,65 (d,>7,0 Hz,2H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1.05 (d,>6,7 Hz,6H). 1,02 (d,>6,7 Hz,6H).
Príklad 49
Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-diónu a propionylchloridu v pyridíne
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opisaným v príklade 18, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije propionylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme béžového pevného produktu. Výťažok: 36 %, teplota topenia: 283 až 284 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 376 (M+H), elementárna analýza: C17H14CIN3O5
C(%) H(%) N(%) vypočítané 54,3 3,76 11,20 nájdené 54,1 3,71 11,17, ' H-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,98 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,16 (m,2H), 7,51 (dd,J=2,0, 8,7 Hz, 1H), 3,09 (q,J=7,2 Hz,2H), 2,77 (q,J=7,47 Hz,2H), 1,22-1,13 (m,6H).
Príklad 50
Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu a izobutyrylchloridu v pyridíne
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 18, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije izobutyrylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 18 %, teplota topenia: 257 až 260 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 404 (M+H), elementárna analýza: CigHjgClNjOj .0,8 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 54,6 4,72 10,05 nájdené 54,3 4,33 10,01, ^Η-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,98 (šir.s.lH, vymeniteľný), 8,18 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,15 (d, J=l,9Hz,lH), 7,52 (dd,J=l,9, 8,7 Ηζ,ΙΗ), 3,69 (septet, J=6,9Hz,lH), 2,99 (septet,J=7,0 Ηζ,ΙΗ), 1,33 (d,J=7,0 Hz,6H), 1,21 (d,J=6,9 Hz,6H).
Príklad 51
Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-diónu a anhydridu kyseliny octovej v pyridíne
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 16, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.
Výťažok: 67 %, teplota topenia: 315 až 320 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 382 (M+H), elementárna analýza: C^HgCfyN^C^
C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,14 2,37 11,00 nájdené 47,15 2,36 11,04, ^H-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,9 (s,1H,vymeniteľný), 8,12 (d,J=2,0,lH), 7,61 (d,J=2,0,lH), 2,64 (s,3H), 2,38 (s,3H).
Príklad 52
Diacylovaný produkt získaný z reakcie 2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu a anhydridu kyseliny octovej v pyridíne
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 16, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 61 %, teplota topenia: 238 až 239 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 342 (M+H), elementárna analýza: CpHjjNjOg
C(%) H(%) N(%) vypočítané 59,82 4,43 12,31 nájdené 59,85 4,41 12,41, 'H-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,69 (s,lH, vymeniteľný),
7,97 (d,J=8,5 Ηζ,ΙΗ), 7,68 (t,>7,8 Ηζ,ΙΗ), 7,22 (d,J=7,3 Ηζ,ΙΗ), 3,25 (q,J=7,3 Hz,2H), 2,64 (s,3H), 2,38 (s,3H), 1,14 (t,J=7,3 Hz,3H).
Príklad 53
Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-metylpyridazino[4,5-b]chinolin-l,4-diónu a anhydridu kyseliny octovej v pyridíne
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 16, pričom sa ale ako východisková látka použije 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-metylpyridazino[4,5-b]chinolin-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavého pevného produktu. Výťažok: 89 %, teplota topenia: 313,5 až 314,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 362 (M+H), elementárna analýza: C jgH^ClNjC^
C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,13 3,34 11,62 nájdené 52,96 3,30 11,61, ' H-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,71 (s,1H,vymeniteľný), 8,00 (s,lH), 7,30 (s,lH), 2,77 (s, 3H), 2,66 (s,3H), 2,39 (s,3H).
Príklad 54
Diacylovaný produkt získaný z reakcie 9-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión a anhydridu kyseliny octovej v pyridíne
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 16, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 9-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.
Výťažok: 76 %, teplota topenia: 337 až 339 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 362 (M+H), elementárna analýza: CjgH^ClNjOj
C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,13 3,34 11,62 nájdené 53,00 3,47 11,59, ^Η-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,74 (s,3H), 7,83 (s,lH), 7,33 (s,lH), 2,65 (s,3H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s,3H).
Príklad 55
Diacylovaný produkt získaný reakciou 9-bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu a anhydridu kyseliny octovej v pyridíne
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 9-bróm-2,3-dihydro-10-hydroxy-pyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu (po «kryštalizácii zo zmesi dimetylsulfoxidu a metanolu).
Výťažok: 75 %, teplota topenia: 305 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 392 (M+H), elementárna analýza: C|5Hj0BrN3O5 θ’27 fI2°
C(%) H(%) N(%) vypočítané 45,38 2,68 10,58 nájdené 45,39 2,74 10,53, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,89 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,12 (dd,J=8,1, 1,4 Ηζ,ΙΗ), 7,67 (m, 2H), 2,66 (s,3H), 2,40 (s,3H).
Príklad 56
7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydrazinopyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-diónhydroch lorid
Miešaná zmes dimetyl-4,7-dichlórchinolín-2,3-dikarboxylátu (2,0 g, 6,4 mmol) a hydrazínmonohydrátu (9,26 ml, 191 mmol) v etanole (40 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. V priebehu tohto času sa vytvorí oranžový pevný produkt a reakčná zmes zhustne. S cieľom uľahčenia miešania sa pridá ďalšie množstvo etanolu (60 ml). Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje etanolom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa oranžový pevný produkt (1,89 g). Tento pevný produkt sa suspenduje v metanole (300 ml) a takto získanou miešanou suspenziou potom prebubláva počas 5 minút plynný chlorovodík. Po zohrievaní získanej zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín sa reakčná zmes ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu. Izolovaný pevný podiel sa premyje metanolom, pričom sa po 20 hodinovom sušení vo vákuovej sušiarni pri teplote 100 °C získa požadovaná zlúčenina vo forme tmavooranžového prášku. Výťažok: 1,85 g, (85 %), teplota topenia: vyššia ako 300 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 278 (M+H), elementárna analýza: C, jHgClNgC^ .1,75 HC1
C(%) II(%) N(%) vypočítané 38,7 2,88 20,5 nájdené 38,8 3,16 20,7,
H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 8,32 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 8,26 (šir.d,J=8,5 Ηζ,ΙΗ), 7,72 (šir.d, J=9,4 Ηζ,ΙΗ).
Príklad 57
10-(2-Karboxyetoxyamino)-7-chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5 -b] -chinolín-1,4-dión
Zmes 10-(2-etoxykarbonyletylamino)-7-chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión (0,08 g, 0,22 mmol) a IN kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje. Izolovaný pevný oranžový produkt sa premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžového prášku. Výťažok: 0,07 g, (97 %), teplota topenia: 356 až 359 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 335 (M+H), elementárna analýza: C^H] 1CIN4O4 .0,3 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,4 3,44 16,47 nájdené 49,3 3,23 16,25, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,50 (šir.s,0,25H,vymeniteľný), 12,65-12,30 (šir.m, 1,5H, vymeniteľný), 9,66 (šir. s,0,25H, vymeniteľný), 8,41 (d,J=8,7 Hz, 0,5H), 8,30 (s,0,5H), 8,14 (m,lH), 7,88 (d,J=8,4 Hz,0,5H), 7,59 (d,J=7,8 Hz,0,5H), 3,66-3,64 (šir.m,2H), 2,69-2,60 (šir. m,2H).
Východiskový 10-(2-etoxykarbonyletylamino)-7-chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 10-(2-Etoxykarbonyletylamino)-7-chlór-2,3 -dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión
Zmes 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydrazinopyridazino[4,5-b)chinolín-l,4-diónhydrochloridu (1,0 g, 2,9 mmol, pripravený v príklade 56) a hydrochloridu etylesteru D-alanínu (49,0 g, 320 mmol) v pyridíne (52 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 23 hodín. Po ochladení sa intenzívne miešaná reakčná zmes pomaly zriedi vodou (100 ml) a sfiltruje s cieľom oddelenia jemného pevného červeného produktu. Izolovaný pevný podiel sa premyje vodou a chromatograftije na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 5:95, potom sa z príslušnej frakcie eluátu získa požadovaný ester vo forme červeného prášku.
Výťažok: 0,13 g, (13 %), teplota topenia: 258 až 260 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 363 (M+H), elementárna analýza: CjgHijCfi^C^ .0,1 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,7 4,20 15,4 nájdené 52,6 4,26 15,7, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,50 (šir.s,0,3H,vymeniteľný), 12,60-12,10 (šir.m, 1,7H,vymeniteľný), 9,60 (šir.m.0,3H,vymeniteľný), 8,40-8,30 (šir.m,lH), 8,16-8,12 (šir.m,lH), 7,85 (šir.m,0,3H), 7,55 (šir.m, 0,7H), 4,08 (q,J=7,l Hz,2H), 3,69 (m,2H), 2,71 (m,2H), 1,19 (t, J=7,l Hz,3H).
Príklad 58
Triacylovaný produkt získaný reakciou 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-diónu s trimetylacetyl-chloridom v pyridíne
Zmes 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu (1,00 g, 3,8 mmol) a trimetylacetylchloridu (4,68 ml, 38 mmol) v pyridíne (15 ml) sa mieša počas 7 dní pri laboratórnej teplote. Ochladená (na kúpeli metanol/ľad) zmes sa zriedi zmesou ľadu a metanolu (25 ml) za intenzívneho miešania, pričom sa získa biela suspenzia. Suspenzia sa intenzívne mieša počas ďalších 5 minúf potom sa oddelí pevný podiel. Izolovaný pevný podiel sa premyje zmesou ľadu a metanolu a odsaje sa do sucha. Získaný produkt sa suspenduje v metanole (1200 ml) a znova sfiltruje. Pevný podiel sa potom na filtri odsaje do sucha pod prúdom dusíka, po 20 hodinovom sušení za vákua pri teplote 100°C sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,35 g, (69 %), teplota topenia: 296 až 297 °C, elementárna analýza: C26H30CIN3O6
C(%) H(%) N(%) vypočítané 60,5 5,86 8,14 nájdené 60,3 5,80 8,19, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDCI3) 8,13 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 8,09-8,06 (d,J=9,0 Ηζ,ΙΗ), 7,69-7,65 (dd,J=2,0 Hz,J=9,0 Ηζ,ΙΗ), 1,55 (s,9H), 1,54 (s,9H), 1,42 (s, 9H).
Príklad 59
10-Amino-7-chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dión-hydrochlorid
Zmes 4-amino-7-chlórchinolín-2,3-dikarboxamidu (1,3 g, 5,3 mmol) a hydrazínmonohydrátu (7,64 ml, 158 mmol) v etanole (56 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín, potom sa získaná hutná zmes ochladí na laboratórnu teplotu. Zmes sa sfiltruje s cieľom oddelenia žltého pevného podielu, ktorý sa premyje etanolom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa zlato sfarbený pevný produkt (1,32 g). Časť tohto produktu (0,90 g) sa v 2N kyseline chlorovodíkovej zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí a sfiltruje. Izolovaný pevný podiel sa premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 0,71 g, (65 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 263 (M+H), elementárna analýza: C11H7CIN4O2 .HCI .0,5 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,9 2,94 18,20 nájdené 43,0 2,92 18,18, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,53 (šir.s,lH,vymeniteľný), 11,26 (s,1H,vymeniteľný), 10,90 (s, 1 H,vymeniteľný),8,86 (d,J=9,0 Ηζ,ΙΗ), 8,31 (d,>2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,83 (dd,J=2,0, 9,0 Ηζ,ΙΗ).
Východiskový 4-amino-7-chlórchinolín-2,3-dikarboximid sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 4-Amino-7-chlórchinolín-2,3-dikarboximid
Chladeným (na ľadovom kúpeli) miešaným roztokom dimetyl-4,7-dichlórchinolín-2,3-dikarboxylátu (1,90 g, 6,05 mmol) v metanole (200 ml) sa počas 10 minút prebubláva plynný amoniak. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu 260 °C v tlakovej nádobe z nehrdzavejúcej ocele počas 1 hodiny, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Získaná zmes sa sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje metanolom a vysuší za vákua pri teplote 100 °C počas 6 hodín, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme zeleného pevného produktu.
Výťažok: 1,53 g, (100 %), teplota topenia: vyššia ako 300 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 248 (M+H), elementárna analýza: ChH6C1N3O2
C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,3 2,44 16,97 nájdené 53,3 2,62 16,91, ^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 11,35 (šir.s, 1 H,vymeniteľný),
8,05 (d,>2,2 Ηζ,ΙΗ), 8,53 (d, >8,9 Ηζ,ΙΗ), 7,69 (dd,J=8,9, 2,2 Ηζ,ΙΗ).
Príklad 60
Diacylovaný produkt získaný reakciou 10-amino-7-chlór-2,3 -dihydropyridazino [4,5 -b] chinolín-1,4-diónhydrochloridu s anhydridom kyseliny octovej v pyridíne
Zmes 10-amino-7-chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónhydrochloridu (1,00 g, 3,3 mmol) v anhydride kyseliny octovej (16 ml) a pyridíne (16 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Získaná zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa premyje anhydridom kyseliny octovej a vysuší, pričom sa získa svetlohnedý prášok. Tento produkt sa mieša v metanole (65 ml) počas dvoch hodín pri laboratórnej teplote a získaná suspenzia sa sfiltruje. Izolovaný pevný podiel sa premyje metanolom a vysuší za vákua pri teplote 100 °C počas 65 hodín, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého produktu.
Výťažok: 0,66 g, (58 %), teplota topenia: 221 až 223 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 347 (M+H), elementárna analýza: C|jH 11CIN4O4
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,0 3,20 16,20 nájdené 51,6 3,34 16,14, '11-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 9,67 (šir.s, 1 H, vymeniteľný), 9,21 (šir.s, 1 H, vymeniteľný), 8,57 (d,>9,1 Ηζ,ΙΗ), 7,95 (d,>2,2 Ηζ,ΙΗ), 7,69 (dd,>2,2,9,1 Hz, 1H), 2,63 (s,3H), 2,48 (s,3H).
Príklad 61 7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme cholínovej soli
K miešanej suspenzii 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu (1,00 g, 3,8 mmol) vo vode (40 ml) sa pridá cholínhydroxid (0,86 ml, 3,8 mmol, 50 % hmotn., vodný roztok). K získanému roztoku sa pridá toluén (250 ml) a zmes sa zahustí vo vákuovej odparke. Zvyšok sa zriedi toluénom (250 ml) a získaná zmes sa znova zahustí, pričom sa získa žltý zvyšok. Zvyšok sa mieša počas 60 hodín s metanolom (25 ml) a získaná suspenzia sa sfiltruje s cieľom oddelenia pevného produktu, ktorý sa premyje metanolom (3 ml) a suší pod prúdom dusíka počas jednej hodiny. Po ďalšom vákuovom sušení pri teplote 100°C počas 20 hodín sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku. Výťažok: 0,76 g, (58 %), teplota topenia: 267 až 269 °C, elementárna analýza: Cj]HjC1N3O3 .C5H14NO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,4 5,22 15,30 nájdené 52,2 5,22 15,03, ' I l-nuklcárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 14,72 (s,lH, vymeniteľný), 11,16 (šir.s,1H, vymeniteľný),8,20 (d,>8,67 Ηζ,ΙΗ), 7,79 (t,>2,16 Hz, 1H), 7,33-7,29 (dt, >2,13 Hz,>8,76 Ηζ,ΙΗ), 5,40 (šir.m,0,7H,vymeniteľný), 3,87-3,82 (m,2H), 3,42-3,38 (m,2H), 3,11 (s,9H).
Príklad 62
7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme dicholínovej soli
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 61, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije 2,1 molámy ekvivalent cholínhydroxidu, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hygroskopického pevného žltého produktu.
Výťažok: 80 %, teplota topenia: 175 až 178 “C, elementárna analýza: Cj jH4C1N3O3 .2C7H14NO .H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,7 7,02 14,35 nájdené 51,4 6,86 14,30, ' H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 8,06 (d,>8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,53 (šir.m,lH), 6,96 (šir.m,lH), 3,91 (m,4H), 3,46 (m,4H), 3,15 (s,18H).
Príklad 63
2,3-Dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme cholínovej soli
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 61, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme matného žltého prášku.
Výťažok: 100%, teplota topenia: 227 až 229 °C, elementárna analýza: C13H10N3O3 .CjHj^NO .0,5 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 58,5 6,82 15,1 nájdené 58,9 6,95 14,7, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 10,98 (šir.s,lH, vymeniteľný),
7,62 (d,J=7,7 Hz, 1 H), 7,47 (t,J=7,l Ηζ,ΙΗ), 7,01 (d,J=6,9 Ηζ,ΙΗ), 3,84 (m,2H), 3,51-3,34 (m, 4H), 3,10 (s,9H), 1,22 (t,J=7,3 Hz,3H).
Príklad 64
7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolin-1,4-dión vo forme tetrabutylamóniovej soli
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 61, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako zásada použije tetrabutylamóniumhydroxid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku. Výťažok: 47 %, teplota topenia: 187-189 °C, elementárna analýza: CjjHjClN^Oj .0,9 (C^Ir^N .0,5 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 62,3 7,90 11,15 nájdené 62,2 7,64 10,74,
H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 14,71 (s,lH, vymeniteľný), 11,14 (šir.s,lH, vymeniteľný), 8,19 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,78 (t,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 730 (dt,J=2,0, 8,7 IIz, 1H), 3,15 (m,8H), 1,61-1,51 (šir.m,8H), 1,36-1,24 (m,8H), 0,93 (t,J=7,2 Hz,12H).
Príklad 65
7,9-Dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión vo forme cholínovej soli
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 61, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu (po rekryštalizácii zo zmesi etanolu a dietyléteru). Výťažok: 30 %, teplota topenia: 220 až 222 °C (rozkl.), elementárna analýza: C] ifyC^NjOj^H^NO.OA H2O C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,05 4,64 13,72 nájdené 47,08 4,70 13,54, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-djj) 14,83 (s,lH, vymeniteľný), 11,24 (s,lH, vymeniteľný), 7,72 (d, J=2,O,1H), 7,30 (d,J=2,0,lH), 3,82 (t,J=5,0,lH), 3,38 (t,J=5,0,2H), 3,11 (s,9H).
Príklad 66 7-Bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinoIín-1,4-dión vo forme cholínovej soli
K suspenzii 7-bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu (0,600 g, 1,95 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá cholínhydroxid (0,24 g, 1,98 mmol, 45 % roztok v metanole). Získaný roztok sa zahustí a pevný žltý zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 0,62 g, (78 %), teplota topenia: 227,5 až 228,5 °C, elementárna analýza:
q 1H5BrN3O3 C5H14NO .0,6 CjHjOH .0,2 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,69 5,24 12,66 nájdené 46,73 5,33 12,31, 1 H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 14,71 (s,lH, vymeniteľný), 11,16 (s,lH, vymeniteľný), 8,12 (d,>8,8 Ηζ,ΙΗ), 7,96 (d,J=l,8 Ηζ,ΙΗ), 7,42 (dd,J=8,8 Ηζ,ΙΗ), 5,3 (šir.s,lH, vymeniteľný), 4,35 (šir.s,0,6H,vymeniteľný,OH etanolu), 3,84 (s,2H), 3,42 (m,3,5H, vrátane CH2 etanolu), 3,11 (s, 9H), 1,05 (t,J-7,0 Hz,2H.CHj etanolu).
Príklad 67 7-Chlór-2,3-dihydro-10-tiohydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme cholínovej soli
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 66, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7-chlór-2,3-dihydro-10-tiohydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžových kryštálov. Výťažok: 52 %, elementárna analýza: CjgHjgClN^OjS
C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,19 5,00 14,63 nájdené 50,23 4,98 14,72,
H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 14,82 (s,lH, vymeniteľný), 11,43 (s,lH, vymeniteľný), 8,85 (dd, J=9,3, 2,3 Ηζ,ΙΗ), 7,92 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,51 (dd,J=9,3, 2,0 Ηζ,ΙΗ), 5,30 (šir.s,lH, vymeniteľný), 3,83 (m,2H), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s,9H).
Príklad 68 7-Bróm-2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme cholínovej soli
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 66, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7-bróm-2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 64 %, teplota topenia: 197 až 199°C, elementárna analýza: CijHgBrqO) .C5H14NO ,H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,27 5,51 12,25 nájdené 47,30 5,19 12,16, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 15,43 (s, III, vymeniteľný), 7,78 (d,J=2,0Hz, 1H), 7,13 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 5,36 (šir.s,lH, vymeniteľný), 3,83 (m,2H), 3,36 (m,4H), 3,11 (s,9H), 1,21 (t,J=7,2 Hz,3H).
Príklad 69 7-Chlór-2,3-dihydro-9-metyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión vo forme cholínovej soli
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 66, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7-chlór-2,3-dihydro-9-metyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 96 %, teplota topenia: 210,5 až 212,5 °C, elementárna analýza: CqqONjCqCjiqNO.O.ŽS H2O
SK 280336 Β6
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,99 5,62 14,53 nájdené 53,07 5,57 14,25, ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 15,35 (s,lH, vymeniteľný), 11,10 (s,lH, vymeniteľný), 7,59 (d, J=l,6 Hz, 1H),7,O1 (d,J=l,6Ηζ,ΙΗ), 5,36 (šir.s, vymeniteľný, 1H), 3,40 (m,2H), 3,11 (s,9H), 2,89 (s,3H).'
Príklad 70
9-Chlór-2,3-dihydro-7-metyl-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-l,4-dión vo forme cholinovej soli
S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 66, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 9-chlór-2,3-dihydro-7-metyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 92 %, teplota topenia: 190 až 192°C, elementárna analýza: C^HjCINjC^.CjH^NO.O^ó H2O
C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,96 5,63 14,53 nájdené 52,96 5,67 14,34, h l-nuklcárnc magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 15,28 (s, 1 H,vymeniteľný), 11,08 (s,lH, vymeniteľný), 7,50 (s, 1H), 7,11 (s,lH), 5,31 (šir.s,1H, vymeniteľný), 3,83 (šir.s, 2H), 3,39 (m,2H), 3,10 (s,9H), 2,39 (s,3H).
Príklad 71
2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-jódpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme cholinovej soli
S použitím postupu, ktorý· je analogický s postupom 0písaným v príklade 66, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 2,3-dihydro-10-hydroxy-7-jódpyridazino[4,5-b]chinolin-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 75 %, teplota topenia: 219 až 220 “C, elementárna analýza: CjjHjJNjOj .CjHj^NO
C(%) H(%) N(%) vypočítané 41,94 4,18 12,23 nájdené 41,84 4,23 12,10, 'ľl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 14,71 (s,lH, vymeniteľný), 11,13 (s,lH, vymeniteľný), 8,19 (d, J=l,4 Ηζ,ΙΗ), 7,93 (d,J=8,6 Ηζ,ΙΗ), 7,57 (dd,J=8,6, 1,4 Hz, 1H), 5,30 (šir.s, 1 H,vymeniteľný), 3,83 (m,2H), 3,39 (m,2H), 3,10 (s,9H).
Príklad 72
V tomto príklade sú uvedené príklady farmaceutických dávkových foriem obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, napríklad niektorú zo zlúčenín uvedených v predchádzajúcich príkladoch (táto zlúčenina tu bude označená ako zlúčenina X). Tieto farmaceutické formy sú vhodné na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí.
a) Tableta
mg/tableta | |
Zlúčenina X | 50,0 |
Manit | 223,75 |
Nátrium-kroskarmelóza | 6,0 |
Kukuričný škrob | 15,0 |
Hydroxypropylmetylcelulóza 2,25 |
Stearát horečnatý3,0
b) Kapsuly mg/kapsula
Zlúčenina X10,0
Manit488,5
Nátrium-kroskarmelóza15,0
Stearát horečnatý1,5
Uvedené formulácie sa získajú konvenčnými postupmi, ktoré sú vo farmaceutickom priemysle veľmi dobre známe. Tablety môžu byť entericky potiahnuté konvenčným spôsobom, pričom sa napríklad navrstvia poťahom acetát-ftalátom celulózy.
Príklad 73
V tomto príklade je uvedená formulácia vhodná na parenterálne podanie, ktorá ako farmaceutický účinnú látku obsahuje zlúčeninu z príkladu 2.
Parenterálna formulácia mg/ml
Zlúčenina10,0
Meglumín19,5
Dextróza, bezvodá39,5
Sterilná voda pre injekcie, doplniť na 1 ml.
Uvedený roztok bol pripravený konvenčným postupom, ktorý· je vo farmaceutickom priemysle veľmi dobre známy.
Všeobecné formulácie obsahujúce uvedenú skupinu zlúčenín alebo ich solí, iných ako acylované zlúčeniny, môžu byť pripravené solubilizáciou účinnej zlúčeniny vo vodnom meglumínovom (N-metylglukamín) roztoku, obsahujúcom ekvimoláme množstvo (alebo molámy prebytok v prípade ťažkej solubilizácie) meglumínu vzhľadom na účinnú zlúčeninu. Cholínové soli sú výhodnými látkami na prípravu týchto formulácii. Na nastavenie osmolality formulácie môžu byť pridané príslušné farmaceutické pomocné látky, napríklad dextróza. Na doplnenie roztoku na finálny objem sa pridá voda pre injekcie. Na účely solubilizácie účinnej zlúčeniny môžu byť alternatívne použité aj iné amínové zásady, napríklad trometamín alebo 1-arginín.
Príklad 74
Táto formulácia sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 73, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa namiesto zlúčeniny z príkladu 2 použije cholínová soľ zlúčeniny X.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Farmaceutická kompozícia vhodná na liečenie neurologických ochorení, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde
R3 znamená vodík, aminoskupinu, hydrazinoskupinu, hydroxyskupinu a tiohydroxyskupinu;
kruh A je z množiny zahŕňajúcej zvyšky všeobecných vzorcov (la) (Ib) (Ic) (M) (Ie) (II) (Ig) (Ih), v ktorých R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle od seba zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinu, ORd, CO2Rd, CONRd2, CN, NRd 2 a cyklopropylovú skupinu, kde Rd je nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo zlúčeniny získané mono-, di- alebo triacyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo zlúčeniny získané mono-, di- alebo tri-alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde alkyl alebo acyl derivát má všeobecný vzorec (ľ )alebo (ľ'), alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu s výhradou, spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a uhlíkom, na ktorý je uvedený alkyl naviazaný, nachádza metylénová skupina, a
COR8 kde R8 je vybrané z množiny zahŕňajúcej
1. alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, alebo môže niesť skupinu vybranú z množiny zahŕňajúcej
a) CN, ORe a CO2Re, kde R'je vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorých fenylové kruhy môžu byť substituované s 0 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
b) NRf2 a CONRf2, kde každý zo substituentov Rf je nezávisle vybraný
i) z množiny zahŕňajúcej Rh, CORh a COORh, v prípade keď uvedenou skupinou je NR2 a ii) z významov Rh v prípade, že uvedenou skupinou je CONRf2, pričom Rh môže mať ľubovoľný z významov uvedených pre Re, alebo oba substituenty Rf každej z uvedených skupín tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, nasýtený 4- až 7-členný kruh.
2. NR82, kde každý R8 môže mať nezávisle ľubovoľný z významov uvedených pre Re alebo obe skupiny R8 spoločne s atóm dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria nasýtený 4až 7-členný kruh,
3. pyridylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka,
4. fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, pričom fenylové kruhy uvedených skupín môžu byť substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R3' je vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, hydrazinoskupinu, OR9, NHR10 a SR9, kde R9 je vybrané z množiny zahŕňajúcej
1. atóm vodíka,
2. alkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, s výhradou spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a atómom kyslíka, ató trom dusíka alebo atómom síry, ku ktorému je uvedená alkylová skupiny viazaná, nachádza metylénová skupina, a
3. (CH2)PCOORC, kde Rc znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a p znamená 1 až 6; a
R10 je zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a skupinu (CH2)nCOORb, kde Rb znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a n znamená 1 až 6; a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (1) je vo forme alkylového alebo acylového derivátu všeobecného vzorca (ľ) alebo (I).
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyzná č u - j ú c a sa tým, že R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a ktorýkoľvek z významov pre substituent COR8.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená atóm vodíka, aminoskupinu, hydrazinoskupinu, hydroxyskupinu a tiohydroxyskupinu, alebo zlúčeninu získanú mono- alebo diacyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I);
alebo farmaceutický prijateľnú soľ uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo uvedeného mono- alebo diacylproduktu.
5. Zlúčenina vybraná z množiny zahŕňajúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alkyl alebo acyl derivát všeobecného vzorca (ľ) alebo (1) a farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), (ľ), (I), kde uvedené zlúčeniny sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4, okrem zlúčenín
a) všeobecného vzorca (I), v ktorom kruh A je skupina vzorca (If) alebo (Ih), R4, R5 a R6 znamenajú atóm vodíka a R3 znamená hydroxyskupinu alebo jej tautomémy ekvivalent oxoskupinu;
b) všeobecného vzorca (I), v ktorom kruh A je skupina vzorca (la) a všetky substituenty R3 až R7 znamenajú atóm vodíka;
c) ktoré sú produktom monoacetylácie, diacetylácie alebo diétylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom kruh A je skupina vzorca (la) a všetky substituenty R3 až R7 znamenajú atóm vodíka; a
d) všeobecného vzorca (I), v ktorom kruh A je skupina vzorca (la), a každý zo substituentov R4 a R5 znamená skupinu OCH3, R3 znamená atóm vodíka a R6 až R7 znamená atóm vodíka.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je
a) 7-chloro-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bJchinolín-l,4-dión;
b) 7,9-dichloro-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-1,4-dión;
c) 7-bromo-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-1,4-dión;
d) 7,9-dibromo-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión;
e) 7-chloro-9-metyl-2,3 -dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-1,4-dión;
f) 7-bromo-9-metyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión;
g) 7-chloro-9-jodo-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión;
h) 7-bromo-9-etyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-1,4-dión;
i) 7-chloro-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión;
j) 10-amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión;
k) 9-etyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión;
l) 9-chloro-7-metyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión;
m) 3-acetyl-1 -(acetyloxy)-7-chloro-l O-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3II)-ón;
n) 7-chloro-10-hydroxy-1 -(3-fenylpropionyloxy)pyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón; a
o) 3-acetyl-1 -(acetyloxy)-7,9-dichloro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
7. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 5, vyzná í u j ú c i sa tým, že zahŕňa
a) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je alkylovaná, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zodpovedajúcim alkylačným činidlom všeobecného vzorca Ŕ12X, v ktorom R12 má význam požadovaný pre R1 alebo R2 a X znamená konvenčnú odstupujúcu skupinu, v prítomnosti bázy,
b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je acylovaná, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zodpovedajúcim acylačným činidlom všeobecného vzorca R8COX' v prítomnosti bázy, pričom X’ znamená konvenčnú odstupujúcu skupinu a R8 má význam uvedený v patentovom nároku 1;
c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), reakciu zodpovedajúceho diesteru všeobecného vzorca (IV)
R3 13
J^COzR13 (IV), ^iAoo2R13 v ktorom R13 je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, s hydrazínom;
d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uzatvorenie kruhu zodpovedajúceho 2,3-bishydrazinokarbonylchinolínu všeobecného vzorca (IVa);
A
R
CONHNH2
CONHNH2 (IVa),
e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená aminoskupinu, reakciu zlúčeniny všeobecného (IVb) s hydrazínom;
f) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je alkylovaná, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zodpovedajúcim substituovaným hydrazínom všeobecného vzorca R'NHNHR2, v ktorom R1 a/alebo R2 znamená alkylovú skupinu alebo atóm vodíka, s podmienkou, že najmenej jeden zo substituentov R1 a R2 je alkylová skupina;
SK 280336 Β6
g) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je monoacylovaná, hydrolýzu zodpovedajúcej zlúčeniny, ktorá je diacylovaná; a
h) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 je acylované a znamená karboxyalkylaminoskupinu, hydrolýzu zodpovedajúceho esteru, v ktorom R3 znamená alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkmi v alkylovej časti, a potom sa prípadne pripraví farmaceutický prijateľná soľ uvedených zlúčenín reakciou týchto zlúčenín s vhodnou bázou poskytujúcou fyziologicky prijateľný katión.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919109973A GB9109973D0 (en) | 1991-05-09 | 1991-05-09 | Therapeutic compositions |
GB929202991A GB9202991D0 (en) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK280336B6 true SK280336B6 (sk) | 1999-12-10 |
Family
ID=26298868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1396-92A SK280336B6 (sk) | 1991-05-09 | 1992-05-07 | Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyridazino[4,5 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5604227A (sk) |
EP (1) | EP0516297B1 (sk) |
JP (1) | JP3279633B2 (sk) |
KR (1) | KR100231095B1 (sk) |
AT (1) | ATE144707T1 (sk) |
AU (1) | AU642086B2 (sk) |
CA (1) | CA2067537A1 (sk) |
CZ (1) | CZ286814B6 (sk) |
DE (1) | DE69214881T2 (sk) |
DK (1) | DK0516297T3 (sk) |
ES (1) | ES2093782T3 (sk) |
FI (1) | FI102754B1 (sk) |
GB (1) | GB9208511D0 (sk) |
GR (1) | GR3021512T3 (sk) |
HU (2) | HUT61302A (sk) |
IE (1) | IE921294A1 (sk) |
IL (1) | IL101711A0 (sk) |
MY (1) | MY108482A (sk) |
NO (1) | NO180619C (sk) |
NZ (1) | NZ242540A (sk) |
SK (1) | SK280336B6 (sk) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676053B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
GB9208511D0 (en) * | 1991-05-09 | 1992-06-03 | Ici Plc | Compounds |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5834479A (en) * | 1993-03-05 | 1998-11-10 | Mayer; David J. | Method and composition for alleviating pain |
IL111266A (en) * | 1993-10-22 | 2002-03-10 | Zeneca Ltd | 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
GB9411955D0 (en) * | 1994-06-15 | 1994-08-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9422894D0 (en) * | 1994-11-12 | 1995-01-04 | Zeneca Ltd | Pyridazino quinoline compounds |
US6214826B1 (en) | 1994-11-12 | 2001-04-10 | Zeneca Limited | Pyridazino quinoline compounds |
GB9507318D0 (en) * | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Zeneca Ltd | Alpha substituted pyridazino quinoline compounds |
US5776935A (en) * | 1996-07-25 | 1998-07-07 | Merz & Co. Gmbh & Co. | Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission |
US6861442B1 (en) * | 1998-12-30 | 2005-03-01 | Sugen, Inc. | PYK2 and inflammation |
ES2203443T3 (es) * | 1999-03-31 | 2004-04-16 | Basf Aktiengesellschaft | Compuestos de anilina substituidos. |
US6417394B2 (en) * | 2000-04-05 | 2002-07-09 | Bristol Myers Squibb Pharma Company | Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators |
KR100965861B1 (ko) | 2002-10-24 | 2010-06-24 | 삼성전자주식회사 | 이동통신 시스템에서 복합 재전송 제어 장치 |
GB0525068D0 (en) * | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9208511D0 (en) * | 1991-05-09 | 1992-06-03 | Ici Plc | Compounds |
-
1992
- 1992-04-16 GB GB929208511A patent/GB9208511D0/en active Pending
- 1992-04-22 IE IE129492A patent/IE921294A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 AU AU15213/92A patent/AU642086B2/en not_active Ceased
- 1992-04-28 IL IL101711A patent/IL101711A0/xx unknown
- 1992-04-28 MY MYPI92000780A patent/MY108482A/en unknown
- 1992-04-29 NZ NZ242540A patent/NZ242540A/en unknown
- 1992-04-29 CA CA002067537A patent/CA2067537A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-04 HU HU9201486A patent/HUT61302A/hu unknown
- 1992-05-06 DE DE69214881T patent/DE69214881T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-06 ES ES92304084T patent/ES2093782T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-06 AT AT92304084T patent/ATE144707T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 EP EP92304084A patent/EP0516297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-06 DK DK92304084.4T patent/DK0516297T3/da active
- 1992-05-07 CZ CS19921396A patent/CZ286814B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 SK SK1396-92A patent/SK280336B6/sk unknown
- 1992-05-08 FI FI922099A patent/FI102754B1/fi active
- 1992-05-08 NO NO921841A patent/NO180619C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 KR KR1019920007938A patent/KR100231095B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 JP JP11728592A patent/JP3279633B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-13 US US08/421,133 patent/US5604227A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 US US08/427,469 patent/US5599814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-23 HU HU95P/P00416P patent/HU211149A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-05 US US08/689,259 patent/US5733910A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-15 US US08/700,654 patent/US5739133A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 GR GR960402628T patent/GR3021512T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI827646B (zh) | Ptpn11抑制劑 | |
KR102083857B1 (ko) | 신규 치환된 인다졸, 그의 제조 방법, 상기 신규 치환된 인다졸을 함유하는 제약 제제, 및 약물을 제조하기 위한 상기 신규 치환된 인다졸의 용도 | |
US7897607B2 (en) | Cyclic compounds | |
KR101528688B1 (ko) | 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 | |
ES2360933T3 (es) | Derivados de heteroarilo condensados. | |
WO2018019204A1 (zh) | 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物 | |
SK280336B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyridazino[4,5 | |
JP2011526295A (ja) | 5員および6員複素環化合物 | |
PL180679B1 (en) | Derivatives of pyridazinoquinoline | |
JP7341156B2 (ja) | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 | |
UA111739C2 (uk) | Імідазопіридазини як інгібітори аkt-кінази | |
JP2012526107A (ja) | フェノキシメチル複素環化合物 | |
US5916898A (en) | Phenanthroline derivatives | |
WO2018121774A1 (zh) | 一种选择性抑制激酶化合物及其用途 | |
CA2308551C (en) | Phenanthroline derivatives | |
WO2017071576A1 (zh) | 稠和杂环类化合物衍生物及其应用 | |
WO2016127455A1 (zh) | 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用 | |
JP7460177B2 (ja) | エピジェネティックスを標的とした新規医薬 | |
WO2017012579A1 (zh) | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 | |
JP2000507206A (ja) | 赤血球産生を増進するチエノ[2,3―b]ピラゾロ[3,4―d]ピリジン―3―オン類 | |
CN117886813A (zh) | Shp2磷酸酶变构抑制剂 | |
WO2024083211A1 (zh) | 并杂环类氘代化合物及其用途 | |
CN116262750A (zh) | 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 |