ES2203443T3 - Compuestos de anilina substituidos. - Google Patents

Compuestos de anilina substituidos.

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ES2203443T3 ES00917030T ES00917030T ES2203443T3 ES 2203443 T3 ES2203443 T3 ES 2203443T3 ES 00917030 T ES00917030 T ES 00917030T ES 00917030 T ES00917030 T ES 00917030T ES 2203443 T3 ES2203443 T3 ES 2203443T3
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Olaf Menke
Michael Puhl
Robert Reinhard
Ingo Sagasser
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Abstract

Compuestos de anilina substituidos de la fórmula 1 donde las variables R21, R22 y R23 tienen los siguientes significados: R21 alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; R22 Cl, Br, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; R23 hidrógeno, alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN, Cl, Br, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; - representando al menos uno de los restos R21 o R23 alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, o un derivado funcional del mismo, o alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono; - no significando R23 hidrógeno, y no poseyendo R22 y R23 el mismo significado si R21 representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o CN; - no teniendo R22 el mismo significado que R21 si R21 representa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y R23 representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, y no significandoR22 y Cl si R21 representa CH3 y R23 representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono; - no representando R23 hidrógeno si R21 representa alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, y las sales de los mismos, exceptuando los compuestos de la fórmula 1, donde a) R21 y R23 representa CN y R22 representa CH3, y b) representa CN, R22 representa CH3 y R23 representa CO2CH3.

Description

Compuestos de anilina substituidos.
La presente invención se refiere a compuestos de anilina polisubstituidos, así como a su empleo para la obtención de nuevos compuestos eficaces como herbicidas.
Por Synthesis 1984, 266 se conoce O-metiloxima de 2-aminobenzaldehído; se sintetizó según los métodos descritos en Chem. Ber. 83, 78 (1950), así como 34, 1330 (1901), y se utilizó para la síntesis de derivados de ácido dihidroquinolin-carbixílico.
En la DE 1 231 709 se indica un procedimiento para la obtención de o-aminobenzonitrilos de termólisis de \beta-isatinoximas. A modo de ejemplo, se describe 5-cloro- y 5-metil-2-aminobenzonitrilo, que se pueden utilizar como productos intermedios para colorantes, agentes antiparasitarios y agentes curativos.
En la EP 32 672 A se describe un procedimiento para la obtención de antranilatos mediante reacción de isatinas con alcoholes en presencia de peróxido de hidrógeno y alcoholatos alcalinos. A modo de ejemplo, se aborda la síntesis de 3,5-dicloroantranilato de metilo.
Se describen anilinas 2,3,6-substituidas en Chem. Abstr. 73, 3578; 112, 5543; 78, 71690; 118, 147479; 70, 11553; 93, 71617; 121, 255784; 123, 313944; 76, 113245; 79, 146540; 128, 308308 y 131, 129760.
Además son conocidos los siguientes compuestos aislados de la fórmula I por la literatura científica:
a)
El compuesto con R^{21}, R^{23} respectivamente CN y R^{22} = metilo [es decir, el compuesto 2-amino-4-metilbenceno-1,3-dicarbonitrilo] por J. Org. Chem. 1982, 47, 2483 - 2484 y por Heterocycles, 36(4), 1993, 769 - 776.
b)
El compuesto con R^{21} = CN, R^{22} = metilo y R^{23} = CO_{2}CH_{3} [es decir, el compuesto 2-amino-3-ciano-4-metilbenzoato de metilo] por Heterocycles, 36 (4), 1993, 769 - 776.
La presente invención se refiere a anilina substituidas de la fórmula 1
1
donde las variables R^{21}, R^{22} y R^{23} tienen los siguientes significados:
R^{21} alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} Cl, Br, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{23} hidrógeno, alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN, Cl, Br, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
representando al menos uno de los restos R^{21} o R^{23} alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, o un derivado funcional del mismo, o alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
no significando R^{23} hidrógeno, y no poseyendo R^{22} y R^{23} el mismo significado si R^{21} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o CN;
-
no teniendo R^{22} el mismo significado que R^{21} si R^{21} representa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y R^{23} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, y no significando R^{22} Cl si R^{21} representa CH_{3} y R^{23} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
no representando R^{23} hidrógeno si R^{21} representa alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono,
y las sales de los mismos,
exceptuando los compuestos de la fórmula 1, donde
a)
R^{21} y R^{23} representan CN y R^{22} representa CH_{3}, y
b)
R^{21} representa CN, R^{22} representa CH_{3} y R^{23} representa CO_{2}CH_{3}.
Entran en consideración sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos apropiados son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, etc. Otros ácidos orgánicos apropiados son, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, etc.
Las partes moleculares orgánicas citadas en la definición de R^{21}, R^{22} y R^{23} constituyen conceptos colectivos para enumeraciones individuales de los miembros de grupos aislados. Por lo tanto, todas las cadenas de carbono, es decir, todas las partes alquilo, pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Además representan, a modo de ejemplo:
-
alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono: metoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo o 2-propoximetilo, en especial 2-metoximetilo;
-
alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono: metoximinometilo, etoximinometilo, n-propoximinometilo o 2-propoximinometilo, en especial metoximinometilo;
-
alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo ó 2-propoxicarbonilo, en especial metoxicarbonilo;
-
alquilo con 1 a 3 átomos de carbono: metilo, etilo, n-propilo ó 2-propilo, en especial metilo o etilo;
-
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono: metoxi, etoxi, n-propoxi ó 2-propoxi, en especial metoxi o etoxi.
En el caso del derivado funcional de alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono se trata de CN y alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono.
R^{21} representa preferentemente metoximetilo, metoximinometilo, etoximino-metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, CN, metilo o etilo;
R^{22} representa preferentemente Cl, Br, CH_{3} o C_{2}H_{5};
R^{23} representa preferentemente hidrógeno, metoximetilo, metoxicarbonilo, CN, Cl, Br, metilo o etilo.
Son preferentes los compuestos de la fórmula 1 en los que las variables tienen el siguiente significado:
A)
R^{21} representa alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} representa Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y
R^{23} representa alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono.
B)
R^{21} representa alcoximetilo o alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} representa Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y
R^{23} representa H, alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono.
C)
R^{21} alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} Cl o Br;
R^{23} hidrógeno, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o ciano.
\newpage
D)
R^{21} alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o ciano;
R^{22} y R^{23}, que son diferentes entre sí, Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, R^{23} además alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono.
E)
R^{21} alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y R^{22} Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{23} alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono o ciano.
F)
R^{21} alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono o alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{23} alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono.
Los compuestos de la fórmula 1 son productos intermedios para la obtención de compuestos eficaces como herbicidas de la fórmula A
2
donde las variables R^{21}, R^{22} y R^{23} tienen los siguientes significados:
R^{21} alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} Cl, Br, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{23} hidrógeno, alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN, Cl, Br, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
representando al menos uno de los restos R^{21} ó R^{23} alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, o un derivado funcional del mismo, o alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
no significando R^{23} hidrógeno, y no poseyendo R^{22} y R^{23} el mismo significado si R^{21} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o CN;
-
no teniendo R^{22} el mismo significado que R^{21} si R^{21} representa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y R^{23} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, y no significando R^{22} y Cl si R^{21} representa CH_{3} y R^{23} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
no representando R^{23} hidrógeno si R^{21} representa alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono,
exceptuando los compuestos de la fórmula 1, donde
a)
R^{21} y R^{23} representa CN y R^{22} representa CH_{3}, y
b)
R^{21} representa CN, R^{22} representa CH_{3} y R^{23} representa CO_{2}CH_{3}.
R^{1} halógeno, CN, NO_{2}, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxihalogenado con 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, alquiltiohalogenado con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo halogenado con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo halogenado con 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquenilo halogenado con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo halogenado con 3 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino con 1 a 3 átomos de carbono o alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{5} hidrógeno, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, OH, o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{6} hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, que presenta 1 ó 2 substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre halógeno o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cicloalcoxi con 3 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 3 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilo con 1 a 4 átomos de carbono-amino, o R^{6} junto con R^{6} un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que presenta 1, 2 ó 3 heteroátomos, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre N, O y S, y en caso dado 1 ó 2 substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre halógeno o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono o alquilo halogenado con 1 a 3 átomos de carbono;
m representa 0 ó 1, y n representa 0, 1, 2 ó 3. Los compuestos de la fórmula A son objetos de la DE 199 14 721 del 31.3.1999 y la WO 00/58288.
Se indican ejemplos de anilinas de la fórmula I substituidas preferentes en la tabla 1, donde R^{21} a R^{23} presentan los siguientes significados:
3
4
5
6
Las anilinas de la fórmula 1 son obtenibles según uno de los siguientes procedimientos. Los anhídridos de ácido isatoico empleados como substancias de empleo, y su obtención, son conocidos en sí y se describen en la literatura, por ejemplo Chem. Abstr. 75, 98482; 1127, 233811; 125, 300514. En la síntesis de substancias de partida se describen más detalladamente el anhídrido de ácido 3-cloro-6-metil-isatoico.
Las anilinas substituidas de la fórmula general 1a, en la que R^{21} representa un resto alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono, se pueden obtener haciéndose reaccionar, a modo de ejemplo, o-nitrobenzaldehído substituido de la fórmula 2
7
con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base, y haciéndose reaccionar la oxima de la fórmula 4 obtenida de este modo
8
con un agente de alquilado de la fórmula RG, donde R representa un resto alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y G significa un grupo saliente desplazable por vía nucleófila, en presencia de una base, y reduciéndose el éter de oxima de la fórmula 6 obtenido de este modo
9
por ejemplo con hierro en presencia de un ácido o con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico.
Son ejemplos de grupos salientes deplazables por vía nucleófila apropiados halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo, alquilsulfoniloxi con 1 a 3 átomos de carbono, como metilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, donde el resto fenilo puede estar mono- o polisubstituido, en caso dado con halógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, como fenilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o p-Cl-fenilsulfoniloxi, o un sulfato de dialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, como sulfato de dimetilo o dietilo.
No obstante, también se puede obtener los éteres de oxima de la fórmula 6, mediante oximado directo de un o-nitrobenzaldehído substituido 2 con una alcoxiamina con 1 a 3 átomos de carbono de la fórmula 7
7,H_{2}NOAlk
o una sal de la misma, por ejemplo el hidrocloruro, en presencia de una base, y reducir después para dar la anilina 1 como anteriormente.
Las anilinas substituidas de la fórmula 1b, en la que uno de los restos R^{21} o R^{23} representa una función ácido carboxílico, se obtienen igualmente según procedimientos conocidos en sí, transformándose, a modo de ejemplo, una anilina substituida de la fórmula 8a u 8b
10
por medio de hidrato de cloral y sulfato de hidroxilamina en las correspondientes isonitrosoacetanilidas de las fórmulas 9a o 9b
11
ciclándose estas en presencia de un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico para dar las correspondientes isatinas de las fórmulas 10a o 10b
12
y haciéndose reaccionar las últimas con alcanoles con 1 a 3 átomos de carbono en presencia de alcanolatos alcalinos con 1 a 3 átomos de carbono y de peróxido de hidrógeno acuoso, para dar los correspondientes ésteres antranílicos de las fórmulas 13a o 13b.
13
R = alquilo con 1 a 3 átomos de carbono
Mediante esterificado con alcoholes superiores se pueden transformar estos de nuevo en los correspondientes ésteres antranílicos de cadena más larga.
\newpage
Si se hace reaccionar las isatinas de las fórmulas 10a o 10b con hidroxilamina, como se describe para las oximas 4, se obtiene las isatin-\beta-oximas de las fórmulas 14a o 14b
14
que se hacen reaccionar mediante calentamiento bajo presión reducida en presencia de disolventes inertes, cuyos puntos de ebullición no se sitúan por debajo del punto de ebullición de los productos de disociación formados, por ejemplo dietilglicoléter, dietilenglicoldimetiléter, tetraetilurea, tetrabutilurea, dimetiletilen-urea, dimetilpropilenurea, ftalato de dietilo, ftalato de dietilhexilo, octaetilenglicol o nonaetilenglicol, para dar los correspondientes o-amino-benzonitrilos de las fórmulas 15a o 15b.
15
Según otro procedimiento se puede hacer reaccionar las isatinas de las fórmulas 10a o 10b también con peróxido de hidrógeno acuoso en un ácido carboxílico alifático, como ácido acético glacial, en presencia de ácido sulfúrico concentrado, para dar los anhídridos de ácido isatoico de las fórmulas 16a o 16b.
16
Estas últimas se pueden transformar en los ésteres antranílicos de las fórmulas 13a o 13b en presencia de una base, análogamente a la reacción correspondiente de las isatinas 10a o 10b con alcanoles con 1 a 3 átomos de carbono.
Si se emplea como nucleófilo amoniaco en disolución acuosa, en lugar de ello se obtienen los derivados de carbamoilo 17a o 17b.
17
Estos se pueden hacer reaccionar -convenientemente después de transformación en las correspondientes sales de ácido mineral- mediante agentes deshidratantes, por ejemplo oxicloruro de fósforo, para dar los correspondientes nitrilos de las fórmulas 15a o 15b.
18
Para la obtención de los compuestos laz, en los que R^{21} significa un resto metoximinometilo, se dispone, a modo de ejemplo, de la reacción descrita en el siguiente esquema 1, obteniéndose el éter de oxima 6z partiendo de un o-nitrobenzaldehído substituido 2z mediante reacción con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base, y su siguiente metilado, por ejemplo con yoduro de metilo. Este se puede obtener también mediante reacción directa con hidrocloruro de O-metilhidroxilamina 7 en presencia de una base, y reducir después para dar el derivado de anilina Laz, por ejemplo mediante reducción con hierro.
Esquema 1
19
Se describen métodos para la síntesis de éteres de oxima en Synthesis 1984, 266, Chem. Ber. 83, 78 (1950) y 34, 1330 (1901).
Para la obtención de las isatinas requeridas como materiales de partida adicionales, por ejemplo de las isatinas 10az o 10bz, se hace reaccionar anilinas substituidas 8az u 8bz con hidrato de cloral e hidroxilamina para dar las correspondientes isonotrosoacetanilidas 9az o 9bz, y se cicla las mismas con ácido sulfúrico según el siguiente esquema 2. La síntesis de isatina se describe, a modo de ejemplo, en Beilstein, 21 I 402-405 y 21 IV 5451.
\newpage
Esquema 2
20
Las isatinas 10az o 10bz se pueden transformar en antranilatos de metilo 13az o 13bz, a modo de ejemplo mediante reacción con metanol en presencia de metilato sódico y peróxido de hidrógeno acuoso, según el esquema 3. El procedimiento se describe en la EP 32672 A. Además, también se puede transformar las isatinas 10az o 10bz en sus \beta-oximas según las JP-A-62234080 y transformar estas en o-aminobenzonitrilos substituidos 15az o 15bz mediante calentamiento bajo presión reducida, según el procedimiento de la DE 1231 709, véase igualmente el esquema 3.
\newpage
Esquema 3
21
No obstante, según un procedimiento alternativo, conforme a Angew. Chem. 1980, 92, 196, también se puede hacer reaccionar las isatinas 10az o 10bz en primer lugar con peróxido de hidrógeno acuoso en un ácido carboxílico alifático, como ácido acético glacial, en presencia de ácido sulfúrico concentrado, para dar los anhídridos de ácido isatoico 16az o 16bz según el esquema 4. Estos últimos proporcionan los ésteres antranílicos 13az o 13bz en la reacción con alcoholes en presencia de una base, a modo de ejemplo trietilamina. En la reacción con amoniaco acuoso, según el esquema 4 se tiene los derivados de carbamoilo 17az o 17bz. Estos se pueden transformar en los correspondientes nitrilos 15az o 15bz, convenientemente en forma de sus sales -a modo de ejemplo como hidrocloruros- con agentes deshidratantes, como oxicloruro de fósforo.
\newpage
Esquema 4
22
La apertura de anillo de anhídridos de ácido isatoico con alcoholes describe en J. Med. Chem. 1988, 31, 2136 y en la WO 97/08130. Si se emplea como nucleófilo para la apertura de anillo amoniaco acuoso, se puede trabajar según el modo de procedimiento de la DE 15 43 332. El deshidratado de los derivados de carbamoilo para dar los correspondientes benzonitrilos se puede llevar a cabo según el modo de procedimiento de J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, (15), 1767 y J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 1661.
Se conoce la 3-cloro-2-metoximetil-anilina por la EP 127 114 y la DE 23 45 443; se puede transformar en correspondientes derivados de ácido carboxílico 6-substituidos según los esquemas de 2-4.
No obstante, además se puede hacer reaccionar también ésteres antranílicos de la fórmula 13a o 13b
23
en la que R'' representa, a modo de ejemplo, un resto alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{21} significa alquilo con 2 a 3 átomos de carbono, R^{22} y R^{23}, Cl, Br, alquilo con 2 a 3 átomos de carbono, R^{21} y R^{23} además CN o alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo tras protección del grupo amino con un reactivo de acilado 18
18,R' C (O) G
en el que R' significa un resto alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y G representa un grupo saliente desplazable por vía nucleófila (ya anteriormente se citaron ejemplos), para dar las acilanilinas 19a o 19b
24
reducir estas con un hidruro metálico complejo 20
20,Me^{I}Me^{III}H_{4}
en el que Me^{I} representan respectivamente metales del primer o tercer grupo principal, para dar los alcoholes bencílicos 21a o 21b
25
hacer reaccionar estos con un agente de alquilado RG (R = alquilo con 1 a 3 átomos de carbono) en presencia de una base para dar los representantes de alcoximetilo 22a o 22b
26
y hacer reaccionar estos últimos en presencia de álcali acuoso o ácido mineral para dar las anilinas libres 23a ó 23b, bajo eliminación del grupo protector.
27
El lugar de los ésteres antranílicos 13a o 13b, también se puede emplear los correspondientes ácidos antranílicos para la reducción.
En el caso de empleo de anilinas 13az o 13bz, en las cuales R^{23}, o bien R^{21} y R'' significan metilo y R^{22} representa Cl, la obtención, a modo de ejemplo, de representantes de metoximetilo 23az o 23bz, se efectúa según el esquema 5:
\newpage
Esquema 5
28
No obstante, también se puede halogenar las acilanilinas de las fórmulas 19c o 19d
29
en las que R^{21} significa CN o alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{23} significa Cl, Br, CN o alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{22} significa Cl o Br, en la cadena lateral de tolilo para dar los halogenuros de bencilo 24c o 24d en los cuales Hal significa Cl o Br
30
y hacer reaccionar estos con un alcohol R'''OH o alcoholato R'''OMe, donde R''' representa un resto alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y Me representa un átomo metálico alcalino o alcalinotérreo, en caso dado en presencia de una base, para dar los éteres bencílicos 22c o 22d
31
y disociar estos en presencia de alcali acuoso, o ácido sulfúrico, clorhídrico o fosfórico diluido, para dar las anilinas libres 23c o 23d.
32
En el caso de empleo de acilanilinas 19cz o 19dz, en las cuales R^{21} y R^{23} significan CN, y R^{22} representa Cl, la obtención de los representantes de metoximetilo 23cz o 23dz se efectúa, a modo de ejemplo, según el esquema 6:
\newpage
Esquema 6
33
Si en lugar de los nitrilos 19cz o 19dz se emplea los correspondientes ésteres antranílicos, generalmente estos se saponifican del mismo modo en la disociación del grupo acilamino, de modo que se deben esterificar de nuevo subsiguientemente, a modo de ejemplo mediante ebullición a reflujo en ácido clorhídrico alcohólico bajo paso de cloruro de hidrógeno gaseoso.
A continuación se explica más detalladamente los pasos de reacción del esquema 1. Mediante adición de un hidrogenocarbonato alcalino o alcalinotérreo a la disolución acuosa de un hidrocloruro de O-alquilhidroxilamina, bajo agitación a 10 hasta 30ºC durante 5 a 30 minutos, se libera la alquilhidroxilamina como base.
Como hidrogenocarbonato alcalino o alcalinoterreo son apropiados hidrogenocarbonato de sodio, potasio, magnesio o calcio.
Se añade la hidroxilamina libre como disolución acuosa bajo agitación a 40 hasta 70ºC, preferentemente 50 a 60ºC, en el intervalo de 10 a 30 minutos, a la disolución de nitrobenzaldehído en un disolvente orgánico inerte, y se agita 1 a 4, preferentemente 2 a 3 horas a 50ºC de modo subsiguiente.
La proporción molar de substancia de partida 2 respecto a 7 asciende en general a 0,9 hasta 1,2, preferentemente 0,95 a 1,1.
En lugar del hidrocloruro de O-alquilhidroxilamina, también se puede transformar hidrocloruro de hidroxilamina en la base libre de modo análogo, y hacer reaccionar con el derivado de aldehído 2 como se describe. Después se debe alquilar aún con un agente de alquilado 5 la oxima 4 obtenida en este caso.
Como agentes de alquilado son apropiados halogenuros de alquilo, por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de alquilo, sulfatos de dialquilo o sulfonatos de arilo. Convenientemente se deja actuar el agente de alquilado a 10 hasta 60ºC, preferentemente 20 a 40ºC, 0,5 a 5 horas, en especial 1 a 2 horas, sobre la oxima 5 en presencia de una base.
Como base se pueden emplear los hidrogenocarbonatos mencionados anteriormente, además carbonatos alcalinos o alcalinotérreos así como hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos. Alcalino representa preferentemente sodio y potasio, alcalinotérreo representa magnesio y calcio.
La proporción molar de 4 respecto a 5 asciende en general a 0,9 hasta 1,4, preferentemente 1,1 a 1,2.
Se describen alquilados análogos en Houben-Weyl, Methoden der Organischem Chemie, IV edición, tomo VI/3, páginas 24 - 37.
A continuación se reducen los éteres de oxima 6, obtenidos de este modo, con hierro en presencia de un ácido. Ventajosamente se pone en contacto el éter de oxima 6 en una mezcla de un ácido carboxílico, como ácido acético y un alcohol, como metanol, con una mezcla de polvo de hierro en la misma mezcla de ácido carboxílico y alcohol 2 a 6 horas, ventajosamente 3 a 4 horas, a 70 hasta 80ºC.
No obstante, también se puede llevar a cabo la reducción del éter de oxima con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico a 10 hasta 40ºC. También se puede llevar a cabo la reducción bajo presión en un autoclave, a modo de ejemplo bajo empleo de níquel Raney. Convenientemente se hidrogena a 20 hasta 80ºC, ventajosamente 40 a 60ºC, y 1 a 50 bar, ventajosamente 10 a 20 bar de presión de hidrógeno.
Como catalizadores metálicos son apropiados platino, paladio, níquel Raney, cobalto Raney, o también óxido de platino. Se describen procedimientos de hidrogenado apropiados en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, IV edición, tomo 11/1, páginas 341 - 359.
En los pasos de reacción indicados en el esquema 2 se disponen convenientemente la anilina 8 en agua, después se añade sucesivamente, en primer lugar en porciones, sulfato de hidroxilamonio, después gota a gota ácido sulfúrico concentrado, y en último lugar cloral bajo agitación a 20 hasta 40ºC. Se calienta 10 a 30 minutos, a 50ºC, y después se ajusta un pH de 1,5 - 2 mediante adición de hidróxido sódico concentrado. Después de 6 a 16 horas, ventajosamente 8 a 12 horas, a temperatura ambiente, se aísla el precipitado formado, se absorbe en una base, se lava con un disolvente orgánico no miscible con agua y se precipita la isonotrosoacetanilida 9 mediante adición de un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico.
En general se emplea aproximadamente 0,9 a 1,2, preferentemente 0,95 a 1,5 moles de cloral, y 2 a 4 mol, preferentemente 2 a 3 moles de sulfato de hidroxilamonio por mol de 7.
Para el ciclado de las isonotrosoacetanilidas 9 para dar las correspondientes isatinas 10 se trata las substancias de partida 9 2 a 5 horas a 60 hasta 90ºC, ventajosamente 70 a 80ºC, con un ácido fuerte, por ejemplo ácido sulfúrico al 90%.
En este caso, la síntesis de la substancia de partida 9 y 10 sigue los métodos de obtención descritos en Beilstein, tomo 21, 402 - 405.
En los pasos de reacción indicados en el esquema 3 se oxida las isatinas 10 con peróxido de hidrógeno en presencia de alcoholes 11 y alcoholatos alcalinos 12 para dar los ésteres antranílicos 13. A tal efecto se añade peróxido de hidrógeno acuoso a las substancias de partida 10 en una mezcla de un alcohol 9 isoalcoholato alcalino, bajo refrigeración, y se trata 20 a 60 minutos, convenientemente 30 a 40 minutos a temperatura ambiente.
\newpage
Las cantidades molares en las que se transforman las substancias de partida ascienden a 40 hasta 100, en especial 60 a 80 moles de alcohol, 1 a 5 moles, en especial 1 a 3 moles de alcoholato alcalino y 1 a 3, en especial 1 a 1,5 moles de peróxido de hidrógeno por mol de isatina.
En este caso, la obtención de ésteres antranílicos 13 sigue el procedimiento descrito en la EP 32 672.
Además, las isatinas que se pueden transformar según el modo descrito en el esquema 1, además también según J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 65 en sus \beta-oximas.
Si se calienta estas en presencia disolventes o diluyentes inertes, cuyos puntos de ebullición no se sitúan por debajo del punto de ebullición de los o-aminobenzonitrilos 15 producidos, a 200 hasta 400ºC, preferentemente 200 a 300ºC, a 0,1 a 200 mbar, preferentemente 10 a 120 mbar, de este modo se separan por destilación los compuestos 15 en pureza elevada. Los disolventes y diluyentes inertes se citaron ya anteriormente. La obtención sigue el modo de procedimiento descrito en la DE 12 31 709.
En los pasos de reacción indicados en el esquema 4 se oxida las isatinas 10 con peróxido de hidrógeno en un ácido carboxílico, como ácido acético, como medio de reacción en presencia de cantidades catalíticas de ácido sulfúrico, en primer lugar para dar los anhídridos de ácido isatoico 16. A tal efecto se trata las isatinas 10 en ácido acético con (por mol de isatina 10) 4-8 ml preferentemente 5-6 ml de ácido sulfúrico concentrado y peróxido de hidrógeno, y se mantiene la temperatura de reacción a 50 hasta 80ºC, preferentemente 60 a 70ºC. Las cantidades molares de peróxido de hidrógeno por mol de isatina 10 ascienden a 0,95 hasta 1,3, preferentemente 1,0 a 1,15 moles.
La obtención sigue el modo de reacción descrito en Angew. Chem. 1980, 196.
Para la transformación de los anhídridos de ácido isatoico 16 en los ésteres antranílicos 13 se suspende la substancias de partida 16 en alcohol excedente como medio de reacción, se añade por mol de substancia de partida 16 0,6 a 1 mol, preferentemente 0,7 a 0,9 moles de una base orgánica, como trietilamina, tri-n-propilamina, ciclohexildimetilamina o N-metilmorfolina, y se trata 1 a 5 horas, preferentemente 2 a 3 horas, a 50 hasta 80ºC, preferentemente se presenta de 60 hasta 70ºC. La obtención de ésteres antranílicos 13 se efectúa de modo habitual. En lugar de las bases orgánicas citadas anteriormente se puede emplear también un 1 a un 10, preferentemente un 2 a 5% en moles de una base orgánica altamente nucleófila, como 4-dimetilaminopiridina, como catalizador.
El modo de trabajo sigue el modo de procedimiento descrito en la WO 97/08130 y J. Med. Chem. 1988, 31, 2136.
La apertura de anillo de los anhídridos de ácido isatoico 16 para dar las antranilamidas 17 se puede efectuar también con amoniaco, en lugar de alcoholes. A tal efecto se pone en contacto amoniaco acuoso y compuesto 16 en un disolvente polar acuoso, como dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, a 70 hasta 95ºC, ventajosamente 80 a 90ºC. La cantidad de amoniaco, referida a la substancia de partida 16, asciende a 0,95 hasta 1,3,preferentemente 1,1 hasta 1,2 mol.
El modo de trabajo sigue el modo de procedimiento descrito en DOS 1543 332.
Para la transformación de antranilamidas 17 en los correspondientes benzonitrilos 15 se trata las substancia de partida 17, convenientemente en forma de hidrocloruro, 1 a 8 horas, ventajosamente 3 a 4 horas a 110 hasta 150ºC, preferentemente 120 a 130ºC, con agentes deshidratantes, como oxicloruro de fósforo. El procedimiento sigue el modo de proceder descrito en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1994, (15), 1767, J. Heterocycl, Chem. 1997, 34, 1661.
Sorprendentemente se descubrió que la obtención de los compuestos de partida, en los cuales R^{21} representa CN, se efectúa sin problemas y en rendimiento elevado mediante tratamiento de los correspondientes de compuestos de carbamoilo, es decir, compuestos de la fórmula 1, en la que R^{21} representa CONH_{2} con oxicloruro de fósforo. Con respecto al estado de la técnica, por ejemplo Houben-Weyl, Methoden de Organischen Chemie, 4ª edición, tomo 12/2, páginas 387 y 448 y tomo E2, página 527, sería de esperar la formación de derivados de anilida de ácido fosfórico. En este caso se emplea los compuestos de partida convenientemente en forma de una sal con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos apropiados son, por ejemplo, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético o ácido propiónico. Es preferente ácido clorhídrico.
En general se emplea el oxicloruro de fósforo en exceso. Las condiciones de reacción se indican anteriormente en relación con los benzonitrilos 15.
En los pasos de reacción indicados en el esquema 5 se protege los ésteres antranílicos 13 con un resto acilo. Los agentes de acilado apropiados son cloruros o bromuros de ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico o ácido valérico, además anhídridos de estos ácidos. También se pueden emplear anhídridos mixtos, a modo de ejemplo acetato de formilo. En el caso de empleo de un anhídrido, se deja actuar el agente de acilado convenientemente a 20 hasta 140ºC, ventajosamente 80 a 120ºC, en el intervalo de 4 a 20 horas, ventajosamente 6 a 12 horas, sobre el éster antranílico en un disolvente inerte. En el caso de empleo de cloruros de ácidos como agente de acilado se pone en contacto el cloruro de ácido con una mezcla de éster antranílico 13 y una base en un disolvente inerte a 10 hasta 60ºC, ventajosamente 20 a 30ºC, durante 2 a 20 horas, ventajosamente 6 a 12 horas. Se pueden emplear como bases las bases orgánicas e inorgánicas citadas anteriormente, además de piridina, \alpha-, \beta-, \gamma-picolina, lutidina, quinolina o acridina. En el caso de empleo de cloruros o bromuros de ácido, se puede trabajar también en un sistema bifásico, que se forma en el caso de empleo de agua. En el caso de empleo de anhídridos como reactivo de acilado, se puede acelerar el acilado por vía catalítica también mediante bases altamente nucleófilas, como p-dimetilaminopiridina o p-pirrolidinopiridina. Las proporciones molares en las que reaccionan entre sí las substancias de partida, se sitúan en 0,95 a 1,3, ventajosamente 1,0 a 1,1 moles de agente de acilado y base por mol de éster antranílico 13. Convenientemente se emplea el catalizador en una cantidad de un 0,5 a un 1,0, ventajosamente un 1 a un 3% en moles por mol de éster antranílico 13.
Para la reducción del éster antranílico acilado 19 se pone este en contacto, en un disolvente inerte, con un hidruro metálico complejo, como boranato sódico, en uno de los disolventes citados anteriormente a 10 hasta 65ºC, ventajosamente 20 a 50ºC, 2 a 10 horas, ventajosamente 3 a 6 horas. Los disolventes inertes apropiados son acetonitrilo o alcoholes acuosos (en el caso de empleo de boranato sódico) o diisopropiléter o tetrahidrofurano (en el caso de empleo de hidruro de litio y aluminio o boranato de litio).
Las proporciones molares en las que se hacen reaccionar las substancias de partida entre sí se sitúan en 0,5 a 3, ventajosamente 0,75 a 2,5 moles de boranato de litio por mol de substancia de partida 19.
También se puede saponificar las substancias de partida 19 en el grupo éster mediante tratamiento con 0,95 a 1,1 mol, ventajosamente 1,0 a 1,03, mol de álcali acuoso a 10 hasta 80ºC, ventajosamente 20 a 60ºC, durante 1 a 10 horas, ventajosamente 2 a 6 horas, y reducir después con un hidruro metálico complejo como anteriormente. El procedimiento sigue el modo de procedimiento descrito en Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín 1976, 15ª edición, páginas 612 - 616.
A continuación se alquilan los alcoholes bencílicos 21 mediante tratamiento con un agente de alquilado 5. La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que para el alquilado de la oxima 4 según el esquema 1.
Para la liberación de o-alcoximetilanilina 23 se hidroliza el compuesto 22 con álcali acuoso, convenientemente 0,95 a 1,2 mol, ventajosamente 1,0 a 1,1 mol, 1 a 12 horas a 20 hasta 120ºC, ventajosamente de 2 a 8 horas a 60 hasta 100ºC.
En los pasos de reacción indicados en el esquema 6 se somete las anilinas 19 protegidas a un clorado en su cadena lateral de tolilo. A tal efecto se puede emplear cloro elemental y una instalación para el clorado continuo, como se describe para el clorado de tolueno para dar cloruro de bencilo en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4ª edición, tomo 5/3, página 520. No obstante, también se puede emplearse compuestos de N-cloro o N-bromo con halógeno inducido positivamente, como se describe en la misma cita, página 800. A modo de ejemplo, en las páginas 800 - 801 se describe más detalladamente el clorado de tolueno con N-clorosuccinimida bajo exposición, o bajo adición de peróxidos, para el clorado de cadenas laterales.
En la misma cita, página 807, se explica el clorado de la cadena lateral de tolilo con 1,3-dicloro-5-dimetil-hidantoina. En lugar de halógeno elemental, también se puede emplear el cloruro de sulfurilo, de acción más suave, y catalizar la reacción mediante adición de un iniciador de radicales, como azoisobutironitrilo. La reacción sigue el modo de procedimiento descrito en Houben-Weyl, tomo V/3 página 892.
Como disolventes son apropiados hidrocarburos clorados en medida más elevada, como dicloro- y triclorobenceno, cloroformo, en especial tetracloruro de carbono, además de acetonitrilo o ácido acético. No obstante, también se puede trabajar sin disolvente, e introducir directamente cloro o cloruro de sulfurilo en una fusión de la substancia de partida 19.
La cantidad de reactivo de clorado asciende a 0,7 a 1,5, convenientemente 0,95 a 1,1 mol de reactivo de clorado por mol de substancia de partida 19. Según reactivo de clorado, se trabaja a 10 hasta 200ºC, ventajosamente 20 a 150ºC, durante 10 minutos a 10 horas, ventajosamente 0,5 a 6 horas.
Para la transformación de los cloruros de bencilo 24 en sus éteres de alcoximetilo se pone en contacto un alcanol 11, y convenientemente su alcoholato 12, con 14 a 10 hasta 100ºC, ventajosamente 20 a 80ºC, 0,5 a 8 horas, ventajosamente 1 a 4 horas. En lugar del alcoholato 12, se puede emplear también una de las bases mencionadas anteriormente o un hidróxido alcalino en el alcohol en cuestión.
Las cantidades molares en las que se emplea el alcoholato 12 o la base ascienden a 0,95 hasta 1,2, ventajosamente 1,0 a 1,1 mol por mol de cloruro de bencilo 24.
El procedimiento se describe en Houben-Weyl, 4ª edición, tomo 6/3, páginas 24 -32.
Para la liberación de compuestos 23 se tratan las substancias de partida 22 con álcali acuoso (convenientemente 0,95 a 1,2 mol, ventajosamente 1,0 a 1,1 mol) 1 a 20 horas, ventajosamente 2 a 10 horas a 20 hasta 120ºC, ventajosamente 70 a 100ºC.
\newpage
Todos los pasos de reacción descritos anteriormente se pueden llevar a cabo sin presión o bajo presión, continua o discontinuamente.
La concentración de eductos en el disolvente asciende a 0,1 a 5 mol/l, preferentemente 0,2 a 2 mol/l.
La elaboración de las mezclas de reacción se efectúa generalmente según métodos conocidos en sí, a modo de ejemplo mediante dilución de la disolución de reacción con agua, y subsiguiente aislamiento del producto por medio de filtración, cristalización o extracción de disolventes, o mediante eliminación del disolvente y destilación, o distribución del residuo en una mezcla de agua y un disolvente orgánico apropiado, y elaboración de la fase orgánica para dar el producto.
En tanto no se indique lo contrario, se emplea como disolvente para las anteriores reacciones -según intervalo de temperatura- hidrocarburos, como pentano, hexano, ciclopentnao, ciclohexano, tolueno, xileno, hidrocarburos clorados, como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, clorobenceno, 1,2-, 1,3- o 1,4-diclorobenceno, ésteres, como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, anisol, glicoléteres, como dimetilglicoléter, dietilglicoléter, dietilenglicoldimetiléter, éteres, como acetato de etilo, acetato de propilo, isobutirato de metilo, acetato de isobutilo, amidas de ácido carboxílico, como dimetilformamida, N-metilpirrolidona, nitrohidrocarburos, como nitrobenceno, ureas, como tetraetilurea, tetrabutilurea, dimetiletilenurea, dimetilpropilenurea, sulfóxidos, como dimetilsulfóxido, sulfonas, como dimetilsulfona, dietilsulfona, tetrametilensulfona, nitrilos, como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo o isobutironitrilo; agua, o también mezclas de disolventes aislados.
Los compuestos de anilina son accesibles en buenos rendimientos. También se pueden obtener a mayor escala. Por lo tanto, son apropiados en medida especial como productos de partida para obtención de compuestos de la fórmula general A
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donde R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, m y n poseen los significados indicados anteriormente.
La transformación adicional de los compuestos de anilina en los compuestos de la fórmula A se puede efectuar según procedimientos de la literatura conocidos en sí, por ejemplo análogamente a las vías de síntesis descritas en EP 799 825. El contenido de la EP 799 825 es componente de la presente manifestación.
El procedimiento de transformación adicional preferente comprende la reacción de un compuesto de anhídrido de ácido piridin-2,3-dicarboxílico de la fórmula B
35
con una anilina de la fórmula 1. La reacción conduce a un compuesto de las fórmulas C o D
36
o a una mezcla de los mismos. Esta se efectúa generalmente en un disolvente inerte, por ejemplo, un disolvente clorado, como diclorometano o 1,2-dicloroetano, un hidrocarburo aromático, como tolueno o xileno, o un éter, como dietiléter, dioxano o tetrahidrofurano. La reacción se puede efectuar en un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo de temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente.
El producto de reacción se cicla con un agente de deshidratado, como anhídrido acético o cloruro de tionilo, con o sin disolvente inerte, para dar una imida de la fórmula E
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Como disolvente inerte entran en consideración los disolventes citados anteriormente. Alternativamente, se puede efectuar el ciclado mediante calentamiento (1 a 20 horas) de los compuestos C y/o D en la fusión, preferentemente a una temperatura en el intervalo de 150ºC a 250ºC.
A continuación se hace reaccionar la imida con una amina de la fórmula HNR^{5}R^{6} para dar el correspondiente compuesto de la fórmula A (R^{1}, R^{5}, R^{6} y n poseen los significados indicados anteriormente). Las condiciones de reacción para los anteriores pasos de reacción se describen detalladamente en la EP-A-799 825. Si se desea un compuesto de la fórmula A con m = 1, se efectúa una oxidación en la etapa de imida con un agente oxidante apropiado, como peróxido de hidrógeno, o perácidos orgánicos, por ejemplo ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico, véase la EP-A-799 825. Los anhídridos de ácido piridin-2,3-dicarboxílico son obtenibles según procedimientos conocidos, a modo de ejemplo mediante tratamiento de ácidos piridin-2,3-dicarboxílicos con fosgeno en presencia de dimetilformamida según el procedimiento descrito en la US 4,439,607.
Se describen otros materiales de partida de ácido piridindicarboxílico en la EP 227 932, 322 616, 461 403, 422 456, 661 282 y 663 399, o se puede obtener los mismos según los métodos allí descritos. Las aminas de las fórmulas Q-NH_{2} y HNR^{5}R^{6} son conocidas o se pueden obtener según procedimientos obtenidos por el especialista.
Los siguientes ejemplos explican la invención sin limitarla.
Ejemplo 1 3-cloro-2-metoximinometil-anilina
a) 3-cloro-2-metoximinometil-anilin-nitrobenceno
Se añadieron 25,4 g (0,302 moles) de hidrógeno carbonato sódico en porciones bajo agitación a una mezcla de 126 g (0,302 moles) de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina al 20% en 140 ml de agua en el intervalo de 10 minutos a 22ºC. A continuación se añadió esta disolución a 50 hasta 55ºC, bajo agitación en el intervalo de 30 minutos, a 50 g de 2-cloro-6-nitrobenzaldehído en 270 ml de tolueno, y se agitó subsiguientemente 2 horas a 50ºC. Tras el enfriamiento se añadió 250 ml de agua y 250 ml de tolueno a la mezcla de reacción para la separación de las fases. Se extrajo la fase acuosa de nuevo con tolueno. Se lavaron los extractos orgánicos con agua y disolución diluida de sal común, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. Se obtuvo 52 g (84% de la teoría) de compuesto del título como aceite amarillento n_{D}^{23} = 1,5691.
\newpage
b) 3-cloro-2-metoximinometil-anilina
Se dispuso 35,1 g (0,629 moles) de polvo de hierro en una mezcla de 100 ml de ácido acético y 140 ml de metanol, y se calentó a 70ºC. Ahora se añadieron bajo agitación a 70 hasta 75ºC en el intervalo de 45 minutos 45 g (0,21 moles) de compuesto de 1a) en 100 ml de ácido acético, y 140 ml de metanol, y se agitó de modo subsiguiente 3 horas a 70ºC. Tras el enfriamiento se vertió la suspensión sobre 3 litros de agua y se mezcló con 0,5 litros de ácido acético. Tras la separación mediante filtración por succión se lavó el precipitado con 0,5 litros de acetato de etilo y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo, se reunieron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. Se obtuvo 38,7 g (95% de la teoría) de compuesto del título como aceite amarillento con n n_{D}^{23} = 1,6140.
Ejemplo 2 2-amino-6-cloro-3-metilbenzoato de metilo
Se introdujo 110 g (0,52 moles) de anhídrido de ácido 6-cloro-3-metil-isatoico a 22ºC bajo agitación en una mezcla de 750 ml de metanol y 47,6 g (0,47 moles) de trietilamina, y después se agitó 2 horas a 65ºC. La mezcla de reacción se concentró por evaporación en vacío, se absorbió en cloruro de metileno y se extrajo tres veces con hidróxido sódico 0,5 n. Tras el secado sobre sulfato de magnesio, la filtración sobre gel de sílice y la concentración por evaporación en vacío se obtuvo 45,5 g (43,8% de la teoría) de compuesto del título como aceite incoloro con nD23 = 1,5765.
Ejemplo 3 2-amino-3-cloro-6-metilbenzamida
Se añadió una disolución de 59 ml (0,78 moles) de solución de amoniaco al 25% en 207 ml de agua y una mezcla de 135,2 g (0,64 moles) de anhídrido de ácido 3-cloro -5-metilisatoico en 705 ml de DMF simultáneamente a través de 2 embudos de goteo, en el intervalo de 30 minutos bajo agitación a 85 a 90ºC, a 150 ml de agua, produciéndose un fuerte desprendimiento de gas. Se agitó de modo subsiguiente 2 h a 90ºC y 10 h a 22ºC. Se concentró por evaporación la disolución de reacción en vacío, se mezcló el residuo con metil-terc.-butiléter, se separó mediante filtración por succión y se secó. Se obtuvo 67,4 g (57% de la teoría) de compuesto del título como polvo amarillento de p.f. 124 - 128ºC.
Ejemplo 4 2-amino-3-cloro-6-metilbenzonitrilo
Se añadieron 1,18 g (0,33 moles) de cloruro de hidrógeno, disuelto en 35 ml de dietiléter, bajo agitación a una suspensión de 5 g (0,027 moles) de compuesto del ejemplo 3 en 50 ml de 1,2-dicloroetano a 22 hasta 30ºC, y después se concentró por evaporación en vacío. Se mezcló el residuo con 50 ml de oxicloruro de fósforo y se agitó 3 horas a 120ºC. A continuación se concentró la mezcla de reacción por evaporación en vacío, se disolvió cloruro de metileno, se mezcló con agua y se neutralizó con hidróxido sódico 2 n. Tras la separación de fases se lavó de nuevo con agua, después con disolución de sal común saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras la concentración por evaporación se obtuvo 2,4 g (48% de la teoría) de compuesto del título con polvo amarillento de p.f.: 77 - 80ºC.
Ejemplo 5 2-amino-4-cloro-3-metilbenzamida
A 80ºC se alimentó simultáneamente una suspensión de 4,64 g (0,0219 moles) de anhídrido de ácido 3-metil-4-cloro-isaotico en 21 ml de DMF y 3,1 g (0,0219 moles) de agua amoniacal al 25% en 6 moles de agua, a través de 2 alimentaciones a 8 ml de agua, bajo agitación en el intervalo de 15 minutos. Después de 1 hora de agitación a 80ºC se enfrió y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación en vacío, obteniéndose 2,61 g (64,4% de la teoría) de compuesto del título como cristales incoloros de p.f.: 206 - 208ºC.
Ejemplo 6 2-amino-4-cloro-3-metilbenzonitrilo
Según el modo de procedimiento del ejemplo 4, en la reacción de 5 g (27, 1 mmoles) de compuesto del ejemplo 5, 1,18 g (32,5 mmoles) de cloruro de hidrógeno en 100 ml de 1,2 -dicloroetano, después 150 ml de oxicloruro de fósforo, se obtuvo 2,39 g (52,9% de la teoría) de compuesto del título como polvo amarillento de p.f.: 98 - 99ºC.
Ejemplo 7 2-amino-6-cloro-3-metilbenzamida
Según el modo de procedimiento del ejemplo 3, en la reacción de 98,8 g (0,467 moles) de anhídrido de ácido 6-cloro-3-metil-isatoico en 330 ml de DMF con 42 ml (0,560 moles) de disolución de amoniaco acuosa al 25% en 140 ml de agua, y otros 110 ml de agua, se obtuvo 24 g (37% de la teoría) de compuesto del título como polvo amarillento de p.f.: 149 - 152ºC.
Ejemplo 8 2-amino-6-cloro-3-metilbenzonitrilo
Según el modo de procedimiento del ejemplo 4, la reacción de 2,85 g (0,0154 moles) del ejemplo 7, 0,68 g (0,0185 moles) de cloruro de hidrógeno en 50 ml de 1,2-dicloroetano, después 100 ml de oxicloruro de fósforo, se obtuvo 1,3 g (47,5% de la teoría) de compuesto del título como polvo amarillento de p.f.: 95 - 98ºC.
Ejemplo 9 Amida de ácido N-(2-carbamoil-5-cloro-6-metil-fenil)-3-carboxi-6-metil -piridin-2-carboxílico (A) e imida de ácido N-(2-ciano-5-cloro-6-metil-fenil)-6-metil-piridin-2,3 -dicarboxílico (B)
Se añadieron 2,6 g (0,0141 mmoles) de compuesto del ejemplo 5 a una mezcla de 2,3 g (0,0141 moles) de anhídrido de ácido 6-metil-piridin-2,3-dicarboxílico y 150 ml de 1,2 -dicloroetano, y se agitó 15 horas a 83ºC. A continuación se añadió 1,76 g (0,0148 moles) de cloruro de tionilo, y se agitó 16 h a 83ºC. Se añadió a la mezcla de reacción 200 ml de cloruro de metileno y 150 ml de agua, y se separó las fases. Se separó el residuo insoluble mediante filtración por succión y se secó, obteniéndose 0,91 g (18,5% de la teoría) de compuesto de título A como polvo amarillento de p.f.: 252ºC, descomposición.
Se secó la fase orgánica y se cromatografió a través de gel de sílice, obteniéndose 1,45 g (33% de la teoría) de compuesto del título B como polvo pegajoso.
^{1}H-NMR (270 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 8,44 (d/1H), 7,9 (d/1H) Pyr; 8,0 (d/1H), 7,8 (D/1H) Ph; 2,3 (s/3H) CH_{3}.
Ejemplo 10 N-n-propilamida de ácido 3-(2-ciano-5-cloro-6-metil-fenil)-aminocarbonil-6 -metil-piridin-2-carboxílico
Se añadieron 0,28 g ( 4,8 mmoles) de n-propilamina a una mezcla de 0,5 g (1,604 mmoles) de un compuesto B del ejemplo 9 y 20 ml de THF, y se agitó 14 horas a 22ºC. Se concentró la mezcla de reacción por evaporación en vacío, se agitó en cloruro de metileno y se lavó 2 veces con hidróxido sódico 0,5 n. Se secó la fase orgánica y se concentró por evaporación, obteniéndose 0,2 g (30,3% de la teoría) de compuesto de título como polvo amarillento de p.f.; 175 - 176ºC.
Ejemplo 11 Imida de ácido N-(6-cloro-2-ciano-3-metil-fenil)-6-metil-piridin.2,3 -dicarboxílico
Se añadieron 3,1 g (18,61 mmoles) de compuesto del ejemplo 4 a 2,9 g (17,7 mmoles) de anhídrido de ácido 6-metil-piridin-2,3-dicarboxílico, y se agitó bajo calentamiento a 170ºC, en total 8 h, como fusión.
Se absorbió el residuo en cloruro de metileno tras el enfriamiento, y se mezcló con carbón activo y sulfato de magnesio. Tras la separación mediante filtración por succión se cromatografió a través de gel de sílice, obteniéndose, tras la concentración por evaporación, 1,3 g (24,4% de la teoría) de compuesto del título como cristales beiges de p.f.: 173 - 176ºC.
Ejemplo 12 Anhídrido del ácido 3-cloro-6-metil-isatoico
Se introdujeron 184 g (0,94 moles) de 3-cloro-6-metil-isatina en una mezcla de 750 ml de ácido acético glacial y 10 ml de ácido sulfúrico concentrado, y se calentaron bajo agitación a 70ºC. Después se añadieron 145 ml (1,279 moles) de peróxido de hidrógeno al 30% en el intervalo de 30 minutos a la misma temperatura, y se agitó 2 h a 70 a 75ºC. Se separó el precipitado mediante filtración por succión, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo 146,6 g (73,7% de la teoría) como polvo beiges de p.f.: 248 -250ºC.
Ejemplo 13 N-n-propilamida de ácido 3-(6-cloro-2-ciano-5-cloro-6-metil-fenil)-aminocarbo -nil-6-metil-piridin-2-carboxílico
Se añadieron 0,46 g (7,699 mmoles) de n-propilamina bajo agitación a 22ºC a una mezcla de 0,6 g (1,2 mmoles) de compuesto del ejemplo 11 en 30 ml de tetrahidrofurano, y se agitó subsiguientemente 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción por evaporación en vacío y se mezcló el residuo con diisopropiléter/dietiléter. 20 : 1. Tras la separación mediante filtración por succión y el secado se obtuvo 0,6 g (82,4% de la teoría) de compuesto del título como cristales incoloros p.f.: 129 - 131ºC.
Ejemplo 14 3-cloro-6-metil-isatina
a)
Se añadieron 984 g (6,0 moles) de sulfato de hidroxilamonio en porciones bajo agitación a 22ºC a una mezcla de 343 g (2,0 moles) de 2-cloro-5-metilanilina en 4 litros de agua. Sucesivamente se añadieron gota a gota después 124,5 g (1,22 moles) de ácido sulfúrico al 96% y 295 g (2,0 moles) de cloral, bajo agitación a 20 minutos respectivamente, y después se agitó 1 hora a 50ºC. Tras el enfriamiento a 22ºC se ajustó un pH de 1,8 mediante adición de 1,2 litros de hidróxido sódico al 20%. Tras el reposo durante la noche se extrajo con cloruro de metileno.
b)
3-cloro-6-metil-isatina. Se introdujeron 36,9 g (0,173 moles) de compuesto de 14a en una mezcla de 185,2 g (1,89 moles) de ácido sulfúrico concentrado y 12,3 g de hielo bajo agitación a 22 hasta 70ºC, y se agitó 3 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 30ºC y se introdujo en 3 litros de agua helada. Se separó el precipitado formado mediante filtración por succión, se lavó con agua y se secó obteniéndose 26,3 g (73% de la teoría) de compuesto del título de p.f.: 236 -238ºC.
Ejemplo 15 2-amino-3-cloro-6-metilbenzoato de metilo
Se añadieron 28,8 g (0,16 moles) de metilato sódico al 30% bajo agitación bajo 22ºC, en el intervalo de 10 minutos, a una suspensión de 25 g (0,128 moles) de compuesto del ejemplo 14b. Tras enfriamiento a 0ºC se añadieron después, en el intervalo de 30 minutos bajo agitación a 0 a 5ºC, 10,9 g (0,16 moles) de peróxido de hidrógeno al 50%, y se agitó subsiguientemente 1 hora a 22ºC. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante adición de una disolución 1 molar de cloruro de hidrógeno en éter, y se concentró por evaporación en vacío. Se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua, y se lavó las fases orgánicas aún 2 veces con disolución diluida de hidrógenocarboanto sódico. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio se filtro por succión sobre óxido de aluminio neutro, y se concentró por evaporación. Se obtuvo 17,7 g (69,4% de la teoría) de compuesto del título como aceite incoloro con n_{D}^{23} = 1,5761.

Claims (9)

1. Compuestos de anilina substituidos de la fórmula 1
38
donde las variables R^{21}, R^{22} y R^{23} tienen los siguientes significados:
R^{21} alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} Cl, Br, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{23} hidrógeno, alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN, Cl, Br, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
representando al menos uno de los restos R^{21} o R^{23} alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, o un derivado funcional del mismo, o alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
no significando R^{23} hidrógeno, y no poseyendo R^{22} y R^{23} el mismo significado si R^{21} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o CN;
-
no teniendo R^{22} el mismo significado que R^{21} si R^{21} representa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y R^{23} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, y no significando R^{22} y Cl si R^{21} representa CH_{3} y R^{23} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
no representando R^{23} hidrógeno si R^{21} representa alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono,
y las sales de los mismos,
exceptuando los compuestos de la fórmula 1, donde
a)
R^{21} y R^{23} representa CN y R^{22} representa CH_{3}, y
b)
representa CN, R^{22} representa CH_{3} y R^{23} representa CO_{2}CH_{3}.
2. Compuestos de la fórmula 1 según la reivindicación 1, donde
R^{21} representa alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} representa Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y
R^{23} representa alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono.
3. Compuestos de la fórmula 1 según la reivindicación 1, donde
R^{21} representa alcoximetilo o alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} representa Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y
R^{23} representa H, alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono.
4. Compuestos de la fórmula general 1 según la reivindicación 1, donde las variables R^{21} a R^{23} tienen el siguiente significado:
R^{21} alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} Cl o Br;
R^{23} hidrógeno.
5. Compuestos de la fórmula general 1 según la reivindicación 1, donde las variables R^{21} a R^{23} tienen los siguientes significados:
R^{21} alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o ciano;
R^{22} y R^{23}, que son diferentes entre sí, Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, R^{23} además alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono.
6. Compuestos de la fórmula general 1 según la reivindicación 1, donde las variables R^{21} a R^{23} tienen los siguientes significados:
R^{21} alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono o alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} Cl, Br o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{23} alquilo con 1 a 3 átomos de carbono.
7. Procedimiento para la obtención de compuestos de anilina substituidos de la fórmula 1, donde los restos R^{22} y R^{23} poseen los significados indicados en la reivindicación 1, y R^{21} representa CN, caracterizado porque se trata un compuesto de la fórmula 25
39
donde los restos R^{22} y R^{23} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y R^{21} representa CONH_{2} y X representa el anión de un ácido inorgánico u orgánico, con oxicloruro de fósforo.
8. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula A
40
donde las variables R^{21}, R^{22} y R^{23} tienen los siguientes significados:
R^{21} alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoximinometilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{22} Cl, Br, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{23} hidrógeno, alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, CN, Cl, Br, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
representando al menos uno de los restos R^{21} o R^{23} alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, o un derivado funcional del mismo, o alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
no significando R^{23} hidrógeno, y no poseyendo R^{22} y R^{23} el mismo significado si R^{21} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o CN;
-
no teniendo R^{22} el mismo significado que R^{21} si R^{21} representa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y R^{23} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, y no significando R^{22} y Cl si R^{21} representa CH_{3} y R^{23} representa alcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono;
-
no representando R^{23} hidrógeno si R{21} representa alcoximetilo con 1 a 3 átomos de carbono,
a)
no representando R^{21} y R^{23} CN si R^{22} representa CH_{3}, y
b)
no representando R^{21} CN si R^{22} representa CH_{3} y R^{23} representa CO_{2}CH_{3},
R^{1} halógeno, CN, NO_{2}, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxihalogenado con 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, alquiltiohalogenado con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo halogenado con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo halogenado con 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquenilo halogenado con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo halogenado con 3 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino con 1 a 3 átomos de carbono o alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{5} hidrógeno, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, OH, o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{6} hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, que presenta 1 ó 2 substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre halógeno o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cicloalcoxi con 3 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 3 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilo con 1 a 4 átomos de carbono-amino, o R^{6} junto con R^{5} un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que presenta 1, 2 ó 3 heteroátomos, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre N, O y S, y en caso dado 1 ó 2 substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre halógeno o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono o alquilo halogenado con 1 a 3 átomos de carbono;
m 0 ó 1;
n 0, 1, 2 ó 3,
haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula B
41
con un compuesto de la fórmula 1
42
para dar un compuesto de las fórmulas C o D
43
o una mezcla de los mismos,
ciclándose el compuesto de las fórmulas C o D, o la mezcla de los mismos, para dar un compuesto de la fórmula E
44
y haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula E con una amina de la fórmula F
FHNR^{5}R^{6}
9. Empleo de compuestos de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la obtención de un compuesto de la fórmula A definido como en la reivindicación 8.
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