ES2241513T3 - Compuestos de piridazino-quinolina. - Google Patents

Abstract

compuestos piridazindiona útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos generalmente en mamíferos, tales como el hombre. Más específicamente, los compuestos son útiles en el tratamiento de apoplejías y/u otros trastornos neurodegenerativos tales como hipoglucemia, parálisis cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio, asfixia perinatal, epilepsia, psicosis, corea de Hungtington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, atrofia pontocerebelar de Olivo, neurodegeneración inducida por virus, tal como en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida y su demencia asociada, anoxia tal como a partir de ahogamiento, trauma de la medula espinal y del cerebro, y dolor crónico, para la prevención de síntomas de abstinencia de drogas y alcohol, y para la inhibición de la tolerancia y la dependencia a analgésicos opiáceos. La invención se refiere particularmente a nuevos compuestos de piridazindiona útiles para reducir la degeneración neurológica, tal como la que puede ser inducida por una apoplejía y el deterioro funcional asociado que puede resultar. El tratamiento usando un compuesto de la invención puede ser remediador o terapéutico, tal como administrando un compuesto después de un suceso isquémico para mitigar los efectos de ese suceso. El tratamiento también puede ser profiláctico o prospectivo, administrando un compuesto antes de que pueda producirse un suceso isquémico, por ejemplo en un paciente que es propenso a la apoplejía.

Description

Compuestos de piridazino-quinolina.

Esta invención se refiere a compuestos piridazindiona útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos generalmente en mamíferos, tales como el hombre. Más específicamente, los compuestos son útiles en el tratamiento de apoplejías y/u otros trastornos neurodegenerativos tales como hipoglucemia, parálisis cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio, asfixia perinatal, epilepsia, psicosis, corea de Hungtington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, atrofia pontocerebelar de Olivo, neurodegeneración inducida por virus, tal como en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida y su demencia asociada, anoxia tal como a partir de ahogamiento, trauma de la medula espinal y del cerebro, y dolor crónico, para la prevención de síntomas de abstinencia de drogas y alcohol, y para la inhibición de la tolerancia y la dependencia a analgésicos opiáceos. La invención se refiere particularmente a nuevos compuestos de piridazindiona útiles para reducir la degeneración neurológica, tal como la que puede ser inducida por una apoplejía y el deterioro funcional asociado que puede resultar. El tratamiento usando un compuesto de la invención puede ser remediador o terapéutico, tal como administrando un compuesto después de un suceso isquémico para mitigar los efectos de ese suceso. El tratamiento también puede ser profiláctico o prospectivo, administrando un compuesto antes de que pueda producirse un suceso isquémico, por ejemplo en un paciente que es propenso a la apoplejía.

Se sabe que los sucesos isquémicos pueden activar un incremento drástico en las concentraciones extracelulares de los aminoácidos excitadores glutamato y aspartato que, a su vez, pueden provocar una excitación neuronal prolongada que conduce a un aflujo masivo de calcio desde sitios extracelulares hacia sitios intracelulares en células neuronales cerebrales. Puede crearse de ese modo una sobrecarga de calcio que conduce a una cascada de sucesos que conducen al catabolismo y finalmente dan como resultado la muerte celular. Se cree que el complejo receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) juega un papel significativo en la cascada de sucesos que conducen a la necrosis celular después de un suceso isquémico.

Los compuestos proporcionados por esta invención pueden ser útiles en una variedad de trastornos degenerativos debido a su función como antagonistas de aminoácidos excitadores. También pueden hacerlo indirectamente, a través de la modulación alostérica del sitio de unión a glutamato, específicamente actuando como antagonistas del receptor de glicina insensible a estricnina en el complejo receptor de NMDA. También pueden hacerlo directamente, mediante la unión al propio sitio del glutamato sobre el complejo receptor de NDMA.

De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto y composiciones farmacéuticas del mismo, adecuadas para el tratamiento de trastornos neurológicos, que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (fórmula indicada, junto con otras fórmulas a las que se hace referencia mediante números romanos, en las páginas que siguen a los ejemplos), y tautómeros del mismo, en la que

Z se selecciona de O, S o NH (o, cuando el anillo B se tautomeriza en N o el anillo B se reduce, el grupo Z puede seleccionarse de H, OH, SH o NH_{2} para formar un compuesto de I');

el anillo A se elige de un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o heteroaromático condensado en orto, seleccionado de fenilo, piridilo, furilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o multi-sustituido en un átomo de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), -O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'', o SO_{m}R'; un grupo heterocíclico, NR'COR'', COR'', NR'CO_{2}R'', CO_{2}R', CONR'R'';

R^{1} se selecciona de -(CH_{2})_{n}L en el que L es M;

M es

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos de
-O-alquilo (C1-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -O(alquil (C0-6))fenilo, -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3},
-alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, oxi-alquil (C1-6)oxi que puede formar un anillo cíclico enlazado al anillo de fenilo de un modo orto, ariloxi-alquil (C1-4)oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', -(alquil (C2-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -(perfuoroalquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi), -(alquil (C1-4))oxi-(alquilo (C1-4), -O-(alquil (C1-4))-COOR', -(alquil (C1-4))-NR'R'', -(alquil (C1-4))-OR', -NR'(CH_{2})_{q}COOR' en el que q es 1-4, -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -SO_{m}-(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4));

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterociclo de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, o benzoderivados arílicos o heteroarílicos del mismo, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m}), con la condición de que un nitrógeno heterocíclico no puede estar enlazado a un nitrógeno del sistema anular tricíclico de la fórmula I;

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol o isotiazol (y versiones oxidadas de los mismos seleccionadas de SO_{m} en el que m es 0-2), piridazina, pirimidina, pirazina, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S tales como triazol u oxadiazol o triazina, o aquellos grupos que contienen cuatro heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n se escoge de 0-6;

R^{2} se selecciona de H o -(CH_{2})_{n}L en el que L es M y

M es:

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos escogidos de -O-alquilo (C1-4), -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', alquil (C1-6))-NR'R'', -OCF_{3}, -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi);

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterocíclico de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, o benzoderivados arílicos o heteroarílicos del mismo, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral de C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m});

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol u oxadiazol, o aquellos grupos que contienen cuatro heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

con la condición de que n sea mayor que cero; y

n se elige de 0-4;

R se selecciona de H o alquilo (C1-4);

R' y R'' se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-4), en que el alquilo incluye alquenilo (C2-4) y alquinilo (C2-4); cicloalquilo (C3-6), fenil-alquilo (C0-4), heterocicloalquilo (C0-4) o heteroaril-alquilo (C0-4), en el que el fenilo o el heterociclo o el heteroarilo es como se define anteriormente, y cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halo, H, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), fenilo, NO_{2}, CN, CF_{3}, OH, O-alquilo (C1-4), NR'R''SO_{m}R' o SO_{2}NR'R'', en los que NR'R'' puede formar opcionalmente un anillo de N-alquil (C1-3)-oxialquilo (C2-3) con N; y

m se elige de 0-2;

con la condición de que R^{1} y R^{2} no sean ambos iguales a H y, en una composición farmacéutica, se añade un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un compuesto de fórmula I o I'.

De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto y composiciones farmacéuticas del mismo, adecuadas para el tratamiento de trastornos neurológicos, que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (fórmula indicada, junto con otras fórmulas a las que se hace referencia mediante números romanos, en las páginas que siguen a los ejemplos), y tautómeros del mismo, en la que Z se selecciona de O, S o NH (o, cuando el anillo B se tautomeriza en N o el anillo B se reduce, el grupo Z puede seleccionarse de H, OH, SH o NH_{2} para formar un compuesto de I');

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros aromático o heteroaromático condensado en orto, seleccionado de fenilo, piridilo, furilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o multi-sustituido en un átomo de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R';

R^{1} se selecciona de -(CH_{2})_{n}L en el que L es M;

M es:

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos escogidos de
-O-alquilo (C2-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, ariloxi-alquil (C1-4)-oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', (alquil (C1-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -perfluoroalquilo (C1-4), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi);

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterocíclico de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo;

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol u oxadiazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n se elige de 0-4;

R^{2} se selecciona de H o -(CH_{2})_{n}L en el que L es M o W y

M es:

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos escogidos de -O-alquilo (C1-4), -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', (alquil (C1-6))-NR'R'', -OCF_{3}, -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi);

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterocíclico de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R';

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, ditiol, oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol, oxadiazol, dioxazol u oxatiazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono en el grupo heteroarilo;

n es 1-4;

R se selecciona de H o alquilo (C1-4);

R' y R'' se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-4), en que el alquilo incluye alquenilo y alquinilo; fenil-alquilo (C0-4), heterociclo-alquilo (C0-4) o heteroaril-alquilo (C0-4), en el que el fenilo o el heterociclo o el heteroarilo es como se define anteriormente y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halo, H, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, CF_{3}, OH, O-alquilo (C1-4), NR'R''SO_{m}R' o SO_{2}NR'R'';

m se elige de 0-2; y, en una composición farmacéutica, se añade un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un compuesto de fórmula I o I'.

La presente invención también se refiere a compuestos que son útiles como productos intermedios clave en la producción de antagonistas de receptores de glicina según se define anteriormente, en los que W es igual a una especie de halo, tal como Cl, Br, F o I, en los que n es mayor que cero. Además, los compuestos obtenidos a través de un nuevo procedimiento para la producción de piridazinoquinolinas, según se definen aquí, con R^{1} seleccionado de arilo o heteroarilo según se define anteriormente, son productos intermedios clave en la producción de dichos compuestos. Estos productos intermedios clave son N-2-aril(o heteroaril)-hidrazidas de ácidos 3-carboalcoxi-4-hidroxi-quinolin-2-carboxílicos que se usan para producir las especies arílicas o heteroarílicas anteriores, en las que el arilo y el heteroarilo son como se definen anteriormente. Otros productos intermedios clave incluyen productos intermedios de 4-hidroxi-quinolin-2-pirrolidinamida de ácido 3-carboxílico que se utilizan para hacerlos reaccionar con aril-, heteroaril- o alquil(sustituido)-hidrazinas protegidas con BOC para formar, después del acoplamiento con diciclohexildiimida o diisopropildiimida, en un disolvente polar tal como THF, metanol, éter dietílico, dioxano, CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN o DMF y un ácido (por ejemplo, CH_{3}SO_{3}H), otro producto intermedio clave - una N-1-aril-, heteroaril-, alquil(sustituido)-, arilalquil- o heteroarilalquil-hidrazida de ácido 2-pirrolidinocarbamido-3-carboxílico - el cual, después de la desprotección o la retirada del grupo BOC u otro grupo de protección de N voluminoso, conduce selectivamente a la PQD N-2-sustituida. La pirrolidina puede estar sustituida con una amina equivalente que produce una amida con impedimento estérico limitado, y que actúa como un grupo saliente apropiado.

La publicación EPO nº 0.516.297 A1 describe ciertas piridazindionas. Además, se conocen los compuestos (1) tieno[2',3':5,6]pirido[2,3-d]piridazin-5,8,9(4H,6H,7H)-triona y (2) tieno[3',2':5,6]pirido[2,3-d]piridazin-4,5,8(6H,7H,
9H)-triona, por ejemplo de J. Heterocyclic Chem., 28, 205, (1991).

Otros compuestos de piradazindiona se conocen, por ejemplo, de Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie; Godard et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1588, (1972); y Reid et al., Chem. Ber., 85, 204, (1952). Los compuestos de la presente invención, por otra parte, se refieren a nuevas piridazindionas sustituidas en 2 ó 3, o tautómeros de las mismas, según se muestra anteriormente en la fórmula I o I'.

Subgrupos particulares dentro del grupo ampliamente definido anteriormente de compuestos incluyen los compuestos que tienen las fórmulas especificas II o III, en los que, en el caso de la fórmula II:

Z se elige de: O, S o NH;

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros aromático o heteroaromático condensado seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R';

R^{1} es -(CH_{2})_{n}L en el que

L se elige de:

arilo o benzoderivados del mismo no sustituidos o mono-, bi- o trisustituidos con sustituyentes aromáticos, incluyendo -halo, -alquilo (C1-6), -alquenilo o alquinilo (C2-6), -oxi(alquil (C0-6))fenilo, -OH, alcoxi (C1-6), OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, SO_{m}R', NH-alquilo (C1-4), heteroarilo, o N-(alquilo (C1-4))_{2};

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterocíclico de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral de C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m}); en el que los grupos heterocíclicos pueden seleccionarse de, por ejemplo, 2-pirrolidinona, piperazina, oxazolidona, 2,5-oxazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona, 2,4-tiazolidindiona o succinimida; aril- o benzo- o heteroarilbenzo-derivados del mismo (3,4-piridindicarboximida, -1-ftalimido, anhídrido isatoico, sulfimida ortobenzoica), no sustituidos o mono-, bi- o tri-sustituidos con alquilo o con sustituyentes aromáticos que incluyen -halo, -alquilo (C1-6), -OH, alcoxi (C1-6), fenilo, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, SO_{m}R', NH(alquilo (C1-4)) o N(alquilo (C1-4))_{2};

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol, oxadiazol, o aquellos grupos que contienen 4 heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n es 0-3;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas de un compuesto de fórmula II según se define anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención se refiere a productos intermedios importantes que son útiles en la síntesis de un compuesto de fórmula II en la que L en la fórmula anterior se elige de halo (Br, Cl, F o I) y n es mayor que cero. Este producto intermedio es útil en la producción de ciertos antagonistas de receptores de glicina de fórmula II. En el caso de un compuesto de fórmula III,

Z se elige de O, S o NH;

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros aromático o heteroaromático condensado en orto, seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o multi-sustituido en un átomo de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R';

R^{2} es -(CH_{2})_{n}L en el que

L se elige de:

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R';

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol u oxadiazol, o aquellos grupos que contienen cuatro heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono en el grupo heteroarilo;

n es 0-3;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas de un compuesto de fórmula III según se define anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención se refiere a importantes productos intermedios que son útiles en la síntesis de un compuesto de fórmula III, en la que L en la fórmula anterior se elige de halo (Br, Cl, F o I). Este producto intermedio es útil en la producción de ciertos antagonistas de receptores de glicina de fórmula III.

Subgrupos más particulares incluyen aquellos subgrupos que tienen las fórmulas específicas II y III, en las que Z se selecciona de oxígeno;

el anillo A se elige de fenilo o fenilo sustituido, en el que el anillo de fenilo está mono-, di- o tri-sustituido con halo, nitro o alquilo (C1-4) simple, incluyendo metilo, etilo o propilo;

R^{1}, en el caso de la fórmula II, se elige de -(CH_{2})_{n}L en que

L se elige de:

aril- o benzoderivados del mismo, no sustituidos o mono-, bi- o tri-sustituidos con sustituyentes aromáticos que incluyen -halo, -alquilo (C1-6), -OH, alcoxi (C1-6), -oxialquil (C1-4)-fenilo, -alquenilo (C2-4), CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, -CONR'R'', heteroarilo, SO_{m}R', NH(alquilo (C1-4)) o N(alquilo (C1-4))_{2};

succinimida; oxazolidona; piperazina o versiones sustituidas de la misma, en la que los sustituyentes se seleccionan de alquilo (C1-4), fenilo, incluyendo fenilo sustituido en el que los sustituyentes del fenilo son sustituyentes aromáticos típicos, 2-pirrolidinona y versiones sustituidas de la misma (por ejemplo, alquilo (C1-6), hidroxi); 2,5-oxazolidindiona o versiones sustituidas de la misma (por ejemplo, alquilo, dialquilo, fenilo, difenilo, alquilo (C4-6) espiral), 2,4-tiazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona o versiones sustituidas de la misma (por ejemplo, alquilo, dialquilo, fenilo, difenilo), o benzo- o heteroarilbenzo-derivados de las mismas, seleccionados de ftalimido, sulfimida ortobenzoica, anhídrido isatoico o 3,4-piridindicarboximida;

heteroarilo en el que los grupos se seleccionan de tiofeno, pirrol, furano, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol o piridina;

n es 0-3;

y sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales de colina de los mismos. R^{2}, en el caso de la fórmula III, y con Z y el anillo A como se definen anteriormente, se elige de -(CH_{2})_{n}L en el que

L se elige de:

aril- o benzoderivados del mismo, no sustituidos o mono-, bi- o tri-sustituidos con sustituyentes aromáticos típicos, incluyendo halo, alquilo (C1-6), OCF_{3}, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C1-6); NO_{2}, CN, NH_{2}, NH(alquilo (C1-4)), SO_{m}R' o N(alquilo (C1-4))_{2};

más particularmente, en el caso de la fórmula III, R^{2} se elige de -(CH_{2})_{n}, en el que n es igual a cero y L se elige de 4-SO_{m}R'-fenilo, en el que m es 0-2, 2-metilfenilo, 2-metilo, 4-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo o 2,4-diclorofenilo.

Preferiblemente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

el anillo A se elige de un fenilo, 7-clorofenilo, 7,9-diclorofenilo, 7-cloro-9-metilfenilo, 7-metil, 9-cloro-fenilo, 7,9-dimetilfenilo, 7-cloro-8-nitrofenilo, 7,9-dicloro-8-nitrofenilo, 7-cloro-9-etilfenilo, condensado en orto, en el que las indicaciones numéricas se refieren a la posición en el sistema del anillo de piridazinoquinolina final;

Z se selecciona de oxígeno;

R^{1} se selecciona de -(CH_{2})_{n}L en el que

L se selecciona de:

aril- o benzoderivados del mismo, no sustituidos o mono-, bi- o tri-sustituidos con sustituyentes aromáticos, incluyendo -halo, -alquilo (C1-6), -OH, alcoxi (C1-6); OCF_{3}, NO_{2}, CN, CF_{3}, NH_{2}, SO_{m}R', NH(alquilo (C1-4)) o N(alquilo (C1-4))_{2};

succinimida, piperazina o versiones sustituidas de la misma en las que los sustituyentes se seleccionan de alquilo (C1-4), fenilo, incluyendo fenilo sustituido en el que los sustituyentes del fenilo son sustituyentes aromáticos típicos, 2,5-oxazolidindiona y versiones sustituidas de la misma seleccionadas de alquilo (C1-6), fenilo o fenilo sustituido, alquilo (C3-6) espiral; pirrolidona y versiones sustituidas de la misma seleccionadas de alquilo (C1-6), hidroxi, fenilo; 2,4-imidazolidindiona o versiones sustituidas de la misma seleccionadas de alquilo (C1-6), fenilo o fenilo sustituido; 2,4-tiazolidindiona o versiones sustituidas de la misma seleccionadas de alquilo (C1-6) o fenilo; o benzo- o heteroarilbenzo-derivados heterocíclicos seleccionados de -1-ftalimida, sulfimida ortobenzoica, anhídrido isatoico o 3,4-dicarboximida;

heteroarilo seleccionado de tiofeno, imidazol, triazol, tetrazol, furano o piridina; y n es 0-2. Ventajosamente, para el compuesto de fórmula II, n es igual a cero y L se selecciona de: fenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, naftilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 2-metoxifenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-trifluoro-metoxifenilo, 3-cloro, 4-metoxifenilo, 5-metoxi-3-piridilo, 4-SO_{m}R'fenilo en el que m es 0-2 y R' es metilo; 3-clorofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metil-4-cloro-fenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-yodofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metoxi, 4-bromofenilo, 2-metil-4-hidroxifenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-nitrofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-oxibencilfenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 4-vinilfenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-formamidofenilo, 4-(N,N-dietilformamido)fenilo, 4-cianofenilo, o 4-tetrazol-fenilo. Ventajosamente, la presente invención también se refiere a compuestos de fórmula II en la que n es igual 1 y L se selecciona de cualquiera de los miembros identificados anteriormente para n igual a cero y, más particularmente, a grupos seleccionados de 1-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, pentafluorofenilo o 3,5-ditrifluorometilfenilo, o a compuestos de fórmula II en la que n es igual a tres y L se selecciona de cualquier grupo indicado para n igual a cero o uno; pero más particularmente a un grupo seleccionado de fenilo o un fenilo sustituido con un sustituyente aromático típico. Los alquil (C1-6)-arilos sustituidos descritos aquí que son particularmente útiles son los que contienen sustituyentes de fenilo que incrementan la lipofilia para mejorar la actividad del núcleo rojo. Por ejemplo, los compuestos bencílicos fluorados, alquilfluorados, alquilados (C1-4) o mono-halogenados tienen actividad mejorada. Los grupos alquilo (C1-6) sustituidos con un grupo CF_{3} terminal son particularmente útiles debido a sus propiedades de solubilidad inesperadas, y también son útiles debido a su lipofilia.

La sal de piridilbromo enlazada al resto de N-2-etilo en el anillo de PQD y en la que el nitrógeno del piridilo está directamente enlazado al carbono etílico terminal no tiene propiedades antagonistas de glicina. Los anillos de piridilo enlazados a través de un átomo de carbono en el anillo de piridilo al grupo (CH_{2})_{n} de un compuesto de fórmula II tienen una actividad significativa antagonista de receptores de glicina.

La presente invención también se refiere preferiblemente a un compuesto de fórmula II en la que n es igual a dos, y un resto heterocíclico según se describe aquí está unido al carbono 2 del etilo y se selecciona de 1-ftalimido, 4-fenilpiperazina, succinimida, 3,3-dimetil-2,5-oxazolidindiona, 1-metilpirrolidina, 3-metil-3-fenil-2,5-oxazolidindiona, 3-N-metil-2,5-imidazolidindiona, 4,4-dimetil-2,5-imidazolidindiona, 4,4-difenil-2,5-imidazolidindiona, 2,4-tiazolidindiona, 3,4-piridin-dicarboximida, sulfimida ortobenzoica (sacarina), 4-ciclohexilespiral-2,5-oxazolidindiona, anhídrido isatoico, benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona, 4-fenil-2,5-oxazolidindiona o 3-hidroxi, 3-metil-2-pirrolidinona. Los compuestos preferidos para los que n es igual a uno y L es heterociclo incluyen grupos seleccionados de tetrahidrofurano, piperidina, N-metilpiperidina, tetrahidropirano, 1,3-dioxano, benzo-1,4-dioxano o sulfimida ortobenzoica. La presente invención también se refiere preferiblemente a compuestos de fórmula II en la que R^{1} es igual a (CH_{2})_{n}L y en la que n es igual a uno y L es igual a un heteroarilo seleccionado de tiofeno o piridilo o furano o versiones sustituidas de los mismos, en las que los sustituyentes se seleccionan de sustituyentes aromáticos típicos (por ejemplo, hidroxi, halo, alquilo (C1-6), fenilo o heteroarilo), o a aquellos grupos seleccionados de imidazol, tiazol, tiadiazol, piridopiridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzotiofeno, furano, benzofurano, indol o triazol o versiones sustituidas de los mismos. Los grupos preferidos, cuando n es igual a dos y en los que el grupo heteroarilo está enlazado al carbono 2 del etilo, incluyen miembros seleccionados de imidazol, triazol, tetrazol o piridina.

La presente invención también se refiere ventajosamente a un compuesto de fórmula II en la que n es igual a dos y L es igual a W, en el que W se selecciona del grupo que consiste en: hidroxi, acetoxi, benzoilamido, 2-hidroxi-2-metilpropamido, 4-metoxianilina, 1-formamidociclohexanol, 2-hidroxibenzamido, bifenilhidroxiacetamido, -S-CH_{3}, -SO_{2}-CH_{3}, -S-4-metoxifenilo, S-ciclopentilo, -SO_{2}-etilo, -S-etilo, -S-butilo, -SO_{2}-butilo o -S-propilo. Además, estos grupos pueden seleccionarse de -OPh, halo, -CH_{2}-COOR' o -CH_{2}CONR'R'', -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -0-2-metoxifenilo, -SO_{2}Ph, -SO_{2}NR'R'', -CF(CF_{3})_{2}, -CF_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{2}CF_{3}, -OC_{2}H_{5}OC_{2}H_{5}, -CH_{2}NR'R'' o -CH_{2}CH_{2}COCH_{3}.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto preferido de fórmula II según se muestra anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se apreciará que las fórmulas descritas aquí pueden dibujarse en diversas formas tautómeras e isómeras posicionales, según se analiza posteriormente. La presente invención incluye tales formas alternativas a no ser que se indique otra cosa, también incluye sales de las mismas, específicamente las sales de adición farmacéuticamente aceptables.

Muchos de los compuestos descritos aquí pueden existir y dibujarse en diversas formas tautómeras verdaderas (es decir, para compuestos que corresponden a un compuesto de fórmula I). Se señala que también pueden existir formas tautómeras de estos compuestos cuando Z es hidroxi, tiohidroxi, amino o alquilamino según se muestra en la fórmula I'.

Se apreciará también por los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula I contienen un átomo de carbono sustituido asimétricamente y, de acuerdo con esto, pueden existir, y aislarse, en formas ópticamente activas y racémicas. Además, se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I, por ejemplo los que contienen un doble enlace, pueden existir, y aislarse, en formas estereoisómeras separadas ("E" y "Z") con respecto a ese grupo. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisómera, o sus mezclas, forma que posee propiedades útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos) y estereoisómeros "E" y "Z" individuales (por ejemplo, mediante la separación cromatográfica de una mezcla de los mismos), y cómo determinar las propiedades neuroprotectoras mediante las pruebas estándar descritas posteriormente aquí.

La invención proporciona además un método para el tratamiento de trastornos neurológicos, que comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención según se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición según se define anteriormente. La invención también abarca un método para antagonizar un receptor de NMDA en mamíferos, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o su sal, según se reivindica aquí, o una composición farmacéutica, según se cita aquí, a un paciente que necesite el tratamiento del mismo. El área de tratamiento terapéutica preferida es la prevención y/o el tratamiento de la apoplejía. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado y descrito en la presente invención puede administrarse inmediatamente después de un suceso isquémico, para evitar el daño celular y/o la muerte celular. La presente invención también se dirige a un método para prevenir y/o tratar el daño inducido por los aminoácidos excitadores tales como el L-glutamato. La invención también se refiere a un método para prevenir el aflujo excesivo de iones calcio en neuronas centrales. La invención se refiere a un método para prevenir la lesión neuronal isquémica después de una isquemia global transitoria, y a un método para reducir el volumen de infarto después de ataques isquémicos focales, tratando a un paciente que necesite el tratamiento del mismo con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o I', en la que Z, el anillo A y R^{1} y R^{2} son como se definen aquí. Además de ser útiles en el tratamiento de pacientes con apoplejía aguda, los compuestos y las composiciones de la invención pueden ser extremadamente beneficiosos para prevenir la morbidez neurológica durante la resucitación cardiaca, o se pueden administrar como profilácticos cerebrales durante la cirugía de alto riesgo.

En esta memoria descriptiva, los términos "alquilo" y "alcoxi" incluyen radicales de cadena tanto lineal como ramificada, pero debe entenderse que las referencias a radicales individuales tales como "propilo" o "propoxi" abarcan sólo el radical de cadena lineal ("normal"), haciéndose referencia específicamente a isómeros de cadena ramificada tales como "isopropilo" o "isopropoxi".

El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, a no ser que se apunte otra cosa.

El término "heteroarilo" incluye aquellos grupos heteroaromáticos y benzoderivados de los mismos que se describen o divulgan específica o generalmente en esta memoria descriptiva.

Valores particulares de alquilo (C1-4) incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

Valores particulares de alquilo (C2-4) que contiene un doble o triple enlace incluyen vinilo, 2-propenilo (es decir, alilo), 2-propinilo (es decir, propargilo), 2-butenilo y 3-butenilo.

Valores particulares de alcoxi (C1-4) incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y t-butoxi.

Valores particulares de alquilo (C1-6) incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo.

Valores particulares de alquilo (C2-6) que contiene un doble o triple enlace incluyen vinilo, 2-propenilo (es decir alilo), 2-propinilo (es decir propargilo), but-2-enilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-pentinilo, 5-hexenilo, 5-hexinilo.

Valores particulares de fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes pueden incluir pero no se limitan a fenilo; 2-, 3-, y 4-halofenilo; 2-, 3-, y 4-aminofenilo; 2-, 3-, y 4-hidroxifenilo; 2-, 3-, y 4-cianofenilo; 2-, 3-, y 4-nitrofenilo; 2-, 3-, y 4-metilfenilo; 2-, 3-, y 4-etilfenilo; 2-, 3-, y 4-propilfenilo; 2-, 3- o 4-isopropilfenilo; 2-, 3-, y 4-metoxifenilo; 2-, 3-, y 4-etoxifenilo; 2-, 3-, y 4-propoxifenilo; y 3,5-dihalofenilo, 3-halo-4-hidroxifenilo, y 3,5-dihalo-4-hidroxifenilo y fenilo sustituido en 1, 2 ó 3 átomos de carbono con metoxietiloxi, metoxietiloxietiloxi, N,N-dimetiletiloxi, y N,N-dimetiletilaminilo; 3,4-dimetoxi; 3,4-dihidroxi; 3,5-dimetoxi; 3,5-dihidroxi o 2,3,4-SMe o 2,3,4-SH y además incluye grupos seleccionados de 4-(SO_{2}CH_{3})fenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2,4-dihalofenilo, 4-(tetrazol)fenilo, 3,5-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-halo-4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metoxi-4-halofenilo, 2-metil-4-hidroxifenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-(benciloxi)fenilo, 4-(etoxi)fenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 4-vinilfenil-2,5-dihalofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, o 2-, 3- o 4-(CONR'R'')fenilo.

Valores particulares de fenil-alquilo (C1-4) sustituido con 0-4 sustituyentes pueden incluir bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo; 2-, 3-, 4- y 5-halobencilo; 2-, 3- y 4- CF_{3}-bencilo, 2-, 3- y 4-aminobencilo; 2-, 3- y 4-cianobencilo, 2-, 3- y 4-nitrobencilo, 2-, 3-, y 4-metilbencilo; 2-, 3-, y 4-etilbencilo; 2-, 3- y 4-propilbencilo; 2-, 3- y 4-hidroxibencilo; 2-, 3- y 4-metoxibencilo; 2-, 3- y 4-etoxibencilo; 2-, 3- y 4-propoxibencilo; y 3,5-dihalobencilo, 3-halo-4-hidroxibencilo, 3,5-diCF_{3}bencilo y 3,5-dihalo-hidroxibencilo o 2,3,4,5,6-pentahalobencilo; y fenil-alquilo (C1-4) sustituido con metoxietiloxi, metoxietiloxietiloxi, N,N-dimetiletiloxi, y N,N-dimetiletil-aminilo; 3,4-dimetoxi; 3,4-dihidroxi; 3,5-dimetoxi; 3,5-dihidroxi o 2,3,4-SMe o 2,3,4-SH.

Valores particulares de anillos de 4 a 7 miembros que contienen nitrógeno pueden incluir piperidino, pirrolidinilo y azetidinilo. Valores particulares de especies heterocíclicas con dos heteroátomos incluyen piperazinilo, morfolinilo, oxazolinilo o tiazinilo. Valores particulares de heterociclos o derivados sustituidos de los mismos incluyen 2-pirrolidona, succinimida, oxazolidona, 2,5-oxazolidindiona, 2,4-tiazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona y diversos benzoderivados incluyendo ftalimido, anhídrido isatoico, benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona, 3,4-piridin-dicarboximida u sulfimida ortobenzoica.

Valores más particulares de halo incluyen cloro y bromo.

Valores más particulares de perfluoroalquilo (C1-3) incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.

Valores más particulares de anillos de 4 a 7 miembros que contienen nitrógeno incluyen piperidino, piperazinilo y pirrolidinilo.

Valores más particulares de alquilo (C1-3) sustituido con un grupo trifluorometilo incluyen trifluorometilmetilo y 2-trifluorometiletilo.

Valores más particulares de heteroarilo incluyen tetrazol, furano, tiofeno, diazol, imidazol, triazol, piridina, pirimidina, piridazina o pirazina.

Valores más particulares de m incluyen 0-2.

Valores más particulares de n incluyen 0-2.

Valores más particulares de fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes pueden incluir fenilo; 2- y 4-halofenilo; 2- y 4-aminofenilo; 2-, 3- y 4-hidroxifenilo; 2-, 3- y 4-metoxifenilo; 2,4-dihalofenilo; 3,5-dihalofenilo; 2,6-dihalo-4-hidroxifenilo, 2-halo-4-metilfenilo; 2-metoxi-4-metilfenilo; 2-metil-4-metoxifenilo; 3-hidroxi-4-metil-fenilo; 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-metil-4-metoxi-fenilo, 3,4-dihidroxifenilo o 2,4-dimetilfenilo; e incluye aquellos valores ejemplificados específicamente en los ejemplos.

Valores más particulares de fenil-alquilo (C1-4) sustituido con 0-3 sustituyentes pueden incluir bencilo; feniletilo; 2- y 4-halobencilo; 2- y 4-cianobencilo; 2- y 4-nitrobencilo; 2- y 4-metoxibencilo; 2,4-dihalobencilo, 3,5-dihalobencilo y 2,6-dihalo-4-hidroxibencilo. También pueden incluirse los correspondientes isómeros de fenetilo.

Valores preferidos de R^{1} incluyen hidroxietilo, acetoxietilo, ftalimidoetilo, bromoetilo (como un producto intermedio en la producción de antagonistas de receptores de glicina), fenilo, SO_{2}metilfenilo, metoxifenilo, hidroxifenilo, bencilo, (fenilpiperazino)etilo, fenetilo, clorofenilo, metilfenilo o (alquil (C1-4))fenilo.

Valores más preferidos de R^{1} incluyen 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, 2-ftalimidoetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, bencilo, 2-(4-fenilpiperazino)etilo, 2-fenetilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo o 4-isopropilfenilo. Por supuesto, los valores preferidos para Z, el anillo A, R^{1} y R^{2} y los otros valores indicados en las fórmulas I, I', II, III, etc., incluyen aquellos valores o grupos que se ejemplifican específicamente en los ejemplos y/o en los esquemas.

Los valores más preferidos de Z incluyen O u OH.

Valores preferidos de R^{4} incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, amino, metilo, etilo, propilo, arilo, propargilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometilmetilo, nitro, metoxi, etoxi, propoxi y ciano.

Valores más preferidos de R^{4} incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, trifluorometilo, nitro, metoxi, amino y ciano.

Compuestos preferidos que tienen la fórmula I (o II) incluyen:

(a) 7-cloro-1-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-3,4,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona;

(b) 2-(2-Acetoxietil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(c) 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-ftalimidoetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(d) 7-cloro-4-hidroxi-2-fenil-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino-[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(e) 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(f) 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(g) 4-hidroxi-8-nitro-2-(fenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino-[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(h) 2-Bencil-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino-[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(i) 7-cloro-4-hidroxi-2-[2-(4-fenilpiperazino)-etil]-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]-quinolin-1,10-diona;

(j) 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-fenetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(k) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-clorofenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(l) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(m) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(n) 7,9-Dicloro-1-hidroxi-2-fenil-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(o) 7-Cloro-4-hidroxi-2-(1-naftilamino)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(p) 7-Cloro-2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(q) 2-(4-Bromofenil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-l,10-diona;

(r) 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-l,10-diona;

(s) 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(t) 7-Cloro-4-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(u) 7-Cloro-4-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(v) 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino-[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(w) 7-Cloro-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(x) 7-cloro-2-(2-metoxipirid-5-il)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

y también incluye compuestos específicos y más preferidos seleccionados de:

(1) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona o la sal de N-metilglucamina de la misma;

(2) 7-cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(3) 7-cloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(4) 7-cloro-2-(3,4-dihidroxifenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(5) 7-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

(6) 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metiltioetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona; o

(7) 7,9-dicloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona; y también incluyen los compuestos:

(8) 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metil-2-hidroxi-propionamido-etil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino-[4,5-b]quinolin-1,10-diona o

(9) 7-cloro-4-hidroxi-2-(furan-2-ilmetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

La vía preferida de administración es intravenosamente.

Las piridazindionas de fórmula I o I' (o II o III) pueden elaborarse mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en las técnicas químicas para la producción de compuestos estructuralmente análogos. La preparación de compuestos en los que Z es H puede efectuarse clorando el grupo hidroxi del 4-OH-quinolin-2,3-dicarboxilato de dialquilo (material de partida) usando oxicloruro de fósforo. Este cloruro se reduce a continuación usando tetraquistrifenilfosfina Pd(O) y formiato sódico para proporcionar quinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo que a continuación se procesa a través de las restantes etapas químicas (por ejemplo, añadiendo la hidrazina, etc.). Los procedimientos para la fabricación de una piridazindiona de fórmula I según se define anteriormente se proporcionan como características adicionales de la invención, y se ilustran mediante los siguientes procedimientos en los que los significados de los radicales genéricos son como se dan anteriormente, a no ser que se indique otra cosa. Tal procedimiento puede efectuarse, generalmente,

(a)

para obtener un compuesto de fórmula I, tratando un diéster correspondiente de fórmula IV, en la que R^{13} es alquilo (C1-3), con una hidrazina sustituida con arilo o heteroarilo, en la que el arilo se selecciona de fenilo o un benzoderivado del mismo (por ejemplo, naftilo), y no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos elegidos de -O-alquilo (C1-4), -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', (C1-6)-alquiloxi (C1-6), alquiloxi, hidroxi-alquiloxi (C1-6)-, alquiloxi (C1-6)-alquiloxi (C1-6), aquiloxi (C1-6)-, hidroxi-alquiloxi (C1-6)-alquiloxi (C1-6)-, -O(alquil (C1-6)-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6)-NR'R'', -(alquil (C1-6)-NR'R'', -OCF_{3}, -NR'(alquiloxi (C1-6), -NR'(alquil (C1-6)-hidroxi; y el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol, oxadiazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono en el grupo heteroarilo; que forma un compuesto de fórmula V (una pirrolo[3,4-b]quinolina) sometiendo a reflujo los reaccionantes anteriores en (1) etanol u otro disolvente adecuado durante un periodo de 12 horas seguido de reflujo en ácido acético (AcOH). El compuesto de fórmula V se trata a continuación con ácido metanosulfónico (MeSO_{3}H) en metanol a reflujo u otro disolvente adecuado durante un periodo de dieciocho horas para formar un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} o R^{2} es arilo según se define anteriormente (Esquema 1);

(b)

para obtener un compuesto de fórmula I, tratando un diéster correspondiente de fórmula IV, en la que R^{13} es alquilo (C1-3), con una hidrazina sustituida con alquil (C1-6)-arilo o alquil (C1-6)-heteroarilo, en la que el arilo y el heteroarilo son como se definen anteriormente en (a), en (1) etanol a reflujo y (2) ácido acético a reflujo, para formar un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} o R^{2} se selecciona de alquil (C1-6)-arilo, en el que el arilo y el heteroarilo se definen como anteriormente. Los isómeros posicionales obtenidos en este procedimiento pueden separarse fácilmente mediante acidificación fraccionada de disoluciones de meglumina/colina (Esquema 2);

(c)

para obtener un compuesto de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV, en la que R^{13} es alquilo (C1-3), con hidrazina sustituida con alquilo (C1-6), en la que el grupo alquilo está sustituido además con sustituyentes seleccionados de OH, OR', SR' o NR'R'', en etanol a reflujo seguido del tratamiento en ácido acético a reflujo, para formar un compuesto de fórmula VI o VI', en la que R^{1} o R^{2} es una especie alquílica sustituida según se describe anteriormente. Los compuestos resultantes (cuando Y es OH, SH o NHR) pueden derivarse además para formar compuestos en los que W es NR'COR'', NR'CO_{2}R'', NRCONR'R'', CO_{2}R' o CONRR', o como se define adicionalmente aquí (Esquema 3). La mezcla isómera se trata con meglumina acuosa, o mezcla acuosa de meglumina/colina, para formar una disolución que se acidifica adicionalmente con ácido acético hasta pH 6-7. El precipitado sólido se filtra a continuación para separar el isómero posicional en 3, mientras que el filtrado se trata adicionalmente con ácido acético hasta un pH de alrededor de 5,5 para formar un sólido que es el isómero posicional en 2 (VI');

(d)

para obtener un compuesto de fórmula I según se cita en (c) anteriormente, en el que el grupo alquilo sustituido contiene una especie heterocíclica, (1) tratando un compuesto correspondiente de fórmula VI o VI', en la que W es (-OH), con un ácido halohídrico (HBr) para formar la correspondiente especie halogenada y (2) tratando este compuesto con una especie nucleófila para formar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} o R^{2} es -(CH_{2})_{n}heterociclo, en el que el heterociclo comprende un anillo heterocíclico de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, en el que un N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o para formar un compuesto de fórmula I, con R^{1} como -(CH_{2})_{n}Nu, en el que Nu también es igual a ArNH-, R'NH-, ArO-, ArS- u otros nucleófilos comunes que se pueden hacer reaccionar con un bromuro de alquilo (Esquema 4). El producto intermedio halogenado descrito aquí también se usa para preparar derivados de ácido carboxílico y/o de éster del mismo haciendo reaccionar el compuesto bromado con cianuro sódico y a continuación hidrolizando y/o esterificando el cianocompuesto resultante;

(e)

obtener un compuesto de fórmula I a través de un nuevo procedimiento como se describe aquí, el cual se alcanza de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Esquema 5 y ejemplificado específicamente en los Ejemplos 35-81. Un ácido 3-carboalcoxi-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico (preparado a partir del éster dialquílico correspondiente (IV')) se hace reaccionar con cloruro de tionilo para formar el correspondiente cloruro de 3-carboalcoxi-2-ácido, que se hace reaccionar con una arilhidrazina en la que el arilo es como se define anteriormente (bajo las condiciones apropiadas que se muestran en los ejemplos) o una heteroaril-hidrazina en la que el heteroarilo es como se define anteriormente (bajo las condiciones apropiadas que se muestran en los ejemplos). Los disolventes usados en la formación de la hidrazida incluyen cualquier disolvente orgánico anhidro seleccionado de, por ejemplo, THF, tolueno, CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}Cl, hexano o cualquier disolvente orgánico inerte. La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para producir las piridazinoquinolinas sustituidas en 2 de fórmula I (o II) en las que R^{1} es arilo o heteroarilo, que comprende las etapas de (i) formar el producto intermedio de haluro de 3-carboxialcoxi-2-ácido a partir del éster dialquílico correspondiente de fórmula IV', y (ii) hacer reaccionar dicho haluro de la etapa (i) con una arilhidrazina, en la que el arilo es como se define anteriormente, bajo las condiciones descritas en los ejemplos, o una heteroarilhidrazina, en la que el heteroarilo es como se define anteriormente, bajo las condiciones descritas en los ejemplos, para formar un compuesto de fórmula II en la que R^{1} es arilo o heteroarilo. También se producen cantidades variables del isómero en 3 en este procedimiento. El nuevo procedimiento anterior pasa opcionalmente a través de un nuevo producto intermedio clave seleccionado de una N-2-aril (o heteroaril)hidrazida de ácido 3-carboalcoxi-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico. La reacción de ciclación desde la acil-hidrazida hasta la estructura anular tricíclica de la PQD se realiza opcionalmente en ácido metanosulfónico y metanol. Sin embargo, también pueden usarse ácidos alquil-sulfónicos (C1-4) de peso molecular inferior y alcoholes de peso molecular inferior (alquilo (C2-6)) con codisolventes opcionales seleccionados de, pero no limitados a, THF o dioxano o disolventes equivalentes, que solubilizan los reaccionantes. Además, bajo algunas circunstancias (por ejemplo, con sustituyentes ricos en electrones sobre el anillo aromático), también pueden utilizarse ácidos alternativos, por ejemplo HCl diluido en H_{2}O, para alcanzar la ciclación. Por otra parte, también pueden utilizarse otros disolventes orgánicos, tales como éter, dioxano, CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN, DMF o un disolvente equivalente, para alcanzar el acoplamiento y la ciclación. Este producto intermedio se usa preferiblemente en la producción de compuestos de fórmula II en los que R^{1} es arilo. La hidrazida puede, dependiendo de los sustituyentes arilo o heteroarilo, avanzar directamente hasta la PQD sustituida en 2 o a través del producto intermedio de pirrol de 5 miembros que a continuación forma la PQD sustituida tanto en 2 como en 3. Los grupos donantes de electrones en el anillo arílico promueven la formación selectiva de la PQD sustituida en 2. Los efectos estéricos también pueden influir en el grado de selectividad;

(f)

obtener un compuesto de fórmula I a través de un nuevo procedimiento que se describe aquí se alcanza de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Esquema 6 y ejemplificado específicamente en los ejemplos no limitativos 42a, 43a y en los ejemplos 82-103 y en los ejemplos 138-142. Un ácido 2-pirrolidinocarbamidoquinolin-3-carboxílico, preparado a partir de la hidrólisis del éster 3-metílico correspondiente que se prepara haciendo reaccionar el ácido 3-carbometoxiquinolin-2-carboxílico correspondiente con diciclohexilcarbodiimida u otro reactivo de acoplamiento de diimida apropiado, tal como diisopropilcarbodiimida y pirrolidina, se hace reaccionar con una N-t-butoxicarbonil-N'-2(CH_{2})_{n}M(n = 0-4)-hidrazina [preparada a partir de la reacción de (a) carbazato de t-butilo y el compuesto de alquil (C1-4)-arilo o alquilarilo sustituido o alcoxialquilo deseado, en el que el carbono terminal del alquilo tiene un grupo saliente adecuado seleccionado de halo (X) o triflato, en un disolvente tal como DMF, CH_{2}Cl_{2} o CH_{3}CN o equivalente, y una base tal como NEt_{3} o, para n=0 (por ejemplo, sustitución de n-arilo directa), otros grupos que pueden reaccionar fácilmente con carbazato de t-butilo para formar una hidracina disustituida t-butilo O(CO)-N-N-R^{1} de partida incluyen cualquier alquilarilo, ariloxialquilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxi o alquilheteroarilo citado aquí en el que el grupo alquilo tenga un grupo saliente adecuado, (b) una aril- o aril(sustituido)-hidrazina adecuada con dicarbonato de di-t-butilo en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF o equivalente), o (c) (para n = 1-4) un aril- o aril(sustituido)-aldehído o alquil(sustituido)-aldehído adecuado con carbazato de t-butilo en hexanos a reflujo, o un disolvente orgánico equivalente, para formar la correspondiente imina que a continuación se reduce con un agente reductor (por ejemplo, BH_{3}, THF o LiAlH_{4})] para obtener una hidrazida intermedia clave que se cicla en CH_{3}SO_{3}H/THF o un disolvente equivalente para formar selectivamente una aril- o alquilaril-PQD sustituida en 2, o una alquil-PQD sustituida. Este procedimiento puede utilizarse generalmente para formar selectivamente un compuesto de fórmula II. El carbazato de t-butilo está disponible comercialmente, y las hidrazinas de carbonato de t-butilo sustituidas con R^{1} se preparan fácilmente;

(g)

los isómeros sustituidos con arilo y heteroarilo en N-2 pueden prepararse fácil y selectivamente como se muestra en el Esquema 7 tratando una aril- o heteroaril-hidrazina con benzaldehído seguido de una reducción de la imina de hidrazida para formar una hidrazina sustituida con N-aril-N-bencilo. Este compuesto se hace reaccionar a continuación con quinolina de haluro de 3-carboxiéster-2-ácido para formar un producto intermedio clave de hidrazida, por ejemplo, N-2-aril- (o heteroaril)-N-1-bencil-hidrazida de ácido 3-carboalcoxi-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico, el cual se trata secuencialmente con hidróxido de colina o calor (80-180ºC) y ácido metanosulfónico o un ácido equivalente, con o sin un disolvente adecuado, para formar selectivamente N-2-aril-PQD.

Se aprecia que, en general, cuando se emplean hidrazinas asimétricas, por ejemplo cuando R^{1} y R^{2} son grupos diferentes o cuando se emplea una hidrazina monosustituida, se obtendrá una mezcla de productos (sustituidos en 2 frente a sustituidos en 3) a no ser que se utilicen los nuevos procedimientos citados aquí. Tales mezclas son separables mediante técnicas estándar (por ejemplo cromatográficas o de recristalización) conocidas en la industria y usadas para el propósito. Un compuesto de fórmula I, en la que L es un resto heterocíclico, tal como una piperazina sustituida en 4 con (C1-6), o sustituida en 4 con arilo, o un ftalimido u otro heterociclo nucleofílico disponible comercialmente, puede formarse haciendo reaccionar la especie nucleofílico heterocíclica con una 2- o 3-halo(alquil (C1-6))-piridazino[4,5-b]quinolina de fórmula I, la ultima de las cuales se prepara a partir de la especie hidroxilada correspondiente según se describe en (d) anteriormente. Como mostrarán los siguientes ejemplos, los compuestos dentro del alcance de la presente invención se preparan mediante una variedad de etapas o procedimientos sintéticos químicos. Productos intermedios clave se muestran en los Esquemas, o se describen en el texto. Los ejemplos 1-34 transcurren generalmente desde la fórmula IV' y producen, de una manera no selectiva, a través del producto intermedio V' (excepto para los ejemplos que desplazan o reaccionan con un N-2-hidroxi-alquil-compuesto), los derivados de N-2-arilo o -arilo sustituido deseados o preferidos (por ejemplo, R^{1} = arilo o arilo sustituido, y n = 0). Los compuestos N-2-bencílicos o fenetílicos son versiones sustituidas de los mismos, y también se producen a través de este procedimiento. Los isómeros producidos en este procedimiento son fácilmente separables. Otros productos intermedios claves en los ejemplos iniciales incluyen la N-2-hidroxi-alquil-PQD que se hace reaccionar adicionalmente con alquil (C1-4) (inferior)-ácidos para formar el éster correspondiente. La cadena de carbono unida al nitrógeno N-2 puede variar de 1-6 átomos de carbono, con el grupo hidroxi en la posición terminal. Los N-2-aril-derivados también se preparan en los ejemplos 35, etc., en los que un producto intermedio clave es el cloruro de quinolin-2-ácido que se hace reaccionar con una aril-hidrazina para formar, en algunos casos selectivamente, la N-2-aril-PQD. Por supuesto, se preparan fácilmente N-metil-glucamina u otras sales (por ejemplo, colina, sodio, etc.) a partir del precursor correspondiente. El producto intermedio generado a partir del cloruro de ácido es la N-2-aril(o aril sustituido)hidrazida de ácido 3-carboalcoxi-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico que, bajo condiciones favorables, forma la PQD sustituida con N-2-arilo. En los ejemplos se describen condiciones mejoradas que usan un equivalente de la aril-hidrazina de partida. En general, se ha usado ácido metanosulfónico en metanol o THF para ciclar la hidrazida intermedia. Por supuesto, cualquier especie metoxifenílica puede hidrolizarse con HBr u otro ácido (por ejemplo, CH_{3}SO_{3}H) para formar la correspondiente especie hidroxilada.

Los compuestos de N-2-hidroxi-alquil-PQD se utilizan para formar los correspondientes derivados de N-2-haloalquil-PQD que se usan como productos intermedios para formar, por ejemplo, los antagonistas de receptores de N-2-alquil (C1-4)-tio-alquil (C1-4)-glicina. El anión tiolato apropiado en DMF se hace reaccionar con una N-2-haloalquil-PQD. Por supuesto, aminas, amilinas u otros nucleófilos heterocíclicos o heteroarílicos pueden reaccionar con la N-2-alquil (C1-4)-halo-PQD para formar la correspondiente PQD sustituida nucleófila. En este procedimiento se utiliza DMF o un disolvente orgánico equivalente.

Según se ejemplifica de una manera no limitativa en el Ejemplo 82, un procedimiento clave para producir selectivamente especies de N-2-arilo, -heteroarilo, -alquilo sustituido, u otras preparadas a partir de cualesquiera productos intermedios en N-2, implica la producción inicial de una quinolina sustituida con 2-pirrolidinoamino que se forma a partir de la 2-carboxi-3-carboalcoxiquinolina correspondiente. Este compuesto o compuestos análogos (por ejemplo, con grupos equivalentes a pirrolidinoamido) se hidroliza para formar la 2-pirrolidinoamido-3-carboxi-quinolina correspondiente que se acopla a continuación con la R^{l}-N-N-C(0)0-t-butil-hidrazina seleccionada usando una diimida seleccionada (por ejemplo, DCC o equivalente), para formar un producto intermedio de hidrazida clave - por ejemplo, NR^{l}-N(BOC)hidrazida de ácido 2-pirrolidinoamido-3-carboxílico - que, bajo las condiciones de ciclación, forma la PQD sustituida en N-2, sin que se forme ninguna PQD sustituida en N-3. Las hidrazinas utilizadas en este procedimiento se preparan fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente según se describe aquí, en los que se utilizan carbazato de t-butilo o dicarbonato de di-t-butilo para introducir un grupo BOC en un N de la hidrazina, dependiendo de si R^{l} es arilo o alquilarilo o alquilo sustituido o heteroarilo o alquilheteroarilo. Por ejemplo, los compuestos de bencilo o bencilo sustituido descritos aquí se preparan fácil y convenientemente a partir del ácido 2-pirrolidinoamido-3-carboxílico apropiado y la N-bencil-N^{1}-t-butil-carboxi-hidrazina que se preparó realmente a partir del haluro de arilalquilo correspondiente y carbazato de t-butilo. El carbazato de t-butilo reacciona fácilmente para desplazar el haluro o el alcohol, tal como triflato, para formar la hidrazina deseada.

Otro producto intermedio y antagonista de receptores de glicina incluye N-2-aril-PQD sustituidas con un sustituyente o sustituyentes ciano. Este resto (CN) puede manipularse adicionalmente para formar ácidos carboxílicos, haluros de carbonilo, ésteres, amidas o tetrazoles. Según se indica previamente, el desplazamiento del anión (desplazamiento nucleófilo) se utiliza para producir diversos compuestos heterocíclicos o benzo- o heteroarilbenzo-derivados de los mismos que son antagonistas de receptores de glicina. Una N-2-halo-alquil (C1-4)-PQD se hace reaccionar con el nucleófilo seleccionado (heterocíclico o heteroarilo, en el que heteroarilo incluye, por ejemplo, los compuestos mostrados en los ejemplos y descritos aquí) para formar la N-2-nucleófilo-alquil (C1-4)-PQD correspondiente.

Ciertas PQD N-2-heterocíclicas pueden hidrolizarse adicionalmente para formar amidoalcoholes dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, las oxizolidindionas se hidrolizan fácilmente a los amidoalcoholes correspondientes según se muestra en el Ejemplo 112 y la Tabla 5. Las páginas de las fórmulas muestran algunos de los productos intermedios clave citados aquí. Productos intermedios clave incluyen compuestos de fórmula XIV-XX. La presente invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto de fórmula II, que comprende:

(a)

tratar un compuesto de fórmula V o XIV con un ácido seleccionado de un ácido alquil (C1-4) (inferior)-sulfónico en un disolvente orgánico adecuado; o

(b)

tratar un compuesto de fórmula IV' con una alquilaril- o alquilheteroaril-hidrazina en un disolvente polar y un ácido suave; o

(c)

tratar un compuesto de fórmula VI', en la que Y se selecciona de -OH,-SH o NHR, en el que R es alquilo (C1-4), con un reactivo seleccionado de (i) R^{2}NC(0)Cl; o (ii) RC(0)X; o (iii) R0C(0)Cl; o (iv) HBr/NaCN/H_{2}O o ROH; o (v) RNCO o R'R'NC(0)Cl u otro grupo electrófilo según se cita aquí, para formar, en particular, un compuesto de fórmula XXI; o

(d)

tratar un compuesto de fórmula XV, en la que X es halógeno, con un reaccionante nucleófilo seleccionado de heterociclo o benzo- o heteroarilbenzo-derivados del mismo; o

(e)

tratar un compuesto de fórmula XXII con una hidrazina sustituida para formar un compuesto de fórmula XVII en un disolvente orgánico bajo las condiciones apropiadas; o

(f)

tratar un compuesto de fórmula XVIII con un reactivo de acoplamiento seleccionado de una diimida con una hidrazina disustituida de la fórmula R'-NHNHC(0)Ot-butilo en un disolvente orgánico en presencia de un ácido apropiado; o

(g)

tratar adicionalmente un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto contiene un anillo de fenilo sustituido con un grupo o grupos metoxi, con un ácido para formar un sustituyente o sustituyentes fenólicos, o tratar adicionalmente un compuesto de fórmula II, en el que el compuesto es una forma no salina, con una base farmacéuticamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente aceptable, o tratar adicionalmente un compuesto de fórmula II, en el que el compuesto contiene un anillo de fenilo sustituido con un grupo o grupos ciano, con (i) una base para formar un sustituyente o sustituyentes de ácido carboxílico, o (ii) un ácido para formar un sustituyente amida, o (iii) una azida para formar un sustituyente tetrazol en el que resto de ácido carboxílico puede tratarse adicionalmente con un agente halogenante y una amina sustituida, de fórmula HNR'R'', para formar un sustituyente de amida sustituido, o el resto de ácido carboxílico puede tratarse adicionalmente con un alcohol (C1-6) o en presencia de un ácido para formar un sustituyente éster (C1-6); o

(h)

tratar adicionalmente un compuesto de fórmula II, en el que el compuesto contiene una oxazolidindiona, con una base en disolución acuosa para formar un sustituyente amidoalcohol como W fuera de la cadena de carbonos (CH_{2})_{n} con n igual a 1-4; o

(i)

tratar adicionalmente un compuesto de fórmula II, en el que el compuesto contiene un resto de sulfuro, con un agente oxidante bajo las condiciones apropiadas para formar un resto SO o SO_{2}.

Si no están disponibles comercialmente, los materiales de partida necesarios para los procedimientos, tales como los que se describen anteriormente, pueden elaborarse mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas de la química orgánica estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares, o técnicas que son análogas al procedimiento descrito anteriormente o a los procedimientos descritos en los
ejemplos.

Ciertos diésteres de fórmula IV para uso en la reacción con una hidrazina sustituida para elaborar un compuesto de fórmula I pueden elaborarse tratando un compuesto de fórmula VII con una base adecuada, tal como un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, t-butóxido potásico), en un disolvente adecuado, tal como t-butanol, para efectuar el cierre del anillo y de ese modo dar el diéster deseado. En dicho compuesto de fórmula VII, el valor de Y corresponde a lo siguiente para dar un valor correspondiente para Z según se apunta:

a.

CHO si se desea un valor para Z de hidrógeno;

b.

COOR^{15}, en el que R^{15} es alquilo (C1-3), si se desea un valor para Z de hidroxi (o el tautómeramente equivalente oxo); (Se aprecia que pueden emplearse ésteres alquílicos superiores, pero no proporcionan ninguna ventaja sintética).

c.

CSOR^{15} o CSSR^{15} si se desea un valor para Z de tiohidroxi (SH); y

d.

CN si se desea un valor para Z de amino.

El compuesto de fórmula VII no necesita aislarse para elaborar el correspondiente compuesto de fórmula IV'. En cambio, el diéster de fórmula IV' puede elaborarse en un procedimiento en un solo envase sin separar el compuesto de fórmula VII de la mezcla de reacción.

Un diéster de fórmula IV', en la que Z es hidroxi (u oxo), también puede elaborarse tratando un anhídrido isatoico de fórmula X directamente con una sal sódica o potásica de un éster di-(alquílico (C1-3) (por ejemplo, dietílico) de ácido 2-oxosuccínico, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida.

Un diéster de fórmula IV', en la que Z es tiohidroxi, puede elaborarse haciendo reaccionar un diéster correspondiente de fórmula IV, en la que R^{3} es hidroxi, con reactivo de Lawesson, 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano, en un disolvente adecuado tal como tolueno o dimetoxietano y a una temperatura en el intervalo de 50-110ºC.

Una imida sustituida de fórmula V', en la que el N del anillo B pierde su H, y Z es, por ejemplo, NH_{2}, puede elaborarse tratando un diéster de fórmula IV', en la que el valor correspondiente a Z es un grupo halo tal como cloro o bromo, con amoníaco que forma la ftalimida correspondiente, que se hace reaccionar a continuación adicionalmente con arilhidrazina para formar V', que se hace reaccionar a continuación de modo típico (Esquema 1) para formar la piridazinoquinolina final.

Un compuesto de fórmula VII, en la que Y es CN, CHO, COOR^{15}, CSOR^{15} o CSSR^{15}, en los que R^{15} es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo (C1-10), puede elaborarse tratando una amina en orto correspondiente de fórmula VIII con un acetilendicarboxilato de dialquilo, tal como acetilendicarboxilato de dimetilo, en un disolvente adecuado tal como un alcohol (C1-4). Como disolvente, se prefiere t-butanol.

Una amina en orto de fórmula VIII' puede elaborarse esterificando un ácido correspondiente de fórmula VIII' mediante métodos convencionales. Un ácido de fórmula VIII' puede elaborarse a su vez desprotegiendo un compuesto correspondiente de fórmula VIII'' en la que el grupo amino se ha protegido con un grupo protector convencional Pr (tal como terc-butoxicarbonilo, t-BOC). Un compuesto de fórmula VIII'' puede elaborarse a su vez haciendo reaccionar secuencialmente una amina de fórmula IX en primer lugar con dos equivalentes de un compuesto de organolitio (por ejemplo, t-butil-litio) para formar una especie dilitiada que puede carboxilarse mediante reacción con dióxido de carbono. Una amina de fórmula IX puede prepararse protegiendo una amina (desprotegida) correspondiente mediante métodos convencionales.

Una amina en orto de fórmula VIII, en la que Y es COOR^{15}, también puede elaborarse mediante un procedimiento que difiere del descrito inmediatamente antes, en el que la etapa de esterificación se efectúa usando una base (por ejemplo, hidruro sódico) seguido de un agente alquilante R^{15}X en el ácido protegido de fórmula VIII'', en lugar de en el ácido de fórmula VIII'.

Una amina en orto de fórmula VIII', en la que Y es COOR^{15}, también puede elaborarse tratando un anhídrido isatoico correspondiente de fórmula X con una base (tal como un hidróxido de metal alcalino) en un disolvente alcohólico de fórmula R^{15}OH.

Un anhídrido isatoico de fórmula X puede elaborarse tratando una isatina de fórmula XI con trióxido de cromo en presencia de anhídrido acético, o con un ácido peroxicarboxílico, tal como la sal magnésica de ácido monoperoxiftálico, y en un disolvente adecuado tal como ácido acético.

Una isatina de fórmula XI puede elaborarse ciclando una hidroxiiminoacetamida de fórmula XII en ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de 60-80ºC.

Una hidroxiiminoacetamida de fórmula XII puede elaborarse tratando una amina de fórmula XIII con hidrato de cloral en presencia de sulfato sódico e hidrocloruro de hidroxilamina, y en un disolvente adecuado tal como agua. Las N-t-butoxicarbonil-hidrazinas utilizadas en la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 82C. Por ejemplo, N-t-butoxicarbonil-N'-pentafluorobencilhidrazina; N-t-butoxi-carbonil-N'-2-cianobencilhidrazina; N-t-butoxicarbonil-N'-3-clorobencilhidrazina; N-t-butoxicarbonil-N'-3,5-ditrifluorometilbencilhidrazina; N-t-butoxicarbonil-N'-3-fenilpropilhidrazina; N-t-butoxicarbonil-N'-4-metilbencil-hidrazina; N-t-butoxicarbonil-N'-4-trifluorometilbencil-hidrazina; N-t-butoxicarbonil-N'-4-cianobencilhidrazina; y N-t-butoxicarbonil-N'-2,4-dimetilfenilhidrazina. La presente invención, por lo tanto, también se refiere a estos nuevos restos de hidracina, y a procedimientos para su producción y uso como productos intermedios para acoplar con el producto intermedio clave ácido 2-pirrolidinocarbamido-quinolin-3-carboxílico para formar un compuesto de fórmula II, a través de un procedimiento nuevo e inventivo que se describe aquí, que forma selectivamente la PQD N-2-sustituida. Las hidrazinas intermedias utilizadas para preparar N-2-aril- o N-2-aril(sustituido)-PQD también pueden prepararse de acuerdo con el ejemplo no limitativo 42a. Los compuestos de N'-t-butoxicarbonil-N'-arílicos o arílicos(sustituidos) se producen a través de este nuevo procedimiento para permitir la formación selectiva de las PDQ N-2-sustituidas. Este procedimiento puede ser la ruta preferida para los compuestos sustituidos con arilo, reivindicados y citados aquí.

Se apunta que muchos de los materiales de partida para los métodos sintéticos que se describen anteriormente están disponibles comercialmente y/o se presentan ampliamente en la bibliografía específica.

Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales formadas con bases que forman un catión fisiológicamente aceptable, tal como sales de metales alcalinos (especialmente litio, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (especialmente calcio y magnesio), aluminio y amonio, así como sales elaboradas con bases orgánicas apropiadas tales como hidróxido de colina, trietilamina, morfolina, piperidina, etilendiamina, lisina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metil-D-glucamina (meglumina), arginina y tris(hidroximetil)aminometano. Se prefieren la colina, la meglumina y las sales sódicas y potásicas. La colina y las sales sódicas y potásicas se prefieren especialmente.

Cuando se usa para intervenir terapéuticamente después de una apoplejía, una piridazindiona de fórmula I se administra generalmente como una composición farmacéutica apropiada que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, según se define anteriormente aquí, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, adaptándose la composición para la ruta particular de administración elegida. Tales composiciones se proporcionan como una característica adicional de la invención. Pueden obtenerse empleando procedimientos y excipientes y aglutinantes convencionales que pueden estar en una variedad de formas de dosificación. Por ejemplo, pueden estar en la forma de comprimidos, cápsulas, disoluciones o suspensiones para la administración oral; en la forma de supositorios para la administración rectal; en la forma de disoluciones o suspensiones estériles para la administración mediante inyección o infusión intravenosa o intramuscular; y en la forma de polvos junto con diluyentes sólidos inertes farmacéuticamente aceptables, tales como lactosa, para la administración mediante insuflación.

La dosis de un compuesto de acuerdo con la invención que se administra se variará necesariamente de acuerdo con principios bien conocidos en la técnica, teniendo en cuenta la ruta de administración, la gravedad del trastorno postisquémico, y el tamaño y la edad del paciente. En general, un compuesto de acuerdo con la invención se administrará a un animal de sangre caliente (tal como el ser humano) de modo que se reciba una dosis eficaz, generalmente una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Por ejemplo, si el compuesto se administra intravenosamente, se administra en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Si se administra oralmente, se administra en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.

Será evidente para los expertos en la técnica que un compuesto de acuerdo con la invención puede co-administrarse con otros agentes terapéuticos y prolácticos y/o medicamentos que no sean medicamentos incompatibles con el mismo.

Las acciones de los compuestos de acuerdo con la invención como antagonistas en el receptor de glicina del complejo receptor de NMDA pueden mostrarse mediante una o más pruebas estándar, tal como el ensayo de unión a [^{3}H]-glicina (Prueba A) y mediante pruebas in vivo tales como isquemia inducida por la oclusión de la carótida en el modelo del jerbo (Prueba B). Además de estas pruebas, los compuestos de la invención se ensayan en la prueba del núcleo rojo (Prueba C) y en la prueba de la Arteria Cerebral Media de Rata (Prueba D). Estas pruebas confirman que los compuestos de la invención son antagonistas del receptor de NMDA in vitro e in vivo. Ciertos compuestos de la invención son antagonistas de la invención del receptor de NMDA altamente potentes. Algunos de los compuestos citados (a saber, 3-(2-acetoxietil)-, 3-(p-metoxifenil)- o 3-(p-hidroxifenil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-dionas) tienen unas IC_{50} en la prueba de [^{3}H]Gly mayor que 100 micromolar, y son así menos activos que sus contrapartidas más potentes. En particular, los compuestos de la presente invención, con R^{1} como un alquilo, arilo o heterociclo según se define aquí, y R^{2} como H, son antagonistas del receptor de NMDA (glicina) altamente potentes.

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Prueba A

En el ensayo de unión a [^{3}H]-glicina, se preparan membranas sinápticas neuronales a partir de ratas Sprague-Dawley macho adultas (aproximadamente 250 g). Cortezas e hipocampos recientemente diseccionados se homogeneizan en sacarosa 0,32 M (110 mg/ml). Los sinaptosomas se aíslan mediante centrifugación (1000 xg, 10 minutos), el sobrenadante se forma como un pelete (20.000 xg, 20 minutos) y se resuspende en agua doblemente destilada. La suspensión se centrifuga durante 20 minutos a 8.000 xg. El sobrenadante resultante y la linfa cuajada se lavan dos veces (48.000 xg, 10 minutos, resuspensión en agua doblemente desionizada). El pelete final se congela rápidamente (baño de hielo seco/etanol) en agua doblemente desionizada, y se almacena a -70ºC.

El día del experimento, las membranas sinápticas descongeladas se homogeneizan con un homogeneizador de tejidos Brinkmann Polytron (marca registrada, Brinkmann Instruments, Westbury, N.Y.) en citrato de tris(hidroximetil)aminometano 50 milimolar, pH 7,1. Las membranas se incuban con Sufact-AMPS X100 al 0,04% (marca registrada, Pierce, Rockford, IL) en tampón durante 20 minutos a 37ºC, y se lavan seis veces mediante centrifugación (48.000 xg, 10 minutos) y se resuspenden en tampón. El pelete final se homogeneiza a 200 mg de peso húmedo/ml del tampón para el ensayo de unión.

Para la unión a [^{3}H]-glicina en el receptor de N-metil-D-aspartato, se incuba [^{3}H]-glicina 20 nanomolar (40-60 Ci/milimol, New England Nuclear, Boston, MA) con las membranas suspendidas en citrato de tris(hidroximetil)aminometano 50 milimolar, pH 7,1, durante 30 minutos a 4ºC. Se usa glicina, 1 milimolar, para definir la unión no específica. La [^{3}H]-glicina unida se aísla de la libre usando un recogedor de células Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD) para la filtración a vacío sobre filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B de Brandel, Gaithersburg, MD), embebidos previamente en polietilenimina al 0,025%. Las muestras retenidas sobre los filtros de fibra de vidrio se enjuagan tres veces con un total de 2,5 ml de tampón enfriado con hielo. La radiactividad se estima mediante recuento por centelleo de líquidos. Los valores de IC_{50} se obtienen a partir de una regresión por mínimos cuadrados de una transformación logarítmica por logits de los datos. Los valores de IC_{50} típicos para compuestos de la invención son habitualmente menores que 50 mM (micromolar), y se ilustran mediante el compuesto del Ejemplo 1 (IC_{50} = 40 mM), el Ejemplo 2 (IC_{50} = 0,50 mM) y el Ejemplo 10 (IC_{50} = ,12 mM). Los otros ejemplos descritos aquí son antagonistas de glicina.

Prueba B

Cuando se prueban in vivo usando el modelo isquémico del jerbo, jerbos mongoles hembra adultos (50-70 g) se anestesian con halotano al 2 al 3%. Las arterias caróticas comunes bilaterales del cuello se exponen y se ocluyen con pinzas de microaneurisma. Después de 10 minutos (a no ser que se especifique), las pinzas se retiran y el flujo sanguíneo a través de las arterias carótidas se restaura, y la piel se sutura. Los compuestos de prueba se administran intraperitonealmente tanto antes como después de la oclusión, por ejemplo 45 minutos antes y 5 minutos después de la oclusión de las arterias carótidas. Animales operados simuladamente se tratan de la misma manera excepto que las arterias no se oprimen. Se registran las observaciones de comportamiento aproximadas junto con la actividad motriz durante dos horas el primer día (24 horas) después de la oclusión. Después de 4 días, los sujetos son sacrificados (decapitación), los cerebros se extirpan, se fijan, se seccionan y se tiñen con hematoxilina/eosina y violeta de cresilo.

Las secciones cerebrales se valoran con respecto al daño neuronal en el hipocampo, usando la siguiente escala de valoración:

0

= no dañado, normal

1

= daño ligero (hasta 25%) - restringido al límite de CA1/subiculum

2

= daño moderado (hasta 50%) - daño obvio, restringido a menos de la mitad del campo CA1

3

= daño marcado (hasta 75%) - que implica más de la mitad del campo CA1

4

= daño que se extiende más allá del campo CA1

Se evalúan secciones (7 micrómetros) de cada cerebro. Ocasionalmente, el daño asimétrico puede apuntarse y la valoración asignada es la puntuación media de los dos lados. Se registra la puntuación de la valoración del daño cerebral media para cada grupo, y las puntuaciones del daño del grupo tratado con fármaco se comparan con el grupo tratado con vehículo usando la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon.

Valores típicos en esta prueba para compuestos de acuerdo con la invención se ilustran mediante los siguientes resultados: 35% de neuroprotección (con relación al control operado simuladamente) para el compuesto del Ejemplo 4, y más de 80% de neuroprotección para el compuesto del Ejemplo 10, cuando cada compuesto se administraba intraperitonealmente (ip) a una cantidad de 10 mg/kg de peso corporal de acuerdo con el régimen anterior.

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Prueba C

Prueba del Núcleo Rojo

El propósito de esta prueba es determinar los efectos de antagonistas de glicina administrados intravenosamente sobre la respuesta excitadora inducida por NMDA en células de núcleo rojo. HA-966 (racémico) y CGP 37849 son agentes de referencia que se han mostrado activos en esta prueba (ID50 de 7,9 y 1,7 mg/kg iv, respectivamente).

El procedimiento para la prueba del núcleo rojo es como sigue. Se anestesian ratas con hidrato de cloral (400 mg/kg ip), y la vena femoral se cateteriza para la administración de fármaco iv. Micropipetas de cinco cuerpos se sitúan estereotáxicamente en el núcleo rojo. Típicamente, de tres a cuatro de los cinco cuerpos se llenan como sigue: el cuerpo de registro con citrato potásico 2M, el cuerpo de equilibrado de la corriente con NaCl 4M, el cuerpo del fármaco con NMDA 25 mM, y otro cuerpo de fármaco con ácido quiscuálico 2,5 mM (el QA sólo se usa en estudios de selectividad). El NMDA se aplica iontoforéticamente con una corriente de salida que se ajusta dependiendo de la sensibilidad de cada célula de núcleo rojo individual. El NMDA se somete a ciclos de marcha y parada (habitualmente 30-60 segundos de marcha y 60-120 segundos de parada), y se registra el grado de activación de la célula durante cada período. Una vez que se ha establecido el grado de activación de línea base de la célula, se administra el fármaco de prueba iv. El efecto del fármaco sobre la respuesta excitadora inducida por NMDA de la célula de núcleo rojo puede evaluarse cuantitativa y cualitativamente a partir de los registros y los datos de partida acumulados. Los compuestos de la invención exhibían una respuesta antagonista significativa.

Prueba D

Prueba de Arteria Cerebral Media de Rata

Se usan para estos estudios ratas SHR macho que pesan 280-320 g. El método usado para la oclusión permanente de la arteria cerebral media (MCA) es como el descrito por Brint et al. (1988). Brevemente, se produce isquemia focal ocluyendo en primer lugar la arteria carótida común izquierda, y a continuación la arteria cerebral media izquierda justo por encima de la fisura rinal. Después de las oclusiones, se administran fármacos intravenosamente a través de un catéter yugular. Veinticuatro horas después de la oclusión de la MCA/arteria carótida común, los animales son sacrificados y sus cerebros retirados rápidamente. Se cortan secciones en corona de 1 mm de grosor usando un vibrátomo, y se tiñen con tinte de cloruro de 2,3,5-trifenil-2H-tetrazolio (TTC). Después de la tinción, el tejido necrótico se distingue fácilmente del cerebro intacto y el área de corteza infartada puede tratarse en un analizador de imágenes. El volumen infartado para cada sección se cuantifica con un analizador de imágenes, y el volumen de infarto total se calcula con un programa que suma todo el volumen de los intervalos. Véase S. Brint et al. J. Cerebral Blood Flow 8:474-485 (1988). El análisis estadístico de la diferencia entre el volumen del daño isquémico en los animales tratados con control de vehículo y con fármaco se analiza mediante la prueba de la t de Student. Todos los datos se presentan como la media \pm S.E. de la media para n animales. Los compuestos de la invención reducen el daño isquémico.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitativos. En los ejemplos, a no ser que se indique otra cosa:

(i)

las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura normal o ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii)

la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mm de Hg), con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii)

se llevó a cabo cromatografía de desarrollo rápido sobre Merck Kieselgel (Art 9385) y cromatografía en columna sobre Merck Kieselgel 60 (Art 7734); [estos materiales se obtuvieron de E. Merck, Darmstadt, Alemania Occidental]; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas GHLF de gel de sílice de 0,25 mm de Analtech (Art 21521), obtenibles de Analtech, Newark, DE, EE.UU.;

(iv)

en general, el transcurso de las reacciones se siguió mediante TLC o HPLC, y los tiempos de reacción se dan con fines de ilustración solamente;

(v)

los puntos de fusión están sin corregir y (d) indica descomposición; los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se describe; en algunas preparaciones, se puede producir polimorfismo en el aislamiento de materiales con diferentes puntos de fusión;

(vi)

todos los productos finales eran esencialmente puros mediante TLC o HPLC, y tenían espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) (RMN de ^{1}H a 300 MHz en D-DMSO, a no ser que se especifique otra cosa) y datos microanalíticos satisfactorios;

(vii)

los rendimientos se dan con fines de ilustración solamente;

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(viii)

las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en Pascales (Pa); otras presiones se dan como presiones manométricas en bares;

(ix)

los símbolos químicos tienen sus significados habituales; también se han usado las siguientes abreviaturas: v (volumen), p (peso); pf (punto de fusión), l [litro(s)], ml (mililitros), mM (milimoles), g [gramo(s)], mg [miligramo(s)], min (minutos), h (hora); y

(x)

las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v).

Con respecto a los N-2-aril-compuestos dentro del alcance de esta invención, los sustituyentes en orto sobre el anillo de fenilo tenían un profundo efecto sobre la solubilidad (acuosa) de antagonistas del receptor de glicina. En particular, los sustituyentes metilo en orto incrementaban la solubilidad y la actividad in vivo. Además, la ruta presentada en el Esquema 7 (más abajo) proporcionaba un procedimiento eficaz para producir los N-2-heteroarilos dentro del alcance de la presente invención. La invención se refiere además a un procedimiento para separar grupos N-bencilo con ácido metanosulfónico.

Ejemplo 1 7-Cloro-1-hidroxi-3-(2-hidroxietil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se añadió 2-hidroxietilhidrazina (286 g, 3,38 M de material puro al 90%) a una mezcla agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (50,0 g, 0,169 M) en etanol (750 ml). La mezcla marrón oscuro resultante se agitó a reflujo durante 18 h y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente sin agitación. La mezcla se filtró y los sólidos recogidos se lavaron una vez con etanol, y a continuación se sometieron a reflujo durante 3 h en ácido acético glacial (1,0 l). La mezcla resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se filtró para separar un sólido amarillo. Este material se secó durante la noche a vacío para proporcionar (41,83 g) una mezcla de los 2- y 3-(2-hidroxietil)-compuestos isómeros como un sólido amarillo. Esta mezcla se dividió en dos fracciones de 20,23 g y 21,6 g. La fracción más pequeña (20,23 g) se disolvió con agitación vigorosa en agua (2700 ml) que contenía N-metilglucamina (54,0 g). Esta disolución se acidificó cuidadosamente con ácido acético glacial hasta que el pH alcanzaba justo 7,0, y el precipitado que se formaba durante la acidificación se separó mediante filtración. Los sólidos recogidos se lavaron una vez con agua, se secaron y se conservaron. El filtrado y el lavado también se combinaron y se conservaron. La más grande (21,6 g) de las dos fracciones originales se disolvió asimismo en agua (2880 ml) que contenía a N-metilglucamina (57,6 g), y se acidificó de forma similar con ácido acético glacial hasta pH 7,0 para proporcionar una segunda partida de sólidos. El filtrado y el lavado de esta acidificación también se combinaron y se conservaron. Las dos partidas de sólidos recogidos se combinaron para proporcionar el 3-(2-hidroxietil)-compuesto del título como un sólido amarillo brillante (19,27 g, 37,0%). La recristalización de una porción de este material en ácido acético proporcionaba una muestra analítica del compuesto del título como cristales amarillos brillantes, pf 377-378ºC;

MS(CI): 308 (M+H).

Análisis para C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{4}:

Calculado: C, 50,75; H, 3,28; N, 13,66.

Encontrado: C, 50,65; H, 3,39; N, 13,78.

RMN: 13,19 (s, 1H, intercambiable), 12,32 (s, 1H, intercambiable), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (br s, 1H, intercambiable), 4,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

El 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo de partida se preparó como sigue:

a. 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo

Se sometió a reflujo durante 7 horas en una atmósfera de nitrógeno una mezcla agitada de 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (2,50 g, 13,5 mM) y acetilendicarboxilato de dimetilo (2,05 g, 14,4 mM) en t-butanol (22 ml). Después de añadir acetilendicarboxilato de dimetilo adicional (1,16 g, 8,13 mM) y someter a reflujo otras 2,5 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió t-butóxido potásico en una porción (1,56 g, 13,9 mM). Se formó un precipitado, y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para separar los sólidos, que se lavaron con t-butanol y éter. Los sólidos se disolvieron en agua y se acidificaron con ácido sulfúrico 1 N para formar un precipitado. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar un sólido verde. La recristalización de este material en metanol proporcionaba 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (1,15 g, 28,94) como un sólido blanquecino, pf 232-233ºC;

MS (CI): 296 (M+H).

Análisis para C_{13}H_{10}ClNO_{5}:

Calculado: C, 52,81; H, 3,41; N, 4,74.

Encontrado: C, 52,75; H, 3,47; N, 4,69.

Ejemplo 2 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Todos los filtrados y los lavados conservados del Ejemplo 1 se combinaron y se acidificaron adicionalmente con ácido acético glacial hasta pH 5,0. El precipitado que se formaba se recogió, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (12,27 g, 23,5%). La recristalización de una porción de este material en ácido acético proporcionaba una muestra analítica del compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino, pf 335-336ºC;

MS(CI): 308 (M+H).

Análisis para C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{4}:

Calculado: C, 50,75; H, 3,28; N, 13,66.

Encontrado: C, 50,54; H, 3,39; N, 13,65.

RMN: 12,53 (br s, 1H, intercambiable), 11,87 (br s, 1H, intercambiable), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,7, 1H), 4,82 (br s, 1H, intercambiable), 3,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H).

Ejemplo 3 2-(2-Acetoxietil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona.

Se sometió suavemente a reflujo durante 16 horas en nitrógeno una suspensión naranja de 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,250 g, 0,81 mM) en una disolución al 30% de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (5 ml). La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con agua (20 ml) para formar un precipitado. Los sólidos recogidos se lavaron con agua y metanol, y a continuación se secaron para dar el compuesto del título (0,242 g 86%) como un sólido de color canela, pf = 307-309ºC;

MS(CI): 350 (M+H).

Análisis para C_{15}H_{12}ClN_{3}O_{5} \cdot 0,2 CH_{3}CO_{2}H:

Calculado: C, 51,10; H, 3,57; N, 11,60.

Encontrado: C, 50,81; H, 3,45; N, 11,86.

RMN: 12,64 (br s, 1H, intercambiable), 11,91 (br s, 1H, intercambiable), 8,14 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,74, 8,64 Hz), 4,32 (t, J = 5,54 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,54 Hz), 1,98 (s, 3H).

Ejemplo 4 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-ftalimidoetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1-10-diona

Se agitaron y se sometieron a reflujo en DMF (100 ml) durante 22 horas 2-(2-bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (5,00 g, 13,50 mM) y ftalimida potásica (10,50 g, 56,70 mM). La suspensión amarilla enfriada se vertió en ácido clorhídrico diluido (1 N, 1,0 l) con buena agitación. Se formó un precipitado blanco, y se recogió. Este sólido se resuspendió en metanol acuoso (50%, 1,0 l) y se agitó/sonicó para dar una suspensión blanca fina. La filtración y la resuspensión en metanol (0,25 l) daban una suspensión blanca que fluía libremente, después de la sonicación y el calentamiento breve. Los sólidos se recogieron finalmente y se lavaron con metanol para dar el compuesto del título (4,65 g, 79%) como un polvo blanco, pf = 349-352ºC;

MS(CI): 437 (M+H).

Análisis para C_{21}H_{13}ClN_{4}O_{5} \cdot 0,35 H_{2}O \cdot 0,10 CH_{3}OH:

Calculado: C, 56,78; H, 3,18; N, 12,55.

Encontrado: C, 56,40; H, 2,76; N, 12,59.

RMN: 12,54 (br s, 1H, intercambiable), 11,88 (br s, 1H, intercambiable), 8,11 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,83 (s, 4H), 7,42 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,13 (br m, 2H), 3,93 (br m, 2H).

La 2-(2-bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona de partida se preparó como sigue:

a. 2-(2-Bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se agitó 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (8,00 g, 26,00 mM) en una mezcla de ácido bromhídrico acuoso (50%, 80 ml), ácido bromhídrico al 30% en ácido acético glacial (160 ml) y ácido metanosulfónico (8 ml), para dar una disolución roja. Esta disolución se sometió a reflujo durante 20 horas, tiempo durante el cual se formaba un precipitado. La suspensión amarilla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Los sólidos se recogieron y se lavaron con acetonitrilo/éter y éter, y se secaron al aire para dar el compuesto bromoetílico del título (8,40 g, 88%) como un polvo blanquecino.

MS(CI): 370 (M+H).

RMN: 13,00 (br s, 1H, intercambiable), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 2,04, 5,73 Hz), 5,20 (t, J = 9,37 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 9,37 Hz, 2H).

Ejemplo 5 7-Cloro-1-hidroxi-3-fenil-3,4,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona, sal de colina

Se agitó 6-cloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (1,70 g, 5,00 mM) en metanol (0,85 l), y se añadió ácido metanosulfónico (85 ml). La suspensión amarilla se calentó hasta reflujo durante 16 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 6), y los sólidos recogidos se lavaron con metanol y se secaron para dar 7-cloro-4-hidroxi-3-fenil-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]-quinolin-1,10-diona (0,48 g, 28%) como un polvo amarillo. Este polvo se agitó en metanol y se añadió hidróxido de colina (45% en peso de metanol, 0,5 ml) para dar una disolución ámbar. Esta disolución se concentró, y el residuo se diluyó con tolueno y se concentró. El residuo se diluyó con tolueno y se concentró dos veces adicionales, y el residuo sólido resultante se trituró con etanol/tolueno (20%, 25 ml) para proporcionar un sólido cristalino. El sólido se recogió para dar el compuesto del título (0,49 g, 78%) como un polvo amarillo, pf 253-257ºC;

MS(CI): 340 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{10}ClN_{3}O_{3} \cdot C_{5}H_{14}NO \cdot 0,30 H_{2}O:

Calculado: C, 58,90; H, 5,31; N, 12,50.

Encontrado: C, 58,88; H, 5,18; N, 12,41.

RMN: 15,00 (s, 1H, intercambiable), 8,22 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,53 Hz, 2H), 7,38-7,28 (m, 2H), 5,31 (s, 1H, intercambiable), 3,83 (br m, 2H), 3,39 (br m, 2H), 3,10 (s, 9H).

La 6-cloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 6-Cloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió fenilhidrazina (5,82 ml, 59,20 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,50 g, 8,45 mM) en etanol (35 ml), para dar una disolución marrón. Esta disolución se calentó hasta reflujo durante 16 horas, tiempo durante el cual se formaba un precipitado. La suspensión se filtró en caliente, y los sólidos recogidos se lavaron con etanol para dar la sal de fenilhidrazina del compuesto del título como un polvo blanco (2,10 g). Este material se agitó y se sometió a reflujo en ácido acético glacial (50 ml) durante 2 horas. La suspensión amarilla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió para dar el compuesto del título (1,70 g, 59%) como un sólido amarillo, pf 397ºC;

MS(CI): 340 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{10}ClN_{3}O_{3}:

Calculado: C, 60,10; H, 2,97; N, 12,40.

Encontrado: C, 59,96; H, 2,79; N, 12,45.

RMN: 13,80 (br s, 1H, intercambiable), 8,54 (s, 1H, intercambiable), 8,23 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,89, 8,70 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,01 Hz, 2H), 6,82 (m, 3H).

Ejemplo 6 7-Cloro-4-hidroxi-2-fenil-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 5 se diluyó con agua (0,80 l), y la suspensión de color canela resultante se agitó durante 1 hora. Los sólidos se recogieron y se lavaron con metanol acuoso (50%) para dar el compuesto del título (1,20 g, 71%) como un polvo blanquecino, pf 347-349ºC;

MS(CI): 340 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{10}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,10 H_{2}O:

Calculado: C, 59,80; H, 3,01; N, 12,30.

Encontrado: C, 59,64; H, 2,76; N, 12,27.

RMN: 12,8 (br s, 1H, intercambiable), 12,1 (br s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,56-7,33 (m, 6H).

Ejemplo 7 7-Cloro-1-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se agitó 6-cloro-2-(4-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (2,72 g, 7,40 mM) en metanol (200 ml), y se añadió ácido metanosulfónico (50 ml). La suspensión de color canela se calentó hasta reflujo durante 16 horas, tiempo durante el cual se volvía amarilla. Esta suspensión amarilla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 8). Los sólidos recogidos se lavaron con metanol para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (1,19 g, 44%), pf 371-373ºC;

MS(CI): 370 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{4}:

Calculado: C, 58,50; H, 3,27; N, 11,36.

Encontrado: C, 58,30; H, 3,41; N, 10,92.

RMN: 13,33 (br s, 1H, intercambiable), 12,47 (s, 1H, intercambiable), 8,30 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,90 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).

La 6-cloro-2-(4-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 6-Cloro-2-(4-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió hidrocloruro de 4-metoxifenilhidrazina (2,07 g, 11,83 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (0,500 g, 1,69 mM) en etanol (17 ml). Se añadió trietilamina (1,88 ml, 13,52 mM), y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 40 horas. La suspensión resultante se filtró en caliente, y los sólidos recogidos se lavaron con etanol para dar la sal de 4-metoxifenilhidrazina del compuesto del título (0,700 g) como un sólido de color canela claro. Este material se calentó hasta reflujo con ácido acético glacial (20 ml) durante 2 horas para dar una suspensión marrón. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron y se lavaron con ácido acético glacial, metanol y éter, para dar el compuesto del título (0,331 g, 53%) como un polvo de color canela, pf 365ºC (descomp.);

MS(CI): 370 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{4}:

Calculado: C, 58,50; H, 3,27; N, 11,36.

Encontrado: C, 58,29; H, 3,41; N, 11,14.

RMN: 13,79 (br s, 1H, intercambiable), 8,22 (br d, J = 8,70 Hz, 2H, 1H intercambiable), 7,88 (d, J = 1,79 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,79, 8,70 Hz, 1H), 6,78 (s, 4H), 3,67 (s, 3H).

Ejemplo 8 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 7 se diluyó con agua (250 ml) para dar una suspensión amarilla. Los sólidos se recogieron y se lavaron con metanol acuoso (50%) para dar el compuesto del título (1,22 g, 45%) como un polvo amarillo mate, pf 351-353ºC;

MS(CI): 370 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{4}:

Calculado: C, 58,50; H, 3,27; N, 11,36.

Encontrado: C, 58,51; H, 3,44; N, 11,03.

RMN: 12,74 (s, 1H, intercambiable), 12,01 (s, 1H, intercambiable), 8,15 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,44 (multiplete, 3H), 7,02 (br d, J = 6,96 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).

Ejemplo 9 7-Cloro-1-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se agitó 7-cloro-1-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona (0,800 g,
2,16 mM) en ácido metanosulfónico (16 ml) para dar una disolución ámbar. Esta disolución se calentó hasta 160ºC durante 6 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La adición de éter etílico (250 ml) daba un precipitado de color canela que se agitó durante una hora. El sólido se recogió y se lavó con metanol/éter para dar el compuesto del título (0,661 g, 77%) como un polvo de color canela, pf 393-395ºC;

MS(CI): 356 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{10}ClN_{3}O_{4} \cdot 0,2 CH_{3}SO_{3}H \cdot 1,3 H_{2}O:

Calculado: C, 51,86; H, 3,39; N, 10,55.

Encontrado: C, 51,76; H, 3,02; N, 10,37.

RMN: 13,30 (s, 1H, intercambiable), 12,5 (v br s, 1H, intercambiable), 10,8 (br s, 1H, intercambiable), 8,29 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H), 7,61 (br d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 2,32 (s, 0,5H).

Ejemplo 10 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se agitó 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,800 g,
2,16 mM) en ácido metanosulfónico (16 ml) para dar una disolución ámbar. Esta disolución se calentó hasta 150ºC durante 6 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La adición de éter etílico (250 ml) y metanol (50 ml) dio un precipitado de color canela. El sólido se recogió y se lavó con metanol/éter para dar el compuesto del título (0,530 g, 51%) como un polvo de color canela, pf 316-318ºC;

MS(CI): 356 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{10}ClN_{3}O_{4} \cdot CH_{3}SO_{3}H \cdot 1,3 H_{2}O:

Calculado: C, 45,49; H, 3,52; N, 8,84.

Encontrado: C, 45,45; H, 3,24; N, 8,64.

RMN: 12,80 (v br s, 1H, intercambiable), 8,15 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,84, 8,68 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).

Ejemplo 11 4-Hidroxi-8-nitro-2-fenil-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se disolvió 2-anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (0,830 g, 2,37 mM) con agitación en ácido metanosulfónico (42 ml) para dar una disolución de color naranja intenso. Se añadió metanol (420 ml), y la disolución amarilla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas para dar una suspensión amarilla. El calor se retiró y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los sólidos se retiraron mediante filtración, y el filtrado se dejó reposar durante 20 horas. Se formaban más sólidos en el filtrado durante este tiempo, y la suspensión se volvió a filtrar. Este filtrado se concentró a continuación hasta aproximadamente 250 ml, y se diluyó con agua (400 ml) para dar un precipitado amarillo. Estos sólidos se recogieron y se lavaron con metanol acuoso (50%) y a continuación éter para dar el compuesto del título (0,590 g, 71%) como un polvo amarillo, pf 382-385ºC;

MS(CI): 351 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{10}N_{4}O_{5} \cdot 0,1 C_{4}H_{10}O \cdot 1,1 H_{2}O:

Calculado: C, 55,40; H, 3,52; N, 14,80.

Encontrado: C, 55,42; H, 3,46; N, 14,60.

RMN: 12,91 (br s, 1H, intercambiable), 12,44 (br s, 1H, intercambiable), 8,86 (s, 1H), 8,53 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 7,57-7,35 (m, 5H).

La 2-anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 2-Anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió fenilhidrazina (3,44 ml, 35,00 mM) a una suspensión agitada de 6-nitro-4-hidroxi-quinolin-2,3-dicarboxilato de dietilo (1,670 g, 5,00 mM) en etanol (30 ml), para dar una disolución de color rojo intenso. La disolución se calentó hasta reflujo durante 1 hora y se concentró hasta aproximadamente 15 ml. El calentamiento continuado daba una suspensión espesa que se diluyó con etanol (5 ml), y se sometió a reflujo durante 16 horas adicionales. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar la sal de fenilhidrazina del compuesto del título. Este material se sometió a reflujo en ácido acético glacial (25 ml) durante 2 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La filtración daba el compuesto del título (1,01 g, 58%) como un polvo de color canela, pf 368ºC (descomp.);

MS(CI): 351 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{10}N_{4}O_{5}:

Calculado: C, 58,30; H, 2,88; N, 16,00.

Encontrado: C, 58,21; H, 3,07; N, 16,15.

RMN: 8,91 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 2,76, 9,18 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,23 Hz, 2H), 6,82 (m, 3H).

Ejemplo 12 2-Bencil-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió trietilamina (75,8 ml, 541,0 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (5,00 g, 16,90 mM) y dihidroclorudo de bencilhidrazina (46,15 g, 236,50 mM) en etanol (100 ml). La mezcla se calentó para dar una disolución marrón que se sometió a reflujo durante 40 horas, tiempo durante el cual se formaba un precipitado. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró para dar la sal de bencilhidrazina del compuesto del título como un sólido amarillo impuro. Las cristalizaciones múltiples en cloruro de hidrógeno etanólico y metanol daban el compuesto del título (0,370 g, 6%) como un polvo blanco, pf = 347-350ºC;

MS(CI): 354 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{3}:

Calculado: C, 61,10; H, 3,42; N, 11,90.

Encontrado: C, 60,68; H, 3,61; N, 11,80.

RMN: 12,65 (br s, 1H, intercambiable), 11,93 (br s, 1H, intercambiable), 8,15 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,83, 1H), 7,43 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 5H), 5,11 (s, 2H).

Ejemplo 13 7-Cloro-4-hidroxi-2-[2-(4-fenilpiperazino)etil]-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se agitó 2(2-bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,500 g, 1,35 mM) en dimetilformamida (10 ml), y se añadió N-fenilpiperazina (10 ml, 10,6 g, 65,5 mM). La disolución amarilla resultante se calentó hasta -110ºC para formar una disolución amarilla transparente. La disolución se calentó durante 6 horas, tiempo durante el cual se formaba un precipitado. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 5 días. La suspensión amarilla resultante se disolvió en metanol acuoso (500 ml, 50%). El pH de esta disolución se ajustó cuidadosamente hasta pH = 6 con ácido clorhídrico 1N (\sim 20 ml), lo que daba un precipitado amarillo. Esta suspensión se agitó durante 1 hora y se filtró para dar el compuesto del título contaminado con N-fenilpiperazina (0,753 g). Este material se recristalizó en etanol caliente (200 ml) para dar el compuesto del título (0,428 g, 70%) como un polvo amarillo, pf = 361-364ºC;

MS (CI): 452 (M+H).

Análisis para C_{23}H_{22}ClN_{5}O_{3}:

Calculado: C, 61,10; H, 4,91; N, 15,50.

Encontrado: C, 60,72; H, 5,06; N, 15,30.

RMN: 7,95 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,07 Hz, 2H), 6,78 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 4,15 (br s, 2H), 3,55-2,85 (br m, 10H).

Ejemplo 14 7-Cloro-1-hidroxi-3-(2-fenetil)-3,4,5-10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona, sal de colina

Se añadió sal de sulfato de 2-fenetilhidrazina (27,6 g, 118,3 mM) junto con etanol adicional (50 ml) a una disolución agitada de hidróxido sódico (9,46 g, 236,6 mM) en etanol (100 ml) a 45ºC. La suspensión blanca espesa resultante se agitó durante 2 horas. Los sólidos se retiraron mediante filtración y se lavaron con etanol (50 ml). Los filtrados combinados transparentes se concentraron hasta \sim75 ml, y se añadió 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,50 g, 8,45 mM) para dar una disolución marrón. La disolución se sometió a reflujo durante 16 horas, tiempo durante el cual se formaba un precipitado amarillo. La suspensión se filtró en caliente, se lavó con etanol (50 ml) para dar la sal de 2-fenetilhidrazina de 7-cloro-1-hidroxi-3-(2-fenetil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona como un polvo amarillo (2,90 g). Este material se sometió a reflujo en ácido acético glacial (50 ml) durante 2 horas y, después de enfriar hasta temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtró para dar una mezcla de 7-cloro-1-hidroxi-3-(2-fenetil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona y el isómero de fenetilo sustituido en 2 correspondiente, como un sólido amarillo (2,20 g, 68%). Esta mezcla se agitó en metanol (250 ml) y disolución de metil-D-glucamina (15,0 g de metil-D-glucamina en 250 ml de agua). Se añadió a continuación disolución de hidróxido de colina (9,0 ml, 50% en peso en agua) para dar una disolución de color ámbar intenso. Esta disolución se acidificó cuidadosamente hasta pH 9 con ácido acético glacial, con lo que se formaba un precipitado amarillo. Después de agitar esta suspensión amarilla durante 1 hora, los sólidos se recogieron y se lavaron sucesivamente con metanol acuoso (50%), metanol/éter y éter para dar el compuesto del título (ácido libre, 1,13 g, 54%), como un polvo amarillo. El filtrado y los lavados de esta recogida se conservaron para usar en el Ejemplo 15.

La 7-cloro-1-hidroxi-3-(2-fenetil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona (1,00 g, 2,72 mM) aislada anteriormente se agitó en metanol (50 ml), y se añadió en disolución de hidróxido de colina (1,0 ml, 45% en peso en metanol). La suspensión resultante se agitó y se sonicó durante 1 hora para dar una disolución ámbar. Esta disolución se destiló azeotrópicamente 3 veces en metanol/tolueno (10%, 50 ml) para dar un sólido naranja. La trituración en tolueno (50 ml) que contenía etanol (3 ml) daba una suspensión que fluía libremente, que se agitó durante 16 horas. Los sólidos se recogieron y se lavaron con tolueno y éter para dar un polvo de color canela (1,19 g). Este polvo se secó a alto vacío (50 mT) a 100ºC durante 72 horas para dar el compuesto del título (1,00 g, 78%) como un polvo dorado, pf 227-229ºC;

MS(CI): 368 (M+H).

Análisis para C_{19}H_{13}ClN_{3}O_{3} \cdot C_{5}H_{14}NO \cdot 0,2 H_{2}O:

Calculado: C, 60,70; H, 5,82; N, 11,81.

Encontrado: C, 60,41; H, 5,74; N, 11,68.

RMN: 14,86 (s, 1H, intercambiable), 8,17 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,33-7,19 (m, 6H), 5,37 (br s, 1H, intercambiable), 4,13 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 3,84 (br s, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,10 (s, 9H), 3,00 (t, J = 7,29 Hz, 2H).

Ejemplo 15 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-fenetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado y los lavados conservados del Ejemplo 14 se acidificaron con ácido acético glacial para dar un precipitado. Los sólidos se recogieron y se lavaron sucesivamente con metanol, agua, metanol y éter, para dar el compuesto del título (0,81 g, 39%) como un polvo amarillo claro, pf 327-330ºC;

MS(CI): 368 (M+H).

Análisis para C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,1 H_{2}O:

Calculado: C, 61,70; H, 3,87; N, 11,36.

Encontrado: C, 61,60; H, 3,99; N, 10,98.

RMN: 12,60 (v br s, 1H, intercambiable), 11,95 (v br s, 1H, intercambiable), 8,15 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,35 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 5H), 4,11 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,46 Hz, 2H).

Ejemplo 16 7-Cloro-1-hidroxi-3-(4-clorofenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se sometió a reflujo durante 3 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente una suspensión agitada de 6-cloro-2-(4-cloroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (0,670 g, 1,79 mM) en metanol (60 ml) y ácido metanosulfónico (15 ml). La mezcla se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 17), y los sólidos amarillos recogidos se lavaron con metanol y éter para dar el compuesto del título (0,156 g, 23%) como un polvo amarillo, pf > 400ºC;

MS(CI): 374 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{9}Cl_{2}N_{3}O_{3}:

Calculado: C, 54,60; H, 2,42; N, 11,23.

Encontrado: C, 54,29; H, 2,19; N, 11,20.

RMN: 13,40 (s, 1H, intercambiable), 12,54 (s, 1H, intercambiable), 8,30 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,90 Hz, 2H), 7,63 (m, 3H).

La 6-cloro-2-(4-cloroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó como sigue:

a. 6-Cloro-2-(4-cloroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió trietilamina (9,43 ml) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,50 g, 8,45 mM) y 4-clorofenilhidrazina (10,60 g, 59,20 mM) en metanol (50 ml), para dar una disolución marrón. Esta disolución se sometió a reflujo durante 24 horas, y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La adición con agua (25 ml) daba un precipitado marrón. Esta suspensión se agitó durante 16 horas y se filtró para retirar los sólidos que se descartaron. El filtrado formaba otro precipitado después de reposar siete días. Este sólido se recogió y se lavó con metanol acuoso (50%) y éter para dar la sal de 4-clorofenilhidrazina del compuesto del título como un polvo marrón (1,20 g). Este material se sometió a reflujo en ácido acético glacial (25 ml) durante 3 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión naranja resultante se filtró, y los sólidos se lavaron con ácido acético glacial y éter para dar el compuesto del título (0,810 g, 25%) como un polvo de color naranja claro, pf 399-401ºC;

MS(CI): 374 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{9}Cl_{2}N_{3}O_{3}:

Calculado: C, 54,60; H, 2,42; N, 11,23.

Encontrado: C, 54,29; H, 2,61; N, 11,12.

RMN: 13,80 (v br s, 1H, intercambiable), 8,67 (s, 1H, intercambiable), 8,22 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,73, 8,67 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,79 Hz, 2H).

Ejemplo 17 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-clorofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 16 se diluyó con agua (75 ml) para dar una suspensión blanca que se agitó durante 16 horas. Esta suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con agua, metanol acuoso, metanol/éter y éter para dar el compuesto del título (0,420 g, 63%) como un polvo blanco, pf 359-36ºC;

MS(CI): 374 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{9}Cl_{2}N_{3}O_{3} \cdot 0,5H_{2}O \cdot 0,2 CH_{3}SO_{3}H:

Calculado: C, 51,30; H, 2,71; N, 10,40.

Encontrado: C, 51,44; H, 2,64; N, 0,60.

RMN: 12,91 (br s, 1H, intercambiable), 12,07 (br s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 7,63-7,46 (m, 5H).

Ejemplo 18 7-Cloro-1-hidroxi-3-(4-metilfenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se sometió a reflujo durante 4 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente una suspensión agitada de 6-cloro-2-(4-metilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (1,60 g, 4,53 mM) en una disolución de metanol (128 ml) y ácido metanosulfónico (32 ml). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días, y a continuación se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 19). Los sólidos recogidos se lavaron con metanol y a continuación con éter para dar el compuesto del título (0,594 g, 37%) como un polvo amarillo, pf > 400ºC;

MS(CI): 354 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,4 H_{2}O:

Calculado: C, 59,89; H, 3,57; N, 11,64.

Encontrado: C, 59,47; H, 3,14; N, 11,57.

RMN: 13,34 (s, 1H, intercambiable), 12,48 (s, 1H, intercambiable), 8,30 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 8,22 (br s, 1H), 7,62 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).

La 6-cloro-2-(4-metilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 6-Cloro-2-(4-metilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió trietilamina (14,8 ml, 106,4 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (3,90 g, 13,3 mM) e hidrocloruro de 4-metilfenilhidrazina (14,8 g, 93,2 mM) en etanol (140 ml). La disolución marrón resultante se sometió a reflujo durante 16 horas, tiempo durante el cual se formaba un precipitado. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró para dar la sal de 4-metilfenilhidrazina del compuesto del título como un polvo gris (2,30 g). Este material se sometió a reflujo en ácido acético glacial (45 ml) durante 2 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión marrón resultante se filtró para dar el compuesto del título (1,60 g, 34%) como un polvo de color canela, pf 380-382ºC;

MS(CI): 354 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,2 H_{2}O:

Calculado: C, 60,49; H, 3,50; N, 11,76.

Encontrado: C, 60,66; H, 3,26; N, 11,76.

RMN: 13,81 (v br s, 1H, intercambiable), 8,39 (s, 1H, intercambiable), 8,22 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,97 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,97, 8,58 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).

Ejemplo 19 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 18 se diluyó con agua (160 ml) para dar una suspensión de color canela que se agitó durante 3 horas. La suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con agua, metanol/éter y éter para dar el compuesto del título (0,855 g, 53%) como un polvo de color canela, pf 368-370ºC;

MS(CI): 354 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,2 H_{2}O:

Calculado: C, 60,50; H, 3,50; N, 11,76.

Encontrado: C, 60,52; H, 3,23; N, 11,79.

RMN: 12,75 (br s, 1H, intercambiable), 12,00 (br s, 1H, intercambiable), 8,15 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).

Ejemplo 20 7-Cloro-1-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se sometió a reflujo durante 7 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente una suspensión agitada de 6-cloro-2-(4-isopropilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (1,13 g, 2,98 mM) en una disolución de metanol (90 ml) y ácido metanosulfónico (23 ml). La mezcla se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 21), y los sólidos amarillos recogidos se lavaron con metanol y éter para dar el compuesto del título (0,401 g, 35%) como un polvo amarillo, pf 93-394ºC;

MS(CI): 382 (M+H).

Análisis para C_{20}H_{16}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,2 H_{2}O:

Calculado: C, 62,33; H, 4,29; N, 10,90.

Encontrado: C, 62,16; H, 3,98; N, 10,82.

RMN: 13,33 (s, 1H, intercambiable), 12,48 (s, 1H, intercambiable), 8,28 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,49 Hz, 2H), 2,98 (septeto, J = 6,96 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,96 Hz, 6H).

La 6-cloro-2-(4-isopopilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 6-Cloro-2-(4-isopropilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió trietilamina (7,6 ml, 54,5 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,01 g, 6,80 mM) e hidrocloruro de 4-isopropilfenilhidrazina (8,90 g, 47,6 mM) en etanol (72 ml), para dar una disolución marrón. Esta disolución se sometió a reflujo durante 16 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se añadió lentamente a una mezcla de ácido clorhídrico (12 N, 100 ml) y hielo (100 ml) con agitación vigorosa, con lo que se formaba una suspensión rosa. La suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con una disolución fría elaborada mezclando metanol (100 ml), ácido clorhídrico (100 ml, 12 N) y hielo (100 g) para dar la sal de 4-isopropilfenilhidrazina del compuesto del título como un polvo púrpura (1,80 g). Este material se sometió a reflujo en ácido acético glacial (15 ml) durante 3 horas para dar una suspensión de color canela. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con ácido acético glacial (10 ml) y éter para dar el compuesto del título (1,125 g, 43%) como un polvo de color canela, pf 367-369ºC;

MS(CI): 382 (M+H).

Análisis para C_{20}H_{16}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,1 H_{2}O:

Calculado: C, 62,60; H, 4,26; N, 10,95.

Encontrado: C, 62,60; H, 4,35; N, 10,73.

RMN: 13,82 (v br s, 1H, intercambiable), 8,41 (s, 1H, intercambiable), 8,23 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,98, 8,64 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 2,78 (septeto, J = 6,87 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,87 Hz, 6H).

Ejemplo 21 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 20 se diluyó con agua (115 ml) para dar una suspensión de color amarillo claro que se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con agua, metanol acuoso (50%), metanol/éter y éter para dar el compuesto del título (0,418 g, 37%) como un polvo de color canela, pf 323-326ºC;

MS(CI): 382 (M+H).

Análisis para C_{20}H_{16}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 0,1 CH_{3}SO_{3}H:

Calculado: C, 60,29; H, 4,38; N, 10,49.

Encontrado: C, 60,13; H, 4,10; N, 10,40.

RMN: 12,73 (br s, 1H, intercambiable), 12,00 (br s, 1H, intercambiable), 8,15 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 2,95 (septeto, J = 6,90 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,90 Hz, 6H).

Ejemplo 22 7,9-Dicloro-4-hidroxi-2-fenil-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se agitó 6,8-dicloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (0,60 g, 1,60 mM) en metanol (200 ml), y se añadió ácido metanosulfónico (20 ml) con enfriamiento, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La suspensión naranja resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se formó un precipitado durante la noche, y la suspensión naranja se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche sin agitación. La suspensión se filtró y los filtrados se diluyeron lentamente con agua (200 ml) para dar una suspensión amarilla. Esta suspensión se agitó durante 2 horas y los sólidos se recogieron y se lavaron con agua, metanol acuoso, metanol/éter al 50% y éter para dar el compuesto del título (0,368 g, 61%) como un polvo de color canela claro, pf 361-363ºC;

MS(CI): 374 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{9}Cl_{2}N_{3}O_{3} \cdot 0,30 H_{2}O:

Calculado: C, 53,80; H, 2,55; N, 11,07.

Encontrado: C, 53,71; H, 2,64; N, 10,97.

RMN ^{1}H 12,84 (s, 1H, intercambiable), 11,96 (s, 1H, intercambiables), 8,04 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 5H), 7,36 (t, J = 6,84 Hz, 1H).

La 6,8-dicloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 6,8-Dicloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió fenilhidrazina (6,26 ml, 63,6 mM) a una suspensión agitada de 5,7-dicloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (3,00 g, 9,09 mM) en etanol (42 ml). La disolución verde resultante se calentó hasta reflujo durante 16 horas, tiempo durante el cual se formaba una pequeña cantidad de precipitado rojo. Esta suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente con agitación y se produjo la precipitación adicional para dar una suspensión espesa de color canela. Los sólidos se recogieron y se lavaron con etanol (los lavados de etanol se conservaron). Los sólidos recogidos se recristalizaron en etanol (1,20 l) para dar la sal de fenilhidrazina del compuesto del título (1,17 g) como un polvo de color canela. Este material se agitó y se sometió a reflujo en ácido acético glacial (15 ml) durante 2,5 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente con agitación. La suspensión naranja resultante se filtró para dar el compuesto del título (0,629 g, 19%) como un polvo naranja que era ligeramente impuro. Se obtuvo una muestra analítica del compuesto del título a partir de los lavados de etanol conservados anteriores mediante la filtración de un precipitado que se formaba después de que estos lavados se almacenaran durante varias horas. La recristalización de este polvo de color canela recogido (0,126 g) en ácido acético glacial (2 ml) daba el compuesto del título puro (0,083 g) como un polvo naranja, pf 364-367ºC;

MS(CI): 374 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{9}Cl_{2}N_{3}O_{3} \cdot 0,30 H_{2}O \cdot 0,10 CH_{3}CO_{2}H:

Calculado: C, 53,60; H, 2,61; N, 10,90.

Encontrado: C, 53,49; H, 2,77, N, 10,82.

RMN ^{1}H 8,53 (s, 1H, intercambiable), 7,85 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,84 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 7,84 Hz, 3H).

Ejemplo 23 7-Cloro-1-hidroxi-3-(1-naftil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se agitó 6-Cloro-2-(1-naftilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (1,30 g, 3,34 mM) en metanol (0,65 l), y se añadió ácido metanosulfónico (65 ml). La suspensión marrón se calentó hasta reflujo durante 16 horas, tiempo durante el cual los sólidos se disolvían para dar una disolución marrón. Esta disolución se enfrió hasta temperatura ambiente. La adición de hielo (10 ml) daba una suspensión de color canela que se agitó durante 1,5 horas. La suspensión se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 24) y los sólidos recogidos se lavaron con metanol y éter para dar el compuesto del título (0,560 g, 43%) como un polvo amarillo mate, pf 374-
376ºC;

MS(CI): 390 (M+H).

Análisis para C_{21}H_{12}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,20 H_{2}O:

Calculado: C, 64,10; H, 3,18; N, 10,68.

Encontrado: C, 63,91; H, 3,42; N, 10,61.

RMN ^{1}H 13,40 (s, 1H, intercambiable), 12,58 (s, 1H, intercambiable), 8,35 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,74-7,53 (m, 6H).

La 6-cloro-2-(1-naftilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 6-cloro-2-(1-naftilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió trietilamina (7,60 ml) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,00 g, 6,80 mM) e hidrocloruro de 1-naftilhidrazina (9,26 g, 47,6 mM) en etanol (72 ml), para dar una disolución marrón. Después de someter a reflujo durante 4 días, la disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (0,35 l) para dar una suspensión de color canela. Esta suspensión se filtró para retirar los sólidos que se descartaron. El filtrado se vertió a continuación en acetato de etilo (500 ml) que se lavó con ácido clorhídrico (3 x 500 ml, 1N). La disolución lavada se diluyó con éter (250 ml) para dar una suspensión de color canela. Los sólidos se recogieron para dar la sal de 1-naftilhidrazina del compuesto del título como un polvo de color canela (2,09 g). Este material se sometió a reflujo en ácido acético glacial (50 ml) durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con ácido acético glacial y éter para dar el compuesto del título (1,44 g, 54%) como un polvo de color canela, pf 368ºC (descomp.);

MS(CI): 390 (M+H).

Análisis para C_{21}H_{12}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,30 CH_{3}CO_{2}H:

Calculado: C, 63,60; H, 3,26; N, 10,30.

Encontrado: C, 63,90; H, 3,43; N, 9,97.

RMN ^{1}H 9,06 (s, 1H, intercambiable), 8,27-8,22 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,63-7,52 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,86 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,86 Hz, 1H).

Ejemplo 24 7-Cloro-4-hidroxi-2-(1-naftil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 23 se diluyó con agua (0,75 l), y a continuación se concentró parcialmente en un evaporador giratorio para dar una suspensión marrón. Los sólidos de la suspensión se recogieron y se lavaron con agua, metanol/éter y éter para dar un polvo marrón (0,535 g). Este material se calentó hasta reflujo en metanol (23 ml), y se filtró en caliente para retirar sólidos no disueltos, que se descartaron. El filtrado se concentró hasta sequedad y se trituró con acetato de etilo (20 ml). La suspensión resultante se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con acetato de etilo y éter para dar el compuesto del título (0,240 g, 18%) como un polvo gris, pf 335-337ºC;

MS(CI): 390 (M+H).

Análisis para C_{21}H_{12}ClN_{3}O_{3} \cdot 0,60 HO \cdot 0,40 CH_{3}O_{3}H \cdot 0,20 C_{4}H_{10}O \cdot 0,15 C_{4}H_{8}O_{2}:

Calculado: C, 58,60; H, 3,88; N, 9,00.

Encontrado: C, 58,37; H, 3,53; N, 9,14.

RMN ^{1}H 12,80 (br s, 1H, intercambiable), 12,1 (br s, 1H, intercambiable), 8,15-8,03 (br m, 4H), 7,67-7,50 (br m, 6H).

Ejemplo 25 7-Cloro-3-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se sometió a reflujo durante 16 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente 6-cloro-2-(4-fluoroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (1,40 g, 3,90 mM) en una disolución de metanol (0,73 l) y ácido metanosulfónico (73 ml). La suspensión naranja resultante se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 26), y los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con metanol y éter para dar el compuesto del título (0,374 g, 27%) como un polvo naranja claro, pf > 400ºC;

MS(CI): 358 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{9}ClFN_{3}O_{3} \cdot H_{2}O:

Calculado: C, 54,30; H, 2,95; N, 11,20.

Encontrado: C, 54,08; H, 2,62; N, 10,98.

RMN ^{1}H 13,38 (s, 1H, intercambiable), 12,51 (s, 1H, intercambiable), 8,30 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1,78, 8,75 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H).

La 6-cloro-2-(4-fluoroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 6-cloro-2-(4-fluoroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió trietilamina (9,8 ml, 70,3 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,59 g, 8,79 mM) e hidrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina (10,0 g, 61,5 mM) en etanol (48 ml). La disolución marrón resultante se sometió a reflujo durante 48 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (150 ml) para dar un precipitado cristalino blanco que se retiró mediante filtración y se descartó. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico (3 x 500 ml, 1N), lo que provocaba la precipitación en la capa de acetato de etilo. El precipitado se recogió y se lavó sucesivamente con acetato de etilo/éter y éter para dar la sal de 4-fluorofenilhidrazina del compuesto del título (2,14 g). Este material se sometió a reflujo en ácido acético glacial (20 ml) durante 2 horas. Después de enfriar la disolución de ácido acético hasta temperatura ambiente, se formó un precipitado y los sólidos se recogieron para dar el compuesto del título (1,48 g, 47%) como un polvo amarillo, pf 390-392ºC;

MS(CI): 358 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{9}ClFN_{3}O_{3} \cdot 0,40 H_{2}O:

Calculado: C, 55,95; H, 2,71; N, 11,51.

Encontrado: C, 56,01; H, 2,67; N, 11,54.

RMN ^{1}H 13,78 (br s, 1H, intercambiable), 8,52 (s, 1H, intercambiable), 8,22 (d, J = 8,71 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,01, 8,71 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H).

Ejemplo 26 7-Cloro-2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 25 se diluyó con agua (800 ml) para dar una suspensión de color verde claro que se agitó durante 3 horas. La suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con agua, metanol/éter y éter para dar el compuesto del título (0,910 g, 65%) como un polvo gris, pf 353-356ºC;

MS(CI): 358 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{9}ClFN_{3}O_{3} \cdot 2,00 H_{2}O \cdot 0,06 CH_{3}SO_{3}H:

Calculado: C, 51,30; H, 3,34; N, 10,52.

Encontrado: C, 51,58; H, 3,00; N, 10,47.

RMN ^{1}H 11,95 (br s, 1H, intercambiable), 12,50 (br s, 1H, intercambiable), 8,15 (br d, J = 8,26 Hz, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,58 (br s, 2H), 7,43 (br d, J = 8,26 Hz, 1H), 7,29-7,24 (br m, 2H).

Ejemplo 27 3-(4-Bromofenil)-7-cloro-1-hidroxi-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se sometió a reflujo durante 16 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente una suspensión agitada de 2-(4-bromoanilino)-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (1,00 g, 2,39 mM) en una disolución de metanol (500 ml) y ácido metanosulfónico (50 ml). La suspensión amarilla resultante se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 28). Los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con metanol y a continuación con éter para dar el compuesto del título (0,222 g, 22%) como un polvo amarillo, pf > 400ºC;

MS(CI): 420 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{9}BrClN_{3}O_{3} \cdot 0,30 H_{2}O:

Calculado: C, 48,15; H, 2,28; N, 9,91.

Encontrado: C, 48,15; H, 2,36; N, 9,88.

RMN ^{1}H 13,36 (s, 1H, intercambiable), 12,51 (s, 1H, intercambiable), 8,25 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,55 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,60 (dd, J = 1,55, 8,73 Hz, 1H).

La 2-(4-bromoanilino)-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 2-(4-Bromoanilino)-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió trietilamina (7,1 ml, 51,1 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (1,90 g, 6,40 mM) e hidrocloruro de 4-bromofenilhidrazina (10,0 g, 44,7 mM) en etanol (35 ml). La disolución marrón resultante se sometió a reflujo durante 22 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado de color canela. Esta mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar la sal de 4-bromofenilhidrazina del compuesto del título como un polvo blanco (1,69 g). Este material se sometió a reflujo en ácido acético glacial (20 ml) durante 3 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión de color canela resultante se filtró y los sólidos se lavaron con ácido acético glacial y a continuación con éter para dar el compuesto del título (1,15 g, 43%) como un polvo de color canela, pf 393-394ºC;

MS(CI): 420 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{9}BrClN_{3}O_{3}:

Calculado: C, 48,77; H, 2,17; N, 10,04.

Encontrado: C, 48,52; H, 2,26; N, 10,00.

RMN ^{1}H 13,84 (br s, 1H, intercambiable), 8,71 (s, 1H, intercambiable), 8,23 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,98, 8,63 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,70 Hz, 2H).

Ejemplo 28 2-(4-Bromofenil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 27 se diluyó con agua (550 ml) para dar una suspensión de color canela que se agitó durante 2 horas. La suspensión se filtró y se lavó sucesivamente con agua, metanol/éter y éter para dar el compuesto del título (0,716 g, 72%) como un polvo de color canela, pf 359-361ºC;

MS(CI): 420 (M+H).

Análisis para Cl_{7}H_{9}BrClN_{3}O_{3} \cdot 1,30 H_{2}O:

Calculado: C, 46,20; H, 2,64; N, 9,51.

Encontrado: C, 46,26; H, 2,66; N, 9,37.

RMN ^{1}H 12,60 (br s, 1H, intercambiable), 11,95 (br s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,67 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,61 Hz, 1H).

Ejemplo 29 7-Cloro-1-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Una suspensión agitada de 6-cloro-2-(2-metoxi-anilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (1,78 g, 4,81 mM), en una disolución de metanol (285 ml) y ácido metanosulfónico (89 ml), se sometió a reflujo durante 8 horas, tiempo durante el cual se formaba un precipitado de color canela. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La suspensión se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 30), y los sólidos recogidos se lavaron con metanol y a continuación con éter para dar el compuesto del título (0,889 g, 50%) como un polvo amarillo, pf 356-359ºC;

MS(CI): 370 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{4} \cdot 1,20 CH_{3}OH:

Calculado: C, 56,50; H, 4,15; N, 10,30.

Encontrado: C, 56,50; H, 4,15; N, 10,55.

RMN ^{1}H 13,34 (s, 1H, intercambiable), 12,45 (s, 1H, intercambiable), 8,30 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H).

La 6-cloro-2-(2-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 6-Cloro-2-(2-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió trietilamina (0,83 ml, 5,9 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (0,218 g, 0,74 mM) e hidrocloruro de 2-metoxifenilhidrazina (0,900 g, 5,20 mM) en etanol (4 ml). La disolución marrón resultante se sometió a reflujo durante 22 horas. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, y se produjo la precipitación para dar una suspensión de color canela, que se agitó durante 16 horas. La suspensión se filtró, y los sólidos recogidos se descartaron. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido clorhídrico (3 x 50 ml, 1N) y salmuera (50 ml). La concentración de la disolución lavada en una corriente de nitrógeno gaseoso daba un polvo de color canela (0,527 g). Este material se sometió a reflujo en ácido acético glacial (5 ml) durante 2 horas para dar una suspensión espesa de color canela. Esta suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con ácido acético glacial y a continuación éter para dar un polvo de color canela (0,378 g). Este material se agitó en una disolución de agua (5 ml) y metanol (1 ml) para dar una suspensión de color canela que se agitó durante 16 horas. La suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con agua, metanol y a continuación éter para dar el compuesto del título (0,126 g, 46%) como un polvo de color canela, pf 390ºC (descomp.);

MS(CI): 370 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{4} \cdot 0,20 H_{2}O:

Calculado: C, 57,90; H, 3,35; N, 11,25.

Encontrado: C, 57,92; H, 3,48; N, 10,93.

RMN ^{1}H 13,80 (br s, 1H, intercambiable), 8,23 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H, intercambiable), 7,58 (dd, J = 1,98, 8,67 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 6,80-6,73 (m, 3H), 3,86 (s, 3H).

Ejemplo 30 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 30 se diluyó con agua (600 ml) para dar una suspensión de color canela que se agitó a 0ºC durante 1 hora, y se filtró para retirar los sólidos. El filtrado se concentró parcialmente en una corriente de nitrógeno gaseoso para dar una suspensión blanca. Esta suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con agua para dar el compuesto del título (0,347 g, 19%) como un polvo blanco, pf 347-349ºC;

MS(CI): 370 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{4} \cdot 1,30 H_{2}O \cdot 0,10 CH_{3}SO_{3}H:

Calculado: C, 54,00; H, 3,75; N, 10,43.

Encontrado: C, 54,07; H, 3,33; N, 10,41.

RMN ^{1}H 12,68 (br s, 1H, intercambiable), 12,00 (br s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,59 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,59 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H).

Ejemplo 31 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se calentó hasta 140ºC durante 7 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente una disolución de 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino-[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,288 g, 0,78 mM) en ácido metanosulfónico (5 ml). La disolución marrón se diluyó con agua (5 ml) lo que provocaba una exotermia hasta 80ºC, y se formaba un precipitado para dar una suspensión marrón. Esta suspensión se diluyó adicionalmente con agua (10 ml) y se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con agua (25 ml) y éter para dar un sólido marrón (0,23 g). Este material se suspendió en agua (13 ml) y se añadió disolución de hidróxido de colina (45% en peso en metanol, 0,5 ml) para dar una disolución marrón. Esta disolución se calentó hasta 50ºC durante 2 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (5 ml, 1N) para dar una suspensión gris. Esta suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con agua y a continuación con éter para dar el compuesto del título (0,225 g, 81%) como un polvo gris, pf > 400ºC;

MS(CI): 356 (M+H).

Análisis para Cl_{7}H_{10}ClN_{3}O_{4} \cdot 0,80 H_{2}O \cdot 0,10 C_{4}H_{10}O:

Calculado: C, 55,35; H, 3,36; N, 11,13.

Encontrado: C, 55,53; H, 3,00; N, 10,89.

RMN ^{1}H 12,68 (s, 1H, intercambiable), 12,01 (s, 1H, intercambiable), 9,53 (s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,17 Hz, 1H).

Ejemplo 32 7-Cloro-1-hidroxi-3-(3-metoxifenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se sometió a reflujo durante 16 horas una suspensión agitada de 6-cloro-2-(3-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona (1,85 g, 5,00 mM) en una disolución de metanol (0,93 l) y ácido metanosulfónico (93 ml), para dar una suspensión de color canela. Esta suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La suspensión se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 33) y los sólidos recogidos se lavaron con metanol y a continuación éter para dar el compuesto del título (0,385 g, 21%) como un polvo de color canela, pf 393-395ºC;

MS(CI): 370 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{4} \cdot 0,50 H_{2}O \cdot 0,05 CH_{3}OH:

Calculado: C, 57,00; H, 3,50; N, 11,05.

Encontrado: C, 56,73; H, 3,11; N, 10,98.

RMN ^{1}H 13,35 (s, 1H, intercambiable), 12,47 (s, 1H, intercambiable), 8,28 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,83, 8,75 Hz, 1H), 7,47-7,42 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 1,38, 8,06 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).

La 6-cloro-2-(3-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 6-Cloro-2-(3-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona

Se añadió trietilamina (17,4 ml, 125 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (4,61 g, 15,6 mM) e hidrocloruro de 3-metoxifenilhidrazina (19,10 g, 109 mM) en etanol (84 ml). La disolución marrón resultante se sometió a reflujo durante 40 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (430 ml) para dar una suspensión de color canela. Esta suspensión se filtró para retirar los sólidos que se descartaron. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico (3 x 750 ml, 1N), lo que provocaba la precipitación de la capa de acetato de etilo. Esta suspensión de acetato de etilo se filtró para dar un sólido de color canela (0,940 g). El filtrado se conservó. Los lavados clorhídricos combinados se reextrajeron con acetato de etilo, y estos extractos se combinaron con el filtrado de acetato de etilo conservado de antes. Esta disolución se concentró para proporcionar un sólido que se trituró con éter/acetato de etilo para dar una suspensión de color canela. Esta suspensión se filtró para dar una segunda partida de sólido de color canela (1,60 g). El filtrado se concentró hasta un sólido y se trituró con éter/acetato de etilo para dar una suspensión. Esta suspensión se filtró para dar una terceRa partida de sólido de color canela (0,70 g). Los sólidos conservados de las filtraciones anteriores se combinaron (3,24 g) y se sometieron a reflujo en ácido acético glacial (32 ml) durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Esta suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con ácido acético glacial y a continuación éter para dar el compuesto del título (1,93 g, 33%) como un polvo de color canela, pf 369ºC (descomp.);

MS(CI): 370 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{4} \cdot 0,50 H_{2}O:

Calculado: C, 57,10; H, 3,46; N, 11,10.

Encontrado: C, 57,21; H, 3,53; N, 10,86.

RMN ^{1}H 13,75 (br s, 1H, intercambiable), 8,51 (s, 1H, intercambiable), 8,23 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 1,87, 8,69 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 6,42-6,39 (m, 3H), 3,69 (s, 3H).

Ejemplo 33 7-Cloro-4-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado apartado y conservado del Ejemplo 32 se diluyó con agua/hielo (1,0 l) para dar una suspensión marrón que se agitó durante 16 horas. La suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con agua y a continuación éter para dar el compuesto del título (1,04 g, 56%) como un polvo de color canela, pf 312-315ºC;

MS(CI): 370 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{4} \cdot 0,20 H_{2}O \cdot 0,10 CH_{3}SO_{3}H:

Calculado: C, 56,80; H, 3,37; N, 10,97.

Encontrado: C, 56,90; H, 3,55; N, 10,93.

RMN ^{1}H 8,17 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,71, 8,64 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,49, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H).

Ejemplo 34 7-Cloro-4-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se calentó hasta 130-140ºC durante 3,5 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente una disolución de 7-cloro-4-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,600 g, 1,62 mM) en ácido metanosulfónico (12 ml). La disolución marrón se diluyó con agua (36 ml), lo que provocaba una exotermia, y que se formara un precipitado, para dar una suspensión marrón. Esta suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con agua (50 ml) y éter para dar un sólido marrón (0,447 g). Este material se suspendió en agua (26 ml) y se añadió disolución de hidróxido de colina (45% en peso en metanol, 1,5 ml) para dar una disolución marrón. Esta disolución se calentó hasta 50ºC durante 3 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (10 ml, 1N) para dar una suspensión marrón que se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con agua y a continuación con éter para dar un polvo marrón (0,302 g). Este polvo marrón se suspendió en metanol y la suspensión resultante se concentró para dejar un sólido marrón. El sólido se suspendió en metanol y se concentró dos veces adicionales para dar el compuesto del título (0,260 g, 45%) como un polvo marrón; pf 333ºC (desc.);

MS(CI) : 356 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{10}ClN_{3}O_{4} \cdot 1,0 H_{2}O \cdot 1,40 HCl:

Calculado: C, 48,1; H, 3,18; N, 9,89.

Encontrado: C, 48,5; H, 3,16; N, 9,45.

RMN ^{1}H 9,6 (br s, 1H, intercambiable), 8,15 (br s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,23 (br s, 1H), 6,95 (br s, 1H), 6,75 (br s, 1H).

Ejemplo 35 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió ácido metanosulfónico (3 ml) a una suspensión agitada de N-2-(4-trifluorometoxifenil)hidrazida de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico (600 mg, 1,3 mM) en metanol (85 ml), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 68 horas, tiempo durante el cual se formaba un precipitado ligero. El sólido se retiró mediante filtración. Se añadió agua (150 ml) al filtrado para producir una suspensión clara, que se aisló a través de filtración a vacío y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título (467 mg, 84%) como un sólido de color melocotón, pf 320-322ºC;

MS(CI): 424 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{9}N_{3}O_{4}F_{3}Cl \cdot 0,8 H_{2}O:

Calculado: C, 49,34; H, 2,44; N, 9,59.

Encontrado: C, 49,01; H, 2,10; N, 9,55.

RMN ^{1}H 12,90 (s, 1H, intercambiable), 12,07 (br s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,82), 7,45 - 7,50 (m, 3H).

La N-2-(4-trifluorometoxifenil)hidrazida de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico de partida se preparó de la siguiente manera:

a. Ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico

Se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (0,27 g, 6,75 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (1,0 g, 3,38 mM) en agua (20 ml). Durante la adición, la suspensión se disolvió. La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 1 hora. Después de este tiempo la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El producto se extrajo a continuación en éter dietílico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido en bruto (900 mg). Este material se purificó mediante recristalización empleando un sistema de co-disolventes de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (571 mg, 60%) como un sólido blanco, pf 296ºC (desc.);

MS(CI): 238 (M+H).

Análisis para C_{12}H_{8}NO_{5}Cl \cdot 0,45 CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} \cdot 0,10 H_{2}O:

Calculado: C, 51,30; H, 3,68; N 4,34.

Encontrado: C, 51,28; H, 3,62; N 3,97.

RMN ^{1}H 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).

b. N-2-(4-trifluorometoxifenil)hidrazida de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico

Se preparó la base libre de 4-(trifluorometoxi)-fenilhidrazina a partir de la sal de hidrocloruro mediante el tratamiento de la sal (400 mg, 1,75 mM), suspendida en acetato de etilo (50 ml), con hidróxido sódico 2N (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío para proporcionar la base libre de 4- (trifluorometoxi)fenilhidrazina (325 mg, 1,69 mM). Este material se puso en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Simultáneamente, se preparó cloruro de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carbonilo a partir de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico (121 mg, 0,43 mM) calentando hasta 60ºC en cloruro de tionilo (4 ml). Después de 3 horas, el cloruro de ácido en bruto se aisló eliminando por destilación el cloruro de tionilo en exceso. El cloruro de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carbonilo en bruto (130 mg, 0,43 mM) se puso a continuación en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) a temperatura ambiente, y se añadió a través de una cánula a la disolución de 4-(trifluorometoxi)fenilhidrazina. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1,0 N produciendo un precipitado. El sólido se aisló para dar el compuesto del título (185 mg, 95%) como un sólido blanquecino, pf 346-350ºC;

MS 456 (M+H).

RMN ^{1}H 12,67 (s, 1H, intercambiable), 10,79 (s, 1H, intercambiable), 8,37 (br s, 1H, intercambiable), 8,13 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,61, 1,76 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H).

Ejemplo 36 7-Cloro-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-hidroxi-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Una disolución agitada de N-2-(3-cloro-4-metoxifenil)hidrazida de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico (2,25 g, 5,16 mM) en metanol (1,13 l) y ácido metanosulfónico (113 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora, tiempo durante el cual se formaba un precipitado marrón. Esta suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas, y se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 37). Los sólidos recogidos se lavaron con metanol y a continuación con éter para dar el compuesto del título (0,153 g, 7%) como un polvo amarillo, pf 395-396ºC;

MS(CI): 404 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{4} \cdot 1,20 H_{2}O:

Calculado: C, 50,77; H, 3,17; N, 9,87.

Encontrado: C, 50,33; H, 2,87; N, 9,61.

RMN ^{1}H 13,36 (s, 1H, intercambiable), 12,50 (s, 1H, intercambiable), 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,42, 8,91 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,74, 8,78 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).

La N-2-(3-cloro-4-metoxifenil)hidrazida de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico de partida se preparó de la siguiente manera:

a. 3-Cloro-4-metoxifenilhidrazina

Se enfrió hasta -10ºC una disolución de hidrocloruro de 3-cloro-p-anisidina (10 g, 52 mM) en ácido clorhídrico (48 ml, 12 N). Se añadió lentamente a la reacción una disolución de nitrito sódico (3,56 g, 52 mM) en agua (19,5 ml), de modo que la temperatura no superaba -5ºC. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1 hora a 0ºC. La disolución de sal de diazonio resultante se añadió a continuación a una disolución fría (0ºC, baño de hielo) de dihidrato de cloruro de estaño (44 g, 193 mM) en ácido clorhídrico (29 ml, 12 N), a una velocidad tal que la temperatura no superaba 5ºC. Se formaba una suspensión espumosa púrpura y, después de añadir agua (20 ml), la mezcla se agitó durante 3 horas a 0ºC. Los sólidos púrpura se filtraron, se lavaron con acetato de etilo y a continuación se añadieron a disolución acuosa de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se sometió a reparto con acetato de etilo, y toda la mezcla se filtró para separar sales de estaño insolubles. Las sales de estaño recogidas se lavaron con agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo de la filtración inicial y el acetato de etilo de los lavados de las sales de estaño se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (4,49 g, 51%) como un sólido marrón;

MS(CI): 172 (M-1).

RMN ^{1}H 6,94-6,90 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 2,70, 9,00 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).

b. N-2-(3-cloro-4-metoxifenil)hidrazida de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico

Se añadió una disolución de cloruro de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carbonilo (3,54 g, 11,8 mM, según se prepara en el Ejemplo 35b) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC a una disolución de 3-cloro-4-metosilfenilhidrazina (4,26 g, 24,7 mM) en tetrahidrofurano (200 ml). La suspensión amarilla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y se diluyó con agua (200 ml) para dar una disolución amarilla. Esta disolución se diluyó adicionalmente con ácido clorhídrico (600 ml, 1N) para dar una suspensión de color canela que se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró (el filtrado se conservó), y los sólidos recogidos se lavaron con agua y a continuación con éter para dar el compuesto del título (2,30 g, 45%) como un polvo de color canela, MS(CI): 436 (M+H), que se usó anteriormente en la síntesis descrita para la 7-cloro-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-hidroxi-3,4,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona.

RMN ^{1}H 12,69 (s, 1H, intercambiable), 10,72 (s, 1H, intercambiable), 8,14 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H, intercambiable), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,28, 8,80 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).

Después de agitar durante 5 días, se producía una precipitación adicional en el filtrado ácido conservado anterior. Los sólidos se recogieron para proporcionar un material (1,80 g) que consistía en una mezcla del compuesto del título (60%), 7-cloro-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (35%) y 7-cloro-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-hidroxi-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona (5%).

Ejemplo 37 7-Cloro-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 36 se concentró hasta aproximadamente 500 ml y se diluyó con agua/hielo (1,1 l) para dar una suspensión de color verde claro que se agitó durante 3 horas. La suspensión se filtró, y los sólidos recogidos se suspendieron en agua (500 ml) y se agitaron durante 16 horas. Esta suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con agua, acetonitrilo/éter y a continuación con éter para dar el compuesto del título (1,42 g, 68%) como un polvo verde, pf 348-351ºC;

MS(CI): 404 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{4} \cdot 1,20 H_{2}O \cdot 0,50 CH_{3}SO_{3}H:

Calculado: C, 46,89; H, 3,27; N, 8,87.

Encontrado: C, 46,54; H, 2,96; N, 8,91.

RMN ^{1}H 12,82 (br s, 1H, intercambiable), 12,05 (br s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 9,01 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,37, 8,89 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,56, 9,01 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).

Ejemplo 38 7-Cloro-2-(2-metoxipirid-5-il)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carbonilo (1,67 g, 5,59 mM) en THF (40 ml) a una disolución agitada fría (baño de hielo) de 5-hidrazino-2-metoxipiridina (0,839 g, 6,03 mM) en THF anhidro (40 ml). Después de agitar a 0ºC durante 3 horas, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó 17 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua/acetato de etilo (30 ml/40 ml), y el pH de la mezcla resultante se ajustó hasta 4 añadiendo hidróxido sódico 2N. La mezcla resultante se filtró, y el sólido naranja recogido se trituró a continuación en metanol caliente (10 ml) y se filtró para separar el compuesto del título (0,17 g, 5,7%) como un sólido marrón, pf 235-237ºC (desc.);

MS(CI): 371 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{11}ClN_{4}O_{4} \cdot 1,45 H_{2}O:

Calculado: C, 51,45; H, 3,53; N, 14,12.

Encontrado: C, 51,26; H, 2,95; N, 14,18.

RMN ^{1}H 12,88 (br s, 1H, intercambiable), 12,09 (br s, 1H, intercambiable), 8,34 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 2,24 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).

El cloruro de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carbonilo y la 5-hidrazino-2-metoxipiridina de partida se prepararon de la siguiente manera:

a. Cloruro de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carbonilo

Después de someter a reflujo una mezcla de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico (1,56 g, 5,6 mM) y cloruro de tionilo (5 ml, 68,5 mM) en cloruro de metileno (12 ml) durante 2 h, la disolución turbia resultante se concentró para dejar un aceite. Este residuo se diluyó con THF y se reconcentró para dejar un sólido que se trató de nuevo con THF y se concentró para dejar el compuesto del título en bruto (1,67 g, 100%) como un sólido de color crema.

b. 5-Hidrazino-2-etoxipiridina

Se añadió gota a gota una disolución de nitrito sódico (2,9 g, 42 mM) en agua (10 ml) a una disolución fría (-10ºC) agitada de 5-amino-2-metoxipiridina (5,01 g, 40,4 mM) en ácido clorhídrico concentrado (50 ml). Después de agitar a -10ºC durante 10 minutos, la mezcla de reacción se añadió en porciones a una disolución agitada fría (-20ºC) de dihidrato de cloruro estannoso (22,9 g, 101 mM) en ácido clorhídrico concentrado (15 ml). La mezcla espesa resultante se diluyó con agua (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (15 ml), y la agitación se continuó durante 1 h adicional a -10ºC. La mezcla se filtró a continuación, y los sólidos recogidos se lavaron con éter (tres porciones de 40 ml) y se secaron a vacío para proporcionar la sal de hidrocloruro en bruto (7,03 g, 125%) del compuesto del título como un sólido rosa. Una porción (3,97 g, alrededor de 22 mM) de este material se suspendió en acetato de etilo/éter (75 ml/25 ml) y se añadió hidróxido sódico 2N a la suspensión agitada resultante hasta que el pH alcanzaba 6,5. Después de agitar durante 15 minutos, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con porciones de 50 ml de acetato de etilo/éter (1:1). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dejar el compuesto del título (0,839 g, 27%) como un sólido en bruto que se usó sin purificación adicional.

Ejemplo 39 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió ácido metanosulfónico (50 ml) a una suspensión agitada de N-2-(4-metoxi-2-metilfenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico (3,0 g, 7,2 mM) y los sólidos (0,6 g, 1,6 mM, de una mezcla que consistía en 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]-quinolin-1,10-diona y 6-cloro-2-(4-metoxi-2-metilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona) recogidos del filtrado concentrado descrito en el Ejemplo 1a) más abajo, en metanol (500 ml), y la suspensión ámbar resultante se sometió a reflujo durante 7 horas. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se diluyó con \sim600 ml de hielo/agua para dar una suspensión de color canela. Después de agitar durante 2 h, la suspensión se filtró para dar un sólido (2,8 g, 100%). La recristalización de este material en metanol a ebullición (500 ml) daba el compuesto del título como un polvo blanco (1,7 g, 61%), pf 354-356ºC.

Análisis para C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{4} \cdot 1,5 H_{2}O \cdot 0,2 CH_{3}OH \cdot 0,2 (C_{2}H_{5})_{2}O:

Calculado: C, 55,60; H, 4,62; N, 9,73.

Encontrado: C, 55,25; H, 4,35; N, 9,60.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,74 (br s, 1H, intercambiable), 12,00 (br s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).

La N-2-(4-metoxi-2-metilfenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico de partida se preparó de la siguiente manera:

a) N-2-(4-metoxi-2-metilfenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico

Se sometió a reparto hidrocloruro de 4-metoxi-2-metilfenilhidrazina (4,7 g, 25 mM) entre éter dietílico (300 ml) e hidróxido sódico 2N (50 ml). La capa de éter se separó, y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de éter (300 ml). Los extractos de éter combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dejar la hidrazina libre como un polvo amarillo. Esta hidrazina se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (180 ml). Después de enfriar la disolución ámbar resultante hasta 0ºC, se añadió gota a gota durante 15 minutos una disolución de cloruro de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carbonilo (3,0 g, 10,0 mM) en THF (90 ml). Cuando se completaba la adición, la suspensión amarilla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y a continuación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó añadiendo \sim200 g de agua/hielo seguidos de 500 ml de ácido clorhídrico 1N frío. La suspensión amarilla resultante se agitó durante 1 h, y los sólidos amarillos se recogieron a través de filtración, se lavaron con agua y a continuación con éter, y se secaron al aire para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (3,3 g, 79%). El filtrado se concentró parcialmente para retirar la mayoría del THF, y la suspensión resultante se filtró para proporcionar 0,6 g adicionales de sólidos que consistían (análisis por HPLC) en 35% de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona y 65% de 6-cloro-2-(4-metoxi-2-metilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-1,3,9-triona.

El cloruro de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carbonilo usado en el Ejemplo 39a se preparó de la siguiente manera:

b) Cloruro de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carbonilo

Se añadió cloruro de tionilo (60,3 g, 37 ml, 0,507 M) en una porción a una suspensión agitada de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico (preparado a partir del diéster) (35,0 g, 0,124 M) en cloroformo libre de alcohol (850 ml), en nitrógeno. La mezcla resultante se sometió a reflujo hasta que se producía una disolución (1,5 h). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución se concentró usando un evaporador giratorio (temperatura del baño = 25ºC), para dar un sólido de color canela. Este material se secó a vacío a temperatura ambiente durante 2 días para proporcionar el cloruro de ácido del título (34,7 g, 93,2%) como un sólido de color canela.

El hidrocloruro de 2-metil-4-metoxifenilhidrazina usado en el Ejemplo 39a se preparó de la siguiente manera:

c) Hidrocloruro de 2-metil-4-metoxifenilhidrazina

Se añadió en el transcurso de 20 minutos una disolución de nitrato sódico (5,60 g, 81,2 mM) en agua (56 ml) a una suspensión agitada mecánicamente de 2-metil-4-metoxianilina (10,42 ml, 81,0 mM) en una mezcla de HCl 12N (60 ml) y agua (64 ml) mantenida a -5ºC. La disolución oscura se enfrió hasta -15ºC durante 15 minutos, y se añadió durante 30 minutos una disolución de SnCl_{2} \cdot 2H_{2}O (53,3 g, 236,2 mM) en HCl 12N (36 ml), manteniéndose la temperatura entre -15 y -10ºC. La suspensión rosa se agitó a -15ºC durante 30 minutos, y se añadió gota a gota etanol (25 ml). La suspensión se agitó a -15ºC durante 3 horas, y se filtró en N2(g). La filtración se realizó a -10ºC (embudo con camisa), y llevó 2 horas. La torta se secó por succión, y se lavó con etanol/éter al 50% (200 ml) y éter (500 ml). El sólido se secó en una corriente de N2(g) durante 20 horas para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título (8,60 g, 56%) como un polvo gris, pf = 107ºC (descomp.);

MS(CI): 152 (M+H).

Análisis para C_{8}H_{12}N_{2}O \cdot HCl \cdot H_{2}O:

Calculado: C, 46,49; H, 7,32; N, 13,55.

Encontrado: C, 46,46; H, 6,92; N, 13,00.

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,01 (s, 3H, intercambiable), 7,48 (br s, 1H, intercambiable), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77-6,74 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Ejemplo 39(2)

Se proporciona posteriormente una síntesis alternativa de N-2-(4-metoxi-2-metilfenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico.

Se suspendió hidrocloruro de 4-metoxi-2-metilfenilhidrazina (11,38 g, 60,32 mM) en tetrahidrofurano seco (264 ml) en argón, y se trató con 2,6-lutidina (14,06 ml, 120,6 mM). Esta mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió una disolución de cloruro de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carbonilo (18,14 g, 60,32 mM) en THF (328 ml) a una velocidad para mantener la temperatura de reacción a 2-5ºC. Después de que la adición fue completa, la mezcla de reacción se agitó 25 minutos a 0-2ºC, y a continuación se añadió con agitación a HCl 1,0 N, enfriado con hielo (1300 ml). La agitación se continuó durante varias horas hasta que la mezcla se convirtió en una suspensión que fluía libremente. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire para dar el compuesto del título (17,57 g, 70%) como un sólido de color canela que se cicló hasta el compuesto del título (39) usando condiciones estándar.

Nota: Puede usarse 2,6-di-terc-butilpiridina en lugar de 2,6-lutidina (2,6-dimetilpiridina) en el procedimiento anterior.

Ejemplo 40 Sal de N-metilglucamina de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se agitó en metanol (20 ml) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,45 g, 1,17 mM) y se añadió N-metil-D-glucamina (0,23 g, 1,17 mM) para dar una disolución amarilla transparente. Esta disolución se concentró, y el residuo se disolvió en agua (20 ml) para dar una disolución amarilla. Esta disolución se filtró a través de un Acrodisc de 0,45 \mum de Gellman, y se concentró para dar un residuo amarillo. El residuo se trituró con 2-propanol (20 ml) para dar una suspensión amarilla. Los sólidos se recogieron y se lavaron con 2-propanol para dar el compuesto del título (0,20 g, 29%) como un polvo amarillo, pf = 177ºC (descomp.).

Análisis para C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{4} \cdot C_{7}H_{18}NO_{5} \cdot 1,5 H_{2}O:

Calculado: C, 51,53; H, 5,65; N, 9,24.

Encontrado: C, 51,17; H, 5,28; N, 8,88.

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (br m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 3H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,51-2,46 (m, 3H), 2,02 (s, 3H).

Ejemplo 41 7-Cloro-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-hidroxi-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se suspendió en metanol (1,0 l) N-2-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico (2,00 g, 4,76 mM), y se añadió ácido metanosulfónico (100 ml) a una velocidad de goteo rápida con buena agitación. La suspensión amarilla resultante se sometió a reflujo durante cuatro días para dar una disolución naranja. Se separó por destilación metanol (500 ml), y la disolución concentrada se enfrió hasta temperatura ambiente para dar una suspensión amarilla. Esta suspensión se filtró (el filtrado se conservó para usar en el Ejemplo 42). Los sólidos recogidos se lavaron con metanol y éter para dar el compuesto del título (0,72 g, 39%) como un polvo amarillo, pf 336-339ºC;

MS(CI) : 388 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{3} \cdot 1,15 H_{2}O:

Calculado: C, 52,87; H, 3,27; N, 10,28.

Encontrado: C, 52,51; H, 2,87; N, 10,12.

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 13,40 (s, 1H, intercambiable), 12,55 (s, 1H, intercambiable), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).

Ejemplo 42 7-Cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El filtrado conservado del Ejemplo 41 se diluyó con agua (1,0 l), y la suspensión resultante se agitó durante 2 horas. Los sólidos se recogieron y se lavaron con agua y a continuación con éter para dar el compuesto del título (0,54 g, 29%) como un polvo blanquecino, pf 355-357ºC;

MS(CI): 388 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{3} \cdot 0,20 H_{2}O:

Calculado: C, 55,18; H, 2,93; N, 10,72.

Encontrado: C, 55,00; H, 2,62; N, 10,66.

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,84 (br s, 1H, intercambiable), 12,07 (br s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47-7,33 (m, 4H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo 42a

Alternativamente, el compuesto del título se preparó mediante el siguiente procedimiento descrito generalmente en el Esquema 6 y en condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 82, en el que se añadía DCC a una suspensión agitada de ácido 2-pirrolidinocarbamido-7 cloro-4-hidroxiquinolin-3-carboxílico en THF. Se añadió inmediatamente a la suspensión anterior una disolución en THF de N-t-butoxicarbonil-N'-4-cloro-2-metilfenilhidrazina.

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Al terminar el acoplamiento (después de controlar mediante un método cromatográfico apropiado – por ejemplo, TLC o HPLC) la urea obtenida como subproducto se retiró a través de filtración a vacío. La purificación parcial mediante cromatografía de desarrollo rápido, empleando metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}, daba la hidrazida deseada. Se añadió ácido metanosulfónico a la hidrazida suspendida en THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se vertió en agua con hielo. El precipitado resultante se aisló, se secó, y se trituró/sonicó con metanol y se aisló para dar el compuesto del título.

El ácido 2-pirrolidinocarbamido-7-cloro-4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico de partida y materiales de partida afines se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 82a y b (más adelante).

La N-t-butoxicarbonil-N^{1}-4-cloro-2-metilfenil-hidrazina de partida se preparó de la siguiente manera:

Se añadió una disolución de dicarbonato de di-t-butilo (1,52 g, 6,96 mM) en THF (24 ml) a una suspensión de 4-cloro-2-metilfenilhidrazina (992 mg, 6,33 mM) y carbonato potásico (1,44 g, 10,4 mM) en disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (12 ml). Después de 2,5 horas, la mezcla se sometió a reparto entre éter dietílico y la capa acuosa. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido, con éter dietílico al 25% en hexanos como eluyente, dando el compuesto del título (1,56 g, 96%) como un sólido de color canela.

MS(CI): 256, (M).

300 MH^{2} RMN H (DMSO-d_{6}); 8,81 (br S, 1H), 7,17 (br S, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 6,55-6,62 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).

Ejemplo 43 7-Cloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se suspendió N-2-(2,4-dimetilfenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico (3,80 g, 9,50 mM) en metanol (330 ml), y se añadió ácido metanosulfónico (83 ml) a una velocidad de goteo rápida con buena agitación. La suspensión naranja resultante se sometió a reflujo durante 20 horas para dar una disolución ámbar. Esta disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió agua (75 ml) gota a gota para dar una suspensión amarilla, que se agitó durante 2 horas. Los sólidos se separaron por filtración, y el filtrado se diluyó con agua (300 ml) para dar una suspensión amarilla, que se agitó durante 20 horas. Los sólidos se recogieron y se lavaron con agua, metanol/éter y a continuación con éter para dar el compuesto del título en bruto (1,80 g). La recristalización en metanol daba el compuesto del título (0,58 g, 17%) como un polvo de color canela, pf = 349-351ºC;

MS(CI): 368 (M+H).

Análisis para C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{3} \cdot H_{2}O \cdot 0,5 CH_{3}OH:

Calculado: C, 56,25; H, 4,34; N, 10,06.

Encontrado: C, 56,01; H, 4,36; N, 9,90.

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,72 (br s, 1H, intercambiable), 12,02 (br s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

La hidrazida de partida se preparó a partir del correspondiente cloruro de ácido que se preparó a partir del correspondiente diéster.

Ejemplo 43a

Alternativamente, el compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en 42a excepto por el uso de la N-t-butoxicarbonil-N'-2,4-dimetilfenilhidrazina apropiada que se preparó como se describe en 42a, excepto que se hizo reaccionar 2,4-dimetilfenilhidrazina con dicarbonato de di-t-butilo.

Ejemplo 44 7-Cloro-2-(3,4-dihidroxifenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se sometió a reflujo 7-cloro-4-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (1,00 g, 2,50 mM) en HBr al 48% (40 ml) durante 6 horas para dar una suspensión naranja. El calor se retiró y la suspensión se filtró mientras todavía estaba caliente. Los sólidos recogidos se lavaron con agua y a continuación con éter para dar el producto en bruto (0,94 g) como un polvo amarillo. Este material se recristalizó en metanol a reflujo (600 ml) para dar el compuesto del título (0,63 g, 68%) como un polvo amarillo, pf = 269-272ºC;

MS(CI): 372 (M+H).

Análisis para Cl_{7}H_{10}ClN_{3}O_{5} \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 0,75 CH_{3}OH:

Calculado: C, 52,67; H, 3,49; N, 10,38.

Encontrado: C, 52,66; H, 3,64; N, 10,14.

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,67 (br s, 1H, intercambiable), 11,97 (br s, 1H, intercambiable), 9,19 (br s, 1H, intercambiable), 9,10 (br s, 1H, intercambiable), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89-6,73 (m, 3H).

La 7-cloro-4-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona de partida se preparó como se describe en el Ejemplo 45.

Ejemplo 45 7-Cloro-4-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-dion

Se disolvió en tetrahidrofurano (210 ml) cloruro de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carbonilo (7,00 g, 23,3 mM) y se añadió gota a gota durante 20 minutos a una disolución fría a (0ºC) de 3,4-dimetoxifenilhidrazina (9,80 g, 58,3 mM) en tetrahidrofurano (420 ml), con agitación. La suspensión marrón resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una suspensión de hielo/agua (450 ml) a la mezcla de reacción, seguido de HCl 1N (1,2 l), y la suspensión marrón se agitó durante una hora. Los sólidos se separaron mediante filtración, y se lavaron con agua y a continuación con éter para proporcionar N-2-(2,4-dimetoxifenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico (15 g, en húmedo). El filtrado y los lavados combinados se concentraron parcialmente para retirar el THF, con lo que se formaba un precipitado. Este precipitado se recogió y se lavó con agua y a continuación con éter para dar el compuesto del título en bruto (2,00 g). La recristalización de este producto en bruto en metanol a reflujo (500 ml) daba el compuesto del título (0,98 g, 10%) como un polvo de color canela, pf = 334-336ºC;

MS(CI): 400 (M+H).

Análisis para C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{5} \cdot CH_{3}OH:

Calculado: C, 55,63; H, 4,20; N, 9,73.

Encontrado: C, 55,27; H, 4,31; N, 9,56.

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,75 (s, 1H, intercambiable), 12,01 (s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (S, 1H), 7,03 (S, 2H), 3,80 (S, 3H), 3,76 (S, 3H).

Ejemplo 46 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metiltioetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió en una porción 2-(2-bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,4 g, 1,08 mM, preparada en el Ejemplo 4a), como un polvo seco, a una suspensión de tiometóxido sódico (230 mg, 3,2 mM) en dimetilformamida (20 ml). Esta mezcla se calentó hasta reflujo suave durante aproximadamente tres horas. En este punto, el calor se retiró y la mezcla de reacción se vertió en HCl 1,2N enfriado con hielo (100 ml), y se agitó aproximadamente una hora. El precipitado resultante se filtró a vacío y se lavó con agua y éter, y a continuación se secó a vacío a 50ºC para dar 330 mg (91%) del compuesto del título como un polvo blanquecino, pf = 275-277ºC;

MS: 338(M+1).

Análisis para C_{14}H_{12}ClN_{3}O_{3}S:

Calculado: C, 49,78; H, 3,58; N, 12,44.

Encontrado: C, 49,73; H, 3,73; N, 12,30.

RMN: 2,11 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J = 7,13 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 7,08 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,59, 1,6Hz), 8,57 (d, 1H, J = 1,77Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 11,8 (brs, 1H), 12,64 (brs, 1H).

Ejemplo 47 7,9-Dicloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió lentamente ácido metanosulfónico (7,2 ml) a una suspensión agitada de N-2-(2,4-dimetilfenil)hidrazida de ácido 5,7-dicloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico (3,60 g, 8,31 mM) en metanol (151 ml), y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo. Después de 2 h a reflujo, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, y a continuación se filtró para separar los sólidos precipitados. El filtrado se diluyó con agua (150 ml), con lo que se formaba un precipitado blanco. Esta mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y los sólidos se recogieron mediante filtración, a continuación se lavaron con agua y éter, y se secaron al aire para dar el compuesto del título como un polvo blanco (2,78 g, 84%), pf 335-336ºC;

MS(CI): 402 (M+H).

Análisis para C_{19}H_{13}Cl_{2}N_{3}O_{3} \cdot 0,2 H_{2}O:

Calculado: C, 56,25; H, 3,37; N, 10,09.

Encontrado: C, 56,23; H, 3,33; N, 10,35.

RMN: 12,73 (br s, 1H, intercambiable), 11,92 (br s, 1H, intercambiable), 8,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17-7,08 (m, 3H), 2,32 (s, 1H), 2,06 (s, 1H).

La N-2-(2,4-dimetilfenil)hidrazida de ácido 5,7-dicloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico de partida se preparó de la siguiente manera:

a) Ácido 3-carbometoxi-5,7-dicloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico

Se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (0,97 g, 24,2 mM en 22 ml de agua) a una suspensión agitada de 5,7-dicloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (4,0 g, 12,2 mM) en agua (72 ml). Los sólidos se disolvieron inmediatamente, y la disolución resultante se calentó a 55ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a continuación lentamente hasta 20ºC, y se acidificó añadiendo ácido clorhídrico 6N (4 ml), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20ºC. Se formaba un precipitado y, después de agitar la suspensión durante 2 h, la mezcla se filtró y los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con agua, éter/metanol y éter. El secado al aire proporcionaba el compuesto del título (2,82 g, 74%) como un sólido de color canela. Se obtuvo una muestra analítica del compuesto del título mediante la recristalización de una pequeña porción del sólido aislado de acetato de etilo para proporcionar un sólido de color canela, pf 339-340ºC;

MS(CI): 315 (M+H).

Análisis para C_{12}H_{7}Cl_{2}N_{3}O_{5}N:

Calculado: C, 45,6; H, 2,23; N, 4,43.

Encontrado: C, 45,78; H, 2,43; N, 4,52.

RMN ^{1}H (MeOD): 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).

b) Cloruro de 3-carbometoxi-5,7-dicloro-4-hidroxiquinolin-2-carbonilo

Se añadió cloruro de tionilo (1,50 g, 12,6 mM) a una suspensión agitada de ácido 3-carbometoxi-5,7-dicloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico (1,0 g, 3,17 mM), en cloroformo libre de etanol (25 ml). La suspensión resultante se sometió a reflujo durante 5 h, con lo que se producía una disolución. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, y a continuación se concentró para dejar el cloruro de ácido del título (0,88 g, 83%) como un sólido de color canela. Este material se usó como tal para la formación de hidrazidas de ácido.

c) N-2-(2,4-dimetilfenil)hidrazida de ácido 5,7-dicloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-2-carboxílico

Se disolvió en tetrahidrofurano (274 ml) cloruro de 3-carbometoxi-5,7-dicloro-4-hidroxiquinolin-2-carbonilo (3,65 g, 11,0 mM) y se añadió gota a gota a una disolución enfriada (0ºC) de 2,4-dimetilfenilhidrazina (3,13 g, 23,0 mM) en tetrahidrofurano (172 ml), con agitación. Se formaba lentamente una suspensión marrón/roja, y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 min. La reacción se apagó añadiendo agua fría (223 ml) seguido de HCl 1N (669 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y a continuación se filtró para separar los sólidos precipitados. Los sólidos precipitados se lavaron con agua y a continuación con éter para proporcionar, después de secar al aire, el compuesto del título (3,60 g, 76%) como un polvo blanco;

MS (CI): 434 (M+H).

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,55 (br s, 1H, intercambiable), 10,67 (br s, 1H, intercambiable), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,19 (br s, intercambiable, 1H), 6,91-6,76 (m, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 2,19 (s, 6H).

Ejemplo 48 Sal sódica de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió agua (100 ml) y metanol (3 ml) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (2,00 g, 5,22 mM) en hidróxido sódico 0,1N (52,2 ml, 5,22 mM). Después de una breve sonicación, los sólidos disueltos y la disolución resultante se filtraron a través de un filtro Gelman Glass Acrodisc (0,45 \mum), y se concentraron hasta sequedad. El residuo se trituró con isopropanol (100 ml) y se filtró para separar los sólidos. Los sólidos se lavaron varias veces con isopropanol y a continuación se secaron a vacío a 100ºC durante la noche para proporcionar el compuesto del título (1,64 g, 78%) como un polvo amarillo, pf 356ºC (desc.).

Análisis para C_{19}H_{13}ClN_{3}O_{4} \cdot 1,0 Na \cdot 0,02 (CH_{3})_{2}CHOH \cdot 1,8 H_{2}O:

Calculado: C, 52,10; H, 3,84; N, 9,56.

Encontrado: C, 52,10; H, 3,71; N, 9,40.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,15-8,17 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Ejemplo 49 Sal de colina de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió hidróxido de colina (45% en peso en metanol, 295,6 \mul, 1,03 mM) a una suspensión agitada de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (400 mg, 1.03 mM) en metanol (4 ml). Después de una breve sonicación, todos los sólidos disueltos y la disolución resultante se filtraron a través de un filtro Gelman Glass Acrodisc (0,45 \mum), junto con una cantidad adicional de metanol (8 ml). El filtrado se concentró hasta sequedad, y el aceite residual se agitó con isopropanol (15 ml) y etanol (8 ml), con lo que se producía la cristalización. Los sólidos se recogieron y se secaron a vacío a 100ºC durante la noche para dar el compuesto del título (411 mg, 81%) como un sólido amarillo, pf 229-230ºC.

Análisis para C_{19}H_{13}ClN_{3}O_{4} \cdot C_{5}H_{14}NO \cdot 1,1 H_{2}O:

Calculado: C, 56,88; H, 5,81; N, 11,06.

Encontrado: C, 56,91; H, 5,47; N, 10,98.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,09-8,12 (m, 2H), 7,31 (dd, J - 8,6, 2,1 HZ, 1H), 7,07 (d, j = 8,5 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,09 (s, 9H), 2,04 (2, 3H).

Ejemplo 50 Sal de colina de 2-(4-benciloxifenil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió ácido metanosulfónico (2,4mL) a una suspensión agitada de N-2-(4-benciloxifenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico (1,19 g, 2,50 mM) en metanol (50 ml), y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, y los sólidos recogidos se lavaron con éter y se secaron al aire para dar 900 mg de material, que se conservó para la purificación adicional. El filtrado se diluyó con un volumen igual de agua y, después de agitar durante 30 minutos, la suspensión resultante se filtró; los sólidos recogidos se lavaron con agua y éter, y se secaron al aire para proporcionar el compuesto del título (151,8 mg) en la forma de ácido libre. Los sólidos (900 mg), que inicialmente se recogieron y conservaron, se recristalizaron disolviendo en una mezcla caliente de metanol (3,8 l) y ácido metanosulfónico (63 ml), y a continuación dejando enfriar hasta temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró para retirar un precipitado, y el filtrado se diluyó con un volumen igual de agua, y se agitó durante la noche. El precipitado resultante que se formaba se recogió, se lavó con agua y éter, y a continuación se secó al aire para dar el compuesto del título (422,2 mg) en la forma de ácido libre (rendimiento combinado total del compuesto del título en forma de ácido libre: 574 mg, 52%);

MS(CI): 446 (M+H).

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,71 (br s, 1H, intercambiable), 11,98 (br s, 1H, intercambiable), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 9H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H).

Se añadió hidróxido de colina (45% en peso en metanol, 0,36 ml, 1,28 mM) a una suspensión agitada de 2-(4-benciloxifenil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (515 mg, 1,16 mM) en metanol (77 ml). La mezcla resultante se filtró para separar una pequeña cantidad de sólidos finos, y el filtrado se concentró para dejar un residuo aceitoso. Este residuo se diluyó con tolueno (70 ml), y se concentró. El residuo se diluyó con tolueno/etanol (70 ml/20 ml), y se concentró. El residuo se diluyó con una porción final de tolueno (70 ml), y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de sal de colina (640 mg, 99%) como un sólido amarillo-verde, pf 304-306ºC;

MS(FAB): 446 (M+1). 444 (M-1).

Análisis para C_{24}H_{16}ClN_{3}O_{4} \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 1,0 C_{5}H_{14}NO:

Calculado: C, 61,95; H, 5,43; N, 9,89.

Encontrado: C, 62,31; H, 5,59; N, 10,02.

300 MHz-RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,11-8,09 (m, 2H), 7,48-7,28 (m, 8H), 7,00 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,83 (br s, 2H), 3,39 (br s, 2H), 3,09 (s, 9H).

a) N-2-(4-benciloxifenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-2-carboxílico

La N-2-(4-benciloxifenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-2-carboxílico usada en el Ejemplo 50 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 41, excepto que se usó 4-benciloxifenilhidrazina en lugar de 4-cloro-2-metilfenilhidrazina.

Ejemplo 51 7-Cloro-2-(2,4-diclorofenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió ácido metanosulfónico (150 ml) a una suspensión agitada de N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico (3,00 g, 6,81 mM) en metanol (1500 ml). La suspensión resultante se sometió a reflujo durante 9 días, y la disolución resultante se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente, y se concentró hasta la mitad de su volumen original usando un evaporador giratorio. La suspensión que se obtenía se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se filtró para separar los sólidos. El filtrado se diluyó con un volumen igual de agua, con lo que se formaba un precipitado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y a continuación se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con éter, y a continuación se suspendieron en metanol (500 ml) y se sonicaron durante 5 min. La mezcla resultante se filtró para separar los sólidos, y el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en éter y se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con agua y éter, y a continuación se secaron al aire para proporcionar el compuesto del título (198,5 mg, 7%) como un sólido amarillo, pf 360-361ºC;

MS(CI): 408 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{8}Cl_{3}N_{3}O_{3} \cdot 0,2 H_{2}O \cdot 0,10 CH_{3}SO_{3}H:

Calculado: C, 49,02; H, 2,35; N, 9,75.

Encontrado: C, 48,69; H, 2,10; N, 9,96.

300-MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,99 (br s, 1H, intercambiable), 12,12 (br s, 1H, intercambiable), 8,15 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,02 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,47 (dd, J = 1,61, 8,63 Hz, 1H).

a) N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-2-carboxílico

La N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-2-carboxílico usada en el Ejemplo 51 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 41a, excepto que se usó 2,4-diclorofenilhidrazina en lugar de 4-cloro-2-metilfenilhidrazina.

Ejemplo 52 7-Cloro-3-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxi-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

Se añadió ácido metanosulfónico (65 ml) a una suspensión agitada de N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico (1,28 g, 2,92 mM) en metanol (645 ml). La suspensión resultante se sometió a reflujo durante 10 días, y la disolución resultante se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente, con lo que se formaba un precipitado. La mezcla se filtró para separar los sólidos, y el filtrado se diluyó con agua (300 ml) para formar otro precipitado. Este precipitado se recogió y se secó para proporcionar el compuesto del título (266,5 mg, 22%) como un sólido amarillo, pf 342-343ºC;

MS(CI): 408 (M+H).

Análisis para C_{17}H_{8}Cl_{3}N_{3}O_{3} \cdot 0,1 CH_{3}SO_{3}H \cdot 0,2 H_{2}O:

Calculado: C, 48,73; H, 2,16; N, 9,95.

Encontrado: C, 48,69; H, 2,10; N, 9,96.

300-MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 13,50 (br s, 1H, intercambiable), 8,29 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,70-7,61 (m, 3H).

a) N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-2-carboxílico

La N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-2-carboxílico usada en el Ejemplo 52 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 51.

Ejemplo 53 7-Cloro-4-hidroxi-2-[2-(4-metoxianilino)etil]-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1-10-diona

Se agitaron y se calentaron hasta reflujo en DMF (20 ml) durante 1,5 horas 2-(2-bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (1,00 g, 2,7 mM), preparada en el Ejemplo 4a, y p-anisidina (1,33 g, 10,8 mM), para dar una disolución marrón. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió éter (80 ml) para dar una suspensión oscura. La suspensión se agitó durante 2 horas y se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con éter (150 ml) para dar el compuesto del título como un polvo de color canela (1,17 g, 60%), pf

\hbox{239-241ºC;}

MS(CI): 413.

Análisis para C_{20}H_{17}ClN_{4}O_{4} \cdot HBr \cdot 3,0 C_{3}H_{7}NO \cdot 0,5 H_{2}O:

Calculado: C, 48,24; H, 5,58; N, 13,58.

Encontrado: C, 47,80; H, 5,20; N, 13,93.

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H).

Ejemplo 54 7-Cloro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se agito en ácido metanosulfónico (20 ml) 7-cloro-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (previamente preparada en el Ejemplo 37, 1,00 g, 2,47 mM), para dar una disolución negra. Esta disolución se calentó hasta 145ºC durante 6 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (60 ml) para dar una suspensión de color canela, que se agitó durante 3 horas y se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con agua y éter para dar el compuesto del título como un polvo dorado (0,98 g, 76%), pf 350-353ºC;

MS(CI): 390.

Análisis para C_{17}H_{9}Cl_{2}N_{3}O_{4} \cdot H_{2}O \cdot 1,2 CH_{3}SO_{3}H:

Calculado: C, 41,76; H, 3,04; N, 8,02.

Encontrado: C, 41,74; H, 2,76; N, 7,68.

300 MHz RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 HZ, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

Ejemplo 55 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se agitó en ácido metanosulfónico (10 ml) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (1,00 g, 2,61 mM), para dar una disolución marrón. Esta disolución se calentó hasta 150ºC durante 3 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La disolución enfriada se añadió gota a gota a agua (50 ml) con agitación para dar una suspensión gris, que se agitó durante 20 horas y se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con agua, y a continuación se suspendieron en agua (50 ml). Se añadió a esta suspensión disolución de hidróxido de colina (2 ml, 45% en metanol), que disolvía los sólidos, para dar una disolución marrón. Esta disolución se calentó hasta reflujo durante 1 hora, se añadió disolución de hidróxido de colina adicional (2 ml), y la disolución se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH = 1 con HCl 1N para dar una suspensión marrón. La suspensión se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con agua para dar un sólido marrón. Varias recristalizaciones en metanol caliente daban el compuesto del título como un polvo blanquecino (0,35 g, 36%), pf 287ºC (descomp.);

MS(CI): 370.

Análisis para C_{18}H_{12}ClN_{3}O_{4} \cdot H_{2}O \cdot 0,7 CH_{3}OH:

Calculado: C, 54,75; H, 4,13; N, 10,24.

Encontrado: C, 54,75; H, 3,87; N, 10,18.

300 MHz RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,60 (br s, 1H, intercambiable), 12,00 (br s, 1H, intercambiable), 9,55 (br s, 1H, intercambiable), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H).

Ejemplo 56 7-Cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Esta es una síntesis alternativa de este compuesto descrito previamente en el Ejemplo 42.

Se agitó en ácido metanosulfónico (12 ml) 3-bencil-7-cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-1,2,3,4,5,10-hexahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,4,10-triona, (0,61 g, 1,28mM) para dar una disolución ámbar viscosa. Esta disolución se calentó hasta 45ºC durante 6,5 horas para dar una suspensión de color verde guisante, que se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió hielo (50 ml) con agitación para dar una suspensión de color verde claro, que se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con agua y éter para dar un polvo gris (0,49 g). Una porción de este polvo (0,36 g) se agitó en metanol, y se añadió disolución de hidróxido de colina (2 ml, 1M). La mayoría de los sólidos se disolvían, y la mezcla se filtró para retirar el material insoluble. La disolución filtrada se acidificó hasta pH = 1 con HCl 1N para dar una suspensión de color canela. Se retiró metanol (2 ml) en una corriente de N_{2}(g), y la suspensión se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con agua y éter para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (0,30 g, 82%) idéntico al material previamente preparado en el Ejemplo 42.

La 3-bencil-7-cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-1,2,3,4,5,10-hexahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,4,10-triona de partida se preparó de acuerdo con los siguientes procedimientos:

a) 2-Benciliden-1-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazina

Se añadió benzaldehído (0,66 g, 6,22 mM) y acetato sódico (0,51 g, 6,2 mM) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-cloro-2-metilfenilhidrazina (1,00 g, 5,18 mM) en etanol (15 ml). Después de agitar la mezcla resultante durante 3 h a temperatura ambiente, se añadió una cantidad adicional de benzaldehído (0,11 g, 1,3 mM), y la agitación continuó durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter. Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dejar un aceite amarillo (1,71 g), que contenía el compuesto del título contaminado con el dietilacetal de benzaldehído. El acetal se separó por destilación, calentando (70ºC) la mezcla a alto vacío. El residuo consistía en el compuesto del título puro (1,23 g, 97%) como un sólido naranja que se usó como tal en la siguiente etapa.

300 MHz RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,3, 1H), 7,42-7,26 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 2,5, 6,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H).

b) 1-Bencil-2-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazina

Se añadió gota a gota una disolución de borano en tetrahidrofurano (4,6 ml de una disolución 1M, 4,6 mM) a una disolución agitada de 2-benciliden-1-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazina (2,40 g, 9,81 mM), en tetrahidrofurano anhidro (43 ml). Se producía un desprendimiento de gas durante y después de la adición. Después de que la adición se completara, la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, y a continuación se saturó cuidadosamente con cloruro de hidrógeno gaseoso a temperatura ambiente. Se formaba gradualmente un precipitado blanco a medida que el HCl gaseoso se añadía a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min. después de la adición del HCl, y a continuación se apagó mediante la adición sucesiva cuidadosa gota a gota de agua (150 ml) y ácido clorhídrico al 10% (5 ml). La disolución resultante se concentró para retirar la mayoría del tetrahidrofurano. La mezcla residual se hizo básica añadiendo carbonato potásico sólido, y a continuación se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dejar un aceite amarillo pálido (2,38 g). Ese material se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, usando hexano/éter (3:1) como el eluyente. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron para dejar el compuesto del título como un aceite amarillo (1,30 g, 53,7%);

MS(CI): 247 (M+H).

300 MHz RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,22-7,41 (m, 6H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz), 4,90 (br s, 1H, intercambiable), 3,95 (s, 2H), 3,77 (br s, 1H, intercambiable), 1,98 (s, 3H).

c) N-1-bencil-N-2-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico

Se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) cloruro de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carbonilo (0,58 g, 1,93 mM), y se añadió gota a gota durante 15 minutos a una disolución de 1-bencil-2-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazina (1,00 g, 4,05 mM) en tetrahidrofurano (100 ml), a 0ºC. La disolución ámbar resultante se agitó durante 45 minutos a 0ºC, y se diluyó con agua (75 ml) manteniendo a 0ºC con enfriamiento. La disolución resultante se diluyó adicionalmente a 0ºC con HCl 1N (180 ml) para dar una suspensión blanca. La suspensión se agitó a 0ºC durante 1 hora, y se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con HCl 1N, agua y éter para dar, después del secado al aire, el compuesto del título como un polvo blanco (0,83 g, 84%), pf 172-175ºC.

Análisis para C_{26}H_{21}C_{12}N_{3}O_{4} \cdot 0,6 H_{2}O \cdot 0,4 C_{4}H_{10}O:

Calculado: C, 60,18; H, 4,79; N, 7,63.

Encontrado: C, 60,21; H, 4,44; N, 7,70.

300 MHz RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,44 (s, 1H, intercambiable), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 6H), 7,11-6,85 (m, 3H), 4,85 (br s, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).

d) 3-Bencil-7-cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-1,2,3,4,5,10-hexahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,4,10-triona

Se agitó en metanol (37 ml) N-1-bencil-N-2-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazida de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico (0,92 g, 1,80 mM), y se añadió disolución de hidróxido de colina (1,03 ml, 45% en peso en metanol) para dar una disolución ligeramente marrón. Esta disolución se calentó hasta reflujo durante 12 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. El metanol se retiró en una corriente de N_{2}(g) para dar un residuo ámbar. Se añadió disolución de hidróxido de colina (1 ml, 45% en metanol), y la disolución espesa resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió metanol (40 ml), y la disolución se enfrió hasta -15ºC. Se añadió gota a gota HCl 1N (10 ml) a -15ºC con agitación para dar una suspensión blanca. Se retiró metanol (15 ml) en una corriente de N_{2}(g), y la suspensión se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con agua y éter para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (0,76 g, 89%), pf 279-281ºC;

MS(CI): 478.

Análisis para C_{25}H_{17}C_{12}N_{3}O_{3} \cdot H_{2}O \cdot 0,3 CH_{3}OH:

Calculado: C, 60,06; H, 4,02; N, 8,31.

Encontrado: C, 60,14; H, 3,90; N, 8,34.

300 MHz RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,68 (s, 1H, intercambiable), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 6H), 6,94-6,91 (m, 2H), 5,28 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H).

Ejemplo 57 Sal sódica de 7,9-dicloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Esta es la sal sódica del compuesto preparado en el Ejemplo 47.

Se disolvió 7,9-dicloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]-quinolin-1,10-diona
(preparada como se describe en el Ejemplo 47, 375,6 mg, 0,925 mM) en agua (20 ml), que contenía hidróxido sódico 0,1N (9,25 ml, 0,925 mM) y metanol (4 ml), mediante turbulencia y sonicación. La disolución resultante se filtró a través de un filtro Gelman Glass Acrodisc (0,45 micrómetros), y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con isopropanol (10 ml), y la mezcla resultante se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con isopropanol (5 ml) y a continuación se secaron a alto vacío a 100ºC durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (310,4 mg, 79%), pf 369-370ºC.

Análisis para C_{19}H_{12}Cl_{2}N_{3}O_{3} \cdot 1,0 Na \cdot 1,70 H_{2}O \cdot 0,02 (CH_{3})_{2}CHOH.

Calculado: C, 50,32; H, 3,12; N, 9,08.

Encontrado: C, 50,20; H, 3,44; N, 9,21.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01-7,08 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

Ejemplos 58-81

Se presentan en la Tabla 1 adyacente a las páginas de fórmulas y esquemas antes de las reivindicaciones

Ejemplo 82 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-fluorobencil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió diciclohexilcarbodiimida (0,795 g, 3,85 mM) a una suspensión agitada de ácido 2-pirrolidinocarbamido-7-cloro-4-hidroxiquinolin-3-carboxílico (1,068 g, 3,3 mM) en tetrahidrofurano (60 ml), a temperatura ambiente. Se añadió inmediatamente a la suspensión anterior una disolución en tetrahidrofurano (20 ml) de N-t-butoxicarbonil-N'-2-fluorobencilhidrazina (1,10 g, 4,59 mM, preparada como se describe en 82c). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Al terminar el acoplamiento, la urea obtenida como subproducto se retiró a través de filtración a vacío. La purificación parcial mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido, empleando metanol al 5% en cloruro de metileno, daba la hidrazida deseada (1,67 g, 3,0 mM, 92%). Se añadió ácido metanosulfónico (9,0 ml, 139 mM) a la hidrazida suspendida en tetrahidrofurano (80 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y a continuación se vertió en agua con hielo (600 ml). El precipitado resultante se aisló, se secó y se trituró/sonicó con metanol (20 ml) y se aisló para dar, después de secar a vacío a 50ºC, 0,733 g (65,9%) del compuesto del título como un sólido blanquecino, pf > 300ºC;

MS (CI) 372 (M+H).

Análisis para C_{18}H_{11}N_{3}O_{3}FCl:

Calculado: C, 58,16; H, 2,98; N, 11,30.

Encontrado: C, 57,81; H, 3,20; N, 11,08.

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,68 (s, 1H, intercambiable), 11,96 (s, 1H, intercambiable), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,6 H_{2}), 7,15 - 7,32 (m, 4H), 5,17 (s, 2H).

a) El ácido 2-pirrolidinocarbamido-7-cloro-4-hidroxiquinolin-3-carboxílico de partida se preparó de la siguiente manera:

Se añadió gota a gota una disolución (20 ml) de un hidróxido potásico acuoso (882 mg, 15,75 mM) a una suspensión de 3-carbometoxi-2-pirrolidinocarbamido-7-cloro-4-hidroxiquinolina (2,52 g, 7,5 mM) en agua desionizada (40 ml). Al terminar la adición, la reacción se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la reacción se filtró para retirar una pequeña cantidad de material insoluble. El filtrado se acidificó a continuación hasta pH = 1, lo que daba un precipitado blanco. El sólido se aisló mediante filtración a vacío, se lavó con agua y se secó a 30ºC a vacío durante 16 horas. Esto proporcionaba el compuesto del título deseado (1,5 g, 64%) como un sólido blanco, pf = 225-8ºC;

MS (CI): 321 (M+H).

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7), 3,52-3,57 (m, 2H), 3,17-3,19 (m, 2H), 1,83-1,98 (m, 4H).

b) La 3-carbometoxi-2-pirrolidinocarbamido-7-cloro-4-hidroxiquinolina de partida se preparó de la siguiente manera:

Se añadió diciclohexilcarbodiimida (1,65 g, 8,0 mM) y pirrolidina (0,596 g, 8,4 mM) a una suspensión de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico (2,25 g, 8,0 mM) en tetrahidrofurano (20 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, tiempo después del cual la urea obtenida como subproducto se retiraba a través de filtración. El producto deseado se purificó a través de cromatografía en columna de desarrollo rápido, empleando metanol al 5% en cloroformo, para proporcionar el compuesto del título (2,52 g, 94,3%) como un sólido de color canela, pf = 215ºC;

MS (CI): 335 (M+H).

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 2H), 1,80-1,96 (m, 4H).

c) La N-t-butoxicarbonil-N'-2-fluorobencilhidrazina de partida se preparó de la siguiente manera:

Se añadió trietilamina (7,4 ml, 53,1 mM) a una mezcla de carbazato de t-butilo (17,84 g, 135 mM) y bromuro de 2-fluorobencilo (3,2 ml, 26,5 mM) en dimetilformamida (30 ml) calentada hasta 50ºC. Después de agitar a 50ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido, empleando éter dietílico:hexanos 1:1 como eluyente. Esto proporcionaba el compuesto del título (5,13 g, 80%) como un sólido blanco;

MS (CI): 241 (M+H).

300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,27 (br s, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 1H), 7,09-7,20 (m, 2H), 4,48 (br s, 1H), 3,87-3,94 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

Ejemplo 83 7-Cloro-1-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-4,10-diona

El compuesto del título se elaboró generalmente como se indica en el Ejemplo 14 usando precursores correspondientes apropiados para elaborar el compuesto del título, usando butanol en lugar de etanol. Además, el producto se aisló antes del tratamiento en metanol con ácido metanosulfónico.

Análisis para C_{17}H_{9}N_{4}O_{5}Cl:

Calculado: 53,07; H, 2,36; N, 11,02.

Encontrado: 53,55; H, 2,54; N, 10,94.

\newpage

RMN (DMSO-d_{6}): 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80-7,91 (m, 1H), 8,18-8,36 (m, 4H), 8,64 (s, 1H), 12,71 (br s, 1H), 13,36 (br s, 1H).

MS(CI): 385 (M+H).

p.f. (ºC): >250.

Ejemplo 84 7-Cloro-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

El compuesto del título se elaboró generalmente como se indica en el Ejemplo 15, usando precursores correspondientes apropiados para elaborar los compuestos listados.

Análisis para C_{17}H_{9}N_{3}O_{3}ClF:

Calculado: C, 53,57; H, 3,07; N, 14,56.

Encontrado: C, 53,55; H, 2,94; N, 14,44.

RMN (DMSO-d_{6}) 7,18-7,32 (m, 1H), 7,46-7,60 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 12,09 (br s, 1H), 12,92 (br s, 1H).

MS(CI): 358 (M+H).

p.f. (ºC): >250.

Los Ejemplos 85-94 se elaboraron generalmente como se indica en el Ejemplo 35 usando los precursores correspondientes apropiados. Los datos físicos y los rendimientos de la acilhidrazida precursora se presentan en la Tabla 2 en las páginas anteriores a las reivindicaciones.

Los Ejemplos 95-103 se elaboraron generalmente como se indica en el Ejemplo 80 usando los precursores correspondientes apropiados, con datos físicos y rendimientos de los precursores de 2-pirrolidinoquinolina presentados en la Tabla 3 antes de las reivindicaciones.

Ejemplo 104 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2,5-dihidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se dejó someter a reflujo una suspensión de 7-cloro-4-hidroxi-2-(2,5-dimetoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,5618 g, 1,4 mM) en 50 ml de ácido bromhídrico al 48%. Después de aproximadamente 45 minutos, la suspensión se convirtió en una disolución naranja. Después de 2 horas a reflujo el análisis por HPLC indicaba que la reacción era completa. Al enfriar, la disolución proporcionaba un precipitado que se retiró a través de filtración y se lavó con agua hasta que el lavado acuoso ya no era ácido. La disolución se disolvió a continuación en 4 ml de hidróxido de colina al 45% en metanol, y se filtró a través de un embudo Buchner fritado fino para retirar cualquier material en partículas. La acidificación con HCl concentrado proporcionaba un precipitado de color canela que se retiró a través de filtración. El sólido húmedo se disolvió en metanol y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto deseado (0,230 g, 44,3%) como un sólido de color canela.

Análisis para C_{17}H_{11}N_{3}O_{5}Cl \cdot 0,7 HBr:

Calculado: C, 47,55 H, 2,75 N, 9,78.

Encontrado: C, 47,85 H, 3,85 N, 9,70.

Ionización química: m+1: 372.

300 MHz RMN Protón (DMSO-d_{6}/TFA-d): 12,65 (br s, 1H, intercambiable), 8,2 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,74 (d, 1H), 6,70 (s, 1H).

Ejemplo 105 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-carboxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se dejó someter a reflujo durante un período de 5 horas una suspensión de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-cianofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,400 g, 1,04 mM) en 50 ml de KOH 1N, mientras la reacción se controlaba a través de HPLC. La suspensión inicial se convertía lentamente en una disolución amarilla. La conversión total en un nuevo material se efectuó después de 5 horas de reflujo según se juzgaba a través de HPLC. La disolución se enfrió hasta 0ºC, y se acidificó con HCl concentrado. Durante la acidificación se formó inmediatamente un precipitado y se retiró a través de filtración por succión. La torta filtrante amarilla se lavó con agua, y a continuación se suspendió en una disolución 1:1 de etanol:metanol, y el disolvente se retiró a vacío a 50ºC. Esto se repitió hasta que el polvo amarillo era un sólido que fluía libremente que proporcionaba, (0,400 g, 100%) del producto
deseado.

Análisis para C_{18}H_{10}N_{3}O_{5}Cl 2,7 HCl:

Calculado: C, 44,38 H, 2,87 N, 9,15.

Encontrado: C, 44,83 H, 2,65 N, 8,71.

Ionización química: m+1: 384.

300 MHz RMN Protón (DMSO-d_{6}/TFA-d): 13,04 (br s, 1H, intercambiable), 12,20 (br s, 1H intercambiable), 8,1 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 9,0 Hz) 7,465 (d, 1H).

Ejemplo 106 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (1,0328 g, 27,9 mM) a una disolución de 50 ml de HBr al 48%: ácido metanosulfónico 5:1. La suspensión resultante se calentó hasta 110ºC durante 3,5 horas. El análisis por HPLC proporcionaba una conversión total en un nuevo material. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró a través de un embudo Buchner. El sólido amarillo se lavó dos veces con porciones de 100 ml de agua destilada, seguido de 200 ml de una disolución 1:1 de THF: éter. El material se lavó a continuación con hexanos hasta que el sólido amarillo fluía libremente. Este sólido se dejó secar al aire durante 72 horas antes de someterlo a análisis. No se registró un porcentaje de rendimiento para esta reac-
ción.

Análisis para C_{17}H_{9}N_{3}O_{4}Cl_{2} \cdot 2,3 HBr:

Calculado: C, 35,43 H, 1,97 N, 7,29.

Encontrado: C, 35,40 H, 1,95 N, 6,85.

Ionización química: m+1: 390.

300 MHz RMN Protón (DMSO-d_{6}/TFA-d): 8,08 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8,73 Hz), 6,8 (d, 2H, J = 8,73).

Ejemplo 107 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-carboxamidofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se puso 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-cianofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,2040 g,
0,558 mM) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. Esta se disolvió en 6 ml de H_{2}SO_{4} y se calentó hasta 50ºC. La disolución caliente se vertió a continuación sobre 10,0 g de hielo triturado, produciendo un sólido amarillo. El sólido se retiró de la disolución acuosa a través de filtración con succión, y se lavó con 60 ml de agua destilada seguido de 30 ml de NaHCO_{3} 0,1N. La pasta amarilla resultante se suspendió en etanol:metanol 1:1, y el disolvente se retiró a vacío hasta que el sólido fluía libremente. El lavado adicional con 60 ml de metanol, seguido de 200 ml de THF, proporcionaba un sólido amarillo que fluía libremente. Después del secado al aire adicional (0,187 g, 87,7%) el producto deseado se recuperaba como un sólido amarillo.

Análisis para C_{18}H_{11}N_{4}O_{4}Cl \cdot 1,3 H_{2}SO_{4}:

Calculado: C, 42,37 H, 2,68 N, 10,98.

Encontrado: C, 42,75 H, 3,10 N, 10,61.

FAB: m+1: 277,2, 257,1, 299,1, 383,1.

300 MHz RMN Protón (DMSO-d_{6}/TFA-d): 8,23 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,49 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,49), 7,465 (d, J = 8,49 Hz).

Ejemplo 108 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-tetrazolfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-cianofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,5 g, 1,37 mM), seguido de trietilamina (0,206 g, 1,57 mM) y azida sódica (0,534 g, 8,22 mM), a 10 ml de NMP. Esta suspensión se agitó vigorosamente, y se calentó hasta 170ºC durante un período de 6 horas. En este momento el análisis por HPLC indicaba que la reacción era completa. La disolución se dejó enfriar y empezó a formarse un precipitado. Se añadió éter dietílico a la suspensión enfriada hasta que no se observaba más precipitación. El sólido se retiró a través de filtración con succión, y se lavó con éter hasta que el sólido era un polvo de color canela que fluía libremente. Este se suspendió a continuación en 100 ml de HCl 1N para retirar cualquier azida sódica e hidrocloruro de trietilamina en exceso. El sólido se retiró a través de filtración, y se lavó con una disolución de metanol:eter 1:1 hasta que el sólido de color canela era un polvo que fluía libremente. Después del secado al aire adicional, se recuperaban 0,552 g (99,1%) del producto deseado.

Análisis para C_{18}H_{11}N_{4}O_{4}Cl \cdot 2,4 H_{2}O:

Calculado: C, 47,93 H, 3,30 N, 21,73.

Encontrado: C, 47,36 H, 3,32 N, 10,57.

FAB: m+1: 277,2, 257,1.

300 MHz RMN Protón (DMSO-d_{6}): 12,10 (br s, 1H intercambiable) 8,19-8,12 (m, 4H), 8,065 (s, 1H), 7,85 (d, 3H, J = 9,00 Hz).

Ejemplo 109 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-N,N-dietilcarboxamido-fenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se suspendió 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-carboxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,3436 g, 0,897 mM) en 20 ml de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió SOCl_{2} (0,13 ml, 1,79 mM) a esta suspensión. Esta se calentó a continuación hasta reflujo durante un período de 60 minutos, punto en el cual se añadió 1 ml de DMF. Durante la adición de la DMF la suspensión se convirtió instantáneamente en una disolución de color amarillo claro que finalmente se convirtió de nuevo en una suspensión amarilla después de 5 minutos. El THF se retiró a presión reducida, y se añadieron 10 ml de DMF a temperatura ambiente. La disolución naranja oscuro resultante se enfrió hasta -10ºC. Se añadió a esto dietilamina (0,27 ml, 2,69 mM). Inmediatamente, durante la adición de la dietilamina, se formaba un precipitado rojo oscuro. Esta suspensión se mantuvo fría mientras se añadían lentamente 50 ml de HCl 1N junto con 50 ml de NaCl saturado produciendo un precipitado amarillo. El precipitado se retiró a través de filtración y se lavó con 200 ml de agua seguido de 1000 ml de éter. El lavado adicional con eter:metanol 4:1 proporcionaba un sólido que fluía libremente. Después del secado al aire adicional se obtuvo el producto deseado (0,1485 g, 38,1%) como un sólido amarillo.

Análisis para C_{22}H_{19}N_{4}O_{4}Cl \cdot 1,7 HCl:

Calculado: C, 52,75 H, 4,16 N, 11,18.

Encontrado: C, 52,63 H, 4,45 N, 10,85.

Ionización química: m+1: 439.

300 MHz RMN Protón (DMSO-d_{6}/TFA-d): 12,90 (br s, 1H intercambiable), 12,08 (br s, 1H intercambiable), 8,21 (s, 1H, J = 9,00), 8,11 (s, 1H), 87,67 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,48-7,46 (m, 3H, J = 6,15), 3,47-3,25 (br m, 4H), 1,15 (br s, 6H).

Ejemplo 110 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-carboximetilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-carboxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,30 g, 0,785 mM) a 50 ml de metanol absoluto. Se añadieron dos gotas de H_{2}SO_{4} concentrado a esa suspensión blanca, y se dejó que la suspensión se sometiera a reflujo mientras la reacción se controlaba a través de HPLC durante un período de 26 horas. Se dejó que la suspensión se enfriara hasta temperatura ambiente, después de lo cual la suspensión se diluyó con 100 ml de éter proporcionando un precipitado adicional. El precipitado se retiró a través de filtración con succión y se lavó con 50 ml de eter:metanol 7:1. Después de secar al aire se obtuvo el producto deseado (0,327 g, 100%) como un sólido blanco.

Análisis para C_{19}H_{12}N_{3}O_{5}Cl \cdot 1,5 HCl:

Calculado: C, 50,43 H, 3,01 N, 9,21.

Encontrado: C, 50,91 H, 3,60 N, 9,36.

Ionización química: m+1: 398.

300 MHz RMN Protón (DMSO-d_{6}/TFA-d): 8,15 (d, 1H, J = 9,00), 8,05 (d, 3H), 7,75 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,47 (d, 1H, J =9,00), 3,87 (s, 3H).

Ejemplo 111 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxooxazolidin-1-iletil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se lavó con hexano seco hidruro sódico, 60% en aceite mineral (150 mg, 3,75 mM), y se suspendió en dimetilformamida (20 ml). Se añadió en porciones durante 15 minutos a temperatura ambiente 4,4-dimetiloxazolidin-2,5-diona (580 mg, 4,5 mM). La mezcla resultante se agitó 15-20 minutos a temperatura ambiente. En este punto se añadió la 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-bromoetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona, y la mezcla de reacción se calentó rápidamente hasta 150ºC. Después de aproximadamente 3 horas a esta temperatura, el calor se retiró y la mezcla de reacción se vertió en HCl 1N enfriado con hielo (100 ml). Esta mezcla se agitó aproximadamente 5-10 minutos y se filtró por succión. La torta filtrante se lavó con agua y éter, y a continuación se secó a vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco (280 mg = 67%).

Ejemplo 112 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metil-2-hidroxi-propionamido-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]-quinolin-1,10-dio-na

Se suspendió en agua (30 ml), a temperatura ambiente, la 7-cloro-4-hidroxi-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxooxazolidin-1-iletil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (400 mg, 0,95 mM) de partida. A esto se añadió NaOH 1N (2,0 ml). Resultaba una disolución transparente, que se calentó hasta 50ºC durante 2 horas. En este momento, se añadió HCl 1,2N (5 ml). La mezcla se agitó otros 30 minutos a 50ºC, y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se recuperó mediante filtración un precipitado blanco y se secó para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (330 mg = 89%).

Ejemplo 113 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metiltioetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió en una porción 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-bromoetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona como un polvo seco a una suspensión de NaSCH_{3} (230 mg, 3,2 mM) en dimetilformamida (20 ml). Esta mezcla se calentó hasta reflujo suave durante aproximadamente 3 horas. En este punto, el calor se retiró y la mezcla de reacción se vertió en HCl 1,2N enfriado con hielo (100 ml), y se agitó aproximadamente una hora. El precipitado resultante se filtró a vacío y se lavó con agua y éter, y a continuación se secó a vacío a 50ºC para dar 330 mg (91%) de un polvo blanquecino. pf = 275-277ºC;

MS: 338(M+1).

RMN: 2,11(s, 3H), 2,79 (t, 2H, j = 7,13), 4,09 (t, 2H, j = 7,08), 7,42 (dd, 1H, J1 = 8,59, J2 = 1,6), 8,57 (d, 1H, J = 1,77), 8,13 (d, 1H, J = 8,64), 11,8 (brs, 1H), 12,64 (brs, 1H).

Ejemplo 114 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metilsulfoniletil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió OXONE, un compuesto de monopersulfato (250 mg, 1,0 mM) disuelto en agua (1 ml), a una disolución de 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metiltioetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona (0,11 g, 0,33 mM) en metanol (5mL), estando a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas.

Se añadió agua (10 ml), y la mezcla de reacción se filtró. El producto en bruto se agitó de nuevo con agua caliente para retirar completamente el oxidante. La filtración y el secado a vacío daban el producto analíticamente puro como un sólido blanco. Aislados 95 mg, 75%.

Ejemplo 115 7-Cloro-4-hidroxi-2-(tiofen-2-ilmetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona

Se añadió diisopropilcarbodiimida (0,84 ml, 5,4 mM) a una disolución de carbazato de 2-(tiofen-2-ilmetil)-t-butilo (1,0 g, 4,4 mM) y 2-pirrolamido-3-carboxi-7-cloroquinolin-4-ona (1,2 g, 3,6 mM) en tetrahidrofurano (75 ml), agitado a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, a continuación se filtró por succión en un segundo matraz de reacción. Se añadió ácido metanosulfónico (12 ml, 185 mM) al filtrado (agitado a temperatura ambiente). La disolución resultante se agitó 17 horas a temperatura ambiente. Los análisis por TLC en este momento indicaban la reacción completa. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (200 ml). Esta suspensión se agitó aproximadamente 15 minutos y se filtró. La torta filtrante se lavó con agua y éter, y a continuación se secó a vacío para dar el compuesto deseado analíticamente puro (1,1 g, 84%).

Los datos físicos para los Ejemplos 111-144 se presentan en las Tablas 4-8 antes de las reivindicaciones.

Los alquil (C1-6)amino-compuestos se hacen reaccionar fácilmente con cloruros de benzoílo para formar las alquilbenzamido-PQD. Por ejemplo, R^{1}, como el derivado de 2-etilbenzamida, se preparó y era activo como un antagonista de receptor de glicina.

Ejemplo 145

Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo según se ilustra en cualquiera de los ejemplos previos, (denominado en lo sucesivo aquí "compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:

(a) Comprimido
	mg/comprimido
Compuesto X	50,0
Manitol, USP	223,75
Croscarmelosa sódica	6,0
Almidón de Maíz	15,0
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), USP	2,25
Estearato magnesico	3,0
(b) Cápsula
Compuesto X	10,0
Manitol, USP	488,5
Croscarmelosa sódica	15,0
Estearato magnesico	1,5

Las formulaciones anteriores pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos pueden revestirse entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Ejemplo 146

Este es un ejemplo de una formulación adecuada para uso parenteral, elaborada con el compuesto del Ejemplo 2:

Formulación Parenteral:	mg/ml
Compuesto	10,0
Meglumina 19,5
Dextrosa, anhidra	39,5
Agua estéril para inyección c.s. hasta	1 ml

La disolución se preparó mediante medidas convencionales bien conocidas en el campo farmacéutico. Las formulaciones generales de esta clase de compuestos y sus sales, distintas que para los compuestos acilados, pueden prepararse solubilizando el compuesto activo en una disolución acuosa de meglumina (N-metil-glucamina) que contiene una cantidad equimolar o, si la solubilización es difícil, un exceso molar de meglumina, con relación al Compuesto. Las sales de colina se prefieren para uso en la elaboración de las formulaciones. Excipientes tales como dextrosa pueden añadirse para ajustar la osmolalidad de la formulación. Se añade agua para inyección para llevar la disolución hasta el volumen final. Alternativamente, pueden usarse otras bases de amina, tales como trometamina o 1-arginina, para solubilizar el compuesto activo.

Ejemplo 147

Se elabora una formulación como en el Ejemplo 146, excepto que se usa la sal de colina del Compuesto X en lugar del compuesto del Ejemplo 2.

Ejemplo 148

Se elabora una formulación que comprende una disolución acuosa al 5% de dextrosa llevada hasta 10 mg/ml en la sal de colina del Compuesto X.

Se considera que los ejemplos previos no son limitativos, y así los compuestos de fórmula I o I' (o II o III) y las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos pueden usarse para tratar y/o prevenir la apoplejía y otras enfermedades a las que se hace referencia aquí. Los siguientes esquemas y fórmulas se presentan para clarificar cómo elaborar los compuestos de la invención. Los compuestos representados en los Ejemplos 5, 7, 9, 16, 18 y 20 eran inactivos en el ensayo de receptor de glicina in vitro, y se excluyen específicamente de los compuestos de fórmula I o III.

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Fórmulas

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Fórmulas (continuación)

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Esquema 1 y 2

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Esquema 3 y 4

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Esquema 5

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Esquema 6

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Esquema 7

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Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula II o sales o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo:

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en la que

Z se selecciona de O, S o NH, o, cuando el anillo B se tautomeriza en N o el anillo B se reduce, el grupo Z puede seleccionarse de H, OH, SH o NH_{2},

el anillo A se elige de un anillo de 5 ó 6 miembros, aromático o heteroaromático, condensado en orto, seleccionado de fenilo, piridilo, furilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o multi-sustituido en un átomo de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), -O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'', o SO_{m}R'; un grupo heterocíclico, NR'COR'', COR'', NR'CO_{2}R'', CO_{2}R', CONR'R'';

R^{1} se selecciona de -(CH_{2})_{n}L en el que L es M;

M es

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos de -O-alquilo (C1-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -O(alquil (C0-6))fenilo, -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, oxi-alquil (C1-6)oxi que puede formar un anillo cíclico enlazado al anillo de fenilo de un modo orto, ariloxi-alquil (C1-4)oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', -(alquil (C1-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -(perfuoroalquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi), -(alquil (C1-4))oxi-(alquilo (C1-4), -O-(alquil (C1-4))-COOR', -(alquil (C1-4))-NR'R'', -(alquil (C1-4))-OR', -NR'(CH_{2})_{q}COOR' en el que q es 1-4, -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -SO_{m}-(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4));

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterociclo de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, o benzoderivados arílicos o heteroarílicos del mismo, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m}), con la condición de que un nitrógeno heterocíclico no puede estar enlazado a un nitrógeno del sistema anular tricíclico de la fórmula I;

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol o isotiazol (y versiones oxidadas de los mismos seleccionadas de SO_{m} en el que m es 0-2), piridazina, pirimidina, pirazina, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol u oxadiazol o triazina, o aquellos grupos que contienen cuatro heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n se elige de 0-6 con la condición de que n sea mayor que cero;

R se selecciona de H o alquilo (C1-4);

R' y R'' se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-4) en que el alquilo incluye alquenilo (C2-4) y alquinilo (C2-4); cicloalquilo (C3-6), fenil-alquilo (C0-4), heterociclo-alquilo (C0-4) o heteroaril-alquilo (C0-4), en el que el fenilo o el heterociclo o el heteroarilo es como se define anteriormente, y cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halo, H, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), fenilo, NO_{2}, CN, CF_{3}, OH, O-alquilo (C1-4), NR'R''SO_{m}R' o SO_{2}NR'R'', en los que NR'R'' puede formar opcionalmente un anillo de N-alquil (C1-3)-oxialquilo (C2-3) con N;

m se elige de 0-2;

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

Z se selecciona de:

O, S o NH;

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros, aromático o heteroaromático, condensado, seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R';

R^{1} es -(CH_{2})_{n}L en el que

L se elige de:

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos de -O-alquilo (C1-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -O(alquil (C0-6))fenilo, -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, oxi-alquil (C1-6)oxi que puede formar un anillo cíclico enlazado al anillo de fenilo de un modo orto, ariloxi-alquil (C1-4)oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', -(alquil (C1-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -(perfuoroalquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi), -(alquil (C1-4))oxi-(alquilo (C1-4), -O-(alquil (C1-4))-COOR', -(alquil (C1-4))-NR'R'', -(alquil (C1-4))-OR', -NR'(CH_{2})_{q}COOR' en el que q es 1-4, -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)) o -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4));

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterocíclico de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral de C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m}); en el que los grupos heterocíclicos pueden seleccionarse de, por ejemplo, 2-pirrolidinona, piperazina, oxazolidona, 2,5-oxazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona, 2,4-tiazolidindiona o succinimida; arilo o benzo- o heteroarilbenzo-derivados del mismo (3,4-piridindicarboximida, -1-ftalimido, anhídrido isatoico, sulfimida ortobenzoica), no sustituidos o mono-, bi- o tri-sustituidos con alquilo o sustituyentes aromáticos que incluyen -halo, -alquilo (C1-6), -OH, alcoxi (C1-6), fenilo, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, SO_{m}R', NH(alquilo (C1-4)) o N(alquilo (C1-4))_{2};

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol, oxadiazol, o aquellos grupos que contienen 4 heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n es 0-3, con la condición de que n sea mayor que cero; R, R', R'' y m son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

Z se selecciona de:

O, S o NH;

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros, aromático o heteroaromático, condensado, seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R';

R^{1} es -(CH_{2})_{n}L en el que

L se elige de:

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos de -O-alquilo (C1-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -O(alquil (C0-6))fenilo, -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, oxi-alquil (C1-6)oxi que puede formar un anillo cíclico enlazado al anillo de fenilo de un modo orto, ariloxi-alquil (C1-4)oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', -(alquil (C1-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -(perfuoroalquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi), -(alquil (C1-4))oxi-(alquilo (C1-4), -O-(alquil (C1-4))-COOR', -(alquil (C1-4))-NR'R'', -(alquil (C1-4))-OR', -NR'(CH_{2})_{q}COOR' en el que q es 1-4, -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)) o -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4));

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol, oxadiazol, o aquellos grupos que contienen 4 heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

R, R', R'' y m son como se definen en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:

Z se selecciona de:

O, S o NH;

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros, aromático o heteroaromático, condensado, seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R';

R^{1} es -(CH_{2})_{n}L en el que

L se elige de:

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos de -O-alquilo (C1-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -O(alquil (C0-6))fenilo, -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, oxi-alquil (C1-6)oxi que puede formar un anillo cíclico enlazado al anillo de fenilo de un modo orto, ariloxi-alquil (C1-4)oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', -(alquil (C1-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -(perfuoroalquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi), -(alquil (C1-4))oxi-(alquilo (C1-4), -O-(alquil (C1-4))-COOR', -(alquil (C1-4))-NR'R'', -(alquil (C1-4))-OR', -NR'(CH_{2})_{q}COOR' en el que q es 1-4, -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)) o -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4));

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterocíclico de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral de C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m}); en el que los grupos heterocíclicos pueden seleccionarse de, por ejemplo, 2-pirrolidinona, piperazina, oxazolidona, 2,5-oxazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona, 2,4-tiazolidindiona o succinimida; arilo o benzo- o heteroarilbenzo-derivados del mismo (3,4-piridindicarboximida, -1-ftalimido, anhídrido isatoico, sulfimida ortobenzoica), no sustituidos o mono-, bi- o tri-sustituidos con alquilo o sustituyentes aromáticos que incluyen -halo, -alquilo (C1-6), -OH, alcoxi (C1-6), fenilo, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, SO_{m}R', NH(alquilo (C1-4)) o N(alquilo (C1-4))_{2};

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol, oxadiazol, o aquellos grupos que contienen 4 heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n es 1; R, R', R'' y m son como se definen en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

Z se selecciona de:

O, S o NH;

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros, aromático o heteroaromático, condensado, seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R';

R^{1} es -(CH_{2})_{n}L en el que

L se elige de:

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos de -O-alquilo (C1-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -O(alquil (C0-6))fenilo, -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, oxi-alquil (C1-6)oxi que puede formar un anillo cíclico enlazado al anillo de fenilo de un modo orto, ariloxi-alquil (C1-4)oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', -(alquil (C1-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -(perfuoroalquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi), -(alquil (C1-4))oxi-(alquilo (C1-4), -O-(alquil (C1-4))-COOR', -(alquil (C1-4))-NR'R'', -(alquil (C1-4))-OR', -NR'(CH_{2})_{q}COOR' en el que q es 1-4, -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi- (alquilo (C1-4)) o -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4));

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterocíclico de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral de C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m}); en el que los grupos heterocíclicos pueden seleccionarse de, por ejemplo, 2-pirrolidinona, piperazina, oxazolidona, 2,5-oxazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona, 2,4-tiazolidindiona o succinimida; arilo o benzo- o heteroarilbenzo-derivados del mismo (3,4-piridindicarboximida, -1-ftalimido, anhídrido isatoico, sulfimida ortobenzoica), no sustituidos o mono-, bi- o tri-sustituidos con alquilo o sustituyentes aromáticos que incluyen -halo, -alquilo (C1-6), -OH, alcoxi (C1-6), fenilo, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, SO_{m}R', NH(alquilo (C1-4)) o N(alquilo (C1-4))_{2};

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol, oxadiazol, o aquellos grupos que contienen 4 heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n es 2; R, R', R'' y m son como se definen en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

Z se selecciona de:

O, S o NH;

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros, aromático o heteroaromático, condensado, seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R';

R^{1} es -(CH_{2})_{n}L en el que

L se elige de:

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos de -O-alquilo (C1-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -O(alquil (C0-6))fenilo, -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, oxi-alquil (C1-6)oxi que puede formar un anillo cíclico enlazado al anillo de fenilo de un modo orto, ariloxi-alquil (C1-4)oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', -(alquil (C1-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -(perfuoroalquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi), -(alquil (C1-4))oxi-(alquilo (C1-4), -O-(alquil (C1-4))-COOR', -(alquil (C1-4))-NR'R'', -(alquil (C1-4))-OR', -NR'(CH_{2})_{q}COOR' en el que q es 1-4, -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)) o -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4));

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterocíclico de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral de C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m}); en el que los grupos heterocíclicos pueden seleccionarse de, por ejemplo, 2-pirrolidinona, piperazina, oxazolidona, 2,5-oxazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona, 2,4-tiazolidindiona o succinimida; arilo o benzo- o heteroarilbenzo-derivados del mismo (3,4-piridindicarboximida, -1-ftalimido, anhídrido isatoico, sulfimida ortobenzoica), no sustituidos o mono-, bi- o tri-sustituidos con alquilo o sustituyentes aromáticos que incluyen -halo, -alquilo (C1-6), -OH, alcoxi (C1-6), fenilo, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, SO_{m}R', NH(alquilo (C1-4)) o N(alquilo (C1-4))_{2};

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol, oxadiazol, o aquellos grupos que contienen 4 heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n es 3; R, R', R'' y m son como se definen en la reivindicación 1.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

Z se selecciona de:

O, S o NH;

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros, aromático o heteroaromático, condensado, seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R';

R^{1} es -(CH_{2})_{n}L en el que

L se elige de:

fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos de -O-alquilo (C1-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -O(alquil (C0-6))fenilo, -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, oxi-alquil (C1-6)oxi que puede formar un anillo cíclico enlazado al anillo de fenilo de un modo orto, ariloxi-alquil (C1-4)oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', -(alquil (C1-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -(perfuoroalquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi), -(alquil (C1-4))oxi-(alquilo (C1-4), -O-(alquil (C1-4))-COOR', -(alquil (C1-4))-NR'R'', -(alquil (C1-4))-OR', -NR'(CH_{2})_{q}COOR' en el que q es 1-4, -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)) o -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4));

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterocíclico de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral de C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m}); en el que los grupos heterocíclicos pueden seleccionarse de, por ejemplo, 2-pirrolidinona, piperazina, oxazolidona, 2,5-oxazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona, 2,4-tiazolidindiona o succinimida; arilo o benzo- o heteroarilbenzo-derivados del mismo (3,4-piridindicarboximida, -1-ftalimido, anhídrido isatoico, sulfimida ortobenzoica), no sustituidos o mono-, bi- o tri-sustituidos con alquilo o sustituyentes aromáticos que incluyen -halo, -alquilo (C1-6), -OH, alcoxi (C1-6), fenilo, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, SO_{m}R', NH(alquilo (C1-4)) o N(alquilo (C1-4))_{2};

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol, oxadiazol, o aquellos grupos que contienen 4 heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n es 4; R, R', R'' y m son como se definen en la reivindicación 1.

8. Un compuesto de fórmula XV

58

en la que:

Z se selecciona de:

O, S o NH;

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros, aromático o heteroaromático, condensado, seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R', un grupo heterociclo, NR'COR'', COR'', NR'CO_{2}R', CO_{2}R', CONR'R'';

X es halógeno; y

n es 1-4; R, R', R'' y m son como se definen en la reivindicación 1.

9. Un compuesto de fórmula XVII'

59

en la que:

R es H o Bn

Z se selecciona de:

O, S o NH;

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros, aromático o heteroaromático, condensado, seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R', un grupo heterociclo, NR'COR'', COR'', NR'CO_{2}R', CO_{2}R' o CONR'R'';

R^{1} se selecciona de -(CH_{2})_{n}L en el que L es M;

M es

fenilo o fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos de -O-alquilo (C1-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -O(alquil (C0-6))fenilo, -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, oxi-alquil (C1-6)oxi que puede formar un anillo cíclico enlazado al anillo de fenilo de un modo orto, ariloxi-alquil (C1-4)oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', -(alquil (C1-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -(perfuoroalquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi), -(alquil (C1-4))oxi-(alquilo (C1-4), -O-(alquil (C1-4))-COOR', -(alquil (C1-4))-NR'R'', -(alquil (C1-4))-OR', -NR'(CH_{2})_{q}COOR' en el que q es 1-4, -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -SO_{m} (alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4));

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterociclo de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, o benzoderivados arílicos o heteroarílicos del mismo, en el que el N en el heterociclo esta opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral de C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m});

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol o isotiazol (y versiones oxidadas de los mismos seleccionadas de SO_{m} en el que m es 0-2), piridazina, pirimidina, pirazina, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol u oxadiazol o triazina, o aquellos grupos que contienen cuatro heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n se escoge de 1-4;

R se selecciona de H o alquilo (C1-4) o Bz;

R' y R'' se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-4) en que el alquilo incluye alquenilo (C2-4) y alquinilo (C2-4); cicloalquilo (C3-6), fenil-alquilo (C0-4), heterociclo-alquilo (C0-4) o heteroaril-alquilo (C0-4), en el que el fenilo o el heterociclo o el heteroarilo es como se define anteriormente, y cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halo, H, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), fenilo, NO_{2}, CN, CF_{3}, OH, O-alquilo (C1-4), NR'R'' SO_{m}R' o SO_{2}NR'R'', en los que NR'R'' puede formar opcionalmente un anillo de N-alquil (C1-3)-oxialquilo (C2-3) con N;

m se elige de 0-2;

10. Un compuesto de fórmula XIX o XX

60

en las que:

R' y R'' juntos forman un anillo cíclico con N;

R es terc-butilo o un sustituyente alquilo voluminoso;

Z se selecciona de O, S o NH, o, cuando el anillo B se tautomeriza en N o el anillo B se reduce, el grupo Z puede seleccionarse de H, OH, SH o NH_{2},

el anillo A se elige de un anillo de cinco o seis miembros, aromático o heteroaromático, condensado, seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo o tienilo, no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con R^{4}, en el que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-4), NO_{2}, CN, perfluoroalquilo (C1-3), OH, OCF_{3}, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), O-alquilo (C1-4), NR'R'', SO_{2}NR'R'' o SO_{m}R', o un grupo heterociclo, NR'COR'', COR'', NR'CO_{2}R', CO_{2}R' o CONR'R'';

R^{1} se selecciona de -(CH_{2})_{n}L en el que L es M;

M es

fenilo o fenilo o benzoderivados del mismo, y no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos de -O-alquilo (C1-4), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquinilo (C2-4), -O(alquil (C0-6))fenilo, -OH, -halo, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -alquil (C1-4)-CF_{3}, -NH(CO)R', -alquilo (C1-4), -NR'R'', -CO_{2}R', -CONR'R'', -SO_{m}R', -SO_{2}NR'R'', alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)oxi-, oxi-alquil (C1-6)oxi que puede formar un anillo cíclico enlazado al anillo de fenilo de un modo orto, ariloxi-alquil (C1-4)oxi-alquilo (C1-4), alquil (C1-6)oxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, hidroxi-alquil (C1-6)-oxi-alquil (C1-6)oxi-, -O(alquil (C1-6))-NR'R'', -NR'(alquil (C1-6))-NR'R'', -(alquil (C1-6))-NR'R'', -O-perfluoroalquilo (C1-4), -(perfuoroalquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-6)oxi), -NR'(alquil (C1-6)hidroxi), -(alquil (C1-4))oxi-(alquilo (C1-4), -O-(alquil (C1-4))-COOR', -(alquil (C1-4))-NR'R'', -(alquil (C1-4))-OR', -NR'(CH_{2})_{q}COOR' en el que q es 1-4, -SO_{m}(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -SO_{m} (alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4)), -NR'(alquil (C1-4))-oxi-(alquil (C1-4))-oxi-(alquilo (C1-4));

heterociclo en el que el heterociclo se selecciona de un anillo heterociclo de cinco y/o seis y/o siete miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, N o S, o benzoderivados arílicos o heteroarílicos del mismo, en el que el N en el heterociclo está opcionalmente sustituido con R', y un átomo de carbono o nitrógeno en el heterociclo puede estar sustituido con R o R', o un átomo de carbono puede estar disustituido para formar un grupo espiral C5-C7, o un átomo de carbono o un átomo de azufre puede estar sustituido con O para formar un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo (SO_{m});

heteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona de especies aromáticas no sustituidas o sustituidas, y benzoderivados de las mismas, incluyendo piridilo, tienilo, furanilo, o aquellos grupos que contienen dos heteroátomos seleccionados de N, O o S, tales como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol o isotiazol (y versiones oxidadas de los mismos seleccionadas de SO_{m} en el que m es 0-2), piridazina, pirimidina, pirazina, o aquellos grupos que contienen tres heteroátomos elegidos de N, O o S, tales como triazol u oxadiazol o triazina, o aquellos grupos que contienen cuatro heteroátomos, tales como tetrazol, en el que el N en el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con R, y los sustituyentes aromáticos sustituidos incluyen sustituyentes aromáticos típicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, halo o ciano, y el grupo heteroarilo está enlazado a -(CH_{2})_{n} a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el grupo heteroarilo;

n se escoge de 0-4, con la condición de que n sea mayor que cero;

R se selecciona de H o alquilo (C1-4);

R' y R'' se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-4) en que el alquilo incluye alquenilo (C2-4) y alquinilo (C2-4); cicloalquilo (C3-6), fenil-alquilo (C0-4), heterociclo-alquilo (C0-4) o heteroaril-alquilo (C0-4), en el que el fenilo o el heterociclo o el heteroarilo es como se define anteriormente, y cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halo, H, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), fenilo, NO_{2}, CN, CF_{3}, OH, O-alquilo (C1-4), NR'R'' SO_{m}R' o SO_{2}NR'R'', en el que NR'R'' puede formar opcionalmente un anillo de N-alquil (C1-3)-oxialquilo (C2-3) con N;

m se elige de 0-2;

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo:

2-Bencil-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino-[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(2-fluorobencil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(pentafluorobencil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-2-(2-cianobencil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-2-(3-clorobencil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-2-(3,5-ditrifluorometilbencil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metilbencil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(4-trifluorometilbencil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-2-(4-cianobencil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-2-(2-fluorobencil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(3-fenilpropil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona; y

7-cloro-4-hidroxi-2-(tiofen-2-il-metil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(furan-2-il-metil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(tiofen-3-il-metil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona; y

7-cloro-4-hidroxi-2-(furan-3-il-metil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo:

7-cloro-4-hidroxi-2-(2-ftalimidoetil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-[2-(4-fenilpiperazino)etil]-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(2-fenetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-[2-(4-metoxianilino)etil]-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

\newpage

7-cloro-4-hidroxi-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxooxazolidin-1-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(succinimid-1-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(5-metil-5-fenil-2,4-dioxoimidazo-3-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-
1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(1-metil-2,4-dioxoimidazo-3-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazo-3-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-
diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(imidazo-3-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(5,5-difenil-2,4-dioxoimidazo-3-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(2,5-dioxotiazolidin-1-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(1,3-dioxopiridino[2,3-c]pirrolidin-2-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-
1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(O-benzoicsulfimid-2-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(5,5-hexametilen-2,5-dioxo-oxazolidin-1-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(1,2,4-triazol-2-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(1,2,3-triazol-2-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(5-fenil-2,5-dioxooxazolidin-1-il-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(1-hidroxiciclohexilcarboxamido-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxi-2,2-difenilacetamido-etil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]-quinolin-1,10-dio-
na;

7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metil-2-hidroxibutiramidoetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de cualquier compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para tratar la apoplejía o convulsiones epilépticas o enfermedades o trastornos asociados con el aflujo excesivo de iones de calcio en el cerebro.

15. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en medicina.

17. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

(a)

tratar un compuesto de fórmula V o XIV

61

con un ácido seleccionado de un ácido alquil(C1-4) (inferior)-sulfónico, en un disolvente orgánico adecuado; o

(b)

tratar un compuesto de fórmula IV'

62

con una alquilaril- o alquilheteroarilhidrazina en un disolvente polar y un ácido suave; o

(c)

tratar un compuesto de fórmula VI'

63

en la que Y se selecciona de -OH, -SH o NHR, en el que R es alquilo (C1-4), con un reactivo seleccionado de (i) R^{2}NC(0)Cl; o (ii) RC(0)X; o (iii) R0C(0)Cl; o (iv) HBr/NaCN/H_{2}O o ROH; o (v) RNCO o R'R'NC(0)Cl u otro grupo electrófilo como se señala aquí, para formar, en particular, un compuesto de fórmula XXI;

64

(d)

tratar un compuesto de fórmula XV

65

en la que X es halógeno, con un reaccionante nucleófilo seleccionado de heterociclo- o benzo- o heteroarilbenzo-derivados del mismo; o

(e)

tratar un compuesto de fórmula XXII

66

con una hidrazina sustituida, en un disolvente orgánico, en las condiciones apropiadas, para formar un compuesto de fórmula XVII

67

(f)

tratar un compuesto de fórmula XVIII

68

con un reactivo de acoplamiento, seleccionado de una diimida, con una hidrazina disustituida de la fórmula R^{1}-NHNHC(0)Ot-butilo, en un disolvente orgánico en presencia de un ácido apropiado; o

(g)

tratar adicionalmente un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto contiene un anillo de fenilo sustituido con un grupo o grupos metoxi, con un ácido para formar un sustituyente o sustituyentes fenólicos, o tratar adicionalmente un compuesto de fórmula II, en el que el compuesto es una forma no salina, con una base farmacéuticamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente aceptable, o tratar adicionalmente un compuesto de fórmula II, en el que el compuesto contiene un anillo de fenilo sustituido con un grupo o grupos ciano, con (i) una base para formar un sustituyente o sustituyentes de ácido carboxílico, o (ii) un ácido para formar un sustituyente de amida, o (iii) una azida para formar un sustituyente de tetrazol, en el que el resto de ácido carboxílico puede tratarse adicionalmente con un agente halogenante y una amina sustituida de fórmula HNR'R'' para formar un sustituyente de amida sustituida, o el resto de ácido carboxílico puede tratarse adicionalmente con un alcohol (C1-6) en presencia de un ácido para formar un sustituyente de éster (C1-6); o

(h)

tratar adicionalmente un compuesto de fórmula II, en el que el compuesto contiene una oxazolidindiona, con una base en disolución acuosa para formar un sustituyente amidoalcohol como W fuera de la cadena de carbonos (CH_{2})_{n} con n igual a 1-4; o

(i)

tratar adicionalmente un compuesto de fórmula II, en el que el compuesto contiene un resto de sulfuro, con un agente oxidante, bajo las condiciones apropiadas, para formar un resto SO o SO_{2}.

18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, para producir un compuesto de fórmula II, en el que dicho compuesto se selecciona de:

7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metiltioetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1-10-diona;

7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metil-2-hidroxipropionamidoetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona; y

7-cloro-4-hidroxi-2-(furan-2-ilmetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona;

o sales farmacéuticamente aceptables.